WO2001057232A1 - Verfahren zur enzymatischen racematspaltung von aminomethyl-aryl-cyclohexanol-derivaten - Google Patents

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    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction

Definitions

  • the invention relates to a process for the enzymatic resolution of aminomethyl aryl cyclohexanol derivatives.
  • a well-known therapeutic agent for the treatment of severe pain is tramadol hydrochloride - (1 RS, 2RS) -2 - [(dimethylamino) methyl] -1 - (3-methoxyphenyl) cyclohexanol, hydrochloride.
  • Aminomethyl-aryl-cyclohexanol derivatives such as the tramadol ((1RS, 2RS) -2-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclo-hexanol, hydrochloride) can have an analgesic effect, but also hydroxylated tramadol derivatives as described, for example, in EP 753506 A1, or they can be used as intermediates for the preparation of analgesically active substances (such as 4- or 5-substituted tramadol analogs, which are described in EP 753 506 A1 or EP 780 369 A1) are).
  • analgesically active substances such as 4- or 5-substituted tramadol analogs, which are described in EP 753 506 A1 or EP 780 369 A1 are).
  • Tramadol in particular, occupies a special position among the centrally active analgesics in that this active ingredient causes strong pain relief without the side effects known for opioids (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)), with both the enantiomers of tramadol and the enantiomers of the tramadol metabolites being involved in the analgesic effect (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992) ).
  • enantiomers can have clearly different effects, and it is very important in many respects to be able to separate racemates enantiomerically pure, also as intermediates or in terms of regulatory approvals.
  • Luana et al. (A. Luna, A. Maestro, C. Astorga, V. Gotor, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1969-1977) describe the enzymatic resolution via transesterification of cyclic D-amino alcohols using lipases and vinyl acetate as acyl donors. This publication is important because it shows that substrates with amino alcohol functionality can be used.
  • the invention therefore relates to processes for the enzymatic resolution of aminomethyl aryl cyclohexanol derivatives of the general formula I
  • R 14 is selected from
  • R 3 , R 4 are independently selected from
  • d-Cio-alkyl C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C3-C7-cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by N, S or O; Alkylaryl or alkylhereroaryl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 3 and R 4 together form a C3-C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by S, O or NR 15 , selected with R 15
  • Ci-Cio-alkyl C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C ⁇ o alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 1 and R 2 are independently either H or any substituent
  • one of the substituents R 5 and R 6 corresponds to H and the other OH, characterized in that, depending on the desired enantiomer, the aminomethyl aryl cyclohexanol derivatives of the general formula I
  • racemate of compounds according to formula I is enzymatically transformed in the presence of an ester and the resulting enantiomerically pure compounds are separated.
  • reaction alternatives I and II are to be regarded as complementary processes, since the opposite stereochemistry is induced in the enzymatic transformation of the racemic mixture.
  • reaction alternative I a racemic compound of the formula II is transformed enzymatically
  • R 7 corresponds to the position of R 5 or R 6 in formula I and R 7 is selected from -CC 6 alkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; as a free base or in the form of its salt in a solvent with a lipase or esterase and separates the resulting enantiomerically pure compounds according to formulas III and la
  • R 7 in formulas II and III is chloroacetyl, butyl or pentyl.
  • An esterase in particular a pig liver esterase, is preferably used as the enzyme in reaction alternative I.
  • the preferred solvent in reaction alternative I is an aqueous buffer system which preferably has a pH between 6.0 and 8.0 - preferably a pH between 7.0 and 7.5. It is also advantageous if the solvent is an aqueous buffer system with a physiological pH for the enzyme used. It is particularly advantageous if one or more organic solvents, preferably acetone or butanol, are added to the aqueous buffer system up to a volume percentage of between 1 and 50%, preferably 5 and 20%, in particular 20%.
  • the use of the salt, in particular hydrochloride and not the base can lead to better results, in particular in the enzymatic hydrolysis of the butyric acid ester of 4-hydroxytramadol, but also in other cases according to reaction alternative I, especially with an aqueous buffer system ,
  • the base is often not sufficiently soluble in the aqueous buffer system.
  • acetone and butanol a significant improvement in the process, in particular also when using the hydrochloride, can be observed. This is especially true for the speed of the reaction.
  • an acetone or butanol addition to the aqueous buffer of up to between 5 and 20%, preferably 20%, the total volume is often optimal in terms of selectivity and reaction rate.
  • esters according to formula II can preferably be prepared.
  • reaction alternative II a racemic compound of the formula I is transformed enzymatically
  • R 8 -CC 6 alkyl substituted or unsubstituted
  • R 9 is H or -CC 6 alkyl, substituted or unsubstituted
  • methyl or ethyl and / or R 9 according to formula IV mean H or methyl.
  • ester according to formula IV is preferably vinyl propionate, vinyl acetate or isopropenylacetate.
  • a lipase in particular a lipase from candida rugosa, Candida cylindracea or Pseudomonas cepacia, is preferably used as the enzyme in reaction alternative II.
  • a decisive advantage of the process according to the invention according to both reaction alternatives is the easy-to-achieve separation of the enantiomerically pure compounds after the end of the enzymatic transformation.
  • the ester / alcohol mixtures are separated by pH-selective extraction after completion of the enzymatic transformation.
  • a chromatographic separation can advantageously be dispensed with.
  • OR 11 OC (0) R 11 , OC (O) OR 11 , OC (S) R 11 , C (O) R 11 , C (O) OR 11 , C (S) R 11 , C (S) OR 11 ,
  • R 11 is selected from
  • Ci-Cie-alkyl C 2 -C 8 -alkenyl or C 2 -C 8 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 7 - cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or NR 12 R 13 , C (O) NR 12 R 13 or S (O 2 ) NR 12 R 13 , where R 12 and R 13 are independently selected from
  • R 12 and R 13 together form a C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by S, O or N. ;
  • CrC 8 alkyl or “C 1 -C 8 alkyl” in the sense of this invention means hydrocarbons with 1 to 8 or 10 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butane, sec-butyl, tert-butyl, n-pentane, neopentyl, n-hexane, n-heptane, n-octane, n-nonane or n-decane
  • CrCis-alkyl means hydrocarbons having 1 to 18 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butane, sec-butyl, tert-butyl, n-pentane, neopentyl, n-butane , sec-butyl, tert-butyl, n-hexane, n-heptane, n-octane, n-nonane, n-decane, n-undecane, n-dodecane, n-dodecane, n-tridecane, n-tetradecane, n -Pentadecane, n-hexadecane, n-heptadecane or n-octadecane unsubstituted or one or more times called.
