WO2001057005A1 - Derives de 1,3,4-oxadiazole et leur procede de production - Google Patents

Derives de 1,3,4-oxadiazole et leur procede de production Download PDF

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WO2001057005A1
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formula
reaction
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PCT/JP2001/000742
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Inventor
Tsuneyuki Sugiura
Toru Miyazaki
Toshihide Horiuchi
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles

Definitions

  • the present invention relates to 1,3,4-oxazidazole derivatives and methods for producing the same.
  • the present invention relates to a novel 1,3,4-oxaziazole derivative and a method for producing the same. More specifically,
  • the present invention relates to a novel 1,3,4-oxadiazole derivative represented by the general formula (I) obtained by the above production method.
  • 1,3,4-Oxadizazole derivatives useful as pharmaceuticals include, for example,
  • R 1W represents various substituents
  • Cb z represents a benzyloxycarbonyl group
  • TEA stands for triethylamine
  • E DC stands for 1-Ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodimid
  • HOB t represents 1-hydroxybenzotriazole
  • NMM stands for N-methylmorpholine
  • T s C 1 represents p-toluenesulfonyl chloride
  • Boc represents a t-butoxycarbonyl group
  • DI BAL stands for diisobutylaluminum hydride.
  • the conventional method represented by the reaction scheme 1 involves an extremely large number of steps (10 steps) in order to produce the compound represented by the general formula (W-1) from the raw materials.
  • the law was not entirely satisfactory.
  • the conventional method represented by the reaction scheme 2 is not always satisfactory as an industrial mass synthesis method because of the presence of a reaction at a low temperature (178-145 ° C). Therefore, a method for producing a 1,3,4-oxadiazole derivative useful as an industrial mass synthesis method is desired. Disclosure of the invention
  • reaction process formula 3 Reaction process formula 3
  • R 1 is a phenyl group
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently: (1) a hydrogen atom, (2) a C1 to alkyl group, (3) a C3 to 7 cycloalkyl group, (4) a phenyl group, (5) 1-3 (1-8 alkyl groups, Cl-8 alkoxy groups, halogen atoms Phenyl substituted by trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (6) 3,4-methylenedioxyphenyl, or (7)
  • R 2 and R 3 Represents a C 2-6 alkylene group.
  • R 5 represents a methyl group or an ethyl group.
  • the compound represented by the general formula (III), which is important as an intermediate of a pharmaceutical product can be produced in a small number of steps without requiring a reaction at a low temperature and in a good yield. it can.
  • the compound represented by the general formula (I), which is an important intermediate of a known serine protease (especially Erasase) inhibitor the general formula (IV), which is a synthetic intermediate thereof
  • the compound represented by the general formula (II) is a novel compound.
  • R 1 is a phenyl group
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently: (1) hydrogen atom, (2) Cl-8 alkyl group, (3) C 3-7 cycloalkyl group, (4) phenyl group ,
  • R 2 and R 3 are- ⁇ to represent a C 2-6 alkylene group.
  • the compound represented by the general formula (I) is subjected to an introduction reaction of a hydroxyl-protecting group, a cyclization reaction, and a deprotection reaction of the hydroxyl-protecting group.
  • the C 1-8 alkoxy group represented by R 2 and R ⁇ R 4 means methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, Octyl group and isomer groups thereof.
  • the C 1-8 alkyl group represented by R 2 , R : , and R 4 means methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, heptyloxy, octyloxy, and isomers thereof. It is a body group.
  • the C 3-7 cycloalkyl group represented by R 2 , R 3 , and R 4 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl group, and isomers thereof. Group.
  • the halogen atoms represented by R 2 , R 3 , and R 4 are a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • alkyl, alkoxy, and alkylene groups are straight-chain and And branched ones.
  • isomers in double bonds, rings and fused rings are included unless otherwise indicated.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the following methods or the methods described in Examples.
  • the reaction of introducing a protecting group for a hydroxyl group is known.
  • a silyl protecting group a silyl compound (trimethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, t-butyldiphenylsilyl chloride, etc.) and a base in an organic solvent (acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethyl ether, dimethylformamide, etc.) (Piri Gin, triethylamine, imidazole, etc.) at a temperature of 0 to 50 ° C.
