WO2001038276A1 - Process for the production of alkanediol derivatives - Google Patents

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Yoshikazu Kimura
Yukio Uchida
Shuichi Fujimoto
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Ihara Chemical Industry Co., Ltd.
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Definitions

  • the alkanediol derivative represented by the formula (1) in particular, the optically active (R)-or (S) -alkanediol derivative is useful as a building block for agricultural chemicals and pharmaceuticals.
  • a hydroxy acid ester such as optically active 2-hydroxypropanoic acid ester and optically active 3-hydroxybutanoic acid ester, or a compound in which the hydroxyl group is protected with dihydropyran or the like is treated with lithium aluminum hydride or water.
  • a method of reduction with sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum has been known.
  • reaction conditions are devised. That is, for example, a method of carrying out the reaction in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride ⁇ J. Am. Chem. Soc., Vol. 78, pp. 2582 (1 956) ⁇ or a method in which the reaction is carried out in the presence of a metal salt such as lithium chloride, lithium bromide, potassium bromide, etc. ⁇ J. Am. Chem. Soc. c.), Vol. 77, p. 6209 (1955) ⁇ , etc. have been proposed.
  • a Lewis acid such as aluminum chloride
  • a metal salt such as lithium chloride, lithium bromide, potassium bromide, etc.
  • An object of the present invention is to solve the above problems and to provide a new and efficient method for producing (R)-, (S)-, or (Rs) -alkanediol derivatives useful as building blocks. Disclosure of the invention
  • the solvent is a non-polar aprotic solvent, that is, for example, an aromatic hydrocarbon such as benzene and toluene; an aliphatic hydrocarbon such as hexane and heptane; an alicyclic ring such as cyclohexane and methylcyclohexane.
  • the above ester compound is reduced at room temperature with sodium borohydride in a mixed solvent of a formula hydrocarbon and a primary alcohol such as methanol and ethanol at room temperature to give an alkanediol derivative of the general formula (II) in good yield.
  • a primary alcohol such as methanol and ethanol
  • the compound represented by the general formula (II) can be used without racemization. It found that led to Njioru derivative, and completed the present invention based on this finding.
  • the fact that the ester group is reduced to alcohol by sodium borohydride at room temperature by adding a primary alcohol in a nonpolar solvent is a completely new finding far beyond the prediction of those skilled in the art. .
  • the present invention provides the following (1) and (2) :
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • X represents a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • n represents 0 or 1.
  • a method for producing an alcohol derivative represented by the formula: [2] The production method according to [1], wherein the primary alcohol is methanol.
  • ester compound represented by the general formula (I) as a raw material in the method of the present invention will be described.
  • the substituent represented by R 1 in the general formula (I) represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, Specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group or an isobutyl group, and the substituents represented by R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or an R It shows an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms similar to 1 .
  • the substituent represented by X in the general formula (I) represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group.
  • n is 0 or 1
  • the ester compound represented by the general formula (I) is This indicates that those that are adjacent to the carboxyl group and those that have one carbon atom between the hydroxyl group and the carboxyl group are included.
  • examples of the compound in which the substituent represented by X in the ester compound represented by the general formula (I) is hydrogen include (R) methyl lactate, (R) -ethyl lactate, and (R) lactic acid. Isobutyl, (S) methyl lactate, (S) ethyl lactate, (R) -methyl 3-hydroxybutanoate, (S) -methyl 3-hydroxybutanoate, (S) methyl methyl 3-hydroxybutanoate, etc. be able to.
  • the corresponding compound represented by X represented by the general formula (I) Is hydrogen, for example, (R) methyl lactate, (R) ethyl lactate, (R) isoptyl lactate, (S) methyl lactate, (S) ethyl lactate, (R) methyl 3-hydroxybutanoate, ( Examples thereof include those in which hydroxyl groups such as methyl (S) -methyl 3-hydroxybutanoate and (S) 3-hydroxy-2-methylpropionate are protected by a conventional method.
  • protecting group for the hydroxyl group used in the present invention a group which can be deprotected under acidic conditions is preferable, and for example, a substituted methyl group, a substituted ethyl group and the like are preferably used.
