WO2001068647A1 - Arzneimittel gegen virale erkrankungen - Google Patents

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WO2001068647A1
WO2001068647A1 PCT/EP2001/002445 EP0102445W WO0168647A1 WO 2001068647 A1 WO2001068647 A1 WO 2001068647A1 EP 0102445 W EP0102445 W EP 0102445W WO 0168647 A1 WO0168647 A1 WO 0168647A1
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alkyl
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substituted
hydrogen
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Ulrich Niewöhner
Jürgen Stoltefuss
Siegfried Goldmann
Thomas Krämer
Karl-Heinz Schlemmer
Jörg Keldenich
Arnold Paessens
Erwin Graef
Olaf Weber
Karl Deres
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Bayer Aktiengesellschaft
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to new heterocyclically substituted dihydropyrimidines, processes for their preparation and medicaments containing these dihydropyrimidines, in particular for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infections.
  • the invention also relates to combinations of these dihydropyrimidines with other antiviral agents and, if appropriate, immunomodulators and medicaments containing these combinations, in particular for the treatment and prophylaxis of HBN infections such as hepatitis B.
  • the hepatitis B virus belongs to the Hepadna family. It causes an acute and / or a persistent-progressive, chronic illness. Various other clinical manifestations in the clinical picture are also caused by the hepatitis B virus - in particular chronic inflammation of the liver, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Furthermore, co-infection with the hepatitis delta virus can have a negative impact on the course of the disease.
  • interferon The only agents approved for the treatment of chronic hepatitis are interferon and lamivudine.
  • interferon is only moderately effective and has undesirable side effects;
  • lamivudine works well, resistance develops quickly during treatment, and rebound occurs in most cases after therapy is discontinued.
  • 99/54329 relate to dihydropyrimidines, which are suitable for the treatment and prophylaxis of hepatitis.
  • the present invention relates to new compounds of the formula
  • R 1 to R 3 independently of one another are hydrogen, halogen, cyano, C] -C 6 -alkyl, Ci C 4 -alkoxy or nitro,
  • R 4 is a straight-chain or branched hydrocarbon radical with up to 8 carbon atoms, which optionally contains one or two identical or different hetero chain links from the group O, S and NR 7 and which may be mono- or discrete, identical or different, by hydroxy, -C-C 6 -alkoxy, imidazolyl, tetrazolyl or a radical of the formula -NR 8 R 9 is substituted,
  • R 7 is hydrogen or C ⁇ -C 6 - alkylene is 1 and R 8 and R 9 independently of one another denote hydrogen, CpC 4 alkoxy or CrC 6 alkyl, which in turn can be substituted by hydroxy, trifluoromethyl or phenyl,
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a mono- or bicyclic ring with 2 to 10 carbon atoms, in which the carbon chain is one or more, identical or different, by -O-, -NR 10 -, -CO-, -S-, -SO- or -SO 2 - can be interrupted and which may be substituted one or more times, identically or differently, by hydroxy, C] -C 6 alkyl, hydroxy-substituted -CC 6 alkyl or halogen is substituted,
  • R 10 is hydrogen, CC 6 -alkyl or C 3 -C 8 -cycloalkyl, which in turn can be substituted by hydroxy or phenyl,
  • Pyridyl, thiazolyl, oxazolyl, furyl or thienyl which are up to three times the same or different by halogen, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, -C-C 6 - Alkoxy, -C 6 alkyl, -C 6 alkylthio, -C 6 acyloxy, amino, nitro, mono- or di-C 6 alkylamino may be substituted, and
  • R 6 is a 5- to 7-membered, partially unsaturated or aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series N, O and / or S, in which a benzene ring can be fused onto two adjacent ring carbon atoms and which may be one to one is twice, identical or different, substituted by amino or -CC 6 alkyl,
  • R 1 to R 3 independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano,
  • R 4 is a straight-chain or branched hydrocarbon radical having up to 6 carbon atoms, which optionally contains a hetero chain link from the series O, S and NR 7 and which is optionally substituted by hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, imidazolyl or a radical of the formula -NR R is
  • R 7 represents hydrogen, methyl or ethyl and R 8 and R 9 are independently hydrogen, C -C 4 alkoxy or C ⁇ -C 4 - alkyl, which may in turn be substituted by hydroxyl or trifluoromethyl,
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a mono- or bicyclic ring with 3 to 7 carbon atoms, in which the carbon chain is mono- or discrete, identical or different, by -O-, -NR 10 -, -CO- or -S- may be interrupted, and which is optionally substituted one or more times, identically or differently, by hydroxy, C * -C 4 -alkyl or hydroxy-substituted CrC-alkyl,
  • R 10 is hydrogen, C] -C 4 alkyl, which may be substituted by hydroxy or phenyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl, formyl, acetyl or C ⁇ -C 4 alkoxycarbonyl or phenyl, pyridyl or pyrimidinyl, which in turn by Halogen,
  • C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy may be substituted, means
  • R 5 pyridyl, which can be substituted up to two times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkyl, or thiazolyl, which in turn by fluorine, chlorine, bromine or C 1 -C 4 alkyl may be substituted, and
  • R 6 is a 5- to 6-membered, partially unsaturated or aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which is optionally substituted by amino or C 1 -C 4 -alkyl, mean,
  • R 1 to R 3 independently of one another are hydrogen, fluorine or chlorine,
  • R 4 is a straight-chain or branched hydrocarbon radical having up to 4 carbon atoms, which optionally contains an oxygen atom as a hetero chain link and / or is optionally substituted by hydroxyl, -C-alkoxy or a radical of the formula -NR 8 R 9 ,
  • R 8 and R 9 independently of one another are hydrogen, ethoxy, propoxy or C 1 -C 4 -alkyl, which in turn are optionally substituted by hydroxy or trifluoromethyl,
  • YO, S or NR 10 mean in which
  • R 1 ° represents hydrogen or C i -C 4 alkyl
  • R 5 pyridyl, which can be substituted up to twice the same or different by fluorine or chlorine, or thiazolyl,
  • R 6 is a 5-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series N, O and / or S, which is optionally substituted by amino or -CC alkyl,
  • R to R independently of one another are hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 4 is methyl or ethyl, which may be substituted by hydroxy, methoxy, ethoxy, 2-
  • Methoxyethyl or a radical of the formula -NR 8 R 9 are substituted,
  • R and R independently of one another are hydrogen, ethoxy, methyl or ethyl, which in turn are optionally substituted by hydroxy or trifluoromethyl, or
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 5 pyridyl, which is substituted up to twice the same or different by fluorine or chlorine, or thiazolyl, and
  • R 6 is a 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole or 1,3,4-thiadiazole ring, which can in each case be substituted by amino or methyl,
  • Halogen in the context of the invention generally represents fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine, chlorine and bromine, in particular fluorine and chlorine.
  • Cj-Ce alkyl and -Cr alkyl are within the scope of the invention for a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms such as for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • CrC ⁇ alkoxy and C j -C 4 alkoxy are within the scope of the invention a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms such as, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • C 1 -C 6 -acyl represents a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 6 carbon atoms, such as, for example, formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl and n-hexanoyl. Formyl and acetyl are preferred.
  • C j -C 6 alkoxycarbonyl and CrC 4 alkoxycarbonyl represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which is linked via a carbonyl group, such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl , Isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • C 1 -C 6 -acyloxy represents a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 6 carbon atoms which is linked via an oxygen atom, such as, for example, acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy and n-hexanoyloxy.
  • C 1 -C 4 -alkylthio represents a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6 carbon atoms, such as, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert.-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • mono- and di-C 6 -alkylamino stand for an amino group with a straight-chain or branched or two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each with 1 to 6 carbon atoms, such as methylamino, ethylamino, n- Propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-isopropyl-N-methylamino, N-tert.- Butyl-N-methylamino, N, N-diisopropylamino and N-ethyl-Nn-pentylamino.
  • C 3 -C cycloalkyl and C -C 6 cycloalkyl represent a cycloalkyl radical having 3 to 8 or 3 to 6 carbon atoms, for example
  • Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cyclooctyl are preferred. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • C 6 -C 1 -aryl stands for an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms. Phenyl is preferred.
  • 5- to 6-membered heteroaryl represents a 5- to 6-membered aromatic ring which contains 1 to 4 heteroatoms from the series N, O and or S.
  • Examples include: pyridyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl and
  • Pyridazinyl Pyridyl and pyrimidinyl are preferred.
  • a 5- to 7-membered, partially unsaturated or aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series N, O and or S represents a 5- to 7-membered heterocycle which contains 1 to 4 heteroatoms selected from N.
  • Contains O and / or S is linked via a ring carbon atom (with the dihydropyrimidine ring) and which can be aromatic or contain one or more double bonds.
  • Examples include: pyridyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazinyl, dihydro-oxazinyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, dihydrooxazolyl, dihydro-isoxazolyl, imhydrodazolyl, imhydrodazolyl, imhydrodazolyl, imhydrodazolyl, imhydrodazolyl, imhydrolazolyl, imhydrolazolyl, imhydrolazolyl, imhydrolazolyl, imhydrolazolyl, imhydrolazolyl, imhydrolazolyl, imhydrolazolyl, dihydrolazolyl, imhydrolazolyl, imhydrolazolyl
  • Salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids are particularly preferred.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers and the diastereomers and their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the compounds (I) according to the invention can be prepared, for example, by
  • R 4 has the meaning given above and
  • X represents a cyano or trimethylsilyl group
  • R has the meaning given above, or with their salts (e.g. hydrochlorides or acetates)
  • R 11 is hydrogen, amino or -CC 6 - alkyl
  • L is O, S or NH
  • A represents a group of the series -NH-, -CH 2 CH 2 - or -CH 2 CH 2 O-,
  • a dehydrating agent such as, for example, phosphorus oxychloride or phosphorus pentoxide
  • inert organic solvents such as, for example, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether sulfonate, benzyl ether sulfonylurea, benzyl ether sulfonylurea, phosphorus oxychloride or phosphorus pentoxide, optionally in the presence of inert organic solvents, or
  • amidines of formula (V) or their salts such as
  • R to R, R 5 and R have the meanings given above,
  • CDI N, N '-carbonyldiimidazole
  • organic solvents which are inert under the reaction conditions are suitable.
  • organic solvents include, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether or
  • Diethylene glycol dimethyl ether Diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitro methane, glacial acetic acid, ethyl acetate, acetone , Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, pyridine or hexamethylphosphoric triamide and mixtures thereof.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol
  • hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions
  • Preferred for process variants [A] (II) -> (IV) -> (VI), [B] and [C] are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane are preferred.
  • reaction temperatures can be varied within a wide range. Generally one works between 0 ° C and 150 ° C, but preferably in the range from room temperature to the boiling point of the respective solvent.
  • the reactions can be carried out under normal pressure, but also under elevated pressure; generally one works under normal pressure.
  • the reactions can be carried out with or without addition of base or acid; However, it has been shown in particular in process variants [A] (II) -> (IV) -> (VI), [B] and [C] that reactions within the meaning of the invention are preferably carried out in the presence of weaker acids, e.g. Acetic acid or formic acid, or in the presence of weaker bases, e.g. Sodium acetate, or a combination of both, e.g. Piperidine acetate.
  • weaker acids e.g. Acetic acid or formic acid
  • weaker bases e.g. Sodium acetate
  • a combination of both e.g. Piperidine acetate.
  • aldehydes (II) used as starting materials are known or can be prepared by methods known from the literature [cf. TD Harris and GP Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979); DE-OS 2 165 260 and 2 401 665; Mijano et al., Chem. Abstr. 59, 13,929c (1963); E. Adler and H.-D. Becker, Chem. Scand. 15, 849 (1961); EP Papadopoulos, M. Mardin and Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)].
  • ⁇ -ketocarboxylic acid esters (III) used as starting materials are known or can be prepared by methods known from the literature [e.g. D. Borrmann, "Reaction of Diketene with Alcohols, Phenols and Mercaptans", in “Methods of Organic Chemistry” (Houben-Weyl), Vol. VII / 4, 230 ff (1968); Y. Oikawa, K. Sugano and O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)].
  • the compounds (IX) and (XV) are known or can be prepared by customary methods.
  • One embodiment of the invention relates to combinations of A) the above dihydropyrimidines (I) or (Ia) and B) at least one HBV antiviral agent different from A.
  • a particular embodiment of the invention relates to combinations of A) the above dihydropyrimidines (I) or (Ia), B) HBV polymerase inhibitors and, if appropriate, C) immunomodulators.
  • Areas of indication for the compounds according to the invention include: the treatment of acute and chronic viral infections that can lead to infectious hepatitis, for example infections with hepatitis B viruses.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment of chronic hepatitis B infections and the treatment of acute and chronic hepatitis B virus infections.
  • HBV polymerase inhibitors B for the purposes of the invention are substances which are described in the endogenous polymerase assay described below, which was described by Ph. A. Furman et al. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 36 (No. 12), 2688 (1992), for inhibiting the formation of an HBV-DNA
  • HBV virions from culture supernatants incorporate nucleoside 5'-triphosphates into the plus strand of HBV DNA in vitro.