  • This cyclization reaction is known (see Tetrahedron Letters, 267 (1976)), and the reaction is carried out in an organic solvent (such as tetrahydrofuran or dimethyl ether) in the presence of thionyl chloride at a temperature of 0 to 50 ° C.
  • the reaction is carried out in an organic solvent (benzene, toluene, etc.) at a temperature of 70 to 150 ° C.
  • Deprotection reactions of hydroxyl protecting groups are known.
  • a silyl protecting group a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, methanol, etc.), a fluorine compound (tetrabutylammonium fluoride, fluorinated lithium, etc.) can be used. Performed at a temperature of 40 ° C.
  • the hydroxyl-protecting group is not particularly limited as long as it is a group other than the silyl group described above that can be easily and selectively eliminated.
  • a methoxymethyl group, a 2-tetrahydroviranyl group, an acetyl group, a benzyl group and the like, and those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991 are used.
  • R 1 has the same meaning as described above.
  • This reduction reaction is known, and is carried out, for example, by a reduction reaction using a hydrogenolysis reaction.
  • Hydrogenolysis reactions are known, and deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, inert solvents [ether-based (for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getylether, etc.), alcohol-based (for example, methanol, ethanol, etc.).
  • inert solvents ether-based (for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getylether, etc.)
  • alcohol-based for example, methanol, ethanol, etc.
  • Benzene-based eg, benzene, toluene, etc.
  • amide-based eg, dimethylformamide, etc.
  • water ethyl acetate
  • acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof
  • a hydrogenation catalyst eg, , Palladium-carbon, palladium black, palladium, palladium hydroxide, platinum-carbon, platinum dioxide, nickel, nickel chloride, ruthenium chloride, etc.
  • inorganic acids for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hypochlorous acid
  • Acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hypochlorous acid
  • boric acid tetrafluoroboric acid, etc.
  • organic acids eg, acetic acid, p-tolue
  • Sulfonic acid oxalic acid, Torifuruoro acetate, presence or absence, under a hydrogen atmosphere at normal pressure or under pressure or formic acid Anmoniumu presence
  • the compound represented by the general formula (II) can be produced from the general formula (V) according to the method of the above-mentioned reaction scheme 3.
  • the compound represented by the general formula (V) is a known compound or can be produced according to a known method (see Synth. Comm., 14, 121 (1984)).
  • the product of each reaction may be isolated, washed, dried and purified for each step and used in the next reaction, or the procedure may not be performed at all or may be stopped at an appropriate stage.
  • the process may proceed.
  • the reaction product in each reaction is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, column chromatography, washing, and recrystallization.
  • the compound represented by the general formula (II) can be converted into an acid adduct and a hydrate thereof by a known method.
  • examples of the salt include salts of alkali metals (such as potassium and sodium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium).
  • alkali metals such as potassium and sodium
  • alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonium salts such as sodium
  • pharmaceutically acceptable organic amines tetramethylammonium
  • Salts acid addition salts (inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate) Salt, fumarate, maleate, citrate, benzoate Methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, gluconate, etc.). These salts can be prepared by known methods.
  • the solvent in kakkou indicated by TLC at the point of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • the reaction mixture was filtered, washed with t-butyl methyl ether (50 OmL), and the filtrate was concentrated.
  • the residue was dissolved in toluene (325 mL) and refluxed for 20 minutes. After cooling to room temperature, methanol (20 OmL) and potassium fluoride (20.8 g) were added, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • the reaction mixture is concentrated, the residue is dissolved in t-butyl methyl ether (30 OmL), and washed successively with water, 1N hydrochloric acid (twice), water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water, and saturated aqueous sodium chloride.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • an intermediate for producing a 1,3,4-oxadiazole derivative (compound of the general formula (II)) useful as a medicine (elastase inhibitor) is reacted at a low temperature as in the conventional method.
