WO2001070689A1 - DERIVES DE LA DIPHENYLALKYLAMINE UTILES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR DE L'OPIOIDE $g(d) - Google Patents

DERIVES DE LA DIPHENYLALKYLAMINE UTILES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR DE L'OPIOIDE $g(d) Download PDF

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WO2001070689A1
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optionally substituted
lower alkyl
piperidine
compound
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PCT/JP2001/002265
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Masaki Tsushima
Kaori Tadauchi
Kenji Asai
Naoko Miike
Toshiaki Kudo
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Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a diphenylalkylamine derivative having an affinity for an obioid (5 receptor and useful in the field of medicine, and a medicine containing the compound as an active ingredient.
  • Opioid receptors are mainly classified into three types, (1) and (5) due to their differences in pharmacological actions.
  • the discovery of endogenous obiooid peptides led to progress in research into the mechanism of their action.
  • structural analysis of opioid receptors has been advanced by genetic analysis, and the mechanism of action expression has been elucidated from the perspective of the molecular level.
  • Obioid 5 receptor agonist expresses analgesic activity (DE Moulin, et. Al., Pain , 1985, ⁇ , 213)
  • Ovioid 6 receptor agonist has the effect of attenuating the side effects elicited by the Obioid receptor agonist and the Obioid receptor agonist (Gallingan, et. J. Pharm. Exp. Ther., 1984, m, 641)
  • Obioid 6 receptor is known to be widely present in the central and peripheral nervous systems, and its functions vary widely.
  • An object of the present invention is to provide a substance having an affinity for an opioid (5 receptor, particularly an effective and selective drug acting on an opioid receptor. Furthermore, the central nervous system An object of the present invention is to provide a medicament useful for prevention and / or treatment of diseases and peripheral nervous system diseases.
  • biooid ⁇ receptor agonist refers to a compound capable of binding to the obioid 5 receptor, and may be obioid (an agonist or an agonist of the 5 receptor). , Partial agonist, or inverse agonist.
  • the present inventors have studied various compounds to solve the above problems. They have found that the compound represented by the general formula (I) has a strong affinity for the Obioid 5 receptor. Thus, the present invention has been completed.
  • X represents the following group (II), group (II I), group (IV), group (V), or group (VI),
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkenyl group, an optionally substituted lower alkoxy group, or a hydroxy group.
  • R 1 — R 2 — represents one 0— CH 2 _ 0—
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkenyl group, an optionally substituted lower alkoxy group, a hydroxy group, a cyano group, an optionally substituted amino group
  • R 4 is a saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic carbocyclic group, or contains one or more hetero atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. Represents a cyclic or bicyclic heterocyclic group,
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R ′′, and R 12 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted, a lower group which may be substituted Represents an alkenyl group, and R 3 and R 4 , R 5 and 1 ⁇ , R 7 and R 8 , R 9 and R in may be bonded to each other to form a cyclic structure.
  • a drug containing, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of the compound represented by the general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the above-mentioned medicament is provided in the form of a pharmaceutical composition containing a pharmaceutical additive together with the above-mentioned substance.
  • the present invention provides an agent acting on an Obioid 6 receptor, comprising a substance selected from the group consisting of the general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a substance selected from the group consisting of the above general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of the above medicament and a central nervous system disease or a peripheral nervous system disease
  • a method is provided that includes the step of: BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • a ⁇ lower alkyl group '' or ⁇ lower alkoxy group '' as a substituent, or a ⁇ lower alkyl group '' or ⁇ lower alkoxy group '' constituting a part of a substituent is a straight-chain,
  • a branched, cyclic or combination thereof having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 alkyl groups or alkoxy groups means, for example, Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, n-butyl, i-butyl, S-butyl, t-butyl, n-pentyl, cyclopentyl, n-to Xyl group, cyclohexyl group, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, cyclopropoxy group, n-butoxy group, i-butoxy group, s-but
  • the “lower alkenyl group” as a substituent means a straight-chain, branched-chain, or cyclic alkenyl group having 2 to 6, preferably 2 to 4 carbon atoms. Examples thereof include a vinyl group and an aryl group.
  • the number of double bonds contained in the alkenyl moiety is not particularly limited, and the double bond contained in the alkenyl moiety may be in either Z configuration or E configuration.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom unless otherwise specified.
  • Hetero atom means, unless otherwise specified, for example, a hetero atom such as an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom, preferably an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom. It is.
  • the “heterocycle” may contain two or more hetero atoms as ring-constituting atoms, in which case the two or more hetero atoms may be the same or different.
  • the heterocyclic group means a residue obtained by removing one or more than one hydrogen atom bonded to a ring-constituting atom of the heterocyclic ring.
  • R 5 and R 6 of the group ( ⁇ ) represented by X, R 7 and R 8 of the group (II I), and R 9 and R 1 Q of the group (IV) are different from each other. Independently, they may combine with each other to form a cyclic structure.
  • the ring include aziridine, azetidine, pyrrolidine and piperidine, and a preferable ring includes piperidine. An unsaturated bond may be present in a part of these rings.
  • Ru, and R 12 is preferably an individually independently hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 5 and R 6 are bound to form piperidine one another.
  • the group represented by X is preferably the group (II).
  • the number represented by n is preferably 2 or 3.
  • R 1 and R 2 are a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, or a hydroxy group, or 10-CH 2 —0— as R′-R 2 —.
  • Particularly preferred as R 1 and R 2 are a hydrogen atom, a fluorine atom, a methoxy group, or a hydroxy group.
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkylcarbonyl group, and particularly preferred is a hydrogen atom.
  • Examples of the carbocycle constituting the saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic carbocyclic group represented by R 4 include cyclopentane, cyclohexane, benzene, indane, naphthylene, and the like, and are preferable. Is benzene.
  • heterocyclic ring constituting a monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing one or more hetero atoms represented by R 4 , imidazole, benzofuran, indole, benzothiophene, benzothiazol, benzoxazole, Rings such as benzimidazole, benzotriazole, benzisothiazole, benzisoxazole, quinoline, isoquinoline, quinazoline, pyridinoimidazole, and benzoxazine can be mentioned, and preferably indole or benzimidazole.
  • R 4 represents a saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic carbocyclic group, or a partial unsaturated bond of a monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing one or more heteroatoms. May be hydrogenated to form a saturated bond, or may be substituted by an oxygen atom to form a cyclic ketone, cyclic amide (lactam), cyclic ester (lactone) or cyclic ureido structure.
  • the substitution position of the adjacent piperidine ring can be at any substitutable position.
  • One or more hydrogen atoms on a saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic carbocyclic group represented by R 4 or a monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing one or more heteroatoms are substituted It may be.
  • the substituent include a lower alkyl group such as a methyl group, a lower alkoxy group such as a methoxy group, a lower alkenyl group such as an aryl group, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an amino group, N- (low) such as N-methylamino group ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ -di (lower alkyl) such as amino group, ⁇ , ⁇ -dimethylamino group, nitro group, ⁇ -(lower alkyl) force such as rubamoyl group, ⁇ -methylcarbamoyl group ⁇ , ⁇ -di (lower alkyl) such as rubamoyl, ⁇ ,
  • substituents When it has two or more substituents, they may be the same or different.
  • the position of the substituent is not limited, and may be at any substitutable site.
  • examples of the case where R 5 and R 6 are bonded to each other to form a cyclic structure include a case where a spiro ring is formed, and specifically, a group represented by the following group (VI I) Or a group (VI II) (in the following structural formula, a spiro ring is formed in the ring described above.
  • a spiro ring is formed in the ring described above.
  • two solid lines derived from the ring represent R 3 and R 3, respectively.
  • R 4 represents a single bond bonded to the 3- and 5-positions of the piperidine ring to be substituted.
  • R 13 and R 15 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted, a lower alkenyl group which may be substituted,
  • R 14 and R 16 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may be substituted, a lower alkenyl group which may be substituted, a lower alkoxy group which may be substituted, a hydroxy group, a cyano group;
  • Group, optionally substituted amino group, nitro group, optionally substituted rubamoyl group, carboxyl group, (optionally substituted lower alcohol Xy) represents a carbonyl group or a (optionally substituted lower alkyl) carbonyl group.
  • the term "may be substituted" means that the group may have one or more optional substituents. When it has two or more substituents, they may be the same or different. The position of the substituent is not limited, and may be present at any substitutable site.
  • the type of the substituent is not limited, and examples thereof include a lower alkyl group such as a methyl group, a lower alkoxy group such as a methoxy group, a lower alkenyl group such as an aryl group, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and an amino group.
  • N- (lower alkyl) amino group such as N-methylamino group
  • N, N-di (lower alkyl) amino group such as N, N-dimethylamino group
  • nitro group carbamoyl group, N- N- (lower alkyl) force such as methylcarbamoyl group
  • Lubamoyl group, ⁇ , ⁇ -di (lower alkyl) force such as ⁇ , ⁇ -dimethylcarbamoyl group
  • Lubamoyl group carboxyl group, methoxycarbonyl group (Lower alkoxy) carbonyl group, (lower alkyl) carbonyl group such as acetyl group, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl
  • Such a saturated or unsaturated 3- to 6-membered carbocyclic group may have one or more substituents, and examples of the substituents include a methyl group ⁇
  • R 4 is Ben preferred group of compounds A ring selected from the group consisting of zen, indole and benzimidazole (the ⁇ may have some unsaturated bonds hydrogenated to form a saturated bond, and may have a substituent)
  • Another preferable compound group includes the following group (VII) or group (VIII) wherein R 3 and R 4 have a cyclic structure.
  • R 13 , R 15 , R 14 , and R 16 are as defined above.
  • X is group (II), group (II), group (IV), group (V) or group (VI),
  • n 2 or 3
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, or a hydroxy group, or
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkylcarbonyl group
  • RKR 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , 11 , and R 12 are each independently a hydrogen atom, A lower alkyl group, or
  • An even more preferred group of compounds includes those wherein X is group (II) o
  • novel compound of the present invention can be produced by the following method.
  • W represents a halogen atom excluding a fluorine atom, para-toluenesulfonylo A leaving group such as a xy group, a methanesulfonyloxy group, or a trifluoromethanesulfonyloxy group;
  • the compound of the above formula (IX) can be produced by a method partially modified from the method described in W097 / 10230. The specific production method is described in Reference Example 1 below.
  • the compound of the formula (X) can be obtained as a commercially available reagent, or can be obtained according to a known method or by improving it.
  • the compound of the general formula (I) according to the present invention is obtained by converting the compound of the above formula (IX) and the compound of the above formula (X) into a solvent not involved in the reaction (for example, dichloromethane, tetrahydrofuran, methylethylketone, ⁇ , ⁇
  • a solvent not involved in the reaction for example, dichloromethane, tetrahydrofuran, methylethylketone, ⁇ , ⁇
  • the lower limit is 20 in the presence of a base (eg, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.) in -dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • a base eg, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.
  • the upper limit is 100 ° C, preferably the lower limit is 20 ° C, the upper limit is 50 ° C, the lower limit is 2 hours, the upper limit is 48 hours, preferably the lower limit is 16 hours,
  • the upper limit can be obtained by reacting for 24 hours.
  • the purification of the target compound from the reaction mixture is carried out by a method often used in synthetic chemistry, that is, an organic solvent that does not arbitrarily mix the reactant with water (eg, benzene, toluene, ethyl acetate, acetic acid). Butyl, methyl isobutyl ketone, chloroform, dichloromethane, etc.) and water, and then extract, concentrate and crystallize. If necessary, fractional purification by column chromatography using, for example, alumina, silica gel or the like is also performed.
  • the compound of the present invention can be a salt thereof.
  • Possible salt forms include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, or aliphatic monocarboxylic acids, dicarboxylic acids, hydroxyalkanoic acids, hydroxyalkanediacids, amino acids And salts derived from non-toxic organic acids such as aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid
  • aliphatic monocarboxylic acids dicarboxylic acids
  • hydroxyalkanoic acids hydroxyalkanediacids
  • amino acids And salts derived from non-toxic organic acids such as aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, hydrogen sulfate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, acetate, propionate, tartrate , Oxalate, malonate, succinate, Malate, maleate, mandelate, benzoate, furate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, citrate, lactate, malate, glycolic acid And trifluoroacetate.
  • Representative compounds of the present invention are specifically and specifically described in the working examples of the present specification. Therefore, based on the general production method described above and the description of the examples described below, the raw material compounds, reaction reagents, reaction conditions, and the like are appropriately selected, and if necessary, the method disclosed in the examples can be used. By making appropriate modifications or alterations, those skilled in the art can produce any of the compounds included in the above general formula (I).
  • the scope of the present invention includes the compound in a free form or a salt thereof, as well as any hydrate or solvate.
  • the type of the solvent forming the solvate is not particularly limited, and examples thereof include, but are not limited to, solvents such as methanol, ethanol, acetone, and geethylether.
  • the compound of the present invention may have one or more asymmetric carbon atoms depending on the type of the substituent, but may be any of stereoisomers such as an optically active substance in a pure form or a diastereoisomer, and any of stereoisomers. All mixtures, racemates and the like are included in the scope of the present invention.
  • the compounds of the present invention are characterized in that they have an affinity for the obioid (5 receptor. Therefore, the compounds of the present invention can be used for schizophrenia, depression, stroke, epilepsy, It is useful for preventing and / or treating central nervous system diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease, and peripheral nervous system diseases such as pain.
  • the medicament provided by the present invention is characterized by comprising at least one compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the medicament of the present invention is administered to humans and non-human animals by any of oral and parenteral administration routes (for example, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous administration, rectal administration, transdermal administration, and intraspinal administration). can do.
  • oral and parenteral administration routes for example, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous administration, rectal administration, transdermal administration, and intraspinal administration.
  • the above-mentioned substance which is an active ingredient may be administered as it is, but generally, the medicament is prepared using one or more pharmaceutical additives. It is preferable to produce and administer the composition, which is in an appropriate dosage form according to the administration route.
  • oral preparations include tablets, capsules, powders, granules, syrups, and the like
  • parenteral preparations include injections such as intravenous injections and intramuscular injections, rectal preparations, and oily occlusive preparations. Preparations, aqueous suppositories and the like.
  • excipients include, for example, lactose, glucose, corn starch, sorbitol, crystalline cellulose, and the like.
  • disintegrants include, for example, starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin, and the like.
  • lubricant examples include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, Hardened vegetable oils and the like can be mentioned.
  • the above-mentioned preparations can be produced by adding a buffer, a pH adjuster, a stabilizer and the like as necessary.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, but the lower limit of the total composition is usually 0.1% by weight, the upper limit is 50% by weight, and the lower limit is preferably 0.1%. It is 5% by weight and the upper limit is about 20% by weight.
  • the dosage is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the patient's age, weight, gender, difference in disease, severity of symptoms, etc., but the lower limit is usually lmg per adult and the upper limit is 100 O per day. mg, preferably the lower limit is lmg and the upper limit is 30 mg, which can be administered once or several times a day.
  • Example 1 1 1 Promo 3— (4—Jetylcarbamoylphenyl) 1 3— (3 -Metoxyphenyl) propane
  • Ethyl 3- (4-Getylcarbamoylphenyl) 1-3- (3-Methoxyphenyl) propionate 275 mg is dissolved in a mixed solution of 5.6 ml of methanol and 2.8 ml of water, and 1.4 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide.
  • 5 ml of a 1N aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was extracted twice with 5 ml of dichloromethane.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3- (4-getylcarbamoylphenyl) -3- (3-methoxyphenyl) propionic acid.
  • Example 1 1- [3- (4-Getylcarbamoylphenyl) —3- (3-methoxyphenyl) propyl] 1-4 obtained in Example 1 4- (1,3-dihydro-2H-benzimidazo-1 Dissolve 50 mg of piperidine in 1 ml of N, N-dimethylformamide, add 7.4 mg of sodium hydride (60%, oily) and add 1.5 mg at room temperature. Stirred for hours. 22 ⁇ l of benzyl bromide was added, and the mixture was further stirred at 60 ° C. for 2 hours. 5 ml of water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with 5 ml of ethyl acetate.
  • Example 1 1- [3- (4-Jetylcarbamoylphenyl) —3 -— (3-methoxyphenyl) propyl] —4— (1,3-dihydro-1 2H—benz) obtained in Example 1
  • the title compound was obtained from imidazole-2-one-1-yl) piperidine in the same manner as in Example 17. Yield 59%.
  • Example 1 4- (4- (4-Gethylcarbamoylphenyl) -4- (3-methoxyphenyl) -14-butenyl] 4- (1,3-dihydro-1) obtained in the course of 9 From 2H-benzimidazole-2-one-11yl) piperidine, using the same method as in Example 2, 1- [4- (4-Jetylcarbamoylphenyl) -4 — (3-Hydroxyphenyl) -1-butenyl] —4- (1,3-dihydro-1 2H-benzimidazol-2-one-1-yl) piperidine ′ hydrochloride was obtained. yield
  • Example 23 1- [3- (4-Jetylcarbamoylphenyl) —3— (1,3-benzodioxoyl_5-yl) propyl] obtained in Example 23—4— (1,3-dihi
  • the title compound was obtained from piperidine by using a method similar to that of Example 2 from piperidine (Dro-2H-penzimidazo-1-ol-2-one-1-yl) piperidine. Yield 10%.