  • Examples of the substituted methyl group include a substituted methyl group such as a methoxymethyl group (MOM) and a 2-methoxymethoxymethyl (MEM) group
  • examples of the substituted ethyl group include a tetrahydrovinylanyl group, a 1-ethoxyethyl group
  • a substituted ethyl group such as a (alkoxy) ethyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a 1-isobutoxyshethyl group can be exemplified.
  • an ester compound in which the substituent represented by X in the general formula (I) is a hydroxyl-protecting group can be obtained by protecting the hydroxyl group according to the conventional method. And, if necessary, deprotection of a hydroxyl group.
  • the compound represented by the formula (I) in which the substituent represented by X is hydrogen can be obtained by reacting the compound with an alkyl vinyl ether in the absence of a solvent or in a suitable solvent in the presence of an acid catalyst.
  • alkyl vinyl ether examples include dihydropyran, ethyl vinyl ether, propyl vinyl ether, isobutyl vinyl ether, and cyclohexyl vinyl ether. These are commercially available and can be obtained industrially.
  • the acid catalyst examples include organic acids such as camphorsulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid; inorganic acids such as sulfuric acid and hydrogen chloride; and pyridinium paratoluenesulfonate and oxychloride.
  • organic acids such as camphorsulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid
  • inorganic acids such as sulfuric acid and hydrogen chloride
  • pyridinium paratoluenesulfonate and oxychloride examples of the amount of use is not particularly limited, it is based on the compound in which the substituent represented by X in the general formula (I) is hydrogen. It is 0.5 to 10 mol%, preferably 1 to 3 mol%.
  • a compound in which the substituent represented by X in the general formula (I) is hydrogen is dissolved, and the solvent represented by X in the general formula (I) is dissolved.
  • Any compound that does not react with a compound whose group is hydrogen may be used.
  • aromatic, aliphatic or alicyclic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, cyclohexane, methylcyclohexane, octane and heptane are preferable.
  • the amount of use is not particularly limited, but the compound represented by the formula (I) in which the substituent represented by X is hydrogen is 0.3 L (liter) Z mol to 2. It is 0 LZ mole, preferably 0.5 to 1.5 LZ mole.
  • the ester compound represented by the general formula (I) is reduced to the alkanediol derivative represented by the general formula (II)
  • the ester compound represented by the general formula (I) sodium borohydride and a solvent need only be mixed and stirred, and the order of adding them is not particularly limited.
  • the solvent used in the above reaction is a mixed solvent of at least one selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons and alicyclic hydrocarbons, and a primary alcohol.
  • Examples of the aromatic hydrocarbon include benzene, toluene, 4-chlorotoluene, 2-chlorotoluene, 2,4-dichlorotoluene, naphthylene, 1-chloronaphthylene, and the like.
  • Examples of the aliphatic hydrocarbon include pentane, hexane, heptane, octane, and isooctane.
  • Examples of the alicyclic hydrocarbon include cyclohexane and methylcyclohexane.
  • the solvent selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons and alicyclic hydrocarbons may be used alone or in combination of two or more.
  • the ratio is not particularly limited. Although the amount of use is not particularly limited, it is 0.3 L (liter) Z mole to 2.0 LZ mole, preferably 0.5 LZ mole to ester compound represented by the general formula (I). 1. 5 LZ mole.
  • the primary alcohol which is mixed with the above-mentioned solvent to constitute the solvent used in the above-mentioned reaction is exemplified by methanol, ethanol, etc. In view of the high reaction rate, methanol is preferred.
  • the secondary alcohol is used in an amount of 3 to 12 equivalents, preferably 5 to 8 equivalents, based on the ester compound represented by the general formula (I), but is not limited thereto.
  • the amount of sodium borohydride used in the above reaction is from 1 to 6 equivalents, preferably from 1 to 3 equivalents, more preferably from 1.3 to 2 equivalents, based on the ester compound represented by the general formula (I).
  • a force that is equivalent to 0. This amount is not limited.
  • the above reaction proceeds smoothly at a reaction temperature of 0 ° C to 80 ° C, preferably 20 ° (: to 40 ° C), and it is particularly easy to stir at room temperature and the yield is good.
