WO2001049651A2 - Aminomethyl-phenyl-cyclohexanonderivate - Google Patents

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WO2001049651A2
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Helmut Buschmann
Babette-Yvonne Kögel
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Grünenthal GmbH
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives and processes for their preparation, the use of aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives for the production of medicaments and medicaments containing aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives.
  • Classic opioids such as morphine are very effective in treating severe to severe pain.
  • their use is limited by the known side effects such as respiratory depression, vomiting, sedation, constipation, addiction, dependence and development of tolerance. They can therefore only be given over a longer period of time or in higher doses with special precautionary measures such as special prescriptions (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990). They also show at in some pain conditions, especially in neuropathic pain, less effectiveness.
  • tramadol hydrochloride (1RS, 2RS) -2 - [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol, hydrochloride. It occupies a special position among the centrally active analgesics in that this active ingredient causes a strong pain relief without the side effects known for opioids (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)), both the enantiomers of tramadol and that Enantiomers of the tramadol metabolites are involved in the analgesic effect (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)). Tramadol is also not free of side effects.
  • One object on which the invention was based was to provide analgesically active substances which are suitable for pain therapy.
  • these substances should have as few side effects as possible, e.g. Have nausea, vomiting, addiction, respiratory depression or constipation.
  • aminomethyl-phenylcyclohexanone derivatives according to the invention.
  • the invention therefore relates to aminomethyl-phenylcyclohexanone derivatives of the general formula I or Ia, also in the form of their diastereomers or enantiomers and their free bases or a salt formed with a physiologically compatible acid, in particular the hydrochloride salt,
  • Aryl or heteroaryl each mono- or polysubstituted or unsubstituted; OR 7 , OC (O) R 7 , OC (O) OR 7 , OC (S) R 7 , C (O) R 7 , C (O) OR 7 , C (S) R 7 , C (S) OR 7 , SR 7 , S (O) R 7 or S (O 2 ) R 7 , where R 7 is selected from
  • H CrCio-alkyl, C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Alkylaryl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or
  • R 9 and R 10 together form a C 3 -C cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding one
  • Heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by S, O or NR 12 , with R 12 selected from
  • Ci-Cio-All yl C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • X is selected from
  • R 13 is selected from
  • Ci-Cio-alkyl C 2 -C ⁇ o-alkenyl or C 2 -C ⁇ o-alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by N, S or O; Alkylaryl, saturated or unsaturated, single or multiple substituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 3 , R 4 are independently selected from
  • R 3 and R 4 together form a C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which a C atom in the ring is replaced by S, O or NR 14 is selected with R 4
  • substituted in the sense of this invention means the substitution of a hydrogen radical by F, CI, Br, I, NH 2 , SH or OH, with multiply
  • the expression “-C 8 alkyl” or “CrCio alkyl” means hydrocarbons having 1 to 8 or 10 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butane, sec-butyl, tert-butyl, n-pentane, neopentyl, n-hexane, n-heptane, n-octane, n-nonane or n-decane
  • -C 8 -alkyl means hydrocarbons having 1 to 18 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butane, sec. Butyl, tert.
  • Butyl, n-pentane, neopentyl, n-butane, sec.butyl, tert.butyl, n-hexane, n-heptane, n-octane, n-nonane, n-decane, n-undecane, n-dodecane, n-dodecane, n-tridecane, n- Tetradecane, n-pentadecane, n-hexadecane, n-heptadecane or n-octadecane are unsubstituted or one or more substituents.
  • C 2 0 -C ⁇ alkenyl or "C 2 0 -C ⁇ alkynyl” or “C 2 -C ⁇ 8 alkenyl” or “C2-C ⁇ s alkynyl” in the context of this invention denotes hydrocarbons having from 2 to 8 or 2 to 18 carbon atoms.
  • Examples include propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl which are unsubstituted or substituted one or more times or propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptinyl, octynyl unsubstituted or substituted one or more times.
  • C 3 -C 7 cycloalkyl means cyclic hydrocarbons having 3 to 7 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl, saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted one or more times.
  • a “corresponding heterocycle” means a C3-C-cycloalkyl in which a C atom in the ring is replaced by S, O or N. Examples include pyrrolidine, pyran, thiolane, piperidine or tetrahydrofuran listed.
  • aryl in the context of this invention means phenyls or naphthyls.
  • alkylaryl means aryls substituted at least by Ci-C-io-alkylene, the terms aryl and alkyl being the have the same meaning as above. Benzaryl should be mentioned in particular in this group.
  • heteroaryl means 5- or 6-membered aromatic compounds, optionally provided with a fused-on ring system, which contain one or two heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur.
  • Furan is an example in this group , Thiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, quinoline, isoquinoline, phthlalazine or quinazoline.
  • one or more times substituted means the substitution of the ring system with F, CI, Br, I, NH 2 , SH, OH, CF 3 ; mono- or poly-substituted or unsubstituted C ⁇ -C 6 -alkyl, C 6 alkoxy, C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl; or aryl, especially phenyl; on one or different atoms.
  • salt formed with a physiologically compatible acid is taken to mean salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • the hydrochloride is particularly preferred.
  • R 1 R 5 , where R 5 is selected from
  • R1 R5 with R5 selected from
  • R 2 , X, R 3 and R 4 have one of the meanings already mentioned.
  • R 2 R 5 , where R 5 is selected from
  • R 7 selected from C 1 -C 4 -alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably CH 3 ;
  • R 1 , X, R 3 and R 4 have one of the meanings already mentioned.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have one of the meanings already mentioned.
  • R 3 and R 4 are independently selected from
  • -CC alkyl branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably CH 3 ,
  • R 3 and R 4 together form a C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • R 1 , R 2 and X have one of the meanings already mentioned.
  • R 15 has an R 3 , R 1e an R 4 , R 17 an R 1 and R 18 an R 2 corresponding meaning as already described, are reacted with acids, preferably hydrochloric acid, formic acid or acetic acid, at room temperature.
  • the hydrogenation is preferably carried out with platinum or palladium as a catalyst absorbed on a carrier material such as activated carbon, in ethyl acetate or a C 1 -C 4 -alkyl alcohol, at pressures from 0.1 to 10 bar and / or temperatures from 20 ° C. to 80 ° C.
  • the invention also relates to a process for the preparation of the aminomethylphenylcyclohexanone derivatives of the formula I with X ⁇ H already described as such as the subject of the invention, in which compounds of the formula II
  • R 15 an R 3 , R 16 an R 4 , R 17 an R 1 and R 18 an R 2 corresponding meaning as already described, with acids, preferably hydrochloric acid, formic acid or acetic acid, at temperatures between 0 ° C. and 5 ° C can be implemented.
  • the invention also relates to a production process for the starting product according to formula II of the processes described above.
  • Preferred solvents in this reaction are diethyl ether or tetrahydrofuran.
  • the reaction with a Grignard compound of the formula VII can be carried out with or without the addition of an entraining reagent. When using an entraining reagent, 1,2-dibromoethane is preferred.
  • Grignard compounds of the formula VII in which Z is MgCl, MgBr or Mgl, are predominantly commercially available, but can also be obtained by reacting halogen compounds of the formula VIII, in which A is CI, Br or I and R 17 is one R 1 and R 18 have a meaning corresponding to R 2 have already described, represent with magnesium.
  • Organolithium compounds of the formula VII in which Z is Li can be obtained by reacting halogen compounds of the formula VIII in which A is CI, Br or I with, for example, n-butyllithium / hexane solution by halogen-lithium exchange.
  • OH-SH and NH 2 groups can undergo undesirable side reactions. It is therefore preferred to provide these with protective groups or to replace them with NO 2 in the case of NH 2 and to split off the protective group in the last reaction step prior to purification or to reduce the NO 2 group.
  • Another application of the application is therefore a modification of the processes described above, in which in R 15 to R 20 according to formulas II to VII, but optionally also VIII, at least one OH group by an OSi (Ph) 2 tert.but.- Group, at least one SH group was replaced by an Sp-methoxybenzyl group and / or at least one NH 2 group by an NO 2 group, and after the end of the entire reaction sequence before purification of the end product, an OSi (Ph) 2 tert.but.
  • carboxylic acid or thiocarboxylic acid groups may not be stable under the reaction conditions mentioned, so that it is preferred to convert their methyl esters and to process the product after completion of the entire reaction sequence before purification with KOH solution or NaOH solution in methanol at 40 To saponify ° C - 60 ° C.
  • the invention therefore furthermore relates to a modification of the processes described above, in which, after completion of the entire reaction sequence prior to purification, a process product with at least one C (O) OCH 3 -, OC (O) OCH 3 - and / or C ( S) OCH 3 group is saponified with KOH solution or NaOH solution in methanol at 40 ° C - 60 ° C.
  • the compounds obtained in the individual reaction sequences are purified by crystallization or column chromatography.
  • the compounds of the formula I or Ia can be known per se using physiologically acceptable acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid and / or aspartic acid Transfer them to their salts.
  • physiologically acceptable acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid and / or aspartic acid Transfer them to their salts.
  • the salt formation is preferably carried out in a solvent such as diisopropyl ether, alkyl acetate, acetone and / or 2-butanone.
  • aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives according to the invention are toxicologically harmless, so that they are suitable as active pharmaceutical ingredients in pharmaceuticals.
  • the invention therefore furthermore also relates to pharmaceuticals which have at least one aminomethylphenylcyclohexanone derivative of the general formula I or Ia as the active ingredient
  • Aryl or heteroaryl each mono- or polysubstituted or unsubstituted; OR 7 , OC (O) R 7 , OC (O) OR 7 , OC (S) R 7 , C (O) R 7 , C (O) OR 7 , C (S) R 7 , C (S) OR 7 , SR 7 , S (O) R 7 or S (O 2 ) R 7 , where R 7 is selected from
  • C-C ⁇ o-alkyl C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Alkylaryl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or
  • NR 9 R 10 C (O) NR 9 R 10 or S (O 2 ) NR 9 R 10 , where R 9 and R 10 are independently selected from
  • H d-cis-alkyl, C 2 -C 8 -alkenyl or C 2 -C 8 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C3-C7- cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which one C atom in the ring is replaced by S, O or NR 11 , with R 11 selected from H, CrCio- Alkyl, C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Alkylaryl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 9 and R 10 together form a C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding one
  • Heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by S, O or NR 12 , with R 12 selected from
  • X is selected from
  • R 13 is selected from
  • Cj-Cio-alkyl C 2 -C- ⁇ o-alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, in each case branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by N, S or O; Alkylaryl, saturated or unsaturated, single or multiple substituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 3 , R 4 are independently selected from
  • H H, -CC 10 alkyl, C 2 -C 0 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by N, S or O; Alkylaryl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 3 and R 4 together form a C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which a C atom in the ring is replaced by S, O or NR 14 is selected with R 14
  • H d-Cio-alkyl, C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; in the form of its diastereomers or enantiomers and its free base or a salt formed with a physiologically compatible acid, in particular the hydrochloride salt.