  • C 2 0 -C ⁇ alkenyl or "C 2 0 -C ⁇ alkynyl” or “C 2 -C ⁇ 8 alkenyl” or “C2-C ⁇ 8 - alkynyl” in the context of this invention denotes hydrocarbons with 2 up to 8 or 2 to 18 carbon atoms.
  • Examples include propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl which are unsubstituted or substituted one or more times or propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptinyl, octynyl unsubstituted or substituted one or more times.
  • C 3 -C 7 cycloalkyl means cyclic hydrocarbons having 3 to 7 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl, saturated or unsaturated, unsubstituted or one or more called substituted.
  • a “corresponding heterocycle” means a C 3 -C 7 cycloalkyl in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N. Examples include pyrrolidine, pyran, thiolane, Piperidine or tetrahydrofuran listed.
  • aryl means phenyls, naphthyls or anthracenyls.
  • the aryl radicals can also be condensed with further rings.
  • heteroaryl means aromatic compounds which are optionally provided with a fused-on ring system and contain at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur.
  • This group includes, for example, thiophene, furan, pyrrole, pyridine, pyrimidine , Quinoline, Isoquinoline, Phtlalazin or Quinazoline listed.
  • alkylaryl or “alkylheteroaryl” means aryls or heteroaryls substituted at least by CrC ⁇ -alkylene, the terms aryl, heteroaryl and alkyl having the same meaning as above, in which the binding takes place via the alkyl radical.
  • R 1 in the formulas I, Ia, Ib, II, III and V is R 10 , where R 10 is selected from
  • R 12 and R 13 are independently selected from
  • R 1 is selected from
  • R 2 in the formulas I, Ia, Ib, II, III and V can be R 10 , where R 10 is selected from
  • R 2 H.
  • CrC -alkyl branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably CH3, or
  • R and R 4 together form a C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • R 3 and R 4 each represent CH 3 .
  • the invention also relates to the intermediates according to formula II.
  • the definition of the radicals R 1 -R 4 and X and R 7 listed has already been described above, as has a preferred production process for products according to formula II in the context of reaction alternative I.
  • the compounds according to formula II are very suitable analgesics and can also be used for other indications.
  • hydrochloride rac-1 could be obtained from (1 RS, 3 SR , 6 RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1,3-diol rac-4 of the ester rac-3 can be obtained in 85% yield.
  • pig liver esterase Chorazyme E1 from Röche Diagnostics, lyophilisate, 40 units / mg
  • 150 ml of a 1 molar aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added in one portion, so that a pH of 7.5 was established.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 21 hours.
  • the buffer system was extracted twice with 450 ml of diisopropyl ether and twice with a solvent mixture of diisopropyl ether and diethyl ether in a ratio of 1: 1, under which conditions only the ester passed into the organic phase and the hydrolyzed alcohol due to the different logP -Values (see Table 1) remained in the aqueous phase.
  • Solvent mixture consisting of ethanol and 2-butanone taken up in a ratio of 1: 9 and mixed with 11.0 ml of trimethylchlorosilane and 1.57 ml of water. 3.6 g (10% of theory) of the hydrochloride with an ee value of 4.8% crystallized out. After separation, the mother liquor was concentrated.
  • (+) - (1 R, 2 R, 4 S) -2-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1, 4-diol (+) - 2 the aqueous phase of the ester hydrolysis adjusted to a pH of 5.0 with 2 molar hydrochloric acid.
  • the solution set in this way was freed from the solvent at a bath temperature of 60 ° C. and a pressure of 650 mbar to 150 mbar.
  • the residue was then adjusted to a pH of 10.0 with 2 molar aqueous sodium carbonate solution and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate each time.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate.
  • Table 1 pka values and logP values of compounds 1 and 2.
  • the following table 2 shows the dependence of the ee value of ester and alcohol on the reaction time.
  • Table 3 Dependency of the% -ee value of the alcohol (+) - 2 on the amount of acetone added (1.5 mmol ester rac-1 as hydrochloride were dissolved in 5 ml phosphate buffer pH 7.0 (Merck) and mixed with 1.2 ml of a 1 - molar aqueous sodium bicarbonate solution added; the amount of enzyme added was 5.0 mg Chirazyme E1 from Röche Diagnostics; it was stirred for 19 hours at room temperature; the work-up was carried out as described in Example 1)
  • the percentage content of the enantiomeric esters or alcohols relates to the proportion of esters or alcohol in the total mixture ((+) - enantiomer (ester) + (-) - enantiomer (ester) to (+) - enantiomer (alcohol) + (-) - Enantiomer (alcohol); 2) the percentage ee value was determined according to the following equation:% excess enantiomer -% deficiency enantiomer /% excess enantiomer +% deficiency enantiomer.
  • R 5 CH 3 : (-) - (1 R, 3 S, 4 S) -acetic acid-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexyl ester (-) - 5
  • R 5 CH 2 CH 3 : (-) - (1 R, 3 S, 4 S) -propionic acid-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexyl ester (-) - 6

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol-Derivaten.

Description

Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von Aminomethyl-Aryl- Cyclohexanol-Derivaten
Der Erfindung betrifft ein Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol-Derivaten.
Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist. Dies zeigt sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Ein bekanntes Therapeutikum zur Behandlung starker Schmerzen ist Tramadolhydrochlorid - (1 RS,2RS)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1 -(3-meth- oxyphenyl)cyclohexanol, Hydrochlorid. Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol-Derivate wie das Tramadol ((1RS, 2RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclo-hexanol, Hydrochlorid) können entsprechend eine analgetische Wirkung besitzen, aber auch hydroxylierte Tramadol-Derivate, wie sie z.B. in EP 753506 A1 beschrieben sind, oder sie können als Intermediate zur Herstellung von analgetisch wirksamen Substanzen verwendet werden (wie z.B. 4- oder 5-substituierte Tramadol-Analoga, die in der EP 753 506 A1 oder EP 780 369 A1 beschrieben sind). Gerade Tramadol nimmt unter den zentralwirksamen Analgetika insofern eine Sonderstellung ein, daß dieser Wirkstoff eine starke Schmerzhemmung ohne die für Opioide bekannten Nebenwirkungen hervorruft (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)), wobei sowohl die Enantiomeren von Tramadol als auch die Enantiomeren der Tramadolmetabolite an der analgetischen Wirkung beteiligt sind (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)).
