WO2001047948A1 - Nouveau composé dipeptidique et ses applications en médecine - Google Patents

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WO2001047948A1
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amino
hydroxy
hydrogen
carbon atoms
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Tsutomu Mimoto
Keisuke Terashima
Haruo Takaku
Shinji Matsumoto
Makoto Shintani
Satoshi Nojima
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Japan Energy Corporation
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a novel peptide compound that inhibits the enzyme activity of HIV protease, and an anti-AIDS drug that suppresses HIV growth in the body by utilizing the inhibitory effect of the peptide compound on HIV protease.
  • HIV Human immunodeficiency virus
  • HIV protease HIV protease inhibitors that inhibit the activity of HIV protease and block the formation and maturation of infectious virions can be used as antiviral agents, and several HIV protease inhibitors have already been reported. ing.
  • HIV protease inhibitors are useful as HIV protease inhibitors.
  • Synthetic vapor containing -4-phenylbutanoic acid in its skeletal structure De compounds inhibit very strongly the activity of HIV protease, useful as an anti-AIDS drug, it was proposed as HIV protease inhibitors (such as JP 10 -025242).
  • HIV protease inhibitors such as JP 10 -025242.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned circumstances, and an object of the present invention is to provide an anti-AIDS drug which is compared with a conventional HIV protease inhibitor comprising a substrate transition state pseudopeptide compound proposed as an anti-AIDS drug.
  • Another object of the present invention is to provide an anti-AIDS drug which can improve the therapeutic effect by administering a smaller amount of the novel dipeptide compound as an active ingredient.
  • the present invention has the following general formula (I)
  • the R 4 is a linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or hydrogen
  • X is a methylene group or a sulfur atom
  • Y is a 5- or 6-membered monocyclic ring, or A polycyclic hydrocarbon group, or a carbon of the monocyclic or polycyclic hydrocarbon group; a heterocyclic group in which at least one of the atoms is replaced by a heteroatom, or aryloxyalkyl having 12 or less carbon atoms Group
  • the aromatic ring is an alkyl group, an alk
  • Y has the following general formula ( ⁇ ) or general formula (IV), and Z has the general formula (V) or a straight-chain type, and a branch. It is preferably a dipeptide compound represented by a lower alkyl group having 6 or less carbon atoms or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 5 is a straight-chain or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a halogeno group
  • R 6 is an amino group or a hydroxyl group
  • R 7 , R 8 and R 9 are each Represents a hydrogen, a methyl group or a fluoro group
  • Rio to each represents a straight-chain or branched lower alkyl group, lower alkoxy group, halogeno group or hydrogen atom having 1 to 4 carbon atoms, or R to Ri 9
  • Q represents an alkylene group
  • n 0 or 1
  • m 0 to 6 Is shown.
  • the present invention is more preferably a dipeptide compound wherein R 4 is a methyl group and X is a sulfur atom in the above general formula (I) or ( ⁇ ⁇ ), or a pharmacologically acceptable salt thereof. .
  • a novel dipeptide compound represented by the general formula (ffl) and Z represented by the general formula (V) in the general formula (I) or ( ⁇ ) or a pharmacological compound thereof is preferable.
  • R 5 is a methyl group or a chloro group
  • R 6 is a hydroxyl group or an amino group
  • R 7 to R 9 are hydrogen
  • Ris is methyl.
  • Le group, Ri 6 to R 18 are hydrogen
  • R 19 is more preferably not more than a methyl group or hydrogen.
  • Y is represented by the general formula ( ⁇ )
  • ⁇ is represented by the general formula (V)
  • R 5 is a methyl group or a chloro group
  • R 6 is a hydroxyl group or an amino group.
  • Ri 5 is a methyl group
  • Ris to R 18 are hydrogen
  • R 19 is a methyl or hydrogen dipeptide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • R 1 is hydrogen
  • R 1 is hydrogen
  • the present invention relates to an anti-AIDS drug containing these novel dipeptide compounds or pharmacologically acceptable salts thereof as an active ingredient.
  • the peptide compound of the present invention is linked to a 3-amino-2-hydroxy-4-substituted phenylbutanoyl skeleton by an amide bond as a pseudo structure of a substrate transition state essential for HIV protease inhibitory activity. It is a hydroxymethylcarboxamide-type derivative composed of ⁇ -aminocarboxamide containing a 5-membered ring group.
  • the configuration of the 3-amino-2-hydroxy-4-substituted phenylbutanol skeleton is changed to a (2S, 3S) form, or an ⁇ -aminocarboxamido containing a 5-membered ring.
  • the corresponding ⁇ -amino acid has a (L) -form
  • the compound having a high HIV protease inhibitory activity is preferable, since the configuration of the compound is preferably (L) -form.
  • Linear, straight-chain, branched or saturated lower or higher alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms for Ri, R 2 and R 3 in the above general formula (I) or ( ⁇ ) of the present invention; Coxy group, alkylamino group, dialkylamino group (however, these carbons may be substituted by oxygen) are methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, isopropyl group, sec butyl group, tert butyl group , Vinyl group, aryl group, isopropyl group, 1-propenyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, isopropoxy group, sec butoxy group, tert butoxy group, vinyloxy group, aryloxy group , Isopropenyloxy, 1-propenyloxy, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, methoxetoxy, methylamino, ethylamino, propylamin
  • Examples of the group in which R 2 and R 3 form a ring include a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, and an ethylene group.
  • a lower alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, an isopropoxy group, and a methylenedioxy group is more preferable, and a methoxy group, an ethoxy group, and a methylenedioxy group are particularly preferable.
  • Examples of the linear or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in R 4 in the above general formula (I) or ( ⁇ ) include a methyl group, an ethyl group, a propyl group and a butyl group. Group, isopropyl group, sec-butyl group and the like, and preferably a methyl group.
  • X in the above general formula (I) or ( ⁇ ) of the present invention is either a methylene group or a sulfur atom.
  • sulfur atom in addition to a thio group, it is present as a sulfinyl group or a sulfonyl group.
  • the ⁇ -amino acid and residue consisting of the 5-membered ring containing X and R 4 include proline, 3,3-dimethylpyrrolidine-2-carboxylic acid, 1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid, 5,5- Examples thereof include dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid, and more preferably 5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid.
  • a heterocyclic group in which one or more is replaced by a heteroatom is, for example, a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a phenylinolephenyl group, a methylphenyl group, a dimethinolepheninole group, a trimethinolepheninole group , Ethylphenyl, methynoleethynolephenyl, getylphenyl, triethylphenyl, propylphenyl, dipropylphenyl, butynolephenyl, pentylphenyl, hexylphenyl, cyclohexyl Xinole
  • Formula ( ⁇ ) (wherein R 5 is Chokukusarishiki, and a lower alkyl group or a halogeno group 1-4 carbon atoms having a branch, R 6 is an Amino group or a hydroxyl group, R 7, R 8 and R 9 each represent hydrogen, a methyl group or a fluoro group), or General formula (IV) (where Rio to Ri 4 are each a straight-chain or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, lower alkoxy group, halogeno group, amino group, hydroxyl group or hydrogen) Is preferred.
  • the linear or branched lower alkyl or halogeno group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 5 in the general formula (IE) is defined as methyl, ethyl-blocked, propyl, butyl, isopropyl, sec.
  • Examples include a butyl group, a fluoro group, a chloro group, and a bromo group, preferably a methyl group, an ethyl group, a chloro group, and a bromo group, and more preferably a methyl group and a chloro group.
  • R 7 , R 8 and R 9 in the general formula ( ⁇ ) each represent hydrogen, a methyl group or a fluoro group, and more preferably a hydrogen or fluoro group.
  • Y which is a substituent selected from R 5 to R 9 is preferably 3-hydroxy-2-methylphenyl, 2-ethyl-3-hydroxyphenyl, 3-amino. -2-methylphenyl group, 3-amino-2-ethylphenyl group, 3-amino-2-chlorophenyl group, 2-chloro-3-hydroxyphenyl group, particularly preferably 3-hydroxyphenyl group. Examples thereof include a 2-methylphenyl group, a 3-amino-2-methylphenyl group, a 3-amino-2-chlorophenyl group, and a 2-chloro-3-hydroxyphenyl group.
  • the straight-chain and the branched lower alkyl group, lower anolexoxy group, halogeno group or hydrogen having 1 to 4 carbon atoms in Rio to in general formula (IV) are methyl group, ethyl group, propyl group. , Butyl, isopropyl, sec butyl, fluoro, chloro, bromo, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, sec butoxy, tert butoxy, hydrogen, etc. And preferably a methyl group, a fluoro group, a chloro group, and hydrogen. Particularly, a methyl group for R 10 and Ri 4, and R 11 to!
  • Examples of the aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, and hexyl group. More preferably, a branched alkyl group having 3 to 5 carbon atoms is more preferable, and more specifically, it is a more preferable example when a tert-butyl group is selected.
  • An aromatic hydrocarbon group having 12 or less carbon atoms at Z in the above general formula (I) or ( ⁇ ) of the present invention (however, the aromatic ring is an alkyl group, an alkoxy group, or a halogeno group) May be substituted, or one or more of the carbon atoms of the aromatic hydrocarbon group may be replaced by a hetero atom.).
  • Ri 9 each represents a straight-chain or branched lower alkyl group, lower alkoxy group, halogeno group or hydrogen atom having 1 to 4 carbon atoms
  • Ri in the above general formula (V)
  • Examples of the straight-chain or branched lower alkyl, lower alkoxy, and halogeno groups having 1 to 4 carbon atoms of 5 to Ri 9 include methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, and sec-butyl.
  • Furuoro group chloro group, bromo group and the like, preferably methylation group R 15, black Group, hydrogen Ri 6 ⁇ RW, methyl group, include Furuoro group, especially
  • R15 is a methyl group
  • R16 to R18 are hydrogen and fluoro groups
  • R15 and R19 are methyl groups
  • a more preferable combination is obtained when hydrogen and a fluoro group are selected for Ri 6 to Ris.
  • a particularly preferred specific compound of the present invention is () - ⁇ - (2-methylbenzyl) -3-[(2S, 3S) -2-hydroxy-3- (3-hydroxy-2-methylbeta).
  • the pharmacologically acceptable salt of the dipeptide compound of the present invention specifically includes hydrochloride, acetate, methanesulfonate, oxalate, citrate, succinate and the like.
  • a series of dipeptide compounds represented by the above general formulas (I) to ( ⁇ ) can be obtained by a known method for synthesizing ⁇ - hydroxy- / 3-amino acid (R. Nishizawa et al., Med. Chem., 20, 510-515, 1977, W. Yuan et al., Med.
  • a cyanohydrin derivative obtained by reacting a hydrogen cyanide equivalent with an aminoaldehyde derivative in which an amino group is protected which is prepared by a conventional method
  • ⁇ -Hydroxy- / 3-amino acids can also be derived by hydrolyzing an ⁇ -amino-dihaloketone derivative prepared by a conventional method in the presence of a base.
  • the (2S, 3S) form having a more preferable configuration is preferentially obtained.
  • the obtained ⁇ -hydroxy- / 3-amino acids are combined with commonly used amino-protecting reagents such as Boc 20 and Z-C1 in the presence of an organic base such as triethylamine or an inorganic base such as sodium hydroxide.
  • the reaction can lead to amiso-protected ⁇ -hydroxy-i3-amino acids.
  • the amino-protected ⁇ -hydroxy-amino acids thus obtained contain only the more preferable (2S, 3S) by recrystallization or by leading to an ester derivative and then separating by column chromatography. Can lead to derivatives.
  • hydroxymethylcarboxamide-type compounds for example, an amino group such as an ⁇ -aminocarboxamide derivative in which a substituted benzyl group is bonded to the nitrogen atom of a carbamoyl group of human aminocarboxamide is used.
  • a carboxyl group of a desired amino-modifying group is added to the obtained dipeptide amine derivative by an acid chloride method, a mixed acid anhydride method using diphenylphosphoric acid chloride or the like, or a method such as the carbodiimide method described above.
  • the peptide of the present invention can be obtained by reacting the product activated in the above.
  • the desired synthesis is carried out by protecting the hydroxy group or amino group of R 5 in the above general formula (I) or ( ⁇ ) with an acetyl group, etc.
  • a method of deprotecting by treating with a strong force can be adopted.
  • the molecular structure of the dipeptide compound of the present invention is determined by a spectroscopic method such as a nuclear magnetic resonance method or an infrared absorption method, and mass spectrometry with reference to the structure derived from each starting compound. Can be easily performed.
  • the dipeptide compound of the present invention has a high HIV protease inhibitory activity, and by utilizing this property, it blocks the formation and maturation of infectious virions in HIV T-cell lymphocytes, thereby inhibiting the antiviral activity. It becomes a compound showing activity. Therefore, based on the effect of suppressing the formation and maturation of infectious virus particles, it will have pharmaceutical use as an anti-AIDS drug.
  • the dipeptide compound of the present invention When the dipeptide compound of the present invention is clinically applied as an anti-AIDS drug, it can be administered as a pharmaceutical dosage form according to a conventional method using a conventional drug substance or excipient. That is, they can be injected intravenously or intramuscularly as injections, or parenterally administered as sprays, suppositories, etc., orally administered as granules, capsules, liquids, tablets and the like. Since the dipeptide compound of the present invention is a low-molecular compound having excellent stability in vivo and also having excellent gastrointestinal absorption, it is suitable for oral administration as granules, capsules, liquids, tablets and the like. It is. The dose is determined as appropriate according to the symptoms of the subject and the treatment purpose, such as suppression of the onset of AIDS and suppression of the progression of AIDS. In the range of 10 mg to 2 g per dose, give 1 to 4 times a day.
  • FIG. 1 is a diagram in which the non-binding rate of the compound of Example 1 and Reference Example 1 to human plasma is plotted against the concentration of the compound.
  • FIG. 2 shows a plot of the concentration of bound drug / unbound drug (CbZCu) for AAG of the compounds of Example 1 and Reference Example 1 versus the concentration of bound drug (Cb).
  • Example 14 EDC.HCl (42 mg) was added to a solution of the compound obtained in Step 2 (94 mg), 3-amino-2-chlorobenzoic acid (35 mg), HOBt (27 mg), and DMF (2 ml). Stirred overnight. To the reaction solution was extracted EtOAc was added and H 2 0, 5% Na 2 C0 3 (x2), washed with IN HCl, 5% NaCl, and dried over M g S0 4. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography (CH 2 Cl 2 -MeOH system) and reprecipitated from CH 2 Cl 2 -n-hexane to obtain the title compound (77 mg, 62%).
  • step 2 To a solution of the compound obtained in step 1 ( ⁇ 73 mg) in EtOAc (10 ml) was added Boc-Apns (4-OMe) -OH (260 mg), HOBt (108 mg), and DCC (181 mg) overnight. Stirred. The reaction mixture was filtered, 5% Na 2 C0 3 ( x2), washed with IN HC1, 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, 4N HCl / EtOAc (10 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. After concentration, filtration and dissolved in H 2 0, was further extracted with EtOAc as pHIO with 3N NaOH, washed with 5% NaCl, and dried over MgSO 4.
  • reaction mixture was diluted with acetic acid Echiru, 5% Na 2 C0 3 ( x2), washed with IN HC1, 5% NaCl, and dried over MgSO 4. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography, and recrystallized from EtOAc-n-hexane to obtain the title compound (130 mg).
  • the title compound was obtained by synthesizing 2,6-dichlorobenzylamine in the same manner as in Example 4 with the help of 2-methylbenzylamine.
  • the title compound was obtained by synthesizing in the same manner as in Example 4 using S-l-aminoindan instead of 2-methylbenzylamine.