  • the compound can be efficiently produced via a novel synthetic intermediate (compound of the general formula (I)) with no need and a small number of steps.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

1, 3， 4 _ォキサジァゾ一ル誘導体およびその製造方法 技術分野
本発明は、 新規な 1， 3, 4—ォキサジァゾ一ル誘導体、 およびその製造 方法に関する。 さらに詳しく言え明ば、
(1) 医薬として有用な 1， 3， 4一細ォキサジァゾ一ル誘導体の合成中間体 である一般式 （I) および （III)
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ）
で示される 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ル誘導体の製造方法、 および
(2)前記製造方法で得られる一般式 （I) で示される新規な 1, 3， 4 ォキサジァゾール誘導体に関する。 背景技術
医薬品として有用な 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ル誘導体としては、 例え ば、
( 1 ) 特表平 10-511933号には、 一般式 （ Z— a )〜（ Z— f )
Figure imgf000004_0001
で示される化合物がセリンブ口テア一ゼ （特に、 エラス夕ーゼ） 阻害剤とし て有用であることが開示されている。 しかし、 この明細書の製造方法または 実施例には、 1 , 2， 4ーォキサジァゾールに関する記載しかなく、 1 , 3 : 4一ォキサジァゾ一ルについては記載されていない。
( 2 ) WO98/24806号には、 一般式 （W— a) ~ (W— c)
Figure imgf000004_0002
で示される化合物がセリンプロテアーゼ （特に、 エラスターゼ） 阻害剤とし て有用であることが開示されている。 この明細書には、 一般式 （W— 1 )
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1Wは種々の置換基を表わす。 ）
で示される化合物を経由して、 種々の化合物が合成されており、 この化合物 は医薬品の中間体として非常に重要である。
一般式 （W— 1 ) で示される化合物の製造方法については、 以下の反応ェ 程式 1または 2に従って製造されることが記載されている。
Figure imgf000006_0001
反応工程式 2
Figure imgf000007_0001
上記反応工程式中、
R1Wは、 種々の置換基を表わし、
Cb zはべンジルォキシカルボ二ル基を表わし、
TEAはトリエチルァミンを表わし、
Acはァセチル基を表わし、
Pyはピリジンを表わし、
E DCは 1—ェチル—3— [3— (ジメチルァミノ） プロビル] カルボジィ ミ ドを表わし、
HOB tは 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ルを表わし、
NMMは N—メチルモルホリンを表わし、
T s C 1は p—トルエンスルホニルクロライ ドを表わし、
B o cは t—ブトキシカルボ二ル基を表わし、
D I BALはジィソブチルアルミニウムヒドリ ドを表わす。
反応工程式 1で示される従来法は、 原料から一般式 （W— 1) で示される 化合物を製造するために、 非常に多くの工程 （10段階） を経由しており、 工業的な大量合成法としては十分に満足できるものではなかった。 また、 反 応工程式 2で示される従来法では、 低温 （一 78〜一 45°C) での反応が存 在するため、 工業的大量合成法として必ずしも満足できる方法ではなかった。 そこで、 工業的大量合成法として有用な 1， 3, 4—ォキサジァゾール誘導 体の製造方法が望まれている。 発明の開示
本発明者らは、 上記従来技術の課題に鑑み鋭意研究を行なった結果、 下記 反応工程式 3に示す方法を見出した。 反応工程式 3
Figure imgf000009_0001
(ll)
(0
Figure imgf000009_0002
反応工程式 3中、
R1はフエニル基、 または
Figure imgf000009_0003
(基中、 R2、 R3、 R4はそれぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2) C l〜 アルキル基、 （3) C 3〜7シクロアルキル基、 （4) フエニル基、 (5) 1〜3個の( 1〜8ァルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 ハロゲン原 子、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシ基によって置換されたフエ ニル基、 （6) 3, 4—メチレンジォキシフエニル基、 または、 （7) R2 と R3がー緒になって、 C 2~ 6アルキレン基を表わす。 ） を表わし、 R5は メチル基またはェチル基を表わす。
上記反応工程式 3に示す方法によれば、 低温での反応を必要とせず、 収率 よく、 より少ない工程で医薬品の中間体として重要な一般式 （III)で示さ れる化合物を製造することができる。
また、 反応工程式 3中、 公知のセリンプロテアーゼ （特にエラス夕一ゼ） 阻害剤の重要な中間体である一般式 （I) で示される化合物、 その合成中間 体である一般式 （IV) および一般式 （II) で示される化合物は新規な化合物 である。
すなわち、 本発明は、
1) 一般式 (II)
Figure imgf000010_0001
(式中、 R1は、 フエニル基、 または
Figure imgf000010_0002