Wie man hieran erkennen kann, können Enantiomere deutlich unterschiedliche Wirkungen aufweisen, und es ist in vielfacher Hinsicht sehr wichtig, auch als Intermediate oder in Hinblick auf arzneirechtliche Zulassungen, Racemate enantiomerenrein auftrennen zu können.
Enzymatische Transformationen gehören inzwischen zu den Grundoperationen der präparativen organischen Chemie. Inzwischen sind auch zahlreiche industrielle Prozesse mit enzymatischen Schlüsselschritten etabliert, die heute weit über die enzymatische Racematspaltung von Aminosäuren hinausgehen. Eine aktuellere Übersicht über die Verwendung von Enzymen bei der Herstellung biologisch aktiver Verbindungen wird von Roberts und Williamson gegeben (S.M. Roberts, N.M. Williamson, Current Organic Chemistry, 1997, Band 1, 1-20).
Luana et al. (A. Luna, A. Maestro, C. Astorga, V. Gotor, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1969-1977) beschreiben die enzymatische Racematspaltung via Umesterung von cyclischen D-Aminoalkoholen unter Verwendung von Lipasen und Vinylacetat als Acyldonor. Diese Publikation ist deshalb von Bedeutung, da gezeigt wird, dass Substrate mit Aminoalkohol-Funktionalität verwendet werden können.
Figure imgf000003_0001
Forrό und Fülöp (E. Forrό, F. Fülöp, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1985-1993, E. Forrό, L. Kanerva, F. Fülöp, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 513-520) beschreiben die enzymatische Racematspaltung von reduzierten cyclischen Mannichbasen des folgenden Typs:
Figure imgf000004_0001
eis trans mit n = 1 , 2, 3 und R'"= Alkyl, Alkylaryl, Cycloalkyl
Die Autoren stellen den Bezug zum Tramadol in der Einleitung her und verweisen im Einleitungstext auf die Verwendung dieser Verbindungen als Bausteine für potentiell analgetisch wirksame Substanzen.
Bei der Entwicklung enzymatischer Verfahren ist neben dem geeigneten Enzymsystem das Auffinden der geeigneten Reaktionsparameter für das Gelingen des Verfahrens entscheidend.
Die Herstellung der enantiomerenreinen Aminomethyl-Aryl-Hexanol-Derivate, insbesondere der 4- oder 5-hydroxylierten Tramadol-Derivate, ist bisher über eine fraktionierte Kristallisation diastereomerer Salze wie z.B. Tartrate, Dibenzoyltartrate oder Dobenzoyltartrate nicht gelungen. Präparative chromatographische Verfahren sind für die Bereitstellung enantiomerenreiner Verbindungen im Multigramm-Massstab nur in bestimmten Fällen einsetzbar. Geeignete chromatographische Bedingungen für die präparative Trennung wurden bisher ebenfalls nicht aufgefunden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, geeignete Verfahren für die enantio erenreine Trennung der Enantiomere von Aminomethyl-Aryl-Hexanol- Derivaten, insbesondere der 4- oder 5-hydroxylierten Tramadol-Derivate, - auch im größeren Maßstab - aufzufinden.
Gegenstand der Erfindung sind daher Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol-Derivaten der allgemeinen Formel I
Figure imgf000005_0001
, worin X ausgewählt ist aus
H, F, Cl, Br, I, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3, OR14 oder OC(O)R14, wobei R14 ausgewählt ist aus
H; Crdo-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R3, R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylhereroaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR15 ersetzt ist, mit R15 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R1 und R2 unabhängig voneinander entweder H oder ein beliebiger Substituent sind
und
jeweils einer von den Substituenten R5 und R6 H und der andere OH entspricht, dadurch gekennzeichnet, daß je nach gewünschtem Enantiomer der Aminomethyl-Aryl- Cyclohexanol-Derivate der allgemeinen Formel I
entweder in der Reaktionsalternative I
das Racemat von Verbindungen gemäß Formel I zunächst verestert und anschließend enzymatisch transformiert wird und die entstehenden enantiomerenreinen Verbindungen getrennt werden
oder in der Reaktionsalternative II
das Racemat von Verbindungen gemäß Formel I in Gegenwart eines Esters enzymatisch transformiert wird und die entstehenden enantiomerenreinen Verbindungen getrennt werden.
Hierbei wird insbesondere ausgenutzt, daß die Reaktionsalternativen I und II als komplementäre Verfahren anzusehen sind, da bei der enzymatischen Transformation des racemischen Gemisches die jeweils entgegengesetzte Stereochemie induziert wird. Bei der Reaktionsalternative I transformiert man enzymatisch eine racemische Verbindung gemäß Formel II
Figure imgf000007_0001
, in der der Substituent OC(O)R7 der Position von R5 oder R6 in Formel I entspricht und R7 ausgewählt ist aus Cι-C6-Alkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; als freie Base oder in Form ihres Salzes in einem Lösungsmittel mit einer Lipase oder Esterase und trennt die entstehende enantiomerenreinen Verbindungen gemäß Formeln III und la
Figure imgf000007_0002
III la
, wobei Verbindungen nach Formel la Verbindungen nach Formel I entsprechen und der Substituent OH der Position von R5 oder R6 in Formel I entspricht. Besonders bevorzugt ist es bei der Reaktionsaltemative I, wenn R7 in Formeln II und III Chloracetyl-, Butyl- oder Pentyl- ist.
Als Enzym wird in der Reaktionsalternative I vorzugsweise eine Esterase, insbesondere eine Schweineleberesterase, verwendet.
Das bevorzugte Lösungsmittel bei der Reaktionsalternative I ist ein wässriges Puffersystem, das vorzugsweise einen pH zwischen 6,0 und 8,0 - vorzugsweise einen pH zwischen 7,0 und 7,5, aufweist. Dabei ist es auch günstig, wenn das Lösungsmittel ein wässriges Puffersystem mit einem für das verwendete Enzym physiologischen pH ist. Dabei ist es besonders günstig, wenn dem wäßrigen Puffersystem ein oder mehrere organische/s Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton oder Butanol, bis zu einem Volumenprozentanteil zwischen 1 und 50%, vorzugsweise 5 und 20 %, insbesondere 20% zugefügt ist/sind.
Weiter ist es bevorzugt, insbesondere bei wässrigen Puffersystem, in der Reaktionsalternative I die Verbindung gemäß Formel II als Hydrochloridsalz einzusetzen.