  • Example 1 To a DMF solution of the compound obtained in Step 2 (94 mg), 3-amino-2-methylbenzoic acid (30 mg) and HOBt (27 mg) was added EDC.HCK42 mg) under ice-cooling and stirred overnight. did. EtOAc was added to the reaction solution, 5% Na 2 C0 3 ( x2), washed with 5% NaCl, MgS0 4 And dried. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography (CH 2 Cl 2 -MeOH system) and reprecipitated from CH 2 Cl 2 -n-hexane to obtain the title compound (77 mg , 64%).
  • EtOAc was added to the reaction solution, 5% Na 2 C0 3 ( x2), washed with 5% NaCl, MgS0 4 And dried. After filtration and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography (CH 2 Cl 2 -MeOH system) and reprecipitated from CH 2 Cl 2 -n
  • nelfinavir which is a well-known AIDS therapeutic agent (nelfinavir) dissolved in DMSO at various concentrations, 15 pL of 10.5 nM HIV-1 protease, 20 mM synthetic peptide substrate and 100 mM MES buffer (pH 6.5) 15 pL Was reacted at 37 ° C. for 60 minutes, and the peptide fragments generated by cleavage between the synthetic substrate yr-Pro were quantified by reverse-phase HPLC.
  • the protease inhibitory activity of each compound was shown as the inhibition rate when the enzyme activity of the DMSO control containing no compound was defined as 100%. Table 1 shows an example of the results of these inhibitory activities. Test example 2
  • HFFPP100 Human plasma (HFFPP100) that had been frozen and stored was thawed and used. Dissolved in human alpha 1-acid glycoprotein less AAG (SIGMA Co. purchased from) phosphate powder loose ⁇ saline (PBS) pH 7.0, was prepared to a concentration of lm g / ml. Chemical solutions were prepared by dissolving the compounds synthesized in Example 1 and Reference Example 1, respectively, in dimethyl sulfoxide to have various concentrations. Quantification of unbound drug concentration
  • HPLC analysis was performed using water Z acetonitrile mixed system containing 0.1% trifluoroacetic acid (TFA) in the mobile phase. 41 (v / v) was used to measure the absorbance detected at 210 nm.Quantification of unbound drug concentration was based on a calibration curve obtained from the analysis of a standard sample containing a known concentration of drug. The protein binding was analyzed using the absolute calibration curve method.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the unbound drug concentration was divided by the total drug concentration to obtain the unbound fraction, and the unbound fraction was plotted for the logarithm of each drug concentration (No. 1 figure).
  • the plot was regressed with a straight line, and the compound The compounds of Example 1 were compared.
  • two regression equations having different slopes shown in FIG. 1 were obtained.
  • the drug concentration was ⁇
  • the unbound fraction was 0.029 for the compound of Example 1 and 2 for that of the compound (0.013) of Reference Example 1.
  • the value was more than doubled, confirming its usefulness.
  • the following method was used for analysis of protein binding to AAG.
  • the unbound drug concentration (Cu) was subtracted from the total drug concentration to determine the bound drug concentration (Cb). Further, based on the following equation (2), Cb / Cu was plotted against Cb to obtain a graph. The two compounds were also compared for slope (-K) (Yuki Odagiri et al., Drug binding experiment method (1991) Hirokawa Shoten).
  • n Number of drug molecules bound to one protein molecule
  • the organic layer obtained here was concentrated and redissolved in 50% methanol.
  • the sample thus obtained is analyzed by HPLC to determine its plasma concentration.
  • HPLC analysis a Capecellpak C18 column (4.6 x 150 mm, Shiseido LTD) was used as a column, and a mixed solvent of 0.1% TFA aqueous solution and acetonitrile was used as an eluent (T. Mimoto et al., J. Med. Chem., 42, 1789-1802, 1999, etc.).
  • the compounds of the present invention exhibit the pharmacodynamic properties expected to exert the above effects in vivo.
  • concentration detected in rat plasma 30 minutes after administration was 0.42 ig / nil, and 50% human serum IC 5 in anti-virus test in the presence of. The value was much higher than the value (0.006 ⁇ g / ml).
  • Each standard bipartite hard gelatin capsule is filled with 100 mg of the powdered compound of Example 1, 150 mg lactose, 50 mg cellulose and 6 mg magnesium stearate to make a unit capsule Then, after washing and drying, it is made into a preparation.
  • Formulation Example 2
  • the compound of the present invention exhibits excellent anti-HIV activity, can increase the intracellular drug solution concentration even in the presence of plasma protein, and exhibits a strong activity, so that the effective concentration in clinical practice can be significantly reduced.

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Description

明 細 書
新規なジぺプチド化合物及びその医薬用途
[技術分野]
本発明は、 HIVプロテアーゼの酵素活性を阻害する新規なジぺプチド化合物、 及び当該ジぺプチド化合物の HIVプロテアーゼに対する阻害作用を利用して、 体内での HIV増殖を抑制する抗エイズ薬に関する。
[背景技術]
エイズの原因であるヒ ト免疫不全ウィルス（HIV; Human immunodeficiency virus) は、 宿主細胞内で、 当該ウィルス粒子の形成に用いられる Gag蛋白質や 逆転写酵素などを前駆蛋白質として産出する。 この前駆蛋白質は、 ウィルス由 来のプロテア一ゼ （HIVプロテアーゼ） によって特定のサイズに切断されては じめてそれぞれの機能を発揮するようになる。 この HIVプロテア一ゼの活性を 阻害し、 感染性ウィルス粒子の形成と成熟をプロックする HIVプロテアーゼ阻 害剤は、 抗ウィルス剤として用いることができ、 すでにいくつかの HIVプロテ ァーゼ阻害剤が報告されている。
その一つに、 基質遷移状態疑似物質と呼ばれる合成ペプチド様化合物 （T. Robins ら、 J. Acquire. Immun. Defic. Syndr., 6, 162, 1993など参照） があり、 HIVプロテアーゼが選択的に切断するアミノ酸配列、 -TVr * Pro- あるいは- Phe * Pro- に類似するフエニルァラニン Φ [CH(OH)CH2N] デカヒ ドロイソキノリ ンカルボン酸骨格を含む Ro31-8959 (N. A. Roberts ら、 Science, 248, 358 -361， 1990 などを参照） 等のヒ ドロキシェチルァミン誘導体、 またはフエ二ルァラ二 ン (HCH(OH)CON] プロリン様骨格を含むペプチド誘導体 （T. F. Tam ら、 J. Med. Chem., 35, 1318 - 1320, 1992 など参照） 等のヒ ドロキシメチルカルボキ サミ ド誘導体が、 HIVプロテアーゼ阻害剤として有用であると云われている。 本出願人も、先に 3-ァミノ- 2-ヒドロキシ -4-フヱニルブタン酸をその骨格構造 に含む合成べプチド化合物が HIVプロテアーゼの活性を非常に強く阻害し、 抗 エイズ薬として有用であることを見出し、 HIVプロテアーゼ阻害剤として提案 した （特開平 10 -025242など）。 しかしながら、生体内に. HIVプロテアーゼ阻害剤を経口または非経口投与し たとき、 体内の感染細胞におけるウィルスの複製を抑制するのに十分な濃度を 達成できるための血中レベルを維持することは困難であり、 実際に臨床試験段 階でとどまっている HIVプロテアーゼ阻害剤も少なくない。 この原因として、 血漿に存在するタンパク質 （特に α ι -酸性糖タンパク） との相互作用のため、 細胞内に薬剤が到達しないことが挙げられている （J. K. Lazdinsら、 The Journal of Infectious Diseases, 175, 1063 - 1070, 1997など参照）。 このような 状況のもと、 抗ウィルス作用が血漿タンパクの影響を受けにくく、 その存在下 においても強い抗ウィルス活性を示す化合物が望まれている。
[発明の開示]
本発明は、 上記現状に鑑みてなされたもので、 本発明の課題は抗エイズ薬と して提案されている基質遷移状態疑似べプチド化合物からなる従来の HIVプロ テア一ゼ阻害剤に比べて、 血漿タンパクの存在下においても細胞内の薬剤濃度 を高めることができ、 強い活性を示す新規なジぺプチド化合物を提供すること である。 また、 本発明の他の課題は、 該新規なジペプチド化合物を有効成分と し、 より少量の投与で治療効果をあげることができる抗エイズ薬を提供するこ とである。
本発明は、 下記一般式 （I)
Figure imgf000004_0001
( I )
または、 下記一般式 （Π )
Figure imgf000005_0001
( Π )
で表される新規ジぺプチド化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する ものである。
(上記式中、 R R2及び R3はそれぞれに直鎖、 または分枝を有する飽和もしく は不飽和の炭素数 4の低級アルキル基、 アルコキシ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基 （但し該炭素は酸素で置換されていても良レ、）、 ハロゲノ基 または水素 （ただし 1^ - 112 = 113 = 11は含まない） であり、 R2と R3とは互レ、に 環を形成しても良く、 R4は直鎖式、 および分枝を有する炭素数 1~4の低級ァ ルキル基または水素を、 Xはメチレン基または硫黄原子を、 Yは 5員又は 6員の 単環—あるいは多環式炭化水素基、 或いは該単環あるいは多環式炭化水素基の炭 素.原子の一つ以上がヘテロ原子で置き換わってなる複素環基、 或いは炭素数 1 2以下のァリールォキシアルキル基 （但し該芳香環はアルキル基、 アルコキシ 基、 ハロゲノ基、 アミノ基、 あるいは水酸基で置換されていても良レ、） を、 Zは 炭素数 1〜6の脂肪族炭化水素基又は炭素数 1 2以下の芳香族炭化水素基 （但 しこの芳香環はアルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲノ基で置換されていても良 く、 或いは芳香族炭化水素基の炭素原子の一つ以上がヘテロ原子で置き換わつ ていてもよい） を示す。）
本発明は、 上記一般式 （I) または （Π ) において、 Yが下記の一般式 （ΙΠ) 或いは一般式 （IV) で、 Zが一般式 （V) 或いは直鎖式、 および分枝を有する 炭素数 6以下の低級アルキル基で表されるジぺプチド化合物またはその薬理学 的に許容される塩であることが好ましい。
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
(式中 R5は直鎖式、 および分枝を有する炭素数 1~4の低級アルキル基またはハ 口ゲノ基を、 R6はァミノ基または水酸基を、 R7、 R8及び R9はそれぞれに水素、 メチル基、 またはフルォロ基を、 Rio〜； はそれぞれに直鎖式、 および分枝を 有する炭素数 1~4の低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ基あるいは 水素を、 R 〜 Ri9はそれぞれに直鎖式、 および分枝を有する炭素数 1~4の低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ基または水素を、 Qはアルキレン基 を示し、 n = 0または 1 、 m= 0〜 6を示す。）.
さらに、 本発明は、 上記一般式 （I) または （Π ) において、 R4がメチル基を、 Xが硫黄原子であるジペプチド化合物またはその薬理学的に許容される塩であ ることがより好ましい。
また、 本発明で好ましいのは、 一般式 （I) または （Π ) において、 Yが一 般式 （ffl)、 Zが一般式 （V) で表される新規ジペプチド化合物またはその薬理 学的に許容される塩であり、 このとき、 R5がメチル基またはクロル基、 R6が水 酸基またはアミノ基， R7〜R9が水素であることが好ましく、 さらに、 Risがメチ ル基、 Ri6〜R18が水素、 R19がメチル基あるいは水素であればより好ましい。 さらにまた、 一般式 （I) または （Π ) において、 Yが一般式 （ΙΠ)、 Ζがー 般式 （V) で表され、 R5がメチル基またはクロル基、 R6が水酸基またはァミノ 基， R7〜！ I9が水素、 Ri5がメチル基、 Ris〜R18が水素、 R19がメチル基あるいは 水素であるジぺプチド化合物またはその薬理学的に許容される塩であるとき に、 R1が水素、 R2、 R3がそれぞれに直鎖式、 および分枝を有する飽和もしく は不飽和の炭素数 1~4の低級アルコキシ基 （但しこの炭素は酸素で置換されて いても良い）、 水素 （ただし R2=R3=Hは除く） で、 R2と R3とは互いに環を 形成しても良いことがより好ましい。 このとき、 R1は水素、 R2、 R3はそれぞ れにメ トキシ基、 エトキシ基あるいは水素 （ただし R2=R3=Hは除く）、 また R 2と R 3とが互いに環を形成したメチレンジォキシ基であることがより一層好 ましい。
また、 本発明は、 これらの新規ジペプチド化合物またはその薬理学的に許容 される塩を有効成分とする抗エイズ薬に関する。 本発明のジぺプチド化合物は、 HIVプロテアーゼ阻害活性に不可欠な基質遷 移状態疑似構造として、 3-ァミノ- 2-ヒ ドロキシ -4-置換フエニルブタノィル骨格 とアミ ド結合で連結される 5員環基を含んでなる α -ァミノカルボキサミ ドから なるヒ ドロキシメチルカルボキサミ ド型誘導体である。 また、 特に、 本発明の ジペプチド化合物においては、 3-ァミノ- 2-ヒ ドロキシ -4-置換フエニルブタノィ ル骨格の立体配置を （2S, 3S) 体、 また 5員環を含む α -ァミノカルボキサミ ド の立体配置を対応する α -アミノ酸が （L) -体となるもので構成すると、 HIVプ 口テアーゼ阻害活性の高い化合物とすることができ、 好ましい。 本発明の上記一般式 （I) または （Π ) 中の Ri、 R2及び R3における直鎖式、 および分枝を有する飽和もしくは不飽和の炭素数 1~4の低級アルキル基、 アル コキシ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基 （但しこれらの炭素は酸素 で置換されていても良い） とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 イソプロピル基、 secブチル基、 tertブチル基、 ビニル基、 ァリル基、 イソプロ ぺニル基、 1-プロぺニル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ 基、 イソプロポキシ基、 secブトキシ基、 tertブトキシ基、 ビニルォキシ基、 ァ リルォキシ基、 イソプロぺニルォキシ基、 1-プロぺニルォキシ基、 メ トキシメ ト キシ基、 エトキシメ トキシ基、 メ トキシェトキシ基、 メチルァミノ基、 ェチル アミノ基、 プロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基などが、 またハロゲノ基とはフルォロ基、 クロル基、 ブロモ基などが挙げられる。 また、 R2、 R3が環を形成するものとしては、 メチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ 基、 エチレン基などが挙げられる。 なかでもメ トキシ基、 エトキシ基、 プロボ キシ基、 ブトキシ基、 イソプロポキシ基、 メチレンジォキシ基などの低級アル コキシを選択した場合により好ましく、 特に好ましくはメ トキシ基、 エトキシ 基、 メチレンジォキシ基が挙げられる。
本発明の上記一般式 （I) または （Π ) 中の R4における直鎖式、 および分枝 を有する炭素数 1~4め低級アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 ブチル基、 イソプロピル基、 secブチル基等が挙げられ、 好ましくはメチ ル基が挙げられる。