  • HBV virions are obtained from the cell culture supernatant of HepG2.2.15 cells by precipitation with polyethylene glycol and concentrated. 1 part by volume clarified
  • Cell culture supernatant is mixed with a volume of an aqueous solution containing 50% by weight of 8000 polyethylene glycol and 0.6 M sodium chloride.
  • the virions are sedimented by centrifugation at 2,500 xg / 15 minutes.
  • the sediments are resuspended in 2 ml of buffer containing 0.05 M Tris-HCl (P H 7.5) and dialyzed against the same buffer containing 100 mM potassium chloride.
  • the samples can be at
  • Each reaction mixture (100 ⁇ l) contains at least 10 5 HBV virions; 50 mM Tris-HCl (p H 7.5); 300mM potassium chloride; 50mM magnesium chloride; 0.1% ®Nonident P-40 (non-ionic detergent from Boehringer Mannheim); 10 ⁇ M each of dATP, dGTP and dTTP; 10 ⁇ Ci [ 32 P] dCTP (3000 Ci / mmol; final concentration 33 nM) and 1 ⁇ M of the potential polymerase
  • Inhibitors in its triphosphorylated form The samples become one at 37 ° C Incubated for one hour, and then the reaction is stopped by adding 50 mM EDTA. A 10% by weight volume SDS solution (containing 10 g SDS per 90 ml water) is added to a final concentration of 1% by volume (based on total volume) and Proteinase K is added to a final concentration of 1 mg / ml added. After incubation at 37 ° C for one hour, samples are extracted with the same volume of phenol / chloroform / isoamyl alcohol (volume ratio 25: 24: 1) and the DNA is precipitated from the aqueous phase with ethanol.
  • An HBV polymerase inhibitor is present when a maximum of 50% of the activity of the negative control is present.
  • Preferred HBV polymerase inhibitors B) include, for example
  • Adefovir dipivoxil 9- ⁇ 2 - [[bis [(pivaloyloxy) methoxy] phosphinyl] methoxy] ethyl ⁇ adenine, cf. EP -PS
  • L-FMAU 1 - (2-deoxy-2-fluoro-ß-L-arabinofuranosyl) -5-methyl-pyrimidine-2.4 (1H, 3H) -dione, cf. WO 99/05157, WO 99/05158 and US Pat. No. 5,753,789.
  • HBV antiviral agents B include, for example, phenylpropenamides of the formula
  • R and R independently of one another are C 1 -C 4 -alkyl or, together with the nitrogen atom on which they are located, form a ring having 5 to 6 ring atoms which comprise carbon and / or oxygen,
  • R to R, 12 are independently hydrogen, halogen, C] -C 4 - alkyl, optionally substituted CC 4 -alkoxy, nitro, cyano or trifluoromethyl,
  • R 1 1 3 J hydrogen, -CC 4 alkyl, -C 7 -acyl or aralkyl and
  • AT-61 is the compound of the above formula wherein X is chlorine, A 1-piperidinyl and Y and Z are each phenyl.
  • Preferred IL modulators C) include, for example, all interferons such as ⁇ -, ⁇ - and ⁇ -interferons, in particular also ⁇ -2a and ⁇ -2b interferons, interleukins such as interleukin-2, polypeptides such as thymosin- ⁇ -1 and thymoctonan, imidazoquinoline, derivatives such as ®Levamisole, immunoglobulins and therapeutic vaccines.
  • Another preferred embodiment of the invention relates to combinations of A) above dihydropyrimidines (I) or (Ia), B) lamivudine and optionally C) interferon.
  • the antiviral activity of the compounds according to the invention against the hepatitis B virus was based on that of M.A. Seils et al., Proc. Natl. Acad. Be. 84, 1005-1009 (1987) and B.E. Korba et al., Antiviral Research 19, 55-70 (1992).
  • the antiviral tests were carried out in 96-well microtiter plates.
  • the first vertical row of the plate received only growth medium and HepG2.2.15 cells. It served as a virus control.
  • test compounds 50 mM were first dissolved in DMSO, further dilutions were made in the growth medium of HepG2.2.15.
  • the compounds according to the invention were generally pipetted into the second vertical test series of the microtiter plate at a test concentration of 100 ⁇ M (1st test concentration) and then diluted 2 ⁇ 10 -fold in growth medium plus 2% by weight fetal calf serum (volume 25 ⁇ l ).
  • Each well of the microtiter plate then received 225 ⁇ l of a HepG2.2.15 cell suspension (5 ⁇ 10 4 cells ml) in growth medium plus 2% by weight of fetal calf serum.
  • the test mixture was incubated for 4 days at 37 ° C. and 5% CO (v / v). The supernatant was then aspirated and discarded, and the wells received 225 ⁇ l of freshly prepared growth medium.
  • the compounds according to the invention were each added again as a 10-fold concentrated solution in a volume of 25 ⁇ l. The batches were incubated for a further 4 days.
  • the HepG2.2.15 cells were examined for cytotoxic changes by light microscopy or by means of biochemical detection methods (e.g. Alamar blue staining or trypan blue staining).
  • the supernatants and / or cells were then harvested and sucked by means of vacuum onto 96-well dot-blot chambers covered with nylon membrane (according to the manufacturer's instructions).
  • Substance-induced cytotoxic or cytostatic changes in the HepG2.2.15 cells were e.g. determined as changes in cell morphology by light microscopy. Such substance-induced changes in the HepG2.2.15 cells compared to untreated cells were e.g. visible as cell lysis, vacuolization or altered cell morphology. 50% cytotoxicity (Tox.-50) means that 50
  • % of the cells have a morphology comparable to the corresponding cell control.
  • the tolerance of some of the compounds according to the invention was additionally tested on other host cells such as e.g. HeLa cells, primary peripheral blood cells of the
  • Human or transformed cell lines such as H-9 cells.
  • the intra- or extracellular supernatants of the HepG2.2.15 cells were denatured (1.5 M NaCL / 0.5 N NaOH), neutralized (3 M NaCl / 0.5 M Tris HC1, pH 7.5) and washed (2 x SSC). Then the
  • Hepatitis B-specific DNA probes carried out, which were labeled with digoxigenin, purified and used for hybridization according to the manufacturer's instructions.
  • the prehybridization and hybridization took place in 5 x SSC, 1 x blocking reagent, 0.1% by weight N-lauroylsarcosine, 0.02% by weight SDS and 100 ⁇ g sperm DNA of the herring.
  • the pre-hybridization took place at 60 ° C for 30 minutes, the specific hybridization with 20 to 40 ng / ml of the digoxigenized, denatured HBV-specific DNA (14 hours, 60 ° C). The filters were then washed.
  • the filters were washed and prehybridized in a blocking reagent (according to the manufacturer's instructions). The mixture was then hybridized for 30 minutes with an anti-DIG antibody which was coupled with alkaline phosphatase. After a washing step, the substrate of the alkaline phosphatase, CSPD, was added, incubated with the filters for 5 minutes, then wrapped in plastic wrap and incubated at 37 ° C. for a further 15 minutes. The chemiluminescence of hepatitis B-specific DNA signals were visualized by exposing the filters to an X-ray film (incubation depending on signal strength: 10 minutes to 2 hours).
  • IC 50 inhibitory concentration 50%
  • the compounds according to the invention show an unforeseeable activity against viruses. Surprisingly, they are antiviral against hepatitis B viruses (HBV) by causing an extraordinarily strong reduction in intra- and / or extracellular HBV DNA.
  • HBV hepatitis B viruses
  • the compounds according to the invention are thus for the treatment of virus-induced diseases, in particular acute and chronic persistent viral infections of HBV.
  • a chronic viral disease caused by HBV can lead to different severity of the clinical picture; As is well known, chronic hepatitis B virus infection in many cases leads to cirrhosis of the liver and / or hepatocellular carcinoma.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more compounds (I) or (Ia) or a combination according to the invention, or which consist of one or more active ingredients (I) or (Ia) or from an inventive
  • the active ingredients (I) or (Ia) should be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5% by weight, preferably about 0.5 to 95% by weight, of the total mixture his.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the quantitative ratio of components A and B of the combinations according to the invention can vary within wide limits; preferably it is 5 to 500 mg A / 10 to 1000 mg B, in particular 10 to 200 mg A / 20 to 400 mg B.
  • Component C which may also be used, can be used in amounts of preferably 1 to 10 million, in particular 2 to 7 million I.U. (international units), applied approximately three times a week over a period of up to one year.
  • the compounds or combinations according to the invention should generally be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95,% by weight of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations listed above can be prepared in a customary manner by known methods, for example by mixing the active ingredient (s) with the carrier (s).
  • the active ingredient (s) in total amounts of from about 0.5 to about 500, preferably from 1 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours, if appropriate in Form of several single doses to be administered to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 1 to 30 mg kg body weight.
  • the invention therefore furthermore relates to the compounds and combinations defined above for combating diseases.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one of the compounds or combinations defined above and optionally one or more further pharmaceutical active ingredient (s).
  • the invention further relates to the use of the compounds and combinations defined above in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of the diseases described above, preferably viral diseases, in particular hepatitis B.
  • diseases described above preferably viral diseases, in particular hepatitis B.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • THF tetrahydrofuran
  • a further 100 ml of diethylene glycol dimethyl ether, 2.0 g (0.005 mol) of tetraphenylphosphonium bromide, 4.0 g (0.024 mol) of finely powdered potassium iodide and 75 g (0.838 mol) of copper (I) cyanide are then added, and the mixture is stirred for a further 89 hours at the reflux temperature. After cooling to room temperature, the product is filtered off with suction and the filtrate is largely freed from diethylene glycol dimethyl ether by distillation. The backlog will taken up in toluene and washed with an aqueous solution of Mohr's salt solution and then with aqueous NaHCO 3 solution (peroxide test).
  • Example 13 2- (Trimethvlsilvl) -ethvl-4- (2-chloro-4-fluorophenvl -2- (3.5-difluoro-2-pvridinyl) -6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrimidinecarboxylate
  • Example 16 2- (Trimethylsilyl) -ethvl-4- (3-chloro-4-fluorophenvl) -2- (3.5-difluoro-2-pvridinyl) -6- (2-methoxyethyl) - 1, 4-dihydro -5-pyrimidinecarboxylate
  • Example 10 and 1.0 g (5.17 mmol) of 3,5-difluoro-2-pyridinecarboximidamide hydrochloride from Example 6.
  • Example 17 4- (2-chloro-4-fluorophene) -2- (2-thiazolyl) -6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrimidinecarboxylic acid
  • Example 19 4- (2-Chloro-4-fluorophene) -2- (3,5-difluoro-2-pyridinyl) -6-methyl-l, 4-dihydro-5-pyrimidinecarboxylic acid
  • Example 20 4- (3-Chloro-4-fluorophene) -2- (3,5-difluoro-2-pyridinyl) -6- (2-methoxyethyl) -1, 4-dihydro-5-pyrimidinecarboxylic acid
  • Example 22 [4- (2-chloro-4-fluoro-phenyl) -2- (3-fluoro-2-pyridinyl) -6-methyl-1,4-di-hydro-5-pyrimidinyl] - (1 H-imidazole - 1 -yl) -methanone
  • Example 25 4- (2-chloro-4-fluorophene) -2- (2-thiazolyl) -6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrimidinecarbohydrazide
  • Example 25 the carboxylic acid hydrazides or amides listed in Table 1 are obtained from the corresponding imidazolides from Examples 21 to 24 and the corresponding hydrazines or amines.
  • Example I 3- [4- (2-Chloro-4-fluorophene) -6-methyl-2- (1,3-thiazol-2-yl) -1,4-dihydro-5-pyrimidinyl] -5,6 dihydro-l, 4,2-dioxazine
  • the dioxazines in Table 2 are prepared in an analogous manner.
  • Example V 4- (2-chloro-4-fluorophene) -6-methyl-5- (5-methyl-l, 3,4-oxadiazol-2-yl) - 2- (l, 3-thiazol-2- yl) -l, 4-dihydropyrimidine
  • Example VIII 4- (2-chloro-4-fluorophene) -6-methyl-5- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2- (1,3-thiazol-2-yl) -1 , 4-dihydropyrimidine
  • Example IX 4- (2-chloro-4-fluorophene) -6-methyl-5- (l, 3,4-thiadiazol-2-yl) -2- (1,3-thiazol-2-yl) -1 , 4-dihydropyrimidine
  • Example XNII 4- (2-chloro-4-fluo ⁇ henyl) -5- (4,5-dihydro-l, 3-oxazol-2-yl) -6- methyl-2- (3,5-difluo ⁇ yridin-2- yl) -l, 4-dihydropyrimidine
  • Example XVIII 4- (2-chloro-4-fluo ⁇ henyl) -6-methyl-5- (3-methyl-l, 2,4-oxadiazol-5- yl) -2- (3-fluo ⁇ yridin-2-yl) - 1,4-dihydropyrimidine
  • Example XXI 4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -2- (3-fluoro-2-pyridinyl) -6-methyl-5- (5-methyl-1, 2,4-oxadiazol-3-yl) -1,4-dihydropyrimidine
  • Example XXII 4- (2-chloro-4-fluorophene) -2- (1,3-thiazol-2-yl) -6-methyl-5- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3- yl) -l, 4-dihydropyrimidine
  • Example XXN 4- (2-chloro-4-fluoro-phenyl) -2- (3,5-difluoro-2-pyridinyl) -6-methyl-5- (2-pyridinyl) -! , 4-dihydropyrimidine
  • Example XXNIII 4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -2- (3,5-difluoro-2-pyridinyl) -6 - [(4-methylpiperazino) methyl] -5- (l, 3,4- oxadiazol-2-yl) -l, 4-dihydropyrimidine

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Dihydropyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B-Virus-Infektionen. Auch Kombinationen der erfindungsgemäßen antiviral wirksamen Dihydropyrimidine mit anderen antiviralen Mitteln eignen sich zur Bekämpfung von HBV-Infektionen.