  • Example 1 was obtained from 1-promo 3- (4-getylcarbamoylphenyl) —3- (3-methoxyphenyl) propane obtained in Reference Example 1 and 4-acetyl-4-phenylbiperidine ⁇ hydrochloride. The title compound was obtained using a method similar to 86% yield.
  • Obioid 5 receptor membrane fraction was prepared from rat forebrain.
  • the membrane fraction was prepared by homogenizing the rat forebrain with a 10-fold amount of 0.32 M sucrose solution. The homogenate was centrifuged at 900 xg for 10 minutes, and the supernatant was centrifuged at 11500 xg for 20 minutes to obtain a sediment, which was then washed with Atsey buffer (50 mM Tris-HC1, pH 7.4). Wash by centrifugation and use the final membrane fraction for experiments Use it.
  • Atsey buffer 50 mM Tris-HC1, pH 7.4
  • the compound of the present invention has an effective and selective affinity for the Obioid ⁇ receptor, and is useful for central nervous system diseases such as schizophrenia, depression, stroke, epilepsy, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and the like. It is useful as an active ingredient of a medicament for treating or preventing peripheral nervous system diseases such as pain.

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Description

明 細 オビオイ ド 受容体作用薬として有用なジフエニルアルキルアミン誘導体 技術分野
本発明はオビオイ ド (5受容体に対して親和性を有し、 医薬の分野で有用なジフ ヱニルアルキルアミン誘導体、 及び該化合物を有効成分として含有する医薬に関 する。 背景技術
ォピオイ ド受容体は、 その薬理作用の違いから、 主に〃、 （5、 の 3種類に分 類される。 1970年代に内因性オビオイ ドペプチドの発見で、 その作用発現機構の 研究に進展が見られるようになり、 1990年代に入ってからは遺伝子解析によるォ ピオイ ド受容体の構造研究が進み、 分子レベルの視点から作用発現機構が解明さ れるようになってきた。 （5受容体についても、 1992年に Evans、 Kiefferらによる 5受容体のクロ一ニングの成功を基に、 多くの分子レベルでの研究が、 医薬、 薬 学の場で活発に行われている。
オビオイ ド 5受容体の高次機能の解明はまだ進んでいないが、 報告されている ものとしては、 オビオイ ド (5受容体ァゴニストが鎮痛活性を発現すること （D. E. Moulin, et. al. , Pain, 1985， ΖΆ, 213) 、 さらにはオビオイ ド 6受容体ァゴニ ストがオビオイ ド 受容体ァゴニストやオビオイ ド 受容体ァゴニストにより誘 発される副作用を減弱させる効果があること（Gallingan, et. al. , J. Pharm. Exp. Ther.， 1984， m, 641) などがある。 オビオイ ド 6受容体は中枢及び末梢神経系 に広く存在することが知られており、 また、 その機能が多種多様にわたると考え られることから、 有効かつ選択的なオビオイ ド 6受容体作用薬を見出すことで、 精神分裂病、 鬱病、 脳卒中、 てんかん、 アルツハイマー病、 パーキンソン病をは じめとする中枢神経系疾患や疼痛をはじめとする末梢神経系疾患の治療に大きく 貢献できる (Exp. Opin. ther. Patents, 1999,5, 353) 。
本発明の一般式（I )と構造的に関連する化合物としては、 J. Med. Chem. , 1994, 21, 2125、 W093/15062、 W096/36620, W097/10230, W098/28270や W098/28275等に 報告されている。 J. Med. Chem. , 1994, 21, 2125や W093/15062に記載されている 化合物は (5受容体親和性は非常に高いものの、 構造式からも明らかなように不斉 中心が 3ケ所もあるために製造に難があるということ、 さらには体内動態が悪い という性質から、 実際臨床の場で使用されてはいない。 また、 不斉中心を持たな い構造を有する誘導体として、 W096/36620 W097/10230, W098/28270や W098/28275 等の報告があるが、 それらの化合物の 5受容体親和性は前記の化合物よりもさら に低下している。 不斉中心を持たないもしくは不斉中心が少ない構造を持ち、 か つ高い 6受容体親和性を有する低分子非べプチド性化合物は報告されていないの が現状である。
また、 本発明の一般式（I ) 関連化合物のうち、 Xで表される部分構造を持たな い誘導体は、 W094/11337, W097/44329や W098/43942等に報告されているが、 いず れの化合物も <5受容体親和性については何ら報告されてはいない。 発明の開示
本発明の目的は、 ォピオイ ド (5受容体に対して親和性を有する物質、 特に有効 かつ選択的なオビオイ ド 受容体作用薬を提供することにある。 さらにはこの特 性により、 中枢神経系疾患及び末梢神経系疾患の予防及び/又は治療に有用な医 薬を提供することである。
なお、 本明細書において 「オビオイ ド ά受容体作用薬」 とはオビオイ ド 5受容 体に対し結合能を有する化合物であることを意味し、 オビオイ ド (5受容体に対す るァゴニスト、 アン夕ゴニスト、 パーシャルァゴニスト、 又はインバースァゴニ ストを包含して意味する。
本発明者らは、上記課題を解決するべく各種化合物について検討した。そして、 一般式（I )で示される化合物が強いオビオイ ド 5受容体親和性を持つことを見出 し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 下記の一般式 （I)
Figure imgf000005_0001
(I)
[式中、 Xは、 下記の基 （II) 、 基 （II I) 、 基 （IV) 、 基 （V) 、 又は基 （VI) を表し、
Figure imgf000005_0002
(I D (III) (IV) (v) (VI) nは 1、 2、 又は 3を表し、
R1及び R2は、 個々に独立して水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよい低 級アルキル基、 置換されてもよい低級アルケニル基、 置換されてもよい低級アル コキシ基、 ヒドロキシ基を表すか、 又は
— R1— R2—として一 0— C H 2 _ 0—を表し、
R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよい低級アルキル基、 置換され てもよい低級アルケニル基、置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、 シァノ基、 置換されてもよいアミノ基、 置換されてもよい力ルバモイル基、 カル ボキシル基、 （置換されてもよい低級アルコキシ） カルポニル基、 （置換されて もよい低級アルキル） カルボ二ル基を表し、
R4は、飽和もしくは不飽和の 1環性もしくは 2環性炭素環式基、又は酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる 1つ以上のへテロ原子を含む 1 環性もしくは 2環性の複素環基を表し、
R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10, R"、 及び R12は、 個々に独立して、 水素原子、 置換されてもよい低級アルキル基、 置換されてもよい低級アルケニル基を表し、 さらに、 R3と R4、 R5と 1^、 R7と R8、 R9と R inは、 互いに結合して環状構造を 形成してもよい。 ]
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
また、 本発明により、 上記一般式 （I ) で表される化合物及び薬理学的に許容 しうるその塩からなる群から選ばれる物質を有効成分として含有する医薬が提供 され、 好ましい態様によれば、 上記の物質とともに製剤用添加物を含有する医薬 組成物の形態の上記医薬が提供される。 これらの医薬は中枢神経系疾患又は末梢 神経系疾患の予防及び/又は治療に有用である。
また、 本発明により上記一般式 （I ) 及び薬理学的に許容しうるその塩からな る群から選ばれる物質を含有するオビオイ ド 6受容体作用薬が提供される。
さらに本発明により、 上記の医薬の製造のための上記一般式 （I ) 及び薬理学的 に許容しうるその塩からなる群から選ばれる物質の使用、並びに中枢神経系疾患、 又は末梢神経系疾患の予防及び/又は治療方法であって、 上記一般式 （I ) 及び 薬理学的に許容しうるその塩からなる群から選ばれる物質の予防及び/又は治療 有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。 発明を実施するための最良の形態
日本国特願 2 0 0 0 - 0 8 5 2 0 2号明細書の開示の全てを参照として本明細 書の開示に含める。
まず、 本発明の新規ィ匕合物に関してさらに詳しく説明する。
本明細書において、 置換基としての 「低級アルキル基」 又は 「低級アルコキシ 基」 、 あるいは置換基の一部を構成する 「低級アルキル基」 又は 「低級アルコキ シ基」 とは、 直鎖状、 分枝鎖状、 環状又はそれらの組み合せの炭素数 1〜 6、 好 ましくは 1〜4のアルキル基、 アルコキシ基を意味しており、 その例としては、 メチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 n-ブ チル基、 i-ブチル基、 S-プチル基、 t-ブチル基、 n-ペンチル基、 シクロペンチル 基、 n-へキシル基、 シクロへキシル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ 基、 イソプロポキシ基、 シクロプロポキシ基、 n-ブトキシ基、 i -ブトキシ基、 s - ブトキシ基、 t-ブトキシ基などが挙げられる。 同様に、 置換基としての 「低級ァ ルケニル基」 とは、 直鎖状、 分枝鎖状、 又は環状の炭素数 2〜 6、 好ましくは 2 〜4のアルケニル基を意味しており、 その例としては、 ビニル基、 ァリル基など が挙げられる。 アルケニル部分を含む基において、 アルケニル部分に含まれる二 重結合の数は特に限定されず、 アルケニル部分に含まれる二重結合は Z配置又は E配置のいずれでもよい。
また「ハロゲン原子」 とは、特に言及しない場合には、 フッ素原子、塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子を意味する。
「ヘテロ原子」 とは、 特に言及する場合を除いて、 例えば、 酸素原子、 窒素原 子、 又は硫黄原子等のへテロ原子を意味しており、 好ましくは、 酸素原子、 窒素 原子、 又は硫黄原子である。 「複素環」 には環構成原子としてへテロ原子が 2個 以上含まれていてもよく、 その場合には 2個以上のへテロ原子は同一でも異なつ ていてもよい。 複素環基は、 複素環の環構成原子に結合する水素原子のうちの 1 つ又は 2つ以上を除いた残基を意味する。
式 （I ) において、 Xが表す基 （Π) が持つ R 5と R 6、 基 （II I) が持つ R 7と R 8、 基 （IV) が持つ R 9と R 1 Qは、 それそれ独立に、 互いに結合して環状構造を 形成してもよい。 その環の例としてはアジリジン、 ァゼチジン、 ピロリジン又は ピぺリジンを挙げることができ、 好ましい環としてはピペリジンを挙げることが できる。 これら環の一部に不飽和結合が存在してもよい。
また、 Xが表す基 （II) 、 基 （I II) 、 基 （IV) 、 基 （V) 、 又は基 （VI) が有 する R 5、 R 6、 R7、 R8、 R9、 R1Q、 Ru、 及び R12は、 好ましくは、 個々に独立 して水素原子又は低級アルキル基であり、 あるいは、 R 5と R 6とが互いに結合し てピペリジンである。 Xが表す基は、 好ましくは基 （II) である。 nが表す数は、 好ましくは 2又は 3である。
R1及び R2として好ましいのは、水素原子、 ハロゲン原子、低級アルコキシ基、 又はヒドロキシ基であり、 又は一R' - R2—として一 0— C H 2— 0—である。 R 1及び R2として特に好ましいのは、 水素原子、 フッ素原子、 メ トキシ基、 又はヒ ドロキシ基である。
R 3として好ましいのは、 水素原子又は低級アルキルカルボニル基であり、 特 に好ましいのは水素原子である。
R 4が表す飽和もしくは不飽和の 1環性もしくは 2環性炭素環式基を構成する 炭素環としては、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 インダン、 ナフ 夕レンなどの環が挙げられ、 好ましくはベンゼンである。
R 4が表す 1つ以上のへテロ原子を含む 1環性又は 2環性複素環基を構成する 複素環としては、ィミダゾ一ル、ベンゾフラン、ィンドール、ベンゾチォフェン、 ベンゾチアゾ一ル、 ベンゾォキサゾール、 ベンズイミダゾール、 ペンゾトリアゾ —ル、 ベンズイソチアゾール、 ベンズイソォキサゾ一ル、 キノリン、 イソキノリ ン、キナゾリン、ピリジノイミダゾール、ベンゾォキサジンなどの環が挙げられ、 好ましくは、 インドール又はべンズィミダゾ一ルである。
R 4が表す飽和又は不飽和の 1環性又は 2環性炭素環式基、 あるいは、 1っ以 上のへテロ原子を含む 1環性又は 2環性複素環基の一部の不飽和結合は水素添加 されて飽和結合となっていてもよく、 また、 酸素原子により置換されて環状ケト ン、 環状アミ ド （ラクタム） 、 環状エステル （ラクトン） もしくは環状ウレィ ド 構造をとっていてもよい。 隣接するピぺリジン環の置換位置については置換可能 な任意の部位に存在することができる。
R 4が表す飽和又は不飽和の 1環性又は 2環性炭素環式基、 あるいは 1つ以上 のへテロ原子を含む 1環性又は 2環性複素環基上の一以上の水素原子は置換され いてもよい。 その置換基の例としては、 メチル基のような低級アルキル基、 メ ト キシ基のような低級アルコキシ基、 ァリル基のような低級アルケニル基、 ハロゲ ン原子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 アミノ基、 N-メチルァミノ基のような N- (低 級アルキル） アミノ基、 Ν,Ν-ジメチルァミノ基のような Ν,Ν-ジ （低級アルキル） アミノ基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 Ν-メチルカルバモイル基のような Ν- (低 級アルキル） 力ルバモイル基、 Ν,Ν-ジメチルカルバモイル基のような Ν，Ν -ジ （低 級アルキル） 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基のような 低級アルコキシカルボニル基、 ァセチル基のような低級アルキルカルボニル基、 ォキソ基、 ベンジル基、 ヒドロキシメチル基などを挙げることができる。 好まし い置換基は、低級アルキル、ォキソ基、ベンジル基、 ヒドロキシメチル基であり、 特に好ましい置換基は、 低級アルキル、 ォキソ基、 ヒドロキシメチル基である。
2つ以上の置換基を有する場合は、 それらは同一でも異なっていてもよい。 置換 基の位置は限定されず、 置換可能な任意の部位に存在することができる。
さらに、 R5と R6とが互いに結合して環状構造をとつた場合としては、 スピロ 環を形成している場合を挙げることができ、具体的には以下に示された基 (VI I)、 又は基 （VI I I) である （下記の構造式中、 上側に記載された環においてスピロ環 が形成される。 式中、 環から引き出された 2本の実線は、 それそれ、 R 3及び R 4 が置換するピペリジン環の 3位及び 5位に結合する単結合を示す。 ） 。
Figure imgf000009_0001
(VI I) (VI I I )
[基中、 R13及び R15は、 個々に独立して水素原子、 置換されてもよい低級アルキ ル基、 置換されてもよい低級アルケニル基を表し、
R14及び R16は、 個々に独立して水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよい低級 アルキル基、 置換されてもよい低級アルケニル基、 置換されてもよい低級アルコ キシ基、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 置換されてもよいアミノ基、 ニトロ基、 置換 されてもよい力ルバモイル基、 カルボキシル基、 （置換されてもよい低級アルコ キシ） カルボニル基、 又は （置換されてもよい低級アルキル） カルボ二ル基を表 す。 ]
R\ R2、 R3ヽ R4ヽ R5、 R R7ヽ R8、 R9、 R10、 R11, R12、 R13、 R14、 R15、 及び R16が表す基について 「置換されていてもよい」 という場合 には、 その基が 1以上の任意の置換基を有していてもよいことを意味する。 2以 上の置換基を有する場合は、 それらは同一でも異なっていてもよい。 置換基の位 置は限定されず、 置換可能な任意の部位に存在することができる。 置換基の種類 は限定されず、 例えば、 メチル基のような低級アルキル基、 メ トキシ基のような 低級アルコキシ基、 ァリル基のような低級アルケニル基、 ハロゲン原子、 ヒドロ キシ基、 シァノ基、 アミノ基、 N-メチルァミノ基のような N- (低級アルキル） ァ ミノ基、 N，N -ジメチルァミノ基のような N，N -ジ （低級アルキル） アミノ基、 ニト 口基、 力ルバモイル基、 N-メチルカルバモイル基のような N- (低級アルキル） 力 ルバモイル基、 Ν,Ν-ジメチルカルバモイル基のような Ν,Ν-ジ （低級アルキル） 力 ルバモイル基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基のような （低級アルコキ シ） カルボニル基、 ァセチル基のような （低級アルキル） カルボニル基、 シクロ プロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 フエニルのような飽和又は不飽和 の 3〜 6員炭素環式基 （これらの炭素環式基上には 1以上の置換基を有していて もよく、 その置換基の例としては、 メチル基のような低級アルキル基、 メ トキシ 基のような低級アルコキシ基、 ァリル基のような低級アルケニル基、 ハロゲン原 子、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 アミノ基、 Ν-メチルァミノ基のような Ν- (低級ァ ルキル） アミノ基、 Ν,Ν-ジメチルァミノ基のような Ν,Ν-ジ （低級アルキル） アミ ノ基、 ニトロ基、 力ルバモイル基、 Ν-メチルカルバモイル基のような Ν- (低級ァ ルキル） 力ルバモイル基、 Ν，Ν-ジメチルカルバモイル基のような Ν，Ν -ジ （低級ァ ルキル） 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基のような （低 級アルコキシ） カルボニル基、 ァセチル基のような （低級アルキル） カルボニル 基などが挙げられる。 ） を挙げることができ、 好ましくはフエニル基である。 一般式 （I ) で表される化合物のうち、 好ましい化合物群としては R4がベン ゼン、 インドール及びべンズイミダゾ一ルからなる群から選択される環 （該璟は 一部の不飽和結合が水素添加されて飽和結合となつていてもよく、 置換基を有し ていてもよい） の残基である化合物が挙げられる。