本発明の上記一般式 （I) または （Π ) 中の Xはメチレン基または硫黄原子の いずれかであるが、 硫黄原子においては、 チォ基の他に、 スルフィニル基また はスルホニル基として存在してもよレ、。 この Xおよび R4を含む 5員環からなる αアミノ酸と残基としては、 プロリ ン、 3，3-ジメチルピロリジン- 2-カルボン酸、 1，3-チアゾリジン- 4-カルボン酸、 5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボン酸などを挙げることができ、 より好 ましくは 5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボン酸が挙げられる。 本発明の上記一般式 （I) または （Π ) 中の Yにおける 5員又は 6員の単環ま たは多環式炭化水素基、 或いは該単環または多環式炭化水素基の炭素原子の一 つ以上がヘテロ原子で置き換わってなる複素環基とは、 例えばフエ二ル基、 1 一ナフチル基、 2—ナフチル基、 フエニノレフェニル基、 メチルフエニル基、 ジ メチノレフエ二ノレ基、 トリメチノレフエ二ノレ基、 ェチルフエニル基、 メチノレエチノレ フエニル基、 ジェチルフエ二ノレ基、 トリェチルフエニル基、 プロピルフエ二ノレ 基、 ジプロピルフヱニル基、 ブチノレフエ二ノレ基、 ペンチルフエ二ル基、 へキシ ルフエ二ル基、 シクロへキシノレフエニル基、 フルオロフェニル基、 クロ口フエ 二ノレ基、 ブロモフエ二ノレ基、 ジフノレオロフェニル基、 ジクロロフエ二ノレ基、 ジ ブロモフエ二ノレ基、 クロロフノレオロフェニノレ基、 トリフ /レオ口フエ二ノレ基、 ト リクロロフェニル基、 フノレオロメチノレフェニノレ基、 トリフルォロメチノレフェニ ル基、 テトラヒ ドロフラニル基、 テトラヒ ドロビラニル基、 フルフリル基、 ベ ンゾフルフリノレ基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ピロリル基、 イミダゾィ ル基、 ピリジル基、 ピリミジル基、 ピリダジル基、 ビラジル基、 テトラジニル 基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ピリジルメチル基などが挙げられ、 炭素数 1 2以下のァリールォキシアルキル基 （但し該芳香環はアルキル基、 アルコキ シ基、 ハロゲノ基で置換されていても良い） とは、 フエノキシメチル基、 メチ ノレフエノキシメチル基、 ジメチノレフエノキシメチル基、 トリメチルフエノキシ メチル基、 ェチルフエノキシメチノレ基、 ジェチルフエノキシメチル基、 トリエ チルフエノキシメチル基、 クロロフエノキシメチル基、 ジクロロフエノキシメ チル基、 トリクロ口フエノキシメチル基、 フルオロフエノキシメチル基、 ジフ ルオロフエノキシメチノレ基、 トリフノレオロフエノキシメチル基、 トリフノレオ口 メチルフエノキシメチル基、 メ トキシフエノキシメチル基、 ジメ トキシフエノ キシメチル基、 トリメ トキシフエノキシメチル基などが挙げられる。 この Yとして、 一般式 （ΙΠ) (式中 R5は直鎖式、 および分枝を有する炭素数 1-4の低級アルキル基またはハロゲノ基を、 R6はァミノ基または水酸基を、 R7、 R8及び R9はそれぞれに水素、 メチル基、 またはフルォロ基を示す）、 或いは一 般式（IV) (式中 Rio〜Ri4はそれぞれに直鎖式、および分枝を有する炭素数 1~4 の低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ基、 アミノ基、 水酸基あるい は水素） を選択した場合が好ましい。 一般式（IE) 中の R5における直鎖式、 および分枝を有する炭素数 1~4の低級 アルキル基またはハロゲノ基とは、 メチル基、 ェチル塞、 プロピル基、 ブチル 基、 イソプロピル基、 secブチル基、 フルォロ基、 クロル基、 ブロモ基等が挙げ ちれ、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 クロル基、 ブロム基が挙げられ、 より 好ましくはメチル基、 クロル基が挙げられる。
また一般式 （ΙΠ) 中の R7、 R8及び R9はそれぞれに水素、 メチル基、 または フルォロ基を示すが、 より好ましくは水素、 フルォロ基が挙げられる。
一般式 （ΙΠ) において、 R5〜R9により好ましい置換基を選択してなる Y と しては、 3-ヒ ドロキシ -2-メチルフエニル基、 2-ェチル -3-ヒ ドロキシフエニル基、 3-ァミノ- 2-メチルフエニル基、 3-ァミノ- 2-ェチルフエニル基、 3-ァミノ- 2-クロ 口フエニル基、 2-クロ口- 3-ヒ ドロキシフエニル基が挙げられるが、 特に好まし くは 3-ヒ ドロキシ -2-メチルフエニル基、 3-ァミノ- 2-メチルフエニル基、 3-アミ ノ -2-クロ口フエ二ル基、 2-クロ口- 3-ヒ ドロキシフエニル基が挙げられる。
' 一般式 （IV) 中の Rio〜； における直鎖式、 および分枝を有する炭素数 1~4 の低級アルキル基、 低級ァノレコキシ基、 ハロゲノ基あるいは水素とは、 メチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 イソプロピル基、 secブチル基、 フルォ 口基、 クロル基、 ブロモ基、. メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキ シ基、 イソプロポキシ基、 secブトキシ基、 tertブトキシ基、水素等が挙げられ、 好ましくはメチル基、 フルォロ基、 クロル基、 水素が挙げられ、 特に R10、 Ri4 にメチル基、 R11〜！ I13に水素を選択した場合、 あるいは Rio、 R12、 R14にメチ ル基、 Rii、 R13に水素を選択した場合により好ましい組み合わせとなる。 本発明の上記一般式 （I) または （Π ) 中の Zにおける炭素数 1〜6の脂肪族 炭化水素基又は炭素数 1 2以下の芳香族炭化水素基 （伹しこの芳香環はアルキ ル基、 アルコキシ基、 ハロゲノ基で置換されていても良く、 或いは芳香族炭化 水素基の炭素原子の一つ以上がヘテロ原子で置き換わっていてもよい） どは、 フエニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチノレ基、 フエ二ノレフエ二ノレ基、 メチノレ フエニル基、 ジメチルフエニル基、 トリメチルフエ二ノレ基、 ェチルフエニル基、 メチ /レエチルフエニル基、 ジェチルフエニル基、 プロピノレフェニル基、 ジプロ ピルフエニル基、 ブチルフエニル基、 ペンチルフエ二ル基、 へキシルフェニル 基、 シクロペンチルフエ二ル基、 シクロへキシルフェニル基、 フルオロフェニ ノレ基、 クロ口フエ二ル基、 ブロモフエ二ノレ基、 ジフルオロフェニノレ基、 ジクロ 口フエ二ノレ基、 ジブロモフエニル基、 クロロフノレオロフェニル基、 トリフノレオ 口フエニル基、 トリクロ口フエニル基、 フノレオロメチルフエニル基、 トリフル ォロメチルフエニル基、 ベンジル基、 1—フエネチル基、 2—フエネチル基、 フエニルプロピル基、 フエニルブチル基、 フエ二ノレペンチル基、 フエニルへキ シル基、 メチノレべンジル基、 1—メチルフエネチル基、 ジメチルベンジル基、 ジメチルフエネチル基、 トリメチルベンジル基、 ェチルベンジル基、 ジェチル ベンジル基、 クロ口べンジル基、 ジクロロべンジル基、 フルォロベンジル基、 ジフルォロベンジル基、 トリフルォロベンジル基、 クロロメチルベンジル基、 フルォロメチルベンジル基、 メ トキシベンジル基、 ジメ トキシベンジル基、 ェ トキシベンジル基、 ジエトキシベンジル基、 ピぺロニルベンジル基、 1-インダニ ル基、 2-インダニル基などが挙げられる。
炭素数 1〜6の脂肪族炭化水素基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基等が好ましく、 更には分枝を有する炭素数 3〜 5のァ ルキル基がより好ましく、 具体的には tert-ブチル基を選択した場合により好ま しい例となる。
本発明の上記一般式 （I) または （Π ) 中の Zにおける炭素数 1 2以下の芳香 族炭化水素基 （但しこの芳香環はアルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲノ基で置 換されていても良く、 或いは芳香族炭化水素基の炭素原子の一つ以上がヘテロ 原子で置き換わっていてもよレ、）を示す）における好ましい例として一般式（V) (式中、 Ri5〜Ri9はそれぞれに直鎖式、および分枝を有する炭素数 1~4の低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ基または水素を示す） が挙げられる力 上記一般式（V)中の Ri5〜Ri9における直鎖式、および分枝を有する炭素数 1~4 の低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 イソプロピル基、 secブチル基、 メ トキシ基、 エトキシ 基、 プロポキシ基、 ブトキシ基、 ィソプロポキシ基、 secブトキシ基、 tertブト キシ基、 フルォロ基、 クロル基、 ブロモ基等が挙げられ、 好ましくは R15にメチ ル基、 クロル基、 Ri6〜RWに水素、 メチル基、 フルォロ基が挙げられ、 特に
R15にメチル基、 R16〜R18に水素、 フルォロ基、 あるいは R15、 R19にメチル基、
Ri6〜Risに水素、 フルォロ基を選択した場合により好ましい組み合わせとなる。 本発明の特に好ましい具体的化合物と して、 （ ) -ΛΓ-(2-メチルベンジ ル) -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルべンゾィル)ァミノ -4-(4- メ トキシフエ二ノレ)ブタノィル] -5，5-ジメチノい 1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 （E)-iV-(2-メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ -2-クロロべ ンゾィル)アミノ -4-(4-メ トキシフエ二ノレ)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾ リジン- 4-カルボキサミ ド、 CR)-JV-(2，6-ジメチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキ シ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルベンゾィル)ァミノ- 4-(4-メ トキシフエ二ル)ブタノ ィル] -5,5-ジメチル -1，3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 R)-iV-(2，6-ジメチルべ ンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ- 2-クロ口べンゾィノレ)ァミノ -4-(4- メ トキシフエ二ノレ)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 （E)-JV-(2-メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチ ルベンゾィル）ァミノ -4-(3-メ トキシフエニル)ブタノィル ]-5,5-ジメチル -1,3-チ ァゾリジン- 4-カルボキサミ ド、（ ) -ΑΓ-(2-メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキ シ -3-(3-ァミノ -2-クロロべンゾィル）ァミノ -4-(3-メ トキシフエ二ル）ブタノィ ル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 （J¾)-iV-(2,6-ジメチルベン ジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルべンゾィル）ァミノ -4-(3-メ トキシフエ二ノレ)ブタノィル] -5，5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボ キサミ ド、 （12)-JV-(2，6-ジメチルベンジル) -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ -2-クロロべンゾィル）アミノ -4-(3-メ トキシフエ二ノレ)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1，3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 （β)-ΛΓ-(2-メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2- ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルべンゾィル）ァミノ -4-(4-ェトキシフエ二 ル)ブタノィルト 5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 （Ε)-Λ -(2-メ チルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ- 2-クロ口べンゾィル)ァミノ -4-(4-ェトキシフエ二ノレ)ブタノィル] -5,5-ジメチノレ- 1，3-チアゾリジン- 4-カルボ キサミ ド、（ ) -iV-(2,6-ジメチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキ シ -2-メチルベンゾィル)アミノ -4-(4-ェトキシフエニル)ブタノィル] -5,5-ジメチ ル -1，3-チアゾ リ ジン -4-カルボキサ ミ ド、 R)-W-(2，6-ジメ チルベンジ ル) -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-アミノ -2-クロ口べンゾィル)アミノ -4-(4-ェト キシフエニル)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 ( ) -iV-(2-メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルべ ンゾィル)ァミノ -4-(3，4-メチレンジォキシフエニル）ブタノィル ]-5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 R)-W-(2-メチルベンジル) -3-[(2S,3S)-2- ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ -2-ク口口べンゾィル)アミノ -4-(3，4-メチレンジォキシフ ェニル）ブタノィルト 5,5-ジメチル -1，3-チアゾリ ジン- 4-カルボキサミ ド、 (J?HV-(2，6-ジメチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチ ルベンゾィル)ァミノ -4-(3，4-メチレンジォキシフエニル)ブタノィル ]-5，5-ジメチ ル -1,3-チアゾ リ ジン -4-カルボキサ ミ ド、 （i?)-W-(2,6-ジメ チルベンジ ノレ) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ- 2-クロ口べンゾィル)ァミノ -4-(3，4-メ チレンジォキシフエニル)ブタノィル ]-5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボ キサミ ド、 CR)-iV-(2-メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルベンゾィル)ァミノ -4-(4-プロポキシフエニル)ブタノィル ]-5，5-ジメチ ル -1，3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 R)-JV-(2-メチルベンジル) -3-[(2S,3S)-2- ヒ ドロキシ -3-(3-アミノ -2-クロ口べンゾィル)アミノ -4-(4-プロポキシフエニル） ブタノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 R)-JV-(2，6-ジメ チルべンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルべンゾィル)ァ ミノ -4-(4-プロポキシフエニル)ブタノィル] -5，5-ジメチノレ- 1,3-チアゾリジン- 4- カルボキサミ ド、 （ ) -iV-(2，6-ジメチルべンジル) -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3- 了ミノ -2-ク口口べンゾィノレ)ァミノ -4-(4-プロポキシフエ二ノレ)ブタノイノレ] -5，5- ジメチル -1，3-チアゾリ ジン- 4-カルボキサミ ド、 (R)-N-(2-メチルベンジ ル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルべンゾィノレ)ァミノ -4-(4- ィソプロポキシフエニル)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボ キサミ ド、 （2¾)-iV-(2-メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ- 2-ク 口口べンゾィル)アミノ -4-(4-ィソプロポキシフエニル）ブタノィル] -5,5-ジメチ ル -1,3-チアゾ リ ジン- 4-カルボキサ ミ ド、 （ ) -W-(2,6-ジメ チルベンジ ル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルべンゾィノレ)ァミノ -4-(4- ィソプロポキシフエニル)ブタノィル] -5,5-ジメチノレ- 1，3-チアゾリジン- 4-カルボ キサミ ド、 0¾)-iV-(2，6-ジメチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ -2-ク口口べンゾィノレ）ァミノ -4-(4-ィソプロポキシフエ二ノレ)ブタノィノレ] -5,5-ジ メ チル -1,3-チアゾ リ ジン -4-カルボキサ ミ ド、 （i?)-JV-(2-メ チルベンジ ル） -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルベンゾィル）ァミ ノ -4-(3，4-ジメ トキシフエ二ノレ)ブタノィル] -5,5-ジメチノレ- 1,3-チアゾリジン- 4-カル ボキサミ ド、 （ ) -W-(2-メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ- 2- クロ口べンゾィル)ァミノ- 4-(3，4-ジメ トキシフエ二ル)ブタノィル ]-5，5-ジメチル -1,3-チア ゾ リ ジン -4-カルボキサ ミ ド、 （E)-J\r-(2，6-ジメ チルベンジ ル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルベンゾィル）ァミ ノ -4-(3,4-ジメ トキシフエ二ル)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カル ボキサミ ド、 （JR)-JV-(2-メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキ シ -2-メチルベンゾィル)アミノ -4-(3，5-ジメ トキシフエ二ノレ)ブタノィル] -5,5-ジ メ チル -1,3-チアゾ リ ジン -4-カルボキサミ ド、 （ ) -iV-(2-メ チルベンジ ル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ- 2-クロ口べンゾィル)ァミノ -4-(3，5-ジ メ トキシフエ二ノレ)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 CR)-JV-(2，6-ジメチルべンジル) -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2- メチルベンゾィル)アミノ -4-(3，4-ジメ トキシフエニル)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 CR V-(2-メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2- ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルベンゾィル)ァミノ -4-(3，4，5-トリメ トキシ フエニル）ブタノィル ]-5，5-ジメチノレ- 1，3-チアゾリ ジン- 4-カルボキサミ ド、 ( ) -iV-(2-メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ- 2-クロ口べンゾ ィル)ァミノ- 4-(3，4，5-トリメ トキシフエ二ノレ)ブタノィル] -5，5-ジメチル -1，3-チア ゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 CR)-JV-(2，6-ジメチルベンジ /レ) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロ キシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルベンゾィル)ァミノ- 4-(3，4，5-トリメ トキシフエ二 ノレ)ブタノィル] -5，5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 （ ) -i\T-(2-メ チルベンジル) -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルベンゾィノレ)ァ ミノ -4-(4-クロロフエニル）ブタノィル] -5，5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-力ノレ ボキサミ ド、 CR)-JV-(2-メチルベンジル) -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ- 2- クロ口べンゾィル）アミノ -4-(4-ク口口フエ二ノレ）ブタノィル] -5，5-ジメチル -1,3- チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 CR)-AT-(2，6-ジメチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルべンゾィル)ァミノ -4-(4-クロロフエニル)ブ タノィル ]-5，5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、（ ) -iV-(2-メチルべ ンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルべンゾィル）ァミノ -4-(3-ク口口フエ二ノレ)ブタノィル] -5，5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキ サミ ド、 R)-W-(2-メチルベンジル) -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ- 2-クロ 口べンゾィル)ァミノ -4-(3-ク口口フエニル)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チア ゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 （E)-iV-(2，6-ジメチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロ キシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルベンゾィル)ァミノ- 4-(3-クロロフエニル)ブタノ ィル] -5，5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、（ ) -W-(2-メチルベンジ ル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルベンゾィノレ)ァミノ- 4-(4- フルオロフヱニル)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 (R)-N-(2_メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ- 2-クロ口べ ンゾィル）ァミノ -4-(4-フルオロフェニル)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1，3-チアゾ リジン- 4-カルボキサミ ド、 (i?)