WO2001068642A1 - Dihydropyrimidine und ihre verwendung als arzneimittel zur behandlung von hepatitis b - Google Patents

Dihydropyrimidine und ihre verwendung als arzneimittel zur behandlung von hepatitis b Download PDF

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Erwin Graef
Olaf Weber
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Abstract

Dihydropyrimidine der Formel (I) bzw. deren isomerer Form (Ia) worin R?1, R2, R3, R4 und R5¿ in den Ansprüchen definiert sind, und ihre Kombinationen mit anderen antiviralen Mitteln eignen sich zur Bekämpfung von HBV-Infektionen.

Description

DIHxX'ROPYR'EMIDINE UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL ZUR BEHANDLUNG VON HEPATITIS B
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dihydropyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel enthaltend diese Dihydropyrimidine, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis B-Virus-Infektionen. Die Erfindung betrifft auch Kombinationen dieser Dihydropyrimidine mit anderen antiviralen Mitteln und gegebenenfalls Immunmodulatoren sowie Arzneimittel enthaltend diese Kombinationen, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von HBV-Infektionen wie Hepatitis B.
Das Hepatitis-B-Virus gehört zur Familie der Hepadna- Viren. Es verursacht eine akute und/oder eine peristent-progrediente, chronische Erkrankung. Vielfältige andere klinische Manifestationen im Krankheitsbild werden durch das Hepatitis-B-Virus mitverursacht - insbesondere chronische Leberentzündung, Leberzirrhose und hepato- zelluläres Karzinom. Weiterhin kann eine Koinfektion mit dem Hepatitis-Delta- Virus den Krankheitsverlauf negativ beeinflussen.
Die einzigen für die Behandlung chronischer Hepatitis zugelassenen Mittel sind Interferon und Lamivudin. Allerdings ist Interferon nur mäßig wirksam und hat uner- wünschte Nebenwirkungen; Lamivudin ist zwar gut wirksam, aber unter Behandlung kommt es rasch zu einer Resistenzentwicklung, und nach Absetzen der Therapie erfolgt in den meisten Fällen ein Rebound-Effekt.
Aus der EP -PS 103 796 sind Dihydropyrimidine bekannt, denen eine den Kreislauf beeinflussende Wirkung zugeschrieben wird. In der EP-A 169 712 werden substituierte Dihydropyrimidine als Zwischenprodukte beschrieben, die zu den entsprechenden Pyrimidinen oxidiert werden können. Die WO 99/1438 betrifft Dihydropyrimidine, die sich für die Behandlung von cerebrovasculärer Ischämie und von Schmerz eignen sollen. Die WO 99/54312, 99/54326 und 99/54329 betreffen Dihydropyrimidine, die sich zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis eignen. Die vorliegende Erfindung betrifft Dihydropyrimidine der Formel
Figure imgf000003_0001
bzw. deren isomerer Form
Figure imgf000003_0002
wonn
R Phenyl, Furyl oder Thienyl, wobei diese Ringsysteme unabhängig voneinander ein- oder mehrfach durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Trifluormethoxy substituiert sein können,
R Wasserstoff, einen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heterokettenglieder aus der Gruppe -O-, -CO-, -NH-, -N(CpC - Alkyl)-, -S- oder -SO2- enthält und der gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder die Gruppe -NR6R7 substituiert ist,
wonn
R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Benzyl oder Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff enthält,
eine Gruppe der Formel -CH2-R8 m-X-R
wonn
R einen zweibindigen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, gegebenenfalls substituiertes Aryl, Azido, Cyano, Hydroxy, Carbonyl, Carboxyl, Alk- oxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, Alkoxy oder Alkylthio substituiert ist,
R9 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder einen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls ein- bis dreimal durch Sauerstoff unterbrochen ist und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Aryl, Aryloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl,
Heteroaryl, Alkoxy oder Alkylthio substituiert ist
und/oder der durch eine Gruppe der Formel -CO-R10 oder -NRnR12 substituiert sein kann,
worin
R , 1I0U Benzyl, Phenyl oder Alkyl,
R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Aryl, Aralkyl bedeuten oder Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, wobei Phenyl oder Benzyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, oder Alkyl gegebenenfalls durch -NH- CO-CH3 oder -NH-CO-CF3 substituiert ist,
oder
R11 und R12 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Morpholinyl-, Piperidinyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
X Sauerstoff oder Schwefel
und
m Null oder 1 bedeuten
und - sofern X = O - mit der Maßgabe, dass R3 insgesamt entweder a) mindestens eine Hydroxylgruppe und mindestens ein Ether-Sauerstoffatom oder b) mindestens zwei Ether-Sauerstoffatome enthält,
R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Benzoyl oder Acyl,
R Pyridyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio, Carbalkoxy, Acyloxy,
Amino, Nitro, Mono- oder Di alkylamino substituiert sein kann, oder Thiazolyl, Thienyl oder Furyl, die bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio, Carbalkoxy, Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino substituiert sein können, bedeuten, und deren Salze.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln (I) bzw. (I a), worin
R1 Phenyl, Furyl oder Thienyl, wobei diese Ringsysteme ein- oder zweifach gleich oder verschieden durch Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Methyl, Cι-C -Alkoxy, Trifluormethoxy substituiert sein können,
R2 Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl oder Ci-Cö-Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cι-C2- Alkoxy, Pyridyl, Cyano, Phenoxy oder Benzyl substituiert ist,
R3 die Gruppe -CH2-R8 m-X-R9,
wonn
R Cι-C6-Alkylen, das gegebenenfalls durch Halogen, Cι-C4-(Alkoxy)- carbonyl, Hydroxy, Phenyl oder Heteroaryl substituiert ist, die ihrerseits bis zu zweifach durch Halogen, Hydroxy, Cι-C2-Alkyl, Ci- C2-Alkoxy oder Cι-C3-(Alkoxy)-carbonyl substituiert sein können,
R9 Wasserstoff, Phenyl oder Heteroaryl oder einen Cι-Cιo-Alkylrest, der gegebenenfalls ein- bis dreimal durch Sauerstoff unterbrochen ist, wobei Phenyl oder Heteroaryl gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cι-C2- Alkyl, Cι-C -Alkoxy oder Cι-C -(Alkoxy)-carbonyl substituiert sind und der Cι-Cιo-Alkylrest gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cι-C - Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu zweifach durch Halogen, Hydroxy, CrC2- Alkyl, C]-C4-Alkoxy oder Cι-C4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
X Sauerstoff oder Schwefel
und
m Null oder 1 bedeuten
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, dass R entweder a) mindestens eine Hydroxylgruppe und 1 bis 4 Ether-Sauerstoffatome oder b) mindestens 2 bis 4 Ether-Sauerstoffatome enthält,
R >4 Wasserstoff,
R5 Pyridyl oder Thiazolyl, die bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy substituiert sein können,
bedeuten,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia), worin
R1 Phenyl, welches gegebenenfalls bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Trifluormethoxy substituiert ist,
R2 Wasserstoff oder CrC4- Alkyl, R3 die Gruppe -CH2-R8 m-X-R9
wonn
R Cι-C4-Alkylen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-
C2-Alkoxy oder durch Phenyl oder Heteroaryl substituiert ist, die ihrerseits durch Halogen, Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert sein können,
R9 Wasserstoff, Cι-C8- Alkyl, das gegebenenfalls bis zu zweimal durch
Sauerstoff unterbrochen ist, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, wobei Alkyl, Phenyl und Heteroaryl gegebenenfalls duch Halogen, Hydroxy, Methyl oder -Cs-Alkoxy substituiert sind,