別の好ましい化合物群としては、 R 3と R 4が環状構造をとつた下記の基（VII) 又は基 (VIII)
Figure imgf000011_0001
(VI I ) (VI I I )
[基中、 R13、 R15、 R14、 及び R16は前記定義と同義である。 ]
である化合物が挙げられる。
より好ましい化合物群としては、 Xが基（II)、基（I II)、 基（IV)、基（V)、 又は基 （VI) であり、
nが 2又は 3であり、
R1及び R2が、 個々に独立して水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 又はヒドロキシ基であるか、 又は
— R1— R2—として一 0— C H 2— 0—であり、
R3が水素原子又は低級アルキルカルボニル基であり、
R4がベンゼン、 ィンドール、 及びべンズィミダゾールからなる群から選択され る環 （該環はその一部の不飽和結合が水素添加されて飽和結合となっていてもよ く、 環上の水素原子は、 ォキソ基、 低級アルキル基、 ヒドロキシメチル基、 ベン ジル基で置換されてもよい） の残基であるか、 又は R3と R4とが互いに結合して 環状構造をとつたイミダゾール、 N—フエ二ルイミダゾリジン、 及びイソキノリ ンから選択される環 （これら環上の水素原子は、 ォキソ基又は低級アルキル基で 置換されてもよい） であり、
R K R6、 R7、 R8、 R9、 R10, 11、 及び R12が、 個々に独立して水素原子、 低 級アルキル基であるか、 又は
R5と R6とが互いに結合してピぺリジンを形成する化合物が挙げられる。
さらにより好ましい化合物群としては、 Xが基 （II) である化合物が挙げられ る o
本発明において、 一般式（I)の化合物のうち、 特に好ましい化合物群は下記の 通りである。
1. 1— [3— （4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一3— (3—メ トキシフ ェニル） プロピル] —4— ( 1 , 3—ジヒドロ— 2 H—ペンズイミダゾ一ル— 2 —オン一 1—ィル） ピぺリジン
2. 1— [3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） —3— (3—ヒドロキシ フエニル） プロピル] 一 4_ ( 1， 3—ジヒドロ一 2 H—ベンズイミダゾ一ル一 2—オン— 1—ィル） ピペリジン '塩酸塩
3. 8 - [3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一3— (3—メ トキシフ ェニル） プロビル ] _ 1—フエニル— 1 , 3, 8—トリァザスピロ [4, 5] デ カン一 4—オン
4. 1— [3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一3— (3—メ トキシフ ェニル） プロピル] 一 4— (2—ヒドロキシメチル _ 1 H—ベンズイミダゾ一ル — 1—ィル） ピペリジン
5. 1， 一 [3 - (4—ジェチルカルバモイルフエニル） — 3— (3—メ トキシ フエニル） プロピル] —2, 3—ジヒドロ一 5—メチルスピロ [イソキノリン一 4 ( 1 H) ， 4， 一ビペリジン] — 1—オン
6. 1， 一 [3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一3— (3—ヒドロキ シフエ二ル） プロピル] —2, 3—ジヒドロ一 5—メチルスピロ [イソキノリン —4 ( 1 H) , 4， —ピペリジン] — 1—オン '塩酸塩
7. 1一 [3— (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） 一3— （2—メ トキシフ ェニル） プロピル] —4— ( 1 , 3—ジヒドロー 2 H—ベンズイミダゾ一ルー 2 —オン一 1一ィル） ピぺリジン 8. 8— [3 - (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） 一3— (2—メ トキシフ ェニル） プロピル] — 1—フエニル— 1， 3， 8—トリァザスピロ [4, 5] デ カン一 4—オン
9. 1， 一 [3— （4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一3— (2—メ トキシ フエニル） プロピル] —2, 3—ジヒドロ一 5—メチルスピロ [イソキノリン一 4 ( 1 H) , 4， 一ピペリジン] 一 1—オン
10. 1 - [3 - (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） 一 3— ( 2—メ トキシ フエニル） プロピル] ー4一 （ 2—ヒドロキシメチル一 1 H—べンズイミダゾー ル一 1—ィル） ピペリジン
1 1. 1一 [3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一 3— ( 3—メ トキシ フエニル） プロピル] —4一 （ 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1—ィル） ピベリジ ン
12. 1— [3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一3— (4—メ トキシ フエニル） プロピル] —4— ( 1, 3—ジヒドロ一 2 H—ペンズイミダゾ一ル— 2—オン一 1—ィル） ビぺリジン
13. 1— [3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） —3— (4—ヒドロキ シフエ二ル） プロピル] —4— (1, 3—ジヒドロ一 2 H—ペンズイミダゾ一ル 一 2—オン— 1—ィル） ビペリジン '塩酸塩
14. 1— [3 - (4一ジェチルカルバモイルフエ二ル） 一3— (3—メ トキシ フエニル） プロピル] 一 4— ( 2—メチルー 1 H—べンズイミダゾールー 1—ィ ル） ピぺリジン
15. 1 - [3 - (4一ジェチルカルバモイルフエ二ル） 一 3— ( 2—ヒドロキ シフエニル） プロピル] ー4一 （1， 3—ジヒドロー 2 H—ペンズイミダゾ一ル — 2—オン _ 1一ィル） ピペリジン '塩酸塩
16. 1 _ [3— （3—ジェチルカルバモイルフエニル） 一 3— （ 3—メ トキシ フエニル） プロピル] —4一 （ 1， 3—ジヒドロ一 2 H—べンズイミダゾール— 2—オン一 1一ィル） ビぺリジン 17. 1— [3— （4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一3— （3—メ トキシ フエニル） プロピル] —4— (3—ベンジルー 1， 3—ジヒドロ一 2 H—ベンズ イミダゾ一ル一 2—オン— 1—ィル） ピぺリジン
18. 1 - [3- (4—ジェチルカルバモイルフエニル） —3— (3—メ トキシ フエニル） プロピル] _4_ ( 3—シクロプロピルメチル _ 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オン一 1—ィル） ピぺリジン
19. 1 - [4 - (4—ジェチルカルバモイルフェニル） 一 4— ( 3—メ トキシ フエニル） プチル] 一 4_ ( 1, 3—ジヒドロー 2 H—ベンズイミダゾールー 2 —オン一 1一ィル） ピぺリジン
20. 1— [3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一 3— （3—メ トキシ フエニル） プロピル] 一 4— (3, 3—ジメチル一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィ ンドール一 2 _オン一 1 _ィル） ピぺリジン
2 1. 1— [3 - (4—ジェチルカルバモイルフエニル） _3— （3—フルォロ フエニル） プロピル] —4— ( 1, 3—ジヒドロ一 2 H—ベンズイミダゾ一ル一 2—オン一 1—ィル） ピぺリジン
22. 8 - [3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） —3— (3—ヒドロキ シフエ二ル） プロピル ] _ 1一フエニル _ 1 , 3， 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン— 4—オン■塩酸塩
23. 1— [3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） —3— ( 1， 3—ベン ゾジォキソールー 5—ィル） プロピル] —4— ( 1， 3—ジヒドロ一 2H—ペン ズイミダゾール一 2—オン一 1—ィル） ビぺリジン
24. 1 - [4 - (4一ジェチルカルバモイルフエニル） 一4— (3—ヒドロキ シフエ二ル） ブチル] —4— ( 1, 3—ジヒドロ一 2 H—ベンズイミダゾール一 2—オン— 1—ィル） ピペリジン '塩酸塩
25. 1 - [3 - (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） 一3— (3， 4—ジヒ ドロキシフエニル） プロピル] —4— ( 1 , 3—ジヒドロー 2 H—ペンズイミダ ゾールー 2—オン一 1—ィル） ピペリジン '塩酸塩 26. 1— [3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一3— (3—メ トキシ フエニル） プロピル] —4— ( 1 H—インドール一 3—ィル） ピぺリジン
27. 1— [3— （4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） 一3— （3—ヒドロキ シフエ二ル） プロピル] 一 4_ ( 1 H—インド一ル一 3 _ィル） ピペリジン '塩 酸塩
28. 1— [3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） —3— （3—ヒドロキ シフエ二ル） プロビル] —4— ( 2—ヒドロキシメチル一 1 H—ベンズイミダゾ ール— 1一ィル） ピペリジン '塩酸塩
29. 1 - [3 - (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） —3—フエニルプロピ ル] —4— ( 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—ペンズイミダゾ一ル一 2—オン一 1ーィ ル） ピぺリジン
30. 1— [3— (4—ジイソプロピル力ルバモイルフエニル） 一3— （3—メ トキシフエ二ル） プロピル] —4— ( 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—べンズイミダゾ —ルー 2—オン一 1一ィル） ピぺリジン
3 1. 1— [3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一 3— (4—フルォロ フエニル） プロピル] —4— ( 1 , 3—ジヒドロ— 2 H—ペンズイミダゾ一ル一 2—オン一 1—ィル） ピぺリジン
32. 1— [3— （4—ピペリジノカルボニルフエニル） 一3— （3—メ トキシ フエ-ル） プロピル] —4— ( 1， 3—ジヒドロ一 2 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—オン一 1—ィル） ピぺリジン
33. 1— [3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） — 3— (3—ヒドロキ シフエ二ル） プロピル] —4一 （ 1 H—べンズイミダゾール一 1—ィル） ピペリ ジン ·塩酸塩
34. 1— [3— (4—カルボキシルフヱニル） 一 3— (3—メ トキシフエニル） プロピル] —4— ( 1， 3—ジヒドロー 2 H—ペンズイミダゾ一ルー 2—オン一 1—ィル） ピぺリジン ·塩酸塩
35. 4— ( 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—ペンズイミダゾールー 2—オン一 1ーィ ル） — 1一 [3— (4—メ トキシカルボキシルフェニル） 一3— (3—メ トキシ フエニル） プロピル] ピぺリジン
36. 4—ァセチル— 1— [3— （4一ジェチルカルバモイルフエニル） 一 3— (3—メトキシフエ二ル） プロピル] 一 4—フエ二ルビペリジン
37. 1， 一 [3— （4—ジェチルアミノスルホニルフエニル） 一3— （3—メ トキシフエ二ル） プロビル] —2, 3—ジヒドロ一 5—メチルスピロ [イソキノ リン一 4 ( 1 H) ， 4， 一ピペリジン] — 1一オン
38. 2 , 3—ジヒドロ一 5—メチル一 1， 一 [3— [4— ( 1—メチルブチリ ル） フエニル] —3— (3—メ トキシフエ二ル） プロピル] スピロ [イソキノリ ン一 4 ( 1 H) , 4， ーピペリジン] 一 1一オン
39. 1 - [3 - (4—ジェチルァミノメチルフエニル） 一3— (3—メ トキシ フエニル） プロピル] —4一 （ 1 H—ペンズイミダゾールー 1—ィル） ピベリジ ン
次に、 本発明の新規化合物の製造方法に関してさらに詳しく説明する。 本発明 の新規化合物は、 下記に示すような方法で製造することができる。
Figure imgf000016_0001
(I)
[式中、 R R2、 R3、 R4、 X、 及び nは前記一般式 （I) で定義されたものと同 じ意味を表し、 Wはフッ素原子を除くハロゲン原子、 パラトルエンスルホニルォ キシ基、 メタンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基な どの脱離基を表す。 ]
上記式 （IX) の化合物は、 W097/10230に記載の方法を一部改変した方法により 製造することができる。その具体的な製造法は後述の参考例 1に記載されている。 また、 式 （X) の化合物は市販の試薬として入手することができ、又は公知の方 法に準じて、 もしくはそれを改良して得ることもできる。
本発明による一般式 （I ) の化合物は、 上記式 （IX) の化合物と上記式 （X) の 化合物とを、 反応に関与しない溶媒 （例えばジクロロメタン、 テトラヒドロフラ ン、 メチルェチルケトン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキサイ ド など） 中で、塩基（例えばピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウムなど） の存 在下、 下限が 2 0 °C、 上限が 1 0 0 °C、 好ましくは下限が 2 0 °C、 上限が 5 0 °C の反応温度で、 下限が 2時間、 上限が 4 8時間、 好ましくは下限が 1 6時間、 上 限が 2 4時間反応させることにより得ることができる。
本発明の化合物の合成において、 反応混合物からの目的物の精製は、 合成化学 においてよく用いられている方法、 すなわち反応物を水に任意に混和しない有機 溶媒 （例えばベンゼン、 トルエン、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル、 メチルイソブチル ケトン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなど）と水とに分配抽出し、 さらに濃縮、 結晶化などを経ておこなわれる。 また、 必要に応じて、 例えば、 アルミナ、 シリ 力ゲルなどを用いたカラムクロマトグラフィーによる分画精製も実施される。 本発明の化合物はその塩とすることができる。 とりうる塩の形態としては、 塩 酸、 硝酸、 臭化水素酸、 硫酸などの無機酸との酸付加塩、 もしくは脂肪族のモノ カルボン酸、 ジカルボン酸、 ヒドロキシアルカン酸、 ヒドロキシアルカン二酸、 アミノ酸などとの塩、 また芳香族の酸、 脂肪族、 芳香族のスルホン酸などの無毒 な有機酸から誘導される塩がある。 このような酸付加塩の例としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、 リン酸一水素塩、 リン酸ニ水素塩、 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 フ マル酸塩、 マレイン酸塩、 マンデル酸塩、 安息香酸塩、 フ夕ル酸塩、 メタンスル ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 クェン酸塩、乳酸塩、 リンゴ酸塩、 グリコール酸塩、 トリフルォロ酢酸塩などが挙げられる。
本発明の代表的な化合物が、 本発明の明細書の実施例に具体的かつ詳細に説明 されている。 従って、 上記の一般的な製造方法及び後述の実施例の説明を基にし て、 原料化合物、 反応試薬、 反応条件などを適宜選択することにより、 また必要 に応じて実施例に開示された方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、 当業者は上記一般式 （I) に包含される化合物をいずれも製造することができる。 本発明の範囲には、 遊離形態の化合物又はその塩のほか、 任意の水和物又は溶 媒和物も包含される。 溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、 例 えば、 メタノール、 エタノール、 アセトン、 ジェチルェ一テルなどの溶媒を例示 することができるが、 これらに限定されることはない。
本発明の化合物は置換基の種類に応じて 1又は 2以上の不斉炭素を有する場合 もあるが、 純粋な形態の光学活性体又はジァステレオ異性体などの立体異性体、 立体異性体の任意の混合物、 ラセミ体などは、 いずれも本発明の範囲に包含され る。
本発明の化合物は、 オビオイ ド (5受容体に対して親和性を有するという特徴が ある。 従って、 本発明の化合物は、 オビオイ ド 6受容体が関与する精神分裂病、 鬱病、 脳卒中、 てんかん、 アルツハイマー病、 パーキンソン病をはじめとする中 枢神経系疾患や疼痛をはじめとする末梢神経系疾患などの予防及び/又は治療に 有用である。
本発明により提供される医薬は、 一般式（I)で表わされる化合物の少なくとも 一種、又は薬理学的に許容しうるその塩を有効成分とすることを特徴としている。 本発明の医薬は、 経口及び非経口 （例えば、 静注、 筋注、 皮下投与、 直腸投与、 経皮投与、 脊髄内投与） のいずれかの投与経路で、 ヒト及びヒト以外の動物に投 与することができる。 本発明の医薬としては、 有効成分である上記の物質をその まま投与してもよいが、 一般的には 1又は 2以上の製剤用添加物を用いて医薬組 成物を製造して投与することが好ましく、投与経路に応じた適当な剤型とされる。 具体的には、 経口剤としては、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 シロップ剤 などが挙げられ、 非経口剤としては、 静注、 筋注などの注射剤、 直腸投与剤、 油 脂性坐剤、 水性坐剤などが挙げられる。