-JV-(2，6-ジメチルベンジル) -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキ シ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルベンゾィル)ァミノ -4-(4-フルオロフェニル)ブタノ ィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、（i?)-W-(2-メチルベンジ ル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルベンゾィル)ァミノ -4-(3- フルオロフェニル)ブタノィルト 5，5-ジメチル -1，3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 （ ) -iV-(2-メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ -2-クロロべ ンゾィル)ァミノ -4-(3-フルオロフェニル)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1，3-チアゾ リジン- 4-カルボキサミ ド、 （ ) -W-(2，6-ジメチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキ シ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルべンゾィル)ァミノ -4-(3-フルオロフェニル)ブタノ ィル] -5，5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、（ ) -iV-(2-メチルベンジ ル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルべンゾィル)ァミノ -4-(4- メチルフヱニル）ブタノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 R)-iV-(2-メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ -2-クロロべ ンゾィル)ァミノ -4-(4-メチルフエニル)ブタノィル ]-5,5-ジメチル -1,3-チアゾリ ジン- 4-カルボキサミ ド、 （1?)-Α -(2,6-ジメチルベンジル) -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルべンゾィル）ァミノ -4-(4-メチルフエニル）ブタノィ ル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 CR)-iV-(5-フルォ口- 2-メ チルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(4-フルォ口- 3-ヒ ドロキシ -2-メチルベ ンゾィル)ァミノ -4-(4-メ トキシフエ二ル)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾ リジン- 4-カルボキサミ ド、 CR)-W-(2-メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(4-フルォ口- 3-ヒ ドロキシ -2-メチノレベンジル） ァミノ- 4-(4-メ トキシフエ二 ノレ)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 （ ) -JV-(5-フ ルォ口- 2-メチルベンジル) -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ- 2-クロ口べンゾ ィル)ァミノ- 4-(4-メ トキシフエ二ノレ)ブタノィル] -5，5-ジメチノレ- 1，3-チアゾリジ ン -4-カルボキサミ ド、 （i?)-W-(tert-ブチル )-3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロ キシ -2-メチルベンゾィル)ァミノ -4-(4-メ トキシフエニル）ブタノィル] -5， 5-ジメ チル -1，3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 CR)-W-(tert-ブチル )-3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ- 2-ク口口べンゾィル)ァミノ- 4-(4-メ トキシフエニル)ブタ ノィル ]-5,5-ジメチル -1，3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 （B)-N-(tert-ブチ ル) -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(2,6-ジメチルフエノキシァセチル)ァミノ -4-(4- メ トキシフエ二ノレ)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1，3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 （ ) -iSKtert-ブチル )-3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルべン ゾィル)アミノ -4-(4-ェトキシフエ二ノレ)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリ ジン- 4-カルボキサミ ド、 （ ) -W-(tert-ブチル )-3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-アミ ノ -2-クロロべンゾィル)アミノ -4-(4-ェトキシフエ二ノレ)ブタノィル] -5,5-ジメチ ル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 R)-AT-(iert-ブチル )-3-[(2S，3S)-2-ヒ ド ロキシ -3-(2，6-ジメチルフエノキシァセチル)ァミノ- 4-(4-ェトキシフエ二ル)ブタ ノィル ]-5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 （i¾HV-(tert-ブチ ル )-3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルベンゾィル）ァミ ノ -4-(3,4-メチレンジォキシフエニル)ブタノィル ]-5，5-ジメチル -1,3-チアゾリジン -4-カルボキサミ ド、 ( V-(tert-ブチル )-3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ- 2- クロ口べンゾィノレ)ァミノ -4-(3,4-メチレンジォキシフエニル)ブタノィル] -5，5-ジ メチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 （JR)-W-(tert-ブチル )-3-[(2S,3S)-2- ヒ ドロキシ -3-(2，6-ジメチルフエノキシァセチノレ)ァミノ -4-(3，4-メチレンジォキ シフエニル）ブタノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 (J¾)-i\T-(ieri-ブチル )-3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルべンゾィ ル)アミノ -4-(4-プロポキシフエニル）ブタノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジ ン -4-カルボキサミ ド、 （ii)-iV-(tert-ブチル )-3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ -2-ク口口べンゾィル)ァミノ -4-(4-プロポキシフエニル)ブタノィル ]-5，5-ジメチ ル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 (jR)-AT-(tert-ブチル )-3-[(2S，3S)-2-ヒ ド ロキシ -3-(2，6-ジメチルフエノキシァセチル)ァミノ- 4-(4-プロポキシフエニル)ブ タノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 R)-JV-(tert-ブチ ル) -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ヒ ドロキシ -2-メチルべンゾィノレ)ァミノ -4-(4- イソプロポキシフエニル)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン -4-力ルボ キサミ ド、 CR)-JV-(iert-ブチル )-3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ- 2-クロロべ ンゾィル)ァミノ -4-(4-イソプロポキシフエ二ノレ)ブタノィル] -5,5-ジメチノレ- 1,3- チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 CR)-W-(tert-ブチル )-3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(2,6-ジメチルフェノキシァセチル)ァミノ -4-(4-ィソプロポキシフエニル)ブタ ノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、
( ) -iV-(2-メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ -2-メチルベン ゾィル)ァミノ -4-(4-メ トキシフエニル）ブタノィル] -5，5-ジメチル -1,3-チアゾリ ジン- 4-カルボキサミ ド、 （ ) -iV-(2,6-ジメチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ -2-メチルベンゾィル）ァミ ノ -4-(4-メ トキシフエニル）ブタノィ ノレ] -5，5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 （JR)-iV-(2-メチルベンジ ノレ) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ -2-メチルベンゾィル）ァミノ -4-(4-ェト キシフエニル)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1，3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 CR)-iST-(2，6-ジメチルベンジル) -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ -2-メチルべ ンゾィル)アミノ -4-(4-ェトキシフエ二ル)ブタノィル] -5,5-ジメチノレ- 1,3-チアゾ リジン: 4-カルボキサミ ド、 CR V-(2-メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ- 2-メチルベンゾィル)ァミノ -4-(4-ィソプロポキシフエニル)ブタノ ィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 （i?)-iV-(2，6-ジメチルべ ンジル )-3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ- 2-メチルベンゾィル)ァミノ -4-(4- ィソプロポキシフエ二ノレ)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボ キサミ ド、 CR)-W-(2-メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ- 2-メ チルべンゾィル)ァミノ -4-(3,4-メチレンジォキシフェニル)ブタノィル] -5，5-ジメ チル -1,3-チアゾリ ジン- 4-力ルボキサ ミ ド、 （i¾)-W-(2,6-ジメ チルベンジ ノレ) -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(3-ァミノ -2-メチルベンゾィル)ァミノ -4-(3,4-メ チレンジォキシフエニル)ブタノィル ]-5，5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボ キサミ ド、
(jR)-W-(2-メチルベンジル) -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(2，6-ジメチルフエノキシ ァセチル)アミノ -4-(4-メ トキシフエニル)ブタノィル] -5,5-ジメチル -1，3-チアゾ リジン- 4-カルボキサミ ド、 （ ) -iV-(2，6-ジメチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキ シ -3-(2，6-ジメチルフエノキシァセチノレ)ァミノ- 4-(4-メ トキシフエニル)ブタノィ ノレ] -5，5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、 （ ) -JV-(2-メチルベンジ ル) -3-[(2S,3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(2，6-ジメチルフエノキシァセチル）ァミノ -4-(4- ェトキシフエ二ル)ブタノィル] -5，5-ジメチル -1，3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、（l?)-iV-(2,6-ジメチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(2，6-ジメチルフ ノキシァセチル)ァミノ -4-(4-ェトキシフエ二ノレ)ブタノィル] -5，5-ジメチル -1,3- チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、（JR V-(2-メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロ キシ -3-(2，6-ジメチルフエノキシァセチル)ァミノ -4-(4-ィソプロポキシフエニル） ブタノィル ]-5,5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、（E)-W-(2,6-ジメ チルべンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(2，6-ジメチルフエノキシァセチル)ァ ミノ- 4-(4-ィソプロポキシフエ二ノレ)ブタノィル ]-5,5-ジメチル -1，3-チアゾリジン -4-カルボキサミ ド、 ( V-(2-メチルベンジル) -3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(2，6- ジメチルフェノキシァセチル)ァミノ -4-(3，4-メチレンジォキシフエニル)ブタノ ィル] -5，5-ジメチル -1,3-チアゾリジン- 4-カルボキサミ ド、（β)-ΛΓ-(2，6-ジメチルべ ンジル )-3-[(2S，3S)-2-ヒ ドロキシ -3-(2,6-ジメチルフエノキシァセチル）ァミノ -4-(3，4-メチレンジォキシフエニル)ブタノィル ]-5，5-ジメチル -1，3-チアゾリジン -4-カルボキサミ ド、
等を例示することができるが、 本発明の化合物はこれらに限定されるものでは ない。 また、 本発明のジペプチド化合物の薬理的に許容される塩とは、 具体的に塩 酸塩、 酢酸塩、 メタンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 クェン酸塩、 こはく酸塩等 を挙げることができる。 上記一般式 （I) 〜 （Π ) で示される一連のジペプチド化合物は、 既知の α - ヒ ドロキシ - /3 -アミノ酸の合成方法 （R.Nishizawa ら、 Med. Chem., 20， 510-515, 1977, W.Yuan ら、 Med. Chem.， 36， 211-220， 1993、 松本ら、 特開 平 10-59909、 または鈴木ら、 特開平 9-157247など）、 および既知のヒ ドロキシ メチルカルボキサミ ド型の HIVプロテアーゼ阻害剤の合成方法（T.Mimoto ら、 J. Med. Chem., 42, 1789-1802, 1999など）に従って容易に合成することが出来 る。
例えば、 常法により調製されたァミノ基が保護されたアミノアルデヒ ド誘導 体に、 シアン化水素等価体を反応させることにより得られたシアンヒ ドリン誘 導体を、 塩酸などの酸性条件下に加水分解することにより目的とする α -ヒ ドロ キシ - jS -アミノ酸類へと導くことができる。 また、 α -ヒ ドロキシ - /3 -アミノ酸類 は、常法により調製された α -ァミノ- ジハロケトン誘導体を塩基の存在下 に加水分解することにより導くこともできる。 この場合、 より好ましい立体配 置である（2S, 3S)体が優先的に得られる。 この得られた α -ヒ ドロキシ - /3 -ァミノ 酸類は、 トリェチルァミンなどの有機塩基、 もしくは水酸化ナトリウムなどの 無機塩基存在下に、 汎用される Boc20や Z-C1 などのァミノ保護試薬と反応さ せることによりアミソ保護 α -ヒ ドロキシ - i3 -ァミノ酸類へと導ぐことができ る。 この様にして得られたァミノ保護 α -ヒ ドロキシ -アミノ酸類は、 再結晶 法、 もしくはエステル誘導体に導いた後、 カラムクロマトによる分離を行うこ とにより、 より好ましい (2S，3S)のみを含む誘導体へと導くことができる。 一方、 ヒ ドロキシメチルカルボキサミ ド型化合物の合成は、 例えば、 ひ-アミ ノカルボキサミ ドのカルバモイル基の窒素原子に、 置換ベンジル基を結合させ た α -ァミノカルボキサミ ド誘導体ど、 ァミノ基が保護された (2S，3S)-3-ァミノ -2-ヒ ドロキシ -4-置換フエニルブタン酸とを、 DCC (N, N，-ジシクロへキシルカ ルボジイミ ド)、 EDC (1-ェチル -3-(3-N，N，-ジメチルァミノプロピル)カルボジィ ミ ド） などのカルポジイミ ド試薬類と HOBt (N-ヒ ドロキシベンゾトリァゾー ル）、 HOSu (N-ヒ ドロキシスクシンイミ ド） などを添加剤として用いて縮合し てペプチド結合を形成し、 次いで、 これを塩酸などの酸を用いる力 もしくは Pdなどを触媒として用いる接触水素分解にてァミノ基の脱保護を行う。 得られ たジぺプチドアミン誘導体に、 所望のァミノ修飾基のカルボキシル基を、 酸ク ロリ ド法、 もしくはジフエニルリン酸クロリ ド等を用いた混合酸無水物法ある いは上述のカルボジィミ ド法などの方法にて活性化させたものを反応させるこ とにより本発明のジぺプチドを得ることができる。 また、 この反応工程において、 上記一般式 （I) または （Π ) の R5のヒ ドロ キシル基、 アミノ基をァセチル基などに保護体を形成して所望の合成を行い、 最終的に酸、 またはアル力リで処理することにより脱保護する方法もとること ができる。
この調製においては、 必要に応じて、 カラムクロマトグラフィー、 再結晶な どの精製方法により不純物を除き、 HIVプロテア一ゼ阻害剤として用いること ができる。 また、 本発明のジペプチド化合物の分子構造は、 それぞれの原料化 合物に由来する構造を参照して、 核磁気共鳴法、 赤外吸収法などの分光学的手 法、 および質量分析法により決定することで容易に行える。 本発明のジぺプチド化合物は高い HIVプロテアーゼ阻害活性を有しており、 この性質を利用して、 HIVの T細胞リンパ球中での感染性ウィルス粒子の形成 と成熟をプロックすることによって抗ウィルス活性を示す化合物となる。 従つ て、 感染性ウィルス粒子の形成と成熟の抑制効果にもとづき、 抗エイズ薬とし ての医薬用途を有するものとなる。
本発明のジペプチド化合物は、 抗エイズ薬として臨床応用する際、 慣用の製 薬用単体や賦形剤を用いて常法に従い医薬品の剤型として、 投与することがで きる。 すなわち、. 注射剤として静注または筋注したり、 さらにスプレー剤、 座 薬等として非経口投与したり、 顆粒剤、 カプセル剤、 液剤、 錠剤等として経口 投与したりすることができる。 なお、 本発明のジペプチド化合物は、 生体内安 定性に優れた低分子化合物であり、 また消化管吸収性も優るため、 顆粒剤、 力 プセル剤、 液剤、 錠剤等として経口投与することが合目的である。 なお、 投与 量は、 投与対象者の症状、 また'はエイズの発症抑制、 エイズの進行抑制などの 治療目的に応じ、 年齢、 性別等を考慮して適宜定まるものであるが、 通常成人 1回当たり 10 mg〜2gの範囲で、 1日 1〜4回投与する。
[図面の簡単な説明] 第 1図は、 実施例 1および参考例 1の化合物のヒ ト血漿に対する非結合率を、 化合物の濃度に対してプロットした図を示す。
第 2図は、実施例 1および参考例 1の化合物の AAGに対する結合型薬物濃度 /非結合型薬物濃度 （CbZCu) を、 結合型薬物濃度 （Cb) に対してプロッ卜し た図を示す。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に本発明をさらに具体的に説明するために実施例および参考例を挙げて 説明するが本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
< 実施例 〉.