Description

Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclisch substituierte Dihydro- pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel enthaltend diese Dihydropyrimidine insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B- Nirus-Infektionen. Die Erfindung betrifft auch Kombinationen dieser Dihydropyrimidine mit anderen antiviralen Mitteln und gegebenenfalls Immunmodulatoren sowie Arzneimittel enthaltend diese Kombinationen, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von HBN-Infektionen wie Hepatitis B.
Das Hepatitis-B-Nirus gehört zur Familie der Hepadna-Niren. Es verursacht eine akute und/oder eine peristent-progrediente, chronische Erkrankung. Vielfältige andere klinische Manifestationen im Krankheitsbild werden durch das Hepatitis-B-Nirus mitverursacht - insbesondere chronische Leberentzündung, Leberzirrhose und hepato- zelluläres Karzinom. Weiterhin kann eine Koinfektion mit dem Hepatitis-Delta-Nirus den Krankheitsverlauf negativ beeinflussen.
Die einzigen für die Behandlung chronischer Hepatitis zugelassenen Mittel sind Interferon und Lamivudin. Allerdings ist Interferon nur mäßig wirksam und hat uner- wünschte Nebenwirkungen; Lamivudin ist zwar gut wirksam, aber unter Behandlung kommt es rasch zu einer Resistenzentwicklung, und nach Absetzen der Therapie erfolgt in den meisten Fällen ein Rebound-Effekt.
Aus der EP -PS 103 796 sind Dihydropyrimidine bekannt, denen eine den Kreislauf beeinflussende Wirkung zugeschrieben wird. Die WO 99/54312, 99/54326 und
99/54329 betreffen Dihydropyrimidine, die sich zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis eignen.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
bzw. deren isomerer Form
Figure imgf000003_0002
worin
R1 bis R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyano, C]-C6-Alkyl, Ci C4-Alkoxy oder Nitro,
R4 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heterokettenglieder aus der Gruppe O, S und NR7 enthält und der gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Cι-C6-Alkoxy, Imidazolyl, Tetrazolyl oder einen Rest der Formel -NR8R9 substituiert ist,
woπn
R7 für Wasserstoff oder C \ -C6- Alky 1 steht und R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, CpC4-Alkoxy oder CrC6- Alkyl bedeuten, die ihrerseits durch Hydroxy, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein können,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen mono- oder bicyclischen Ring mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, in dem die Kohlenstoffkette ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch -O-, -NR10-, -CO-, -S-, -SO- oder -SO2- unterbrochen sein kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, C]-C6-Alkyl, Hydroxy- substituiertes Cι-C6-Alkyl oder Halogen substituiert ist,
wobei
R10 Wasserstoff, C C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl, die ihrerseits durch Hydroxy oder Phenyl substituiert sein können,
oder
CrCö-Acyl oder Cι-C6-Alkoxycarbonyl oder
C6-C10-Aryl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, die ihrerseits durch Halogen, -Cό-Alkyl oder Cι-C6-Alkoxy substituiert sein können, bedeutet,
Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furyl oder Thienyl, die bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Cι-C6- Alkoxy, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkylthio, Cι-C6-Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Di-Cι-C6-alkylamino substituiert sein können, und
R6 einen 5- bis 7-gliedrigen, teilweise ungesättigten oder aromatischen Hetero- cyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, bei dem über zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome ein Benzolring ankondensiert sein kann und der gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Amino oder Cι-C6-Alkyl substituiert ist,
bedeuten,
sowie deren Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
woπn
R1 bis R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, -
C4-Alkyl, Methoxy, Ethoxy oder Nitro,
R4 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein Heterokettenglied aus der Reihe O, S und NR7 enthält und der gegebenenfalls durch Hydroxy, Cι-C4- Alkoxy, Imidazolyl oder einen Rest der Formel -NR R substituiert ist,
woπn
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C -C4-Alkoxy oder Cι-C4- Alkyl bedeuten, die ihrerseits durch Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sein können,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen mono- oder bicyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, in dem die Kohlenstoffkette ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch -O- , -NR10- , -CO- oder -S- unterbrochen sein kann, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, C*-C4-Alkyl oder Hydroxy-substituiertes CrC - Alkyl substituiert ist,
wobei
R10 Wasserstoff, C]-C4-Alkyl, das durch Hydroxy oder Phenyl substituiert sein kann, oder C3-C6-Cycloalkyl, Formyl, Acetyl oder Cι-C4-Alkoxycarbonyl oder Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl, die ihrerseits durch Halogen,
Cι-C4-Alkyl oder Cι-C4- Alkoxy substituiert sein können, bedeutet,
R5 Pyridyl, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cι-C4-Alkoxy oder Cι-C4-Alkyl substituiert sein kann, oder Thiazolyl, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom oder Cι-C4-Alkyl substituiert sein kann, und
R6 einen 5- bis 6-gliedrigen, teilweise ungesättigten oder aromatischen Hetero- cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der gegebenenfalls durch Amino oder Cι-C4-Alkyl substituiert ist, bedeuten,
sowie deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
woπn
R1 bis R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
R4 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom als Heterokettenglied enthält und/oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Cι-C -Alkoxy oder einen Rest der Formel -NR8R9 substituiert ist,
worin
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ethoxy, Propoxy oder Cι-C4-Alkyl bedeuten, die ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sind,
oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
2'a
-N Y
\_V bilden,
worin Null oder 1 und
Y O, S oder NR10 bedeuten, worin
R1 ° für Wasserstoff oder C i -C4- Alkyl steht,
R5 Pyridyl, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor oder Chlor substituiert sein kann, oder Thiazolyl,
R6 einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der gegebenenfalls durch Amino oder Cι-C - Alkyl substituiert ist,
bedeuten,
sowie deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
woπn
R bis R unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
R4 Methyl oder Ethyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, 2-
Methoxyethyl oder einen Rest der Formel -NR8R9 substituiert sind,
woπn R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Ethoxy, Methyl oder Ethyl bedeuten, die ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sind, oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
/ \
— N Y
\ / bilden,
worin
O oder NR10 und
R10 Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R ,5 Pyridyl, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor oder Chlor substituiert ist, oder Thiazolyl, und
R6 einen 1,2,4-Oxadiazol-, 1,3,4-Oxadiazol- oder 1,3,4-Thiadiazol-Ring, die je- weils durch Amino oder Methyl substituiert sein können,
bedeuten,
sowie deren Salze.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Iod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor.
Cj-Ce- Alkyl und -C-r Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkykest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
CrCό-Alkoxy und Cj-C4-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Cι-C6-Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, iso-Butyryl und n-Hexanoyl. Bevorzugt sind Formyl und Acetyl.
Cj-C6-Alkoxycarbonyl und CrC4-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist, wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.- Butoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver- zweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Cι-C6-Acyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom verknüpft ist, wie beispielsweise Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.
Cι-C -Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n- Hexylthio. Mono- und Di-Cι-C6-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino- gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Iso- propylamino, tert.-Butylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethyl- amino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, N-tert.-Butyl-N- methylamino, N,N-Diisopropylamino und N-Ethyl-N-n-pentylamino.
C3-C -Cycloalkyl und C -C6-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclooctyl. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
C6-Cι0-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Phenyl.
5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen 5- bis 6-glie- drigen aromatischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O und oder S enthält. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und
Pyridazinyl. Bevorzugt sind Pyridyl und Pyrimidinyl.
Ein 5- bis 7-gliedriger, teilweise ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S steht im Rahmen der Erfindung für einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S enthält, über ein Ringkohlenstoffatom (mit dem Dihydropyrimidinring) verknüpft ist und der aromatisch sein oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazinyl, Dihydro- oxazinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Dihydrooxazolyl, Dihydro- isoxazolyl, Dihydrodioxazinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydropyridinyl, Azepinyl, Diazepinyl. Bevorzugt sind Thienyl, Pyridyl, Triazolyl, 5,6-Dihydro-l,4,2-dioxazinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, 4,5-Dihydro-l,3-oxazolyl und 4,5-Dihydro-l,3-thiazolyl.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können
Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder
Benzoesäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren sowie deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können beispielsweise hergestellt werden, indem man
[A] Aldehyde der Formel
Figure imgf000012_0001
woπn R1 bis R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit ß-Ketoestern der Formel
Figure imgf000013_0001
woπn
R4 die oben angegebene Bedeutung hat und
X für eine Cyano- oder Trimethylsilyl-Gruppe steht,
mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000013_0002
umsetzt,
diese dann mit Amidinen der Formel
NH 5 5Λ" "Nk (V)
R H,
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit deren Salzen (z.B. Hydrochloriden oder Acetaten)
mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000014_0001
reagieren läßt,
anschließend die Ester-Gruppierung mit einer Base oder mit Fluorid-Ionen gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel zu Carbonsäuren der Formel
Figure imgf000014_0002
spaltet,
diese sodann mittels N,N'-Carbonyldiimidazol mit oder ohne Basenzusatz gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel in Imidazolide der Formel
Figure imgf000015_0001
überfuhrt,
nachfolgend mit Verbindungen der Formel
Z-A-NH2 (IX), worin
für Hydroxy oder einen Rest der Formel R ,,A steht,
woπn
R11 Wasserstoff, Amino oder Cι-C6- Alkyl und
L O, S oder NH bedeuten und
A für eine Gruppe der Reihe -NH-, -CH2CH2- oder -CH2CH2O- steht,
mit oder ohne Basenzusatz gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel, vorzugsweise bei Temperaturen von 0°C bis 120°C, zu Verbindungen der
Formel
Figure imgf000016_0001
umsetzt
und diese abschließend in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxid, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel, cyclisiert, oder
[B] Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0002
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
in einem einstufigen Verfahren mit Aldehyden der Formel (II) und Amidinen der Formel (V) oder deren Salzen (wie z.B. Hydrochloriden oder Acetaten) mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel, umsetzt oder
[C] Verbindungen der Formel (XI) mit Aldehyden der Formel (II) in einem zweistufigen Verfahren zunächst, mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel, in Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0001
worin R1 bis R4 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
überführt und diese dann mit Amidinen der Formel (V) oder deren Salzen (wie z.B.
Hydrochloriden oder Acetaten) mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, umsetzt oder auch
[D] sofern R4 in Formel (I) für eine durch NR8R9-substituierte Methylgruppe steht, Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0002
(die über die Verfahrensvarianten [A], [B] oder [C] hergestellt werden können),
worin R bis R , R5 und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem Bromierungsmittel, wie beispielsweise N-Bromsuccinimid, gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösemittel in Verbindungen der Formel
Figure imgf000018_0001
überführt und diese dann mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000018_0002
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit oder ohne Hilfsbase gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösemittel umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Schemata beispielhaft erläutert werden:
Methode A
Figure imgf000019_0001
X = CN = Si(CH3)3
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
Cyclisierung
Figure imgf000020_0002
DBU =l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en TBAF *= Tetrabutylammoniumfluorid
CDI = N,N '-Carbonyldiimidazol
Methode B
Figure imgf000020_0003
Methode C
Figure imgf000021_0001
Methode D
Figure imgf000021_0002
Für alle Verfahrensvarianten [A], [B], [C] und [D] kommen alle unter Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösemittel in Frage. Hierzu gehören beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Trichlorethan, 1 ,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether oder
Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösemittel wie Nitro- methan, Eisessig, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin oder Hexamethylphosphorsäuretriamid und deren Mischungen.
Bevorzugt sind bei den Verfahrensvarianten [A] (II) -> (IV) -> (VI), [B] und [C] Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol. Bei der Verfahrensvariante [D] sind Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan bevorzugt.