これらの各種製剤は、 通常用いられている製剤用添加物、 例えば、 賦形剤、 崩 壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤などを用いて常法により製造することができる。 賦形剤としては、 例えば乳糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 ソルビット、 結晶 セルロースなどが、 崩壊剤としては、 例えばデンプン、 アルギン酸ナトリウム、 ゼラチン末、 炭酸カルシウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリンなどが、 結合 剤としては、 例えばジメチルセルロース、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルェ —テル、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ヒド ロキシプロピルセルロース、 ポリビニルピロリ ドンなどが、 滑沢剤としては、 例 えばタルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール、 硬化植物油 などがそれそれ挙げられる。 また、 上記製剤には、 必要により緩衝剤、 p H調整 剤、 安定化剤などを添加して製造することができる。
医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常、 全組成物中下限が 0 . 1重量％、 上限が 5 0重量％、 好ましくは下限が 0 . 5重 量％、 上限が 2 0重量％程度である。 投与量は患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の 相違、 症状の程度などを考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、 通常成 人 1日当り下限が l m g、 上限が 1 0 0 O m g , 好ましくは下限が l m g、 上限 が 3 0 O m gであり、 これを 1日 1回又は数回に分けて投与することができる。 実施例
本発明を以下の実施例及び試験例により更に詳細に説明するが、 本発明はこれ らに限定されるものではない。 尜者例 1 1一プロモー 3— ( 4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） 一 3— ( 3 ーメ トキシフエ二ル） プロパン
(a) ェチル 3— （4一ジェチルカルバモイルフエニル） —3— （3—メ トキ シフエ二ル） プロピオネート
W097/10230に準じて合成されたェチル 3—（ 4—ジェチルカルバモイルフエ ニル） 一3— (3—メ トキシフエ二ル） ァクリレート 308 mgをメタノール 6 mlに溶解し、 10%パラジウム Z炭素 6 Omgを加え、 水素ガス雰囲気下、 室 温にて 22時間攪拌した。 不溶物を濾過した後、 溶媒を減圧下にて留去して、 表 題の化合物を 275mg得た。 収率 89%。
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (p pm) 1. 00〜： L. 30 (9H, m) , 3. 02 (2 H, d, J = 7Hz) ， 3. 24 (2 H, br-s) , 3. 49 (2H， b r-s) , 3. 77 (3H， s) ， 4. 04 ( 2 H, q, J = 7Hz) ， 4. 53 (1H, t， J = 7Hz) ， 6. 70〜 6. 90 (3H， m) ， 7. 15〜 7. 35 (5 H， m)
MS (TSP) ； m/z 384 (MH+)
(b) 3 - (4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一1—ヒドロキシ一 3— (3 —メトキシフエ二ル） プロパン
ェチル 3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一3— (3—メ トキシフ ェニル） プロピオネート 275mgをメタノール 5. 6mlと水 2. 8mlの混 合溶液に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 1. 4mlを加え、 50°Cにて 1 時間攪拌した。 溶媒を減圧下にて留去した後、 1N塩酸水溶液 5 mlを加え、 ジ クロロメタン 5 mlで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、 溶媒を減圧下にて留去して 3— (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） —3 - (3—メトキシフエ二ル） プロピオン酸を得た。
得られた 3— （4一ジェチルカルバモイルフエニル） 一3— （3—メ トキシフ ェニル） プロピオン酸をジメ トキシェタン 5. 6 mlに溶解し、 氷冷下、 トリェ チルァミン 0. 12mlとクロロギ酸イソプチル 0. 11mlを加え、 同温度に て 30分攪拌した。 不溶物を濾過した後、 濾液を氷冷し、 水素化ホウ素ナトリウ ム 40. 7mgを水 lmlに溶解した溶液を加え、 同温度にてさらに 10分攪拌 した。 溶媒を減圧下にて留去した後、 水 5mlを加え、 ジクロロメタン 5mlで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて 留去して表題の化合物を 215mg得た。 収率 88% (2ステップ） 。
— NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 03 (3H， br— s) , 1. 2 4 (3H, b r- s) ， 2. 29 (2 H, q, J = 5Hz) ， 3. 24 (2H， br— s) , 3. 53 (2 H, br— s) , 3. 60 ( 2 H, t， J = 5 H z) , 3. 77 (3H， s) , 4. 14 ( 1 H, t， J = 5Hz) , 6. 70〜 6. 9 0 (3 H, m) ， 7. 15〜 7. 35 (5H， m)
MS (T SP) ； m/z 342 (MH+)
( c) 1_ブロモ一 3— (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） —3— （3—メ トキシフエ二ル） プロパン
3 - (4一ジェチルカルバモイルフエ二ル） 一1—ヒドロキシー 3— (3—メ トキシフエ二ル）プロパン 215mgをァセトニトリル 4mlに溶解し、氷冷下、 トリフエニルホスフィン 304mgと四臭化炭素 385mgを加え、 室温にて 3 0分攪拌した。 反応混合物に水 5mlを加え、 ジクロロメタン 5mlで 2回抽出 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) を用いて精製して表題の化合物を 189mg得た。 収率 74%。
— NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 01 (3H， b r- s) ， 1. 2 1 (3H, b r- s) ， 2. 55 (2H， q, J = 5Hz) ， 3. 24 (2 H, br-s) , 3. 31 (2 H, t, J = 5Hz) , 3. 51 (2H, b r-s) , 3. 77 (3H, s) , 4. 20 (1H, t, J = 5Hz) , 6. 70〜 6. 9 0 (3H, m) , 7. 15〜7. 35 (5H， m)
MS (FAB) ； m/z 404 (MH+)、 406 参者例 2 4— （ 1 H—ベンズイミダソ'一ルー 1 一ィル） ピぺリジン · トリフル ォロ酢酸
(a) 1— （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 4—ヒドロキシピペリジン
4—ヒドロキシピペリジン ·塩酸塩 3 gをジォキサン 30mlに溶解し、 二炭 酸ジ t e r t—ブチル 5. 2 gを加え、 室温で、 10分間攪拌した。 8 %炭酸水 素ナトリウム水溶液 60mlを加え、 さらに 3. 5時間攪拌した。 ジォキサンを 減圧下にて留去し、 水層を酢酸ェチル 60mlで抽出した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去して表題の化合物を 4. 8 1 g 得た。 収率 100%。
'H-NMR (CD C 13) ; 6 ( pm) 1. 46 ( 1 1 H, m) , 1. 86 (2 H, m) ， 3. 04 (2H， m) ， 3. 85 (3H， m)
(b) 1— ( t e r t—ブトキシカルボニル） —4— (p—トルエンスルホニル ォキシ） ピぺリジン
1 - (t e r t—ブトキシカルボニル） 一 4—ヒドロキシビペリジン 4. 8 1 gをピリジン 48mlに溶解し、 p—トルエンスルホニルクロライ ド 9. 0 g及 びトリエチルァミン 6. 7mlを加え、 室温にて 17時間攪拌した。 反応混合物 に冷水 500mlを加え、 2時間攪拌した後、 生成した結晶を濾取した。 この結 晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 へキサン：酢酸ェチル二 3 : 1) を用いて精製して表題の化合物を 6. 49 g得た。 収率 76%。
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 43 ( 9 H, s) , 1. 5 9 (2 H， m) ， 1. 70 (2 H, m) , 2. 45 (3H， s) , 3. 25 (2H， m) , 3. 57 (2 H, m) ， 4. 67 ( 1 H, m) ， 7. 34 (2 H, d, J = 8 H z) ， 7. 79 (2H， d, J = 8Hz)
( c) 1— (t e r t—ブトキシカルボニル） 一 4— ( 1 H—ペンズイミダゾ一 ル— 1—ィル） ピペリジン
1 H—ベンズィミダゾール 30 Omgを N， N—ジメチルホルムアミ ド 6ml に溶解し、 水素化ナトリウム （60%、 油性） 1 22mgを加え、 室温にて 1時 間攪拌した。 次いで、 1一 （t e r t—ブトキシカルボニル） —4— (p—トル エンスルホニルォキシ）ピぺリジン 1. 08 gを加え、さらに室温にて 23時間、 60°Cにて 2時間攪拌した。 反応混合物に水 1 Omlを加え、 酢酸ェチル 10m 1で 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下 にて留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 酢酸ェチル） を 用いて精製して表題の化合物を 192mg得た。 収率 25%。
Ή-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 5 1 ( 9 H, s) ， 2. 03 (2 H， m) ， 2. 1 8 (2 H, m) ， 2. 94 (2 H， m) , 4. 36 (3H， m) , 7. 30 (2 H, m) ， 7. 43 ( 1 H， m) ， 7. 82 ( 1 H, m) ， 7. 9 8 ( 1 H, s)
MS (T SP) ； m/z 302 (MH+)
(d) 4- ( 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1—ィル） ピぺリジン · トリフルォロ 酢酸塩
1一 （t e r t _ブトキシカルボニル） —4一 （ 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 1—ィル） ピぺリジン 1 92mgをジクロロメタン 1. 9mlに溶解し、 トリフ ルォロ酢酸 1. 9 mlを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下にて留去 した後、 ジイソプロピルエーテルを加え、 生成した結晶を濾取し、 表題の化合物 を 20 Omg得た。 収率 100%。
1 H-NMR (D 20) ； δ (ppm) 2. 25 (2 H, m) , 2. 48 (2H, m) ， 3. 22 (2 H， m) , 3. 59 ( 2 H, m) , 4. 96 ( 1 H， m) ， 7. 54 (2 H, m) , 7. 72 ( l H， m) ， 7. 80 ( l H， m) , 9. 2 1 ( 1 H, s) 参考例 3 _ 2. 3—ジヒ ド '口一 5— チルスピロ 「イソキノ リン一 4 (1 . 4' ーピペリジン 1 — 1—オン · トリフルォロ酢醵塩
(a) ビス （2—ヒドロキシェチル） ベンジルァミン
ビス （ 2—ヒドロキシェチル） ァミン 5 gを N， N—ジメチルホルムアミ ド 1 00 mlに溶解し、 ベンジルブロマイ ド 6. 52 ml及び炭酸カリウム 8. 65 7 gを加え、 室温にて 21時間攪拌した。 反応混合物に水 200mlを加え、 ジ クロロメタン 200mlで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 溶媒を減圧下にて留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒、 ジクロロメタン：メタノール =20 ： 1→10 ： 1) を用いて精製して表 題の化合物を 7. 631 g得た。 収率 75 %。
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 2. 34 (2H， b r- s) ， 2. 7 2 (4H, t， J = 6Hz) ， 3. 63 (4H, t, J = 6Hz) ， 3. 71 (2 H, s) , 7. 20〜 7. 40 (5H， m)
MS (FAB) ； m/z 196 (MH+)
(b) 1—ベンジル一 4—シァノ一4— (2—メチルフエニル） ピぺリジン ビス （2—ヒドロキシェチル） ペンジルアミン l gをジクロロメタン 20ml に溶解し、 氷冷下、 塩化チォニル 1. 9 mlを加え、 室温にて 2. 5時間攪拌し た。 氷冷下、 反応混合物に水 10mlを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pH 7に調整した後、 分液し、 ジクロロメタン 20mlでさらに抽出した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去してビス （2— クロロェチル） ベンジルァミン 1. 090 gを得た。
1 - (2—メチルフエニル） ァセトニトリル 61 Omgをジメチルスルホキシ ド 6. 1mlに溶解し、 水素化ナトリウム （60%、 油性） 409mgを加え、 室温にて 30分間攪拌した。 上記で得られたビス （2—クロロェチル） ベンジル ァミン 1.090 gをジメチルスルホキシド 6.1mlに溶解させた溶液を加え、 75°Cにてさらに 2. 5時間攪拌した。 反応混合物に水 5 Omlを加え、 エーテ ル 50mlで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒 を減圧下にて留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 へキサ ン：酢酸ェチル = 6 : 1) を用いて精製して表題の化合物を 1. 077 g得た。 収率 80%。
Ή-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 2. 07 (2H， td， J = 12Hz， 3Hz) ， 2. 32 ( 2 H, dd， J=12Hz， 3Hz) ， 2. 59 (2H， t， J=12Hz) ， 2. 64 (3 H, s) , 3. 01 (2H， d, J=12H z) ， 3. 61 (2 H, s) , 7. 20〜 7. 40 (9H, m)
MS (T SP) ； m/z 291 (MH+)
( c) 4—シァノ一 1— (エトキシカルボニル） 一4— (2—メチルフヱニル） ピペリジン
1 _ベンジルー 4一シァノ一 4— (2—メチルフエニル） ピぺリジン 406m gをジクロロメタン 8mlに溶解し、 クロロギ酸ェチル 0. 16ml及び炭酸水 素カリウム 168mgを加え、 室温にて 24時間攪拌した。 反応混合物に水 10 mlを加え、 ジクロロメタン 10mlで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィー （溶出溶媒、 へキサン ：酢酸ェチル =5 ： 1→4 ： 1) を用いて精製して 表題の化合物を 381 mg得た。 収率 100 %。
Ή-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 28 (3H， t， J = 7Hz) , 1. 92 (2H， td, J = 12 H z , 3Hz) ， 2. 34 ( 2 H, d , J =l 2Hz) , 2. 66 (3H， s) , 3. 33 (2H， m) , 4. 16 (2 H, q, J = 7Hz) ， 4. 34 (2H, m) , 7. 26 (4H, m)
MS (EI) ； m/z 272 (M+)
(d) 1— (エトキシカルボニル） —4一 （エトキシカルボニルアミノメチル） - 4 - (2—メチルフエニル） ピぺリジン 4—シァノ一 1— (エトキシカルボニル） 一4— (2—メチルフエニル） ピぺ リジン 504 m gをエタノール 10mlに溶解し、 10%パラジウム/炭素 50 0111 及び5 塩酸水溶液0. 74mlを加え、 パール装置を用いて、 水素ガス 圧下 （30 p s i)室温にて 15時間攪拌した。 不溶物を濾過した後、 ェ夕ノー ルを減圧下にて留去し、 ジクロロメタン 50mlを加えて、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を用いて pH 9に調整した。 有機層を分液し、 水層をジクロロメタン 50mlでさらに抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒 を減圧下にて留去して 4—アミノメチル— 1― (エトキシカルボ二ル）— 4— (2 一メチルフエニル） ピぺリジンを得た。
次いで、 得られた 4 _アミノメチル— 1一 （エトキシカルボニル） —4— (2 —メチルフエ二ル） ビぺリジンをジクロロメタン 10mlに溶解し、 クロロギ酸 ェチル 0. 18ml及びトリェチルァミン 0. 26mlを加え、 室温にて 30分 間攪拌した。 反応混合物に水 10mlを加え、 分液した後、 水層をジクロロメ夕 ン 10mlでさらに抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶 媒を減圧下にて留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 へキ サン：酢酸ェチル =2 ： 1) を用いて精製して表題の化合物を 372mg得た。 収率 51% (2ステップ） 。
Ή-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 10-1. 30 (6H， m) ， 1. 85 (2H, m) , 2. 31 ( 2 H, m) , 2. 51 (3H， s) ， 3. 26 (2 H， m) , 3. 53 (1H， s) , 3. 55 (1H， s) , 3. 74 (2H， m) ， 4. 00〜 4. 20 (4H, m) , 4. 29 (1H， br— s) ， 7. 15〜 7. 30 (4H, m)
MS (T SP) ； m/z 349 (MH+)
(e) 1， - (t e r t—ブトキシカルボニル） _2， 3—ジヒドロー 5—メチ ルスピロ [イソキノリン一 4 ( 1 H) ， 4， ーピペリジン] 一 1—オン