実施例により本発明のジぺプチド化合物およびその塩の製造方法を具体的に 説明する。
な お 、 各 実 施 例 で 用 い た 略 号 の "Dmt" は （R)-5，5-dimethyl-l, 3 -thiaz olidine-4-carbony 1 ¾r 、 "Apns" は (2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4- phenylbutanoyl .を 、 "Apns(4-OMe)" は (2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl)butanoyl を、 "Boc"は tert-butoxycarbonyl を、 "TEA"は triethylamineを、 また" DPP-Cl"は diphenylphosphoryl chlorideを示す。 実施例 1
(R)-N-(2-methvlbenzvl)-3-r(2S,3S)-2-hvdroxv-3-(3-hvdroxv-2-methvlbenzovl) amino-4-(4-methoxvphenvl)butanovl)-5,5-dimethvl-l,3-thiazolidine-4-carbox amide
工程 1
(R)-N-(2-methvlbenzvl)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidine-4-carboxaniide
Boc-Dmt-OH (5.22 g), TEA (3.06 ml)の EtOAc (50ml) 溶液に、 氷冷下、 DPP-Cl (4.55 ml)を加え 1時間撹拌、 さらに 2-methylbenzylamine (2.73 ml), TEA (3.06 ml)を加え終夜撹拌した。 反応液を、 5%Na2C03 (x2) IN HC1, 5%NaClで洗浄後、 MgS04で乾燥した。 ろ過、 濃縮後、 CH2C12に再溶解し 4N HCl/Dioxane (30 ml) を加え lhr撹拌後、 反応液を濃縮、 H2Oに再溶解し、 ト ルェンで洗浄後、 氷冷下、 2N NaOHで中和、 EtOAc抽出、 MgS04で乾燥し た。 ろ過、 濃縮後、 EtOAc - n-Hexane から再結晶して標記下合物を (3.75 g, 71%)を得た。
iH NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 1.15 (s， 3H)， 1.52 (s, 3H)， 2.28 (s， 3H)， 3.27 (s， 1H)， 3.66 (br, IH), 4.03 (d， 1H， J = 9.6 Hz), 4.22 - 4.33 (m, 3H)， 7.12 - 7.22 (m， 4H)， 8.32 - 8.33 (br, IH): 工程 2
(R)-N-(2-methvlbenzvl)-3-r(2S,3S)-3-amino-2-hvdroxv-4-(4-methoxvphenvl)b utanoyll-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidine-4-carboxamide
工程 1 で得られた化合物 （0.97 g ) の EtOAc ( 37 ml ) 溶液に、 Boc-Apns(4-OMe)-OH (1.14 g) ， HOBt .H20 (0.54 g) ， DCC (0.83 g) を加 え終夜撹拌した。 反応液を濾過後、 5%Na2C03 (x2), IN HC1, 5%NaClで洗浄、 MgSO4で乾燥した。 ろ過、 濃縮後、 4N HCl/Dioxane (10 ml)を加え 1時間撹拌 した。 濃縮後、 H20に溶解し濾過、 さらに 3N NaOHで pHIOとして晶析、 ろ 過した。 乾燥後、 EtOAc-n-hexaneから再結晶して標記化合物 （1.23 g, 75%) を得た。
NMR (DMSO-d6) 5 (ppm); 1.15 - 1.25 (br, 2H), 1.33 (s, 3H)， 1.52 (s， 3H)， 2.17 (s， 3H), 2.2 -2.3 (m, IH), 2.64 (t， 1H， J = 8.0 Hz), 3.02 (d， IH, J = 13.2 Hz), 3.74 (s， 3H), 4.02 - 4.09 (br, 1H)， 4.14 (d, IH, J = 4.9 Hz), 4.20 (d, IH, J = 4.9 Hz), 4.36 (s， IH), 4.90 (s, 2H)， 5.30 (d, 1H， J = 7.8 Hz), 6.95 (s, 3H)， 6.86 (d, 2H， J = 8.6 Hz), 6.94 - 7.15 (m, 6H), 8.55 ( t， IH, J = 5.1 Hz): 工程 3 (R)-N-(2-methvlbenzvl)-3-r(2S,3S)-2-hvdroxv-3-(3-hvdroxv-2-methvlbenzovl) amino-4-(4-methoxvphenvl)butanoyl}-5,5-diniethvl-l,3-thiazolidine-4-carbox amide
3-acetoxy-2-methylbenzoic acid (79 mg) EtOAc (2 ml) ^液に DPP-C1 (84μ1) , TEA (57μ1)を加え、 1時間撹半後、工程 2で得られた化合物（174 mg)， TEA (62 μΐ) を加え終夜撹拌した。反応液を 5%Na2C03 (x2), IN HC1, 5%NaCl で洗浄した。 濃縮後、 MeOH (1.5 ml) , IN NaOH (0.75 ml) を加え、 1時間 撹拌後、反応液に IN HC1を加えて酸性とした後、 EtOAcで抽出し、 5%Na2CO3 (x2)， IN HC1, 5%NaCl で洗浄、 MgS04 で乾燥した。 ろ過、 濃縮後、 EtOAc-n-hexaneから再結晶して標記化合物 （176 mg, 79%) を得た。
HPLC： 21.49 min
(HPLC条件：カラム； YMC AS-302, φ 4.6 χ 150 mm, 溶離液； 0.1%トリフ ルォロ酢酸水溶液 - ァセトニトリル、 溶離条件； 0 ~ 100%の直線濃度勾配 （30 min)、 流 ； 1 mL/min、 以 ή"同し)
iH NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 1.35 (s， 3H， Dmt-5-CH3), 1.50 (s, 3H, Dmt-5-CH3), 1.83 (s， 3H， benzoyl-CH3), 2.26 (s, 3H， benzylamine-CH3), 2.6 - 2.8 (m, 2H, Apns-4-CH2), 3.70 (s， 3H, Apns-OCH3), 4.09 (dd, 1H， J = 5.1 Hz, 15.1 Hz, benzylamine-CH2), 4.3 - 4.5 (m, 4H, benzylamine-CH2, Dmt-4-CH, Apns-2-CH, and Apns-3-CH), 5.01 (d, 1H， J = 9.5 Hz, Dmt-2-CH2), 5.13 (d， 1H， J = 8.6 Hz, Dmt-2-CH2), 5.45 (d, 1H, J = 6.8 Hz, Apns-2-ΟΗ), 6.58 (d， 1H, J = 7.0 Hz, aromatic), 6.7 - 6.9 (m, 3H, aromatic), 6.96 (t, 1H, J = 7.8 Hz, aromatic), 7.0 - 7.4 (m， 6H， aromatic), 8.11 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Apns-NH), 8.32 (t, 1H， J = 5.4 Hz, benzylamine-NH), 9.40 (s, 1H， benzoyl-OH);
MS (TOF) m/z = 607 (M+ + H) 実施例 2 (R)-N-(5-fluoro-2-methvlbenzvl)-3-r(2S,3S)-2-hvdroxv-3-(3-hvdroxv-2-methvl- benzoyl)amino-4-(4-methoxvphenvl)butanovl}-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidine-
4-carboxamide
工程 1
(R)-N-(5-fluoro-2-methylbenzyl)-5,5-dimethvl-l,3-thiazolidine-4-carboxamide
Boc-Dmt-OH (1.32 g), TEA (0.77 ml)の EtOAc (15 ml) 溶液に、 氷冷下、 DPP-Cl (1.15 ml)を加え 1時間撹拌、 さらに 5-fluoro-2-methylbenzylamine塩 酸塩 （0.77 g), TEA (1.62 ml)を加え終夜撹拌した。 反応液を、 IN HC1, 5%Na2C03, 5%NaCl で洗浄後、 MgS04で乾燥した。 ろ過、 濃縮後、 4N HCl/Dioxane (10 ml) を加え lhr撹拌後、 反応液を濃縮、 H20に再溶解し、 氷 冷下、 3N NaOHで中和、 EtOAc抽出、 MgS04で乾燥した。 ろ過、 濃縮して 標記下合物を (0.47 g, 33%)を得た。 工程 2
(R)-N-(5-fluoro-2-methvlbenzvl)-3-r(2S.3S)-3-amino-2-hvdroxv-4-(4-methoxv phenvl)butanovn-5,5-dimethvl-l,3-thiazolidine-4-carboxamide
工程 1 で得られた化合物 （0.36 g ) の EtOAc ( 5 ml ) 溶液に、 Boc-Apns(4-OMe)-OH (0.30 g) , HOBt .Η20 (0.14 g) , DCC (0.21 ) を加 え終夜撹拌した。 反応液を濾過後、 5%Na2C03， IN HC1, 5%NaCl で洗浄、 MgS04で乾燥した。 ろ過、濃縮後、 4N HCl/Dioxane (2.2 ml)を加え 1時間撹拌 した。 濃縮後、 H20に溶解し濾過、 さらに 3N NaOHで pHIO として EtOAc で抽出した。 この際析出した結晶を濾過した （0.25 g)。 さらに、 有機層 MgS04 で乾燥、 ろ過、 濃縮後、 EtOAc-n-hexaneから再結晶して標記化合物 （0.11 g， total 0.36 g, 66%) を得た。 工程 3
/ OAV.
寸
CO
λ卜
Figure imgf000026_0001
( /#s.リ 。 HPLC： 21.51 min
iH NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 1.35 (s， 3H， Dmt-5-CH3), 1.50 (s, 3H， Dmt-5-CH3), 1.92 (s， 3H， benzoyl-CH3), 2.26 (s， 3H， benzylamine-CH3), 2.6 - 2.8 (m, 2H， Apns-4-CH2), 3.70 (s, 3H， Apns-OCH3), 4.10 (dd， 1H， J = 4.3 Hz, 15.1 Hz, benzylamine-CH2)， 4.3 - 4.5 (m, 4H， benzylamine-CH2, Dmt-4-CH, Apns-2-CH, and Apns-3-CH), 5.00 (d， 1H， J = 9.2 Hz, Dmt-2-CH2)， 5.12 (d， 1H， J = 8.6 Hz, Dmt-2-CH2), 5.47 (d， 1H， J = 7.0 Hz, Apns-2-ΟΗ), 6.61 (dd, 1H， J = 8.4 Hz, 5.4 Hz, aromatic), 6.80 (d， 2H, J = 8.1 Hz, aromatic), 6.96 (t, 1H， J = 5.1 Hz, aromatic), 7.00 - 7.14 (m, 3H， aromatic), 7.23 (d, 2H， J = 8.9 Hz, aromatic), 7.28 - 7.31 (m， 1H， aromatic), 8.15 (d, 1H， J = 8.4 Hz, Apns-NH), 8.32 (t, 1H, J = 5.4 Hz, benzylamine-NH), 9.4 - 9.6 (br, 1H， benzoyl-OH);
MS (TOF) m/z = 624 (M+ + H) 実施例 4
(R)-N-(2-methvlbenzvl)-3-r(2S,3S)-2-hvdroxy-3-(3-amino-2-chlorobenzovl)a mino-4-(4-methoxvphenvl)butanovl}-5,5-dimethvl-l,3-thiazolidine-4-carboxa mide
3-amino-2-chlorobenzoic acid (56 mg) EtOAc (2 ml) 溶液に DPP-C1 (68 μΐ)， TEA (50 μΐ)を加え、 1時間撹半後、実施例 1工程 2で得られた化合物（141 mg) , TEA (50 μΐ) を加え終夜撹拌した。 反応液を 5%Na2C03 (x2)， IN HC1, 5%NaClで洗浄し、 MgS04で乾燥した。 ろ過、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマト （CH2Cl2-MeOH系） で精製、 CH2Cl2-n-hexaneから再沈殿して標 記化合物 （153 mg，81%) を得た。
HPLC： 21.52 min
iH NMR (DMSO-d6) 5 (ppm); 1.35 (s， 3H, Dmt-5-CH3), 1.50 (s, 3H, Dmt-5-CH3), 2.27 (s, 3H, benzylamine-CH3), 2.6 - 2.8 (m, 2H, Apns-4-CH2), 3.70 (s, 3H， Apns-OCH3), 4.14 (dd, IH, J = 4.3 Hz, 15.1 Hz, benzylamine-CH2)， 4.2 - 4.5 (m, 4H, benzylamine-CH2, Dmt-4-CH, Apns-2-CH, and Apns-3-CH), 4.98 (d, 1H， J = 9.2 Hz, Dmt-2-CH2), 5.12 (d， 1H， J = 8.9 Hz, Dmt-2-CH2), 5.3 - 5.5 (m， 3H, Apns-2-ΟΗ, benzoyl-NH2), 6.37 (d, 1H， J = 6.8 Hz, aromatic), 6.7 - 6.9 (m, 3H， aromatic), 6.98 (t, 1H， J = 7.8 Hz, aromatic), 7.1 - 7.2 (br, IH, aromatic), 7.2 - 7.4 (m, 3H, aromatic), 8.2 - 8.4 (m， 2H, Apns-NH, benzylamine-NH):
MS (TOF) m/z = 626 (M+ + H) 実施例 5
(R)-N-(2-methvlbenzvl)-3-r(2S,3S)-2-hvdroxv-3-(3-hvdroxv-2-methvlbenzovl) amino-4-(4-ethoxvphenvl)butanoyl}-5,5-dimethvl-l,3-thiazolidine-4-carboxa mide
(2S，3S)-3-tert-butoxyca^bonylamino-2-hydroxy-4-(4-ethoxyphenyl)butanoic acid を用い、 実施例 1と同様の方法にて合成し、 標記化合物を得た。
HPLC： 19.31 min
iH NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz, OEt-CH3), 1.35 (s, 3H， Dmt-5-CH3), 1.50 (s， 3H, Dmt-5-CH3), 1.86 (s, 3H， benzoyl-CH3), 2.26 (s， 3H, benzylamine-CH3), 2.6-2.8 (m, 2H， Apns-4-CH2), 3.96 (q, 2H, J = 6.9 Hz, Apns-OCH2), 4.14 (dd, 1H， J = 4.3 Hz, 15.1 Hz, benzylamine-CH2), 4.2-4.5 (m, 4H， benzylamine-CH2, Dmt-4-CH, Apns-2-CH, and Apns-3-CH), 5.00 (d, IH, J = 9.5 Hz, Dmt-2-CH2), 5.13 (d, IH, J = 9.2 Hz, Dmt-2-CH2), 5.43 (d, IH, J = 7.0 Hz, Apns-2-ΟΗ), 6.57 (d, 1H， J = 6.8 Hz, aromatic), 6.78 (d， 2H， J = 8.6 Hz, aromatic), 6.96 (t, 1H， J = 7.6 Hz, aromatic), 7.1-7.2 (m, 3H， aromatic), 7.22 (d， 2H， J = 8.4 Hz, aromatic), 7.3-7.4 (m, 1H， aromatic), 8.09 (d， IH, J = 8.4 Hz, Apns-NH), 8.3 (br, IH, benzylamine-NH), 9.39 (s， IH, benzoyl-OH):
MS (TOF) m/z =621 (M+ + H) 実施例 6
(R)-N-(2-methvlbenzvl)-3-r(2S.3S)-2-hvdroxv-3-(3-hvdroxv-2-methvlbenzovl) amino-4-(3,4-methvlenedioxvphenvl)butanoyl}-5,5-dimethvl-l,3-thiazolidine-
4-carboxamide
(2S,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(3,4-methylenedioxyphenyl )butanoic acid を用い、 実施例 1と同様の方法にて合成し、 標記化合物を得た。
HPLC： 18.84 min