  • methanol is added dropwise at room temperature to a solution in which an esterification compound represented by the general formula (I) and sodium borohydride are suspended or dissolved in toluene. And stirring the reaction as it is until completion of the reaction, or adding a methanol solution of the ester compound represented by the general formula (I) to a toluene suspension of sodium borohydride at room temperature.
  • a methanol solution of the ester compound represented by the general formula (I) to a toluene suspension of sodium borohydride at room temperature.
  • the product is isolated by a usual oil removal operation and purified by distillation, or water is added to the reaction solution to remove the alcohol, and the product dissolved in toluene is used as it is. Can also be used for the reaction.
  • ester compounds represented by the general formula (I) the (R)-or (S) -propionate ester protected by an alkoxyethyl group represented by the following general formula (III): Except for some compounds, there is no description in the chemical abstract, and this is a novel compound whose physical properties were not known.
  • X 1 represents a (C 1-6 alkoxy) ethyl group, and R has the same meaning as R 1.
  • the alkoxyethyl group used as a protecting group for the hydroxyl group in the compound represented by the general formula (III) can be deprotected under milder conditions than the tetrahydrobiranyl group, so that an optically active compound Is known to be characterized by low racemization during deprotection reactions in, for example, S. Chladekand J. Sm rt. Chem. Ind. (London), 17 19 According to (1964), it is reported that the tetrahydrovinylil group is partially racemized in the deprotection, whereas the ethoxyxetil group is not racemized at all.
  • 1,2-propanediol derivatives represented by the following general formula (IV), except for some compounds have chemical absorptives. It is a new compound not described in the lacto-lactoate.
  • Such novel 1,2-propanediol derivatives represented by the general formula (IV) specifically include (R) —2- (1-isobutoxyethoxy) -11-propanol, ( S) — 2— (1-isobutoxyethoxy) 1-1-propanol, (R) 1 2— (1-n-butoxyethoxy) 1-1-propanol, (R) — 2— (1-cyclohexyl) (Ethoxyethoxy) -111-propanol and the like.
  • the aqueous layer was re-extracted with 50 ml of toluene, and the combined organic layers were successively washed with 50 ml of water and 50 ml of saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was distilled to obtain 28.9 g (yield: 98.0%) of the title compound (diastereomeric mixture) as an oil.
  • Boiling point 90 ° C (40.0 Pa)
  • the aqueous layer was re-extracted with 20 ml of toluene, and the combined organic layers were sequentially washed with 20 ml of water and 20 ml of saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.0 g (yield: 84.4%) of the title compound (a mixture of diastereomers) as an oil.
  • Example 4 Charge 44.4 g (0.42 mol 1) of (S)-(I) —methyl lactate (98.4% ee) and 11.5 g (0.305 mol 1) of sodium borohydride in 250 ml of cyclohexane, and Reaction and treatment were carried out in the same manner as in 20. After the distillation, 19.2 g (83%) of (S)-(+)-1,2-propanediol was obtained.

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Description

明 細 書 アルカンジオール誘導体の製造方法 技術分野 .