1— (エトキシカルボニル） —4一 （エトキシカルボニルアミノメチル） —4 一（2—メチルフエニル）ピぺリジン 327 mgをポリリン酸 6. 5 gに溶解し、 1 50°Cにて 2時間攪拌した。 氷 30 gを加え、 5 N水酸化ナトリウム水溶液を 用いて pH 1 2に調整した後、 ジクロロメタン 30mlで 2回抽出した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去し、 残渣をジクロ ロメタン 10mlに溶解した。 反応混合物に二炭酸ジ t e r t—プチル 0. 43 ml及びトリェチルァミン 0. 26mlを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応 混合物に水 10mlを加え、 分液した後、 水層をジクロロメタン 10mlでさら に抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留 去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2→酢酸ェチル） を用いて精製して表題の化合物を 1 02mg得た。 収率 33% (2ステップ） 。
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 49 ( 9 H, m) ， 1. 73 (2 H， d， J = 12 Hz) , 2. 4 1 (2 H， m) , 2. 56 (3H, s) ， 2. 99 (2 H， t , J= 12H z) , 3. 59 ( 2 H, s) ， 4. 04 (2 H, m) ， 6. 17 ( 1 H, br-s) , 7. 25〜 7. 35 (2 H， m) ， 8. 04 ( 1 H, d, J = 8Hz)
MS (T SP) ； m/z 33 1 (MH+)
(f ) 2， 3—ジヒドロ一 5—メチルスピロ [イソキノリン一 4 ( 1 H) ， 4， —ビペリジン] 一 1—オン ' トリフルォロ酢酸塩
1， 一 （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 2， 3—ジヒドロ一 5—メチルス ピロ [イソキノリン一 4 ( 1 H) ， 4， 一ピペリジン] 一 1—オンより、 参考例 2 (d) と同様の方法を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 100%。
!H— NMR (D 20) ； δ (ppm) 1. 96 (2 H, d， J = 14H z) , 2. 60 (3 H, s) , 2. 7 0 ( 2 H, t d, J = 14Hz, 4Hz) , 3. 26
(2 H, t， J = 14Hz) , 3. 43 (2 H, dd， J= 14Hz， 4Hz) ， 3. 63 (2 H, s) , 7. 36 ( 1 H, t , J = 8H z) , 7. 46 ( 1 H， d, J = 8Hz) ， 7. 84 (1H, d， J = 8Hz)
MS (EI) ; m/ z 230 (M+) 参考例 4 _ 4一プロモー 1一 （4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） 一 1一 （3 ーメ トキシフエ二ル） 一 1—ブテン
(a) 1—シクロプロピル一 1— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一 1— (3—メトキシフエ二ル） メタノール
シクロプロピルブロマイ ド 0. 3 lmlをテトラヒドロフラン 1. 5 mlに溶 解させた溶液にマグネシウム 46. 9mgを加え 60°Cにて 1時間攪拌し、 グリ ニァ試薬を調製した。 このグリニァ試薬に W097/10230 に準じて合成された 3— (4—ジェチルカルバモイルペンゾィル） ァニソ一ル 15 Omgをテトラヒドロ フラン 1.5 mlに溶解させた溶液を加え、 60°Cにて 2時間攙拌した。氷冷下、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 4 mlを加えて、 反応を終了させた後、 ジクロロメ タン 4mlで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒 を減圧下にて留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 へキサ ン ：酢酸ェチル =2 ： 1→1 ： 1) を用いて精製して表題の化合物を 90. 9m g得た。 収率 53%。
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 0. 45〜0. 65 (4H， m) ， 1. 12 (3H， b r- s) , 1. 22 (3 H, b r-s) , 1. 60 (lH， m) , 2. 10 (1H, s) ， 3. 27 (2 H, br-s) , 3. 54 (2H， b r- s) , 3. 78 (3H， s) , 6. 80 (1H， dd， J = 8Hz, 3Hz) , 6. 99 ( 1 H, d， J = 8Hz) , 7. 06 (1H, m) , 7. 20〜 7. 3 5 (3H， m) ， 7. 45 (2H, d, J = 8Hz)
MS (T SP) ； m/z 354 (MH+)
(b) 4一ブロモ _1一 （4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一1— (3—メ トキシフエ二ル） 一 1ーブテン 1ーシクロプロピル一 1— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一1— (3 —メ トキシフエ二ル） メタノール 90. 9111 を酢酸1. 8mlに溶解し、 水冷 下、 48%臭化水素酸 1. 8mlを加え、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 反応混 合物に水 5mlを加え、 ジクロロメタン 5mlで 2回抽出した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去し、 表題の化合物を 102 mg得た。 収率 95%。
Ή-NMR (CDC 13) ； δ ( pm) 1. 10〜： L. 30 (6H, m) ， 2. 69 (2 H, m) ， 3. 32 (2H, b r - s) , 3. 43 (2H， m) , 3. 56 ( 2 H, br— s) , 3. 77 (1. 5H， s) , 3. 80 (1. 5H, s) ， 6. 10 (0. 5H, t， J = 7 H z) , 6. 12 (0. 5H， t, J = 7Hz) ， 6. 70〜 6. 90 (3H， m) , 7. 15〜 7. 45 ( 5 H, m) MS (FA B) ; m/z 416 (M+)、 418 実施例】 _ - 「3— （4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一3— (3—メ 卜 キシフエニル） プロピル 1 —4— ( 1 . 3—ジヒドロ一 2 H—ベンズィ ミダゾ一 ル一2—オン一 1—ィル） ピぺリジン
4 - (1, 3—ジヒドロー 2 H—ベンズイ ミダゾ一ル— 2—オン _ 1一ィル） ビぺリジン 47. 9mgを N， N—ジメチルホルムアミ ド lmlに溶解し、 参考 例 1で得られた 1—ブロモ— 3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） —3— (3—メ トキシフエ二ル） プロパン 107mg、 炭酸カリウム 36. 5mgをカロ え、 室温にて 17時間攪拌した。 水 4 mlを加え、 ジクロロメタン 4mlで 2回 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去 し、 分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒、 酢酸ェチル： メタノール = 10 : 1) を用いて精製して表題の化合物を 10 Omg得た。 収率 84%。
^-NMR (CDC 13) ； δ (ppm) 1. 11 (3 H, b r- s) , 1. 2 2 (3H， br— s) , 1. 81 (2H, d, J = 12Hz) ， 2. 10〜 2. 60 (8H， m) , 3. 12 (2H， m) ， 3. 26 (2H， br— s) , 3. 54 (2H， br-s) , 3. 78 (3H, s) , 4. 00 (1H, t, J = 7 Hz) , 4. 38 (lH， m) ， 6. 70〜 6. 90 (3H， m) , 7. 00〜 7. 15 (3H, m) ， 7. 20〜 7. 40 (6H, m) , 9. 75 (1H， s) MS (TSP) ； m/z 541 (MH+) 実施例 2 1 - 「3— (4_ジェチルカルバモイルフエ二ル） -3- (3—ヒド ロキシフエニル） プロピル 1 一 4一 ( 1. 3—ジヒドロー 2 H—ペンズィミダゾ ール一 2 _オン一 1—ィル） ピぺリジン ·塩酸塩
実施例 1で得られた 1— [3— (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） —3—
( 3—メ トキシフエ二ル） プロビル] — 4一 （ 1， 3—ジヒドロ一 2 H—ベンズ イミダゾール _ 2—オン一 1—ィル） ピぺリジン 1. 196gをジクロロメタン 24mlに溶解し、 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液 （ 1. 0M) 8. 8ml を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 氷冷下、 メタノール 6 mlをゆっく り加え反 応を終了させた後、 7. 5 Nアンモニア水 40mlを加え、 分液した。 水層をジ クロロメタン 20mlで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去した。 残渣をメタノール 24mlに溶解し、 塩酸メタノー ル溶液 8. 8mlを加えた後、 再び溶媒を減圧下にて留去した。 残渣を LH— 2 0カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、 ジクロロメタン：メタノール = 1 : 1) を用いて精製して表題の化合物を 1. 057 g得た。 収率 85%。
•H-NMR (DMSO-d 6) ； δ (ppm) 1. 08 (6 H, m) ， 1. 85
(2H, m) , 2. 78 (2H， m) ， 2. 94 (4H， m) , 3. 15 (4 H, m) ， 3. 48 (2H， br-s) , 3. 64 ( 2 H, br-s) , 3. 99 ( 1 H, m) , 4. 51 (1H, m) , 6. 61 (1H, d, J = 8Hz) , 6. 7 2 (1H， s) ， 6. 81 (1H， d， J = 8Hz) , 6. 99 (3H, m) ， 7. 11 ( 1 H, t, J = 8Hz) , 7. 29 (2H, d, J = 8Hz) , 7. 38 (2 H, d， J = 8Hz) , 7. 52 (1H, m) ， 9. 98 (1H， s) MS (FAB) ； m/z 527 (MH+) 卖施例 3 8— 「3— ( 4 _ジェチルカルバモイルフエニル） -3- に 3—メ 卜 キジフエニル） プロピル Ί ― 1 —フエ二ルー 1 . 3. 8—トリアザスピロ 「4. B1 デカン一 4—オン
参考例 1で得られた 1—ブロモ— 3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一 3— （3—メ トキシフエ二ル） プロパンと 1—フエニル _ 1， 3， 8—トリァ ザスピロ [4, 5] デカン— 4—オンより、 実施例 1と同様の方法を用いて、 表 題の化合物を得た。 収率 6 1%。
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 1 1 (3H， b r-s) , 1. 2 1 (3H, b r-s) , 1. 79 (2 H, d, J = 1 2 Hz) ， 2. 20〜 2. 50 (4H， m) ， 2. 60〜 3. 00 (6 H, m) ， 3. 26 ( 2 H, b r- s) , 3. 52 (2H， br-s) , 3. 79 (3H, s) ， 3. 99 ( 1 H， m) , 4. 89 (2 H, s) , 6. 70〜 7. 00 (7 H, m) , 7. 1 5〜 7. 35 (7 H， m)
MS (T SP) ； m/z 555 (MH+) 実施例 4 _ 1 — 「3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一3— (3—メ ト キシフエニル） プロピル Ί —4— (2—ヒ ドロキシメチル一 1 H—ベンズィミダ 、ブール一 1—ィル） ピぺリジン
参考例 1で得られた 1—ブロモ— 3— (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） -3- (3—メ トキシフエニル） プロパンと参考例 2と同様の方法で得られた 4 — (2—ヒドロキシメチル一 1 H—ベンズィミダゾ一ルー 1 _ィル）ピぺリジン · トリフルォロ酢酸塩より、実施例 1と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。 収率 59%。
Ή-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 1 2 (3H, b r-s) , 1. 2 3 (3Η, b r-s) , 1. 90 (2H， m) ， 2. 1 6 (2 H， m) ， 2. 2 8 (2H， m) ， 2. 39 (2 H, m) , 2. 53 (2 H， m) ， 3. 08 (2 H, m) ， 3. 25 (2 H， b r-s) , 3. 55 (2 H， b r-s) , 3. 8 0 (3H, s) ， 4. 0 1 ( 1 H, m) ， 4. 39 ( l H， m) ， 4. 88 (2 H， s) , 6. 75 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 6. 82 ( 1 H， s) , 6. 8
9 ( 1 H， d， J = 8Hz) , 7. 26 (7H, m) , 7. 69 (2H， m) MS (FAB) ； m/z 555 (MH+) 卖施例 5 1 ' - Γ3— (4_ジェチルカルバモイルフエニル） -3- に 3—メ トキシフエニル） プロピル 1 —2. 3—ジヒ ド '口一 5—メチルスピロ 「イソキノ リン一 4 ( 1 H) . 4' —ピペリジン Ί 一 1—オン
参考例 1で得られた 1—プロモ— 3_ (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） —3— (3—メ トキシフエ二ル） プロパンと参考例 3で得られた 2 , 3—ジヒド 口一 5—メチルスピロ [イソキノリン一 4 ( 1 H) , 4， ーピペリジン] 一 1— オン · トリフルォロ酢酸塩より、 実施例 1と同様の方法を用いて、 表題の化合物 を得た。 収率 70%。
^-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 10 (3H， b r-s) ， 1. 2 2 (3H， b r-s) ， 1. 7 3 (2H, m) ， 2. 14 (2 H， m) , 2. 2 5 (2H， m) ， 2. 3 1 (2 H, m) , 2. 58 (2 H， m) ， 2. 67 (3 H, s) ， 2. 8 1 (2 H, m) , 3. 26 (2 H, b r-s) , 3. 53 (4 H， m) ， 3. 79 (3H， s) , 4. 00 ( 1 H， t , J = 8Hz) ， 6. 7 5 ( 1 H， d, J = 8Hz) ， 6. 8 1 ( 1 H, s) ， 6. 86 ( 1 H， d， J = 8Hz) ， 7. 20〜 7. 29 (8H, m) , 8. 03 ( 1 H， d, J = 8H z)
MS (FAB) ； m/z 554 (MH+) 仞 I 6 1 ' - 「3— (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） 一3— (3—ヒ ドロキジフエニル） プロピル 1 —2. 3—ジヒ ドロ一 5—メチルスピロ 「イソキ ノリンー 4 ( 1 H) . 4' ーピペリジン 1 一 1一オン ·塩酸塩
実施例 5で得られた 1， — [3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一 3 一 （ 3—メ トキシフエ二ル） プロピル] 一 2 , 3—ジヒ ドロ一 5—メチルスピロ [イソキノリン一 4 ( 1 H) , 4， ーピペリジン] — 1—オンより、 実施例 2と 同様の方法を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 43%。
'Η— NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 09 (3 H, b r-s) ， 1. 2 4 (3H, b r- s) , 1. 67 (2H, m) , 2. 2 1 (4H, m) , 2. 3 6 (2H， m) , 2. 57 (3H， s) , 2. 72 (2 H， m) , 2. 88 (2 H, m) ， 3. 22 (2 H， b r-s) , 3. 45 (4H， m) ， 3. 83 ( 1 H, m) ， 6. 67 (4H, m) , 7. 1 2 (7 H， m) ， 8. 00 ( 1 H, m) MS (T SP) ； m/z 540 (MH+) 実施例 7 1一 Γ3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一3— (2—メ ト キジフエニル） プロピル Ί 一 4— ( 1. 3—ジヒ ドロ一 2 H—べンズィミダゾ一 ル一2—オン一 1—ィル） ピぺリジン
参考例 1と同様の方法で得られた 1—ブロモ— 3— （4—ジェチルカルバモイ ルフエニル） _ 3— （ 2—メ トキシフエ二ル） プロパンと 4— ( 1 , 3 _ジヒド 口一 2 H—ベンズイミダゾール一 2 _オン一 1—ィル） ビぺリジンより、 実施例 1と同様の方法を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 49%。
Ή-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 1 1 (3 H， b r-s) , 1. 2 2 (3H, b r-s) , 1. 8 1 (2H， m) ， 2. 1 2 (2 H, m) , 2. 2 6 (2H, m) , 2. 37 (2 H, m) , 2. 46 (2 H, m) ， 3. 08 (2 H, m) , 3. 27 (2 H， b r-s) , 3. 53 (2 H， b r-s) , 3. 7 8 (3H, s) , 4. 36 ( l H， m) , 4. 46 ( 1 H, m) , 6. 85 ( 1 H, m) ， 6. 93 ( l H， m) ， 7. 06 (3H, m) , 7. 1 9 ( l H, m) , 7. 29 (6H， m) , 9. 6 1 ( 1 H, s)
MS (TSP) ； m/z 541 (MH+) 幸施例 8 8 - 「3— f 4一ジェチルカルバモイルフエニル） 一3— (2—メ ト キジフエニル） プロピル 1 一 1 —フエ二ルー 1 . 3. 8— トリアザスピロ 「4.