Dabei ist es von besonderer Bedeutung, daß insbesondere bei der enzymatischen Hydrolyse des Buttersäureesters des 4-Hydroxytramadols aber auch in anderen Fällen gemäß Reaktionsalternative I - gerade mit wässrigem Puffersystem - der Einsatz des Salzes, insbesondere Hydrochlorids und nicht der Base, zu besseren Ergebnissen führen kann. Die Base ist im wässrigen Puffersystem häufig nicht in ausreichender Menge löslich. Weiter ist es besonders bemerkenswert, daß bei Aceton- und Butanolzusatz eine deutliche Verbesserung des Verfahrens, insbesondere auch bei Einsatz des Hydrochlorides, zu beobachten ist. Das gilt besonders für die Reaktionsgeschwindigkeit. Insbesondere ein Aceton- oder Butanolzusatz zum wässrigen Puffer bis zu zwischen 5 und 20%, vorzugsweise 20%, der Gesamtvolumens ist bezüglich Selektivität und Reaktionsgeschwindigkeit häufig optimal. Auch im Stand der Technik ist bei enzymatischen Trennungen der Einsatz von Aminohydrochloriden bisher noch nicht beschrieben worden.
Zur Herstellung des Esters, der Verbindungen gemäß Formel II, in Reaktionsalternative I werden racemische Verbindungen gemäß Formel I
Figure imgf000009_0001
mit Basen, vorzugsweise Kalium-tert-butylat oder Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, in die Alkoholate überführt und anschließend unter Zugabe der entsprechenden Säurehalogenide in die racemischen Ester gemäß Formel II
Figure imgf000009_0002
II
, in denen der Substituent OC(O)R7 der Position von R5 oder R6 in Formel I entspricht, umgesetzt. So können vorzugsweise die Ester gemäß Formel II hergestellt werden. Bei der Reaktionsalternative II transformiert man enzymatisch eine racemische Verbindung gemäß Formel I
Figure imgf000010_0001
als freie Base oder in Form ihres Salzes in einem Lösungsmittel mit einem Ester gemäß Formel IV
Figure imgf000010_0002
IV
, worin unabhängig voneinander R8 Cι-C6-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert; und R9 H oder Cι-C6-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert bedeuten, einsetzt, mit einer Lipase oder Esterase und trennt die entstehenden enantiomerenreinen Verbindungen gemäß Formeln V und Ib
Figure imgf000010_0003
V Ib
, wobei Verbindungen nach Formel Ib Verbindungen nach Formel I entsprechen und der Substituent OH der Position von R5 oder R6 in Formel I entspricht.
Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn bei der Reaktionsalternative II in den Estern gemäß Formeln IV und V R8 Methyl oder Ethyl und/oder R9 gemäß Formel IV H oder Methyl bedeuten.
Insbesondere der Ester gemäß Formel IV ist vorzugsweise Vinylpropionat, Vinylacetat oder Isopropenylacetat.
Als Enzym wird bei der Reaktionsalternative II vorzugsweise eine Lipase, insbesondere eine Lipase aus candida rugosa, Candida cylindracea oder Pseudomonas cepacia verwendet.
Als weiter besonders günstig hat es sich erwiesen, als Lösungsmittel bei der Reaktionsalternative II ein organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, zu verwenden.
Ein entscheidender Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens nach beiden Reaktionsalternativen ist die leicht zu erreichende Trennung der enantiomerenreinen Verbindungen nach Abschluß der enzymatischen Transformation. Dabei werden die Ester/Alkoholgemische nach Abschluß der enzymatischen Transformation durch pH- selektive Extraktion getrennt. Es kann vorteilhafterweise auf eine chromatographische Trennung verzichtet werden. Durch Einstellen des geeigneten pH-Wertes lassen sich Ester und Alkohol aufgrund hinreichend unterschiedlicher log P-Werte extraktiv voneinander trennen, insbesondere durch durch pH-selektive Extraktion. Damit ist ein Upscaling problemlos möglich und besonders einfach technisch durchzuführen. Die gefundenen enzymatischen Verfahren nach beiden Reaktionsalternativen stellen die zur Zeit einzige Möglichkeit dar, Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol-Derivate, insbesondere hydroxylierte Tramadol-Derivate, im Multigramm-Massstab mit der ausreichenden Enantiomerenreinheit herzustellen.
Insgesamt, aber insbesondere bei der Esterspaltung nach Reaktionsalternative I, kann der Umsatz bis fast 50 % geführt werden, ohne dass die Selektivität wie bei vielen vergleichbaren enzymatischen Racematspaltungen drastisch erniedrigt wird. Eine Überverseifung war unter den angewandten Reaktionsbedingungen nicht zu beobachten.
Es ist weiter besonders bevorzugt, daß die Substituenten R1 und R2 in den Formeln I, la, Ib, II, III und V unabhängig voneinander ausgewählt sind aus R10 oder YR10 mit Y = C Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C-2-Cιo-Alkinyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R10 ausgewählt ist aus
H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR11, OC(0)R11, OC(O)OR11, OC(S)R11, C(O)R11, C(O)OR11, C(S)R11, C(S)OR11,
SR11, S(O)R11 bzw. S(O2)R11, wobei R11 ausgewählt ist aus
H, Ci-Cie-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder NR12R13, C(O)NR12R13 oder S(O2)NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cι-Cι8-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R12 und R13 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist;
oder
R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH=CH- bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein- oder mehrfach substituiert sein kann.
Die folgende Definitionen gelten für die vollständige Beschreibung der gesamten hier dargestellten Erfindung, insbesondere auch weiter vorangestellte Abschnitte und Definitionen von Resten, soweit nicht ausdrücklich etwas anderes definiert wurde.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl bzw. dem „entsprechenden Heterocyclus" unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter mehrfach substituierten Resten Reste zu verstehen sind, die sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCI2.
Weiter bedeutet -C(O)-
, was auch für -C(S)- oder -S(O)- bzw. -S(O2)- gilt.
Der Ausdruck „CrC8-Alkyl" bzw. „Cι-Cιo-Alkyl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 8 bzw. 10 Kohlenstoffatomen. Bespielhaft seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butan, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentan, Neopentyl, n-Hexan, n- Heptan, n-Octan, n-Nonan oder n-Decan genannt
Der Ausdruck „CrCis-Alkyl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butan, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentan, Neopentyl, n-Butan, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Hexan, n- Heptan, n-Octan, n-Nonan, n-Decan, n-Undecan, n-Dodecan, n-Dodecan, n-Tridecan, n- Tetradecan, n-Pentadecan, n-Hexadecan, n-Heptadecan oder n-Octadecan unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert genannt.
