WO2001062240A2 - Utilisation d'un detergent de type zwittergent pour la preparation d'une composition pharmaceutique destinee a etre administree par voie nasale - Google Patents

Utilisation d'un detergent de type zwittergent pour la preparation d'une composition pharmaceutique destinee a etre administree par voie nasale Download PDF

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Alain Beck
Jean-François HAEUW
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Definitions

  • the present invention relates to the use of a detergent of the zwittergent type, in particular ZW 3-14 (3- (N-tetradecyl-N, N-dimethyl-amino) -propane-1-sulfonate), for the preparation of a pharmaceutical composition intended to be administered by the nasal route to induce or improve the immunity of a mammal vis-à-vis an antigen or a hapten associated therewith
  • a pharmaceutical composition intended to be administered by the nasal route to induce or improve the immunity of a mammal vis-à-vis an antigen or a hapten associated therewith
  • the invention also comprises the use of such zwittergents in pharmaceutical compositions, in particular vaccine compositions which may also contain a carrier compound and an adjuvant, for the prophylactic and therapeutic treatment of infections or tumors
  • Said pharmaceutical compositions are also included in the present invention
  • New vaccine approaches emphasize the importance of using subunit proteins, peptides or polysaccharides for immunization
  • the advantage of these approaches involving purified proteins is the elimination of compounds responsible for undesirable effects.
  • these antigens can be selected on the basis of the desired immunological effect such as for example the induction of CTL (Cytotoxic T Lymphocytes) or on the contrary the generation of a strong response of humoral type.
  • CTL Cytotoxic T Lymphocytes
  • the disadvantage of this type preparation is that antigens usually have low immunogenicity and need to be mixed with adjuvants
  • Vaccination by mucosal route and more particularly immunization by nasal route have several advantages compared to systemic vaccination
  • immunizations by mucosal route induce the production of specific IgA directly at the site of the infection
  • These antibodies can inhibit the attachment of pathogens to the mucosa and the colonization of the latter
  • immunization via the mucosa can stimulate a systemic response of the IgG type which will represent a second barrier against tissue invasion by the pathogenic microorganism
  • the administration of a vaccine by nasal route is easier than an injection by systemic route
  • Zwittergent could be used as adjuvants intended to be administered by nasal route to generate or amplify an immune response, in particular directed against an antigen which would be associated to him, in particular with regard to the document Jennelle et al cited previously
  • detergents of the Zwittergent type such as ZW 3-14, ZW 3-12 or its derivatives and the like, are, surprisingly, capable of inducing or improving the immunity of a mammal vis-à-vis an antigen or a hapten when said detergents are administered by mucosal route, in particular by nasal route
  • the present invention relates to the use of a Zwittergent type detergent for the preparation of a pharmaceutical composition intended to be administered by mucosal route, preferably by the nasal route, to induce or improve the immunity of a mammal vis -with an antigen or a hapten
  • the term “mucosal route” is intended to mean the nasal route, the oral, rectal or vaginal route.
  • the term “Zwittergent type detergent” is intended to denote in the present description the molecules which generally contain both an anionic and cationic function.
  • a zwitternionic or zwittergent detergent mention may be made of the zwittergents indicated in US Pat. No. 4,287,080 in column 4, in U.S. Patent No. 4,557,853 or the commercial sources of such detergents which can be found in McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, North American Edition, 1984, MC Publishing Company
  • zwittergent preference is given in particular to zwittergents of general formula (I) C y H 2 y + 1-N + (CH3) 2-C ⁇ H2 ⁇ -SO 3 " (I), where x represents an integer between 1 and 5, and y represents an integer between 2 and 20
  • said zwittergent type detergent is zwittergent ZW 3-14 (3- (N-tetradecyl-N, N-d ⁇ méthyl-am ⁇ no) -propane-1-sulfonate), also called sulfobêtaine SB14 or ZW 3- 12 (3- (N-dodecyl-N, N-d ⁇ methyl-am ⁇ no) -propane-1- sullfonate
  • said Zwittergent type detergent for the preparation of a pharmaceutical composition according to the invention is at a concentration greater than 0.1 times its critical micellar concentration (CMC), preferably between 0.5 and 64 times its CMC, very preferably at a concentration between 0.5 and 8 times its CMC
  • the present invention also comprises the use of a Zwittergent type detergent for the preparation of a pharmaceutical composition according to the invention, characterized in that said pharmaceutical composition comprises said Zwittergent type detergent mixed with said antigen or hapten
  • said antigen or hapten is chosen from the group comprising peptides, glycopeptides, polysaccha ⁇ des, oligosaccha ⁇ des and nucleic acids
  • peptide is also intended to denote a protein or a polypeptide, these three terms being used interchangeably.
  • the present invention relates to the use of a Zwittergent type detergent for the preparation of a pharmaceutical composition according to the invention, characterized in that said antigen or hapten derives from a microorganism such as a virus, bacteria or parasites.
  • the antigen or hapten according to the invention will comprise at least one fragment of said microorganism, such as a fragment known to contain an antigenic epitope, or that a person skilled in the art will be able to determine for its capacity to confer immunity sought by standard techniques such as those described in the examples below.
  • said antigen or hapten is of peptide nature or a DNA coding for such an immunogenic peptide.
  • the present invention relates to the use of a Zwittergent type detergent for the preparation of a pharmaceutical composition according to the invention, characterized in that said antigen or hapten comprises at least one peptide derived from microorganism responsible for airway pathologies, in particular chosen from RSV, para influenza virus (PIV), influenza virus, hantavirus, streptococci, pneumococci and meningococci.
  • said antigen or hapten comprises at least one peptide derived from human respiratory syncytial virus (RSV), of type A or B, or bovine, in particular a fragment of protein G of RSV, such as a peptide chosen from those identified in the list of sequences SEQ ID No. 2 to SEQ ID No.