1 デカン一 4—オン
参考例 1と同様の方法で得られた 1—ブロモ— 3— ( 4—ジェチルカルバモイ ルフェニル） 一 3— ( 2—メ トキシフエ二ル） プロパンと 1—フエ二ルー 1， 3， 8—トリァザスピロ [4， 5] デカン一 4—オンより、 実施例 1と同様の方法を 用いて、 表題の化合物を得た。 収率 75%。
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 1 1 (3H， b r-s) , 1. 2
2 (3H, b r-s) ， 1. 72 (2 H， m) , 2. 24 ( 2 H, m) , 2. 3 9 (2H， m) , 2. 67 (2 H， m) ， 2. 79 (4H, m) ， 3. 26 (2 H, br-s) , 3. 52 (2H, b r-s) , 3. 76 (3H， s) ， 4. 5 0 ( l H， m) , 4. 7 1 (2 H, s) ， 6. 84 (2 H， m) , 6. 93 (4 H， m) ， 7. 18 ( 1 H, m) , 7. 29 (7H， m)
MS (T SP) ； m/z 555 (MH+) 施例 9 1 ' - 「3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） -3- (2—メ トキシフエニル） プロピル 1 — 2. 3—ジヒ ドロー 5—メチルスピロ 「イソキノ リン一 4 ( 1 - 4' —ピペリジン Ί 1 一オン
参考例 1と同様の方法で得られた 1—ブロモ— 3— ( 4—ジェチルカルバモイ ルフエニル）一 3—（2—メ トキシフエ二ル）プロパンと参考例 3で得られた 2,
3—ジヒ ドロ一 5—メチルスピロ [イソキノ リン一 4 ( 1 Η) , 4， 一ビベリジ ン] — 1一オン · トリフルォロ酢酸塩より、 実施例 1と同様の方法を用いて、 表 題の化合物を得た。 収率 63%。
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 1 1 (3H, b r-s) , 1. 2 2 (3Η, b r-s) , 1. 72 (2 H， m) ， 2. 2 1 (4Η, m) ， 2. 3
4 (2H, m) ， 2. 59 (2 H， m) ， 2. 66 (3 H， s) , 2. 83 (2 H, m) , 3. 26 (2 H， b r-s) , 3. 52 (4H， m) ， 3. 77 (3 H, s) , 4. 47 ( 1 H, m) , 6. 84 ( l H， m) ， 6. 93 ( l H, m) , 7. 27 (9H， m) , 8. 02 ( 1 H, m)
MS (T SP) ； m/z 554 (MH+) 卖施例 1 0 1一 「3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） - 3 - (2—メ 卜キシフエニル〗 プロピル 1 —4— (2—ヒ ロキシメチルー 1 H—ペンズイミ ダゾ一ル一 1一ィル） ピぺリジン
参考例 1と同様の方法で得られた 1—ブロモ— 3— ( 4—ジェチルカルバモイ ルフエニル） 一 3— （2—メ トキシフエニル） プロパンと参考例 2と同様の方法 で得られた 4— (2—ヒドロキシメチルー 1 H—ベンズィミダゾ一ル— 1—ィル） ピぺリジン · トリフルォロ酢酸塩より、 実施例 1と同様の方法を用いて、 表題の 化合物を得た。 収率 29%。
1 H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 1 1 (3H, b r-s) , 1. 2 1 (3Η, b r-s) , 1. 89 (2 Η, m) ， 2. 1 7 (2 Η, m) ， 2. 2 5 (2 H, m) ， 2. 40 (2 H， m) , 2. 58 (2 H， m) ， 3. 08 (2 H, m) , 3. 27 (2H， b r-s) , 3. 53 (2 H, b r-s) , 3. 8 0 (3H， s) ， 4. 39 ( l H， m) , 4. 48 ( 1 H， t， J = 7 Hz) ， 4. 87 ( 2 H, s) , 6. 77 ( 1 H, d, J = 8H z) ， 6. 79 ( 1 H, t, J = 8Hz) ， 7. 25 (8H, m) ， 7. 69 (2 H, m)
MS (T SP) ； m/z 555 (MH+) 11 Ί _ 1 - 「3— (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） -3- (3—メ 卜キジフエニル） プロピル Ί — 4— ( 1 Η ；ンズィミダゾ一ル一 1 —ィル） ピ ペリジン
参考例 1で得られた 1—ブロモ—3— （4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） 一 3— (3—メ トキシフエ二ル） プロパンと参考例 2で得られた 4一 （ 1 H—べ ンズイミダゾールー 1一ィル） ピぺリジン · トリフルォロ酢酸塩より、 実施例 1 と同様の方法を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 65%。
Ή-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 10 (3H， b r- s) ， 1. 2
2 (3H， br-s) , 2. 16 (6H， m) , 2. 27 (2H, m) ， 2. 3 6 (2H, m) , 3. 08 (2H， m) ， 3. 26 (2H， br-s) , 3. 5
3 (2H， br-s) , 3. 79 (3H, s) ， 4. 02 (1H， t， J = 7 H z) , 4. 19 (lH， m) , 6. 75 (1H， d， J = 8Hz) , 6. 83 (1 H， s) ， 6. 87 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 7. 23 (1H, t, J = 8H z) , 7. 28 (6H, m) , 7. 43 (lH， m) , 7. 81 (lH， m) , 7. 98 ( 1 H， s)
MS (T SP) ； m/z 525 (MH+) 宰施例 1 2 1 - 「3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） -3- (4—メ トキシフエ二ル） プロピル Ί —4— (1. 3—ジヒドロ一 2H—ベンズイミダゾ ール一 2—オン一 1—ィル） ピぺリジン
参考例 1と同様の方法で得られた 1一ブロモ _ 3— ( 4—ジェチルカルバモイ ルフエニル） 一 3— (4—メ トキシフエ二ル） プロパンと 4一 （ 1， 3—ジヒド 口— 2 H—ベンズイミダゾ一ル一 2—オン— 1—ィル） ピぺリジンより、 実施例 1と同様の方法を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 65%。
'H-NMR (CDC 13) ； δ (ppm) 1. 11 (3H， br-s) , 1. 2 2 (3H， br-s) , 1. 80 (2H, m) ， 2. 11 (2H, m) ， 2. 2 5 (2 H, m) , 2. 32 (2 H, m) ， 2. 46 (2H， m) , 3. 04 (2 H， m) , 3. 26 (2 H, br-s) , 3. 53 (2H, br-s) , 3. 7 8 (3H， s) , 3. 99 (1H, m) , 4. 34 (lH， m) ， 6. 84 (2 H， d, J = 8Hz) ， 7. 06 (2H, m) ， 7. 18 (2 H, d， J = 8 H z) ， 7. 28 (6H, m) , 9. 58 (lH， s)
MS (FAB) ； m/z 541 (MH+) 卖施例 1 3 1 「3— f 4—ジェチルカルバ千ィルフエニル） 一3— （4ーヒ ドロキシフエニル） プロピル 1 一 4一 （ 1. 3—ジヒ ドロ一 2H—ベンズィミグ ゾールー 2—オン一 1一ィル） ピペリジン '塩酸塩
実施例 12で得られた 1— [3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） —3 — (4—メ トキシフエ二ル） プロピル] —4— ( 1, 3—ジヒドロ一 2H—ベン ズイミダゾールー 2—オン— 1—ィル） ピぺリジンより、 実施例 2と同様の方法 を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 13%。
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 10 (3H, b r— s) ， 1. 2 2 (3H， br-s) , 1. 79 (2H， m) ， 2. 29 (4H, m) ， 2. 4
8 (4H， m) ， 3. 1 1 (2H， m) , 3. 23 ( 2 H, br-s) , 3. 5
2 ( 2 H, br-s) , 3. 86 ( 1 H, m) , 4. 41 ( 1 H, m) ， 6. 5
9 (2H， m) , 7. 00 (6H， m) , 7. 26 (3H, m) ， 7. 38 (1 H， m) ， 9. 86 ( 1 H, s)
MS (T S P) ； m/z 527 (MH+) 実施例 14 _ 1 _ 「3— （4一ジェチルカルバモイルフエ二ル） 一3— (3—メ トキシフエニル） プロピル Ί -4- (2—メチル一 1 H—ペンズイミダゾ一ル一 1—ィル） ピぺリジン
参考例 1で得られた 1一ブロモ— 3— (4 -ジェチルカルバモイルフェニル） -3- (3—メ トキシフエ二ル） プロパンと参考例 2と同様の方法で得られた 4 - ( 2—メチル一 1 H—ペンズイミダゾ一ル一 1一ィル） ピペリジン ' トリフル ォロ酢酸塩より、 実施例 1と同様の方法を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 6 1%。
'H-NMR (CDC 13) ； δ (ppm) 1. 1 1 (3H, br-s) , 1. 2
3 (3Η， br-s) , 1. 84 (2H， m) ， 2. 1 1 (2Η, m) ， 2. 2 8 (2H， m) , 2. 38 (2H， m) , 2. 56 (2H， m) ， 2. 62 (3 H, s) , 3. 10 (2 H， m) ， 3. 27 (2 H， b r-s) , 3. 52 (2 H， b r-s) , 3. 80 (3 H， s) ， 4. 0 1 ( 1 H， t , J = 7H z) , 4. 13 ( l H， m) , 6. 76 ( 1 H, d， J = 8H z) ， 6. 83 ( 1 H, s) , 6. 89 ( 1 H， d, J = 8H z) ， 7. 19〜 7. 3 1 (7 H， m) , 7. 58 ( 1 H， m) ， 7. 68 ( 1 H， m)
MS (E I) ; m/ z 538 (M+) 卖施例 1 5 1 - 「3_ (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） 一 3— （2—ヒ ドロキジフエニル） プロピル Ί ー4一 （ 1 . 3—ジヒ ドロ一 2 H—ベンズイミダ ゾールー 2 _オン一 1一ィル） ピペリジン '塩酸塩
実施例 7で得られた 1一 [3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） — 3— (2—メ トキシフエ二ル） プロビル] —4一 （ 1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—べンズ イミダゾ一ル— 2—オン— 1—ィル） ピぺリジンより、 実施例 2と同様の方法を 用いて、 表題の化合物を得た。 収率 3 1%。
'H-NMR (DMSO-d 6) ； δ (ppm) 1. 2 2 (6 H, b r-s) , 1. 89 (2 H， m) , 2. 65 (2H, m) , 2. 98 (2 H, m) , 3. 1 6 (4 H， m) ， 3. 39 (2 H, b r-s) , 3. 58 (4H， m) , 4. 38 ( 1 H， t， J = 7Hz) ， 4. 47 ( 1 H, m) ， 6. 8 1 (2 H， m) ， 7. 0 3 (4H， m) ， 7. 28 (4H， m) , 7. 37 (2 H, d， J二 8Hz) ， 9. 98 ( 1 H, s)
MS (T SP) ； m/z 527 (MH+) 実施例 1 6 1 - 「3— (3—ジェチルカルバモイルフエ二ル） 一3— (3—メ 卜キシフエニル） プロピル 1 —4— ( 1 . 3—ジヒドロー 2 H—ベンズイミダ、ゾ ール一 2—オン一 1—ィル） ピぺリジン
参考例 1と同様の方法で得られた 1—ブロモ—3— (3—ジェチルカルバモイ ルフエニル） 一 3— （3—メ トキシフエ二ル） プロパンと 4— ( 1 , 3—ジヒド 口— 2 H—べンズイミダゾ一ル— 2—オン一 1—ィル） ピぺリジンより、 実施例 1と同様の方法を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 81%。
Ή-NMR (CDC 1 3) ； δ (ppm) 1. 03 (3H， b r- s) ， 1. 2 4 (3H， br— s) , 1. 80 ( 2 H, d， J = 12 H z) , 2. 1 2 (2 H, t , J= 1 2 Hz) , 2. 20〜 2. 60 (6 H， m) ， 3. 05 ( 2 H, d, J= 12 H z) ， 3. 18 (2 H， b r - s) ， 3. 52 (2 H, b r-s) , 3. 78 (3H, s) ， 4. 0 1 ( 1 H, t， J = 7Hz) , 4. 34 ( 1 H, m) ， 6. 70〜 6. 90 (3H, m) , 7. 00〜 7. 10 (2 H， m) , 7. 15〜7. 35 (7H， m) ， 9. 43 ( l H， s)
MS (T SP) ； m/z 541 (MH+) 実施例 17 1— 「3— (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） -3- に 3—メ トキシフエ二ル） プロピル 1 —4— (3—ペンジル一 1 . 3—ジヒ ドロ一 2 H— ベンズイミダゾ一ル一 2 _オン一 1—ィル） ピぺリジン
実施例 1で得られた 1— [3— (4—ジェチルカルバモイルフヱニル） — 3— (3—メ トキシフエ二ル） プロピル] 一 4— ( 1 , 3—ジヒドロー 2 H—ベンズ イミダゾ一ル一 2—オン一 1—ィル） ピぺリジン 50mgを N， N—ジメチルホ ルムアミ ド lmlに溶解し、 水素化ナトリウム （60%、 油性） 7. 4mgを加 え、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 ベンジルブロマイ ド 22 μ 1を加え、 60°C にてさらに 2時間攪拌した。 反応混合物に水 5 mlを加え、 酢酸ェチル 5mlで 2回抽出した。 有機層を水 1 0mlで洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 溶媒を減圧下にて留去した。 分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （展開溶媒、 酢酸ェチル：メタノール = 1 0 : 1) を用いて精製して表題の化 合物を 33 mg得た。 収率 57%。
Ή-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 1 2 (3H， b r-s) , 1. 2 2 (3H， b r-s) , 1. 82 (2 H， m) ， 2. 1 1 (2 H, m) ， 2. 2 7 (2H， m) ， 2. 33 (2 H, m) , 2. 47 (2 H, m) , 3. 04 (2 H， m) , 3. 26 ( 2 H, br-s) , 3. 53 (2H， br-s) , 3. 7 9 (3H, s) , 4. 02 (lH， m) , 4. 40 (lH， m) ， 5. 06 (2 H, s) , 6. 74 (1H, d， J = 8Hz) ， 6. 82 (1H, s) ， 6. 8 8 (2H， m) ， 6. 99 (2H， m) , 7. 25 ( 11 H, m)
MS (TSP) ； m/z 631 (MH+) 実施例 18 1 - 「3— (4_ジェチルカルバモイルフエニル） -3- (3—メ トキシフエ二ル） プロピル 1 —4— (3—シクロプロピルメチル一 1. 3—ジヒ ドロ一 2 H—べンズイミダゾ一ル一 2—オン一 1—ィル） ピぺリジン
実施例 1で得られた 1— [3— (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） —3— (3—メ トキシフエ二ル） プロピル] —4— (1, 3—ジヒ ドロ一 2 H—ベンズ イミダゾール— 2—オン—1—ィル） ピぺリジンより、 実施例 17と同様の方法 を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 59%。
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 0. 43 (2 H, m) , 0. 54 (2 H， m) , 1. 11 (3H， br-s) , 1. 22 (3H， br-s) , 1. 2
6 (lH, m) ， 1. 81 (2H， m) ， 2. 10 (2H, m) , 2. 27 (2 H, m) ， 2. 33 (2H， m) , 2. 45 (2H, m) ， 3. 03 (2H， m) ， 3. 26 ( 2 H, br-s) , 3. 53 (2 H, br-s) , 3. 78 ( 5 H, m) ， 4. 02 (1H， m) ， 4. 36 (1H, m) , 6. 74 ( 1 H, d, J = 8Hz) , 6. 82 ( 1 H, s) , 6. 87 (1H, d， J = 8Hz) , 7.
07 (2 H, m) , 7. 22 (1H， t , J = 8Hz) ， 7. 30 (6H， m) MS (TSP) ； m/z 595 (MH+) 実施例 19 _ 1 - Γ4— (4一ジェチルカルバモイルフエニル） 一4— (3—メ トキシフエ二ル） プチル 1 —4— (1. 3—ジヒ ドロ一 2 H—べンズイミダ、ゾ一 ルー 2—オン一 1一ィル） ピぺリジン
参考例 4で得られた 4—プロモ— 1一 （4一ジェチルカルバモイルフエニル） — 1— (3—メ トキシフエ二ル） 一 1—ブテンと 4一 （ 1, 3—ジヒドロ一 2H —ベンズイミダゾ一ル— 2—オン _ 1—ィル） ピぺリジンより、 実施例 1と同様 の方法を用いて、 1一 [4一 （4—ジェチルカルバモイルフエニル） —4— (3 —メ トキシフエニル） 一4—ブテニル] —4— ( 1， 3—ジヒドロー 2 H—ペン ズイミダゾ一ル— 2—オン— 1一ィル） ピぺリジンを得た。 収率 58%。
得られた 1— [4— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一4— (3—メ トキ シフエニル） 一4—ブテニル] _4— ( 1, 3—ジヒドロ一 2 H—べンズイミダ ゾ一ル— 2—オン一 1—ィル） ピぺリジンより、 参考例 1 (a) と同様の方法を 用いて、 表題の化合物を得た。 収率 44%。
1 H-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 10 (3H, b r- s) ， 1. 2 2 (3H, b r - s) , 1. 80 (2 H, d， J = 12Hz) ， 2. 00〜 2. 20 (6H， m) , 2. 40〜 2. 60 (4H, m) , 3. 06 (2H, m) , 3. 25 (2 H, br-s) , 3. 52 (2 H, br-s) , 3. 78 (3H， s) , 3. 90 ( 1 H, t， J = 7Hz) , 4. 38 ( l H, m) , 6. 74 ( 1 H， dd, J = 8Hz, 3Hz) , 6. 80 ( 1 H， s) ， 6. 85 (1H， d， J = 8Hz) ， 7. 00〜 7. 10 (3H， m) ， 7. 15〜 7. 35 (6 H， m) ， 9. 55 ( 1 H, s)
MS (T SP) ； m/z 555 (MH+) 串施例 20 1 - 「3— （4—ジェチルカルバモイルフエニル） -3- (3—メ トキシフエ二ル） プロピル Ί -4- (3. 3—ジメチル一 2. 3—ジヒドロ一 1 H—インドール— 2—オン一 1—ィル） ピぺリジン