X Sauerstoff oder Schwefel
und
m Null oder 1 bedeuten
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, dass R3 entweder a) mindestens eine Hydroxylgruppe und 1 bis 3 Ether-Sauerstoffatome oder b) 2 bis 3 Ether-Sauerstoffatome enthält,
R >4 Wasserstoff,
R5 Pyridyl oder Thiazolyl, die bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cι-C3-Alkyl oder -Cj- Alkoxy substituiert sein können,
bedeuten, und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia), worin
R Phenyl, das gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch
Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl oder Methoxy substituiert ist,
R lineares oder verzweigtes Cι-C - Alkyl,
R3 die Gruppe -CH2-R8 m-X-R9, worin
R Cj-C -Alkylen, welches durch Fluor, Chlor, Hydroxy oder Phenyl substituiert sein kann, wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert ist,
R9 Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl, das gegebenenfalls einmal durch Sauerstoff unterbrochen ist, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, wobei Alkyl, Phenyl und Heteroaryl gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxyl oder Methoxy substituiert sind,
X Sauerstoff oder Schwefel
und
m Null oder 1 bedeuten
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, dass R3 entweder a) eine Hydroxylgruppe und ein oder zwei Ether-Sauerstoffatome oder b) 2 Ether- Sauerstoffatome enthält, R4 Wasserstoff
und
R5 Pyridyl oder Thiazolyl, die bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
bedeuten,
und deren Salze.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) oder (I a), worin R5 für 2- Pyridyl, das durch 1 bis 2 Fluoratome substituiert sein kann, oder für Thiazolyl steht.
Acyl sowie der Acylteil von Acyloxy bedeuten im Rahmen der Erfindung einen linearen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Acetyl und Propionyl.
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
"Cyclischer gesättigter Kohlenwasserstoffrest" steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 5, vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Ethenyl, Propenyl, Allyl und n-Pentenyl. Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten
Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, wie z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl.
Ein linearer, verzweigter oder cyclischer, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasser- Stoffrest enthält im allgemeinen 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 10 und insbesondere 1 bis
8 Kohlenstoffatome und schließt beispielsweise die oben beschriebenen Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste, bevorzugt Cι-C6-Alkylreste, ein.
Aryl sowie der Arylteil von Aryloxy bedeuten im allgemeinen einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenyl und Naphthyl.
Aralkyl steht im Rahmen der Erfindung für Aralkyl mit vorzugsweise 6 bis 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil (vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl) und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoff- atomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil linear oder verzweigt sein kann. Bevorzugte
Aralkylreste sind Benzyl und Phenethyl.
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für 5- bis 7-gliedrige Ringe mit vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Bevorzugte Beispiele umfassen
Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1.2.3- und 1.2.4-Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thi.azolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren und deren jeweilige Mischungen. Die Racemfor- men lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in an sich bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen die Isomeren der Formeln (I) und (I a) sowie deren Mischungen ein. Sofern R4 Wasserstoff ist, liegen die Isomeren (I) und (la) im tautomeren Gleichgewicht vor:
Figure imgf000012_0001
(I) (l a)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze anorganischer oder organischer Säuren sein. Bevorzugt werden Salze anorganischer Säuren wie beispielsweise
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze organischer Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können auch Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Ammoniumsalze, die von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethyl- amin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin abgeleitet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können hergestellt werden, indem man
[A] Aldehyde der Formel
R -CHO (II),
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Amidinen der Formel
Figure imgf000013_0001
worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder mit deren Salzen (wie z.B. Hydrochloriden oder Acetaten)
und Verbindungen der Formel
R3-CO-CH2-COOR2 (IV),
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzt oder
[B] Verbindungen der Formel
Figure imgf000014_0001
worin R ι l ι b-:i.s R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit Amidinen der Formel
Figure imgf000014_0002
worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
oder mit deren Salzen (z.B. Hydrochloriden oder Acetaten)
mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzt oder
[C] Aldehyde der Formel
R!-CHO (II),
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel
R3— C=C COOR2
H (VI),
NH, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
und Amidinen der Formel (III) oder mit deren Salzen (wie z.B. Hydrochloriden oder Acetaten) mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzt oder
[D] Aldehyde der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (IV) und Iminoethern der Formel (VII)
Figure imgf000015_0001
wonn
R die oben angegebene Bedeutung hat und
R . 13 für Cι-C4-Alkyl steht,
in Gegenwart von Ammoniumsalzen mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel, umsetzt oder auch
[E] sofern m in R3 der Formel (I) Null ist, Verbindungen der Formel
Figure imgf000015_0002
worin R . 1 , τ R2 , τ R>4 und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit Verbindungen der Formel
H-X-R9 (LX),
worin X und R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
bevorzugt in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel, umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema beispielhaft erläutert werden:
[A]
Figure imgf000016_0001
Für alle Verfahrensvarianten A, B, C, D und E kommen als Lösemittel alle inerten organischen Lösemittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethylether, Glykoldimethylether, Carbonsäuren wie Eisessig, oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphos- phorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von 20 bis 150°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Die Umsetzung kann mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz durchgeführt werden; es empfiehlt sich jedoch, die Umsetzung in Gegenwart von schwächeren Säuren, wie z. B. Essigsäure oder Ameisensäure, durchzuführen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde (II) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [vgl. T.D. Harris und G. P. Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979), DE-OS 2 165 260, 2 401 665, Mijano et al., Chem. Abstr. 59, 13 929 c (1963), E. Adler und H.-D. Becker, Chem. Scand. 15, 849 (1961), E. P. Papadopoulos, M. Mardin und Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)].
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Yliden-ß-ketoester (V) können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [vgl. G. Jones, „The Knoevenagel Conden- sation" in Organic Reactions, Vol. XV, 204 ff. (1967)].
