JP4658595B2 - 疼痛を処置または防止するために有用なトリアザスピロ化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、トリアザスピロ化合物、トリアザスピロ化合物を含む組成物、および動物の疼痛を防止または処置するための方法であってそれらを必要とする動物にトリアザスピロ化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
疼痛は、患者が医療的助言または処置を求める最も一般的な徴候である。疼痛は、急性または慢性でありうる。急性疼痛は通常、自己限定性であるのに対して、慢性疼痛は3ヶ月以上持続し、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力または全体的な生活の質に著しい変化を引き起こす可能性がある(K.M.Foley,Pain,in Cecil Textbook of Medicine 100-107(J.C.Bennett and F.Plum eds.,20th ed.1996)。
3.本発明の概要
本発明は、式(Ia):
R1は、水素、−COOH、−COOR3、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C4アルキル)、−C(O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CN、−N(H)S(O)2(C1−C4アルキル)、または
nは、R1が水素である場合は0であり、nは、R1が水素以外である場合は1〜4の範囲の整数であり;
mは、0〜4の範囲の整数である。
R1は、−COOH、−COOR3、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C4アルキル)、−C(O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CN、−N(H)S(O)2(C1−C4アルキル)、または
nは、1〜4の範囲の整数であり;
mは、0〜4の範囲の整数である。
R1は、−COOH、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C4アルキル)、−C(O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−N(H)S(O)2(C1−C4アルキル)、または
4.1 定義
本明細書で使用されるときは、上述で使用された用語は以下の意味を有する:
「トリアザスピロ化合物」は、式(Ia)、式(Ib)または式(Ic)の化合物、本出願の4.3節で述べた化合物、または上記のいずれかの薬学的に許容される塩である。
。
4.2 式(Ia)−(Ic)のトリアザスピロ化合物
4.2.1 式(Ia)のトリアザスピロ化合物
上述したように、本発明は、式(Ia):
R1は、水素、−COOH、−COOR3、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C4アルキル)、−C(O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CN、−N(H)S(O)2(C1−C4アルキル)、または
R2は、−COOH、−COOR3または
R3は、−(C1−C6アルキル)、ベンジル、フェニル、または−(C3−C6シクロアルキル)であり;
nは、R1が水素である場合は0であり、nは、R1が水素以外である場合は1〜4の範囲の整数であり;
mは、0〜4の範囲の整数である。
4.2.2 式(Ib)のトリアザスピロ化合物
本発明はまた、式(Ib):
R1は、−COOH、−COOR3、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C4アルキル)、−C(O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CN、−N(H)S(O)2(C1−C4アルキル)、または
nは、1〜4の範囲の整数であり;
mは、0〜4の範囲の整数である。
4.2.3 式(Ic)のトリアザスピロ化合物
本発明はまた、式(Ic):
R1は、−COOH、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C4アルキル)、−C(O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−N(H)S(O)2(C1−C4アルキル)、または
nは、1〜4の範囲の整数である。
4.3 他のトリアザスピロ化合物
他のトリアザスピロ化合物は、
4.4 トリアザスピロ化合物を調製するための方法
トリアザスピロ化合物は、従来の有機合成を用いて、および/または以下の例示的方法によって調製することができる:
4.5 トリアザスピロ化合物の治療用途
本発明により、トリアザスピロ化合物は、ある実施形態において動物、たとえば哺乳動物またはヒトに、疼痛の処置または防止のために投与される。トリアザスピロ化合物は、急性または慢性疼痛を処置または防止するために使用することができる。たとえばトリアザスピロ化合物は、これに限定されるわけではないが、癌性疼痛、中枢神経系の疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵臓痛、疝痛、術後痛、頭痛、筋肉痛、および集中治療に関連する疼痛を処置または防止するために使用できる。
4.5.1 本発明の治療/予防投与および組成物