参考例 1で得られた 1一ブロモ—3— (4—ジェチルカルパモイルフエ二ル） 一 3— （3—メ トキシフエ二ル） プロパンと参考例 2と同様の方法で得られた 4 - (3, 3—ジメチルー 2, 3—ジヒドロ _ 1 H—インドール一 2—オン一 1— ィル） ピぺリジン · トリフルォロ酢酸塩より、 実施例 1と同様の方法を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 67%。 'H-NMR (CDC 1 3) ； δ (ppm) 1. 1 1 (3H, b r-s) , 1. 2 3 (3H， b r-s) , 1. 35 (6 H, s) ， 1. 6 7 (2 H, m) , 2. 0 8 (2H, m) ， 2. 26 (2 H， m) , 2. 32 (2 H, m) , 2. 46 (2 H， m) , 3. 04 (2 H， m) ， 3. 26 (2 H, b r-s) , 3. 52 (2 H, br-s) , 3. 79 (3H， s) ， 4. 0 1 ( l H， m) , 4. 28 ( 1 H， m) ， 6. 74 ( l H， m) ， 6. 8 1 ( 1 H， s) , 6. 86 ( l H, m) ， 7. 04 ( 1 H, m) ， 7. 20〜7. 29 (8H， m)
MS (T SP) ； m/z 568 (MH+) 実施例 2 1 _ 1 - 「3 _ (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） 一3— (3—フ ルオロフェニル） プロピル 1 —4一 （ 1. 3—ジヒ ドロ一 2 H—ベンズイミダゾ ール一 2—オン一 1 —ィル） ピぺリジン
参考例 1と同様の方法で得られた 1—ブロモ— 3— (4—ジェチルカルバモイ ルフエニル） ー3— （3—フルオロフェニル） プロパンと 4— ( 1， 3_ジヒド 口— 2 H—ペンズイミダゾ一ル— 2—オン— 1—ィル） ピぺリジンより、 実施例 1と同様の方法を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 67%。
'H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 12 (3 H, br-s) , 1. 2 2 (3 H, br- s) , 1. 80 (2 H, d, J= 1 2 Hz) , 2. 1 1 (2H, t , J= 12 H z) , 2. 20〜 2. 40 (4H， m) , 2. 47 (2 H, q， J = 12 H z) , 3. 03 (2H, d， J= 1 2 Hz) ， 3. 26 (2 H， b r 一 s) , 3. 53 (2 H, b r-s) , 4. 06 ( 1 H, t , J = 7Hz) ， 4. 33 ( 1 H, m) , 6. 90 ( 1H， t , J = 8Hz) , 6. 96 ( 1 H, d, J = 8H z) , 7. 00〜 7. 10 (4H, m) , 7. 20〜 7. 35 ( 6 H, m) ， 8. 83 ( 1 H， s)
MS (T SP) ； m/z 529 (MH+) 実施例 22 8— 「3— （4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一3— (3—ヒ ドロキシフエニル）プロピル 1— 1一フエニル一 1.3.8—トリァザスピロ「4. 5Ίデカン一 4一オン '塩酸塩
実施例 3で得られた 8— [3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） —3— (3—メ トキシフエ二ル） プロピル ] — 1 _フエニル一 1， 3， 8— トリァザス ピロ [4， 5] デカン— 4—オンより、 実施例 2と同様の方法を用いて、 表題の 化合物を得た。 収率 92%。
!H-NMR (CD 3OD) ； δ (ppm) 1. 03 (3H， b r-s) ， 1. 1 6 (3H, br-s) , 1. 92 (2H, m) ， 2. 53 (2H, m) ， 2. 7 6 (2H， m) , 3. 00 (2H， m) , 3. 25 (2 H, br-s) , 3. 4 8 (4H， m) ， 3. 67 (2H， m) , 3. 95 (1H, t, J = 7Hz) , 4. 64 (2H, s) , 6. 55 (1H, m) , 6. 66 (1H, s) ， 6. 7 4 (1H, d， J = 8Hz) ， 6. 82 (1H, t, J = 8Hz) ， 6. 95 (2 H， d， J = 8Hz) , 7. 05 (1H， t, J = 8Hz) ， 7. 21 ( 2 H, t, J = 8 H z) ， 7. 26 (2H, d, J = 8 H z) ， 7. 37 ( 2 H, d, J = 8Hz)
MS (T SP) ； m/z 541 (MH+) 卖施例 23 1— 「3— （4—ジェチルカルバモイルフエニル） —3— (1. 3 —ベンゾジォキツール一 5—ィル） プロピル Ί 一 4— ( 1. 3—ジヒ ドロ一 2H —ベンズィミダ、ノール一 2—オン一 1—ィル） ピべリジン
参考例 1と同様の方法で得られた 1—プロモー 3— ( 4—ジェチルカルバモイ ルフエニル） 一3— (1， 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル） プロパンと 4一 (1， 3—ジヒ ドロ一 2 H—べンズイミダゾールー 2—オン一 1—ィル） ピペリ ジンより、 実施例 1と同様の方法を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 58%。 Ή-NMR (CDC 13) ； ό- (ppm) 1. 12 (3H， br-s) ， 1. 2 3 (3H， br-s) , 1. 80 (2H， m) ， 2. 13 (2H， m) ， 2. 2 3 (2 H, m) , 2. 34 (2H, m) ， 2. 46 (2 H, m) , 3. 05 (2 H, m) , 3. 27 ( 2 H, b r-s) , 3. 53 (2 H, b r-s) , 3. 9
6 ( 1 H, t， J = 7H z) , 4. 34 ( l H, m) , 5. 92 (2 H, s) , 6. 73 (3H， m) ， 7. 06 (3H， m) ， 7. 30 (5 H， m) , 9. 7 8 ( 1H， s)
MS (T SP) ； m/z 555 (MH+) 実施例 24 1 - 「4一 （4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） 一4一 （3—ヒ ドロキシフエニル） ブチル 1 —4— ( 1. 3—ジヒ ドロー 2 H—ベンズイミダゾ —ルー 2_オン一 1 —ィル） ビぺリジン '塩酸塩
実施例 1 9の途中で得られた 1一 [4一（4—ジェチルカルバモイルフエニル） - 4 - ( 3—メ トキシフエ二ル） 一 4—ブテニル] 一 4— ( 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—ベンズイミダゾ一ル一 2—オン一 1一ィル） ピぺリジンより、 実施例 2と 同様の方法を用いて、 1— [4— (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） —4— (3—ヒドロキシフエニル） 一4—ブテニル] —4一 （ 1 , 3—ジヒドロ一 2H —ベンズイミダゾ一ル— 2—オン一 1—ィル） ピペリジン '塩酸塩を得た。 収率
77%。
得られた 1— [4— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一4— (3—ヒド ロキシフエニル） 一4—ブテニル] —4— ( 1， 3—ジヒドロ一 2 H—ベンズィ ミダゾ一ルー 2—オン— 1—ィル） ピペリジン '塩酸塩より、 参考例 1 (a) と 同様の方法を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 74%。
!H-NMR (CD 3OD) ； δ (ppm) 1. 10 (3 H， b r-s) , 1. 2 2 (3H, b r-s) , 1. 74 (2 H， m) ， 1. 98 (2 H， d， J= 12 Hz) , 2. 14 (2 H, m) , 2. 77 (2 H, q, J= 12H z) ， 3. 0 0〜3. 20 (4H， m) , 3. 30 (2 H, b r-s) ， 3. 45〜 3. 65 (4H, m) , 3. 97 ( 1 H, t , J = 7Hz) , 4. 53 ( l H， m) , 6. 62 (1 H, d， J = 8H z) , 6. 74 ( 1 H, s) ， 6. 7 9 ( 1 H, d， J = 8Hz) , 7. 00〜 7. 1 5 (4H, m) ， 7. 25〜 7. 35 (5 H， m)
MS (T SP) ； m/z 541 (MH+) 卖施例 25 1 一 「3— （4一ジェチルカルバモイルフエニル） -3- (3. 4 —ジヒドロキジフエニル） プロピル Ί —4— ( 1 . 3—ジヒ ドロー 2 H—ベンズ イミダゾール— 2—オン— 1 —ィル） ピぺ Uジン '塩酸塩
実施例 23で得られた 1一 [3— (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） —3 — ( 1， 3—ベンゾジォキソ一ル _ 5—ィル） プロピル] —4— ( 1， 3—ジヒ ドロ— 2 H—ペンズイミダゾ一ルー 2—オン— 1—ィル） ピぺリジンより、 実施 例 2と類似の方法を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 10%。
1 H-NMR (CD 3OD) ； δ (ppm) 1. 10 ( 3 H, b r-s) , 1. 2
2 (3H， b r- s) ， 1. 75 (2 H， m) ， 2. 23 (4H， m) , 2. 4 5 (4H， m) ， 3. 14 (2 H， m) ， 3. 30 (2H, b r- s) ， 3. 5 1 (2H， b r-s) , 3. 87 ( l H， m) , 4. 30 ( 1 H, m) , 6. 6 5 (3H， m) ， 7. 04 (3H， m) ， 7. 32 (5H, m)
MS (FAB) ； m/z 543 (MH+) 幸施例 2 6 1 - Γ3— （4一ジェチルカルバモイルフエニル） -3- (3—メ トキシフエ二ル） プロピル 1 —4— ( 1 H—インドール一 3—ィル） ピぺリジン 参考例 1で得られた 1ーブロモ— 3— （4一ジェチルカルバモイルフエニル） —3— (3—メ トキシフエ二ル） プロパンと J. Org. Chem. , 1975, 2525及 び Helv. Chim. Acta, 1968, SI, 260に準拠して合成された 4— ( 1 H—インド ール— 3—ィル） ビぺリジン ·塩酸塩より、 実施例 1と同様の方法を用いて、 表 題の化合物を得た。 収率 79%。
'H-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 1 1 (3H, b r-s) , 1. 2
3 (3Η， b r-s) ， 1. 85 (2 Η， m) ， 2. 07 (4H, m) , 2. 3
4 (4Η, m) ， 2. 83 ( 1 H， m) ， 3. 03 (2 H， m) , 3. 26 (2 H， br-s) , 3. 53 (2H， br-s) , 3. 78 (3H， s) ， 3. 9
8 (1H, t， J = 7Hz) ， 6. 74 (1H, d, J = 8Hz) , 6. 82 ( 1 H， s) , 6. 86 (1H, d， J = 8Hz) ， 6. 98 (1H， s) , 7. 0
9 ( 1 H, t, J = 8Hz) , 7. 20 (2H， m) , 7. 29 (4H, m) ， 7. 35 ( 1 H, d， J = 8Hz) ， 7. 63 (1H, d， J = 8Hz) , 8. 02 ( 1 H, s)
MS (TSP) ； m/z 524 (MH+) 串施例 27 1 - Γ3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） -3- (3—ヒ ドロキジフエニル） プロビル 1 一 4— ( 1 H—インドール一 3—ィル） ピベリジ ン · 西^^
実施例 26で得られた 1— [3— (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） —3 — (3—メ トキシフエ二ル） プロピル] —4— ( 1 H—インドール一 3 _ィル） ピぺリジンより、 実施例 2と同様の方法を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 6 9%。
— NMR (CDC13、 f ree base) ； δ (p pm) 1. 07 (3Η， br-s) , 1. 23 (3Η， br-s) , 1. 83 (2H， m) ， 1. 98 (2 H， m) ， 2. 14 (2H, m) , 2. 28 (2H, m) ， 2. 38 (2H, m) , 2. 80 (lH， m) ， 2. 95 (lH， m) , 3. 09 (lH， m) , 3. 2 2 (2H, br-s) ， 3. 53 (2 H, br-s) , 3. 84 ( 1 H, m) ，
6. 68 (2H， m) ， 6. 75 (1H, d， J = 8Hz) ， 6. 83 (1H, s) , 7. 04〜 7. 26 (7H, m) , 7. 33 (1H， d， J = 8Hz) ,
7. 57 (1H, d， J = 8Hz) ， 8. 30 (1H, m)
MS (FAB) ； m/z 510 (MH+) 串施例 28 1— 「3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） -3 - に 3—ヒ ドロキジフエニル） プロピル Ί ー4一 （2—ヒ ドロキジメチルー 1 H—べンズィ ミダゾール— 1—ィル ピぺリジン ·塩酸塩
参考例 1と同様の方法で得られた 1—プロモ— 3― ( 4—ジェチルカルバモイ ルフエニル） 一3— (3—ヒドロキシフエニル） プロパンと参考例 2と同様の方 法で得られた 4— (2—ヒドロキシメチル— 1 H—ベンズィミダゾ一ル一 1—ィ ル） ピぺリジン · トリフルォロ酢酸塩より、 実施例 1と同様の方法を用いて、 表 題の化合物を得た。 収率 58%。
'H-NMR (CDC 13、 f re e b a s e) ； δ (ppm) 1. 06 (3Η， b r-s) , 1. 2 1 (3H, b r— s) ， 1. 79 ( 2 H, m) , 2. 05 (2 H， m) ， 2. 2 1 (2 H， m) ， 2. 35 (2 H， m) ， 2. 46 (2 H, m) ,
2. 96 ( 1 H, m) , 3. 04 ( l H， m) ， 3. 1 9 ( 2 H, b r-s) ,
3. 49 (2 H， br-s) , 3. 84 ( l H， m) ， 4. 40 ( 1 H， m) ,
4. 89 (2 H, s) ， 6. 77 (3H， m) ， 7. 14 (7 H, m) ， 7. 4
3 ( 1 H， m) ， 7. 68 ( 1 H， m)
MS (FAB) ； m/z 541 (MH+) 卖施例 2 9 1 - 「3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） 一3—フエニル プロピル 1 —4— ( 1 . 3—ジヒドロ一 2 H—ペンズイミダ、ノール一 2—オン一 1一ィル） ピぺリジン
参考例 1と同様の方法で得られた 1—ブロモ— 3— (4—ジェチルカルバモイ ルフエニル） 一 3—フエニルプロパンと 4— ( 1 , 3—ジヒドロー 2 H—ベンズ イミダゾ一ル—2—オン— 1—ィル） ピぺリジンより、 実施例 1と同様の方法を 用いて、 表題の化合物を得た。 収率 20%。
Ή-NMR (CDC 1 3) ； δ (ppm) 1. 1 1 (3 H， b r-s) , 1. 2
4 (3H， b r-s) , 1. 79 (2 H， m) , 2. 1 1 (2 H, m) , 2. 3 3 (4H， m) ， 2. 46 (2 H， m) ， 3. 04 (2 H, m) , 3. 2 6 (2 H， br-s) , 3. 53 (2H， b r-s) , 4. 1 1 ( 1 H, m) ， 4. 3
5 ( l H， m) , 7. 05 (3H， m) , 7. 30 ( 10H， m) ， 9. 97 ( 1 H, s)
MS (FAB) ； m/z 54 1 (MH+) 実施例 30 1 —「3— (4—ジイソプロピル力ルバモイルフエニル） 一3— (3 ーメ トキシフエニル） プロビル Ί — 4一 （ 1 . 3—ジヒ ドロ一 2 H—ベンズイミ ダソ'一ル一 2—オン一 1一ィル） ピぺリジン
参考例 1と同様の方法で得られた 1—プロモ— 3 - (4—ジィソプロピルカル バモイルフエニル） 一 3_ (3—メ トキシフエ二ル） プロパンと 4— ( 1， 3— ジヒドロ一 2 H—ベンズィミダゾ一ルー 2—オン一 1一ィル） ビペリジンより、 実施例 1と同様の方法を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 48%。
Ή-NMR (CD C 1 3) ； δ (ppm) 1. 26 (6 H， b r- s) ， 1. 4 9 (6H, b r-s) , 1. 75 (2 H, m) , 2. 1 1 (2 H， m) , 2. 2 7 ( 2 H, m) ， 2. 33 (2 H, m) , 2. 46 ( 2 H, m) , 3. 04 (2 H， m) , 3. 5 1 ( 1 H, b r-s) , 3. 79 (3 H, s) , 4. 00 ( 1 H， br-s) , 4. 13 ( 1 H, m) , 4. 34 ( l H， m) , 6. 76 ( 1 H, m) ， 6. 83 ( 1 H, s) , 6. 89 ( l H， m) ， 7. 06 (3H, m) ， 7. 25 ( 6 H, m) ， 9. 88 ( 1 H， s)
MS (T SP) ； m/z 569 (MH+) 実施例 3 1 _ 1 — Γ3— (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） -3- (4—フ ルオロフェニル） プロピル Ί —4— ( 1 . 3—ジヒドロ _ 2 H—ペンズィミダゾ —ルー 2—オン一 1一ィル） ピぺリジン
参考例 1と同様の方法で得られた 1—プロモー 3— (4—ジイソプロピルカル バモイルフエニル） 一3— （4—フルオロフェニル） プロパンと 4— ( 1， 3 - ジヒドロ一 2 H—ペンズィミダゾール一 2—オン一 1—ィル） ピペリジンより、 実施例 1と同様の方法を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 37%。
— NMR (CDC 1 3) ； δ (ppm) 1. 1 2 (3H, b r-s) ， 1. 2 4 (3H, b r-s) , 1. 82 (2 H， m) , 2. 12 (2 H， m) , 2. 2
8 (4H, m) ， 2. 48 (2 H, m) , 3. 04 (2 H, m) , 3. 26 (2
H, br-s) , 3. 53 (2 H, b r- s) , 4. 12 ( 1 H, m) ， 4. 3
4 ( l H， m) ， 6. 99 (2 H， m) , 7. 06 (3H, m) , 7. 27 (7
H， m) ， 9. 96 ( l H， s)
MS (TSP) ； m/z 529 (MH+) 卖施例 32 1 — Γ3— （4—ピペリジノカルボニルフエニル） 一3— （3—ヌ トキシフエニル） プロピル Ί -4- ( 1. 3—ジヒ ドロ一 2 H—ベンズイミダ、ゾ —ル一 2—オン一 1 一ィル） ピぺリジン
参考例 1と同様の方法で得られた 1—ブロモ一 3— （4—ピペリジノカルボ二 ルフエニル） 一3— (3—メ トキシフエニル） プロパンと 4— ( 1 , 3—ジヒ ド 口一 2 H—ベンズイミダゾールー 2—オン _ 1一ィル） ピぺリジンより、 実施例 1と同様の方法を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 5 1%。
•H-NMR (CDC 1 3) ； 6 (ppm) 1. 5 1 (2 H， m) , 1. 6 6 (4 H， m) , 1. 80 (2 H， m) ， 2. 1 1 (2 H, m) ， 2. 26 (2 H, m) ， 2. 33 (2 H, m) , 2. 45 (2 H, m) ， 3. 05 (2 H, m) , 3. 3
4 (2H， b r- s) , 3. 69 (2 H, b r-s) , 3. 79 (3H， s) , 4. 0 1 ( 1 H, t, J = 7Hz) ， 4. 34 ( 1 H, m) , 6. 75 ( 1 H， m) ， 6. 82 ( 1 H, s) ， 6. 87 ( 1 H， d, J = 8Hz) ， 7. 06 (3 H， m) ， 7. 23 ( 1 H, t， J = 8Hz) ， 7. 3 1 (5 H， m) , 9. 8