  • Drugs containing at least one aminomethyl-phenylcyclohexanone derivative of the general formula I or Ia are preferred.
  • R 1 - R 5 where R 5 is selected from
  • R1 R5 with R5 selected from H, F, CI, OH, CH 3 , C 2 H 5 , C-2H3, CHF 2 , CF 3 , SCH 3 , OCF 3 , OCH3, OC2H5, C (O) OCH 3 , C (O) OC 2 H 5 or phenyl,
  • R 5 is selected from
  • R 7 selected from -CC 4 alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably CH 3 ;
  • R 1 and R 2 have different meanings or R 1 and
  • Naphthyl system one or more times, preferably with halogen, OC ⁇ _ 3 alkyl or C ⁇ - 3 alkyl, unsubstituted or substituted one or more times, in particular with OCH 3 ; can be substituted
  • R 3 and R 4 are independently selected from
  • -CC 4 alkyl branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably CH 3 ;
  • R 3 and R 4 together form a C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • R 1 , R 2 , X, R 3 and / or R 4 have one of the meanings already mentioned.
  • compositions which contain at least one aminomethylphenylcyclohexanone derivative selected from the following group are particularly preferred:
  • the medicaments according to the invention contain fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be in the form of liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices, in the form of semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, Patches, capsules, plasters or aerosols can be administered.
  • excipients and the amounts to be used depends on whether the medicinal product is oral, peroral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or local, for example on infections on the skin, mucous membranes and on the eyes to be applied.
  • Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable for oral administration, and solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays are suitable for parenteral, topical and inhalative administration.
  • Substituted aminomethyl-phenylcyclohexane derivatives according to the invention in a depot in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of agents which promote skin penetration, are suitable percutaneous application preparations.
  • Formulations which can be used orally or percutaneously can be the aminomethyl-phenyl- Release of cyclohexanone derivatives with a delay.
  • the amount of active ingredient to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. Usually 50 to 500 mg / kg of at least one aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivative are applied.
  • aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives are preferably used for pain treatment, so that a further subject of the invention is the use of at least one aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivative of the general formula I or la
  • H d-Cio-alkyl, C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • Aryl or heteroaryl each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • OR 7 OC (O) R 7 , OC (O) OR 7 , OC (S) R 7 , C (O) R 7 , C (0) OR 7 ,
  • Cycloalkyl saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by S, O or NR 8 , selected from R 8
  • Alkylaryl saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or
  • Heteroaryl each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or
  • NR 9 R 10 C (O) NR 9 R 10 or S (O 2 ) NR 9 R 10 , where R 9 and R 10 are independently selected from
  • Alkylaryl saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or
  • R 9 and R 10 together form a C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which a C atom in the ring is replaced by S, O or NR 12 is selected with R 12
  • X is selected from
  • R 13 is selected from H; d-Cio-alkyl, C 2 alkenyl or C 2 0 -C ⁇ -C ⁇ o-alkynyl, in each case branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by N, S or O; Alkylaryl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 3 , R 4 are independently selected from H, d-Cio-alkyl, C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by N, S or O; Alkylaryl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 3 and R 4 together form a C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or one corresponding heterocycle, in which a carbon atom in the ring is replaced by S, O or NR 14 , selected from R 14
  • H d-Cio-alkyl, C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives according to the invention are very suitable for further indications, in particular for the treatment of urinary incontinence, itching and / or diarrhea, but also in other indications.
  • the application therefore also relates to the use of at least one substituted aminomethylphenylcyclohexane derivative of the general formula I or Ia
  • Aryl or heteroaryl each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • OR 7 OC (O) R 7 , OC (O) OR 7 , OC (S) R 7 , C (O) R 7 , C (0) OR 7 , C (S) R 7 , C (S) OR 7 , SR 7 , S (O) R 7 or S (O 2 ) R 7 , where R 7 is selected from
  • d-cis-alkyl C 2 -C 8 -alkenyl or C 2 -C 8 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C3-C7-cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which a C atom in the ring is replaced by S, O or NR 8 , selected with R 8
  • H CrCio-alkyl, C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Alkylaryl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or Heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; or
  • NR 9 R 10 C (O) NR 9 R 10 or S (O 2 ) NR 9 R 10 , where R 9 and R 10 are independently selected from
  • d-cis-alkyl C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 18 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C - Cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which a C atom in the ring is replaced by S, O or NR 11 , selected from R 11
  • H d-Cio-alkyl, C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Alkylaryl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 9 and R 10 together form a C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which a C atom in the ring is replaced by S, O or NR 12 is selected with R 12
  • X is selected from
  • R 13 is selected from
  • Ci-Cio-alkyl C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by N, S or O; Alkylaryl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 3 , R 4 are independently selected from
  • Ci-Cio-alkyl C 2 -do-alkenyl or C 2 -do-alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by N, S or O; Alkylaryl, saturated or unsaturated, simple or substituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 3 and R 4 together form a C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which a C atom in the ring is replaced by S, O or NR 14 is selected with R 14
  • Ci-Cio-alkyl C 2 -d 0 -alkenyl or C 2 -d 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • a medicament for the treatment of inflammatory and allergic reactions, depression, drug and / or alcohol abuse, gastritis, cardiovascular diseases, Respiratory diseases, cough, mental illness and / or epilepsy as well as in particular urinary incontinence, itching and / or diarrhea.
  • R 1 R 5 , where R 5 is selected from
  • R1 R5 with R5 selected from
  • R 5 is selected from
  • R 7 selected from -CC alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably CH3;
  • R 1 and R 2 have different meanings, or
  • R 3 and R 4 are independently selected from dd-alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably CH 3 ;
  • R 3 and R 4 together form a C 3 -C 7 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • the indication ether means diethyl ether.
  • Step 1
  • the first product fraction was 7.5 g of rac-cis- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)] cyclohexanone in Form of an oil.
  • the base was dissolved in acetone and treated with an equimolar amount of water and trimethylchlorosilane. The precipitated hydrochloride was filtered off and dried in vacuo.
  • the organic phase was then dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo.
  • the first product fraction obtained was 5 g of rac-cis- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxyphenyl) cyclohexanone in the form of an oil.
  • the base was dissolved in acetone and with an equimolar amount of water and
  • Trimethylchlorosilane added.
  • the precipitated hydrochloride was filtered off and dried in vacuo.
  • 4.8 g (32.9% of theory) of rac-c / s- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxyphenyl) cyclohexanone hydrochloride were thus obtained.
  • the second product fraction also gave 3.5 g of rac-fra / 7s- [4-dimethylaminomethyl-3- (3-hydroxyphenyl) cyclohexanone as an oil.
  • To prepare the hydrochloride the base was dissolved in acetone and treated with an equimolar amount of water and trimethylchlorosilane.
  • the precipitated hydrochloride was filtered off and dried in vacuo.
  • the antinociceptive activity of the compounds according to the invention was modified in the phenylquinone-induced writhing test, modified according to I.C.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivate, sowie Verfahren zu deren Herstellung, die Verwendung von Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln und Arzneimittel enthaltend Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivate.

Description

Patentanmeldung der Grünenthal GmbH, D-52078 Aachen (eigenes Zeichen G 2933)
Aminomethyl-Phenyl-Cvclohexanonderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivate, sowie Verfahren zu deren Herstellung, die Verwendung von Aminomethyl- Phenyl-Cyclohexanonderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln und Arzneimittel enthaltend Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivate.
Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist. Dies zeigt sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Klassische Opioide wie z.B. Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation, Sucht, Abhängigkeit und Toleranzentwicklung limitiert. Sie können daher nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen wie z.B. speziellen VerOrdnungsvorschriften über einen längeren Zeitraum oder in höheren Dosierungen gegeben werden (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990). Außerdem zeigen sie bei einigen Schmerzzuständen, insbesondere bei neuropathischen Schmerzen, eine geringere Wirksamkeit.
Ein weiteres bekanntes Therapeutikum zur Behandlung starker Schmerzen ist Tramadolhydrochlorid - (1RS,2RS)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-meth- oxyphenyl)cyclohexanol, Hydrochlorid. Es nimmt unter den zentralwirksamen Analgetika insofern eine Sonderstellung ein, daß dieser Wirkstoff eine starke Schmerzhemmung ohne die für Opioide bekannten Nebenwirkungen hervorruft (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)), wobei sowohl die Enantiomeren von Tramadol als auch die Enantiomeren der Tramadolmetabolite an der analgetischen Wirkung beteiligt sind (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)). Auch Tramadol ist allerdings nicht nebenwirkungsfrei.
Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivate werden in der DE 195 25 137 A1 (Grünenthal GmbH) bereits ebenso beschrieben wie in der deutschen Patentanmeldung 198 30 105.7-44 (Grünenthal GmbH). Es handelt sich aber stets um Synthesevorstufen, die selbst nicht als Wirkstoffe in Arzneimitteln oder als analgetisch wirksam beschrieben werden.
Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, analgetisch wirksame Substanzen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie eignen. Darüber hinaus sollten diese Substanzen möglichst wenig Nebenwirkungen wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Atemdepression oder Obstipation aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanonderivate gelöst. Gegenstand der Erfindung sind daher Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivate der allgemeinen Formel I bzw. la, auch in Form ihrer Diastereomere oder Enantiomere sowie ihrer freien Basen oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes,
Figure imgf000004_0001
la
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus R5 oder YR5 mit Y = CrCιo-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R5 ausgewählt ist aus
H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; C C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR6 ersetzt ist, mit R6 ausgewählt aus
H, CrC10-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR7, OC(O)R7, OC(O)OR7, OC(S)R7, C(O)R7, C(O)OR7, C(S)R7, C(S)OR7, SR7, S(O)R7 bzw. S(O2)R7, wobei R7 ausgewählt ist aus
H, Cι-Cι8-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR8 ersetzt ist, mit R8 ausgewählt aus
H, CrCio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder
NR9R10, C(0)NR9R10 oder S(O2)NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cι-Cι8-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7" Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR11 ersetzt ist, mit R11 ausgewählt aus H, C Cιo-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R9 und R10 zusammen ein C3-C -Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden
Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR12 ersetzt ist, mit R12 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-All yl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH=CH- bilden, wobei das entstehende Naphtyisystem ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
X ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3l OR13 oder OC(O)R13, wobei R13 ausgewählt ist aus
H; C-i-Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cιo-AIkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder,
wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist;
und
R3, R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, CrC10-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C -Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR14 ersetzt ist, mit R 4 ausgewählt aus
H, CrCio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.
Nicht Gegenstand dieser Erfindung sind hingegen • Verbindungen als solche, in denen X = OH, R2 = H, R3 und R4 = CH3, und R1 gleichzeitig R5 mit R5 = OR7 mit R7 = H, CH3 bzw. eine unsubstituierte oder substituierte Pyridyl-, Thienyl-, Thiazoyl- oder
Phenylgruppe, oder R5 = OC(O)OR7 mit R7 = Cι-C5-Alkyl, oder R5 = OC(O)R7 mit R7 = C<|_5-Alkyl, NH-C6H4-Cι_3-Alkyl, C6H4-
OC(0)Cι_3-Alkyl, C6H4-CH2-N(C<|_4-Alkyl)2. C6H4-CH2-(N-4- Morpholino) bzw. CHZ'-NHZ" mit Z' und Z" gleich oder verschieden ausgewählt aus H oder C-|_6-Alkyl, ist,
• oder Verbindungen als solche, in denen X = H oder gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B eine Doppelbindung ausgebildet ist, R2 = H, R3 und R4 = Cι_6-Alkyl, Aryl oder C3_7-Cycloalkyl und R1 gleichzeitig H, Cι_6-Alkoxy, O-C3_7-Cycloalkyl, O-Aryl oder O- Heterocyclyl sind.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl, Alkenyl Alkinyl und Cycloalkyl bzw. dem „entsprechenden Heterocyclus" unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, CI, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter mehrfach substituierten Resten Reste zu verstehen sind, die sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCI2.
Weiter bedeutet -C(O)-
o
11
-c-
, was auch für -C(S)- oder -S(O)- bzw. -S(O2)- gilt.
Der Ausdruck „Cι-C8-Alkyl" bzw. „CrCio-Alkyl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 8 bzw. 10 Kohlenstoffatomen. Bespielhaft seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butan, sek.-Butyl, tert- Butyl, n-Pentan, Neopentyl, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan oder n- Decan genannt
Der Ausdruck „Cι-Cι8-Alkyl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butan, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentan, Neopentyl, n-Butan, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan, n- Decan, n-Undecan, n-Dodecan, n-Dodecan, n-Tridecan, n-Tetradecan, n- Pentadecan, n-Hexadecan, n-Heptadecan oder n-Octadecan unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert genannt.
Der Ausdruck „C2-Cι0-Alkenyl" bzw. „C2-Cι0-Alkinyl" oder „C2-Cι8-Alkenyl" bzw. „C2-Cιs-Alkinyl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung Kohlenwasserstoffe mit 2 bis 8 bzw. 2 bis 18 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft genannt seien Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert bzw. Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert.
Der Ausdruck C3-C7-Cycloalkyl bedeutet im Sinne dieser Erfindung cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexenyl oder Cycloheptenyl gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert genannt. Dabei versteht man im Sinne der Erfindung unter einem einem „entsprechenden Heterocyclus" ein C3-C -Cycloalkyl, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist. Beispielhaft seien hierfür Pyrrolidin, Pyran, Thiolan, Piperidin oder Tetrahydrofuran aufgeführt.
Der Ausdruck „Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung Phenyle oder Naphthyle.
Der Ausdruck „Alkylaryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung mindestens mit Ci-C-io-Alkylen substituierte Aryle, wobei die Ausdrücke Aryl und Alkyl die gleiche Bedeutung haben wie oben. In dieser Gruppe sei insbesondere Benzaryl erwähnt.
Der Ausdruck „Heteroaryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung 5- oder 6- gliedrige, gegebenenfalls mit einem ankondensierten Ringsystem versehene, aromatische Verbindungen, die ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten. In dieser Gruppe seien beispielhaft Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin Isochinolin, Phtlalazin oder Chinazolin aufgeführt.
In Bezug auf Aryl, Alkylaryl oder Heteroaryl versteht man im Sinne dieser Erfindung unter ein- oder mehrfach substituiert, die Substitution des Ringsystems mit F, CI, Br, I, NH2, SH, OH, CF3; ein- oder mehrfach substituiertem oder unsubstituiertem Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl; oder Aryl, insbesondere Phenyl; an einem oder verschiedenen Atomen.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid.
In bevorzugten erfindungsgemäßen Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanon- derivaten gemäß Formel I bzw. la ist R1 = R5, wobei R5 ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, CHF2, CF3, NO2, NH2; d-C4-Alkyl oder C2-C4- Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl substituiert oder unsubstituiert; OR7, C(O)OR7 bzw. SR7 wobei R7 ausgewählt ist aus H; Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H, CF3 oder CH3, oder S(O2)NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H; CrC-4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; , wobei insbesondere bevorzugt ist, daß R1 = R5 mit R5 ausgewählt aus
H, F, CI, OH, CH3, C2H5, C2H3, CHF2, CF3, SCH3, OCF3,
OCH3, OC2H5, C(O)OCH3, C(O)OC2H5 oder Phenyl,
während R2, X, R3 und R4 eine der bereits genannten Bedeutungen haben.
In weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanon-derivaten gemäß Formel I bzw. la ist R2 = R5, wobei R5 ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, SCH3; C-ι-C-4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CF3; OR7, mit R7 ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3;
während R1, X, R3 und R4 eine der bereits genannten Bedeutungen haben.
In weiteren bevorzugten erfindungsgemäßen Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanon-derivaten gemäß Formel I bzw. la haben R1 und R2 unterschiedliche Bedeutungen oder R1 und R2 bilden zusammen -CH=CH- CH=CH-, wobei das entstehende Naphthylsystem ein- oder mehrfach, vorzugsweise mit Halogen, OCι-3-Alkyl oder Cι-3-Alkyl, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert, insbesondere mit OCH3; substituiert, sein kann.
In ebenfalls bevorzugten erfindungsgemäßen Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanon-derivaten gemäß Formel I bzw. la ist X ausgewählt aus H, F, CI, OH, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3 bzw. OC(O)R7 mit R7 = H; CrC4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, F, CI, OH, O-S(O2)-C6H4-pCH3, OC(O)R7 mit R7 = Cι-C -Alkyl, vorzugsweise CH3, insbesondere H oder OH;
oder
, wenn die Verbindung kein X aufweist, ist gemäß Formel la zwischen C- Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet,
während R1, R2, R3 und R4 eine der bereits genannten Bedeutungen haben.
In weiteren erfindungsgemäßen Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivaten gemäß Formel I bzw. la
sind R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt aus
Cι-C -Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3,
oder
bilden R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
während R1, R2 und X eine der bereits genannten Bedeutungen haben.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der als solche bereits als Gegenstand der Erfindung beschriebenen Aminomethyl- Phenyl-Cyclohexanonderivate nach Formel la oder nach Formel I mit X = H, bei dem Verbindungen der Formel II
Figure imgf000013_0001
, in denen R15 eine R3, R1e eine R4, R17 eine R1 und R18 eine R2 entsprechende Bedeutung wie bereits beschrieben haben, mit Säuren, vorzugsweise Salzsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, bei Raumtemperatur umgesetzt werden. Anschließend wird das Produkt gemäß Formel la entweder als Endprodukt aufgereinigt oder das Produkt mit katalytisch aktiviertem Wasserstoffzu einem Produkt gemäß Formel I mit X = H hydriert und dann aufgereinigt. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise mit auf einem Trägermaterial wie Aktivkohle absorbiertem Platin oder Palladium als Katalysator, in Essigsäureethylester oder einem Ci - C4-Alkylalkohol, bei Drücken von 0,1 bis 10 bar und/oder Temperaturen von 20°C bis 80°C.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der als solche bereits als Gegenstand der Erfindung beschriebenen Aminomethyl- Phenyl-Cyclohexanonderivate nach Formel I mit X ≠ H, bei dem Verbindungen der Formel II
Figure imgf000013_0002
, in denen R15 eine R3, R16 eine R4, R17 eine R1 und R18 eine R2 entsprechende Bedeutung wie bereits beschrieben haben, mit Säuren, vorzugsweise Salzsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, bei Temperaturen zwischen 0°C und 5°C umgesetzt werden. Anschließend wird das Produkt gemäß Formel I mit X = OH und unveränderten R15 bis R18 entweder als Endprodukt aufgereinigt oder weiterverarbeitet. Wenn das Produkt zu einer Verbindung mit X gleich F, CI, Br, I bzw. CF3 umgesetzt werden soll, so wird nach bekannten Verfahren die für das X stehende OH-Gruppe gegen F bzw. CI bzw. Br bzw. I bzw. CF3 ausgetauscht. Wenn das Produkt zu einer Verbindung mit X gleich OR13 umgesetzt werden soll, wobei R13 eine der bereits beschriebenen Bedeutungen hat, so wird die für das X stehende OH- Gruppe mit einem Halogenid der Formel III
R19CI
verethert, wobei R19 eine R13 analoge Bedeutung hat. Wenn das Produkt zu einer Verbindung mit X gleich O-S(O2)-C6H4-CH3, oder OC(O)R13 umgesetzt werden soll, wobei R13 eine der bereits beschriebenen Bedeutungen hat, so wird die für das X stehende OH-Gruppe mit einem Säurechlorid der Formel IV
R20 COCI IV oder CI-S(O2)-C6H4-CH3 verestert, wobei R20 eine R13 analoge Bedeutung hat. Abschließend wird das Endprodukt aufgereinigt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Herstellungsverfahren für das Ausgangsprodukts gemäß Formel II der oben beschriebenen Verfahren. Dabei wird zunächst 3,3-Dimethyl-1 ,5-dioxa-spiro[5.5]undecan-8-on
Figure imgf000015_0001
mit Immoniumsalzen der Formel V bzw. mit Formaldehyd und einem Amin der Formel VI umgesetzt werden, wobei R15 eine R3 und R16 eine R4 entsprechende Bedeutung wie bereits beschrieben haben.