Der Ausdruck „C2-Cι0-Alkenyl" bzw. „C2-Cι0-Alkinyl" oder „C2-Cι8-Alkenyl" bzw. „C2-Cι8- Alkinyl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung Kohlenwasserstoffe mit 2 bis 8 bzw. 2 bis 18 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft genannt seien Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert bzw. Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert.
Der Ausdruck C3-C7-Cycloalkyl bedeutet im Sinne dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert genannt. Dabei versteht man im Sinne der Erfindung unter einem einem „entsprechenden Heterocyclus" ein C3-C7-Cycloalkyl, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist. Beispielhaft seien hierfür Pyrrolidin, Pyran, Thiolan, Piperidin oder Tetrahydrofuran aufgeführt.
Der Ausdruck „Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung Phenyle, Naphthyle oder Anthracenyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren Ringen kondensiert sein.
Der Ausdruck „Heteroaryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung gegebenenfalls mit einem ankondensierten Ringsystem versehene, aromatische Verbindungen, die wenigstens ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten. In dieser Gruppe seien beispielhaft Thiophen, Furan, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Phtlalazin oder Chinazolin aufgeführt.
Der Ausdruck „Alkylaryl" bzw. „Alkylheteroaryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung mindestens mit CrCβ-Alkylen substituierte Aryle bzw. Heteroaryle, wobei die Ausdrücke Aryl, Heteroaryl und Alkyl die gleiche Bedeutung haben wie oben, in denen die Bindung über den Alkylrest erfolgt.
In Bezug auf „Aryl", „Alkylaryl", „Heteroaryl" oder „Alkylheteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter ein- oder mehrfach substituiert die Substitution des Ringsystems mit F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, CF3; =O oder =S; ein- oder mehrfach substituiertem oder unsubstituiertem C C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl; Phenyl oder Benzyl; an einem oder verschiedenen Atomen.
Insbesondere vorteilhaft ist es, wenn R1 in den Formeln I, la, Ib, II, III und V gleich R10 ist, wobei R10 ausgewählt ist aus
H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2; CrC4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR11, C(O)OR11 bzw. SR11 wobei R11 ausgewählt ist aus
H; Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H, CF3 oder CH3, oder S(O2)NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H; CrC4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; , wobei insbesondere bevorzugt ist, daß R1 ausgewählt ist aus
H, F, Cl, OH, CH3, C2H5, C2H3, CF3, SCH3, OCF3, OCH3, OC2H5, C(O)OCH3, C(O)OC2H5, vorzugsweise 1T1-OCH3.
Insbesondere kann der Substituent R2 in den Formeln I, la, Ib, II, III und V gleich R10 sein, wobei R10 ausgewählt ist aus
H, F, Cl, Br, I, SCH3; Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CF3; OR11, mit R11 ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3;
, wobei insbesondere bevorzugt ist, daß R2 = H.
Es ist weiter besonders bevorzugt, wenn X in den Formeln I, la, Ib, II, III und V ausgewählt ist aus
H, F, Cl, OH, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3 bzw. OC(O)R12 mit R12 = H; C C4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, F, Cl, OH, O-S(O2)-C6H4-pCH3, OC(O)R12 mit R12 = C C4-Alkyl, vorzugsweise CH3; , wobei insbesondere bevorzugt ist, daß X gleich OH, F oder Cl, vorzugsweise OH ist.
Es ist weiter ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung , wenn R3 und R4 in den Formel I, II, III und V unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
CrC -Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3, oder
R und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden,
wobei insbesondere bevorzugt ist, daß R3 und R4 jeweils CH3 bedeuten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind auch die Zwischenprodukte nach Formel II. Die Definition der aufgeführten Reste R1-R4 und X sowie R7 ist bereits weiter oben beschrieben worden wie auch ein bevorzugtes Herstellungsverfahren für Produkte nach Formel II im Rahmen der Reaktionsalternative I. Die Verbindungen gemäß Formel II sind sehr geeignete Analgetika und sind auch bei weiteren Indikationen einsetzbar. Sie sind daher in Form ihrer Diastereomere oder Enantiomere sowie ihrer freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere Migräne, Akutschmerz sowie neuropathischem oder chronischem Schmerz, von inflammatorischen und allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten, seelischen Erkrankungen und/oder Epilepsie sowie insbesondere von Harninkontinenz, Juckreiz und/oder Diarrhöe geeignet.
Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
Beispiele
Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verfahren.
Dabei gelten generell folgende Angaben: Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc. oder synthetisiert).
Beispiel 1
Darstellung der Carbonsäureester von Hydroxy-Tramadolen
(1 SR, 3 RS, 4 RS)-Buttersäure- 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexyl ester, Hydrochlorid (rac-1)
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250 g ( 0.89 mol) (1 RS, 2 RS, 4 SR)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexan-1 ,4-diol rac-2 wurden in 2500 ml getrocknetem Tetrahydrofuran suspendiert und portionsweise mit 226 g Kalium-te/t-butylat (2.01 mol) unter Eisbadkühlung versetzt, so dass die Innentemperatur nicht 30 °C überschritt. Nach beendeter Zugabe wurde noch eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wurden unter Eisbadkühlung 127 ml (130,3 g, 1,22 mol) Buttersäurechlorid zugegeben, wobei die Innentemperatur zwischen 5 und 10 °C lag. Nach vollständiger Zugabe wurde noch 15 Szunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Hydrolyse wurden unter erneuter Eisbadkühlung 1187 ml einer 1 -molaren wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugetropft. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase noch zweimal mit 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach der destillativen Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand (277.4 g) in das Hydrochlorid überführt. Hierzu wurden die 277.4 g Rohprodukt in ein Lösungsmittelgemisch bestehend aus 270 ml Ethanol und 1350 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von einem Molequivalent Trimethylchlorsilan und einem Molequivalent Wasser kristallisierte das Hydrochlorid aus. Nach 15 stündigem Stehenlassen bei 15 °C wurde abgesaugt und nach Trocknung konnten 273.2 g Hydrochlorid in 89 %iger Ausbeute erhalten werden.
Beispiel 2
Darstellung der Carbonsäureester der Hydroxy-tramadole
(1 SR, 3 RS, 4 RS, Buttersäure- 4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexyl ester, Hydrochlorid (rac-3)
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Analog zur Darstellung des (1 SR, 3 RS, 4 RS)-Buttersäure- 3-dimethylaminomethyl-4- hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl ester, Hydrochlorids rac-1 konnte aus (1 RS, 3 SR, 6 RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1,3-diol rac-4 der Ester rac-3 in 85 %iger Ausbeute erhalten werden.