(基中、 R2、 R3、 R4はそれそれ独立して、 （1)水素原子、 （2) Cl〜 8アルキル基、 （3) C 3〜7シクロアルキル基、 （4) フエニル基、
(5) 1〜3個の( 1〜8ァルキル基、 C 1〜8アルコキシ基、 ハロゲン原 子、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメ トキシ基によって置換されたフエ ニル基、 (6) 3 , 4—メチレンジォキシフエニル基、 または、 （7) R2 と R3がー緖になって、 C 2〜 6アルキレン基を表わす。 ） を表わす。 ） で示される化合物を水酸基の保護基の導入反応、 環化反応、 水酸基の保護基 の脱保護反応に付すことを特徴とする一般式 （I)
Figure imgf000011_0001
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される 1， 3, 4—ォキサ ジァゾール誘導体の製造方法、
2) 上記で得られる一般式 （I) で示される 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ル 誘導体からの一般式 （ΠΙ)
Figure imgf000011_0002
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される 3, 4—ォキサ ジァゾール誘導体の製造方法、 および
3 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000011_0003
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される新規な 1， 3， 4— ォキサジァゾ一ル誘導体に関する。 発明の詳細な説明
一般式 （I) 中、 R2、 R\ R4によって表わされる C 1〜8アルコキシ基 とは、 メチル、 ェチル、 プロビル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびそれらの異性体基である。
一般式 （I ) 中、 R2、 R:、 R4によって表わされる C 1〜 8アルキル基と は、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 ペントキシ、 へキシルォ キシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ基およびそれらの異性体基である。 一般式 （I ) 中、 R2、 R3、 R4によって表わされる C 3 ~ 7シクロアルキ ル基とは、 シクロプロビル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシ ル、 シクロへプチル基およびそれらの異性体基である。
一般式 （I ) 中、 R2と がー緖になって表わす C 2〜 6アルキレン基と は、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメ チレン基およびそれらの異性体基である。
一般式 （I ) 中、 R2、 R3、 R4によって表わされるハロゲン原子とは、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子である。
本発明においては、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らかなように 記号
ノ
は紙面の向こう側 （すなわちひ一配置） に結合していることを表わし、
は紙面の手前側 （すなわち/?—配置） に結合していることを表わし、
はひ一、 一またはそれらの混合物であることを表わすか、 または E体、 Z 体またはそれらの混合物であることを表わし、
はひ—配置と ー配置の混合物であることを表わす。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよ び分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性体
( E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 ひ、 体、 ェナンチォマ一、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する光学活性 体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極性体、 低 極性体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 す ベて本発明に含まれる。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 以下の方法または実施例に記載 した方法によって製造することができる。
すなわち、 一般式 （I )
Figure imgf000013_0001
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される本発明化合物は、 一般式 （Π)
Figure imgf000013_0002
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物を水酸基の保護基の導入反応、 環化反応、 水酸基の保護基 の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
水酸基の保護基の導入反応は公知である。 例えば、 シリル保護基の場合、 有機溶媒 （ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ジメ チルホルムアミ ド等） 中、 シリル化合物 （塩化トリメチルシリル、 塩化 t— プチルジメチルシリル、 塩化 t一プチルジフエニルシリル等） と塩基 （ピリ ジン、 トリェチルァミン、 イミダゾ一ル等） の存在下、 0〜5 0 °Cの温度で 反応させることにより行なわれる。