本発明はアルカンジオール誘導体の製造法に関するものである t 背景技術
一般式 （ I I )
Figure imgf000003_0001
で表されるアルカンジオール誘導体、 殊に光学活性 （R ) —又は （S ) —アル力 ンジオール誘導体は、 農薬や医薬のビルディングブロックとして有用である。 そ れらを得る方法として、 光学活性 2—ヒドロキシプロパン酸エステル、 光学活性 3—ヒドロキシブタン酸エステル等のヒドロキシ酸エステル又はそれらの水酸基 をジヒドロピランなどで保護した化合物を、 水素化リチウムアルミニウム又は水 素化ビス （2—メトキシェトキシ） アルミニウムナトリウムで還元する方法が従 来から知られている。
しかしながら、 上記水素化リチウムアルミニウム及び水素化ビス （2—メトキ シェ卜キシ） アルミニウムナトリウムは、 安全面から工業的に大量に取り扱うの は困難であるため、 工業的に取り扱い易い水素化ホウ素ナトリゥムで還元する方 法が鋭意検討されて来た。
ところが、 一般に水素化ホウ素ナ卜リゥムではエステル基をアルコール基に還 元することはできない {テトラへドロン （Te t r ah e d r on) ， 第 35巻， 第 567頁 （ 1979) } ので、 古くからさまざまな反応条件が工夫されている。 即ち、 例えば、 塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下で反応を行う方法 {ジャーナル ォブ ジ アメリカン ケミカル ソサエティ （J . Am. Ch em. S o c. ) ， 第 78巻， 第 2582頁 （1 956) } や、 リチウムクロり ド、 リチウムプロミ ド、 臭化カリウム等の金属塩の存在下で反応を行う方法 {ジ ャ一ナル ォブ ジ アメリカン ケミカル ソサエティ （J. Am. Ch em. S o c. ) ， 第 77巻， 第 6209頁 （ 1 955) } 等が提案されているのであ る。
又， テトラヒドロフラン又は第 3ブチルアルコ一ルに水素化ホウ素ナトリウム を懸濁させ、 還流下でメタノール等の 1級アルコールをゆつくりと添加する方法 {B u i 1. C h em. S o c. J p n. ， 第 57巻， 第 1 948頁 （ 1 98 4) } 、 エーテル系溶媒と 1級アルコールの混合溶媒を用いる方法 {シンレット (Syn l e t t) , 1 636頁 （ 1 999) ： WO 98 Z 8793号公報 } 、 ポリエチレングリコールを溶媒とする方法 （特開平 1 0— 507996号公報、 J P 10— 507996— A) 、 或いは、 1， 2—ジクロロェタンとメタノール 混合溶媒を用いる方法等も提案されている （特開平 1一 250369号公報） 。 しかしながら、 これらの公知方法に従って還元を行うことにより上記一般式 ( I I ) で表されるアルカンジオール誘導体を得ようとすることには、 様々な面 からの問題がある。 即ち、 例えばルイス酸や金属塩を使用する方法は、 添加した ルイス酸や金属塩が結果的に廃棄物を増やすことになるので好ましくなく、 還流 下で 1級アルコールを滴下する方法は、 大きなスケールで実施するには大量かつ 急激な水素発生を伴い危険である。 更に、 工業的使用においては溶媒回収が必要 であることを前提に考えると、 エーテル系溶媒を使用する方法には、 アルコール との分離、 及び、 過酸化物に対する安全性確保に特別な設備を要するという難点 があり、 1， 2—ジクロ口ェ夕ンはオゾン破壊、 地球温暖化物質として工業的使 用が制限されている。
このように、 本発明の属する技術分野では、 安全に且つラセミ化を伴わずに一 般式 （ I I ) で表されるアルカンジオール誘導体を製造する方法は提案されてお らず、 その開発が望まれていた。
本発明は、 上記の課題を解決し、 ビルディングブロックとして有用な （R ) —、 ( S ) 一、 又は （R S ) —アルカンジオール誘導体の新しく効率的な製造方法を 提供することを目的とする。 発明の開示