Figure imgf000015_0002
V VI VII
Anschließend werden die so erhaltenen Mannich-Basen mit einer metallorganischen Verbindung der Formel VII, in der Z MgCI, MgBr, Mgl oder Lithium bedeuten und R17 eine R1 und R18 eine R2 entsprechende Bedeutung wie bereits beschrieben haben, bei Temperaturen zwischen -70°C und 60°C umgesetzt. Bevorzugte Lösungsmittel bei dieser Reaktion sind Diethylether oder Tetrahydrofuran. Die Umsetzung mit einer Grignard-Verbindung der Formel VII kann mit oder ohne Zusatz eines Mitführreagenzes erfolgen. Bei Einsatz eines Mitführreagenzes ist 1 ,2-Dibromethan bevorzugt.
Grignard-Verbindungen der Formel VII, in der Z gleich MgCI, MgBr oder Mgl bedeutet, sind überwiegend käuflich zu erwerben, lassen sich aber auch durch Umsetzung von Halogenverbindungen der Formel VIII, in der A gleich CI, Br oder I bedeutet und R17eine R1 und R18 eine R2 entsprechende Bedeutung wie bereits beschrieben haben, mit Magnesium darstellen. Lithiumorganische Verbindungen der Formel VII, in der Z Li bedeutet, lassen sich durch Umsetzung von Halogenverbindungen der Formel VIII, in der A gleich CI, Br oder I bedeutet mit beispielsweise n-Butyllithium/Hexan-Lösung durch Halogen-Lithiumaustausch erhalten.
Figure imgf000016_0001
Unter den genannten Reaktionsbedingungen können OH- SH und NH2- Gruppen unerwünschte Nebenreaktionen eingehen. Es ist daher bevorzugt, diese mit Schutzgruppen zu versehen oder im Falle von NH2 durch NO2 zu ersetzen und im letzten Reaktionsschritt vor der Aufreinigung die Schutzgruppe abzuspalten, bzw. die NO2-Gruppe zu reduzieren. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher eine Abwandlung der oben beschriebenen Verfahren, bei dem in R15 bis R20 gemäß Formeln II bis VII, aber gegebenenfalls auch VIII, mindestens eine OH-Gruppe durch eine OSi(Ph)2tert.but.-Gruppe, mindestens eine SH-Gruppe durch eine S-p- Methoxybenzylgruppe und/oder mindestens eine NH2-Gruppe durch eine NO2- Gruppe ersetzt wurde und nach Abschluß der gesamten Reaktionssequenz vor der Aufreinigung des Endprodukts eine OSi(Ph)2tert.but.-Gruppe mit Tetrabutylammoniumflluorid in Tetrahydrofuran und/oder mindestens eine p- Methoxybenzylgruppe mit einem Metallamin bevorzugt Natriumamin abgespalten und/oder mindestens eine NO2-Gruppe zu NH2 reduziert wird.
Weiter sind Carbonsäure- oder Thiocarbonsäure-Gruppen unter den genannten Reaktionsbedingungen unter Umständen nicht stabil, so daß es bevorzugt ist, deren Methylester umzusetzen und das Verfahrensprodukt nach Abschluß der gesamten Reaktionssequenz vor der Aufreinigung mit KOH- Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol bei 40°C - 60°C zu verseifen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher eine Abwandlung der oben beschriebenen Verfahren, in dem nach Abschluß der gesamten Reaktionssequenz vor der Aufreinigung als Endprodukt ein Verfahrensprodukt mit mindestens einer C(O)OCH3-, OC(O)OCH3- und/oder C(S)OCH3-Gruppe mit KOH-Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol bei 40°C - 60°C verseift wird.
Die Reinigung der in den einzelnen Reaktionssequenzen erhaltenen Verbindungen erfolgt durch Kristallisation oder Säulenchromatographie.
Die Verbindungen der Formel I bzw. la lassen sich mit physiologisch verträglichen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure und/oder Asparaginsäure in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel wie Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton und/oder 2-Butanon durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride ist Trimethylchlorsilan in wasserhaltiger Lösung besonders geeignet.
Die erfindungsgemäßen Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivate sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens ein Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivat der allgemeinen Formel I bzw. la
Figure imgf000018_0001
la
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus R5 oder YR5 mit Y = Cf-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R5 ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, CN, NO2; Cι-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR6 ersetzt ist, mit R6 ausgewählt aus
H, CrCio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR7, OC(O)R7, OC(O)OR7, OC(S)R7, C(O)R7, C(O)OR7, C(S)R7, C(S)OR7, SR7, S(O)R7 bzw. S(O2)R7, wobei R7 ausgewählt ist aus
H, Cι-Cιs-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR8 ersetzt ist, mit R8 ausgewählt aus
H, C Cιo-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder
NR9R10, C(O)NR9R10 oder S(O2)NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, d-Cis-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR11 ersetzt ist, mit R11 ausgewählt aus H, CrCio-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R9 und R10 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden
Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR12 ersetzt ist, mit R12 ausgewählt aus
H, C C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH=CH- bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
X ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3, OR13 oder OC(O)R13, wobei R13 ausgewählt ist aus
H; C-j-Cio-Alkyl, C2-C-ιo-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder,
wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist;
und
R3, R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cι-C10-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR14 ersetzt ist, mit R14 ausgewählt aus
H, d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; in Form seiner Diastereomere oder Enantiomere sowie seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes enthalten.
Bevorzugt sind Arzneimittel enthaltend mindestens ein Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanonderivat der allgemeinen Formel I bzw. la
Figure imgf000022_0001
I la
, in welchem unabhängig voneinander
R 1 - R5 ist, wobei R5 ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, CHF2, CF3, NO2, NH2; Cι-C4-Alkyl oder C2-C4- Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl substituiert oder unsubstituiert; OR7, C(O)OR7 bzw. SR7 wobei R7 ausgewählt ist aus
H; CrC -Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H, CF3 oder CH3, oder S(O2)NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H; Cι-C -Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; , wobei insbesondere bevorzugt ist, daß R1 = R5 mit R5 ausgewählt aus H, F, CI, OH, CH3, C2H5, C-2H3, CHF2, CF3, SCH3, OCF3, OCH3, OC2H5, C(O)OCH3, C(O)OC2H5 oder Phenyl,
und/oder R2 = R5 ist, wobei R5 ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, SCH3; Cι-C4-Alkyl, C2-C -Alkenyl verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CF3; OR7, mit R7 ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3;
und/oder R1 und R2 unterschiedliche Bedeutungen haben oder R1 und
R2 zusammen -CH=CH-CH=CH- bilden, wobei das entstehende
Naphthylsystem ein- oder mehrfach, vorzugsweise mit Halogen, OCι_3-Alkyl oder Cι-3-Alkyl, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert, insbesondere mit OCH3; substituiert, sein kann,
und/oder X ausgewählt ist aus
H, F, CI, OH, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3 bzw. OC(O)R7 mit R7 = H; Cι-C -Alkyl oder C2-C -Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, F, CI, OH, O-S(θ2)-C6H4-pCH3, OC(O)R7 mit R7 = Cι-C4-Alkyl, vorzugsweise CH3, insbesondere H oder OH;
oder
, wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist
und/oder R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3; oder
R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden,
und/oder R1, R2, X, R3 und/oder R4 eine der bereits genannten Bedeutungen haben.
Besonders bevorzugt sind dabei Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens ein aus folgender Gruppe ausgewähltes Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanonderivat enthalten:
• rac-c/s-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexanon],
• rac-c/s-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanon],
• rac-frar?s-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanon],
• /"ac-c/s-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohexanon, • rac- ra/7S-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohexanon oder
• 4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon
• 4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohex-2-enon; e
• 4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2-enon;
• rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexanon;
• rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexanon; 4-Dimethylaminomethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon;
4-Dimethylaminomethyl-3-naphthalen-2-yl-cyclohex-2-enon;
rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-naphthalen-2-yl- cyclohexanon;
rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohexanon;
rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohexanon;
rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(2-methoxy-phenyl)- cyclohexanon
rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(6-methoxy-naphthalen-2-yl)- cyclohexanon;
4-Dimethylaminomethyl-3-(6-methoxy-naphthalen-2-yl)-cyclohex-2-enon;
rac-cis-3-Biphenyl-4-yl-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-cyclohexanon
3-(3-Difluoromethyl-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon;
4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohex-2-enon;
3-(3,4-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon;
4-Dimethylaminomethyl-3-(4-fluoro-phenyl)-cyclohex-2-enon; • 4-Dimethylaminomethyl-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-cyclohex-2-enon;
• 3-(3,5-Dichloro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon;
• 3-(3,5-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon;
rac-cis-3-(3,5-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy- cyclohexanon
als freie Base oder in Form eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivat Trägermaterialien Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanderivate in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die Aminomethyi-Phenyl- Cyclohexanonderivate verzögert freisetzen. Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblichweise werden 50 bis 500 mg/kg wenigstens eines Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivats appliziert.