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Enaminocarbonsäureester (VI) und die Imino- ether (VII) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [vgl. S. A. Glickman and A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)].
Die als Ausgangsstoffe verwendeten ß-Ketocarbonsäureester (IV) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [z. B. D. Borrmann, „Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen" in "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), Vol. VII/4, 230 ff (1968); Y. Oikawa, K. Sugano und O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)].
Verbindungen der Formel (VIII) sind neu; die Erfindung betrifft deshalb auch
Verbindungen der Formel (VIII).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine wertvolle, nicht vorhersehbare Wirkung gegen Viren. Sie sind überraschenderweise antiviral gegen Hepatitis-BViren (HBV) wirksam, indem sie eine außerordentlich starke Reduktion der DNA von intra- und extrazellulären Hepatitis-B-Viren verursachen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit zur Behandlung von virusinduzierten Erkrankungen, insbesondere von akut und chronisch persistenten Virusinfektionen des HBV geeignet. Eine chronische Viruserkrankung, hervorgerufen durch das HBV, kann zu unterschiedlich schweren Krankheitsbildern fuhren; bekanntermaßen führt die chronische Hepatitis B-Virusinfektion in vielen Fällen zur Leberzirrhose und/oder zum hepatozellulären Karzinom.
Als Indikationsgebiete für die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispiels- weise genannt werden:
Die Behandlung von akuten und chronischen Virusinfektionen, die zu einer infektiösen Hepatitis führen können, beispielsweise die Infektionen mit Hepatitis-B- Viren. Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behand- lung von chronischen Hepatitis-B-Infektionen und die Behandlung von akuten und chronischen Hepatitis-B-Virusinfektionen.
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Di- hydropyrimidinen (I) bzw. (Ia) und B) mindestens eines von A verschiedenen HBV- antiviralen Mittels. Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia), B) HBV-Polymerase-Inhibitoren und gegebenenfalls C) Immunmodulatoren.
Als HBV-Polymerase-Inhibitoren B im Sinne der Erfindung werden solche Stoffe bezeichnet, die im nachfolgend beschriebenen endogenen Polymerase-Assay, das von Ph. A. Furman et al. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 36 (No. 12), 2688 (1992) publiziert worden ist, zu einer Hemmung der Bildung eines HBV-DNA- Doppelstranges derart führen, dass sich maximal 50 % der Aktivität des Nullwerts ergeben:
HBV- Virionen aus Kulturüberständen bauen in vitro Nucleosid-5'-triphosphate in den Plusstrang der HBV-DNA ein. Unter Verwendung von Agarosegel-Elektro- phorese wird der Einbau von [ - P]-Deoxynucleosid-5'-triphosphat in das virale 3.2-kb DNA-Produkt in An- und Abwesenheit einer Substanz mit potentiell HBV-
Polymerase-hemmenden Eigenschaften beobachtet. HBV- Virionen werden aus dem Zellkultur-Überstand von HepG2.2.15-Zellen durch Fällung mit Polyethylenglykol gewonnen und aufkonzentriert. 1 Volumenteil geklärter Zellkulturüberstand wird mit VΛ Volumenteil einer wässrigen Lösung enthaltend 50 Gew-% Polyethylenglykol 8000 und 0.6 M Kochsalz gemischt. Die Virionen werden durch Zentrifügieren bei
2,500 x g/15 Minuten sedimentiert. Die Sedimente werden in 2 ml Puffer enthaltend 0.05 M Tris-HCl (PH 7.5) resuspendiert und gegen den gleichen Puffer enthaltend 100 raM Kaliumchlorid dialysiert. Die Proben können bei -80°C eingefroren werden. Jeder Reaktionsansatz (100 μl) enthält mindestens 105 HBV- Virionen; 50 mM Tris- HCl (pH 7.5); 300mM Kaliumchlorid; 50mM Magnesiumchlorid; 0.1 % ®Nonident
P-40 (nichtionisches Detergens der Fa. Boehringer Mannheim); je 10 μM dATP, dGTP und dTTP; 10 μCi [32P]dCTP (3000 Ci/mmol; Endkonzentration 33 nM) und 1 μM des potentiellen Polymerase-Inhibitors in seiner triphosphorylierten Form. Die Proben werden bei 37°C eine Stunde lang inkubiert, und dann wird die Reaktion durch Zugabe von 50 mM EDTA gestoppt. Eine 10 %-ige Gewichtsvolumen-SDS-
Lösung (enthaltend 10 g SDS pro 90 ml Wasser) wird bis zu einer Endkonzentration von 1 Vol.-% (bezogen auf Gesamtvolumen) zugegeben, und Proteinase K wird bis zu einer Endkonzentration von 1 mg/ml zugegeben. Nach Inkubation bei 37°C für eine Stunde werden Proben mit demselben Volumen Phenol/Chloroform/Isoamylalkohol (Volumen- Verhältnis 25:24:1) extrahiert, und aus der wässrigen Phase wird die DNA mit Ethanol gefällt. Das DNA-Pellet wird in 10 μl Gelpuffer (Lösung von
10.8 g Tris, 5.5 g Borsäure und 0.75 g EDTA in 1 Liter Wasser (= TBE-Puffer)) resuspendiert und durch Elektrophorese in einem Agarosegel getrennt. Das Gel wird entweder getrocknet oder die darin enthaltenen Nukleinsäuren mittels Southern- Tr.ansfertechnik auf eine Membran übertragen. Danach wird die Menge des gebildeten und markierten DNA-Doppelstranges im Verhältnis zur Negativkontrolle
(= Endo-Pol-Reaktion ohne Substanz oder mit Kontrollsubstanz ohne Wirkung) bestimmt. Ein HBV-Polymerase-Inhibitor liegt dann vor, wenn maximal 50 % der Aktivität der Negativkontrolle vorliegen.