  • RSV human respiratory syncytial virus
  • percentage of identity between two nucleic acid or amino acid sequences within the meaning of the present invention is meant a percentage of identical nucleotides or amino acid residues between the two sequences to be compared, obtained after the best alignment, this percentage being purely statistical and the differences between the two sequences being distributed randomly and over their entire length.
  • Sequence comparisons between two acid sequences nucleic acid or amino acid are traditionally carried out by comparing these sequences after having optimally aligned them, said comparison being carried out by segment or by "comparison window" to identify and compare the local regions of sequence similarity
  • the optimal alignment of the sequences for comparison can be performed, besides manually, using the local homology algorithm of Smith and Waterman (1981) [Ad App Math 2482], using the local homology algorithm of Neddleman and Wunsch (1970) [J Mol Biol 48 443], using the similarity search method of Pearson and Lipman (1988) [Proc Natl Acad Sci USA 85 2444], using computer software using these algorithms (GAP, BESTFIT, FASTA and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr, Madison, Wl, or even by BLAST N or BLAST P comparison software)
  • the percentage of identity between two nucleic acid or amino acid sequences is determined by comparing these two optimally aligned sequences per comparison window in which the region of the nucleic acid or amino acid sequence to be compared. can include additions or deletions compared to the reference sequence for an optimal alignment between these two sequences
  • the percentage identity is calculated by determining the number of identical positions for which the nucleotide or the amino acid residue is identical between the two sequences, by dividing this number of identical positions by the total number of positions in the comparison window and by multiplying the result obtained by 100 to obtain the percentage of identity between these two sequences
  • BLAST 2 sequences available on the website http // www ncbi nlm nih gov / gorf / bl2 html, the parameters used being those given by default (in particular for the parameters "open gap penaltie ”11, and“ extension gap penaltie ”1; the chosen matrix being for example the matrix“ BLOSUM 62 ”proposed by the program), the percentage of identity between the two sequences to be compared being calculated directly by the program
  • the invention also relates to the use of a Zwittergent type detergent for the preparation of a pharmaceutical composition according to the invention, characterized in that said antigen or hapten derives from a tumor cell
  • antigens or haptens derived from a tumor cell preference is given to those immunogens capable of inducing an immune response, of the humoral or CTL type, in particular intended to inhibit or decrease the growth and / or proliferation of said tumor cells
  • Mention may be made, as an example but not limited to, of the immunogenic peptides derived from melanoma cells, from the pancreas, from the prostate, from the bladder, from the breast or from the lungs.
  • the tumor antigen is associated or specific to a tumor cell. It is especially chosen from any compound capable of specifically directing a response.
  • the invention also relates to the use of a Zwittergent type detergent for the preparation of a pharmaceutical composition according to the invention, characterized in that said antigen or hapten is combined, by mixing or by coupling, has a carrier compound
  • said carrier compound is chosen from the group of peptides comprising anatoxmes, in particular diphtheria toxoid (DT) or tetanus toxoid (TT), membrane proteins OmpA or OmpC (OmpA or OmpC for
  • Outer membrane protein type A or Outer membrane protein type Complex or heat shock proteins (HSP)
  • said carrier compound is covalently coupled with the antigen or hapten.
  • the bifunctional reagents allowing this coupling will be determined according to the end of the chosen carrier compound and the nature of the antigen or the hapten to be coupled.
  • the conjugates resulting from a coupling of peptides can also be prepared by genetic recombination.
  • the hybrid peptide (conjugate) can indeed be produced by recombinant DNA techniques by insertion or addition to the DNA sequence coding for the carrier compound, of a sequence coding for the antigen or hapten peptide (s)
  • These techniques for preparing a hybrid peptide by genetic recombination are well known to those skilled in the art (see for example S C. MAKRIDES, 1996, Microbiologicals Reviews, 60, 3, 512-538)
  • said carrier compound is an enterobacterial membrane protein OmpA, in particular of Klebsiella pneumoniae, or one of its fragments capable in particular of increasing the immune response
  • the carrier compound is the protein P40 of sequence SEQ ID No 6, corresponding to the OmpA of Klebsiella pneumoniae, or a protein whose sequence exhibits, after optimal alignment with the sequence SEQ ID No 6, a percentage of identity of at least 80%
  • the invention also relates to the use of a Zwittergent type detergent for the preparation of a pharmaceutical composition according to the invention, characterized in that said pharmaceutical composition also comprises an adjuvant
  • said adjuvant is chosen from the group of adjuvants comprising MPL-A (Mono Phosphoryl Lipid A), Quil-A, ISCOM, CpG, Lcif, CT (cholera toxin) or LT (LT For “Heat labile enterotoxin” heat labile enterotoxin)
  • a Zwittergent type detergent for the preparation of a pharmaceutical composition according to the invention, characterized in that the mixture detergent of Zwittergent type and antigen or hapten, optionally associated with the carrier compound, is incorporated into vectors making it possible to ensure and / or improve their stability or their bioavailability, in particular the vectors chosen from the group of liposomes, virosomes, nanospheres or microspheres, or microcapsules
  • the present invention also comprises the use of a Zwittergent type detergent for the preparation of a pharmaceutical composition according to the invention, characterized in that said pharmaceutical composition also comprises a cytokine or a growth factor, in particular in order to potentiate the immune response induced by the use of a Zwittergent type detergent in the preparation of a pharmaceutical composition according to the invention
  • cytokmes or growth factors preferred, but not limited to, those chosen from IL-2, IL-12, IL-18 or GM-CSF
  • present invention also includes use of a type detergent
  • Zwittergent according to the invention for the preparation of a vaccine intended for the prophylaxis or therapeutic treatment of viral, bacterial, or parasitic infections, or tumors
  • the present invention relates to a composition or vaccine as defined above in any one of the uses of detergent of Zwittergent type according to the present invention for the preparation of pharmaceutical composition, characterized in that said pharmaceutical composition is in solid form
  • the form of suppository or ovum is particularly preferred.