Die Reaktionstemperaturen können innnerhalb eines weiten Bereichs variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0°C und 150°C, vorzugsweise jedoch im Bereich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden; im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Die Umsetzungen können mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz durchgeführt werden; es hat sich jedoch insbesondere bei den Verfahrensvarianten [A] (II) -> (IV) -> (VI), [B] und [C] gezeigt, dass Umsetzungen im Sinne der Erfindung vorzugsweise in Gegenwart von schwächeren Säuren, wie z.B. Essigsäure oder Ameisensäure, oder in Gegenwart von schwächeren Basen, wie z.B. Natriumacetat, oder mit einer Kombination von beiden, wie z.B. Piperidinacetat, stattfinden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde (II) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [vgl. T.D. Harris und G.P. Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979); DE-OS 2 165 260 und 2 401 665; Mijano et al., Chem. Abstr. 59, 13 929 c (1963); E. Adler und H.-D. Becker, Chem. Scand. 15, 849 (1961); E.P. Papadopoulos, M. Mardin und Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)].
Die als Ausgangsstoffe verwendeten ß-Ketocarbonsäureester (III) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [z.B. D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", in "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), Bd. VII/4, 230 ff (1968); Y. Oikawa, K. Sugano und O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)].
Die Verbindungen (V) sind teilweise bekannt bzw. können wie in WO-A-99/54326 und WO-A-99/54329 beschrieben hergestellt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen (XI) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [z.B. Chem. Ber. 90, 2683 (1957); J. Org. Chem. 58, 4474 (1993)].
Die Verbindungen (IX) und (XV) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia) und B) mindestens eines von A verschiedenen HBV-antiviralen Mittels.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia), B) HBV-Polymerase-Inhibitoren und gegebenenfalls C) Immunmodulatoren.
Als Indikationsgebiete für die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise genannt werden: die Behandlung von akuten und chronischen Virusinfektionen, die zu einer infektiösen Hepatitis führen können, beispielsweise die Infektionen mit Hepatitis-B- Viren. Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von chronischen Hepatitis-B-Infektionen und die Behandlung von akuten und chronischen Hepatitis-B-Virusinfektionen.
Als HBV-Polymerase-Inhibitoren B im Sinne der Erfindung werden solche Stoffe bezeichnet, die im nachfolgend beschriebenen endogenen Polymerase-Assay, das von Ph. A. Furman et al. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 36 (No. 12), 2688 (1992) publiziert worden ist, zu einer Hemmung der Bildung eines HBV-DNA-
Doppelstranges derart führen, dass sich maximal 50 % der Aktivität des Nullwerts ergeben:
HBV- Virionen aus Kulturüberständen bauen in vitro Nucleosid-5'-triphosphate in den Plusstrang der HBV-DNA ein. Unter Verwendung von Agarosegel-
Elektrophorese wird der Einbau von [α- P]-Deoxynucleosid-5'-triphosphat in das virale 3.2-kb DNA-Produkt in An- und Abwesenheit einer Substanz mit potentiell HBV-Polymerase-hemmenden Eigenschaften beobachtet. HBV- Virionen werden aus dem Zellkultur-Überstand von HepG2.2.15 -Zellen durch Fällung mit Polyethylenglykol gewonnen und aufkonzentriert. 1 Volumenteil geklärter
Zellkulturüberstand wird mit Volumenteil einer wässrigen Lösung enthaltend 50 Gew-% Polyethylenglykol 8000 und 0.6 M Kochsalz gemischt. Die Virionen werden durch Zentrifugieren bei 2,500 x g/15 Minuten sedimentiert. Die Sedimente werden in 2 ml Puffer enthaltend 0.05 M Tris-HCl (PH 7.5) resuspendiert und gegen den gleichen Puffer enthaltend 100 mM Kaliumchlorid dialysiert. Die Proben können bei
-80°C eingefroren werden. Jeder Reaktionsansatz (100 μl) enthält mindestens 105 HBV-Virionen; 50 mM Tris-HCl (pH 7.5); 300mM Kaliumchlorid; 50mM Magnesiumchlorid; 0.1 % ®Nonident P-40 (nichtionisches Detergens der Fa. Boehringer Mannheim); je 10 μM dATP, dGTP und dTTP; 10 μCi [32P]dCTP (3000 Ci/mmol; Endkonzentration 33 nM) und 1 μM des potentiellen Polymerase-
Inhibitors in seiner triphosphorylierten Form. Die Proben werden bei 37°C eine Stunde lang inkubiert, und dann wird die Reaktion durch Zugabe von 50 mM EDTA gestoppt. Eine 10 %-ige Gewichtsvolumen-SDS-Lösung (enthaltend 10 g SDS pro 90 ml Wasser) wird bis zu einer Endkonzentration von 1 Vol.-% (bezogen auf Gesamtvolumen) zugegeben, und Proteinase K wird bis zu einer Endkonzentration von 1 mg/ml zugegeben. Nach Inkubation bei 37°C für eine Stunde werden Proben mit demselben Volumen Phenol/Chloroform/Isoamylalkohol (Volumen- Verhältnis 25:24:1) extrahiert, und aus der wässrigen Phase wird die DNA mit Ethanol gefällt. Das DNA-Pellet wird in 10 μl Gelpuffer (Lösung von 10.8 g Tris, 5.5 g Borsäure und 0.75 g EDTA in 1 Liter Wasser (= TBE-Puffer)) resuspendiert und durch Elektrophorese in einem Agarosegel getrennt. Das Gel wird entweder getrocknet oder die darin enthaltenen Nukleinsäuren mittels Southern-Transfertechnik auf eine Membran übertragen. Danach wird die Menge des gebildeten und markierten DNA- Doppelstranges im Verhältnis zur Negativkontrolle (= Endo-Pol-Reaktion ohne Substanz oder mit Kontrollsubstanz ohne Wirkung) bestimmt. Ein HBV-Polymerase- Inhibitor liegt dann vor, wenn maximal 50 % der Aktivität der Negativkontrolle vorliegen.
Bevorzugte HBV-Polymerase-Inhibitoren B) umfassen beispielsweise
3TC = Lamivudin =
= 4-Amino-l-[(2R-cis)-2-(hydroxymethyl)-1.3-oxatMolan-5-yl]-pyrimidin-2(lH)-on, vgl. EP-PS 382 526 (= US-PS 5 047407) und WO 91/11186 (= US-PS 5 204466);
Adefovir Dipivoxil = 9- {2-[[Bis[(Pivaloyloxy)-methoxy]-phosphinyl]-methoxy]-ethyl} -adenin, vgl. EP -PS
481 214 (= US-PS 5 663 159 und 5 792 756), US-PS 4 724 233 und 4 808 716;
BMS 200 475 =
[1 S-(l .α,3.α,4.ß)]-2-Amino-l .9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2- methylen-cyclopentyl]-6H-purin-6-on, vgl. EP-PS 481 754 (= US-PS 5 206 244 und
5 340 816), WO 98/09964 und 99/41275; Abacavir =
(-)-(lS-cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-l- ethanol, vgl. EP-PS 349 242 (= US-PS 5 049 671) und EP-PS 434 450 (= US-PS 5 034 394);
FTC =
(2R-cis)-4-Amino-5-fluor- 1 -[2-(hydroxymethyl)- 1.3-oxathiolan-5-yl]-pyrimidin- 2(lH)-on, vgl. WO 92/14743 (= US-PS 5 204 466, 5 210 085, 5 539 116, 5 700 937, 5 728 575, 5 814 639, 5 827 727, 5 852 027, 5 892 025, 5 914 331, 5 914 400) und WO
92/18517;
ß-L-FDDC =
5-(6-Amino-2-fluor-9H-purin-9-yl)-tetrahydro-2-furanmethanol, vgl. WO 94/27616 (= US-PS 5 627 160, 5 561 120,5 631 239 und 5 830 881);
L-FMAU = 1 -(2-Deoxy-2-fluor-ß-L-arabinofuranosyl)-5-methyl-pyrimidin-2.4(lH, 3H)-dion, vgl. WO 99/05157, WO 99/05158 und US-PS 5 753 789.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von
A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia) und B) Lamivudin.
Andere bevorzugte HBV-antivirale Mittel B umfassen z.B. Phenylpropenamide der Formel
Figure imgf000027_0001
woπn
R und R unabhängig voneinander Cj-C4- Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, die Kohlenstoff und/oder Sauerstoff umfassen, bilden,
R bis R , 12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C]-C4- Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C C4-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl,
R , 113J Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Cι-C7-Acyl oder Aralkyl und
X Halogen oder gegebenenfalls substituiertes C]-C4- Alkyl
bedeuten,
und deren Salze.
Diese Phenylpropenamide und Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus der WO
98/33501 bekannt, auf die hiermit zum Zwecke der Offenbarung Bezug genommen wird. AT-61 ist die Verbindung der obigen Formel, worin X Chlor, A 1-Piperidinyl und Y und Z jeweils Phenyl bedeuten. Bevorzugte ILmmunrnodulatoren C) umfassen beispielsweise sämtliche Interferone wie α-, ß- und γ-Interferone, insbesondere auch α-2a- und α-2b-Interferone, Interleukine wie Interleukin-2, Polypeptide wie Thymosin-α-1 und Thymoctonan, Imidazochinolin- derivate wie ®Levamisole, Immunglobuline und therapeutische Vaccine.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia), B) Lamivudin und gegebenbenfalls C) Interferon.
Testbeschreibung
Die antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen das Hepatitis- B-Virus wurde in Anlehnung an die von M.A. Seils et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 84, 1005-1009 (1987) und B.E. Korba et al., Antiviral Research 19, 55-70 (1992) beschriebenen Methoden untersucht.
Die antiviralen Tests wurden in 96-well-Mikrotiterplatten durchgeführt. Die erste vertikale Reihe der Platte erhielt nur Wachstumsmedium und HepG2.2.15-Zellen. Sie diente als Viruskontrolle.
Stammlösungen der Testverbindungen (50 mM) wurden zunächst in DMSO gelöst, weitere Verdünnungen wurden in Wachstumsmedium der HepG2.2.15 hergestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der Regel in einer Testkonzentration von 100 μM (1. Testkonzentration) jeweils in die zweite vertikale Testreihe der Mikrotiterplatte pipettiert und anschließend in Zweierschritten 210-fach in Wachstumsmedium plus 2 Gew.-% fötales Kälberserum verdünnt (Volumen 25 μl).
Jeder Napf der Mikrotiterplatte erhielt dann 225 μl einer HepG2.2.15-Zellsuspension (5 x 104 Zellen ml) in Wachstumsmedium plus 2 Gew.-% fötales Kälberserum. Der Testansatz wurde 4 Tage bei 37°C und 5 % CO (v/v) inkubiert. Anschließend wurde der Überstand abgesaugt und verworfen, und die Näpfe erhielten 225 μl frisch zubereitetes Wachstumsmedium. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden jeweils erneut als 10-fach konzentrierte Lösung in einem Volumen von 25 μl zugefügt. Die Ansätze wurden weitere 4 Tage inkubiert.
Vor der Ernte der Überstände zur Bestimmung des antiviralen Effektes "wurden die HepG2.2.15-Zellen lichtmikroskopisch oder mittels biochemischer Nachweisver- fahren (z.B. Alamar-Blue-Färbung oder Trypanblau-Färbung) auf zytotoxische Veränderungen untersucht.
Anschließend wurden die Überstände und/oder Zellen geerntet und mittels Vakuum auf mit Nylonmembran bespannten 96-Napf-Dot-Blot-Kammern (entsprechend den Herstellerangaben) gesogen.
Zytotoxizitätsb estimmung
Substanzinduzierte zytotoxische oder zytostatische Veränderungen der HepG2.2.15- Zellen wurden z.B. lichtmikroskopisch als Änderungen der Zellmorphologie ermittelt. Derartige Substanz-induzierte Veränderungen der HepG2.2.15-Zellen im Vergleich zu unbehandelten Zellen wurden z.B. als Zellyse, Vakuolisierung oder veränderte Zellmorphologie sichtbar. 50 % Zytotoxizität (Tox.-50) bedeuten, dass 50
% der Zellen eine der entsprechenden Zellkontrolle vergleichbare Morphologie aufweisen.
Die Verträglichkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde zusätzlich auf anderen Wirtszellen wie z.B. HeLa-Zellen, primäre periphere Blutzellen des
Menschen oder transformierte Zellinien wie H-9-Zellen, getestet.
Es konnten keine zytotoxischen Veränderungen bei Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen von >10 μM festgestellt werden. Bestimmung der antiviralen Wirkung
Nach Transfer der Überstände oder lysierten Zellen auf die Nylon-Membran der Blot-Apparatur (s.o.) wurden die intra- oder extrazellulären Überstände der HepG2.2.15-Zellen denaturiert (1.5 M NaCL/0.5 N NaOH), neutralisiert (3 M NaCl/0.5 M Tris HC1, pH 7.5) und gewaschen (2 x SSC). Anschließend wurde die
DNA durch Inkubation der Filter bei 120°C 2-4 Stunden an die Membran gebacken.
Hybridisierung der DNA
Der Nachweis der viralen DNA von den behandelten HepG2.2.15-Zellen auf den Nylonfiltern wurde in der Regel mit nichtradioaktiven, Digoxigenin-markierten
Hepatitis-B-spezifischen DNA-Sonden durchgeführt, die jeweils nach Herstellerangabe mit Digoxigenin markiert, gereinigt und zur Hybridisierung eingesetzt wurden.