トリアザスピロ化合物は、その活性のため、動物およびヒトの薬剤において好ましく有用である。上述のように、トリアザスピロ化合物は、その必要のある動物の疼痛を処置または防止するために有用である。
4.5.2 キット
本発明は、トリアザスピロ化合物の動物への投与を簡単にすることができるキットを含む。
実施例1〜21は、例示的なトリアザスピロ化合物の合成に関する。
5.1 実施例1:化合物ACの合成
MS:m/z 484.2
5.2 実施例2:化合物AFの合成
MS:m/z 470.2
5.3 実施例3:化合物AAの合成
MS: m/z 451.2
5.4 実施例4:化合物AKの合成
MS: m/z 494
5.5 化合物ABの合成
MS:m/z 497.2
5.6 実施例6:化合物ARの合成
MS:m/z 597
5.7 実施例7:化合物ATの合成
MS:m/z 569
5.8 実施例8:化合物AHの合成
MS:m/z 537
5.9 実施例9:化合物ADの合成
MS:m/z 509
5.10 実施例10:化合物AGの合成
MS:m/z 512
5.11 実施例11:化合物AEの合成
MS: m/z 484
5.12 実施例12:化合物AMの合成
MS: m/z 483.3
5.13 実施例13:化合物ALの合成
化合物ALは、エチルヨードアセテートの代わりにBrCH2CH2NHSO2CH3を使用した以外は、実施例10の方法に従って合成した。BrCH2CH2NHSO2CH3は、2−ブロモエチルアミン(ミズーリ州セントルイスのSigma−Aldrichより市販、www.sigma−aldrich.com)を、トリエチルアミンの存在下、0℃にて、メチレンクロライド中で、メタンスルホニルクロライドと以下のスキームに示すように反応させることによって調製できる。
MS:m/z 547
5.14 実施例14:化合物ANおよびAOの合成
化合物ANおよび化合物AOは、エチルヨードアセテートの代わりにエチル3−ヨードプロピオナートおよびエチル5−ブロモバレレート(それぞれミズーリ州セントルイスのSigma−Aldrichより市販、www.sigma−aldrich.com)をそれぞれ使用した以外は、実施例10および実施例11の方法に従って合成した。化合物ANおよび化合物AOの純度はそれぞれ、HPLC分析によって97%を超えることが決定された。
MS:m/z 498
化合物AOの同一性は、1H NMRおよびMS分析を使用して確認した。
MS:m/z 526
5.15 実施例15:化合物APの合成
化合物APは、エチル3−ブロモプロピオナートの代わりにエチル5−ブロモバレレート(ミズーリ州セントルイスのSigma−Aldrichより市販、www.sigma−aldrich.com)を使用した以外は、実施例6の方法に従って合成した。化合物APの純度は、HPLC分析によって97%を超えることが決定された。
MS:m/z 597
5.16 実施例16:化合物AQの合成
化合物AQは、エチル3−ブロモプロピオナートの代わりにメチルブロモアセテート(ミズーリ州セントルイスのSigma−Aldrichより市販、www.sigma−aldrich.com)を使用した以外は、実施例6の方法に従って合成した。化合物AQの純度は、HPLC分析によって97%を超えることが決定された。
MS:m/z 569
5.17 実施例17:化合物ASの合成
化合物ASは、エチルヨードアセテートの代わりにエチル5−ブロモバレレート(ミズーリ州セントルイスのSigma−Aldrichより市販、www.sigma−aldrich.com)を使用した以外は、実施例8の方法に従って合成した。化合物ASの純度は、HPLC分析によって97%を超えることが決定された。
MS:m/z 579
5.18 実施例18:化合物AUの合成
化合物AUは、化合物AHの代わりに化合物AS(実施例17の方法に従って調製されたもの)を使用した以外は、実施例9の方法に従って合成した。化合物AUの純度は、HPLC分析によって97%を超えることが決定された。
MS:m/z 551
5.19 実施例19:化合物AVの合成
化合物AVは、化合物AHの代わりに以下に示す化合物G:
MS:m/z 523
5.20 実施例20:化合物AIの合成
5.21 実施例21:化合物AJの合成
化合物AJは、3−ブロモプロピオニトリルの代わりに4−ブロモブチロニトリル(ミズーリ州セントルイスのSigma−Aldrichより市販、www.sigma−aldrich.com)を使用した以外は、実施例20の方法に従って合成した。
5.22 実施例22:μ−およびORL−1−レセプター結合親和性アッセイ
5.22.1 材料および方法
ORL−1レセプター膜の調製
すべての試薬は、別途記載しない限り、Sigma(ミズーリ州セントルイス)より入手した。ヒトオピオイドレセプター様(ORL−1)レセプターを発現する組換えHEK−293細胞(マサチューセッツ州ボストンのPerkin Elmer)からの膜は、氷冷低張緩衝液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES、pH7.4)(10mL/10cm皿)中に細胞を溶解させ、それに続いて、組織グラインダー/テフロン乳棒を用いて均質化することによって調製した。膜は、4℃、30,000xgで15分間の遠心分離によって回収し、ペレットを、最終濃度1〜3mg/mLで低張緩衝液に再度懸濁させた。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを標準として、BioRad(カリフォルニア州ハーキュリーズ)タンパク質アッセイ試薬を使用して決定した。等分したORL−1レセプター膜は、−80℃で保管した。