  • the invention relates to a device suitable for administration by mucosal route, in particular by nasal route, characterized in that it contains a composition or a vaccine according to the present invention, in particular chosen from an aerosol device comprising or not a propellant
  • Figures 1A and 1B Effect of increasing concentrations of zwittergent 3-14 on the systemic humoral response ant ⁇ -G2Na (figure 1A) or anti-BB (figure 1B), consecutive to three intra immunizations nasal (in) separated by 10 days of G2Na or BB, in BALB / c
  • Figure 2 Effect of zwittergent 3-14 on the anti-G5 systemic humoral response following three immunizations i n separated by 10 days using the TT-G5 conjugate, in BALB / c mice
  • Figures 3A and 3B Comparative effects of Zwittergents 3-14 and 3-12 on the anti-BB (figure 3A) and ant ⁇ -G2Na systemic humoral response following 3 immunizations in separate 10 days, in BALB mice /vs
  • the proteins chosen are, on the one hand, the 130-230 fragment of the G protein of the
  • VRS G2Na of sequence SEQ ID No 2
  • streptococcal protein G protein albumin binding BB
  • FIG. 1A shows that the administration of the protein G2Na alone by the intranasal route does not induce any systemic response of the IgG type, whatever the number of immunizations
  • concentrations of Zwittergent 3-14 ranging from 0.5 to 8 times the CMC
  • a weak ant ⁇ -G2Na response is observed after three immunizations
  • concentration of zwittergent 3-14 equivalent to 64 times the CMC an ant ⁇ -G2Na response is detectable at the first immunization
  • This antibody response increases significantly from the second immunization to reach a value of 3.8 log, 0 after three immunizations
  • Peptide G5 (of sequence SEQ ID No 4) is a pure B epitope derived from protein G of RSV, chemically synthesized by a solid phase method, using an Applied Biosystems 433A synthesizer using FMOC chemistry / tBu This peptide is coupled to the TT carrier protein according to the method previously described by Haeuw et al, 1998 (Eur J Biochem, 255, 446-454)
  • the figure 2 shows that the non-paired G5 peptide administered alone in the presence or not of zwittergent 3-14 does not induce any antibody response, which is in perfect agreement with the nature of the peptide.
  • G5 is coupled to TT
  • anti-G5 IgG are observed.
  • the addition of zwittergent 3-14 induces an earlier ant ⁇ -G5 response, since it appears from the first immunization, and significantly higher after 2 or 3 immunizations

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Abstract

L'invention concerne l'utilisation d'un détergent de type zwittergent, notamment le ZW 3-14 (3-(N-tétradécyl-N, N-diméthyl-amino)-propane-1-sulfonate), pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie nasale pour indure ou améliorer l'immunité d'un mammifère vis-à-vis d'un antigène ou d'un haptène qui lui est associé. L'invention comprend également l'utilisation de tels zwittergents dans des compositions pharmaceutiques, notamment vaccinales, pouvant contenir en outre un composé porteur et un adjuvant, pour le traitement prophylactique etthérapeutique des infections ou des tumeurs. Lesdites compositions pharmaceutiques sont également comprises dans la présente invention.

Description

UTILISATION D'UN DETERGENT DE TYPE ZWITTERGENT POUR LA PREPARATION D'UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DESTINEE A ETRE ADMINISTREE PAR VOIE NASALE
La présente invention concerne l'utilisation d'un détergent de type zwittergent, notamment le ZW 3-14 (3-(N-tétradécyl-N, N-diméthyl-amιno)-propane-1-sulfonate), pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie nasale pour induire ou améliorer l'immunité d'un mammifère vis-à-vis d'un antigène ou d'un haptène qui lui est associé L'invention comprend également l'utilisation de tels zwittergents dans des compositions pharmaceutiques, notamment vaccinales pouvant contenir en outre un composé porteur et un adjuvant, pour le traitement prophylactique et thérapeutique des infections ou des tumeurs Lesdites compositions pharmaceutiques sont également comprises dans la présente invention
Les nouvelles approches vaccinales soulignent l'importance de l'utilisation de protéines sous unitaires, de peptides ou de polysacchaπdes pour l'immunisation L'avantage de ces approches mettant en jeu des protéines purifiées est l'élimination de composés responsables d'effets indésirables. Par ailleurs, ces antigènes pourront être sélectionnés sur la base de l'effet immunologique recherché comme par exemple l'induction de CTL (Lymphocytes T Cytotoxiques) ou au contraire la génération d'une forte réponse de type humoral Cependant, le désavantage de ce type de préparation est que les antigènes possèdent généralement une faible immunogénicité et qu'il est nécessaire de les mélanger à des adjuvants
Un autre axe de recherche particulièrement étudié en matière de vaccin concerne les voies mucosales L'immunisation par voie mucosale représente en effet un formidable enjeu dans la mesure où la majorité des pathogènes initient une infection en interagissant avec les muqueuses de l'hôte et qu'après colonisation de la muqueuse, certains micro-organismes génèrent une maladie par le biais d'une sécrétion de facteurs toxiques alors que d'autres pénètrent les tissus de l'hôte pour générer des maladies systémiques Les défenses mucosales sont par conséquent très importantes dans le contrôle de l'infection et le déroulement de la maladie