Ή NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 1.35 (s, 3H， Dmt-5-CH3), 1.50 (s, 3H， Dmt-5-CH3), 1.87 (s， 3H， benzoyl-CHs), 2.27 (s, 3H, benzylamine-CH3), 2.6-2.8 (m， 2H， Apns-4-CH2), 4.12 (dd, 1H， J = 4.3 Hz, 15.1 Hz, benzylamine-CH2), 4.3-4.6 (m， 4H， benzylamine-CH2， Dmt-4-CH, Apns-2-CH, and Apns-3-CH), 5.00 (d， 1H， J = 9.2 Hz, Dmt-2-CH2), 5.15 (d, IH, J = 9.2 Hz, Dmt-2-CH2), 5.37 (d, IH, J = 6.5 Hz, Apns-2-ΟΗ), 5.93 (s， 2H， Apns-0-CH2-), 6.59 (d, IH, J = 7.6 Hz, aromatic), 6.7-6.9 (m， 3H， aromatic), 6.9-7.0 (m, 2H, aromatic), 7.1-7.2 (m, 3H, aromatic), 7.3-7.4 (m, IH, aromatic), 8.14 (d, IH, J = 8.9 Hz, Apns-NH), 8.35 (t, IH, J = 5.4 Hz), 9.40 (s, IH, benzoyl-OH):
MS (TOF) m/z = 621 (M+ + H) 実施例 7
(R)-N-(2-methvlbenzvl)-3-r(2S,3S)-2-hvdroxv-3-(3-hvdroxv-2-methvlbenzovl) amino-4-(4-n-propoxvphenvl)butanovl}-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidine-4-carbo xamide
(2S,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-n-propox3^henyl)butano ic acid を用い、 実施例 1と同様の方法にて合成し、 標記化合物を得た。
HPLC： 20.94 min iH NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz, OnPr- CH3)， 1.35 (s， 3H， Dmt-5-CH3), 1.50 (s， 3H， Dmt-5-CH3)， 1.66-1.73 (m, 2H， OCH2-CH2-CH3), 1.86 (s， 3H, benzoyl-CHs), 2.26 (s， 3H， benzylamine-CH3), 2.6-2.8 (m, 2H， Apns-4-CH2), 3.87 (t， 2H， J = 6.3 Hz, Apns-OCH2), 4.14 (dd, 1H， J = 4.3 Hz, 15.1 Hz, benzylamine-CH2), 4.3-4.5 (m, 4H, benzylamine-CH2, Dmt-4-CH, Apns-2-CH, and Apns-3-CH), 5.00 (d, 1H， J = 8.9 Hz, Dmt-2-CH2), 5.13 (d， 1H， J = 9.2 Hz, Dmt-2-CH2), 5.44 (d, IH, J = 7.0 Hz, Apns-2-ΟΗ), 6.58 (d, IH, J = 7.6 Hz, aromatic), 6.7-6.8 (m, 3H, aromatic), 6.96 (t, IH, J = 7.8 Hz, aromatic), 7.1-7.2 (br， 3H, aromatic), 7.26 (d， 2H， J = 8.9 Hz, aromatic), 7.25-7.35 (m， 1H， aromatic), 8.09 (d， 1H， J = 8.4 Hz, Apns-NH), 8.31 (br, IH, benzylamine-NH), 9.39 (s， 1H， benzoyl-OH)
MS (TOF) m z = 635 (M+ + H) 実施例 8
(R)-N-(2-methvlbenzvl)-3-r(2S.3S)-2-hvdroxv-3-(3-hvdroxv-2-methvlbenzovl) amino-4-(4-isopropoxvphenvl)butanoyl}-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidine-4-carb oxamide
(2S,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropox3T)henyl)butan oic acid .を用い、 実施例 1と同様の方法にて合成し、 標記化合物を得た。
HPLC： 20.28 min
iH NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 1.22 (s, 3H， iPr-CH3)， 1.24 (s， 3H， iPr-CH3), 1.35 (s， 3H, Dmt-5-CH3), 1.50 (s， 3H， Dmt-5-CH3), 1.84 (s， 3H， benzoyl- CH3)， 2.26 (s, 3H, benzylamine-CHa), 2.6-2.8 (m， 2H, Apns-4-CH2), 4.14 (dd, 1H， J = 4.3 Hz, 15.1 Hz, benzylamine-CH2)， 4.3-4.6 (m， 5H, benzylamine-CH2, Dmt-4-CH, Apns-2-CH, Apns-OCH, and Apns-3-CH), 5.01 (d, 1H， J = 8.9 Hz, Dmt-2-CH2)， 5.14 (d, IH, J = 9.2 Hz, Dmt-2-CH2)， 5.44 (d， 1H， J = 6.8 Hz, Apns-2-ΟΗ), 6.57 (d, IH, J = 7.6 Hz, aromatic), 6.75-6.79 (m， 3H， aromatic), 6.95 (t, 1H， J = 7.8 Hz), 7.10-7.14 (m, 3H， aromatic), 7.20 (d, 2H, J = 8.1 Hz, aromatic), 7.28-7.31 (m, IH, aromatic), 8.09 (d, IH, J = 8.4 Hz, Apns-NH), 8.31 (bt, 1H， benzylamine-NH), 9.34 (s, IH, benzoyl-OH):
MS (TOF) m/z = 635 (M+ + H) 実施例 9
(R)-N-(2-methvlbenzvl)-3-r(2S,3S)-2-hvdroxv-3-(3-hvdroxv-2-methvlbenzovl) aminQ-4-(4-metylphenyl)butanoylト 5,5-dimethyl-l,3-thiazolidine-4-carboxam ide
(2S,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methylphenyl)butanoic acid を用い、 実施例 1と同様の方法にて合成し、 標記化合物を得た。
HPLC： 19.98 min
Ή NMR (DMSO-d6) 5 (ppm); 1.35 (s, 3H， Dmt-5-CH3)， 1.50 (s， 3H， Dmt-5-CH3), 1.86 (s， 3H， benzoyl-CH3), 2.25 (s, 3H， Apns-CH3), 2.26 (s， 3H， benzylamine-CHa), 2.6-2.9 (m, 2H， Apns-4-CH2), 4.14 (dd， lH, J = 4.3 Hz, 15.1 Hz, benzylamine-CH2), 4.3-4.5 (m, 4H， benzylamine-CH2, Dmt-4-CH, Apns-2-CH, and Apns-3-CH), 5.00 (d， IH, J = 9.5 Hz, Dmt-2-CH2), 5.12 (d, 1H， J = 9.2 Hz, Dmt-2-CH2), 5.47 (d, IH, J = 6.2 Hz, Apns-2-ΟΗ), 6.57 (d, IH, J = 7.3 Hz, aromatic), 6.78 (d, 1H， J = 7.8 Hz, aromatic), 6.96 (t， 1H， J = 7.8 Hz), 7.0-7.2 (m, 5H， aromatic), 7.20 (d, 2H， J = 7.6 Hz, aromatic), 7.28-7.31 (m, IH, aromatic), 8.08 (d, IH, J = 7.8 Hz, Apns-NH), 8.30 (br， IH, benzylamine-NH), 9.39 (s, 1H， benzoyl-OH):
MS (TOF) m/z = 591 (M+ + H) 実施例 10 ™ ZZ'OZ： OldH
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08 l9C60/00df/13d 8t6Lt/lO OAV Ή NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 1.35 (s, 3H, Dmt-5-CH3), 1.50 (s, 3H, Dmt-5-CH3), 1.82 (s， 3H, benzoyl- CH3), 2.26 (s, 3H， benzylamine-CH3), 2.7-2.9 (m， 2H， Apns-4-CH2), 4.14 (dd, IH, J = 4.3 Hz, 15.1 Hz, benzylamine-CE ), 4.3-4.5 (m, 4H, benzylamine-CH , Dmt-4-CH, Apns-2-CH, and Apns-3-CH), 5.00 (d, IH, J = 9.5 Hz, Dmt-2-CH2), 5.15 (d， 1H， J = 9.2 Hz, Dmt-2-CH2), 5.47 (d， IH, J = 6.5 Hz, Apns-2-ΟΗ), 6.57 (d, 1H， J = 7.3 Hz, aromatic), 6.78 (d, 1H， J = 7.8 Hz, aromatic), 6.96 (t, IH, J = 7.8 Hz, aromatic), 7.0-7.2 (m， 3H， aromatic), 7.2-7.4 (m， 5H, aromatic), 8.17 (d, IH, J = 8.6 Hz, Apns-NH), 8.34 (bt, 1H， benzylamine-NH), 9.40 (s, 1H， benzoyl-OH):
MS (TOF) m/z = 611 (M+ + H) 実施例 12
(R)-N-(2-methvlbenzvl)-3-r(2S.3S)-2-hvdroxv-3-(3-amino-2-chlorobenzovl)a mino-4-(4-ethoxvphenyl)butanovl1-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidine-4-carboxam ide
(2S,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hyaroxy-4-(4-ethox3^henyl)butanoi c acid を用い、 実施例 4と同様の方法にて合成し、 標記化合物を得た。
HPLC： 21.33 min
Ή NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 1.29 (t， 3H, J = 7.0 Hz, OEt-CH3), 1.35 (s, 3H, Dmt-5-CHa), 1.50 (s， 3H， Dmt-5-CH3)， 2.27 (s， 3H, benzylamine-CHa), 2.6-2.8 (m， 2H， Apns-4-CH2), 3.96 (q, 2H, J = 6.8 Hz, Apns-OCH2), 4.14 (dd, IH, J = 4.3 Hz, 15.1 Hz, benzylamine-CH2), 4.2-4.5 (m， 4H， benzylamine-CH2, Dmt-4-CH, Apns-2-CH, and Apns-3-CH), 4.98 (d, 1H， J = 9.2 Hz, Dmt-2-CH2), 5.12 (d， IH, J = 9.5 Hz, Dmt-2-CH2), 5.3-5.5 (m, 3H, Apns-2-ΟΗ, benzoyl-NH2), 6.36 (d, 1H， J = 6.2 Hz, aromatic), 6.7-6.9 (m, 3H， aromatic), 6.98 (t, 1H， J = 7.8 Hz, aromatic), 7.1-7.2 (br, 3H， aromatic), 7.23 (d， 2H， J = 8.9 Hz, aromatic), 7.3-7.4 (m， 1H， aromatic), 8.28-8.34 (m， 2H, Apns-NH, benzylamine-NH):
MS (TOF) m/z = 640 (M+ + H) 実施例 13
(R)-N-(2-methvlbenzvl)-3-r(2S.3S)-2-hvdroxv-3-(3-amino-2-chlorobenzovl)a mino-4-(3,4-methvlenedioxyphenvl)butanovl}-5,5-dimethvl-l,3-thiazolidine-4 -carboxamide
(2S,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(3,4-methylenedioxyphen yDbutanoic acid を用い、実施例 4と同様の方法にて合成し、標記化合物を得た。
HPLC： 19.13 min
NMR (DMSO-d6) 5 (ppm); 1.36 (s， 3H， Dmt-5-CH3), 1.51 (s, 3H， Dmt-5-CHa), 2.27 (s, 3H， benzylamine-CH3), 2.6-2.8 (m， 2H, Apns-4-CH2), 4.14 (dd, IH, J = 4.3 Hz, 15.1 Hz, benzylamine-CH2), 4.2-4.5 (m， 4H， benzylamine-CH2, Dmt-4-CH, Apns-2-CH, and Apns-3-CH), 4.98 (d, 1H， J = 8.6 Hz, Dmt-2-CH2)， 5.14 (d， IH, J = 8.9 Hz, Dmt-2-CH2), 5.32 (d, IH, J = 6.8 Hz, Apns-2-ΟΗ), 5.42 (s, 2H, benzoyl-NH2), 5.93 (s， 2H， Apns-0-CH2-), 6.38 (d， 1H， J = 7.6 Hz, aromatic), 6.7-6.8 (m， 3H， aromatic), 6.9-7.0 (m， 2H， aromatic), 7.1-7.2 (m, 4H, aromatic), 7.3-7.4 (m, 2H, aromatic), 8.3-8.4 (m， 2H， Apns-NH, benzylamine-NH):
MS (TOF) m/z = 640 (M+ + H) 実施例 14
(R)-N-(2,6-dimethvlbenzvl)-3-r(2S,3S)-2-hvdroxv-3-(3-amino-2-chlorobenzovl) amino-4-(4-methoxvphenyl)butanovl}
-5^5 -dimethyl- 113 -thiazolidine-4-carboxamide 工程 1
(R)-N-(2,6-dimethvlbenzvl)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidine-4-carboxamide
Boc-Dmt-OH (131 mg), TEA (83 μΐ)の EtOAc (2 ml)溶液に、氷冷下、 DPP-C1 (114 μΐ)を加え 1時間撹拌、さらに 2,6-dimethylbenzylamine.HCl (86 mg), TEA (167 μΐ)を加え終夜撹拌した。 反応液を、 5%Na2C03 (x2) IN HC1， 5%NaClで 洗浄後、 MgS04で乾燥した。 ろ過、 濃縮後、 4N HCl/EtOAc (2 ml) を加え 3hr 撹拌後、反応液を氷冷下、 2N NaOHで中和、有機層を 5%NaClで洗浄、 MgSO4 で乾燥した。ろ過、濃縮後、 n-hexaneから再結晶して標記下合物を (70 mg, 50%) を得た。
Ή NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 1.15 (s， 3H)， 1.45 (s， 3H)， 2.32 (s, 6H)， 3.23 (s， 1H), 3.69 (br, 1H)， 3.99 (d， 1H， J = 8.9 Hz), 4.20 - 4.39 (m, 3H)， 7.01 - 7.13 (m， 3H), 7.99 (br, 1H); 工程 2
(R)-N-(2,6-met vlbenzvl)-3-r(2S,3S)-3-amino-2-hvdroxv-4-(4-methoxyphenvl) butanoyl"l-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidine-4-carboxamide
(R)-N-(2,6-dimethylbenzyl)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidine-4-carboxamide (153 mg) の EtOAc (5 ml)溶液に、 Boc-Apns(4-OMe)-OH (163 mg) , HOBt (68 mg) , DCC (113 mg) を加え終夜撹拌した。 反応液を濾過後、 5%Na2CO3 (x2), IN HC1, 5%NaCl で洗浄、 MgS04で乾燥した。 ろ過、 濃縮後、 4N HCl/EtOAc (10 ml)を加え 1時間撹拌した。 濃縮後、 H20に溶解し濾過、 さら に 3N NaOHで pHIOとして晶析、 ろ過した。 乾燥後、 EtOAcから再結晶して 標記化合物 （129 mg，53%) を得た。
Ή NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 0.6 - 0.8 (br, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.52 (s， 3H), 2.09 (s， 6H)， 2.0 -2.1 (m， 1H)， 2.3-2.5 (m， 1H), 3.02 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.79 (s， 3H)， 3.95 - 4.01 (br, 1H)， 4.10 (br, 2H)， 4.27 (s， 1H)， 4.84 (s， 2H), 5.22 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.66-6.77 (m， 3H)， 6.90 (d, 2H， J = 8.6 Hz), 6.99 (d， 2H， J = 8.4 Hz), 8.17 (br, 1H); 工程 3