Beispiel 3:
Enzymatische Esterhydrolyse
Schweineleberesterase-katalysierte Hydrolyse des (1 SR, 3 RS, 4 RS)-Buttersäure- 3- dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl ester, Hydrochlorids (rac-1) Schweineleber-
Figure imgf000020_0001
esterase
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Figure imgf000020_0003
(-)-(1 R, 3 S, 4 S)-Buttersäure- 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexyl ester ((-)-1)
und
(+)-(1 R, 2 R, 4 S)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1,4-diol ((+)-2)
72 g (0.19 mol) des (1 SR, 3 RS, 4 RS)-Buttersäure- 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy- 4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl ester, Hydrochlorid rac-1 wurden in 620 ml wässriger Phosphatpufferlösung pH 7 (Fa. Merck, Art.-Nr. 1.09439.100) gelöst und mit 140 ml Aceton versetzt. Nach 10 minütigem Rühren entstand eine klare Lösung. Anschliessend wurden 0.62 g Schweineleberesterase (Chirazyme E1 der Fa. Röche Diagnostics, Lyophilisat, 40 Units/mg) und 150 ml einer 1 -molaren wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung in einer Portion zugegeben, so dass sich ein pH-Wert von 7.5 einstellte. Das Reaktionsgemisch wurde 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Beendigung der reaktion wurde das Puffersystem jeweils zweimal mit 450 ml Diisopropylether und jeweils zweimal mit einem Lösungsmittelgemisch aus Diisopropylether und Diethylether im Verhältnis 1 : 1 extrahiert, wobei unter diesen Bedingungen nur der Ester in die organische Phase überging und der hydrolysierte Alkohol aufgrund des unterschiedlichen logP-Wertes (siehe Tabelle 1) in der wässrigen Phase verblieb. Zur Isolierung des Esters (-)-1 wurden die vereinigten organischen Phasen einmal mit 400 ml einer 1 -molaren wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Nach destillativer Entfernung des Lösungsmittels wurden 30.4 g Rohprodukt (93 % der Theorie) bestehend aus (-)-(1 R, 3 S, 4 S)-Buttersäure- 3- dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl ester (-)-1 erhalten. Die Rohbase ([ ]D 22= -12.0 ° (c = 1.02, Methanol)) wurde in 300 ml eines
Lösungsmittelgemisches bestehend aus Ethanol und 2-Butanon im Verhältnis 1 : 9 aufgenommen und mit 11.0 ml Trimethylchlorsilan und 1.57 ml Wasser versetzt. 3.6 g (10 % der Theorie) des Hydrochlorids mit einem ee-Wert von 4.8 % kristallisierten aus. Nach Abtrennung wurde die Mutterlauge eingeengt. Nach Freisetzen der Base mit Natriumcarbonat und Extraktion mit Essigsäureethylester, Trocknen über Natriumsulfat und destillativer Entfernung des Lösungsmittels konnten 23.9 g (73 % der Theorie) (-)-(1 R, 3 S, 4 S)-Buttersäure- 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexyl ester (-)-1 mit einem ee-Wert von 100 % (bestimmt nach chiraler HPLC) erhalten werden. Hieraus konnte durch alkalische Esterhydrolyse mit Kaliumhydroxid in Ethanol (-)-(1 S, 2 S, 4 R)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan- 1 ,4-diol (-)-2 in quantitativer Ausbeute erhalten werden (Organikumsvorschrift).
Zur Isolierung von (+)-(1 R, 2 R, 4 S)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexan-1 ,4-diol (+)-2 wurde die wässrige Phase der Esterhydrolyse mit 2-molarer Salzsäure auf einen pH-Wert von 5.0 eingestellt. Die so eingestellte Lösung wurde bei einer Badtemperatur von 60 °C und einem Druck von 650 mbar bis 150 mbar vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde dann mit 2-molarer wässriger Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 10.0 eingestellt und dreimal mit jeweils 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach destillativer Entfernung des Lösungsmittels konnten 26.0 g (100 % der Theorie) Rohprodukt erhalten werden. Die Rohbase wurde in 270 ml eines Lösungsmittelgemisches bestehend aus Ethanol und 2-Butanon im Verhältnis 1 : 9 aufgenommen und mit 12.2 ml Trimethylchlorsilan und 1.73 ml Wasser versetzt, wobei das Hydrochlorid des (+)-(1 R, 2 R, 4 S)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexan-1 ,4-diols (+)-2 in 78 %iger Ausbeute (23.1 g) mit einem ee-Wert von 96.3 % (nach chiraler HPLC) auskristallisierte ([α]D 22= +36.5 ° (c = 1.06, Methanol)). Die folgende Tabelle 1 zeigt die pka-Werte und logP-Werte der Verbindungen 1 und 2.
Tabelle 1 : pka-Werte und logP-Werte der Verbindungen 1 und 2.
Figure imgf000022_0001
Die Abhängigkeit des ee-Wertes von Ester und Alkohol in Abhängigkeit von der Reaktionszeit zeigt exemplarisch folgende Tabelle 2.
Tabelle 2: Abhängigkeit des ee-Wertes von Ester und Alkohol in Abhängigkeit von der Reaktionszeit (Gehalt und ee-Wert der Verbindungen 1 und 2 wurden mittels chiraler HPLC bestimmt):
Figure imgf000023_0001
1) prozentuale Gehalt Ester bzw. Alkohol bezieht sich auf den bestimmten Gesamtgehalt Ester und Alkohol im Reaktionsgemisch; 2) der prozentuale Gehalt der enantiomeren Ester bzw. Alkohole bezieht sich auf den Anteil Ester bzw. Alkohol im Gesamtgemisch ((+)-Enantiomer (Ester) + (-)-Enantiomer (Ester) + (+)-Enantiomer (Alkohol) + (-)-Enantiomer (Alkohol) = 100 %; 3) der prozentuale ee-Wert wurde nach folgender Gleichung bestimmt: %-Überschussenantiomer - %-Unterschussenantiomer / %-Überschussenantiomer + %-Unterschussenantiomer.