Vorzugsweise werden die Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivate zur Schmerzbehandlung eingesetzt, so daß ein weiterer Erfindungsgegenstand die Verwendung mindestens eines Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivats der allgemeinen Formel I bzw. la
Figure imgf000027_0001
la
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus R5 oder YR5 mit Y = Cι-Cιo-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R5 ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, CN, NO2; C Cs-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR6 ersetzt ist, mit R6 ausgewählt aus
H, d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR7, OC(O)R7, OC(O)OR7, OC(S)R7, C(O)R7, C(0)OR7,
C(S)R7, C(S)OR7, SR7, S(O)R7 bzw. S(O2)R7, wobei R7 ausgewählt ist aus
H, Cι-Cι8-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C -
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR8 ersetzt ist, mit R8 ausgewählt aus
H, Cι-C10-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder
Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder
NR9R10, C(O)NR9R10 oder S(O2)NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, CrC18-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR11 ersetzt ist, mit R11 ausgewählt aus
H, C Cιo-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder
Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R9 und R10 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR12 ersetzt ist, mit R12 ausgewählt aus
H, Cι-Cιo-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH=CH- bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
X ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3, OR13 oder OC(O)R13, wobei R13 ausgewählt ist aus H; d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder,
wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist;
und
R3, R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiertbilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR14 ersetzt ist, mit R14 ausgewählt aus
H, d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
in Form seiner Diastereomere oder Enantiomere sowie seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz ist.
Überraschenderweise hat es sich herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen substituierten Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate für weitere Indikationen, insbesondere zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz und/oder Diarrhöe aber auch in andereren Indikationen sehr geeignet sind. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher die Verwendung mindestens eines substituierten Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivats der allgemeinen Formel I bzw. la
Figure imgf000031_0001
la
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Rδ oder YR5 mit Y = d-do-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R5 ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, CN, NO2; C C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR6 ersetzt ist, mit R6 ausgewählt aus
H, C Cιo-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR7, OC(O)R7, OC(O)OR7, OC(S)R7, C(O)R7, C(0)OR7, C(S)R7, C(S)OR7, SR7, S(O)R7 bzw. S(O2)R7, wobei R7 ausgewählt ist aus
H, d-Cis-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR8 ersetzt ist, mit R8 ausgewählt aus
H, CrCio-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder
NR9R10, C(O)NR9R10 oder S(O2)NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, d-Cis-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C - Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR11 ersetzt ist, mit R11 ausgewählt aus
H, d-Cio-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R9 und R10 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR12 ersetzt ist, mit R12 ausgewählt aus
H, Cι-Cιo-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH=CH- bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
X ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3, OR13 oder OC(0)R13, wobei R13 ausgewählt ist aus
H; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder,
wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist;
und
R3, R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-do-Alkenyl oder C2-do-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR14 ersetzt ist, mit R14 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-d0-Alkenyl oder C2-d0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
in Form seiner Diastereomere oder Enantiomere sowie seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von inflammatorischen und allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten, seelischen Erkrankungen und/oder Epilepsie sowie insbesondere von Harninkontinenz, Juckreiz und/oder Diarrhöe.
Bevorzugt ist dabei die Verwendung mindestens eines Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanonderivats gemäß Formel I bzw. la
Figure imgf000035_0001
la , in denen unabhängig voneinander
R1 = R5 ist, wobei R5 ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, CHF2, CF3, NO2, NH2; d-C4-Alkyl oder C2-C4- Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl substituiert oder unsubstituiert; OR7, C(O)OR7 bzw. SR7 wobei R7 ausgewählt ist aus
H; Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H, CF3 oder CH3, oder S(O2)NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H; d-d-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; , wobei insbesondere bevorzugt ist, daß R1 = R5 mit R5 ausgewählt aus
H, F, CI, OH, CH3, C2H5, C2H3, CHF2, CF3, SCH3, OCF3, OCH3, OC2H5, C(O)OCH3, C(O)OC2H5 oder Phenyl,
und/oder R2 = R5 ist, wobei R5 ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, SCH3; Cι-C -Alkyl, C2-C4-Alkenyl verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CF3; OR7, mit R7 ausgewählt aus Cι-C -Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3;
und/oder R1 und R2 unterschiedliche Bedeutungen haben, oder
R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH=CH- bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein- oder mehrfach, vorzugsweise mit
Halogen, OCι-3-Alkyl oder d-3-Alkyl, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert, insbesondere mit OCH3; substituiert, sein kann, und/oder X ausgewählt ist aus
H, F, CI, OH, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3 bzw. OC(O)R7 mit R7 = H; d-d-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, F, CI, OH, O-S(O2)-C6H4-pCH3, OC(O)R7 mit R7 = Cι-C4-Alkyl, vorzugsweise CH3, insbesondere H oder OH;
oder
, wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist
und/oder R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus d-d-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3;
oder
R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden,
und/oder R1, R2, X, R3 und/oder R4 eine der in den vorangehenden
Ansprüchen genannten Bedeutungen haben.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung mindestens eines Aminomethyl- Phenyl-Cyclohexanonderivats ausgewählt aus der Gruppe
rac-c/s-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexanon], rac-c/s-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanon], • rac-?/-a/?s-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanon],
• rac-c/s-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohexanon,
• rac-frans-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohexanon oder
• 4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon
• 4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohex-2-enon; e
• 4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2-enon;
• rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexanon;
• rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexanon;
• 4-Dimethylaminomethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon;
• 4-Dimethylaminomethyl-3-naphthalen-2-yl-cyclohex-2-enon;
rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-naphthalen-2-yl- cyclohexanon;
rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohexanon;
rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohexanon;
• rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(2-methoxy-phenyl)- cyclohexanon
• rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(6-methoxy-naphthalen-2-yl)- cyclohexanon;
• 4-Dimethylaminomethyl-3-(6-methoxy-naphthalen-2-yl)-cyclohex-2-enon; • rac-cis-3-Biphenyl-4-yl-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-cyclohexanon
• 3-(3-Difluoromethyl-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon;
• 4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohex-2-enon;
• 3-(3,4-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon;
• 4-Dimethylaminomethyl-3-(4-fluoro-phenyl)-cyclohex-2-enon;
• 4-Dimethylaminomethyl-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-cyclohex-2-enon;
• 3-(3,5-Dichloro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon;
• 3-(3,5-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon;
• rac-cis-3-(3,5-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy- cyclohexanon
als freie Base oder in Form eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes.
Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
Beispiele Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.
Dabei gelten generell folgende Angaben:
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Die dünnschichtchromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC-Fertig platten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck,
Darmstadt, durchgeführt.
Die Mischungsverhältnisse der Laufmittel für alle chromatographischen Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.
Die Angabe Ether bedeutet Diethylether.
Soweit nicht anders angegeben, wurde Petrolether mit dem Siedebereich von 50°C-70°C benutzt.
Beispiel 1
rac-c/s-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexanon] (Verbindung 1) und 4-Dimethylaminomethyl-3-(3- methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon (Verbindung 6)
Figure imgf000041_0001
(1) (6)
Stufe 1 :
3,3-Dimethyl-1,5-dioxa-spiro[5.5]undecan-8-on
Figure imgf000041_0002
448,5 g 1,3-Cyclohexandion, 416 g 2,2-Dimethyl-1 ,3-propandiol, und 12 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 3000 ml Dichiormethan gegeben und 24 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2000 ml 32%iger Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zunächst mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung (44,4 g
Natriumhydrogencarbonat-Lösung/ 850 ml Wasser) und dann mit 350 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösemittel im Vakuum evaporiert. Man erhielt so 345 g (50 % d.Th.) 3,3-Dimethyl-1 ,5-dioxa- spiro[5.5]undecan-8-on. Stufe 2:
9-Dimethylaminomethyl-1,5-dioxa-spiro[5.5]undecan-8-on
Figure imgf000042_0001
345 g 3,3-Dimethyl-1 ,5-dioxa-spiro[5.5]undecan-8-on wurden in 1900 ml Acetonitril p.a. gelöst. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und anschließend mit 140 g N,N-Dimethylmethylenimmoniurnchlorid sowie einem Tropfen Acetylchlorid versetzt. Man ließ 6 Stunden bei 0°C rühren. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 310 g 9- Dimethylaminomethyl-1 ,5-dioxa-spiro[5.5]undecan-8-on Hydrochlorid als weißen Feststoff. Zur Freisetzung der Base wurde der Feststoff in Wasser gelöst und mit einer äquimolaren Menge gesättigter Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Man ließ eine Stunde rühren. Die Mischung wurde 3 Mal mit 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum evaporiert. Man erhielt so 300 g (68% d.Th.) 9-Dimethylaminomethyl-1 ,5-dioxa-spiro[5.5]undecan-8-on.
Stufe 3:
9-Dimethylaminomethyl-8-(3-methoxy-phenyl)-3,3-dimethyl1 ,5-dioxa- spiro[5.5]undecan-8-ol
Figure imgf000042_0002
36 g Magnesium wurden in 150 ml Tetrahydrofuran p.a. vorgelegt. Anschließend wurden 280.5 g 3-Bromanisol in 300 ml Tetrahydrofuran p.a. zugetropft. Man ließ 1 Stunde nachreagieren und kühlte dann die Reaktionsmischung auf 20°C ab. Bei dieser Temperatur wurden 290 g
9-Dimethylaminomethyl-1 ,5-dioxa-spiro[5.5]undecan-8-on in 700 ml Tetrahydrofuran p.a. zugetropft. Man ließ über Nacht bei Raumtemperatur nachreagieren. Anschließend wurden bei einer Temperatur von 10 - 15°C zunächst 200 ml einer 20%igen Ammoniumchlorid, dann 300 ml Wasser und dann 100 ml einer
32%igen Salzsäure-Lösung zugetropft. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde 2 Mal mit je 400 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel im Vakuum evaporiert. Die so erhaltene Rohbase wurde mit 1000 ml Petrolether versetzt . Die
Titelverbindung begann nach kurzer Zeit auszukristallisieren. Zur Komplettierung der Kristallisation wurde mit 2100 ml Diisopropylether versetzt und 2 Stunden bei 5°C nachgerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. . Man erhielt so 156 g (41.2% d.Th.) in Form eines weißen Feststoffs.