Die Prähybridisierung und Hybridisierung erfolgten in 5 x SSC, 1 x Blockierungsreagenz, 0.1 Gew.-% N-Lauroylsarcosin, 0.02 Gew.-% SDS und 100 μg Sperma-DNA des Herings. Die Prähybridisierung erfolgte 30 Minuten bei 60°C, die spezifische Hybridisierung mit 20 bis 40 ng/ml der digoxigenierten, denaturierten HBV- spezifischen DNA (14 Stunden, 60°C). Anschließend wurden die Filter gewaschen.
Nachweis der HBV-DNA durch Digoxigenin- Antikörper
Der immunologische Nachweis der Digoxigenin-markierten DNA erfolgte nach
Herstellerangaben:
Die Filter wurden gewaschen und in einem Blockierungsreagenz (nach Herstellerangabe) prähybridisiert. Anschließend wurde mit einem Anti-DIG-Antikörper, der mit alkalischer Phosphatase gekoppelt war, 30 Minuten hybridisiert. Nach einem Waschschritt wurde das Substrat der alkalischen Phosphatase, CSPD, zugefügt, 5 Minuten mit den Filtern inkubiert, anschließend in Plastikfolie eingepackt und wei- tere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Chemilumineszenz der Hepatitis-B-spezifi- schen DNA-Signale wurde über eine Exposition der Filter auf einem Röntgenfilm sichtbar gemacht (Inkubation je nach Signalstärke: 10 Minuten bis 2 Stunden).
Die halbmaximale Hemmkonzentration (IC50, inhibitorische Konzentration 50 %) wurde als die Konzentration bestimmt, bei der gegenüber einer unbehandelten Probe die intra- oder extrazelluläre Hepatitis-B-spezifische Bande durch die erfindungsgemäße Verbindung um 50 % reduziert wurde.
Die Ergebnisse sind für einige erfindungsgemäße Verbindungen in der folgenden Tabelle beispielhaft aufgeführt:
Tabelle
Figure imgf000031_0001
Die Behandlung der Hepatits-B-Virus produzierenden HepG2.2.15-Zellen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen führte überraschenderweise zu einer Reduktion intra- und/oder extrazellulärer viraler DNA.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen zeigen eine nicht vorhersehbare Wirkung gegen Viren. Sie sind überraschenderweise antiviral gegen Hepatitis-B-Viren (HBV) wirksam, indem sie eine außerordentlich starke Reduktion intra- und/oder extrazellulärer HBV-DNA verursachen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit zur Behandlung von virusinduzierten Erkrankungen, insbesondere von akut und chronisch persistenten Virusinfektionen des HBV geeignet. Eine chronische Viruserkrankung, hervorgerufen durch das HBV, kann zu unterschiedlich schweren Krankheitsbildern fuhren; bekanntermaßen führt die chronische Hepatitis-B- Virusinfektion in vielen Fällen zur Leberzirrhose und/oder zum hepatozellulären Karzinom.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen (I) bzw. (Ia) bzw. eine erfindungsgemäße Kombination, enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen (I) bzw. (Ia) bzw. aus einer erfindungsgemäßen
Kombination bestehen.
Die Wirkstoffe (I) bzw. (Ia) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen (I) bzw. (Ia) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Das Mengenverhältnis der Komponenten A und B der erfindungsgemäßen Kombinationen kann innerhalb weiter Grenzen schwanken; vorzugsweise beträgt es 5 bis 500 mg A / 10 bis 1000 mg B, insbesondere 10 bis 200 mg A / 20 bis 400 mg B.
Die gegebenenfalls mitzuverwendende Komponente C kann in Mengen von vorzugs- weise 1 bis 10 Millionen, insbesondere 2 bis 7 Millionen I.E. (internationale Einheiten), etwa dreimal wöchentlich über einen Zeitraum bis zu einem Jahr angewandt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Kombinationen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen im allgemeinen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise etwa 0,5 bis 95, Gew.-% der Gesamtmischimg vorhanden sein. Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann auf übliche Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen, erfolgen.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der ge- wünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30 mg kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw.
Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die oben definierten Verbindungen und Kombinationen zur Bekämpfung von Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der oben definierten Verbindungen oder Kombinationen und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere pharmazeutische(n) Wirkstoff(e).
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der oben definierten Verbindungen und Kombinationen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe der oben beschriebenen Erkrankungen, vorzugsweise von Viruserkrankungen, insbesondere von Hepatitis B. Beispiele
Abkürzungen: DMSO = Dimethylsulfoxid, THF = Tetrahydrofuran
Die Prozentangaben der folgenden Beispiele beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Gewicht. Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln in Lösungsmittelgemischen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Ausgangsverbindungen
Beispiel 1: 3-Fluorpyridin-N-oxid
Figure imgf000034_0001
Zu einer Lösung von 11,10 g (114,324 mmol) 3-Fluorpyridin in 74,00 ml Essigsäure gibt man 22,20 ml H2O2 (30%ig) und läßt 7 Stunden bei 100°C Badtemperatur rühren. Danach wird bis auf 30 ml eingeengt, 30 ml Wasser zugefügt und wieder auf 30 ml eingeengt. Die Lösung wird mit Dichlormethan verrührt, durch Zugabe von K2CO3 basisch gestellt, getrennt, die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 11 ,5 g (88,9 %)
Fp.: 66-68°C
Beispiel 2: 2-Cyano-3-fTuorpyridin
Figure imgf000034_0002
5,20 g (45,980 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden in 50 ml Acetonitril gelöst. Unter Argon werden 13,70 g (138,092 mmol) Trimethylsilylnitril zugegeben und langsam 12,80 ml Triethylamin zulaufen gelassen. Die Lösung wird 7 Stunden unter Rückfluß und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen mit einer Wasserstrahlpumpe wird in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit 50 ml 2 N wässriger Natriumcarbonatlösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Ausbeute (roh): 5,3 g (Öl; wird beim Stehenlassen fest).
Säulenchromatographie: Methylenchlorid bis Methylenchlorid Essigsäureethylester (10:1)
Beispiel 3: 2-Amidino-3-fluo yridin-Hydrochlorid
Figure imgf000035_0001
Eine Lösung von 10,30 g (84,355 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 30 ml Methanol wird mit einer Natriummethylat-Lösung aus 0,40 g (17,391 mmol) Natrium und 65 ml Methanol versetzt und 72 Stunden bei 20°C gerührt. 5,44 g (101,682 mmol) Ammoniumchlorid (pulverisiert) und 17,39 mmol (1,04 ml) Essigsäure werden zugegeben, 28 Stunden bei 40°C nachgerührt und abgekühlt. Es wird vom nicht löslichen Salz abgesaugt (1,78 g), eingeengt, mit Aceton aufgenommen und nochmals eingeengt, anschließend mit Aceton verrührt, abgesaugt und gewaschen. Ausbeute: 10,6 g Fp. : « 150°C (Zersetzung). Beispiel 4: 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin
Figure imgf000036_0001
Methode 1 :
Eine Lösung von 26 g (0,158 mol) 3,5-Dichlor-pyridin-l-oxid (Johnson et al., J.Chem.Soc.B, 1967, 1211) in 80 ml Dichlormethan wird nacheinander mit 21,8 ml (0,174 mol) Trimethylsilylcyanid und 14,6 ml (0,158 mol) Dimethylcarbamidsäure- chlorid versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 100 ml einer 10 %-igen wässrigen NaHCO -Lösung versetzt und 10 Minuten intensiv gerührt. Nach Trennung der Phasen wird einmal mit Dichlormethan ausgeschüttelt; die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan an Kieselgel chromatographiert und aus wenig Methanol umkristallisiert.
Man erhält 11 g (40,2 %) 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin (Fp.: 102°C).
Methode 2:
Analog R. Troschuetz et al., J. Heterocycl. Chem. 33, 1815-1821 (1996) werden
150 ml Diethylenglykoldimethylether, 47,68 g (0,261 mol) 2,3,5-Trichlorpyridin, 2,0 g (0,005 mol) Tetraphenylphosphoniumbromid, 4,0 g (0,024 mol) feingepulvertes Kaliumiodid und 75,0 g (0,838 mol) Kupfer(I)cyanid unter Stickstoff zusammengegeben und 24 Stunden unter Rückfluß gerührt. Anschließend werden weitere 100 ml Diethylenglykoldimethylether, 2,0 g (0,005 mol) Tetraphenylphosphoniumbromid, 4,0 g (0,024 mol) feingepulvertes Kaliumiodid und 75 g (0,838 mol) Kupfer(I)cyanid hinzugegeben, und man rührt weitere 89 Stunden bei Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt und das Filtrat destillativ weitgehend von Diethylenglykoldimethylether befreit. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und mit einer wässrigen Lösung von Mohr'schem Salz- und dann mit wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen (Peroxidtest). Dann wird mit Wasser Diethylenglykoldimethylether-frei gewaschen. Man filtriert über ®Cellit, trocknet das Filtrat über Magnesiumsulfat und engt die Lösung ein. Man erhält 18,0 g (40,0 %) 2-Cyano-3,5-dichlorpyridin.
Beispiel 5: 2-Cyano-3,5-difluor-pyridin
Figure imgf000037_0001
50 g (0,29 mol) 2-Cyano-3,5-dichlorpyridin aus Beispiel 4, 33,6 g (0,58 mol) Kaliumfluorid und 10 g Polyethylengykol 8000 werden mit 125 ml DMSO versetzt und 30 Minuten auf 160°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Produkt zusammen mit dem DMSO im Hochvakuum abdestilliert, das Destillat auf Wasser gegeben, mit Toluol extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird in Form der Toluollösung weiter umgesetzt. Rf-Wert: 0,43 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 7:3)
Beispiel 6: 3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000037_0002
Zu einer auf 0 bis 5°C gekühlten Suspension von 33,4 g (0,624 mol) Ammoniumchlorid in 1 1 Toluol werden 328 ml Trimethylaluminium (2 M in Hexan, 0,624 mol) getropft; die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Methanentwicklung beendet ist. Danach wird die toluohsche Lösung von 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin aus Beispiel 5 zugetropft und anschließend über Nacht bei 80°C nachgerührt. Nach Kühlung auf 0 bis -5°C wird Methanol bis zum Ende der Gasentwicklung zugetropft, die Salze abgesaugt und zweimal mit wenig Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand in 500 ml Dichlormethan/Methanol (9: 1) gelöst und nochmals von anorganischen Salzen abgesaugt. Nach Abziehen des
Lösungsmittels verbleiben 23,6 g (39,1 %) 3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid- Hydrochlorid (Fp.:183°C).
1H-NMR (DMSO-D6) : 8,3-8,45 (m, 1H) ppm; 8,8 (d, J = 2 Hz, 1H) ppm; 9,7 (s, breit, 4H) ppm.
Beispiel 7: 2-Thiazolcarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000038_0001
Zu einer aus 4,5 g Natrium (0,2 mol) und 220 ml Methanol hergestellten Methanolat- Lösung werden 22,9 g (0,21 mol) 2-Cyano-thiazol (J. Chem. Soc. C, 1967, 517) gegeben und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wird von anorganischen Salzen abgesaugt, eingeengt, mit wenig Aceton kristallisiert und das Produkt ab- gesaugt. Man erhält 17,4 g (51 %) 2-Amidino-thiazol-Hydrochlorid.
Fp.: 188° C (Zersetzung).
Rf-Wert: 0,26 (Essigsäureethylester/Methanol/Wasser/konz. Ammoniak = 6:3:0,5:0,05) Beispiel 8: 2-Cyanoethyl-(E/Z)-2-acetyl-3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-propenoat
Figure imgf000039_0001
Eine Lösung von 30 g (189,2 mmol) 2-Chlor-4-fluor-benzaldehyd und 29,36 g (189,2 mmol) 2-Cyanoethyl-3-oxobutanoat in 50 ml Isopropanol wird mit 1,3 ml Piperidin und 1 ,2 ml Eisessig versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über Kieselgel mit Cyclohexan/Essig- säureethylester als Eluens (50:1; 30:1; 2:1) chromatographiert. Das Produkt wird als cis/trans-Gemisch weiter eingesetzt. Ausbeute: 38 g (67,9 %) Rf-Wert = 0,18 (Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1)
Beispiel 9: 2-(Trimethylsilyl)ethyl-(E/Z)-2-acetyl-3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2- propenoat
Figure imgf000039_0002
Darstellung analog Beispiel 8 aus 13,5 g (66,7 mmol) 2-(Trimethylsilyl)ethyl-3- oxobutanoat und 10,58 g (66,7 mmol) 2-Chlor-4-fluor-benzaldehyd. Ausbeute 20,4 g (89,2 %)
RrWert = 0,35 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 4:1)
Beispiel 10: 2-(Trimethylsilyl)ethyl-(E/Z)-3-(3-chlor-4-fluoφhenyl)-2-(3-methoxy- propanoyl)-2-propenoat
Figure imgf000040_0001
Darstellung analog Beispiel 8 aus 11,3 g (46 mmol) 2-(Trimethylsilyl)-ethyl-5- methoxy-3-oxo-pentanoat und 7,29 g (46 mmol) 3-Chlor-4-fiuor-benzaldehyd.