La vaccination par voie mucosale et plus particulièrement l'immunisation par voie nasale présentent plusieurs avantages par rapport à la vaccination systémique Tout d'abord, les immunisations par voie mucosale induisent la production d'IgA spécifiques directement au site de l'infection Ces anticorps peuvent inhiber l'attachement des pathogènes à la muqueuse et la colonisation de celle ci Par ailleurs, en plus de la réponse locale, une immunisation par voie muqueuse peut stimuler une réponse systémique de type IgG qui représentera une seconde barrière contre l'invasion des tissus par le micro-organisme pathogène Enfin, d'un point de vue pratique, l'administration d'un vaccin par voie nasale est plus aisée qu'une injection par voie systémique
L'utilisation de vaccin par voie orale ou par voie nasale aurait une grande influence sur l'éradication de germes pathogènes En effet, toute modification d'un vaccin lui permettant d'être utilisé avec une plus grande flexibilité (thermostabilité, distribution sans seringue, ) aurait pour conséquence une vaccination plus efficace et plus étendue D'autre part, l'immunisation par les voies muqueuses permet d'induire une immunité locale constituant la première barrière à l'invasion par un micro- organisme
Des approches de vaccination par voie nasale ont déjà été décrites dans la littérature
Des essais ont ainsi été effectués sur des administrations mucosales de la PspA qui correspond à la protéine de surface A de Pneumocoque (Bπles D E , brevet EP 0 682 950), sur les filaments d'hémaglutmine (Capron A , brevet FR 2 718 750 , Kimura A , brevet EP 0 471 177 , Shahin R D , brevet US 7532327), sur un fragment de la toxine tétanique (Dougan G , brevet WO 93/21950), sur la choléra toxin B (CTB) Une protéine de la membrane externe de Neisseπa meningitidis est utilisée, mélangée à l'haptène en tant qu'adjuvant pour une immunisation par voie nasale (Van de Verg L L , Infection and Immunity, 1996, 64 5263-5268)
On peut encore citer la demande internationale de brevet déposée sous le No PCT/FR 99/00703 le 26 mars 1999 décrivant l'utilisation de la protéine OmpA de Klebsiella pneumoniae pour la préparation de vaccins administrables par voie nasale, notamment pour la prévention ou le traitement des infections par le virus syncytial respiratoire (VRS)
Cependant, une limitation du développement de vaccins sous unitaires par voie mucosale est l'absence d'adjuvants muqueux, dépourvus de toxicité et permettant la génération ou l'amplification d'une réponse immunitaire Deux puissantes entérotoxines, la choléra toxine (CT) et la «heat-labile enterotoxin» (LT) d'£ coli sont connues pour être de puissants adjuvants muqueux, cependant, ils ne peuvent être introduits tels quels dans des préparations vaccinales du fait de leur toxicité Des mutants non toxiques de ces protéines sont en cours d'étude ainsi que diverses formulations parmi lesquelles les liposomes et les microspheres
Il est connu que les détergents sont indispensables a la soiubi sation de nombreuses protéines, et notamment les protéines issues de membranes, et que ces complexes protéines/détergents qui forment des micelles peuvent être utilisés comme immunogenes par voie systémique dans des protocoles expérimentaux (Mukhlis et al , 1984, Vaccine 2, 199-203 , Playfair J H L et al , 1986, Parasite Immunol 8, 409-414) Il est connu que les Zwittergent peuvent potentialiser l'effet adjuvant de l'hydroxyde d'aluminium par voie systémique (Teerling T et al , 1987, Vaccine, 5 307-314) Un brevet européen revendique l'utilisation d'une préparation comprenant un antigène protéique ou polysacchaπdique comme vaccin par voie systémique (EP 0 182 401)
On peut également citer la demande de brevet français publiée sous le No FR 2 776 521 relative a l'utilisation d'une protéine OmpA d'enterobactene pour améliorer la réponse immune d'un mammifère vis-à-vis d'un antigène précisant que cette protéine OmpA, produite par recombinaison génétique, peut être renaturée en présence de Zwittergent
On peut également citer la demande de brevet français publiée sous le No FR 2 776 192 concernant des fragments épitopiques de la protéine G du virus VRS et leur utilisation comme immunogene, ce document précisant que ces fragments obtenus par synthèse chimique peuvent être solubilisés et couplés à une protéine porteuse en présence de Zwittergent
On peut également citer le document Idanpaan-Heikkila llona et al (Vaccine, 14(9), 886-891 , 1996) concernant l'utilisation d'une protéine OmpA recombinante de Neissaπa meningitidis comme vaccin pour la prévention de la méningite de type B, ce document précisant que les détergents de type Zwittergent ou Triton, ajoutés dans le procédé de préparation de ladite protéine OmpA recombinante ont pour objectif de renaturer ("refolding") cette protéine, les compositions immunogenes ainsi obtenues étant administrées par voie sous-cutanée (sous forme liquide)