この環化反応は公知であり （Tetrahedron Letters, 267 ( 1976)参照） 、 有機 溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル等） 中、 塩化チォニルの存在 下、 0〜5 0 °Cの温度で反応させ、 さらに、 有機溶媒 （ベンゼン、 トルエン 等） 中、 7 0〜 1 5 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。
水酸基の保護基の脱保護反応は公知である。 例えば、 シリル保護基の場合、 水と混和しうる有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 メタノー ル等） 中、 フッ素化合物 （フッ化テトラプチルアンモニゥム、 フッ化力リウ ム等） を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
水酸基の保護基としては、 上記したシリル基以外にも容易にかつ選択的に 脱離できる基であれば特に限定されない。 例えば、 メ トキシメチル基、 2— テトラヒドロビラニル基、 ァセチル基、 ベンジル基等や T. W. Greene, Prote ctive Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に記載されたもの が用いられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物から、 以下の方法または実施例に記 載した方法によって医薬品の中間体として重要な一般式 （I I I) で示される 化合物、 および所望によりそれらの塩を製造することができる。
すなわち、 一般式 （III)
Figure imgf000014_0001
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 ( I ) で示される本発明化合物を還元反応に付すことによって製造すること ができる。 この還元反応は公知であり、 例えば加水素分解反応を用いた還元反応によ つて行なわれる。
加水素分解反応は公知であり、 加水素分解による脱保護反応は、 例えば不 活性溶媒 [エーテル系 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシェタン、 ジェチルェ一テル等） 、 アルコール系 （例えば、 メタノール、 エタノール等） 、 ベンゼン系 （例えば、 ベンゼン、 トルエン等） 、 アミ ド系 (例えば、 ジメチルホルムアミ ド等） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれら の 2以上の混合溶媒等] 中、 水素化触媒 （例えば、 パラジウム—炭素、 パラ ジゥム黒、 パラジウム、 水酸化パラジウム、 白金一炭素、 二酸化白金、 ニッ ケル、 ラネ一ニッケル、 塩化ルテニウム等） の存在下、 無機酸 （例えば、 塩 酸、 硫酸、 次亜塩素酸、 ホウ酸、 テトラフルォロホウ酸等） または有機酸 (例えば、 酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 シユウ酸、 トリフルォロ酢酸、 ギ酸等） の存在下または非存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下または ギ酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。 酸を用いる場 合には、 その塩を用いてもよい。
一般式 （II) で示される化合物は、 一般式 （V) から前記した反応工程式 3の方法に準じて製造することができる。
また、 一般式 （V) で示される化合物は、 公知化合物であるかまたは公知 の方法に準じて製造することができる （Synth. Comm., 14, 121 ( 1984)参 照） 。
各反応の生成物は、 工程ごとに単離、 洗浄、 乾燥、 精製を行ない次の反応 に供してもよいし、 またそれらの操作をまったく行なわないか、 あるいは適 当な段階で中止し、 次の工程に進んでもよい。 各反応における反応生成物は、 通常の精製手段、 例えば常圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまた はケィ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィ、 薄層クロマトグ ラフィ、 カラムクロマトグラフィ、 洗浄、 再結晶等の方法により精製するこ とができる。
一般式 （I II) で示される化合物は公知の方法によって酸付加物、 および それらの水和物に変換することができる。
本明細書において、 塩としてはアルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥ ム塩、 薬学的に許容される有機アミン （テトラメチルアンモニゥム、 トリエ チルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベン ジルァミン、 フエネチルァミン、 ビぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジェ 夕ノールァミン、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタン、 リジン、 アル ギニン、 N—メチル—D—グルカミン等） の塩、 酸付加塩 （塩酸塩、 臭化水 素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のような無機酸塩、 または酢酸塩、 トリ フルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸 塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロ ン酸塩、 グルコン酸塩等） が挙げられる。 これらの塩は公知の方法によって 調製することができる。