ORL−1およびμレセプターの放射性リガンド線量変位結合アッセイは、結合緩衝液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5%DMSO、50mM HEPES、pH7.4)500mlの最終体積中に、膜タンパク質/ウェル5〜20mgで、0.1nM[3H]−ノイセプチンまたは0.2nM[3H]−ジプレノルフィン(マサチューセッツ州ボストンのNEN)をそれぞれ使用した。反応は、ORL−1およびμそれぞれに対して、上昇する濃度の非標識ノイセプチン(カリフォルニア州サニーベールのAmerican Peptide Company)またはナロキソンの非存在下または存在下で実施した。すべての反応は、96深型ウェルポリプロピレンプレートにおいて、室温にて1〜2時間実施した。結合反応は、96ウェル組織ハーベスタ(メリーランド州ゲティスバーグのBrandel)を使用して、0.5%ポリエチレンイミン中に予備浸漬させた96ウェルUnifilter GF/Cフィルタプレート(コネチカット州メリデンのPackard)上への高速濾過によって終了させ、続いて氷冷結合緩衝液500mLによる3回の濾過洗浄を実施した。フィルタプレートは、続いて、50℃にて2〜3時間乾燥させた。BetaScintシンチレーションカクテル(フィンランド、トゥルクのWallac)を添加し(50ml/ウェル)、Packard Top−Countを用いてプレートを1分/ウェルでカウントした。データは、GraphPad PRISM v.3.0(カリフォルニア州サンディエゴ)で1部位競合曲線適合関数を用いて解析した。
5.22.2 結果:μ−レセプター結合アッセイ
一般に、Ki値が低くなればなるほど、トリアザスピロ化合物は、疼痛の処置または防止において有効なものとなる。通例、トリアザスピロ化合物は、μ−オピオイドレセプターへの結合では、約300以下のKi(nM)を有する。1つの実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約100以下のKi(nM)を有する。別の実施形態において、化合物は、約10以下のKi(nM)を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約1以下のKi(nM)を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約0.1以下のKi(nM)を有する。
5.22.3 結果:ORL−1−レセプター結合アッセイ
一般に、Ki値が低くなればなるほど、トリアザスピロ化合物は、疼痛の処置または防止において有効なものとなる。通例、トリアザスピロ化合物は、ORL−1レセプターに対して約10,000以下のKi(nM)を有する。1つの実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約2000以下のKi(nM)を有する。別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約1000以下のKi(nM)を有する。なお別の別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約100以下のKi(nM)を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約10以下のKi(nM)を有する。
5.23 実施例23:μ−およびORL−1−オピオイドレセプター−γS機能活性
5.23.1 材料および方法
[35S]GTPgS機能アッセイは、適宜、新たに解凍したORL−1またはμ−レセプター膜を使用して実施した。アッセイ反応は、以下の試薬を順に結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES、pH7.4)に氷上で添加することによって調製した(最終濃度を表示):膜タンパク質(ORL−1レセプターでは0.066mg/mLおよびμ−レセプターでは0.026mg/mL)、サポニン(10mg/ml)、GDP(3mM)および[35S]GTPgS(0.20nM;NEN)。調製した膜溶液(190mL/ウェル)は、ジメチルスルホキシド(「DMSO」)中で調製したアゴニストノイセプチンの20×濃縮ストック溶液10mLを含有する、96浅型ウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、室温にて振とうしながら30分間インキュベートした。反応は、96ウェル組織ハーベスタ(メリーランド州ゲティスバーグのBrandel)を使用して、96ウェルUnifilter GF/Cフィルタプレート(コネチカット州メリデンのPackard)上への高速濾過によって終了させ、続いて氷冷結合緩衝液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH7.4)200mLによる3回の濾過洗浄を実施した。フィルタプレートは、続いて、50℃にて2〜3時間乾燥させた。BetaScintシンチレーションカクテル(フィンランド、トゥルクのWallac)を添加し(50ml/ウェル)、Packard Top−Countを用いてプレートを1分/ウェルでカウントした。データは、GraphPad PRISM,v.3.0でS字状用量反応曲線適合関数を用いて解析した。
5.23.2 結果:μ−レセプター機能