本発明者らは、 上記目的を達成するために、 対応するエステル化合物を水素化 ホウ素ナトリウムで還元して一般式 （ I I ) で表されるアルカンジオール誘導体 を製造する方法を鋭意検討したところ、 驚くべきことに、 溶媒として、 非極性非 プロトン溶媒、 即ち、 例えばクロ口ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素； へ キサン、 ヘプタン等の脂肪族炭化水素； シクロへキサン、 メチルシクロへキサン 等の脂環式炭化水素等と、 メタノール、 エタノール等の 1級アルコール混合溶媒 系中で、 水素化ホウ素ナトリウムにより、 上記エステル化合物が室温で還元され て、 一般式 （ I I ) のアルカンジオール誘導体に収率良く、 しかも対応するエス テル化合物が光学活性の場合にはラセミ化を伴わずに、 一般式 （ I I ) で表され るアルカンジオール誘導体に導かれることを見出し、 この知見に基づき本発明を 完成するに至った。 尚， エステル基が非極性溶媒中、 1級アルコールの添加によ り室温で水素化ホウ素ナ卜リゥムによりアルコールに還元されることは、 当業者 の予測をはるかに越えた全く新規な知見である。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明は、 下記 〔1〕 、 〔2〕 の発明を提供するものである (
〔 1〕 一般式 （ I )
R3
R
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1は炭素数 1〜4までのアルキル基を示し、 R2、 R3はそれぞれ独立に、 水素原子又は炭素数 1〜4までのアルキル基を示し、 Xは水素原子又は水酸基の 保護基を示し、 nは 0又は 1を示す。 ）
で表されるエステル化合物を、 芳香族炭化水素、 脂肪族炭化水素及び脂環式炭化 水素からなる群から選ばれる 1種以上の溶媒と、 1級アルコールとの混合溶媒中、 水素化ホウ素ナトリウムで還元することを特徴とする、 一般式 （ I I )
R3
R
Figure imgf000006_0002
(式中、 R2、 R\ X、 nは上記と同じ意味を表す。 ）
で表されるアルコール誘導体の製造方法。 〔2〕 1級アルコール類がメタノールである 〔1〕 に記載の製造方法。
まず、 本発明方法において原料となる一般式 （ I ) で表されるエステル化合物 について説明する。
本発明方法において原料となる一般式 （I ) で表されるエステル化合物におい て、 一般式 （ I ) 中の R1で表される置換基は炭素数 1〜4までのアルキル基を示 し、 具体的には例えばメチル基、 ェチル基、 n プロピル基、 イソプロピル基、 n -ブチル基やイソブチル基であり、 R2、 R3で表される置換基はそれぞれ独立 に、 水素原子、 又は、 R1と同様の炭素数 1〜4までのアルキル基を示している。 一般式 （ I ) 中の Xで表される置換基は水素原子又は水酸基の保護基を示し、 更に nは 0又は 1であって、 一般式 （ I ) で表されるエステル化合物が、 水酸基 がカルボキシル基に隣接しているもの、 及び、 水酸基とカルボキシル基との間に 炭素 1つが存在するものを含むことを示している。
従って、 一般式 （ I ) で表されるエステル化合物中の Xで表される置換基が水 素である化合物としては、 例えば、 （R) 乳酸メチル、 （R) —乳酸ェチル、 (R) 乳酸イソプチル、 （S) 乳酸メチル、 （S) 乳酸ェチル、 （R) — 3—ヒドロキシブタン酸メチル、 （S) — 3—ヒドロキシブタン酸メチル、 (S) 3 ヒドロキシ一 2 メチルプロピオン酸メチル等を挙げることができ る。
又、 一般式 （ I ) で表されるエステル化合物中の Xで表される置換基が水酸基 の保護基である化合物としては、 相当する、 一般式 （ I ) 中の Xで表される置換 基が水素である化合物、 例えば、 （R) 乳酸メチル、 （R) 乳酸ェチル、 (R) 乳酸イソプチル、 （S) 乳酸メチル、 （S) 乳酸エヂル、 （R) — 3—ヒドロキシブタン酸メチル、 （S) — 3—ヒドロキシブタン酸メチル、 (S) 3 ヒドロキシー 2 メチルプロピオン酸メチル等の水酸基を、 定法に より保護したものを例示することができる。 本発明で用いる水酸基の上記保護基としては、 酸性条件で脱保護できる基が好 ましく、 例えば、 置換メチル基、 置換ェチル基等が好適に用いられる。 置換メチ ル基としては、 メ卜キシメチル基 （MOM) 、 2—メ卜キシェ卜キシメチル （M EM) 基等の置換メチル基を、 置換ェチル基としては、 テ卜ラヒドロビラニル基、 1—エトキシェチル基、 1—イソブトキシェチル基等の （炭素数 1〜6のアルコ キシ） ェチル基等の置換ェチル基を例示することができる。