Bevorzugte HBV-Polymerase-Inhibitoren B) umfassen beispielsweise
3TC = Lamivudin =
= 4-Arnino-l-[(2R-cis)-2-(hydroxymethyl)-1.3-oxathiolan-5-yl]-pyrimidin-2(lH)-on, vgl. EP-PS 382 526 (= US-PS 5 047 407) und WO 91/11186 (= US-PS 5 204466);
Adefovir Dipivoxil =
9- {2-[[Bis[(Pivaloyloxy)-methoxy]-phosphinyl]-methoxy]-ethyl} -adenin, vgl. EP-PS
481 214 (= US-PS 5 663 159 und 5 792 756), US-PS 4 724 233 und 4 808 716;
BMS 200 475 =
[1 S-(l .α,3.α,4.ß)]-2-Amino-l .9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2- methylen-cyclopentyl]-6H-purin-6-on, vgl. EP-PS 481 754 (= US-PS 5 206 244 und 5 340 816), WO 98/09964 und 99/41275; Abacavir =
(-)-(lS-cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-l- methanol, vgl. EP-PS 349 242 (= US-PS 5 049 671) und EP-PS 434 450 (= US-PS 5 034 394);
FTC =
(2R-cis)-4-Amino-5-fluor- 1 -[2-(hydroxymethyl)- 1.3-oxathiolan-5-yl]-p>τimidin- 2(lH)-on, vgl. WO 92/14743 (= US-PS 5 204 466, 5 210 085, 5 539 116, 5 700 937, 5 728 575, 5 814 639, 5 827 727, 5 852 027, 5 892 025, 5 914 331, 5 914 400) und WO 92/18517;
ß-L-FDDC =
5-(6-Amino-2-fluor-9H-purin-9-yl)-tetrahydro-2-furanmethanol, vgl. WO 94/27616
(= US-PS 5 627 160, 5 561 120,5 631 239 und 5 830 881);
L-FMAU = l-(2-Deoxy-2-fluor-ß-L-arabinofuranosyl)-5-methyl-pyrimidin-2.4(lH, 3H)-dion, vgl. WO 99/05157, WO 99/05158 und US-PS 5 753 789.
Eine weitere bevorzugte Ausfuhrungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia) und B) Lamivudin.
Andere bevorzugte HBV-antivirale Mittel B umfassen z.B. Phenylpropenamide der Formel
Figure imgf000021_0001
wonn
R1 und R2 unabhängig voneinander C - Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, die Kohlenstoff und/oder Sauerstoff umfassen, bilden,
R3 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cι-C -Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C]-C - Alkoxy, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl,
R13 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, C,-C7-Acyl oder Aralkyl und
X Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Cι-C4- Alkyl
bedeuten,
und deren Salze.
Diese Phenylpropenamide und Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus der WO 98/33501 bekannt, auf die hiermit zum Zwecke der Offenbarung Bezug genommen wird. AT-61 ist die Verbindung der obigen Formel, worin X Chlor, A 1-Piperidinyl und Y und Z jeweils Phenyl bedeuten.
Bevorzugte Immunmodulatoren C) umfassen beispielsweise sämtliche Interferone wie α-, ß- und γ-Interferone, insbesondere auch α-2a- und α-2b-Interferone, Interleukine wie Interleukin-2, Polypeptide wie Thymosin-α-1 und Thymoctonan, Imidazochinolin- derivate wie ®Levamisole, Immunglobuline und therapeutische Vaccine.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia), B) Lamivudin und gegebenbenfalls C) Interferon. Testbeschreibung
Die antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen das Hepatitis- B-Virus wurde in Anlehnung an die von M.A. Seils et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 84, 1005-1009 (1987) und B.E. Korba et al., Antiviral Research 19, 55-70 (1992) beschriebenen Methoden untersucht.
Die antiviralen Tests wurden in 96-well-Mikrotiterplatten durchgeführt. Die erste vertikale Reihe der Platte erhielt nur Wachstumsmedium und HepG2.2.15-Zellen. Sie diente als Viruskontrolle.
Stammlösungen der Testverbindungen (50 mM) wurden zunächst in DMSO gelöst, weitere Verdünnungen wurden in Wachstumsmedium der HepG2.2.15 hergestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der Regel in einer Testkonzentra- tion von 100 μM (1. Testkonzentration) jeweils in die zweite vertikale Testreihe der
Mikrotiterplatte pipettiert und anschließend in Zweierschritten 210-fach in Wachstumsmedium plus 2 Gew.-% fötales Kälberserum verdünnt (Volumen 25 μl).
Jeder Napf der Mikrotiterplatte erhielt dann 225 μl einer HepG2.2.15-Zellsuspension ((55 xx 110044 ZZeelllleenn//mmll)) iinn WWaacchhssttuummssmmeeddiiuumm pplluuss 22 GGeeww..--%% föföttaalles Kälberserum. Der Testansatz wurde 4 Tage bei 37°C und 5 % CO2 (v/v) inkubiert.
Anschließend wurde der Überstand abgesaugt und verworfen, und die Näpfe erhielten 225 μl frisch zubereitetes Wachstumsmedium. Die erfindungsgemäßen Verbin- düngen wurden jeweils erneut als 10-fach konzentrierte Lösung in einem Volumen von 25 μl zugefügt. Die Ansätze wurden weitere 4 Tage inkubiert.
Vor der Ernte der Überstände zur Bestimmung des antiviralen Effektes wurden die HepG2.2.15-Zellen lichtmikroskopisch oder mittels biochemischer Nachweisver- fahren (z.B. Alamar-Blue-Färbung oder Trypanblau-Färbung) auf zytotoxische Veränderungen untersucht. Anschließend wurden die Überstände und oder Zellen geerntet und mittels Vakuum auf mit Nylonmembran bespannten 96-Napf-Dot-Blot-Kammern (entsprechend den Herstellerangaben) gesogen.
Zytotoxizitätsbestimmung
Substanzinduzierte zytotoxische oder zytostatische Veränderungen der HepG2.2.15- Zellen wurden z.B. lichtmikroskopisch als Änderungen der Zellmorphologie ermittelt. Derartige Substanz-induzierte Veränderungen der HepG2.2.15-Zellen im Vergleich zu unbehandelten Zellen wurden z.B. als Zellyse, Vakuolisierung oder veränderte Zellmoφhologie sichtbar. 50 % Zytotoxizität (Tox.-50) bedeuten, dass 50 % der Zellen eine der entsprechenden Zellkontrolle vergleichbare Morphologie aufweisen.
Die Verträglichkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde zusätzlich auf anderen Wirtszellen wie z.B. HeLa-Zellen, primäre periphere Blutzellen des Menschen oder transformierte Zellinien wie H-9-Zellen, getestet.
Es konnten keine zytotoxischen Veränderungen bei Konzentrationen der erfin- dungsgemäßen Verbindungen von >10 μM festgestellt werden.
Bestimmung der antiviralen Wirkung
Nach Transfer der Überstände oder lysierten Zellen auf die Nylon-Membran der Blot-Apparatur (s.o.) wurden die intra- oder extrazellulären Überstände der HepG2.2.15-Zellen denaturiert (1.5 M NaCl/0.5 N NaOH), neutralisiert (3 M
NaCl/0.5 M Tris HCl, pH 7.5) und gewaschen (2 x SSC). Anschließend wurde die DNA durch Inkubation der Filter bei 120°C 2-4 Stunden .an die Membran gebacken.