Ausbeute: 11,6 g (65,2 %) RrWert = 0,31 (Cyclohexan Essigsäureethylester = 4:1)
Beispiel 11: (E/Z)-3-(l,3-Benzothiazol-2-yl)-4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-3-buten-2-on
Figure imgf000040_0002
Darstellung analog Beispiel 8 aus 1,21 g (6,3 mmol) l-Benzothiazol-2-yl-propan-2- on (Lit.: Chem. Ber. 90 (1957), 2683-2687) und 1,0 g (6,3 mmol) 2-Chlor-4-fluor- benzaldehyd. Ausbeute: 1,23 g (58,84 %)
Rf-Wert = 0,57 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 4:1)
Fp.: 90°C
Beispiel 12: (E/Z)-4-(2-Chlor-4-fluorphenyl -3-(2-thienvl)-3-buten-2-on
Figure imgf000041_0001
Darstellung analog Beispiel 8 aus 500 mg (3,6 mmol) l-Thiophen-2-yl-propan-2-on und 570 mg (3,6 mmol) 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd.
Ausbeute: 260 mg (25,74 %)
Rf-Wert = 0,6 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 4:1)
Beispiel 13: 2-(Trimethvlsilvl)-ethvl-4-(2-chlor-4-fluorphenvl -2-(3.5-difluor-2-pvri- dinyl)-6-methyl- 1 ,4-dihydro-5-pyrimidincarboxylat
Figure imgf000041_0002
5 g (14,6 mmol) der Benzylidenverbindung aus Beispiel 9 und 2,82 g (14,6 mmol) 3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid aus Beispiel 6 werden zusammen mit 1,44 g (17,5 mmol) Natriumacetat 3 Stunden in 100 ml Isopropanol unter Rückfluß gekocht. Es wird eingedampft, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan/Essig- säureethylester (4:1; 2:1) gereinigt. Ausbeute: 3,98 g (56,6 %) Fp.: 116°C
Beispiel 14: 2-Cyanoethyl-4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3-fluor-2-pyridinyl)-6- methyl-l,4-dihydro-5-pyrimidincarboxylat
Figure imgf000042_0001
Darstellung analog Beispiel 13 aus 12,3 g (41,7 mmol) der Benzylidenverbindung aus Beispiel 8 und 7,32 g (41,7 mmol) 3-Fluor-2-pyridinimidamid-Hydrochlorid aus Beispiel 3.
Ausbeute: 2,2 g (12,7 %) Fp.: 208°C Beispiel 15: 2-Cy anoethyl-4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(2-thiazolyl)-6-methyl- 1 ,4- dihydro-5-pyrimidincarboxylat
Figure imgf000043_0001
Darstellung analog Beispiel 13 aus 12,42 (42 mmol) der Benzylidenverbindung aus
Beispiel 8 und 6,87 g (42 mmol) 2-Thiazolcarboximdamid-Hydrochlorid aus Beispiel
7.
Ausbeute: 5,2 g (30,6 %)
Rf-Wert = 0,28 (Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
Beispiel 16: 2-(Trimethylsilyl)-ethvl-4-(3-chlor-4-fluorphenvl)-2-(3.5-difluor-2-pvri- dinyl)-6-(2-methoxyethyl)- 1 ,4-dihydro-5-pyrimidincarboxylat
Figure imgf000043_0002
Darstellung analog Beispiel 13 aus 2,0 g (5,17 mmol) der Benzylidenverbindung aus
Beispiel 10 und 1,0 g (5,17 mmol) 3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid-Hydro- chlorid aus Beispiel 6.
Ausbeute: 1,46 g (53,7 %)
Rf-Wert = 0,77 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1:1)
Beispiel 17: 4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-2-(2-thiazolyl)-6-methyl- 1 ,4-dihydro-5- pyrimidincarbonsäure
Figure imgf000044_0001
6,7 g (16,55 mmol) des Cyanoethylesters aus Beispiel 15 und 33,1 ml (33,1 mmol) 1 n Natronlauge werden in 300 ml THF 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit 2 n Salzsäure neutralisiert und zweimal mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird eingedampft und der Rückstand ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 4,8 g (82,44 %) Rf-Wert = 0,27 (Petrolether/Essigsäureethylester = 1 :1) Beispiel 18: 4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-2-(3-fluor-2-pyridinyl)-6-methyl-l,4-di- hydro-5-pyrimidincarbonsäure
Figure imgf000045_0001
Darstellung analog Beispiel 17 aus 3,25 g (7,8 mmol) des Cyanoethylesters aus
Beispiel 14.
Ausbeute: 1,78 g (62,84 %) Fp.: 180°C (Zersetzung)
Beispiel 19: 4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-l ,4- dihydro-5 -pyrimidincarbonsäure
Figure imgf000045_0002
8,2 g (17 mmol) des Trimethylsilylethylesters aus Beispiel 13 und 4,89 g (18,7 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid werden in 210 ml THF über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird eingedampft. Durch Flashchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (20:1; 10:1) werden zunächst 1,8 g der Ausgangssubstanz und danach mit Methylenchlorid/ Methanol (30:1) das
Produkt eluiert.
Ausbeute: 5 g (7,7 %)
Rf-Wert = 0,31 (Dichlormethan/Methanol = 10:1)
Beispiel 20: 4-(3-Chlor-4-fluoφhenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-(2-methoxy- ethyl)-l,4-dihydro-5-pyrimidincarbonsäure
Figure imgf000046_0001
Darstellung analog Beispiel 19 aus 8,35 g (15,87 mmol) des Trimethylsilyl- ethylesters aus Beispiel 16 und 4,56 g (17,4 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid. Ausbeute: 4,3 g (63,64)
Beispiel 21: [4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-2-(2-thiazolyl)-6-methyl- 1 ,4-dihydro-5- pyrimidinyl]-( 1 H-imidazol- 1 -yl)-methanon
Figure imgf000047_0001
2,3 g (6,5 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 17 und 1,27 g (7,85 mmol) Carbonyldiimidazol werden in 100 ml THF bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Ansatz wird eingedampft, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird eingedampft und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 2,5 g (95,2 %) Fp.: 110°C
Beispiel 22: [4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-2-(3-fluor-2-pyridinyl)-6-methyl-l ,4-di- hydro-5 -pyrimidinyl] -( 1 H-imidazol- 1 -yl)-methanon
Figure imgf000047_0002
Darstellung analog Beispiel 21 aus 1,78 g (4,9 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel
18 und 0,95 g (5,87 mmol) Carbonyldiimidazol.
Ausbeute: 1,44 g (71,14 %)
Rf-Wert = 0,44 (Dichlormethan/Methanol = 10:1)
Beispiel 23: [4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-l,4- dihydro-5-pyrimidinyl]-( 1 H-imidazol- 1 -yl)-methanon
Figure imgf000048_0001
Darstellung analog Beispiel 21 aus 1,35 g (3,5 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel
19 und 0,69 g (4,2 mmol) Carbonyldiimidazol.
Ausbeute: 0,85 g (55,7 %)
Rf-Wert = 0,38 (Methylenchlorid/Methanol = 10:1)
Beispiel 24: [4-(3-Chlor-4-fluoφhenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-(2-methoxy- ethyl)- 1 ,4-dihydro-5 -pyrimidinyl]-( 1 H-imidazol- 1 -yl)-methanon
Figure imgf000049_0001
Darstellung analog Beispiel 21 aus 4,8 g (11,2 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel
20 und 2,19 g (13,5 mmol) Carbonyldiimidazol.
Ausbeute: 4,68 g (87,2 %)
Rf-Wert = 0,4 (Dichlormethan/Methanol = 10:1)
Beispiel 25: 4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-2-(2-thiazolyl)-6-methyl-l,4-dihydro-5- pyrimidincarbohydrazid
Figure imgf000049_0002
0,25 g (0,62 mmol) des Imidazohds aus Beispiel 21 und 0,31 g (6,2 mmol) Hydrazin- hydrat werden in 20 ml Acetonitril über Nacht unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Dichlormethan und 20 ml verdünnte Salzsäure zugegeben und 10 Minuten verrührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kiesel- gel mit Petrolether/Essigsäureethylester (4:1) (Abtrennung eines Nebenproduktes), dann Dichlormethan/Methanol (30:1) (Produkt) gereinigt.
Ausbeute: 128 mg (56,2 %) Rf-Wert = 0,35 (Dichlormethan/Methanol = 10:1) Fp.: 100°C
Analog Beispiel 25 werden die in der Tabelle 1 zusammengestellten Carbonsäure- hydrazide bzw. -amide aus den entsprechenden Imidazoliden aus den Beispielen 21 bis 24 und den entsprechenden Hydrazinen bzw. Aminen erhalten.
Tabelle 1:
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
B. Herstellungsbeispiele
Beispiel I: 3-[4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-6-methyl-2-(l,3-thiazol-2-yl)-l,4-dihydro- 5-pyrimidinyl]-5,6-dihydro-l,4,2-dioxazin
Figure imgf000056_0001
50 mg (0,12 mmol) des Carbonsäureamids aus Beispiel 27 und 1 ml Phosphoroxy- trichlorid werden 5 Stunden bei 50°C gerührt. Es wird gesättigte wässrige NaHCO3- Lösung zugegeben und zweimal mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird durch Flashchromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (100:1) als Eluens gereinigt. Ausbeute: 20 mg (41,8 %). Fp.: 195°C
In analoger Weise werden die Dioxazine der Tabelle 2 hergestellt.
Tabelle 2:
Figure imgf000057_0001
Beispiel V: 4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-6-methyl-5-(5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)- 2-(l ,3-thiazol-2-yl)-l ,4-dihydropyrimidin
Figure imgf000058_0001
100 mg (0,273 mmol) des Carbonsäurehydazids aus Beispiel 28 und 40 mg (0,3 mmol) Ethylacetimidat-Hydrochlorid werden in 5 ml Pyridin 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird eingedampft, der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit 1 n Salzsäure und danach mit gesättigter wässriger Natrium- hydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 100 mg (93,8 %). Rf = 0,7 (Dichlormethan/Methanol = 10:1)
In analoger Weise werden die in Tabelle 3 zusammengestellten 5-Methyl-oxadiazole hergestellt. Die Enantiomeren werden durch chromatographische Trennung der Racemate an chiralen stationären Polyamid-Kieselgel-Phasen, wie sie in EP-A 379 917 beschrieben sind, mit n-Heptan/Toluol-Gemischen als Elutionsmittel erhalten. Tabelle 3:
Figure imgf000059_0001
Beispiel VIII: 4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-6-methyl-5-(l ,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-(l ,3- thiazol-2-yl)- 1 ,4-dihydropyrimidin
Figure imgf000060_0001
20 mg (0,051 mmol) des Carbonsäurehydrazids aus Beispiel 29 und 28,8 mg (0,2 mmol) Phosphoφentoxid werden 48 Stunden bei Raumtemperatur in 5 ml Dichlormethan gerührt. Es wird mit Wasser ausgeschüttelt, und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (50:1) gereinigt. Ausbeute: 12 mg (62,9 %). Rf-Wert = 0,61 (Dichlormethan Methanol = 20:1)
Beispiel IX: 4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-6-methyl-5-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-(l,3- thiazol-2-yl)- 1 ,4-dihydropyrimidin
Figure imgf000060_0002
Herstellung aus dem Carbonsäurehydrazid aus Beispiel 29 und Phosphoφentasulfid in analoger Weise wie Beispiel NHL
Ausbeute: 77,6 %
Rf-Wert = 0,52 (Dichlormethan/Methanol = 10:1)
Beispiel X: 5-[4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-6-methyl-2-(l,3-thiazol-2-yl)-l,4-dihydro- 5 -pyrimidinyl] - 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-amin
Figure imgf000061_0001
45 mg (0,11 mmol) des Carbonsäurehydrazides aus Beispiel 31 und 169 mg (1,1 mmol) Phosphoroxytrichlorid werden über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wird auf Eiswasser gegossen, mit 1 n Natronlauge schwach alkalisch gestellt und zweimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird die organische Phase eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (100 : 1, dann 50:1), gereinigt. Ausbeute: 6 mg (14 %) Rf-Wert = 0,48 (Dichlormethan/Methanol = 10:1)
In analoger Weise werden die in Tabelle 4 zusammengestellten Oxa- bzw. Thia- diazole hergestellt. Die Enantiomeren werden durch chromatographische Trennung an chiralen stationären Polyamid-Kieselgel-Phasen, wie sie in EP-A 379 917 beschrieben sind, mit n-Heptan Toluol-Gemischen als Elutionsmittel erhalten. Tabelle 4:
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Beispiel XVI: 4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-5-(4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl)-6-methyl- 2-( 1 ,3-thiazol-2-yl)- 1 ,4-dihydropyrimidin
Figure imgf000063_0002
100 mg (0,253 mmol) des Carbonsäureamids aus Beispiel 33 und 1,94 g (12,7 mmol) Phosphoroxytrichlorid werden in 10 ml 1,2-Dichlorethan über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wird eingedampft, der Rückstand wird in Dichlormethan aufge- nommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, und die organische Phase wird eingedampft. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (50 : 1) als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 85 mg (89,0 %) Fp.: 203°C
Beispiel XNII: 4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-5-(4,5-dihydro-l ,3-oxazol-2-yl)-6- methyl-2-(3,5-difluoφyridin-2-yl)-l,4-dihydropyrimidin
Figure imgf000064_0001
Herstellung aus dem Carbonsäureamid aus Beispiel 44 analog Beispiel XVI. Ausbeute: 29,0 % Rf-Wert = 0,69 (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1)
Beispiel XVIII: 4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-6-methyl-5-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5- yl)-2-(3-fluoφyridin-2-yl)- 1 ,4-dihydropyrimidin
Figure imgf000065_0001
1,5 g (10,7 mmol) l-(3-Methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-propan-2-on [Lit.: Monatshefte Chemie 113 (1982), 781 - 792], 1,7 g (10,7 mmol) 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 1,88 g (10,7 mmol) 3-Fluor-2-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid aus Beispiel 3 werden zusammen mit 0,88 g (10,7 mmol) Natriumacetat 5 Stunden in 60 ml Isopropanol am Rückfluß gekocht. Danach werden zu dem Ansatz 17 ml 1 n Salzsäure und 100 ml Essigsäureethylester gegeben, und die organische Phase wird abgetrennt. Die organische Phase wird noch einmal mit 17 ml 1 n Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten wässrigen Phasen werden zweimal mit je 30 ml Diethylether gewaschen, mit 40 %-iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit 50 ml Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Nach Trocknen der Essigesteφhase mit Natriumsulfat wird eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel mit Cyclo- hexan Essigsäureethylester (1:1) gereinigt. Ausbeute: 400 mg (9,3 %) Rf-Wert = 0,20 (Cyclohexan Essigsäureethylester = 1:1)
In analoger Weise werden die in Tabelle 5 zusammengestellten Oxadiazole aus den entsprechenden Carboximidamiden der Beispiele 6 und 7 hergestellt. Tabelle 5:
Figure imgf000066_0002
Beispiel XXI: 4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-2-(3-fluor-2-pyridinyl)-6-methyl-5-(5- methyl-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l ,4-dihydropyrimidin
Figure imgf000066_0001
Herstellung analog Beispiel XVIII aus l-(5-Methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ρropan-2- on (Lit.: Monatshefte Chemie 113 (1982), 793-804), 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 3-Fluor-2-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid aus Beispiel 3. Ausbeute: 11,6 % Rf-Wert = 0,16 (Cyclohexan Essigsäureethylester = 1 :1)
Beispiel XXII: 4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-2-(l ,3-thiazol-2-yl)-6-methyl-5-(5-methyl- l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l,4-dihydropyrimidin
Figure imgf000067_0001
Herstellung analog Beispiel XXI mit 2-Thiazolcarboximidamid aus Beispiel 7.