μGTP EC50は、μレセプターにおいて化合物に対し最大反応の50%を与える化合物の濃度である。通例、約5000以下のμGTP EC50(nM)を有するトリアザスピロ化合物は、μオピオイドレセプター機能を刺激する。1つの実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約1000以下のμGTP EC50(nM)を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約100以下のμGTP EC50(nM)を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約10以下のμGTP EC50(nM)を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約1以下のμGTP EC50(nM)を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約0.1以下のμGTP EC50(nM)を有する。
5.23.3 結果:ORL−1−レセプター機能
ORL−1 GTP EC50は、ORL−1レセプターにおいて化合物に対し最大反応の50%を与える化合物の濃度である。約10,000以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有するトリアザスピロ化合物は、ORL−1オピオイドレセプター機能を刺激する。1つの実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約1000以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約100以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約50以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有する。なお別の実施形態において、トリアザスピロ化合物は、約10以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有する。
Claims (22)
- 式(Ia):
R1は、水素、−COOH、−COOR3、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C4アルキル)、−C(O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CN、−N(H)S(O)2(C1−C4アルキル)、または
R2は、−COOH、−COOR3または
R3は、−(C1−C6アルキル)、ベンジル、フェニル、または−(C3−C6シクロアルキル)であり;
nは、R1が水素である場合は0であり、nは、R1が水素以外である場合は1〜4の範囲の整数であり;
mは、0〜4の範囲の整数である)。 - R1が水素であり、nが0である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が−COOHまたは−COOR3である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C4アルキル)または−C(O)N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が−CNである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が−N(H)S(O)2(C1−C4アルキル)である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1が
- R2が−COOHまたは−COOR3である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R2が
- mが0または1である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- mが0である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 構造:
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 非オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 制吐剤をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む、動物の疼痛治療用医薬組成物。
- オピオイド鎮痛薬の有効量をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 非オピオイド鎮痛薬の有効量をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 制吐剤の有効量をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む、オピオイドレセプターを発現することができる細胞中のオピオイドレセプター機能を刺激する医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合するステップを含む、医薬組成物を調製するための方法。
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