Hybridisierung der DNA Der Nachweis der viralen DNA von den behandelten HepG2.2.15-Zellen auf den
Nylonfiltern wurde in der Regel mit nichtradioaktiven, Digoxigenin-markierten Hepatitis-B-spezifischen DNA-Sonden durchgeführt, die jeweils nach Herstellerangabe mit Digoxigenin markiert, gereinigt und zur Hybridisierung eingesetzt wurden.
Die Prähybridisierung und Hybridisierung erfolgten in 5 x SSC, 1 x Blockierungsreagenz, 0.1 Gew.-% N-Lauroylsarcosin, 0.02 Gew.-% SDS und 100 μg Sperma-DNA des Herings. Die Prähybridisierung erfolgte 30 Minuten bei 60°C, die spezifische Hybridisierung mit 20 bis 40 ng/ml der digoxigenierten, denaturierten HBV- spezifischen DNA (14 Stunden, 60°C). Anschließend wurden die Filter gewaschen.
Nachweis der HBV-DNA durch Digoxigenin- Antikörper
Der immunologische Nachweis der Digoxigenin-markierten DNA erfolgte nach
Herstellerangaben:
Die Filter wurden gewaschen und in einem Blockierungsreagenz (nach Herstellerangabe) prähybridisiert. Anschließend wurde mit einem Anti-DIG-Antikörper, der mit alkalischer Phosphatase gekoppelt war, 30 Minuten hybridisiert. Nach einem Waschschritt wurde das Substrat der alkalischen Phosphatase, CSPD, zugefügt, 5 Minuten mit den Filtern inkubiert, anschließend in Plastikfolie eingepackt und wei- tere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Chemilumineszenz der Hepatitis-B-spezifi- schen DNA-Signale wurde über eine Exposition der Filter auf einem Röntgenfilm sichtbar gemacht (Inkubation je nach Signalstärke: 10 Minuten bis 2 Stunden).
Die halbmaximale Hemmkonzentration (IC 0, inhibitorische Konzentration 50 %) wurde als die Konzentration bestimmt, bei der gegenüber einer unbehandelten Probe die intra- oder extrazelluläre Hepatitis-B -spezifische Bande durch die erfindungsgemäße Verbindung um 50 % reduziert wurde.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht- toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen (I) bzw. (Ia) bzw. eine erfindungsgemäße Kombination, enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen (I) bzw. (Ia) bzw. aus einer erfindungsgemäßen Kombination bestehen.
Die Wirkstoffe (I) bzw. (Ia) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zuberei- tungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa
0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen (I) bzw. (Ia) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Das Mengenverhältnis der Komponenten A, B und gegebenenfalls C der erfindungsgemäßen Kombinationen kann innerhalb weiter Grenzen schwanken; vorzugsweise beträgt es 5 bis 500 mg A / 10 bis 1000 mg B, insbesondere 10 bis 200 mg A / 20 bis 400 mg B.
Die gegebenenfalls mitzuverwendende Komponente C kann in Mengen von vorzugsweise 1 bis 10 Millionen, insbesondere 2 bis 7 Millionen I.E. (internationale Einheiten), etwa dreimal wöchentlich über einen Zeitraum bis zu einem Jahr angewandt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Kombinationen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen im allgemeinen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise etwa 0,5 bis 95, Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann auf übliche Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen, erfolgen.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die oben definierten Verbindungen und
Kombinationen zur Bekämpfung von Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der oben definierten Verbindungen oder Kombinationen und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere pharmazeutische(n) Wirkstoff(e).
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der oben definierten Verbindungen und Kombinationen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe der oben beschriebenen Erkrankungen, vorzugsweise von Viruser- krankungen, insbesondere von Hepatitis B.
Die Prozentangaben der nachfolgenden Beispiele beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Gewicht. Die Verhältnisse von Lösemitteln in Lösemittelgemischen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Beispiele
A. Ausgangsverbindungen
Beispiel I 3-Fluorpyridin-N-oxid
Figure imgf000028_0001
Zu einer Lösung von 11,10 g (114,324 mmol) 3-Fluorpyridin in 74,00 ml Essigsäure gibt man 22,20 ml H2O2 (30%ig) und lässt 7 Stunden bei 100°C Badtemperatur rühren. Danach wird bis auf 30 ml eingeengt, 30 ml Wasser zugefügt und wieder auf 30 ml eingeengt. Die Lösung wird mit Dichlormethan verrührt, durch Zugabe von K2CO3 basisch gestellt, getrennt, die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 11 ,5 g (88,9 %)
Fp.: 66-68°C
Beispiel II 2-Cyano-3-fluorpyridin
Figure imgf000028_0002
5,20 g (45,980 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 50 ml Acetonitril gelöst. Unter Argon werden 13,70 g (138,092 mmol) Trimethylsilylnitril zugegeben und langsam 12,80 ml Triethylamin zulaufen gelassen. Die Lösung wird 7 Stunden unter Rückfluss und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem
Einengen mit einer Wasserstrahlpumpe wird in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit 50 ml 2 N wässriger Natriumcarbonatlösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute (roh): 5,3 g (Öl)
Säulenchromatographie: Methylenchlorid bis Methylenchlorid/Essigester (10:1)
Beispiel III 2-Amidino-3-fluorpyridin-Hydrochlorid
Figure imgf000029_0001
Eine Lösung von 10,30 g (84,355 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 30 ml
Methanol wird mit einer Natriummethylat-Lösung aus 0,40 g (17,391 mmol) Natrium und 65 ml Methanol versetzt und 72 Stunden bei 20°C gerührt. 5,44 g (101,682 mmol) Ammoniumchlorid (pulverisiert) und 17,39 mmol (1,04 ml) Essigsäure werden zugegeben, 28 Stunden bei 40°C nachgerührt und abgekühlt. Es wird vom nicht löslichen Salz abgesaugt (1,78 g), eingeengt, mit Aceton eingeengt, anschließend mit Aceton verrührt, abgesaugt und gewaschen. Ausbeute: 10,6 g Fp.: « 150°C Zers.
Beispiel IV 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin
Figure imgf000029_0002
Methode 1 :
Eine Lösung von 26 g (0,158 mol) 3,5-Dichlor-pyridin-l-oxid (Johnson et al., J.Chem.Soc.B, 1967, 1211) in 80 ml Dichlormethan wird nacheinander mit 21,8 ml (0,174 mol) Trimethylsilylcyanid und 14,6 ml (0,158 mol) Dimethylcarbamidsäure- chlorid versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 100 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten intensiv gerührt. Nach Trennung der Phasen wird einmal mit Dichlormethan ausge- schüttelt; die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Der
Rückstand wird mit Dichlormethan an Kieselgel chromatographiert und aus wenig Methanol umkristallisiert. Man erhält 11 g (40,2 %) 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin (Fp.: 102°C).