Die Abhängigkeit des %-ee-Wertes des Alkohols (+)-2 von der zugesetzten Acetonmenge wird in Tabelle 3 gezeigt:
Tabelle 3: Abhängigkeit des %-ee-Wertes des Alkohols (+)-2 von der zugesetzten Acetonmenge (1.5 mmol Ester rac-1 als Hydrochlorid wurden in 5 ml Phosphatpuffer pH 7.0 (Fa. Merck) gelöst und mit 1.2 ml einer 1 -molaren wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt; die zugesetzte Enzymmenge betrug 5.0 mg Chirazyme E1 der Fa. Röche Diagnostics; es wurde jeweils 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; die Aufarbeitunng erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben)
Figure imgf000024_0004
1 ) der prozentuale Gehalt der enantiomeren Ester bzw. Alkohole bezieht sich auf den Anteil Ester bzw. Alkohol im Gesamtgemisch ((+)-Enantiomer (Ester) + (-)-Enantiomer (Ester) zu (+)-Enantiomer (Alkohol) + (-)-Enantiomer (Alkohol); 2) der prozentuale ee- Wert wurde nach folgender Gleichung bestimmt: %-Überschussenantiomer - %- Unterschussenantiomer / %-Überschussenantiomer + %-Unterschussenantiomer.
Beispiel 4:
Enzymatische Esterhydrolyse
Lipase-katalysierte Hydrolyse des (1 SR, 3 RS, 4 RS)-Buttersäure- 3- dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl esters (rac-1 )
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0003
(+)-(1 S, 3 R, 4 R)-Buttersäure- 3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexyl ester ((+)-1)
und
(-)-(1 S, 2 S, 4 R)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1 ,4-diol ((-)- 2)
Analog wie in Beispiel 3 beschrieben führt die enzymatische Hydrolyse von rac-1 unter Verwendung der Lipase Candida rugosa (Fa. Fluka) im wässrigen Puffersystem bei einem pH-Wert von 7.5 unter Verwendung von 10 % tert.-Butanol nach 24 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur zu einer entgegengesetzten asymmetrischen Induktion. Es konnten nach einem Umsatz von 28 % der Alkohol (-)-2 mit einem ee- Wert von 89 % und der Ester (+)-1 mit einem ee-Wert von 37 % isoliert werden (E=24).
Beispiel 5:
Enzymatische Esterhydrolyse
Schweineleberesterase-katalysierte Hydrolyse des (1 SR, 3 RS, 4 RS, Buttersäure- 4- dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl ester, Hydrochlorids (rac-3)
Figure imgf000025_0001
(+)-(1 R, 3 S, 6 R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol ((+H)
und
(-)-(1 R, 3 S, 4 S)- Buttersäure- 4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexyl ester ((-)-3)
Analog wie in Beispiel 3 beschrieben führt die enzymatische Hydrolyse von rac-3 unter Verwendung der Schweineleberesterase im wässrigen Puffersystem bei einem pH-Wert von 8.0 unter Verwendung von 10 % tert.-Butanol nach 6 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur zu einem 40 %igem Umsatz. Auf diese Weise konnten in 79 % Ausbeute der Ester (-)-3 mit einem ee-Wert von 86 % ([αJD 22= -6.0 ° (c = 0.81 , Methanol)) und der Alkohol (+)-4 in 77 % Ausbeute und einem ee-Wert von 94 % ([α]D 22= +21.7 ° (c = 0.80, Methanol)) erhalten werden (E=46).
Beispiel 6:
Enzymatische Esterhydrolyse
Lipase-katalysierte Hydrolyse des (1 SR, 3 RS, 4 RS, Buttersäure- 4- dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexyl ester, Hydrochlorids (rac-3)
Figure imgf000026_0002
met yl-et er
Figure imgf000026_0001
(-)-(1 S, 3 R, 6 S)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1,3-diol ((-)- 4)
und
(+)-(1 S, 3 R, 4 R)- Buttersäure- 4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexyl ester ((+)-3)
Analog wie in Beispiel 3 beschrieben führt die enzymatische Hydrolyse von rac-3 unter Verwendung der Lipase Candida rugosa im wässrigen Puffersystem bei einem pH-Wert von 7.0 unter Verwendung von 10 % tert.-Butanylmethylether nach 6 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur zu einem 45 %igem Umsatz. Auf diese Weise konnten in 80 % Ausbeute der Ester (+)-3 mit einem ee-Wert von >99 % ([CC]D22= + 7.5 ° (c = 0.74, Methanol)) und der Alkohol (-)-4 in 79 % Ausbeute und einem ee-Wert von >99 % ([α]D 22= -29.5 ° (c = 1.01, Methanol)) erhalten werden (E > 200).
Beispiel 7:
Enzymatische Transacylierung in organischen Lösungsmitteln
Lipase-katalysierte Transacylierung des (1 RS, 3 SR, 6 RS)-6-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diols rac-4 mit verschiedenen Acylierungsreagenzien zu den Estern 5 und 6
Figure imgf000028_0001
C ) R5 = CH3 , R6 = CH3
(1 R, 3 S, 6 R)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol (+)-4
und
R5 = CH3: (-)-(1 R, 3 S, 4 S)-Essigsäure- 4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexyl ester (-)-5
oder
R5 = CH2CH3: (-)-(1 R, 3 S, 4 S)-Propionsäure- 4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3- methoxy-phenyl)-cyclohexyl ester (-)-6
Zur Transacylierung wurden 70 mg (0.25 mmol) (1 RS, 3 SR, 6 RS)-6- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexan-1,3-diol rac-4 in einem Lösungsmittelgemisch bestehend aus Toluol und dem Transacylierungsreagenz oder unter Verwendung des Transacylierungmittels selbst als Lösungsmittel aufgenommen und zumächst zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe der Lipase Candida rugosa (5 mg, 185 Units) wurde 5 bis 9 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Abtrennung des Enzyms wurde über Kieselgel filtriert. Alkohol und Ester wurden wie in Beispiel 1 beschrieben voneinander getrennt und isoliert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Anstelle der Lipase Candida rugosa wurden in analoger Weise auch die Lipasen Candida cyiindracea oder Pseudomonas cepacia eingesetzt.