Stufe 4
rac-c/s-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexanon] Hydrochlorid(l) und 4-Dimethylaminomethyl-3-(3- methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon Hydrochlorid (6)
Figure imgf000044_0001
(1 ) (6)
a) 4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenvO-cvclohex-2-enon
Hvdrochlorid (Verbindung 6)
Figure imgf000044_0002
182 g 9-Dimethylaminomethyi-8-(3-methoxy-phenyl)-3,3-dimethyl1 ,5- dioxa-spiro[5.5]undecan-8-ol wurden in 1200 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Reaktionsmischung wurde auf 5°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde eine Mischung aus 600 ml 32% ige Salzsäure- Lösung und 600 ml Wasser zugesetzt. Es wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden bei 5°C 500 ml Essigsäureethylester zugegeben und dann die Reaktionsmischung mit 32%iger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 12 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde drei Mal mit je 300 ml Essigester gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden anschließend zwei Mal mit je 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend vom Lösemittel befreit. Die Reinigung erfolgte über die Hydrochloridbildung. Dazu wurde 4-Dimethylaminomethyl-3-(3- methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon Base in 500 ml Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Wasser und Trimethylchlorsilan versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet . Man erhielt so 63.6 g (78.9% d.Th.) 4- Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon Hydrochlorid.
b) rac-c/s-r4-Dimethylaminomethyl-3-hvdroxy-3-(3-methoxy-phenvO- cvclohexanonl Hydrochlorid (Verbindung 1)
Figure imgf000045_0001
150 g 9-Dimethylaminomethyl-8-(3-methoxy-phenyl)-3,3-dimethyl1 ,5- dioxa-spiro[5.5]undecan-8-ol wurden in Tetrahydrofuran gelöst und auf -10°C abgekühlt. Anschließend wurde 1000 ml eines Gemisches aus
Wasser und 32%iger Salzsäure (5 : 1) zugetropft. Der Ansatz wurde über Nacht bei 5°C belassen. Anschließend wurden 750 ml Diethylether zugegeben und dann wurde mit 200 ml 32%iger Natriumhydroxid- Lösung auf pH 12 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde zwei Mal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinten oragnischen Phasen wurden mit 200 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel im Vakuum evaporiert. Rac-c/s-[4- Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanon Base wurde in Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Wasser und Trimethylchlorsilan versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 67g (59% d.Th.) rac-c/'s-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexanon] Hydrochlorid.
Beispiel 2
rac-c/s-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanon]
Hydrochlorid (Verbindung 2) und rac-frans-[4-Dimethylaminomethyl-3- (3-methoxy-phenyl)-cyclohexanon] Hydrochlorid( Verbindung 3)
Figure imgf000046_0001
(2) (3)
28.5 g 4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon, das gemäß Beispiel 1 Stufe 4a) hergestellt wurde, wurden in 250 ml absolutem Methanol gelöst. Unter Rühren und Überleiten von trockenem Stickstoff wurden 2.8 g Palladium-Kohle (10 %ig) als Katalysator zugesetzt. Anschließend wurde fünf Stunden bei einem Druck von 0.2 bar und einer Temperatur von 20°C hydriert. Nach Filtration wurde das Lösemittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit
Essigsäureethylester/Methanol/Diisopropylether = 4/1/5 als Elutionsmittel gereinigt. Als erste Produktfraktion erhielt man 7.5 g rac- cis-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)]-cyclohexanon in Form eines Öls. Zur Darstellung des Hydrochlorids wurde die Base in Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Wasser und Trimethylchlorsilan versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 7.2 g (25,4 % d. Th.) rac-cis-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)]- cyclohexanon Hydrochlorid. Die zweite Produktfraktion lieferte 7,8g rac- trans-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)]-cyclohexanon gleichfalls als Öl. Zur Darstellung des Hydrochlorids wurde die Base in Aceton gelöst und mit einer ~ äquimolaren Menge Wasser und Trimethylchlorsilan versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 7.4 g (26,1 % d. Th.) rac-trans-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)]- cyclohexanon Hydrochlorid.
Beispiel 3
rac-c/s-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohexanon (Verbindung 4) und rac-frans-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy- phenyl)-cyclohexanon (Verbindung 5)
Figure imgf000047_0001
(4) (5) Stufe 1
8-[3-(tert.Butyl-diphenyl-silanyloxy)-phenyl]-9-dimethylaminomethyl-3,3- dimethyl-1,5-dioxa-spiro-[5.5]undecan-8-ol
Figure imgf000048_0001
17,3 g Magnesiumspäne wurden in Tetrahydrofuran vorgelegt. Anschließend wurden 293 g (3-Bromo-phenoxy)-tert-butyl-diphenylsilan in 150 ml Tetrahydrofuran zugetropft (unter leichtem Rückfluß). Man ließ 1 Stunde nachreagieren. Anschließend wurden bei 20°C 142 g 9- Dimethylaminomethyl-1 ,5-dioxa-spiro[5.5]undecan-8-on, das gemäß Beispiel 1, Stufe 2 hergestellt, zugetropft. Es wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde bei 10 - 15°C mit 200 ml 20%ige Ammoniumchlorid-Lösung und dann mit 500 ml Wasser hydrolysiert. Die wäßrige Phase wurde zwei Mal mit je 300 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösemitel im Vakuum evaporiert. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Essigester/Methanol = 9/1 gereinigt. Man erhielt so 197 g (60% d.Th.) der Titelverbindung. Stufe 2
3-[3-(tert.Butyl-diphenyl-silanyloxy)-phenyl]-4-dimethylaminomethyl- cyclohex-2-enon
Figure imgf000049_0001
197 g 8-[3-(tert.Butyl-diphenyl-silanyloxy)-phenyl]-9- dimethylaminomethyl-3,3-dimethyl-1,5-dioxa-spiro-[5.5]undecan-8-ol wurden in Tetrahydrofuran gelöst und auf 5°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde eine Mischung aus 300 ml konzentrierter Salzsäure und 300 ml Wasser zugetropft. Anschließend wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.. Dann wurden unter Eiskühlung 400 ml Essigsäureethylester zugegeben und dann wurde mit 32%iger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 12 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde drei Mal mit je 400 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden zwei Mal mit je 100 ml gesättigter Natriunchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde im Vakuum das Lösemittel evaporiert. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Essigester/Methanol = 1/1 gereinigt. Man erhielt so 68 g (42% d.Th.) der Titelverbindung. Stufe 3 rac-c/s-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohexanon (4) und rac- ans-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexanon (5)
Figure imgf000050_0001
(4) (5)
25 g 3-[3-(tert.Butyl-diphenyl-silanyloxy)-phenyl]-4- dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon wurden in 110 ml absolutem
Methanol gelöst. Unter Rühren und Überleiten von trockenem Stickstoff wurden 2.8 g Palladium-Kohle (10 %ig) als Katalysator zugesetzt. Anschließend wurde fünf Stunden bei einem Druck von 0.2 bar und einer Temperatur von 20°C hydriert. Nach Filtration wurde das Lösemittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 60 ml
Tetrahydrofuran gelöst. Anschließend wurden 15 ml Tetrabutylammoniumfluorid bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Ansatz mit Wasser gequenscht und anschließend mit Esssigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen.
Anschließend wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde im Vakuum evaporiert. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Methanol/Diisopropylether = 4/1/5 als Elutionsmittel gereinigt. Als erste Produktfraktion erhielt man 5 g rac-cis- [4-DimethyIaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohexanon in Form eines Öls. Zur Darstellung des Hydrochlorids wurde die Base in Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Wasser und
Trimethylchlorsilan versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 4.8 g (32,9 % d. Th.) rac-c/s-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexanon Hydrochlorid. Die zweite Produktfraktion lieferte 3.5 g rac- fra/7s-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohexanon gleichfalls als Öl. Zur Darstellung des Hydrochlorids wurde die Base in Aceton gelöst und mit einer äquimolaren Menge Wasser und Trimethylchlorsilan versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 3.2 g (21.9% d. Th.) rac-£ra/7S-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexanon Hydrochlorid.
Beispiel 4
Die folgenden Beispiele wurden gemäß den angegebenen Vorschriften synthetisiert und die Strukturen sind durch NMR-Untersuchungen belegt.
■ 4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohex-2-enon; e
■ 4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2-enon;
■ rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexanon;
■ rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexanon; 4-Dimethylaminomethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon;
4-Dimethylaminomethyl-3-naphthalen-2-yI-cyclohex-2-enon;
rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-naphthalen-2-yl- cyclohexanon;
rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohexanon;
rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohexanon;
rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(2-methoxy-phenyl)- cyclohexanon
rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(6-methoxy-naphthalen-2-yl)- cyclohexanon;
4-Dimethylaminomethyl-3-(6-methoxy-naphthalen-2-yl)-cyclohex-2-enon;
rac-cis-3-Biphenyl-4-yl-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-cyclohexanon
3-(3-Difluoromethyl-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon;
4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohex-2-enon;
3-(3,4-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon;
4-Dimethylaminomethyl-3-(4-fluoro-phenyl)-cyclohex-2-enon; ■ 4-Dimethylaminomethyl-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-cyclohex-2-enon;
■ 3-(3,5-Dichloro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon;
■ 3-(3,5-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyI-cyclohex-2-enon;
rac-cis-3-(3,5-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy- cyclohexanon
Beispiel 5
Pharmakologische Untersuchungen
Writhing-Test
Die antinociceptive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing-Test, modifiziert nach I.C.
Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 - 240 (1959) an der Maus untersucht. Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25 - 30 g eingesetzt. Gruppen von 10 Tieren pro Substanzdosis wurden 10 Minuten nach intravenöser Gabe einer erfindungsgemäßen Verbindung 0.3 ml/Maus einer 0,02 %igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45 °C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der Schmerz-induzierten
Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 - 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die physiologische Kochsalzlösung i.v. und Phenyylchinon i.v. erhielten.
Alle Substanzen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet. Die prozentuale Hemmung (% Hemmung) der Writhingreaktionen durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet:
%Hemmung = 100 -[WR behandelte Tiere/WR Kontrolle x 100]
Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine mittelstarke bis starke analgetische Wirkung.