Methode 2:
Analog Troschuetz, R. et al., J. Heterocycl. Chem. 33, 1815-1821 (1996) werden 150 ml Diethylenglykoldimethylether, 47,68 g (0,261 mol) 2,3,5-Trichlorpyridin, 2,0 g (0,005 mol) Tetraphenylphosphoniumbromid, 4,0 g (0,024 mol) feingepulvertes Kahumiodid und 75,0 g (0,838 mol) Kupfer(I)cyanid unter Stickstoff zusammengegeben und 24 Stunden bei Rückfluss gerührt. Anschließend weitere 100 ml Diethylenglykoldimethylether, 2,0 g (0,005 mol) Tetraphenylphosphoniumbromid, 4,0 g (0,024 mol) feingepulvertes Kahumiodid und 75 g (0,838 mol) Kupfer(I)cyanid hinzugegeben und man rührt weitere 89 Stunden bei Rückflusstemperatur. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt und das Filtrat destillativ weitgehend von Diethylenglykoldimethylether befreit. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und mit einer wässrigen Lösung von Mohr'schem Salz- und dann mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen (Peroxidtest). Dann wird mit Wasser frei von Diethylenglykoldimethylether gewaschen. Man filtriert über ®Cellit, trocknet das Filtrat über Magnesiumsulfat und engt die Lösung ein.
Man erhält 18,0 g (40,0 %) 2-Cyano-3,5-dichlorpyridin. Beispiel V 2-Cyano-3,5-difluor-pyridin
Figure imgf000031_0001
50 g (0,29 mol) 2-Cyano-3,5-dichlorpyridin aus Beispiel IV, 33,6 g (0,58 mol)
Kaliumfluorid und 10 g Polyethylengykol 8000 werden mit 125 ml DMSO versetzt und 30 Minuten auf 160°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Produkt zusammen mit dem DMSO im Hochvakuum abdestilliert, das Destillat auf Wasser gegeben, mit Toluol extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird als Toluol- lösung weiter umgesetzt.
Rf-Wert: 0,43 (Cyclohexan/Essigester = 7:3)
Beispiel VI 3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000031_0002
Zu einer auf 0 bis 5°C gekühlten Suspension von 33,4 g (0,624 mol) Ammoniumchlorid in 1 1 Toluol werden 328 ml Trimethylaluminium (2 M in Hexan, 0,624 mol) getropft; die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Methanentwicklung beendet ist. Danach wird die toluohsche Lösung von 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin aus Beispiel V zugetropft und anschließend über Nacht bei 80°C nachgerührt. Nach Kühlung auf 0 bis -5°C wird Methanol bis zum Ende der Gasentwicklung zugetropft, die Salze abgesaugt und zweimal mit wenig Methanol gewaschen. Das Lösungs- mittel wird abgezogen, der Rückstand in 500 ml Dichlormethan/Methanol (9:1) gelöst und nochmals von anorganischen Salzen abgesaugt. Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleiben 23,6 g (39,1 %) 3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid- Hydrochlorid (Fp.:183°C).
1H-NMR (DMSO-D6):
8,3-8,45 (m, 1H) ppm; 8,8 (d, J = 2 Hz, 1H) ppm; 9,7 (s, breit, 4H) ppm.
Beispiel VII 2-Acetyl-3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-acrylsäuremethylester
Figure imgf000032_0001
Eine Lösung von 50 g (315 mmol) 2-Chlor-4-fluor-benzaldehyd und 36,6 g (315 mmol) Acetessigsäuremethylester in 150 ml Isopropanol wird mit 1,7 ml Piperidinacetat versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser ausgeschüttelt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird roh als cis/trans-Gemisch weiter umgesetzt.
Beispiel VIII
2-Acetyl-3-(2-brom-4-fluorphenyl)-acrylsäuremethylester
Figure imgf000033_0001
Diese Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel VII ausgehend von 2-Brom-4- fluor-benzaldehyd und Acetessigsäuremethylester hergestellt.
Beispiel IX Isopropoxyethoxyacetessigsäuremethylester
Figure imgf000033_0002
8 g (200 mmol) 60%iges Natriumhydrid in Mineralöl werden unter Argon in 200 ml THF suspendiert und mit einer Lösung von 10,42 g (100 mmol) Isopropoxyethanol in 50 ml THF tropfenweise unter leichter Kühlung versetzt. Nach 1 -stündigem Nachrühren wird eine Lösung von 15,06 g (100 mmol) Chloracetessigsäure- methylester in 50 ml THF zugetropft, wobei die Temperatur auf 45 °C ansteigen darf. Es wird über Nacht gerührt, tropfenweise unter Eiskühlung mit 100 ml 10 %-iger Essigsäure versetzt und unter vermindertem Druck vom THF befreit. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, die resultierende Lösung mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester- Gemischen. Man erhält 13,9 g (63,69 %) farbloses Öl. Beispiel X
4-(2-Brom-4-fluoφhenyl)-2-(3,5-difluorpyridin-2-yl)-l,4-dihydro-6-methyl- pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Figure imgf000034_0001
Eine Lösung von 6,02 g (20 mmol) 2-Aetyl-3-(2-brom-4-fluoφhenyl)-acrylsäure- methylester (Beispiel VIII), 3,87 g (20 mmol) 3,5-Difluor-2-pyridincarboximid- amid-hydrochlorid (Beispiel VI) und 1,64 g (20 mmol) Natriumacetat in 120 ml Iso- propanol wird 6 Stunden unter leichten Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird eingeengt, der Rückstand in 100 ml 1 N Salzsäure und Diethylether gelöst, die Phasen getrennt und die organische Phase zweimal mit je 30 ml 1 N Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit wässrigem Ammoniak basisch gestellt, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Ethylacetat (10:1) als Laufmittel chromatographiert und durch Kristallisation aus Diethylether weiter gereinigt. Ausbeute: 5,92 g (67,2 % d.Th.) Fp.: 123-126°C
Beispiel XI
4-(2-Brom-4-fluoφhenyl)-6-brommethyl-2-(3,5-difluoφyridin-2-yl)-l,4-dihydro- pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Figure imgf000035_0001
1,8 g (4,089 mmol) 4-(2-Brom-4-fluoφhenyl)-2-(3,5-difluor-pyridin-2-yl)-l,4-di- hydro-6-methyl-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester (Beispiel X) werden in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 0,8 g (4,5 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt, 2 Stunden zum leichten Sieden erhitzt, abgekühlt und eingeengt. Nach grober Reinigung über eine Kieselgelsäule erhält man 1,4 g (66 %) leicht gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 115-116°C.