Tabelle 3: Ergebnisse der enzymatischen Transacylierung von (1 RS, 3 SR, 6 RS)-6-DimethyIaminomethyl-1-(3-methoxy- phenyl)-cyclohexan-1 ,3-diol rac-4
Figure imgf000030_0001
1.5 mmol
Essigsäureisopropenyl ester in 5 ml Toluol
Nomenklatur - Übersicht
Figure imgf000032_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von Aminomethyl-Aryl- Cyclohexanol-Derivaten der allgemeinen Formel I
Figure imgf000033_0001
, worin X ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3, OR14 oder OC(O)R14, wobei R14 ausgewählt ist aus
H; d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C -Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R3, R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylhereroaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR15 ersetzt ist, mit R15 ausgewählt aus
H, Cι-Cιo-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R1 und R2 unabhängig voneinander entweder H oder ein beliebiger Substituent sind
und
jeweils einer von den Substituenten R5 und R6 H und der andere OH entspricht, dadurch gekennzeichnet, daß je nach gewünschtem Enantiomer der Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol-Derivate der allgemeinen Formel I
entweder in der Reaktionsalternative I
das Racemat von Verbindungen gemäß Formel I zunächst verestert und anschließend enzymatisch transformiert wird und die entstehenden enantiomerenreinen Verbindungen getrennt werden oder in der Reaktionsalternative II
das Racemat von Verbindungen gemäß Formel I in Gegenwart eines Esters enzymatisch transformiert wird und die entstehenden enantiomerenreinen Verbindungen getrennt werden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man in der Reaktionsalternative I eine racemische Verbindung gemäß Formel II
Figure imgf000035_0001
ιι
, in der der Substituent OC(O)R7 der Position von R5 oder R6 in Formel I entspricht und R7 ausgewählt ist aus CrCβ-Alkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; als freie Base oder in Form ihres Salzes in einem Lösungsmittel mit einer Lipase oder Esterase enzymatisch transformiert und die entstehende enantiomerenreinen Verbindungen gemäß Formeln III und la
Figure imgf000036_0001
III la
, wobei Verbindungen nach Formel la Verbindungen nach Formel I entsprechen und der Substituent OH der Position von R5 oder R6 in Formel I entspricht.trennt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R7 Chloracetyl-, Butyl- oder Pentyl- ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Enzym eine Esterase, vorzugsweise eine Schweineleberesterase ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein wässriges Puffersystem, vorzugsweise mit einem pH zwischen 6,0 und 8,0 - vorzugsweise einem pH zwischen 7,0 und 7,5 - verwendet wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein wässriges Puffersystem, vorzugsweise mit einem für das verwendete Enzym physiologischen pH verwendet wird. 32
36
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß dem wäßrigen Puffersystem ein oder mehrere organische/s Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton oder Butanol, bis zu einem Volumenprozentanteil zwischen 1 und 50%, vorzugsweise 5 und 20 %, zugefügt ist/sind.
8. Verfahren nach einem der Anspruch 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dafi die Verbindung gemäß Formel II als Hydrochloridsalz eingesetzt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die eingesetzten Verbindungen gemäß Formel II dadurch hergestellt werden, daß racemische Verbindungen gemäß Formel I
Figure imgf000037_0001
mit Basen, vorzugsweise Kalium-tert-butylat oder Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, in die Alkoholate überführt werden und anschließend unter Zugabe der entsprechenden Säurehalogenide in die racemischen Ester gemäß Formel II
Figure imgf000038_0001
II
, in denen der Substituent OC(O)R7 der Position von R5 oder R6 in Formel I entspricht, umgesetzt werden.
10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Reaktionsalternative II eine racemische Verbindung gemäß Formel I
Figure imgf000038_0002
als freie Base oder in Form ihres Salzes in einem Lösungsmittel mit einem Ester gemäß Formel IV
Figure imgf000039_0001
IV
, worin unabhängig voneinander R8 CrC6-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert; und R9 H oder CrC6-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert bedeuten, einsetzt, mit einer Lipase oder Esterase enzymatisch transformiert und die entstehenden enantiomerenreinen Verbindungen gemäß Formeln V und Ib
Figure imgf000039_0002
Ib
, wobei Verbindungen nach Formel Ib Verbindungen nach Formel I entsprechen und der Substituent OH der Position von R5 oder R6 in Formel I entspricht, trennt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß in den Estern gemäß Formeln IV und V R8 Methyl oder Ethyl und/oder R9 gemäß Formel IV H oder Methyl bedeuten.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11 , dadurch gekennzeichnet, daß der Ester gemäß Formel IV Vinylpropionat, Vinylacetat oder Isopropenylacetat ist.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Enzym eine Lipase, vorzugsweise eine Lipase aus candida rugosa, Candida cyiindracea oder Pseudomonas cepacia ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, verwendet wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester/Alkoholgemische nach Abschluß der enzymatischen Transformation durch pH-selektive Extraktion getrennt werden.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 in den Formeln I, la, Ib, U, IU und V unabhängig voneinander ausgewählt sind aus R10 oder YR10 mit Y = CrCio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R10 ausgewählt ist aus
H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Cι-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR11, OC(O)R11, OC(O)OR11, OC(S)R11, C(O)R11, 5 C(O)OR11, C(S)R11, C(S)OR11, SR11, S(O)R11 bzw.
S(O2)R11, wobei R11 ausgewählt ist aus
H, C Ci8-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-
Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder ιo unsubstituiert; C3-C -Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder 15 Alkylheteroaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder
20
NR12R13, C(O)NR12R13 oder S(O2)NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, C Cι8-Alkyl, C -Cι8-Alkenyl oder C2-C18- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt,
25 einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch
30 S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder
Alkylheteroaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R12 und R13 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist;
oder
R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH=CH- bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein- oder mehrfach substituiert sein kann.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß R1 = R10, wobei R10 ausgewählt ist aus
H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, NH2; C C4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR11, C(O)OR11 bzw. SR11 wobei R1 ausgewählt ist aus
H; Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H, CF3 oder CH3, oder S(O )NR12R13, wobei R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; CrC4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; , wobei insbesondere bevorzugt ist, daß R1 ausgewählt ist aus H, F, Cl, OH, CH3, C2H5, C2H3, CF3, SCH3, OCF3, OCH3, OC2H5) C(O)OCH3, C(O)OC2H5, vorzugsweise m-OCH3.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R2 = R10, wobei R10 ausgewählt ist aus
H, F, Cl, Br, I, SCH3; CrC4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CF3; OR11, mit R11 ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3;
, wobei insbesondere bevorzugt ist, daß R2 = H.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß X ausgewählt ist aus
H, F, Cl, OH, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3 bzw. OC(O)R12 mit R12 = H; CrC4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, F, Cl, OH, O-S(O2)-C6H4-pCH3, OC(O)R12 mit R12 = Cι-C4-Alkyl, vorzugsweise CH3;
, wobei insbesondere bevorzugt ist, daß X = OH, F oder Cl, vorzugsweise OH.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3,
oder
R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden,
wobei insbesondere bevorzugt ist, daß R3 und R4 jeweils CH3 bedeuten.
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