On peut également citer le document Jeuπssen et al (Infection and Immunity, 55(1), 253-257, 1987) décrivant une composition immunogene liquide dans laquelle l'antigène P1 (protéine OmpA de Neisseπa gonorrhoea) est complexé à un zwittergent Ce document est relatif à l'étude des voies d'administration et d'adjuvants (AIP04 et MDP) d'une telle composition sur la réponse immune de type IgA au niveau de sites muqueux On peut également citer le document Mazhul et al (Molekulyarnaya genetika Mikrobiologiya, 12, 42-47, 1988) décrivant en particulier l'utilisation d'un zwittergent pour solubiliser des virosomes de virus influenza après administration intrapéπtonéale Ce document précise que le zwittergent 3-12 utilisé est éliminé après soiubihsation des antigènes
On peut enfin citer le document Jennelle et al (Infection and Immunity, 62(12), 5652-5658, 1994) décrivant une composition liquide comprenant une protéine de surface externe de virus Haemophilus influenza (P2 ou P6) purifiée en présence de zwittergent, ladite composition étant destinée à la préparation d'un vaccin Ce document précise que la présence de ces traces de zwittergent dans ladite composition a pour effet d'inhiber la réponse immune vis-à-vis de l'antigène
Ainsi, il n'a jamais été démontre ou suggéré que les détergents de type
Zwittergent pourraient être utilises comme adjuvants destinés à être administrés par voie nasale pour générer ou amplifier une réponse immunitaire, notamment dirigée contre un antigène qui lui serait associé, notamment au regard du document Jennelle et al cité précédemment
Ainsi, il existe un grand besoin de disposer de nouveaux adjuvants, dépourvus de toxicité ou faiblement toxiques et permettant la génération ou l'amplification d'une réponse immunitaire pour la préparation de composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie mucosale, notamment par voie nasale
Ceci est justement l'objet de la présente invention
La Demanderesse a mis en évidence que les détergents de type Zwittergent, tels que le ZW 3-14, ZW 3-12 ou ses dérives et analogues, sont, de manière surprenante, capables d'induire ou d'améliorer l'immunité d'un mammifère vis-à-vis d'un antigène ou d'un haptène lorsque lesdits détergents sont administres par voie mucosale, notamment par voie nasale
Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation d'un détergent de type Zwittergent pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie mucosale, de préférence par voie nasale, pour induire ou améliorer l'immunité d'un mammifère vis-a-vis d'un antigène ou d'un haptène
Dans la présente description, on entend désigner par «voie mucosale», la voie nasale , la voie orale, rectale ou vaginale Par «détergent de type Zwittergent», on entend désigner dans la présente description les molécules qui de manière générale contiennent à la fois une fonction anionique et cationique Comme exemple de détergent zwitternionique ou zwittergent, on peut citer les zwittergents indiques dans le brevet US No 4,287,080 à la colonne 4, dans le brevet US No 4,557,853 ou encore les sources commerciales de tels détergents que l'on peut trouver dans McCutcheon's Emulsifiers and Détergents, North American Edition, 1984, MC Publishing Company
Comme zwittergent, on préfère en particulier les zwittergents de formule générale (I) Cy H2y+1-N+(CH3)2-CχH2χ-SO3 " (I), où x représente un entier compris entre 1 et 5, et y représente un entier compris entre 2 et 20
De manière plus préférée, ledit détergent de type zwittergent est le zwittergent ZW 3-14 (3-(N-tetradécyl-N, N-dιméthyl-amιno)-propane-1-sulfonate), aussi appelé sulfobêtaine SB14 ou le ZW 3-12 (3-(N-dodécyl-N, N-dιméthyl-amιno)-propane-1- sullfonate
De manière générale, l'homme de l'art saura adapter la concentration dudit détergent de type Zwittergent utilisé, en fonction de sa concentration micellaire cπtique spécifique, de la nature et de la concentration des autres composés contenus dans la composition pharmaceutique, en particulier de la nature et de la concentration de l'antigène ou haptène choisi, et des éventuels adjuvants qui pourront être également incorporés dans ladite composition
De manière avantageuse, ledit détergent de type Zwittergent pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention est à une concentration supérieure à 0,1 fois sa concentration micellaire critique (CMC), de préférence comprise entre 0,5 et 64 fois sa CMC, de manière très préférée a une concentration entre 0,5 et 8 fois sa CMC
La présente invention comprend également l'utilisation d'un détergent de type Zwittergent pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce que ladite composition pharmaceutique comprend ledit détergent de type Zwittergent mélangé audit antigène ou haptène
De préférence, ledit antigène ou haptène est choisi dans le groupe comprenant les peptides, les glycopeptides, les polysacchaπdes, les oligosacchaπdes et les acides nucléiques Par le terme «peptide», on entend également désigner une protéine ou un polypeptide, ces trois termes étant utilisés indifféremment.
De préférence, la présente invention concerne l'utilisation d'un détergent de type Zwittergent pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce que ledit antigène ou haptène dérive d'un microorganisme tel que d'un virus, d'une bactérie ou d'un parasite.
L'antigène ou l'haptène selon l'invention comprendra au moins un fragment dudit micro-organisme, tel qu'un fragment connu pour contenir un épitope antigénique, ou que l'homme de l'art saura déterminer pour sa capacité à conférer l'immunité recherchée par des techniques standards telles que celles décrites dans les exemples ci-après.
De préférence, ledit antigène ou haptène est de nature peptidique ou un ADN codant pour un tel peptide immunogene.