Ausbeute: 17,9 %
Rf-Wert = 0,38 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1 :1)
Beispiel XXIII: 2-[4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-
1 ,4-dihydro-5-pyrimidinyl]- 1 ,3-benzothiazol
Figure imgf000067_0002
100 mg (0,3 mmol) der Benzylidenverbindung aus Beispiel 11, 88 mg (0,45 mmol) 3,5-Difluor-pyridincarboximidamid-Hydrochchlorid aus Beispiel 6 und 30 mg (0,36 mmol) Natriumacetat werden 5 Stunden in 10 ml Isopropanol unter Rückfluß gekocht. Es wird eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (10:1; 4:1) gereinigt. Ausbeute: 100 mg (70,4 %)
Rf-Wert = 0,46 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 2:1)
Beispiel XXIV: 4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-5- (2-thienyl)- 1 ,4-dihydropyrimidin
Figure imgf000068_0001
Herstellung analog Beispiel XXIII aus der Benzylidenverbindung des Beispiels 12 und 3,5-Difluor-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid aus Beispiel 6.
Ausbeute: 28, 1 %
Rf-Wert = 0,5 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 2:1)
Beispiel XXN: 4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-5-(2- pyridinyl)-! ,4-dihydropyrimidin
Figure imgf000068_0002
Herstellung analog Beispiel XVIII aus 2-Pyridylaceton (Lit.: J. Org. Chem. 58, 16 (1993), 4474-4478), 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 3,5-Difluor-pyridinimidamid- Hydrochlorid aus Beispiel 6.
Beispiel XXVI: 6-(Brommethyl)-4-(2-chlor-4-fluoφhenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyri- dinyl)-5-(l,3,4-oxadiazol-2-yl)-l,4-dihydropyrimidin
Figure imgf000069_0001
0,5 g (1,23 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel XII werden in 10 ml Dichlormethan unter Rückfluß gekocht, und in der Siedehitze werden 0,24 g (1,35 mmol) N- Bromsuccinimid zugegeben. Nach 30 Minuten wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan Essigsäureethylester (9:1, 4:1, 1 :1) als Eluens gereinigt. Ausbeute: 306 mg (51 ,2 %)
Rf-Wert = 0,5 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1 :1)
Beispiel XXNII: 6-(Brommethyl)-4-(2-chlor-4-fluoφhenyl)-2-(l,3-thiazol-2-yl)-5- (1,3 ,4-oxadiazol-2-yl)- 1 ,4-dihydropyrimidin
Figure imgf000070_0001
Herstellung analog Beispiel XXNI aus dem Oxadiazol des Beispiels VIII.
Ausbeute: 42,5 %
Rf-Wert = 0,59 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1 :1)
Beispiel XXNIII: 4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-[(4- methylpiperazino)-methyl]-5-(l,3,4-oxadiazol-2-yl)-l,4-dihydropyrimidin
Figure imgf000070_0002
20 mg (0,041 mmol) der Brommethylverbindung XXVI und 9 mg (0,092 mmol) 1- Methylpiperazin werden in 5 ml Dichlormethan über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (5:1) als Eluens gereinigt. Ausbeute: 17 mg (53,1 %) Rf = 0,45 (Dichlormethan/Methanol = 10:1)
In analoger Weise werden die in Tabelle 6 zusammengestellten Verbindungen aus den beiden Brommethylverbindungen XXVI und XXVII und den entsprechenden Aminen hergestellt.
Tabelle 6:
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000074_0001
bzw. deren isomerer Form
Figure imgf000074_0002
woπn
R bis R unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyano, Cι-C6-
Alkyl, Cι-C4- Alkoxy oder Nitro,
R4 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heterokettenglieder aus der Gruppe O, S und NR7 enthält und der gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Cι-C6- Alkoxy, Imidazolyl, Tetrazolyl oder einen Rest der Formel -NR R substituiert ist, woπn
R ,7' für Wasserstoff oder Ci -C6-Alkyl steht und
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C4-Alkoxy oder Ci- C6-Alkyl bedeuten, die ihrerseits durch Hydroxy, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein können,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen mono- oder bicyclischen Ring mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, in dem die Kohlenstoffkette ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch -O-, -NR10-, -CO-,
-S-, -SO- oder -SO2- unterbrochen sein kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy-substituiertes Cι-C6-Alkyl oder Halogen substituiert ist,
wobei
R10 Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl, die ihrerseits durch Hydroxy oder Phenyl substituiert sein können, oder
Cι-C6-Acyl oder Cι-C6-Alkoxycarbonyl oder C6-Cιo-Aryl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, die ihrerseits durch Halogen, Cι-C6- Alkyl oder C C6- Alkoxy substituiert sein können, bedeutet, R5 Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furyl oder Thienyl, die bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkyl, C C6-Alkylthio, C C6-Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Di-Cι-C6-alkylamino substituiert sein können, und
R6 einen 5- bis 7-gliedrigen, teilweise ungesättigten oder aromatischen
Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder
S, bei dem über zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome ein Benzolring ankondensiert sein kann und der gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Amino oder Ci-Cö-Alkyl substituiert ist,
bedeuten,
sowie deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , wobei
R bis R unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C]-C4-Alkyl, Methoxy, Ethoxy oder Nitro,
R4 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein Heterokettenglied aus der Reihe O, S und NR7 enthält und der gegebenenfalls durch Hydroxy, d-C4- Alkoxy, Imidazolyl oder einen Rest der Formel
-NR8R9 substituiert ist,
wonn
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C2-C4-Alkoxy oder C]-C4- Alkyl bedeuten, die ihrerseits durch Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sein können,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen mono- oder bicyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, in dem die Kohlenstoffkette ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch -O- , -NR10- , -CO- oder -S- unterbrochen sein kann, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, C\- C4- Alkyl oder Hydroxy-substituiertes C]-C4- Alkyl substituiert ist.
wobei
R10 Wasserstoff, C C - Alkyl, das durch Hydroxy oder Phenyl substituiert sein kann, oder C3-C6-Cycloalkyl, Formyl, Acetyl oder C]-C4-Alkoxycarbonyl oder
Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl, die ihrerseits durch Halogen, Cι-C4- Alkyl oder Cι-C4- Alkoxy substituiert sein können, bedeutet,
Pyridyl, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor,
Chlor, Brom, C]-C4-Alkoxy oder Cj-C4-Alkyl substituiert sein kann, oder Thiazolyl, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom oder Cι-C4- Alkyl substituiert sein kann, und R6 einen 5- bis 6-gliedrigen, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der gegebenenfalls durch Amino oder Cι-C4- Alkyl substituiert ist,
bedeuten,
sowie deren Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei
R1 bis R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
R4 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom als Heterokettenglied enthält und/oder gegebenenfalls durch Hydroxy, -C Alkoxy oder einen Rest der Formel -NR R substituiert ist,
woπn
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Ethoxy, Propoxy oder
Cι-C4-Alkyl bedeuten, die ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sind,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
-(CHΛ
— N Y
^ ' bilden, wonn
Null oder 1 und
Y O, S oder NR10 bedeuten, worin
R10 für Wasserstoff oder C C4-Alkyl steht,
R Pyridyl, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor oder Chlor substituiert sein kann, oder Thiazolyl,
R6 einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der gegebenenfalls durch Amino oder C1-C4-Alkyl substituiert ist,
bedeuten,
sowie deren Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1 ,
woπn
R Λ b ---i„s τ R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
R »4 Methyl oder Ethyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, 2-Methoxyethyl oder einen Rest der Formel -NR8R9 substituiert sind,
worin R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ethoxy, Methyl oder Ethyl bedeuten, die ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sind, oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
—N Y bilden,
worin
Y O oder NR 110 " .und
R1 ° Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R Pyridyl, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor oder Chlor substituiert ist, oder Thiazolyl, und
R6 einen 1,2,4-Oxadiazol-, 1,3,4-Oxadiazol- oder 1,3,
4-Thiadiazol-Ring, die jeweils durch Amino oder Methyl substituiert sein können,
bedeuten,
sowie deren Salze.
5. Verbindungen der Beispiele VI, Xlla, XV, XIX, XX und XXXIII.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 5, wonach man [A] Verbindungen der Formel
Figure imgf000081_0001
woπn
R1 bis R5 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
Z für Hydroxy oder einen Rest der Formel
Figure imgf000081_0002
steht,
woπn
R1 ' Wasserstoff, Amino oder Cι-C6-Alkyl und
L O, S oder NH bedeuten und
A für eine Gruppe der Reihe -NH-, -CH2CH2- oder -CH2CH2O- steht,
in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels cyclisiert oder
[B] Verbindungen der Formel
Figure imgf000082_0001
worin R und R die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
in einem einstufigen Verfahren mit Aldehyden der Formel
Figure imgf000082_0002
worin
R bis R die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
und Amidinen der Formel
NH
(V)
NH
worin R5 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
oder deren Salzen umsetzt oder
[C] Verbindungen der Formel
Figure imgf000083_0001
worin R1 bis R4 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit Amidinen der Formel
Figure imgf000083_0002
worin R die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
oder deren Salzen umsetzt oder
[D] sofern R für eine NR ) 8 Rτ.9 -substituierte Methylgruppe steht, worin R und R9 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
Verbindungen der Formel
Figure imgf000083_0003
worin R1 bis R3 und R5 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000084_0001
worin R und R die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 5, wonach man
[A] Aldehyde der Formel
Figure imgf000084_0002
worin R bis R die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit ß-Ketoestern der Formel
Figure imgf000085_0001
woπn
R die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat und
X für eine Cyano- oder Trimethylsilyl-Gruppe steht,
zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000085_0002
umsetzt,
diese dann mit Amidinen der Formel
Figure imgf000085_0003
worin R die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
oder deren Salzen zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000086_0001
reagieren läßt,
anschließend die Ester-Gruppierung mit einer Base bzw. mit Fluorid- Ionen zu Carbonsäuren der Formel
Figure imgf000086_0002
spaltet,
diese sodann mittels N,N'-Carbonyldiimidazol in Imidazolide der Formel
Figure imgf000086_0003
überfuhrt,
nachfolgend mit Verbindungen der Formel
Z-A-NH2 (IX), woπn
für Hydroxy oder einen Rest der Formel
Figure imgf000087_0001
steht,
wonn
R11 Wasserstoff, Amino oder Cι-C6- Alkyl und
L O, S oder NH bedeuten und
A für eine Gruppe der Reihe -NH-, -CH2CH2- oder -CH2CH2O- steht,
zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000087_0002
umsetzt und diese abschließend in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels cyclisiert oder
[B] Verbindungen der Formel
Figure imgf000087_0003
worin R4 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
in einem einstufigen Verfahren mit Aldehyden der Formel (II) und Amidinen der Formel (V) oder deren Salzen umsetzt oder
[C] Verbindungen der Formel (XI) mit Aldehyden der Formel (II) in einem zweistufigen Verfahren zunächst in Verbindungen der Formel
Figure imgf000088_0001
worin R1 bis R4 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
überfuhrt und diese dann mit Amidinen der Formel (V) oder deren Salzen umsetzt oder auch
[D] sofern R4 für eine NR8R9-substituierte Methylgruppe steht, worin R8 und R9 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
Verbindungen der Formel
Figure imgf000089_0001
worin R bis R , R und R die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem Bromierungsmittel in Verbindungen der Formel
Figure imgf000089_0002
überführt und diese dann mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000089_0003
worin R und R die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt.