Beispiel XII 4-(2-Brom-4-fluoφhenyl)-6-brommethyl-2-(3,5-difluoφyridin-2-yl)- l,4-dihydro-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Figure imgf000035_0002
Eine Lösung von 1,8 g (4,089 mmol) 4-(2-Brom-4-fluoφhenyl)-2-(3,5-difluor- pyridin-2-yl)-l,4-dihydro-6-methyl-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester in 50 ml Dichlormethan wird mit 0,8 g (4,5 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt, 2 Stunden zum leichten Sieden erhitzt, abgekühlt und eingeengt. Nach grober Reinigung über eine Kieselgelsäule erhält man 1,4 g (66 %) leicht gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 115 - 116°C.
B. Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-2-(3-fluoφyridin-2-yl)-6-methoxy-ethoxymethyl-l,4- dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Figure imgf000037_0001
Eine Mischung aus 317 mg (2 mmol) 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd, 20 ml Isopro- panol, 380 mg (2 mmol) 4-Methoxyethoxy-acetessigsäuremethylester, 351 mg
(2 mmol) 2-Amidino-3-fluoφyridin-Hydrochlorid und 164 mg (82 mmol) Natrium- acetat wird 16 Stunden unter leichtem Sieden gerührt, danach abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester gelöst; die Lösung wird mit wässnger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie erhält man 296 mg (32,8 % d.
Theorie) farblose Kristalle (durch Kristallisation mit Ether) vom Schmelzpunkt 122°C.
Beispiel 2
4-(2,4-Dichlθφhenyl)-2-(3,5-difluoφyridin-2-yl)-l,4-dihydro-6-(4-pyridyl- thiomethyl)-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester
Figure imgf000038_0001
Eine Lösung von 49 mg 6-Brommethyl-4-(2,4-dichlθφhenyl)-2-(3,5-difluor-pyridin- 2-yl)-l,4-dihydro-pyrimidin-5-carbonsäuremethylester und 13,3 mg (0,1 mmol) 4- Mercaptopyridin-Na-Salz in 1 ml Methanol wird 24 Stunden gerührt, eingeengt und über eine Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält 28 mg (53,7 % d. Th.) einer gelb gefärbten Substanz.
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt.
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Die Wirkdaten einiger erfindungsgemäßer Verbindungen werden nachfolgend aufgelistet.
Figure imgf000049_0001
Die Behandlung der Hepatitis-B-Virus produzierenden HepG2.2.15-Zellen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen führte übenaschenderweise zu einer Reduktion intra- und/oder extrazellulärer viraler DNA.

Claims

Patentansprüche
Dihydropyrimidine der Formel
Figure imgf000050_0001
bzw. deren isomerer Form
Figure imgf000050_0002
wonn
R Phenyl, Furyl oder Thienyl, wobei diese Ringsysteme unabhängig voneinander ein- oder mehrfach durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Trifluormethoxy substituiert sein können,
R Wasserstoff, einen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heterokettenglieder aus der Gruppe - O-, -CO-, -NH-, -N(Cι-C4- Alkyl)-, -S- oder -SO2- enthält und der gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder die Gruppe -NR R substituiert ist,
wonn R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Benzyl oder Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff enthält,
S O eine Gruppe der Formel -CH2-R m-X-R ,
wonn
R einen zweibindigen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Halogen, gegebenenfalls substituiertes Aryl, Azido, Cyano, Hydroxy, Carbonyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, Alkoxy oder Alkylthio substituiert ist,
R9 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder einen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls ein- bis dreimal durch Sauerstoff unterbrochen ist und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Aryl, Aryloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Heteroaryl, Alkoxy oder
Alkylthio substituiert ist und/oder der durch eine Gruppe der Formel -CO-R10 oder -NRnR12 substituiert sein kann,
worin R10 Benzyl, Phenyl oder Alkyl,
R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Aryl,
Aralkyl bedeuten oder Alkyl bedeuten, das gegebenen- falls durch Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Phenyl oder
Benzyl substituiert ist, wobei Phenyl oder Benzyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, oder Alkyl gegebenenfalls durch -NH- CO-CH3 oder -NH-CO-CF3 substituiert ist,
oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Moφholinyl-, Piperidinyl- oder Pyrroli- dinylring bilden,
X Sauerstoff oder Schwefel
und
m Null oder 1 bedeuten
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, dass R3 entweder a) mindestens eine Hydroxylgruppe und mindestens ein Ether-Sauerstoffatom oder b) mindestens zwei Ether-Sauerstoffatome enthält,
R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Benzoyl oder Acyl,
R5 Pyridyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen,
Hydroxy, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio, Carb- alkoxy, Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Di alkylamino substituiert sein kann, oder Thiazolyl, Thienyl oder Furyl, die bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylthio, Carbalkoxy, Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Dialkylamino substituiert sein können,
bedeuten,
und deren Salze.
2. Dihydropyrimidine nach Anspruch 1, worin
R1 Phenyl, Furyl oder Thienyl, wobei diese Ringsysteme ein- oder zweifach gleich oder verschieden durch Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Methyl, d- C2-Alkoxy, Trifluormethoxy substituiert sein können,
R2 Wasserstoff, C3-C4-Alkenyl oder Cι-C6-Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cι-C2-Alkoxy, Pyridyl, Cyano, Phenoxy oder Benzyl substituiert ist,
R3 die Gruppe -CH2-R8 m-X-R9,
worin
R8 Ci-Cö-Alkylen, das gegebenenfalls durch Halogen, Cι-C - Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Phenyl oder Heteroaryl substituiert ist, die ihrerseits bis zu zweifach durch Halogen, Hydroxy, Ci- C2-Alkyl, Cj-C2-Alkoxy oder Cι-C3-(Alkoxy)-carbonyl substituiert sein können, R9 Wasserstoff, Phenyl oder Heteroaryl oder einen Ci-Cjo-
Alkylrest, der gegebenenfalls ein- bis dreimal durch Sauerstoff unterbrochen ist, wobei Phenyl oder Heteroaryl gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cι-C2- Alkyl, C]-C - Alkoxy oder d-
C2-Alkoxycarbonyl substituiert sind und der Ci-Cio- Alkylrest gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cι-C4- Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu zweifach durch Halogen, Hydroxy, Cι-C2- Alkyl, Cι-C4- Alkoxy oder Cι-C4-(Alkoxy)-carbonyl substituiert sein kann,
X Sauerstoff oder Schwefel
und
m Null oder 1 bedeuten
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, dass R3 entweder a) mindestens eine Hydroxylgruppe und 1 bis 4 Ether-Sauerstoffatome oder b) mindestens 2 bis 4 Ether-Sauerstoffatome enthält,
R4 Wasserstoff,
R5 Pyridyl oder Thiazolyl, die bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy substituiert sein können,
bedeuten,
und deren Salze.