(R)-N-(2.6-dimethvlbenzvl)-3-r(2S,3S)-2-hvdroxv-3-(3-amino-2-chlorobenzo vl)amino-4-(4-methoxyphenvl)butanoyl}-5,5-dimethvl-l,3-thiazolidine-4-carb oxamide
実施例 14工程 2で得られた化合物 （94 mg)、 3-amino-2-chlorobenzoic acid (35 mg)、 HOBt (27 mg), DMF (2 ml) 溶液に EDC.HCl (42 mg)を加え終夜撹 拌した。 反応液に EtOAcおよび H20を加え抽出し、 5%Na2C03 (x2), IN HCl, 5%NaClで洗浄し、 MgS04で乾燥した。 ろ過、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマト （CH2Cl2-MeOH系） で精製、 CH2Cl2-n-hexaneから再沈殿して標 記化合物 （77 mg，62%) を得た。
HPLC： 21.00 min
Ή NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 1.36 (s, 3H， Dmt-5-CH3), 1.46 (s, 3H， Dmt-5-CH3), 2.32 (s， 6H, benzylamine-CH3), 2.6-2.7 (m， 2H， Apns-4-CH2), 3.72 (s， 3H, Apns-OCHs), 4.1-4.3 (m, 2H, benzylamine-CH2, and Apns-3-CH), 4.44-4.54 (m， 3H, benzylamine-CH2, Dmt-4-CH, and Apns-2-CH), 4.96 (d, 1H， J = 9.5 Hz, Dmt-2-CH2), 5.15 (d, 1H, J = 8.9 Hz, Dmt-2-CH2), 5.21 (d, 1H， J = 6.8 Hz, Apns-2-ΟΗ), 5.40 (s, 2H， benzoyl-NH2), 6.38 (d， 1H， J: 7.3 Hz, aromatic), 6.7-6.9 (m, 3H, aromatic), 6.9-7.1 (m, 4H， aromatic), 7.31 (d, 2H， J = 8.4 Hz, aromatic), 8.10 (m, 1H， benzylamine-NH), 8.39 (d, 1H， J = 8.4 Hz, Apns-NH):
MS (TOF) m/z =640 (M+ + H) 実施例 15
(R)-N-(2,6-dimethvlbenzvl)-3-r(2S,3S)-2-hvdroxv-3-(3-amino-2-chlorobenzo yl)amino-4-(3,4-methvlenedioxvphenvl)butanovl}-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidi ne-4-carboxamide (2S，3S)-3-tert-butoxycarbonylaniino-2-hydroxy-4-(3，4-metliylenedioxyphen yDbutanoic acid を用い、 実施例 14と同様の方法にて合成し、 標記化合物を得 た。
HPLC： 19.96 min
Ή NMR (DMSO-d6) 5 (ppm); 1.36 (s, 3H， Dmt-5-CH3), 1.46 (s， 3H, Dmt-5-CH3), 2.32 (s， 6H， benzylamine-CHs x 2), 2.6-2.7 (m, 2H, Apns-4-CH2), 4.1-4.3 (m, 2H, benzylamine-CH2, Apns-3-CH), 4.44-4.54 (m, 3H， benzylamine-CH2, Dmt-4-CH, and Apns-2-CH), 4.95 (d， 1H， J = 8.6 Hz, Dmt-2-CH2), 5.15-5.19 (m, 2H， Dmt-2-CH2, Apns-2-ΟΗ), 5.41 (s， 2H, benzoyl-NH2), 5.94 (s， 2H， 0-CH2-0), 6.37-6.40 (m， 1H， aromatic), 6.76-6.87 (m， 3H, aromatic), 6.96-7.09 (m, 5H， aromatic), 8.12 (br, 1H， benzylamine-NH), 8.42 (d， 1H, J = 8.4 Hz, Apns-NH):
MS (TOF) m/z = 654 (M+ + H) 実施例 16 (S107-159)
(R)-N-(2-methvlbenzvl)-3-r(2S,3S)-2-hvdroxy-3-(3-amino-2-chlorobenzovl)a mino-4-(3-methoxvphenvl)butanoyl}-5,5-dimethvl-1.3-thiazolidine-4-carboxa mide
(2S，3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)butan oic acid を用い、 実施例 4と同様の方法にて合成し、 標記化合物を得た。
HPLC： 19.59min
iH NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 1.36 (s, 3H, Dmt-5-CH3)， 1.51 (s, 3H， Dmt-5-CHa), 2.27 (s， 3H, benzylamine-CH3), 2.7-2.8 (m, 2H， Apns-4-CH2), 3.67 (s， 3H， Apns-O CH3)， 4.14 (dd, IH, J = 4.3 Hz, 15.1 Hz, benzylamine-CH2),4.2-4.5 (m， 4H， benzylamine-CH2, Dmt-4-CH, Apns-2-CH, and Apns-3-CH), 4.99 (d, 1H， J = 9.2 Hz, Dmt-2-CH2), 5.14 (d， IH, J = 8.9 Hz, Dmt-2-CH2), 5.35 (d, 1H， J = 7.0 Hz, Apns-2-ΟΗ), 5.41 (s, 2H， benzoyl-NH2), 6.35-6.37 (m， IH, aromatic), 6.6-6.8 (m, 2H, aromatic), 6.9-7.0 (m, 3H, aromatic), 7.1-7.2 (m， 4H, aromatic), 7.3-7.4 (m， 1H， aromatic), 8.3-8.4 (m， 2H, Apns-NH, benzylamine-NH):
MS (TOF) m/z = 626 (M+ + H) 実施例 17
(R)-N-tert-Butvl-3-r(2S,3S)-2-hvdroxv-3-(3-hvdroxv-2-methvlbenzovl)amino- 4-(4-methoxvphenvl)butanovl}-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidine-4-carboxamide 工程 1
(R)-N-tert-Butyl-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidine-4-carboxamide
Boc-Dmt-OH (5.22 g), TEA (3.34 ml) の EtOAc (100 ml)溶液に， 氷冷下に て DPP-C1 (4.55 ml) を力 Dえ 1 h撹拌後， さらに tert-butylamine (6.30 ml) を 加え終夜撹拌した. 反応液を 1 N HC1, 3% K2CO3, 食塩水で洗浄後， MgS04で 乾燥， 濃縮した. 残渣を CH2C12 (30 ml) に再溶解し， 4 N HCl/dioxane (30 ml) を加え 2 h撹拌後，濃縮， 残渣を H20に溶解し不溶物を濾去.濾液を CH2C12で 洗浄後， 濾液を K2C03で pH 8に調整し CH2C12で抽出した. 乾燥，濃縮後， 得 られた残渣を n-heptaneから再結晶して標記化合物 3.01 g (70%)を得た.
Ή NMR (DMSO-de) δ (ppm): 1.16 (s, 3H)， 1.27 (s, 9H)， 1.52 (s， 3H)， 3.16 (d, 1H， J = 13.2 Hz), 3.46-3.58 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H， J = 11.8 Hz, 9.2 Hz), 4.26 (dd， 1H， J = 7.3 Hz, 9.2 Hz), 7.47 (s, 1H); 工程 2
(R)-N-tert-Butvl-3-r(2S.3S)-3-amino-2-hvdroxv-4-(4-methoxvphenvl)butanovl 1-5,5 -dimethyl- 1 , 3 -thiaz olidine-4-carboxamide
工程 1で得られた化合物 （Γ73 mg) の EtOAc ( 10 ml ) 溶液に、 Boc-Apns(4-OMe)-OH (260 mg) ， HOBt (108 mg) ， DCC (181 mg) を加 え終夜撹拌した。 反応液を濾過後、 5%Na2C03 (x2), IN HC1, 5%NaClで洗浄、 MgS04で乾燥した。 ろ過、濃縮後、 4N HCl/EtOAc (10 ml)を加え 1時間撹拌し た。 濃縮後、 H20に溶解し濾過、 さらに 3N NaOHで pHIOとして EtOAcで 抽出し、 5%NaClで洗浄、 MgS04で乾燥した。 ろ過、 濃縮後、 n-hexaneから 再結晶して標記化合物 （202 mg，60%) を得た。 Ή NMR (DMSO-d6) δ (ppm);1.21 (s， 9H), 1.35 (s， 3H)， 1.3 - 1.6 (m, 2H)， 1.49 (s， 3H)， 2.26 - 2.34 (m， 1H)， 2.81 - 2.95 (m， 2H), 4.08 (br, 1H)， 4.36 (s, 1H)， 4.88 (s， 2H), 6.85 (d, 2H， J = 8.1 Hz), 7.16 (d, 1H， J = 8.1 Hz), 7.53 (s， 1H): 工程 3
(R)-N-tert-Butvl-3-r(2S.3S)-2-hvdroxv-3-(3-hvdroxv-2-methvlbenzovl)amino- 4-(4-methoxvphenvl)butanovl}-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidine-4-carboxamide
3-acetoxy-2-methylbenzoic acid (41 mg) EtOAc (2 ml)溶液に DPP-C1 (43 μΐ) , TEA (31μ1) を加え、 1時間撹半後、 工程 2で得られた化合物 （85 mg) , TEA (34 μΐ) を加え終夜撹拌した。反応液を 5%Na2C03 (x2), IN HC1, 5%NaCl で洗浄した。 濃縮後、. MeOH (1.5 ml) , IN NaOH (300 μΐ) を加え、 1時間撹 拌後、 反応液に IN HC1を加えて酸性とした後、 EtOAcで抽出し、 5%Na2C03 (x2), IN HC1, 5%NaCl で洗浄、 MgS04 で乾燥した。 ろ過、 濃縮後、 EtOAc-n-hexaneから再結晶して標記化合物 （90 mg， 81%) を得た。
HPLC： 18.26 min
iH NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 1.27 (s， 9H, tBu)， 1.40 (s， 3H， Dmt-5-CH3), 1.49 (s， 3H， Dmt-5-CHa), 1.84 (s， 3H， benzoyl-CH3), 2.6-2.8 (m， 2H, Apns-4-CH2), 3.71 (s， 3H, Apns-OCH3), 4.2-4.3 (m， IH, Apns-3-CH), 4.49-4.52 (br, 2H, Dmt-4-CH, Apns-2-CH), 4.97 (d, IH, J = 8.9 Hz, Dmt-2-CH2), 5.14 (d, IH, J = 8.9 Hz, Dmt-2-CH2), 5.23 (d, IH, J = 7.3 Hz, Apns-2-ΟΗ), 6.57 (d, 1H， J = 7.3 Hz, aromatic), 6.7-6.8 (m, 3H, aromatic), 6.96 (t， 1H， J = 7.6 Hz, aromatic), 7.29 (d, 2H, J = 8.4 Hz, aromatic), 7.63 (s， 1H， tBu-NH), 8.18 (d, 1H， J = 8.4 Hz, Apns-NH), 9.38 (s, 1H， benzoyl-OH):
MS (TOF) m/z = 559 (M+ + H) 実施例 18 (R)-N-tert-Butvl-3-r(2S.3S)-2-hvdroxv-3-(2.6-dimethvlDhenoxvacetvl)amino- 4-(4-methoxvphenvl)butanoyl}-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidine-4-carboxamide 実施例 17工程 2で得られた化合物 （127 mg) , 2, 6-dimethylphenoxy acetic acid (54 mg) , HOBt (41 mg) の DMF溶液に、 ED HC1 (63 mg) を加え終 夜撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 5%Na2C03 (x2), IN HC1， 5%NaCl で洗浄、 MgS04で乾燥した。 ろ過、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトで精製、 EtOAc-n-hexaneから再結晶して標記化合物 （130 mg) を得た。
HPLC： 21.71 min
iH NMR (DMSO-d6) 5 (ppm); 1.27 (s, 9H， tBu), 1.40 (s， 3H， Dmt-5-CH3)， 1.49 (s， 3H， Dmt-5-CHs), 2.16 (s, 6H， benzyl-CH3), 2.6-2.8 (m, 2H， Apns-4-CH2), 3.71 (s, 3H， Apns-OCH3), 4.00 (d, 1H， J = 14.3 Hz, PhOCH2-), 4.06-4.29 (m， 2H， PhOCH2-， Apns-3-CH), 4.46-4.52 (m, 2H， Dmt-4-CH, Apns-2-CH), 4.95 (m， 2H， Dmt-2-CH2), 5.33 (d, 1H， J = 6.8 Hz, Apns-2-ΟΗ), 6.78-6.83 (m， 2H, aromatic), 6.90-7.03 (m， 3H， aromatic), 7.28 (d, 2H, J = 8.4 Hz, aromatic), 7.67 (s， IH, tBu-NH), 8.11 (d, 1H， J = 8.9 Hz， Apns-NH):
MS (TOF) m/z = 587 (M+ + H) 実施例 19
(R)-N-(2,6-dichlorolbenzvl)-3-r(2S,3S)-2-hvdroxv-3-(3-amino-2-chlorobenzo vl)amino-4-(4-methoxyphenyl)butanovl}-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidine-4-carb oxamide
2-methylbenzylamine の力わりに 2，6-dichlorobenzylamineを用レヽ、 実施例 4と同様の方法にて合成することにより標記化合物を得た。
HPLC： 20.94 min
iH NMR (DMSO-d6) 5 (ppm); 1.35 (s， 3H, Dmt-5-CH3), 1.46 (s， 3H, Dmt-5-CHa), 2.6 - 2.7 (m, 2H， Apns-4-CH2), 3.72 (s, 3H， Apns-OCH3), 4.15-4.30 (br， IH, benzylamine-CH2), 4.47 - 4.64 (m, 4H, benzylamine-CH2, Dmt-4-CH, Apns-2-CH, and Apns-3-CH), 4.98 (d， 1H， J = 8.9 Hz, Dmt-2-CH2), 5.11 (d， 1H， J = 9.5 Hz, Dmt-2-CH2), 5.23 (d， IH, J = 6.8 Hz, Apns-2-ΟΗ), 5.4 (br, 2H, benzoyl-NH2), 6.37 (d, IH, J = 6.2 Hz, aromatic), 6.7 - 6.9 (m, 3H， aromatic), 6.99 (t， IH, J = 7.8 Hz, aromatic), 7.28 - 7.39 (m, 3H， aromatic), 7.45 - 7.51 (m, 2H， aromatic), 8.32 (br, 1H， benzylamine-NH), 8.39 (d, 1H， J = 8.4 Hz, Apns-NH,):
MS (TOF) m/z = 681 (M+ + H) 実施例 20
(R)-N-((S)-l-indanvl)-3-r(2S,3S)-2-hvdroxv-3-(3-amino-2-chlorobenzovl)ami no-4-(4-methoxvphenvl)butanovl}-5,5-diniethvl-l,3-thiazolidine-4-carboxaini de
2-methylbenzylamineのかわりに S-l-aminoindanを用い、 実施例 4と同様 の方法にて合成することにより標記化合物を得た。
HPLC： 19.96 min