De préférence, la présente invention concerne l'utilisation d'un détergent de type Zwittergent pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce que ledit antigène ou haptène comprend au moins un peptide dérivé de micro-organisme responsable de pathologies des voies aériennes, en particulier choisi parmi le VRS, le para influenza virus (PIV), l'influenza virus, l'hantavirus, les streptocoques, les pneumocoques et les méningocoques. De manière préférée, ledit antigène ou haptène comprend au moins un peptide dérivé du virus respiratoire syncytial (VRS) humain, de type A ou B, ou bovin, en particulier un fragment de la protéine G du VRS, tel qu'un peptide choisi parmi ceux identifiés dans la liste des séquences SEQ ID No. 2 à SEQ ID No. 74 telle que publiée de la demande internationale de brevet déposée sous le No. PCT/FR 99/00703 le 26 mars 1999, incorporée ici par référence, de manière plus particulière les peptides G2Na et G5a de séquences SEQ ID No. 2 et SEQ ID No. 4 de la présente liste de séquences, ou les peptides présentant après alignement optimal avec l'une de l'ensemble de ces séquences un pourcentage d'identité d'au moins 80 %, de préférence 85 %, 90 %, 95 % et 99 %. Par «pourcentage d'identité» entre deux séquences d'acide nucléique ou d'acides aminés au sens de la présente invention, on entend désigner un pourcentage de nucléotides ou de résidus d'acides aminés identiques entre les deux séquences à comparer, obtenu après le meilleur alignement, ce pourcentage étant purement statistique et les différences entre les deux séquences étant réparties au hasard et sur toute leur longueur. Les comparaisons de séquences entre deux séquences d'acide nucléique ou d'acides aminés sont traditionnellement réalisées en comparant ces séquences après les avoir alignées de manière optimale, ladite comparaison étant réalisée par segment ou par «fenêtre de comparaison» pour identifier et comparer les régions locales de similarité de séquence L'alignement optimal des séquences pour la comparaison peut être réalisé, outre manuellement, au moyen de l'algorithme d'homologie locale de Smith et Waterman (1981) [Ad App Math 2 482], au moyen de l'algoπthme d'homologie locale de Neddleman et Wunsch (1970) [J Mol Biol 48 443], au moyen de la méthode de recherche de similarité de Pearson et Lipman (1988) [Proc Natl Acad Sci USA 85 2444], au moyen de logiciels informatiques utilisant ces algorithmes (GAP, BESTFIT, FASTA et TFASTA dans le Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr , Madison, Wl, ou encore par les logiciels de comparaison BLAST N ou BLAST P)
Le pourcentage d'identité entre deux séquences d'acide nucléique ou d'acides aminés est déterminé en comparant ces deux séquences alignées de manière optimale par fenêtre de comparaison dans laquelle la région de la séquence d'acide nucléique ou d'acides aminés à comparer peut comprendre des additions ou des délétions par rapport à la séquence de référence pour un alignement optimal entre ces deux séquences Le pourcentage d'identité est calculé en déterminant le nombre de positions identiques pour lesquelles le nucléotide ou le résidu d'acide aminé est identique entre les deux séquences, en divisant ce nombre de positions identiques par le nombre total de positions dans la fenêtre de comparaison et en multipliant le résultat obtenu par 100 pour obtenir le pourcentage d'identité entre ces deux séquences
Par exemple, on pourra utiliser le programme BLAST, «BLAST 2 séquences», disponible sur le site http //www ncbi nlm nih gov/gorf/bl2 html, les paramètres utilisés étant ceux donnés par défaut (en particulier pour les paramètres «open gap penaltie» 11 , et «extension gap penaltie» 1 ; la matrice choisie étant par exemple la matπce «BLOSUM 62» proposée par le programme), le pourcentage d'identité entre les deux séquences à comparer étant calculé directement par le programme
Sous un autre aspect, l'invention concerne aussi l'utilisation d'un détergent de type Zwittergent pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce que ledit antigène ou haptène dérive d'une cellule tumorale
Parmi les antigènes ou haptènes dérivés d'une cellule tumorale, on préfère ceux immunogenes capables d'induire une réponse immune, de type humoral ou CTL, en particulier destinée à inhiber ou à diminuer la croissance et/ou la prolifération desdites cellules tumorales
On peut citer comme exemple mais sans s'y limiter les peptides immunogenes dérivés de cellules de mélanome, du pancréas, de la prostate, de la vessie, du sein ou des poumons.
L'antigène tumoral est associé ou spécifique d'une cellule tumorale II est notamment choisi parmi tout composé capable de diriger spécifiquement une réponse
CTL contre ladite cellule tumorale
Sous un autre aspect, l'invention concerne également l'utilisation d'un détergent de type Zwittergent pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce que ledit antigène ou haptène est associé, par mélange ou par couplage, a un composé porteur
De préférence, ledit composé porteur est choisi dans le groupe de peptide comprenant les anatoxmes, notamment le toxoide diphtérique (DT) ou le toxoide tétanique (TT), les protéines membranaires OmpA ou OmpC (OmpA ou OmpC pour
«Outer membrane protein de type A ou Outer membrane protein de type Complexe») ou les protéines de choc thermique («Heat Shock Protein» ou HSP)
Avantageusement, ledit composé porteur est couplé de façon covalente avec l'antigène ou l'haptène Selon l'invention, il est possible d'introduire un ou plusieurs éléments de liaison, notamment des acides aminés pour faciliter les réactions de couplage entre le composé porteur et l'antigène ou l'haptène, en particulier lorsqu'ils sont de nature peptidique, le couplage covalent de l'antigène ou l'haptène pouvant être réalisé à l'extrémité N- ou C-terminale du composé porteur Les réactifs bifonctionnels permettant ce couplage seront déterminés en fonction de l'extrémité du composé porteur choisi et de la nature de l'antigène ou l'haptène à coupler Ces techniques de couplage sont bien connues de l'homme de l'art