3. Dihydropyrimidine nach Anspruch 1, worin R1 Phenyl, welches gegebenenfalls bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Trifluormethoxy substituiert ist,
R2 Wasserstoff oder CrC4-Alkyl,
R3 die Gruppe -CH2-R8 m-X-R9,
worin
R8 Cι-C -Alkylen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, CrC - Alkoxy oder durch Phenyl oder Heteroaryl substituiert ist, die ihrerseits durch Halogen, Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert sein können,
R9 Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl, das gegebenenfalls bis zu zweimal durch Sauerstoff unterbrochen ist, Phenyl oder 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl, wobei Alkyl, Phenyl und Heteroaryl gegebenenfalls duch Halogen, Hydroxy, Methyl oder C1-C3-
Alkoxy substituiert sind,
X Sauerstoff oder Schwefel
und
m Null oder 1 bedeuten
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, dass R entweder a) mindestens eine Hydroxylgruppe und 1 bis 3 Ether-Sauerstoffatome oder b) 2 bis 3 Ether-Sauerstoffatome enthält, R4 Wasserstoff,
R5 Pyridyl oder Thiazolyl, die bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, C]-C3-Alkyl oder Cι-C3-Alkoxy substituiert sein können,
bedeuten,
und deren Salze.
4. Dihydropyrimidine nach Anspruch 1, worin
R1 Phenyl, das gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl oder Methoxy substituiert ist,
R2 lineares oder verzweigtes -C^ Alkyl,
R3 die Gruppe -CH2-R8 m-X-R9,
wonn
R Cι-C4-Alkylen, welches durch Fluor, Chlor, Hydroxy oder
Phenyl substituiert sein kann, wobei der Phenylrest gegebe- nenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert ist,
R9 Wasserstoff, Cι-C6- Alkyl, das gegebenenfalls einmal durch
Sauerstoff unterbrochen ist, Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, wobei Alkyl, Phenyl und Heteroaryl gegebe- nenfalls durch Fluor, Chlor, Hydroxyl oder Methoxy substituiert sind,
X Sauerstoff oder Schwefel
und
m Null oder 1 bedeuten
und - sofern nicht X = S - mit der Maßgabe, dass R3 entweder a) eine
Hydroxylgruppe und ein oder zwei Ether-Sauerstoffatome oder b) 2 Ether-Sauerstoffatome enthält,
R ,4 Wasserstoff
und
R5 Pyridyl oder Thiazolyl, die bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
bedeuten,
und deren Salze.
5. Dihydropyrimidine nach Ansprüchen 1 bis 4, worin R5 für 2-Pyridyl, das durch 1 bis 2 Fluoratome substituiert sein kann, oder für Thiazolyl steht.
6. Dihydropyrimidine der Beispiele 8, 11, 24, 27, 33 und 38.
7. Verfahren zur Herstellung der Dihydropyrimidine nach Ansprüchen 1 bis 6, wonach man [A] Aldehyde der Formel
R -CHO (II),
worin R1 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
mit Amidinen der Formel
Figure imgf000058_0001
worin R die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung hat,
oder mit deren Salzen
und Verbindungen der Formel
R3-CO-CH2-COOR2 (IV),
worin R und R die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt oder
[B] Verbindungen der Formel
COR3
R ,11_C -=C -/" (V),
H \
COOR2 worin R1 bis R3 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeumngen besitzen,
mit Amidinen der Formel
Figure imgf000059_0001
worin R5 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung hat,
oder mit deren Salzen umsetzt oder
[C] Aldehyde der Formel
R'-CHO (II),
worin R1 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel
R— C=C — COOR2
I H (VI),
NH,
worin R und R die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen,
und Amidinen der Formel (III) oder mit derenSalzen umsetzt oder [D] Aldehyde der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (TV) und Iminoethern der Formel (VII)
Figure imgf000060_0001
wonn
R » 5 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung hat und
R , 1I3J für Cι-C-4-Alkyl steht,
in Gegenwart von Ammoniumsalzen umsetzt oder auch
[E] sofern m in R3 in Formel (I) Null ist, Verbindungen der Formel
Figure imgf000060_0002
wonn
R , R , R und R die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Verbindungen der Formel
H-X-R9 (IX),
worin X und R9 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
8. Verbindungen der Formel
Figure imgf000061_0001
wonn
R , R , R und R die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeumngen besitzen.
9. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 6 zur Bekämpfung von Erkrankungen.
10. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe.
11. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Viruserkrankungen.
12. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B-Infektionen.
13. Kombinationen
A) mindestens eines Dihydropyrimidins nach Ansprüchen 1 bis 6,
B) mindestens eines von A verschiedenen HBV-antiviralen Mittels und gegebenenfalls
C) mindestens eines Immunmodulators.
14. Kombinationen nach Anspruch 13, worin die Komponente B ein HBV- Polymerase-Inhibitor ist.
15. Kombinationen nach Anspruch 13, worin die Komponente B Lamivudin ist.
16. Kombinationen nach Anspruch 13, worin die Komponente B aus den Verbindungen der Formel
Figure imgf000062_0001
wonn
R1 und R2 unabhängig voneinander Cι-C4-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, die Kohlenstoff und/oder Sauerstoff umfassen, bilden,
R > 3 - πR12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cι-C4- Alkyl, gegebenenfalls substituiertes CpC4- Alkoxy, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl,
R , 113 J Wasserstoff, d-C4-Alkyl, Cι-C7-Acyl oder Aralkyl und
X Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Cι-C4- Alkyl
bedeuten,
und deren Salzen ausgewählt ist.
17. Kombinationen nach Anspruch 16, worin X Chlor, A 1-Piperidinyl und Y und Z jeweils Phenyl bedeuten.
18. Kombinationen nach Ansprüchen 13 bis 17, worin der Immunmodulator C Interferone enthält.
19. Kombinationen von A) Dihydropyrimidinen nach Ansprüchen 1 bis 5, B) Lamivudin und C) Interferon.
20. Verfahren zur Herstellung der Kombinationen nach Ansprüchen 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten A und B in geeigneter Weise kombiniert oder herrichtet.
21. Kombinationen nach Ansprüchen 13 bis 19 zur Bekämpfung von Erkran- kungen.
22. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Kombination gemäß Ansprüchen 13 bis 19 und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe.
23. Verwendung von Kombinationen der Ansprüche 13 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Viruserkrankungen.
24. Verwendung von Kombinationen der Ansprüche 13 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B-Infek- tionen.
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