Die Ergebnisse ausgewählter Wrihting-Untersuchungen sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt
Tabelle 1 : Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus
Figure imgf000054_0001

Claims

Patentansprüche:
Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivate der allgemeinen Formel I bzw. la auch in Form ihrer Diastereomere oder Enantiomere sowie ihrer freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes,
Figure imgf000055_0001
la
, worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus R5 oder YR5 mit Y = d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-d0-Alkinyl, verzweigt oder ünverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R5 ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, CN, N02; d-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR6 ersetzt ist, mit R6 ausgewählt aus H, Ci-Cio-Alkyl, C2-d0-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR7, OC(0)R7, OC(0)OR7, OC(S)R7, C(0)R7, C(0)OR7, C(S)R7, C(S)OR7, SR7, S(O)R7 bzw. S(O2)R7, wobei R7 ausgewählt ist aus
H, Cι-Cι8-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR8 ersetzt ist, mit R8 ausgewählt aus
H, C Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder
NR9R10, C(O)NR9R10 oder S(O2)NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cι-C18-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR11 ersetzt ist, mit R11 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R9 und R10 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR12 ersetzt ist, mit R12 ausgewählt aus
H, d-Cio-Alkyl, C2-d0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH=CH- bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
X ausgewählt ist aus H, F, CI, Br, I, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3, OR13 oder OC(O)R13, wobei R13 ausgewählt ist aus
H; CrCio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C -Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder,
wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist;
und
R , R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-do-Alkenyl oder C2-do-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiertbilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR14 ersetzt ist, mit R14 ausgewählt aus H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
mit der Maßgabe, daß,
wenn X = OH, R2 = H und R3 und R4 jeweils CH3 sind, R1 nicht gleichzeitig R5 mit R5 = OR7 mit R7 = H, CH3 bzw. eine unsubstituierte oder substituierte Pyridyl-, Thienyl-, Thiazoyl- oder Phenylgruppe, oder R5 = OC(O)OR7 mit R7 = Cι-C5-Alkyl, oder R5 = OC(0)R7 mit R7 = Cι_5-
Alkyl, NH-C6H4-C .3-Alkyl, C6H4-OC(O)C1_3-Alkyl, C6H4-CH2-N(C .4-
Alkyl)2, C6H -CH2-(N-4-Morpholino) bzw. CHZ'-NHZ" mit Z und Z" gleich oder verschieden ausgewählt aus H oder C-j.ρ-Alkyl, sein kann,
oder,
wenn X = H oder gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B eine Doppelbindung ausgebildet ist, R2 = H und R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander C-|_6-Alkyl, Aryl oder C3_7-Cycloalkyl sind, R1 nicht gleichzeitig H, Cι_6-Alkoχy. 0-C3_7-Cycloalkyl, O-Aryl oder O-
Heterocyclyl sein kann.
2. Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R1 = R5, wobei R5 ausgewählt ist aus H, F, CI, Br, I, CHF2) CF3, NO2, NH2; d-C4-Alkyl oder C2-C4-
Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl substituiert oder unsubstituiert;
OR7, C(O)OR7 bzw. SR7 wobei R7 ausgewählt ist aus
H; Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H, CF3 oder CH3, oder S(O2)NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H; d-d-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; , wobei insbesondere bevorzugt ist, daß R1 = R5 mit R5 ausgewählt aus
H, F, CI, OH, CH3, C2H5, C2H3, CHF2, CF3, SCH3, OCF3,
OCH3, OC2H5, C(O)OCH3, C(0)OC2H5 oder Phenyl
während R2, X, R3 und R4 eine der in den vorangehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen haben.
3. Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivate nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 = R5, wobei R5 ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, SCH3; C C -Alkyl, C2-C4-Alkenyl verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CF3; OR7, mit R7 ausgewählt aus d-d-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3;
während R1, X, R3 und R4 eine der in den vorangehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen haben.
4. Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 unterschiedliche Bedeutungen haben oder
R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH=CH- bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein- oder mehrfach, vorzugsweise mit Halogen, OCι-3-Alkyl oder d.3-Alkyl, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert, insbesondere mit OCH3; substituiert, sein kann.
5. Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
X ausgewählt ist aus
H, F, CI, OH, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3 bzw. OC(O)R7 mit R7 = H; CrC4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, F, CI, OH, O-S(O2)-C6H4-pCH3, OC(O)R7 mit R7 = d-C4-Alkyl, vorzugsweise CH3, insbesondere H oder OH,
oder
, wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen C- Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist
, während R1, R2, R3 und R4 eine der in den vorangehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen haben.
6. Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
R und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3,
oder
R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, , während R1, R2 und X eine der in den vorangehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen haben.
7. Verfahren zur Herstellung von Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanonderivaten gemäß Anspruch 1 nach Formel la oder nach Formel I mit X = H, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel II
Figure imgf000062_0001
II
, in denen R15 eine R3, R16 eine R4, R17 eine R1 und R18 eine R2 entsprechende Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, mit Säuren, vorzugsweise Salzsäure, Ameisensäure oder Essigsäure, bei Raumtemperatur umgesetzt werden und anschließend das Produkt gemäß Formel la entweder aufgereinigt oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, vorzugsweise mit auf einem Trägermaterial wie Aktivkohle absorbiertem Platin oder Palladium als Katalysator, hydriert wird, vorzugsweise in Essigsäureethylester oder einem Ci - d-Alkylalkohol, bei Drücken von 0,1 bis 10 bar und/oder Temperaturen von 20°C bis 80°C und dann das Produkt gemäß Formel I mit X = H aufgereinigt wird.
8. Verfahren zur Herstellung von Aminomethyl-Phenyl-
Cyclohexanonderivaten gemäß Anspruch 1 nach Formel I mit X ≠ H, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel II
Figure imgf000063_0001
II
, in denen R15 eine R3, R16 eine R4, R17 eine R und R18 eine R2 entsprechende Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, mit Säuren, vorzugsweise Salzsäure, bei Temperaturen zwischen 0°C und 5°C umgesetzt und die so entstandenen Produkte gemäß Formel I mit X = OH und unveränderten R15 bis R18 entweder aufgereinigt oder weiterverarbeitet werden, wobei, wenn X gleich F, CI, Br, I bzw. CF3 sein soll, die X = OH-Gruppe gegen F bzw. CI bzw. Br bzw. I bzw. CF3 ausgetauscht wird, wenn X = OR13 sein soll, wobei R13 eine der in Anspruch 1 beschriebenen Bedeutungen hat, die X = OH-Gruppe mit einem Halogenid der Formel III
R19CI III
verethert wird, wobei R19 eine R13 analoge Bedeutung hat, oder, wenn X = O-S(O2)-C6H4-CH3, oder OC(O)R13, wobei R13 eine der in Anspruch 1 beschriebenen Bedeutungen hat, die X = OH-Gruppe mit einem Säurechlorid der Formel IV
R20 COCI IV oder CI-S(O2)-C6H4-CH3 verestert wird, wobei R20 eine R13 analoge Bedeutung hat, und abschließend aufgereinigt wird. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung des Ausgangsprodukts gemäß Formel II zunächst 3,3-Dimethyl-1 ,5-dioxa-spiro[5.5]undecan-8-on
Figure imgf000064_0001
mit Immoniumsalzen der Formel V bzw. mit Formaldehyd und einem Amin der Formel VI umgesetzt werden, wobei R15 eine R3 und R16 eine R4 entsprechende Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben,
Figure imgf000064_0002
VI VII
und anschließend die so erhaltenen Mannich-Basen mit einer metallorganischen Verbindung der Formel VII, in der Z MgCI, MgBr, Mgl oder Lithium bedeuten und R17 eine R1 und R18 eine R2 entsprechende Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, bei Temperaturen zwischen -70°C und 60°C, vorzugsweise in Diethylether und/oder Tetrahydrofuran reagieren.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9 dadurch gekennzeichnet, daß vor der abschließenden Aufreinigung ein Verfahrensprodukt mit mindestens einer C(O)OCH3-, OC(O)OCH3- und/oder C(S)OCH3-Gruppe mit KOH-Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol bei 40°C - 60°C verseift wird.
11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß in R15 bis R20 gemäß Formeln II bis VII, mindestens eine OH-Gruppe durch eine OSi(Ph)2tert.but.-Gruppe, mindestens eine SH-Gruppe durch eine S-p-Methoxybenzylgruppe und/oder mindestens eine NH2-Gruppe durch eine NO2-Gruppe ersetzt wurde und unmittelbar vor der Aufreinigung des Endprodukts mindestens eine OSi(Ph)2tert.but- Gruppe mit Tetrabutylammoniumflluorid in Tetrahydrofuran und/oder mindestens eine p-Methoxybenzylgruppe mit einem Metallamin, bevorzugt Natriumamin, abgespalten und/oder mindestens eine NO2- Gruppe zu NH2 reduziert wird.
12. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff mindestens ein Aminomethyl- Phenyl-Cyclohexanonderivat der allgemeinen Formel I bzw. la
Figure imgf000065_0001
la
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus R5 oder YR5 mit Y = CrCio-Alkyl, C2-d0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R5 ausgewählt ist aus H, F, CI, Br, I, CN, NO2, d-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR6 ersetzt ist, mit R6 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR7, OC(O)R7, OC(O)OR7, OC(S)R7, C(O)R7, C(0)OR7,
C(S)R7, C(S)OR7, SR7, S(O)R7 bzw. S(O2)R7, wobei R7 ausgewählt ist aus
H, Cι-C18-Alkyl, C2-d8-Alkenyl oder C2-d8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR8 ersetzt ist, mit R8 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder
Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder NR9R10, C(0)NR9R1° oder S(O2)NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, C Cιs-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR11 ersetzt ist, mit R 1 ausgewählt aus
H, d-do-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyi, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder
Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R9 und R10 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR12 ersetzt ist, mit R12 ausgewählt aus
H, d-do-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-do-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH=CH- bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
X ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3, OR13 oder OC(0)R13, wobei R13 ausgewählt ist aus
H; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-do-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder,
wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen
C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist;
und
R3, R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-do-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR14 ersetzt ist, mit R14 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-do-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
in Form seiner Diastereomere oder Enantiomere sowie seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes.
13. Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß unabhängig voneinander in den allgemeinen Formeln I bzw. la
Figure imgf000069_0001
la
R )1 - = R ist, wobei R° ausgewählt ist aus H, F, CI, Br, I, CHF2, CF3, NO2, NH2; d-C4-Alkyl oder C2-C4- Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl substituiert oder unsubstituiert; OR7, C(O)OR7 bzw. SR7 wobei R7 ausgewählt ist aus H; d-d-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H, CF3 oder CH3, oder S(O2)NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; d-d-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; , wobei insbesondere bevorzugt ist, daß R1 = R5 mit R5 ausgewählt aus
H, F, CI, OH, CH3, C2H5, C2H3, CHF2, CF3, SCH3, OCF3, OCH3, OC2H5, C(O)OCH3, C(O)OC2H5 oder Phenyl,
und/oder R2 = R5, wobei R5 ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, SCH3; Cι-C -Alkyl, C2-C4-Alkenyl verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CF3; OR7, mit R7 ausgewählt aus Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3;
und/oder R1 und R2 unterschiedliche Bedeutungen haben oder R1 und
R2 zusammen -CH=CH-CH=CH- bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein- oder mehrfach, vorzugsweise mit Halogen, OCι-3-Alkyl oder Cι-3-Alkyl, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert, insbesondere mit OCH3; substituiert, sein kann,
und/oder X ausgewählt ist aus H, F, CI, OH, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3 bzw. OC(O)R7 mit R7 = H; Cι-C -Alkyl oder C2-C4-Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, F, CI, OH, O-S(O2)-C6H4-pCH3, OC(0)R7 mit R7 = Cι-C4-Alkyl, vorzugsweise CH3, insbesondere H oder OH,
oder
, wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen 0 C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine
Doppelbindung ausgebildet ist
und/oder R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
CrC4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach 5 substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3;
oder
R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder 0 ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden,
und/oder R1, R2, X, R3 und/oder R4 eine der in den vorangehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen haben. 5
14. Arzneimittel gemäß Anspruch 12 enthaltend als Wirkstoff mindestens ein Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanonderivat ausgewählt aus der Gruppe
• rac-c/s-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- o cyclohexanon],
• rac-c/s-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanon],
• t-ac- ra/7s-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanon], • rac-c/s-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohexanon,
• rac-frans-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohexanon oder
• 4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon
• 4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohex-2-enon; e
• 4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2-enon;
• rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexanon;
• rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexanon;
• 4-Dimethylaminomethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon;
• 4-Dimethylaminomethyl-3-naphthalen-2-yl-cyclohex-2-enon;
• rac-trans-4-Dimethylaminomethyi-3-hydroxy-3-naphthalen-2-yl- cyclohexanon;
• rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohexanon;
rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohexanon;
rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(2-methoxy-phenyl)- cyclohexanon
rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(6-methoxy-naphthalen-2-yl)- cyclohexanon;
4-Dimethylaminomethyl-3-(6-methoxy-naphthalen-2-yl)-cyclohex-2-enon; • rac-cis-3-Biphenyl-4-yl-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-cyclohexanon
• 3-(3-Difluoromethyl-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon;
• 4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohex-2-enon;
• 3-(3,4-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon;
• 4-Dimethylaminomethyl-3-(4-fluoro-phenyl)-cyclohex-2-enon;
• 4-Dimethylaminomethyl-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-cyclohex-2-enon;
• 3-(3,5-Dichloro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon;
• 3-(3,5-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon;
rac-cis-3-(3,5-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy- cyclohexanon
als freie Base oder in Form eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes.
15. Verwendung mindestens eines Aminomethyl-Phenyl-
Cyclohexanonderivats der allgemeinen Formel I bzw. la
Figure imgf000074_0001
la
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus R5 oder YR5 mit Y = Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R5 ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, CN, NO2, Cι-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C -Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR6 ersetzt ist, mit R6 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR7, OC(O)R7, OC(O)OR7, OC(S)R7, C(O)R7, C(O)OR7, C(S)R7, C(S)OR7, SR7, S(O)R7 bzw. S(O2)R7, wobei R7 ausgewählt ist aus
H, Cι-Cι8-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR8 ersetzt ist, mit R8 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder
NR9R10, C(O)NR9R10 oder S(O2)NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cι-Cι8-Alkyl, C2-d8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR11 ersetzt ist, mit R11 ausgewählt aus H, C Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R9 und R10 zusammen ein C3-C7-CycIoalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden
Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR12 ersetzt ist, mit R12 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH=CH- bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein- oder mehrfach substituiert sein kann,
X ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3, OR13 oder OC(O)R13, wobei R13 ausgewählt ist aus
H; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C -Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder,
wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist;
und
R3, R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C -Cιo-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR14 ersetzt ist, mit R14 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
in Form seiner Diastereomere oder Enantiomere sowie seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.
16. Verwendung mindestens eines Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanonderivats der allgemeinen Formel I bzw. la
Figure imgf000078_0001
la
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus R5 oder YR5 mit Y = Ci-Cio-Alkyl, C2-do-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R5 ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, CN, NO2, C C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl oder C2-C8- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR6 ersetzt ist, mit R6 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-do-Aikenyl oder C2-do-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR7, OC(O)R7, OC(O)OR7, OC(S)R7, C(0)R7, C(O)OR7,
C(S)R7, C(S)OR7, SR7, S(O)R7 bzw. S(O2)R7, wobei R7 ausgewählt ist aus
H, Cι-Cι8-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR8 ersetzt ist, mit R8 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder
Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder
NR9R10, C(O)NR9R10 oder S(O2)NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, Cι-Cι8-Alkyl, C2-C18-Aikenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR11 ersetzt ist, mit R11 ausgewählt aus H, Ci-Cio-Alkyl, C2-do-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyi, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder 5 mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder
Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder 0
R9 und R10 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O 5 oder NR12 ersetzt ist, mit R12 ausgewählt aus
H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
o oder
R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH=CH- bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein- oder mehrfach substituiert sein kann, 5
X ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, CF3, O-S(θ2)-C6H4-pCH3, OR13 oder OC(O)R13, wobei R13 ausgewählt ist aus
H; CrCio-Alkyl, C2-d0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils o verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder,
wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist;
und
R , R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder NR14 ersetzt ist, mit R14 ausgewählt aus H, C Cιo-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; in Form seiner Diastereomere oder Enantiomere sowie seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von inflammatorischen und allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten, seelischen Erkrankungen und/oder Epilepsie sowie insbesondere von Harninkontinenz, Juckreiz und/oder Diarrhöe.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß unabhängig voneinander in den allgemeinen Formeln I bzw. la
Figure imgf000082_0001
la
R )1 - - R , wobei R° ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, CHF2, CF3, NO2, NH2; d-C4-Alkyl oder C2-C4- Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl substituiert oder unsubstituiert; OR7, C(O)OR7 bzw. SR7 wobei R7 ausgewählt ist aus H; d-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H, CF3 oder CH3, oder S(O2)NR9R10, wobei R9 und R 0 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H; Ci-d-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; , wobei insbesondere bevorzugt ist, daß R1 = R5 mit R5 ausgewählt aus H, F, CI, OH, CH3, C2H5, C2H3, CHF2, CF3, SCH3, OCF3,
OCH3, OC2H5, C(O)OCH3, C(O)OC2H5 oder Phenyl,
und/oder R2 = R5, wobei R5 ausgewählt ist aus
H, F, CI, Br, I, SCH3; d-C -Alkyl, C2-C4-Alkenyl verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CF3; OR7, mit R7 ausgewählt aus d-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3;
und/oder R1 und R2 unterschiedliche Bedeutungen haben oder R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH=CH- bilden, wobei das entstehende Naphthylsystem ein- oder mehrfach, vorzugsweise mit Halogen, OCι-3-Alkyl oder Cι-3-Alkyl, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert, insbesondere mit OCH3; substituiert, sein kann,
und/oder X ausgewählt ist aus
H, F, CI, OH, CF3, O-S(O2)-C6H4-pCH3 bzw. OC(O)R7 mit R7 = H; Cι-C -Alkyl oder C2-C -Alkenyl, verzweigt oder unverzweigt, ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, F, CI, OH, O-S(O2)-C6H4-pCH3, OC(O)R7 mit R7 = Cι-C4-Alkyl, vorzugsweise CH3, insbesondere H oder OH; oder
, wenn die Verbindung kein X aufweist, gemäß Formel la zwischen C-Atom A und C-Atom B oder C-Atom B und C-Atom C eine Doppelbindung ausgebildet ist
und/oder R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
CrC4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise CH3;
oder
R3 und R4 zusammen ein C3-C7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden,
und/oder R1, R2, X, R3 und/oder R4 eine der in den vorangehenden Ansprüchen genannten Bedeutungen haben.
18. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff mindestens ein Aminomethyl-Phenyl- Cyclohexanonderivat ausgewählt aus der Gruppe
• rac-c/s-[4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexanon],
• rac-c/s-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexanon],
• rac-trans-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexanon], • rac-c/s-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexanon, • rac- aπs-[4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)- cyclohexanon oder
• 4-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon 4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohex-2-enon; e
4-Dimethylaminomethyl-3-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohex-2-enon;
rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexanon;
rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-phenyl-cyclohexanon;
4-Dimethylaminomethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-cyclohex-2-enon;
4-Dimethylaminomethyl-3-naphthalen-2-yl-cyclohex-2-enon;
rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-naphthalen-2-yl- cyclohexanon;
rac-trans-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohexanon;
rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohexanon;
rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(2-methoxy-phenyl)- cyclohexanon
rac-cis-4-Dimethylaminomethyl-3-hydroxy-3-(6-methoxy-naphthalen-2-yl)- cyclohexanon;
4-Dimethylaminomethyl-3-(6-methoxy-naphthalen-2-yl)-cyclohex-2-enon; • rac-cis-3-Biphenyl-4-yl-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-cyclohexanon
• 3-(3-Difluoromethyl-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon;
• 4-Dimethylaminomethyl-3-(3-fluoro-phenyl)-cyclohex-2-enon;
• 3-(3,4-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon;
• 4-Dimethylaminomethyl-3-(4-fluoro-phenyl)-cyclohex-2-enon;
• 4-Dimethylaminomethyl-3-(4-trifluoromethyl-phenyl)-cyclohex-2-enon;
• 3-(3,5-Dichloro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon;
• 3-(3,5-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-cyclohex-2-enon;
rac-cis-3-(3,5-Difluoro-phenyl)-4-dimethylaminomethyl-3-hydroxy- cyclohexanon
als freie Base oder in Form eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes verwendet wird.
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