Les conjugués issus d'un couplage de peptides peuvent être également préparés par recombinaison génétique Le peptide hybride (conjugué) peut en effet être produit par des techniques d'ADN recombinant par insertion ou addition à la séquence d'ADN codant pour le composé porteur, d'une séquence codant pour le ou les peptides antigènes ou haptènes Ces techniques de préparation de peptide hybride par recombinaison génétique sont bien connues de l'homme de l'art (cf par exemple S C. MAKRIDES, 1996, Microbiologicals Reviews, 60, 3, 512-538) De préférence, ledit composé porteur est une protéine de membrane OmpA d'entérobactéπe, notamment de Klebsiella pneumoniae, ou l'un de ses fragments capable en particulier d'augmenter la réponse immune
On préfère tout particulièrement comme composé porteur la protéine P40 de séquence SEQ ID No 6, correspondant à l'OmpA de Klebsiella pneumoniae, ou une protéine dont la séquence présente après alignement optimal avec la séquence SEQ ID No 6 un pourcentage d'identité d'au moins 80 %
L'invention concerne également l'utilisation d'un détergent de type Zwittergent pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce que ladite composition pharmaceutique comprend en outre un adjuvant
De préférence, ledit adjuvant est choisi dans le groupe d'adjuvant comprenant le MPL-A (Mono Phosphoryl Lipide A), le Quil-A, l'ISCOM, les CpG, Lcif, la CT (toxine cholérique) ou la LT (LT pour «Heat labile enterotoxin» entérotoxine labile à la chaleur) Sous un autre aspect, la présente invention concerne l'utilisation d'un détergent de type Zwittergent pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention, caracténsée en ce que le mélange détergent de type Zwittergent et antigène ou haptène, éventuellement associé au composé porteur, est incorporé dans des vecteurs permettant d'assurer et/ou d'améliorer leur stabilité ou leur biodisponibilité, en particulier les vecteurs choisis dans le groupe des liposomes, des virosomes, des nanosphères ou des microsphères, ou des microcapsules
La présente invention comprend également l'utilisation d'un détergent de type Zwittergent pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce que ladite composition pharmaceutique comprend en outre une cytokine ou un facteur de croissance, notamment afin de potentialiser la réponse immune induite par l'utilisation d'un détergent de type Zwittergent dans la préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention
Parmi ces cytokmes ou facteurs de croissance, on préfère, mais sans s'y limiter, ceux choisis parmi l'IL-2, l'IL-12, l'IL-18 ou le GM-CSF La présente invention comprend aussi l'utilisation d'un détergent de type
Zwittergent selon l'invention, pour la préparation d'un vaccin destiné au traitement prophylaxique ou thérapeutique des infections virales, bactériennes, ou parasitaires, ou des tumeurs
Sous un autre aspect, la présente invention a pour objet une composition ou vaccin tel que défini précédemment dans l'une quelconque des utilisations de détergent de type Zwittergent selon la présente invention pour la préparation de composition pharmaceutique, caractérisée en ce que ladite composition pharmaceutique est sous forme solide
Parmi lesdites formes solides, on préfère notamment la forme de suppositoire ou d'ovule
Sous un autre aspect, l'invention concerne un dispositif adapté pour une administration par voie mucosale, notamment par voie nasale, caractérisé en ce qu'il contient une composition ou un vaccin selon la présente invention, notamment choisi parmi un dispositif aérosol comprenant ou non un agent propulseur
Les exemples qui suivent sont destinés à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée
Dans ces exemples, on se référera aux figures suivantes Figures 1A et 1B : Effet de concentrations croissantes de zwittergent 3-14 sur la réponse humorale systémique antι-G2Na (figure 1A) ou anti-BB (figure 1B), consécutive à trois immunisations intra nasales (i n ) séparées de 10 jours de G2Na ou de BB, chez la souns BALB/c
Figure 2 : Effet du zwittergent 3-14 sur la réponse humorale systémique antι-G5 consécutive à trois immunisations i n séparées de 10 jours à l'aide du conjugué TT- G5, chez la souris BALB/c
Figures 3A et 3B : Effets compares des Zwittergents 3-14 et 3-12 sur la réponse humorale systémique anti-BB (figure 3A) et antι-G2Na (figure 3B) consécutive a 3 immunisations i n séparées de 10 jours, chez la souris BALB/c
EXEMPLES
Exemple 1 : Effet adjuvant du ZW 3-14 envers une protéine administrée par voie nasale
Les protéines choisies sont d'une part le fragment 130-230 de la protéine G du
VRS (G2Na de séquence SEQ ID No 2) et d'autre part un fragment de la protéine G de streptocoque (protéine BB de liaison a l'albumine) Ces deux protéines sont produites par voie recombinante dans E coli et administrées respectivement a raison de 40 ou 90 μg/dose, par voie intra nasale, à J0, J10 et J20, chez des souris BALB/c
(n=5), en présence de concentrations de zwittergent 3-14 variant de 0,5 à 64 fois la
CMC La figure 1A montre que l'administration de la protéine G2Na seule par voie intra nasale n'induit aucune réponse systémique de type IgG, quel que soit le nombre d'immunisations De manière inattendue, avec des concentrations croissantes de Zwittergent 3-14 vaπant de 0,5 à 8 fois la CMC, une faible réponse antι-G2Na est observée après trois immunisations A une concentration de zwittergent 3-14 équivalente à 64 fois la CMC une réponse antι-G2Na est détectable dès la première immunisation Cette réponse anticorps augmente sigπificativement dès la seconde immunisation pour atteindre une valeur de 3,8 log,0 après trois immunisations
Des résultats comparables sont observés concernant la protéine BB, protéine de liaison à l'albumine de mammifère de Streptococcus (figure 1 B)
L'ensemble de ces résultats démontre que le Zwittergent 3-14 administre par voie intra nasale se comporte comme un adjuvant de la réponse anticorps systémique pour des protéines antigéniques administrées par voie intra nasale
Exemple 2 : Effet adjuvant du ZW 3-14 envers un peptide conjugué à une protéine porteuse et administré par voie nasale
Le peptide G5 (de séquence SEQ ID No 4) est un épitope B pur issu de la protéine G du VRS, synthétisé chimiquement par une méthode en phase solide, à l'aide d'un synthétiseur Applied Biosystems 433A en utilisant une chimie FMOC/tBu Ce peptide est couplé à la protéine porteuse TT selon la méthode préalablement décrite par Haeuw et al , 1998 (Eur J Biochem , 255, 446-454)