Ή NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 1.46 (s， 3H), 1.51 (s， 3H)， 1.8-1.9 (m, IH), 2.3-2.4 (m, IH), 2.6-3.0 (m， 4H), 3.71 (s， 3H)， 4.2-4.3 (m, IH), 4.45-4.55 (m, 2H), 5.01 (d, 1H， J = 9.5 Hz), 5.13 (d, 1H， J = 9.2 Hz), 5.28-5.42 (m， 4H), 6.37 (d, 1H， J = 6.5 Hz), 6.77-6.80 (m, 3H), 6.99 (t, 1H， J = 7.6 Hz), 7.17-7.26 (m, 6H)， 8.43-8.40 (m, 3H):
MS (TOF) m/z =638 (M+ + H) 実施例 21
(E)-iV-(2-methylbenzyl)-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-(3-amino-2-methylbenzoyl) amino-4-(4-methoxyphenyl)butanoyl}-5,o-aimethyl-l,3-thiazolidine-4-carbox amide
実施例 1工程 2で得られた化合物 （94 mg) , 3-amino-2-methylbenzoic acid (30 mg) , HOBt (27 mg)の DMF溶液に、 氷冷下 EDC.HCK42 mg)を加え終夜 撹拌した。反応液に EtOAcを加え、 5%Na2C03 (x2), 5%NaClで洗浄し、 MgS04 で乾燥した。 ろ過、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （CH2Cl2-MeOH 系） で 製、 CH2Cl2-n-hexaneから再沈殿して標記化合物 （77 mg， 64 %) を 得た。
HPLC： 16.35 min
Ή NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 1.35 (s， 3H, Dmt-5-CH3)， 1.50 (s, 3H， Dmt-5-CH3), 1.76 (s, 3H, benzoyl-CH3), 2.27 (s， 3H， benzylamine-CH3), 2.6-2.8 (m, 2H， Apns-4-CH2), 3.70 (s, 3H， Apns-4-0 CH3)， 4.10 (dd, IH, J = 4.9 Hz, 15.1 Hz, benzylamine-CH2), 4.2-4.5 (m， 4H， benzylamine-CH2, Dmt-4-CH, Apns-2-CH, and Apns-3-CH), 5.01 (d, IH, J = 9.2 Hz, Dmt-2-CH2), 5.13 (d， IH, J = 9.2 Hz, Dmt-2-CH2), 4.9-5.2 (br, 2H， benzoyl-NH2), 5.4 (br, IH, Apns-2-ΟΗ), 6.37 (d， 1H， J = 7.3 Hz, aromatic), 6.63 (d, IH, J = 8.4 Hz, aromatic), 6.78-6.89 (m， 3H, aromatic), 7.1-7,2 (m, 3H, aromatic), 7.24 (d, 2H, J = 8.9 Hz, aromatic), 7.29-7.31 (m， IH, aromatic), 8.04 (d, 1H， J = 8.4 Hz, Apns-NH), 8.32 (t, IH, J = 5.3 Hz, benzylamine-NH):
MS (TOF) m/z =606 (M+ + H) 参考例 1 - 4の化合物の合成
これらの化合物は、 上記に示す実施例 1一 4の Boc-Apns(4-OMe)-OHの替わ りに Boc-Apns-OH を用い、 同様の方法-にて合成することにより得られた (T.Mimoto ら、 Med. Chem.， 42, 1789-1802, 1999を参照）。
試験例 1
HIVプロテアーゼ阻害活性の測定
組換え HIV-1プロテアーゼ （Biochemistry, 250， 9, 264 (1990)を参照） および 合成ペプチド基質 （H-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-OH)を用いて、 文献に報告 される試験方法 (T.Mimoto ら、 J. Med. Chem., 42， 1789-1802, 1999) に従い、 プロテアーゼ阻害活性を測定した。 すなわち、 上記実施例 1〜1 5、 及び参考例 1〜4により合成した化合物、 周知のエイズ治療薬であるネルフィナビル (nelfinavir) を種々の濃度で DMSOに溶解した阻害剤、 10.5 nMの HIV-1プ 口テアーゼ、 20 mMの合成べプチド基質および 100 mMの MES緩衝液 (pH6.5) から成る反応液 15 pLを、 37°Cで 60分間反応させ、合成基質の yr-Pro間の切 断で生成するぺプチド断片を逆相 HPLCで定量した。 各化合物のプロテアーゼ 阻害活性は、 化合物を含まない DMSOコントロールの酵素活性を 100%とした 場合の阻害率で示した。 これらの阻害活性の結果の一例を表 1に示す。 試験例 2
抗 HIV活性の測定
実施例 1〜1 5で合成された化合物、 および参考例 1〜5の化合物は、 文献に 記載される試験方法 （0. S. Weislowら、 J. Natl. Cancer Inst. 81， 577-586, 1989) に従い、 宿主細胞に CEM-SS細胞、 HIVウィルス株 HIV-1 ΠΙΒを用い て抗 HIV活性を測定した (T.Mimoto ら、 J. Med. Chem., 42, 1789-1802， 1999 などを参照)。
96.穴マイクロタイタープレート上、培地に上記実施例 1〜1 5、参考例 1〜5 により合成した化合物を種々の濃度で添カ卩し、 さらに終濃度 50%になるように ヒ ト血清を加えた後、 HIV感染 CEM-SS細胞を加え、 C02、 インキュベーター で 37°C、 6日間培養し、 HIV-1 IIIBによって引き起こされる cytopathic効果 を tetrazolimn dye XTTにて染色し、 その 50%阻害濃度 （IC50) を算出した。 表 1に、 評価結果の一例を示す。
Figure imgf000044_0001
Compound R2 R3 R5 R6 R7 R15 R18 R19 50nMでの HIVフ'口 抗 HIV * テア -セ"阻害率 (％ ) IC50 (ng/mD
Ex. 1 OMe H Me OH H Me H H 95 17
Ex. 2 OMe H Me OH H Me F H 97 19
Ex. 3 OMe H Me OH F Me H H 93 13
Ex. 4 OMe H CI NH2 H Me H H 91 55
Ex. 5 OEt H Me OH H Me H H 95 6
Ex. 6 OCH2 0 Me OH H Me H H 97 32
Ex. 7 OnPr H Me OH H Me H H 97 16
Ex. 8 OiPr H Me OH H Me H H 96 11
Ex. 9 Me H Me OH H Me H H 97 20
Ex. 10 iPr H Me OH H Me H H 96 33
CI H Me OH H Me H H 97 • 23
Ex. 12 OEt H CI NH2 H Me H H 89 22
Ex. 13 OCH2 0 CI NH2 H Me H H 95 49
OMe H CI NH2 H Me H Me 92 9
Ex. 15 OCH2 0 CI NH2 H Me H Me 96 13
Re. 1 H H Me OH H Me H H 96 49
Re. 2 H H Me OH H Me F H 98 22
Re. 3 H H Me OH F Me H H 88 55
Re. 4 H H CI NH2 H Me H H 91 98
Re. 5 nelfinavir 93 166
* ヒ 卜血清 5 0 %存在下 試験例 3
タンパク結合率の測定 試料 （タンパク溶液及び薬物溶液） の調製
ヒ ト血漿 (HFFPP100)は冷凍保存しておいたものを融解して用いた。 ヒ ト alpha 1-acid glycoprotein以下 AAG (SIGMA社より購入） は粉末をリン酸緩 衝化生理食塩水 (PBS) pH 7.0に溶かし、 l mg/mlの濃度に調製した。 薬液は、 実施例 1、 および参考例 1で合成した化合物を各々ジメチルスルホキシドに溶 解し、 種々の濃度になるように調製した。 非結合型薬物濃度の定量
上記にて調製した血漿または AAG溶液 990 μ 1に各濃度の薬液 10 μΐを加え よく撹拌した後、 37°Cで 18時間ィンキュベ一トしてタンパク結合の平衡化を行 つた。 この溶液を遠心型タンパク結合試験器 （Centrifree®を Millipore社） に 全量移した後、 1500 X gで 20分間遠心ろ過し （TOMY CX-210型高速冷却遠心 機）、 ろ液 200 μΐ を直接 HPLC ( HITACHI D-7000 型、 カラム ： COSMOSIL(4.6*250 mm)、 （ナカライテスタ社） に供した。 HPLC分析は、 移 動相に 0.1%トリフルォロ酢酸 (TFA)を含む水 Zァセトニトリル混合系 59： 41 (v/v) を用い、 210 nmで検出される吸光を測定することにより行った。 非結合 型薬物濃度の定量は、 既知濃度の薬物を含む標準サンプルの分析から得られた 検量線を用いて、 絶対検量線法により計算して行った。 タンパク結合性の解析
タンパク結合性の解析は、 一般的に用いられている方法 （小田切優樹ほか， 薬 物のタンパク結合実験法 （1991) 廣川書店などを参照） に従って行った。
まずヒ ト血漿に対するタン ?ク結合の結果については、 非結合型薬物濃度を 全薬物濃度で除して非結合型分率を求め、 各薬物濃度の対数について非結合分 率をプロットした （第 1図）。 プロットを直線で回帰し、 参考例 1の化合物と実 施例 1の化合物を比較した。 その結果、 第 1図に示す傾きの異なる 2つの回帰 式が得られ、薬物濃度が ΙμΜの時、非結合型分率は実施例 1の化合物では 0.029 と参考例 1の化合物 （0.013) の 2倍以上の値を示し、 有用性が確認された。 また、 AAGに対するタンパク結合の解析は、 以下のような方法を用いた。 ま ず非結合型薬物濃度 (Cu)を全薬物濃度から差し引いて結合型薬物濃度 (Cb)を求 め、 さらに以下の （2) 式に基づき、 Cbに対して Cb / Cuをプロットし、 グラ フの傾き （- K) について同じく 2化合物を比較した （小田切優樹ほか， 薬物の タンパク結合実験法 （1991) 廣川書店)。
P + Cu · Cbなので K = Cb / P*Cu · . - (1)
また、 P + Cb = n*Ptを （1) 式に代入して
Cb / Cu = - K*Cb + n*Pt*K · · · (2)
P: 薬物と結合していない結合サイ ト （タンパク側）
Cu: 非結合型薬物濃度
Cb： 結合型薬物濃度
Pt : タンパク濃度
n: タンパク 1分子に結合している薬物分子数
K: 結合定数 このようにして求められた AAGに対する結合定数 Kは、 参考例 1の化合物で は 2.03であったのに対し、 実施例 1の化合物では 0.78であった （第 2図）。 こ のデータから明らかなように、 実施例 1の化合物は、 参考例 1の化合物に比べ AAGに対する結合性が弱いことが示された。 試験例 4 ' 本発明の化合物の薬力学的試験は、 Sprague - Dawleyラット （300〜400 g) を用い、 麻酔下に 50%ポリエチレングリコール （PEG) 溶液 （1 ml / kg) を 10 mg / kgを十二指腸内に投与した後、 経時的に採血し、 得られた血漿サンプルに 溶媒を加え振盪、 遠心分離した。 ここで得られた有機層を濃縮、 50%メタノー ルに再溶解した。 このようにして得られたサンプルを、 HPLC 分析し血漿中濃 度を決定する。 HPLC分析は、カラムとして Capecellpak C18 column (4.6 x 150 mm, Shiseido LTD) を用い、 溶離液には 0.1%TFA水溶液とァセトニトリルの 混合溶媒を用いた （T.Mimotoら、 J. Med. Chem., 42, 1789-1802， 1999 など を参照）。
本発明の化合物は、 それらが生体内で上記の効果を発揮すると期待される薬 力学的性質を示す。 例えば、 本発明の実施例 1の化合物 10mg/kgをラットに十 二指腸內投与した場合、 投与 30分後にラット血漿中に検出される濃度は 0.42 i g/nilであり、 50%ヒ ト血清存在下での抗ウィルス試験における IC5。値（0.006 μ g/ml) よりはるかに高い値を示した。 製剤例
標準二分式ハ一ドゼラチンカプセルの各々に、 100 mgの粉末状の実施例 1の 化合物、 150 mgのラク トース、 50 mgのセルロースおよび 6 mgのステアリン 酸マグネシウムを充填して、 単位カプセルを製造し、 洗浄後、 乾燥することに より製剤とする。 製剤例 2
常法に従って、 100 mgの実施例 1の化合物、 0.2 mgのコロイ ド性ニ酸化珪 素、 5 mgのステアリン酸マグネシウム、 275 mgの微結晶性セルロース、 11 mg のデンプン、 および 98.8 mgのラク トースを用いて錠剤とし、 さらに、 これに 剤皮を塗布して製剤とする。
[産業上の利用の可能性] 本発明の化合物は優れた抗 HIV活性を示し、 血漿蛋白存在下においても細胞 内の薬液濃度を高めることができ、 強い活性を示すため、 臨床における有効濃 度を著しく下げることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
下記一般式 （I)
Figure imgf000049_0001
( I )
で表されるジぺプチド化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(上記式中、 II1、 R2及び R3はそれぞれに直鎖、 または分枝を有する飽和もしく は不飽和の炭素数 1~4の低級アルキル基、 アルコキシ基、 アルキルァミノ基、 ジアルキルアミノ基 （但し該炭素は酸素で置換されていても良い）、 ハロゲス基 または水素 （ただし R R R Hは含まなレ、） であり、 R2と R 3とは互レ、に 環を形成しても良く、 R4は直鎖式、 および分枝を有する炭素数 1~4の低級ァ ルキル基または水素を、 Xはメチレン基または硫黄原子を、 Yは 5員又は 6員の 単環あるいは多環式炭化水素、 或いは該単環あるいは多環式炭化水素の炭素原 子の一つ以上がヘテロ原子で置き換わってなる複素環基、 或いは炭素数 1 2以 下のァリールォキシアルキル基 （但し該芳香環はアルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲノ基、 アミノ基、 あるいは水酸基で置換さ ていても良い） を、 Zは炭素 数 1〜 6の脂肪族炭化水素又は炭素数 1 2以下の芳香族炭化水素 （但しこの芳 香環はアルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲノ基で置換されていても良く、 或い は芳香族炭化水素の炭素原子の一つ以上がヘテロ原子で置き換わっていてもよ い） を示す。）
2 . 下記一般式 （Π )
Figure imgf000050_0001
(Π)
で表されるジぺプチド化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(上記式中、 Ri〜！ I4、 X、 Y、 Ζは請求項 1の一般式 （I) と同義の基を示す。） 3. 一般式 （I) または （Π) において、 Υが一般式 （ΙΠ) 或いは一般式 （IV) で、 Ζが一般式 （V) 或いは直鎖式、 および分枝を有する炭素数 6以下の低級 アルキノレ基で表される請求項 1または 2記載のジぺプチド化合物またはその薬 理学的に許容される塩。
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0003
Figure imgf000050_0004
(V) (式中 R5は直鎖式、 および分枝を有する炭素数 1~4の低級アルキル基またはハ 口ゲノ基を、 R6はァミノ基または水酸基を、 R7、 R8及び R9はそれぞれに水素、 メチル基、 またはフルォロ基を、 R10〜！14はそれぞれに直鎖式、 および分枝を 有する炭素数 1~4の低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ基あるいは 水素を、 R15〜R19はそれぞれに直鎖式、 および分枝を有する炭素数 1~4の低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ基または水素を、 Qはアルキレン基 を示し、 n = 0または 1、 m= 0〜6を示す。）
4 . 一般式 （I) または （Π ) において、 R4がメチル基を、 Xが硫黄原子であ る請求項 3に記載のジぺプチド化合物またはその薬理学的に許容される塩。
5 . 一般式 （I) または （Π )' において、 Υが一般式 （ffl)、 Ζが一般式 （V) で表される請求項 4に記載のジぺプチド化合物またはその薬理学的に許容され る塩。
6 . R5がメチル ¾またはクロル基、 R6が水酸基またはアミノ基， R7〜R9が水 素である請求項 5に記載のジぺプチド化合物またはその薬理学的に許容される
7 . R15がメチル基、 Ris〜R18が水素、 Ri9がメチル基あるいは水素である請 求項 6に記載のジぺプチド化合物またはその薬理学的に許容される塩。
8 . 一般式 （I) または （Π ) において、 R1が水素、 R2、 R3がそれぞれに直 鎖式、 および分枝を有する飽和もしくは不飽和の炭素数 1~4の低級アルコキシ 基 （但しこの炭素は酸素で置換されていても良い）、 水素 （ただし R2=R3=Hは 除く） で、 R2と R3とは互いに環を形成しても良い請求項 7に記載ジペプチド 化合物またはその薬理学的に許容される塩。
9 . 一般式 （I) または （Π ) において、 R1は水素、 R2、 R3はそれぞれにメ トキシ基、 エトキシ基あるいは水素 （ただし R2=R3=Hは除く）、 また R2と R 3とが互いに環を形成したメチレンジォキシ基である請求項 8に記載のジぺプ チド化合物またはその薬理学的に許容される塩。
1 0 . 請求項 1〜9のいずれかに記載したジペプチド化合物またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分とする抗エイズ薬。
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