8. Verbindungen der Formel
Figure imgf000090_0001
worin R1 bis R3, R5 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen.
9. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 5 zur Bekämpfung von Erkrankungen.
10. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 5 und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere pharmazeutische Wirkstoffe.
11. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Viruserkrankungen.
12. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B-Infektionen.
13. Kombinationen
A) mindestens eines Dihydropyrimidins nach Ansprüchen 1 bis 5,
B) mindestens eines von A verschiedenen HBV-antiviralen Mittels und gegebenenfalls
C) mindestens eines Immunmodulators.
14. Kombinationen nach Anspruch 13, worin die Komponente B ein HBV- Polymerase-Inhibitor ist.
15. Kombinationen nach Anspruch 13, worin die Komponente B Lamivudin ist.
16. Kombinationen nach Anspruch 13, worin die Komponente B aus den Verbindungen der Formel
Figure imgf000091_0001
wonn
R1 und R2 unabhängig voneinander Cι-C4- Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, die Kohlenstoff und/oder Sauerstoff umfassen, bilden,
R , 3 - πR1 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C-.- - Alkoxy, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl,
R » 13 Wasserstoff, Cι-C -Alkyl, C C7-Acyl oder Aralkyl und
X Halogen oder gegebenenfalls substituiertes -Cr Alkyl
bedeuten, und deren Salzen ausgewählt ist.
17. Kombinationen nach Anspruch 16, worin
X Chlor, A 1-Piperidinyl und Y und Z jeweils Phenyl bedeuten.
18. Kombinationen nach Ansprüchen 13 bis 17, worin der Immunmodulator C Interferone enthält.
19. Kombinationen von A) Dihydropyrimidin nach Ansprüchen 1 bis 5, B) Lamivudin und gegebenenfalls C) Interferon.
20. Verfahren zur Herstellung der Kombinationen nach Ansprüchen 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten A, B und gegebenenfalls
C in geeigneter Weise kombiniert oder herrichtet.
21. Kombinationen nach Ansprüchen 13 bis 19 zur Bekämpfung von Erkrankungen.
22. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Kombination gemäß Ansprüchen 13 bis 19 und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere pharmazeutische Wirkstoffe.
23. Verwendung von Kombinationen der Ansprüche 13 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Viruserkrankungen.
24. Verwendung von Kombinationen der Ansprüche 13 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B- Infektionen.
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WO (1) WO2001068647A1 (de)

Cited By (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8236797B2 (en) 2007-06-18 2012-08-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines
US9233978B2 (en) 2014-03-07 2016-01-12 Hoffmann-La Roche Inc. 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US9340538B2 (en) 2012-08-24 2016-05-17 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9447086B2 (en) 2012-09-10 2016-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
US9498479B2 (en) 2013-11-19 2016-11-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
US9533954B2 (en) 2010-12-22 2017-01-03 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US9533984B2 (en) 2013-04-19 2017-01-03 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US20170014408A1 (en) * 2015-07-13 2017-01-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US9573941B2 (en) 2013-11-27 2017-02-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Processes for preparing dihydropyrimidine derivatives and intermediates thereof
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9611267B2 (en) 2012-06-13 2017-04-04 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US9708318B2 (en) 2015-02-20 2017-07-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9771358B2 (en) 2014-03-28 2017-09-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
US9856247B2 (en) 2012-03-31 2018-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of Hepatitis B virus infection
US9890156B2 (en) 2015-02-20 2018-02-13 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10098889B2 (en) 2015-02-07 2018-10-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Complexes and salts of dihydropyrimidine derivatives and their application in pharmaceuticals
CN108947996A (zh) * 2018-07-12 2018-12-07 山东大学 二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物及其制备方法与应用
US10179792B2 (en) 2016-03-07 2019-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10189846B2 (en) 2016-06-10 2019-01-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10280175B2 (en) 2016-02-02 2019-05-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10301255B2 (en) 2015-07-22 2019-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10428070B2 (en) 2017-12-06 2019-10-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10442788B2 (en) 2015-04-01 2019-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2020001592A1 (zh) * 2018-06-28 2020-01-02 河南天晟泰丰医药科技有限公司 二氢嘧啶衍生物及其用途
US10611762B2 (en) 2017-05-26 2020-04-07 Incyte Corporation Crystalline forms of a FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US10723733B2 (en) 2017-12-06 2020-07-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10729688B2 (en) 2018-03-29 2020-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10865211B2 (en) 2018-09-21 2020-12-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US10952978B2 (en) 2017-08-28 2021-03-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
US11198693B2 (en) 2018-11-21 2021-12-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US11236108B2 (en) 2019-09-17 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US11236111B2 (en) 2019-06-03 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11407750B2 (en) 2019-12-04 2022-08-09 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11472808B2 (en) 2019-06-04 2022-10-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[1,2-c]pyrimidines as hepatitis B antiviral agents
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11607416B2 (en) 2019-10-14 2023-03-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11738019B2 (en) 2019-07-11 2023-08-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
US11760755B2 (en) 2019-06-04 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11771699B2 (en) 2015-03-16 2023-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Combined treatment with a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
US11873302B2 (en) 2019-03-25 2024-01-16 Hoffmann-La Roche Inc. Solid forms of a compound of HBV core protein allosteric modifier
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12024517B2 (en) 2021-10-18 2024-07-02 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999054312A1 (de) * 1998-04-18 1999-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von dihydropyrimidinen als arzneimittel und neue stoffe
WO1999054329A1 (de) * 1998-04-18 1999-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Neue 2-heterocyclisch substituierte dihydropyrimidine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999054312A1 (de) * 1998-04-18 1999-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Verwendung von dihydropyrimidinen als arzneimittel und neue stoffe
WO1999054329A1 (de) * 1998-04-18 1999-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Neue 2-heterocyclisch substituierte dihydropyrimidine

Cited By (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8343969B2 (en) 2007-06-18 2013-01-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines
USRE44987E1 (en) 2007-06-18 2014-07-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines
USRE45004E1 (en) 2007-06-18 2014-07-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines
US8236797B2 (en) 2007-06-18 2012-08-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines
US10813930B2 (en) 2010-12-22 2020-10-27 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US10213427B2 (en) 2010-12-22 2019-02-26 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US9533954B2 (en) 2010-12-22 2017-01-03 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
US9856247B2 (en) 2012-03-31 2018-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of Hepatitis B virus infection
US11053246B2 (en) 2012-06-13 2021-07-06 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US10131667B2 (en) 2012-06-13 2018-11-20 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US11840534B2 (en) 2012-06-13 2023-12-12 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US9611267B2 (en) 2012-06-13 2017-04-04 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9745311B2 (en) 2012-08-10 2017-08-29 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9340538B2 (en) 2012-08-24 2016-05-17 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
US9447086B2 (en) 2012-09-10 2016-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US10450313B2 (en) 2013-04-19 2019-10-22 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US10947230B2 (en) 2013-04-19 2021-03-16 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11530214B2 (en) 2013-04-19 2022-12-20 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US9533984B2 (en) 2013-04-19 2017-01-03 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US10040790B2 (en) 2013-04-19 2018-08-07 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US9498479B2 (en) 2013-11-19 2016-11-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
US9573941B2 (en) 2013-11-27 2017-02-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Processes for preparing dihydropyrimidine derivatives and intermediates thereof
US9617252B2 (en) 2013-11-27 2017-04-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Processes for preparing dihydropyrimidine derivatives and intermediates thereof
US9643962B2 (en) 2013-11-27 2017-05-09 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Processes for preparing dihydropyrimidine derivatives and intermediates thereof
US10428069B2 (en) 2014-03-07 2019-10-01 Hoffmann-La Roche Inc. 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
US10081627B2 (en) 2014-03-07 2018-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
KR101926243B1 (ko) 2014-03-07 2018-12-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 6-융합된 헤테로아릴다이하이드로피리미딘
KR20160105978A (ko) * 2014-03-07 2016-09-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 6-융합된 헤테로아릴다이하이드로피리미딘
US9233978B2 (en) 2014-03-07 2016-01-12 Hoffmann-La Roche Inc. 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
US9771358B2 (en) 2014-03-28 2017-09-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10098889B2 (en) 2015-02-07 2018-10-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Complexes and salts of dihydropyrimidine derivatives and their application in pharmaceuticals
US10214528B2 (en) 2015-02-20 2019-02-26 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9801889B2 (en) 2015-02-20 2017-10-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9890156B2 (en) 2015-02-20 2018-02-13 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10251892B2 (en) 2015-02-20 2019-04-09 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9708318B2 (en) 2015-02-20 2017-07-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10738048B2 (en) 2015-02-20 2020-08-11 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10632126B2 (en) 2015-02-20 2020-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US11014923B2 (en) 2015-02-20 2021-05-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US11173162B2 (en) 2015-02-20 2021-11-16 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10016438B2 (en) 2015-02-20 2018-07-10 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US11667635B2 (en) 2015-02-20 2023-06-06 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US11771699B2 (en) 2015-03-16 2023-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Combined treatment with a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor
US10442788B2 (en) 2015-04-01 2019-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US20170014408A1 (en) * 2015-07-13 2017-01-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US10702528B2 (en) 2015-07-13 2020-07-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US20190216808A1 (en) * 2015-07-13 2019-07-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US10179131B2 (en) 2015-07-13 2019-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10301255B2 (en) 2015-07-22 2019-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10280175B2 (en) 2016-02-02 2019-05-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10538532B2 (en) 2016-03-07 2020-01-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10179792B2 (en) 2016-03-07 2019-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10934306B2 (en) 2016-03-07 2021-03-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10640511B2 (en) 2016-06-10 2020-05-05 Enant Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10189846B2 (en) 2016-06-10 2019-01-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10611762B2 (en) 2017-05-26 2020-04-07 Incyte Corporation Crystalline forms of a FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11472801B2 (en) 2017-05-26 2022-10-18 Incyte Corporation Crystalline forms of a FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US10952978B2 (en) 2017-08-28 2021-03-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11596611B2 (en) 2017-08-28 2023-03-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US12011425B2 (en) 2017-08-28 2024-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10428070B2 (en) 2017-12-06 2019-10-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10723733B2 (en) 2017-12-06 2020-07-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
US10729688B2 (en) 2018-03-29 2020-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
WO2020001592A1 (zh) * 2018-06-28 2020-01-02 河南天晟泰丰医药科技有限公司 二氢嘧啶衍生物及其用途
CN112469716A (zh) * 2018-06-28 2021-03-09 河南天晟泰丰医药科技有限公司 二氢嘧啶衍生物及其用途
CN108947996B (zh) * 2018-07-12 2022-01-18 山东大学 二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物及其制备方法与应用
CN108947996A (zh) * 2018-07-12 2018-12-07 山东大学 二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物及其制备方法与应用
US11377450B2 (en) 2018-09-21 2022-07-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US10865211B2 (en) 2018-09-21 2020-12-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US11198693B2 (en) 2018-11-21 2021-12-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US11891393B2 (en) 2018-11-21 2024-02-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11873302B2 (en) 2019-03-25 2024-01-16 Hoffmann-La Roche Inc. Solid forms of a compound of HBV core protein allosteric modifier
US11236111B2 (en) 2019-06-03 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11472808B2 (en) 2019-06-04 2022-10-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[1,2-c]pyrimidines as hepatitis B antiviral agents
US11760755B2 (en) 2019-06-04 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11738019B2 (en) 2019-07-11 2023-08-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
US11236108B2 (en) 2019-09-17 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US11607416B2 (en) 2019-10-14 2023-03-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11407750B2 (en) 2019-12-04 2022-08-09 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12024517B2 (en) 2021-10-18 2024-07-02 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor

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DE10012549A1 (de) 2001-09-20
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