また、 本明細書に記載した化合物またはそれらの塩は、 公知の方法により、 水和物に変換することもできる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィ一による分離の箇所、 T L Cに示されているカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示し ている。 参考例 1
N— （3—イソプロピル） グリシジル一 N， 一 （2, 2—ジメチルプロピ ォニル） ヒドラジン
Figure imgf000017_0001
メチル 3—イソプロビルグリシデート （ 50 g ) に、 氷冷下で抱水ヒド ラジン （27.8g) をゆつくり滴下した。 反応混合物を 1時間撹拌した。 反応 混合物をテ卜ラヒドロフラン （350mL) で希釈し、 無水硫酸マグネシゥ ム （90 g) を加え、 室温で 30分間撹袢した。 得られた不溶物をろ過し、 テトラヒドロフラン （350 mL) で洗浄した。 すべてのろ液を氷冷し、 ビ リジン （42mL) を加えた。 反応混合物にビバリン酸クロリ ド （50 g) をゆつく り滴下した。 反応混合物を氷泠下で 15分間撹拌した。 反応混合物 に 1N塩酸 （200mL) を加えて、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出物を 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して以下の物性値を有する標題化 合物 （76.8 g) を得た。
TLC ： Rf 0.53 and 0.57 (クロ口ホルム ：メタノール二 1 0 : 1 ) ； NMR (CDC13) ： d8.68rd, J=5.5Hz) and 8.55(d, J=5.5Hz)(total 1H)， 8.40 (d, J=5.5Hz) and 8.23(d, J=5.5H)(total 1H)， 3.60(d, J=4.8Hz) and 3.36(d, J=2. 2Hz)(total 1H), 2.97(dd, J=2.2 and 6.6Hz) and 2.90(dd, J=4.8 and 9.5Hz)(total 1H)， 1.75-1.55(m, 1H)， 1.27 and 1.26(each s, total 9H)， 1.14 and 1.03 and 1. 00 and 0.97(each d, both J=6.6Hz, total 6H)0 参考例 2
N— (3—アジドー 2—ヒドロキシ一 4—メチル） ぺ 一 N， 一 (2, 2—ジメチルプロピオニル） ヒドラジン
Figure imgf000018_0001
参考例 1で製造した化合物 （76.8 g) 、 アジ化ナトリウム （32.8 g) 、 塩 化マグネシウム六水和物 （51.3 g) の混合物をメタノール （ 670mL) 中 で 14.5時間還流した。 反応混合物を氷冷し、 酢酸ェチル （1L) と 1N塩酸 ( 1 L) を加え、 分液した。 水層を酢酸ェチルで 2回抽出し、 有機層を合わ せ、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して以下の物性値を有する標 題化合物 （88.2 g) を得た。
TLC： Rf 0.40 and 0.44 (クロ口ホルム ：メタノール = 10 : 1) ； NMR (CDC13) ： (59.31(d, J=5.1Hz) and 9.13(d, J=5.1Hz)(total 1H), 8.36 (d， J=5.1Hz) and 8.23(d, J=5.1Hz)(total 1H), 4.5-4.35(m， 2H)， 3.47-3.38(m, 1 H)， 2.2-2.0(m, 1H), 1.28(s) and 1.27(s)(total 9H), l.ll(d, J=6.6Hz) and 1.06(d, J=7.0Hz) and 1.03(d, J=6.6Hz) and 1.02(d, J=7.0Hz)(total 6H)。 実施例 1
1- (5- (t—プチル） —1, 3, 4—ォキサジァゾ一ル 2—ィル） 一 3 一メチル一 2—アジドブ夕ノール
Figure imgf000018_0002
参考例 2で製造した化合物 (88.2 g) の t—ブチルメチルエーテル （30 OmL)懸濁液に、 ビリジン （92mL) を加えて溶解した。 この溶液に塩 ィ匕トリメチルシリル （45mL) を室温で滴下した。 反応混合物を室温で 3 0分間撹拌した。 反応混合物を氷冷し、 塩化チォニル （26mL) をゆつく り滴下した。 反応混合物を氷冷下で 30分間撹拌した。 反応混合物に無水硫 酸マグネシウム （88g) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物を ろ過し、 t—ブチルメチルエーテル （ 50 OmL) で洗浄し、 ろ液を濃縮し た。 残渣をトルエン （325mL) に溶解し、 20分間還流した。 室温まで 冷却し、 メタノール （20 OmL) とフヅ化カリウム （20.8g) を加え、 3 0分間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣を t—ブチルメチルエーテル (30 OmL) に溶解し、 水、 1N塩酸 （2回） 、 水、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をメタノール （20 OmL) に溶解し、 活 性炭 （10g) を加えて 30分間放置し、 ろ過し、 活性炭をメタノールで洗 浄し、 ろ液を濃縮して以下の物性値を有する本発明化合物 （74.2g) を得た。