5 ( 1 H, s)
MS (TSP) ； m/z 553 (MH+) 実施例 33 1 - 「3— (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） -3- (3—ヒ ド'ロキシフエニル） プロピル Ί -4- ( 1 H—べンズイミダ、ノール一 1 —ィル ピペリジン *塩醵塩 実施例 11で得られた 1— [3— (4—ジェチルカルバモイルフエニル） —3 一 （3—メ トキシフエニル） プロピル] —4— ( 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1 —ィル）ピペリジンより、実施例 2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。 収率 57%。
— NMR (CDC13、 f ree base) ； δ (ppm) 1. 11 (3Η， br - s) , 1. 24 (3H, b r- s) , 2. 11 (8H， m) ， 2. 35 (2 H， m) ， 3. 04 (2H, m) ， 3. 25 (2H， br-s) , 3. 53 (2 H， br-s) , 3. 93 (1H, m) ， 4. 18 (lH， m) , 6. 76 (3 H, m) , 7. 27 (8H， m) , 7. 80 (lH, m) , 7. 98 (1H， s) MS (T SP) ； m/z 511 (MH+) 串施你 I 34 1 「3— (4—カルボキシルフェニル -3- に 3—メ トキシフ ェニル） プロピル Ί -4- ( 1. 3—ジヒ ドロ一 2 H—ベンズイミグ V—ルー 2 —オン一 1—ィル） ピぺリジン ·塩酸塩
参考例 1と同様の方法で得られた 3— [4- (4， 4—ジメチルォキサゾリン —2—ィル） フエニル] — 1—メタンスルホニルォキシ一 3— （3—メ トキシフ ェニル） プロパン 61. 4mgと 4— (1, 3—ジヒドロー 2 H—ペンズィミダ ゾ一ル一 2—オン一 1—ィル） ピぺリジン 26. 6mgより、 実施例 1と同様の 方法を用いて、 1— [3— [4— (4， 4—ジメチルォキサゾリン— 2—ィル） フエニル] —3— (3—メ トキシフエ二ル） プロピル] —4— (1， 3—ジヒド 口 _ 2 H—ベンズイミダゾ一ル一 2—オン一 1—ィル） ピぺリジンを 20. 2 m g得た。 収率 31%。
得られた上記化合物 18. 6mgをジォキサン 0. 4mlと 6 N塩酸 0. 4m 1の混合溶液に溶解し、 100°Cにて 5. 5時間撹拌した。 溶媒を減圧下にて留 去した後、 LH—20 (溶出溶媒ジクロロメタン ：メタノール =1 ： 1) にて精 製し、 表題の化合物を 1 Omg得た。 収率 56%。
一 NMR (CD3OD) ； δ (ppm) 2. 03 (2H， d, J = 14Hz) , 2. 63 (2 H, br-s) , 2. 84 (2H， m) ， 3. 00〜 3. 25 (4 H， m) ， 3. 73 (2H， m) ， 3. 76 (3H， s) ， 4. 13 (1H， t, J = 7Hz) ， 4. 53 (lH, m) , 6. 80 (lH, m) , 6. 91 (2H， m) ， 7. 05 (3H, s) , 7. 20〜 7. 40 (2H， m) ， 7. 49 (2 H, br-s) , 8. 00 (2H, br-s)
MS (TSP) ； m/z 486 (MH+) 卖施例 5 _ 4一 （1. 3—ジヒドロ一 2H—べンズイ ミダゾ一ル一 2—オン一 1—ィル） 1 - 「3— (4—メ トキシカルボキシルフェニル） 一3— (3—メ 卜キジフエニル） プロピル 1 ピぺリジン
実施例 34で得られた 1— [3— (4—カルボキシルフェニル） —3— （3— メ トキシフエニル） プロピル] —4一 （ 1， 3—ジヒドロ一 2 H—ベンズィミダ ゾール一 2—オン一 1一ィル） ピペリジン '塩酸塩 1 Omgをメタノール 0. 5 mlに溶解し、 濃硫酸 30〃1を加え、 65°Cにて 5時間撹拌した。 反応混合物 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2mlを加え、 ジクロロメタン 2mlで 2回抽 出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、 分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒、 ジクロロメタン： メタノール =10 ： 1) を用いて精製して表題の化合物を 4. 2mg得た。 収率 44%。
— NMR (CDC 13) ； δ (ppm) 1. 81 (2 H, d， J=12Hz) , 2. 11 (2 H, t， J= 12 H z) , 2. 33 (4H， m) ， 2. 46 (2H, m) ， 3. 04 ( 2 H, d， J =l 2Hz) , 3. 78 (3H， s) , 3. 89 (3H， s) , 4. 06 (1H, t， J = 7Hz) , 4. 34 (lH, m) , 6. 74 (1H, d, J = 8Hz) , 6. 80 (1H， s) ， 6. 85 (1H， d， J = 8Hz) , 7. 00〜 7. 10 (3H， m) , 7. 20〜 7. 30 (2 H, m) , 7. 34 (2 H, d， J = 8Hz) ， 7. 95 (2H, d, J = 8Hz) , 9. 06 (1H, br-s) MS (FAB) ； m/z 500 (MH + ) 卖施例 36 4—ァセチルー 1一 「3_ (4—ジェチルカルバモイルフエニル） -3- (3—メ トキシフエニル） プロピル —4一フエ二ルビペリジン
参考例 1で得られた 1一プロモー 3— (4—ジェチルカルバモイルフエ二ル） —3— (3—メ トキシフエニル） プロパンと 4—ァセチルー 4—フエ二ルビペリ ジン■塩酸塩より、 実施例 1と同様の方法を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 86%。
^-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 10 (3H, b r-s) , 1. 25 (3 H, br-s) , 1. 89 (3H, s) ， 2. 05 (2H， m) , 2. 22 (6H， m) , 2. 46 (2H， m) ， 2. 67 ( 2 H, m) , 3. 25 ( 2 H, br-s) . 3. 52 ( 2 H, br-s) , 3. 77 (3 H, s) ， 3. 9 6 (1H, t， J = 7Hz) ， 6. 72 ( 1 H, d, J = 8Hz) ， 6. 77 (1
H, s) ， 6. 82 (1H， d， J = 8Hz) ， 7. 15〜 7. 35 (10H, m)
MS (FAB) ； m/z 527 (MH+) 実施例 37 1 '— 「3_ (4—ジェチルアミノスルホニルフエニル） 一3—（3 ーメ トキシフエ二ル） プロピル Ί —2. 3—ジヒ ドロ一 5—メチルスピロ 「イソ キノリン一 4 ( 1 . 4' —ピペリジン Ί — 1—オン
参考例 1と同様の方法で得られた 1 _ブロモ— 3— (4—ジェチルアミノスル ホニルフエニル） 一3— (3—メトキシフエ二ル） プロパンと参考例 3で得られ た 2, 3—ジヒドロ一 5—メチルスピロ [イソキノリン一 4 (1Η)， 4， 一ビぺ リジン]— 1—オン ·トリフルォロ酢酸塩より、実施例 1と同様の方法を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 67%。
^- MR (CDC 13) ； δ (ppm) 1. 12 ( 6 H, t, J = 7Hz) ，
I. 72 (2H， d， J = 14Hz) , 2. 13 (2H, t, J= 14H z) , 2. 25 (4H， m) ， 2. 60 (2 H， m) ， 2. 67 (3H， s) ， 2. 7 8 (2H， m) ， 3. 2 1 (4H, q, J = 7Hz) ， 3. 52 (2H, s) ,
3. 78 (3H， s) ， 4. 06 ( l H， m) ， 5. 85 ( 1 H， b r-s) , 6. 76 (2H， m) , 6. 83 ( 1 H, d, J = 8H z) , 7. 20〜 7. 3 5 (3H, m) ， 7. 37 ( 2 H, d, J = 8 H z) ， 7. 7 1 (2 H, d, J = 8Hz) , 8. 03 ( 1 H， d, J = 8Hz)
MS (E I) ； m/z 589 (M+) 串施例 38 2. 3—ジヒ ドロ一 5—メチル一 1 ' ― 「3— Γ4一 ί 1 —メチル プチリル） フエニル Ί - 3 - (3—メ トキシフエニル） プロピル Ί スピロ 「イソ キノリン一 4 ( 1 Ή) . 4' ーピぺリジン 1 — 1一オン
参考例 1と類似の方法で得られた 1—ブロモ—3— (3—メ トキシフエ二ル） —3— [4 - ( 1—メチルプチリル） フエニル] プロパンと参考例 3で得られた 2, 3—ジヒドロ一 5—メチルスピロ [イソキノリン一 4 ( 1 Η)， 4， 一ピペリ ジン] _ 1—オン ' トリフルォロ酢酸塩より、 実施例 1と同様の方法を用いて、 表題の化合物を得た。 収率 5 1%。
— NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 0. 90 (3H， t , J = 7Hz) , 1. 16 (3H， d, J = 7Hz) ， 1. 47 ( l H， m) ， 1. 72 (2H, d， J= 14Hz) , 1. 79 ( l H， m) ， 2. 17 ( 2 H, t， J= 14H z) ， 2. 29 (4H, m) , 2. 58 (2 H, m) , 2. 63 (3H， s) , 2. 80 (2 H， m) ， 3. 35 ( l H， m) , 3. 52 (2 H, s) , 3. 7 8 (3H, s) , 4. 05 ( 1 H, t， J = 7Hz) , 6. 30 ( 1 H， b r- s) , 6. 74 ( 1 H， d， J = 8Hz) ， 6. 80 ( 1 H, s) , 6. 85 ( 1 H， d, J = 8H z) ， 7. 1 5〜 7. 30 (3H, m) , 7. 35 (2 H, d， J = 8H z) , 7. 87 (2 H， d， J = 8Hz) , 8. 02 ( 1 H， d, J = 8Hz)
MS (E I) ； m/z 538 (M+) 実施例 39 _ 1一 Γ3— (4—ジェチルアミ ノメチルフエニル） 一 3— （3—メ トキシフエ二ル） プロビル 1 — 4— ( 1 H—ベンズィ ミダゾ一ル一 1—ィル） ピ ペリジン
リチウムアルミニウムハイ ドライ ド 9. 7mgをテトラヒ ドロフラン 0. 3m 1に懸濁させた溶液に、 実施例 11で得られた 1— [3— （4—ジェチルカルバ モイルフエニル） 一3— （3—メ トキシフエニル） プロピル] —4一 （1H—ぺ ンズイミダゾ一ルー 1—ィル） ピぺリジン 67. lmgをトルエン 1. 2mlに 溶解した溶液を加え室温にて 18時間撹拌した。 反応混合物に水 1滴および 5 N 水酸化ナトリウム水溶液 1滴を加え、 室温でさらに 1時間撹拌した。 無水硫酸マ グネシゥムを加え濾過した後、 溶媒を減圧下にて留去して表題の化合物を 64. 9mg得た。 収率 99%。
^-NMR (CD C 13) ； δ (ppm) 1. 03 (6H， t， J = 7Hz) , 2. 14 (6H， m) ， 2. 25 (2H， m) ， 2. 36 (2H， m) ， 2. 5 0 (4H, q， J = 7Hz) ， 3. 07 (2H， m) , 3. 54 (2H, s) ， 3. 77 (3H， s) , 3. 97 ( 1 H, t, J = 7Hz) ， 4. 17 (1H， m) ， 6. 72 (1H, d, J = 8Hz) ， 6. 81 ( 1 H, s) ， 6. 87 ( 1 H， d， J = 8Hz) , 7. 15〜 7. 30 (7H， m) , 7. 42 (lH， m) , 7. 81 ( 1 H, m) , 8. 03 ( 1 H， s)
MS (EI) ； m/z 510 (M+) 試驗例 1 オビオイ K 汰 の結合親 ¾1†牛
オビオイ ド (5受容体の膜画分はラット前脳より調製した。 膜画分の調製には、 まずラヅ ト前脳を 10倍量の 0. 32 Mショ糖液でホモジナイズし、 得られたホ モジネートを 900 xgで 10分間遠心分離した。 続いて上清を 11500 xg で 20分間遠心分離し、 沈査を得た。 この沈査をアツセィ緩衝液 （50mMTr i s— HC1、 pH7. 4) にて遠心洗浄し、 最終的に得られた膜画分を実験に 使用しこ。
結合実験は、 得られた膜画分と放射性リガン ド [ ] -ナルト リン ドール
(Naltrindole) とを用いて行った。被験化合物の存在下、膜画分と終濃度 1 n M の [¾] -ナルトリンドールとを加えて、 2 5 °Cで 9 0分間インキュベーションした c G F /Bフィルターで迅速濾過することにより反応を止め、 さらに 5 m lのアツ セィ緩衝液で洗浄した。放射活性は液体シンチレ一シヨン力ゥン夕一で計測した。 非特異的結合は 1 0 / Mナルトリンドールにより決定し、 これとの差から特異的 結合を算出した。 各化合物の I C 5。値を非線形最小二乗法回帰分析により決定し た後、 Cheng and Prusoff の式を用いて K i値を算出した。
上記の方法により、 本発明の化合物のオビオイ ド (5受容体結合親和性を測定し た結果を第 1表に示す。 第 1表
Figure imgf000055_0001
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、有効かつ選択的なオビオイ ド ά受容体親和性を有しており、 精神分裂病、 鬱病、 脳卒中、 てんかん、 アルツハイマー病、 パーキンソン病をは じめとする中枢神経系疾患や疼痛などの末梢神経系疾患の治療又は予防のための 医薬の有効成分として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記の一般式 （I)
Figure imgf000056_0001
(I)
[式中、 Xは、 下記の基 （II) 、 基 （II I) 、 基 （IV) 、 基 （V) 、 又は基 （VI) を表し、
Figure imgf000056_0002
(I I) (III) (IV) (V) (VI) nは 1、 2、 又は 3を表し、
R1及び R2は、 個々に独立して水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよい低 級アルキル基、 置換されてもよい低級アルケニル基、 置換されてもよい低級アル コキシ基、 ヒドロキシ基を表すか、 又は
— R1— R2—として一 0— C H 2— 0—を表し、
R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよい低級アルキル基、 置換され てもよい低級アルケニル基、置換されてもよい低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、 シァノ基、 置換されてもよいアミノ基、 置換されてもよい力ルバモイル基、 カル ボキシル基、 （置換されてもよい低級アルコキシ） カルボニル基、 （置換されて もよい低級アルキル） カルボ二ル基を表し、
R4は、飽和もしくは不飽和の 1環性もしくは 2環性炭素環式基、又は酸素原子、 窒素原子、 及び硫黄原子からなる群から選ばれる 1つ以上のへテロ原子を含む 1 環性もしくは 2環性の複素環基を表し、
R5、 R6、 R7、 R R9、 Rlfl、 Ru、 及び R12は、 個々に独立して水素原子、 置 換されてもよい低級アルキル基、 置換されてもよい低級アルケニル基を表し、 さらに、 R3と R4、 R5と R6、 R7と R8、 R9と R1()は、 互いに結合して環状構造 を形成してもよい。 ]
で表される化合物又はその塩。
2. R4が、 ベンゼン、 インドール及びべンズイミダゾールからなる群から選択 される環 （該環の一部の不飽和結合は水素添加されて飽和結合となっていてもよ く、 該環は置換基を有していてもよい） の残基である請求の範囲第 1項に記載の 化合物又はその塩。
3. R3と R4とが結合して下記の基 （VII) 又は基 （VIII)
Figure imgf000057_0001
(VII) (VIII)
[基中、 R13及び R15は、 個々に独立して水素原子、 置換されてもよい低級アルキ ル基、 又は置換されてもよい低級アルケニル基を表し、
R14及び R16は、 個々に独立して水素原子、 ハロゲン原子、 置換されてもよい低級 アルキル基、 置換されてもよい低級アルケニル基、 置換されてもよい低級アルコ キシ基、 ヒドロキシ基、 シァノ基、 置換されてもよいアミノ基、 ニトロ基、 置換 されてもよい力ルバモイル基、 カルボキシル基、 （置換されてもよい低級アルコ キシ） カルボニル基、 又は （置換されてもよい低級アルキル） カルボ二ル基を表 す]
である請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。
4 . Xが基 （I I) 、 基 （I I I) 、 基 （IV) 、 基 （V) 、 又は基 （VI ) であり、 nが 2又は 3であり、
R 1及び R2が、 個々に独立して水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 若しくはヒドロキシ基であるか、 又は
— R 1— R2—として一 0— C H 2 _ 0—であり、
R3が水素原子又は低級アルキルカルボニル基であり、
R4が、 ベンゼン、 インドール、 及びべンズイミダゾールからなる群から選択さ れる環 (該環の一部の不飽和結合は水素添加されて飽和結合となっていてもよく、 環上の水素原子はォキソ基、 低級アルキル基、 ヒドロキシメチル基、 又はペンジ ル基で置換されてもよい） の残基であるか、 又は R3と R4とが互いに結合して環 状構造をとつたイミダゾール、 N—フヱニルイミダゾリジン、 及びイソキノリン から選択される環 （環上の水素原子は、 ォキソ基又は低級アルキル基で置換され ていてもよい） であり、
R5、 R R7、 R8、 R9、 R10, R "、 及び R12が、 個々に独立して水素原子若し くは低級アルキル基であるか、 又は
R5と R6とが互いに結合してピぺリジンである請求の範囲第 1項ないし第 3項 のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩。
5 . Xが基 （I I ) である請求の範囲第 1項ないし第 4項のいずれか 1項に記載の 化合物又はその塩。
6 . 請求の範囲第 1項ないし第 5項のいずれか 1項に記載の化合物及び薬理学的 に許容しうるその塩からなる群から選ばれる物質を有効成分として含有する医薬
7 . 請求の範囲第 1項ないし第 5項のいずれか 1項に記載の化合物及び薬理学的 に許容しうるその塩からなる群から選ばれる物質とともに製剤用添加物を含む医 薬組成物の形態の請求の範囲第 6項に記載の医薬。
8 . オビオイ ド 5受容体親和性を有する医薬である請求の範囲第 6項又は第 7項 に記載の医薬。
9 . 中枢神経系疾患又は末梢神経系疾患の予防及び/又は治療のための医薬であ る請求の範囲第 6項又は第 7項に記載の医薬。
1 0 . 中枢神経系疾患が精神分裂病、 鬱病、 脳卒中、 てんかん、 アルツハイマー 病、 又はパーキンソン病である請求の範囲第 9項に記載の医薬。
1 1 . 末梢神経系疾患が疼痛である請求の範囲第 9項に記載の医薬。
1 2 . 請求の範囲第 1項ないし第 5項のいずれか 1項に記載の化合物及び薬理学 的に許容しうるその塩からなる群から選ばれる物質を含有するオビオイ ド 5受容 体作用薬。
1 3 . 請求の範囲第 6項又は第 7項に記載の医薬の製造のための請求の範囲第 1 項ないし第 5項のいずれか 1項に記載の化合物及び薬理学的に許容しうるその塩 からなる群から選ばれる物質の使用。
1 4 . 中枢神経系疾患の予防及び/又は治療方法であって、 請求の範囲第 1項な いし第 5項のいずれか 1項に記載の化合物及び薬理学的に許容しうるその塩から なる群から選ばれる物質の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に投 与する工程を含む方法。
1 5 . 末梢神経系疾患の予防及び/又は治療方法であって、 請求の範囲第 1項な いし第 5項のいずれか 1項に記載の化合物及び薬理学的に許容しうるその塩から なる群から選ばれる物質の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に投 与する工程を含む方法。
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