Des souris BALB/c (n=5) sont immunisées 3 fois, à 10 jours d'intervalle avec le conjugué TT-G5 à raison de 10 μg d'équivalent G5 par souris en présence ou en absence de Zwittergent 3-14 La figure 2 montre que le peptide G5 non couple administre seul en présence ou non de zwittergent 3-14 n'induit aucune réponse anticorps ce qui est en parfait accord avec la nature du peptide Lorsque G5 est couple à TT, des IgG antι-G5 sont observées après 2 ou 3 immunisations L'addition de zwittergent 3-14 induit une réponse antι-G5 plus précoce, puisqu'elle apparaît dès la première immunisation, et significativement plus élevée après 2 ou 3 immunisations
Exemple 3 : Comparaison de l'effet adjuvant des ZW 3-14 et ZW 3-12 envers deux antigènes protéiques BB et G2Na administrés par voie nasale
Afin de généraliser l'observation faite avec le Zwittergent 3-14, un second détergent zwitterionique ZW 3-12 a été testé comme adjuvant avec les antigènes protéiques BB et G2Na Pour cela, ces deux antigènes utilisés respectivement aux doses de 90 et 40 μg/ml ont été mélanges avec chaque type de détergent a une concentration correspondant à 64 fois la CMC, puis ils ont été administrés par voie intra nasale à des souris BALB/c De manière intéressante, les figures 3A et 3B montrent que l'addition de ZW 3-
14 ou de ZW 3-12 augmente significativement la réponse IgG sénque anti-BB ou anti- G2Na, lorsque ces antigènes sont administrés par voie intra nasale Les deux détergents de type zwittergent donnent des résultats comparables et apparaissent comme des adjuvants efficaces pour leur utilisation par voie nasale

Claims

REVENDICATIONS
1 Utilisation d'un détergent de type Zwittergent pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie mucosale pour induire ou améliorer l'immunité d'un mammifère vis-à-vis d'un antigène ou d'un haptène
2 Utilisation selon la revendication 1 , caractéπsée en ce que ledit détergent de type Zwittergent est un composé de formule générale
Cy H2y+1-N+(CH3)2-CχH2χ-S03" (I), où x représente un entier compris entre 1 et 5, et y représente un entier compris entre 2 et 20 (extrémités des intervalles comprises)
3 Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit détergent de type Zwittergent est le zwittergent ZW 3-14 (3-(N-tétradecyl-N, N- dιméthyl-amιno)-propane-1-sulfonate) ou le ZW 3-12 (3-(N-dodécyl-N, N-diméthyl- amιno)-propane-1-sullfonate)
4 Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ladite composition pharmaceutique comprend ledit détergent de type Zwittergent mélangé audit antigène ou haptène
5 Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que ledit antigène ou haptène est choisi dans le groupe comprenant les peptides, les polysacchaπdes, les oligosacchaπdes et les acides nucléiques
6 Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que ledit antigène ou haptène dérive d'un virus, d'une bactérie ou d'un parasite
7 Utilisation selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ledit antigène ou haptène comprend au moins un peptide dérivé de micro-organisme responsable de pathologies des voies aériennes
8 Utilisation selon la revendication 7, caractérisée en ce que ledit micro- organisme est choisi parmi le VRS, le para influenza virus (PIV), l'mfluenza virus, l'hantavirus, les streptocoques, les pneumocoques et les méningocoques 9 Utilisation selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que ledit antigène ou haptène comprend au moins un peptide dérivé du virus respiratoire syncytial (VRS) humain ou bovin
10 Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'antigène ou l'haptène comprend au moins un fragment de la protéine G du VRS 11 Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'antigène ou l'haptène comprend au moins un peptide de séquence SEQ ID No 2 ou SEQ ID No 4 ou un peptide présentant après alignement optimal avec l'une de ces séquences un pourcentage d'identité d'au moins 80 % 12 Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que ledit antigène ou haptène dérive d'une cellule tumorale
13 Utilisation selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que ledit antigène ou haptène est associé, par mélange ou par couplage, à un compose porteur 14 Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que ledit composé porteur est choisi dans le groupe de peptide comprenant les anatoxines, notamment le toxoide diphtérique (DT) ou le toxoide tétanique (TT), les protéines membranaires OmpA ou OmpC ou les protéines de choc thermique
15 Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que ledit compose porteur est une protéine de membrane OmpA d'enterobactéπe, notamment de Klebsiella pneumoniae, ou l'un de ses fragments
16. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que ladite composition pharmaceutique comprend un adjuvant
17 Utilisation selon la revendication 16, caractérisée en ce que ledit adjuvant est choisi dans le groupe d'adjuvant comprenant le MPL-A, le Quil-A, iSCOM, les CpGn, Lαf, la CT (choiera toxine) ou la LT (enterotoxine chaleur labile)
18 Utilisation selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisée en ce que le mélange détergent de type Zwittergent et antigène ou haptène éventuellement associé au composé porteur est incorporé dans des vecteurs choisis dans le groupe des liposomes, des virosomes, des nanospheres ou des microspheres, ou des microcapsules
19 Utilisation selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que ladite composition pharmaceutique comprend en outre une cytokine ou un facteur de croissance 20 Utilisation selon l'une des revendications 1 à 19, pour la préparation d'un vaccin destiné au traitement prophylaxique ou thérapeutique des infections virales, bactériennes, ou parasitaires
21 Utilisation selon l'une des revendications 1 à 19, pour la préparation d'un vaccin destiné au traitement prophylaxique ou thérapeutique des tumeurs
22. Composition ou vaccin tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 21 sous forme solide.
23 Composition ou vaccin selon la revendication 22, sous forme de suppositoire ou d'ovule. 24. Dispositif adapté pour une administration par voie mucosale, caractérisé en ce qu'il contient une composition ou un vaccin tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 21.
25. Dispositif selon la revendication 24, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi un dispositif aérosol comprenant ou non un agent propulseur.
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