TLC： Rf 0.24 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13) ： (55.07(dd, J=4.4, 7.3Hz) and 4.94(t, J=7.3Hz)(total 1H)， 3.93(br d, J=7.3Hz) and 3.36(br d, J=7.3Hz)(total 1H)， 3.68(dd, J=5.1, 7.3Hz) and 3.52(dd, J=4.4, 7.0Hz)(total 1H), 2.16 and 1.96(each m, total 1H), 1.44(s， 9H), 1.10(d, J=7.0Hz) and 1.08(d, J=6.6Hz) and 1.05(d, J=7.0Hz) and 0.99(d, J=6.6Hz)(total 6H)。 実施例 2
1一 （5— （t—プチル） —1， 3， 4—ォキサジァゾール 2—ィル） —3 —メチルー 2—アミノブ夕ノール
Figure imgf000020_0001
実施例 1で製造した化合物 （74.2g) のメタノール （300mL)溶液に 10%パラジウム一炭素 （Pd— C) の 50%含水品 （ 16 g) を加えた。 反応混合物を水素雰囲気下、 5.5時間撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液 を濃縮した。 残渣をメタノール （20 OmL) に溶解し、 活性炭 （ 10 g) を加え、 ろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣にへキサンを加え、 固体をろ取し、 へキサンで洗浄し、 乾燥して以下の物性値を有する本発明化合物 （48.8g) を得た。
TLC： Rf 0.22 (クロ口ホルム ：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (CDC13) ： (54.92(d, J=5.5Hz) and 4.74(d， J=4.0Hz)(total 1H)， 3.10 (dd, J=4.3, 6.2Hz) and 2.71(dd, 】=5.5, 8.8Hz) (total 1H)， 1.85-1.45(m, 1H), 1. 43(s) and 1.42(s)(total 9H), 1.00(d, J=6.6Hz) and 0.98(d, J=6.6Hz) and 0.94(d, J=6.6Hz)(total 6H)0 産業上の利用可能性
本発明によれば医薬品 （エラス夕一ゼ阻害剤） として有用な 1， 3, 4— ォキサジァゾール誘導体の製造中間体 （一般式 （ΠΙ) の化合物） を、 従来 法のように低温での反応を要せず、 かつ少ない工程数で、 新規な合成中間体 (一般式 （I) の化合物） を経由して効率よく製造することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （Π)
Figure imgf000021_0001
(式中、 R1は、 フエニル基、 または
Figure imgf000021_0002
(基中、 R2、 R3、 R4はそれぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2) C l〜 8アルキル基、 （3) C 3〜7シクロアルキル基、 （4) フエニル基、
(5) 1〜3個の C 1〜8アルキル基、 C l~8アルコキシ基、 ハロゲン原 子、 トリフルォロメチル、 トリフルォロメトキシ基によって置換されたフエ ニル基、 （6) 3， 4—メチレンジォキシフエニル基、 または （7) R2と R3が一緒になつて、 C 2〜6アルキレン基を表わす。 ） を表わす。 ） で示 される化合物を水酸基の保護基の導入反応、 環化反応、 水酸基の保護基の脱 保護反応に付すことを特徴とする一般式 （I)
Figure imgf000021_0003
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される 1, 3, 4—ォキサ ジァゾール誘導体の製造方法。
2 似 (II)
Figure imgf000022_0001
(式中、 R1は請求の範囲 1の記載と同じ意味を表わす）
で示される化合物を水酸基の保護基の導入反応、 環化反応、 水酸基の保護基 の脱保護反応に付して得られる一般式 （I )
Figure imgf000022_0002
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される 1， 3， 4—ォキサ ジァゾール誘導体を還元反応に付し、 所望により塩に変換することを特徴と する一般式 （III)
Figure imgf000022_0003
(式中、 R1は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される 1， 3 , 4—ォキサ ジァゾ一ル誘導体またはそれらの塩の製造方法。
3 -般式 （ I )
Figure imgf000022_0004
(式中、 R1は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。 ） で示される 1 , 3 , 4 ーォキサジァゾール誘導体を還元反応に付し、 所望により塩に変換すること を特徴とする一般式 （ΙΠ)
Figure imgf000023_0001
(式中、 R'は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される 1， 3， 4一ォキサ ジァゾール誘導体またはそれらの塩の製造方法。
4. 一般式 （ I )
Figure imgf000023_0002
(式中、 R'は請求の範囲 1の記載と同じ意味を表わす。 ）
で示される 1, 3, 4—ォキサジァゾール誘導体。
5. 1— (5— (t—プチル） 一 1， 3， 4—ォキサジァゾール 2—ィ ル） 一 3—メチル _ 2—アジドブ夕ノールである請求の範囲 4記載の 1， 3 4一ォキサジァゾ一ル誘導体。
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