これら保護基の极いは、 " プロテクティブ グループ イン オーガニック シンセシス一第 3版 (P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r n i c S yn t h s i s - 3 r d e d . ) , J o h n W i l e y & S o n s， I n c. ( 1999 ) " にその詳細が記載されており、 本発明においても、 それらの定法に従って水酸基を保護することにより、 一般式 （ I ) 中の Xで表さ れる置換基が水酸基の保護基であるエステル化合物を得ることができ、 又、 必要 に応じて水酸基の脱保護を行うことができる。
例えば、 一般式 （ I ) 中の Xで表される置換基が置換ェチル基である化合物を 例に挙げると、 この化合物は、 上記一般式 （ I ) 中の Xで表される置換基が水素 である化合物に対し、 アルキルビニルエーテルを、 無溶媒又は適当な溶媒中、 酸 触媒の存在下で反応させることによって得ることができるのである。
上記アルキルビニルエーテルとしては、 ジヒドロピラン、 ェチルビニルエーテ ル、 プロピルビニルエーテル、 イソブチルビニルエーテル、 シクロへキシルビ二 ルエーテル等を例示することができる。 これらは市販されており、 工業的にも入 手可能である。
上記酸触媒としては、 カンファースルホン酸、 パラトルエンスルホン酸、 トリ フルォロ酢酸等の有機酸；硫酸、 塩化水素等の無機酸、 又は、 ピリジニゥムパラ トルエンスルホネ—卜又はォキシ塩化リン等が用いられ、 その使用量は特に限定 されないが、 一般式 （ I ) 中の Xで表される置換基が水素である化合物に対して 0. 5〜 1 0モル％、 好適には 1〜 3モル％である。
この水酸基の保護反応に用いてもよい溶媒としては、 一般式 （ I ) 中の Xで表 される置換基が水素である化合物を溶解し、 一般式 （ I ) 中の Xで表される置換 基が水素である化合物と反応しないものであれば良く、 例えばトルエン、 キシレ ン、 シクロへキサン、 メチルシクロへキサン、 オクタン、 ヘプタン等の芳香族、 脂肪族或いは脂環式の炭化水素系溶媒を好ましいものとして挙げることができ、 その使用量は特に限定されないが、 一般式 （ I ) 中の Xで表される置換基が水素 である化合物に対して 0. 3 L (リットル） Zモル〜 2. 0 LZモル、 好ましく は 0. 5しノモル〜 1. 5 LZモルである。
次に、 上記一般式 （ I ) で表されるエステル化合物を上記一般式 （ I I ) で表 されるアルカンジオール誘導体に還元する、 本発明の製造方法について説明する。 本発明方法の反応は、 一般式 （ I ) で表されるエステル化合物、 水素化ホウ素 ナトリウム及び溶媒を混ぜ合わせ、 攪拌するだけで良く、 これらを加える順序は 特に問われるものではない。
上記反応で使用される溶媒は、 芳香族炭化水素、 脂肪族炭化水素及び脂環式炭 化水素からなる群から選ばれる 1種以上のものと、 1級アルコールとの混合溶媒 である。
上記芳香族炭化水素としては、 例えば、 クロ口ベンゼン、 トルエン、 4一クロ 口トルエン、 2—クロ口トルエン、 2， 4ージクロ口トルエン、 ナフ夕レン、 1 一クロ口ナフ夕レン等を、 上記脂肪族炭化水素としては、 例えば、 ペンタン、 へ キサン、 ヘプタン、 オクタン、 イソオクタン等を、 上記脂環式炭化水素としては、 例えば、 シクロへキサン、 メチルシクロへキサン等を、 それぞれ挙げることがで さる。
芳香族炭化水素、 脂肪族炭化水素及び脂環式炭化水素からなる群から選ばれる 上記溶媒は、 1種類を使用しても、 2種類以上を使用しても良く （この場合の混 合比は特に限定されない。 ） 、 その使用量は特に限定されないが、 一般式 （ I ) で表されるエステル化合物に対して 0. 3 L (リットル） Zモル〜 2. 0 LZモ ル、 好ましくは 0. 5 LZモル〜 1. 5LZモルである。
又、 上記溶媒と混合されて上記反応で使用される溶媒を構成する 1級アルコー ルとしては、 メタノール、 エタノール等を例示することができる力 反応速度が 早い面から好ましくはメタノールがよく、 この 1級アルコールは、 一般式 （ I ) で表されるエステル化合物に対して 3当量〜 1 2当量、 好ましくは 5当量〜 8当 量使用されるが、 この使用量に限定されるものではない。
一方、 上記反応における水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、 一般式 （ I ) で 表されるエステル化合物に対して 1〜6当量、 好ましくは 1〜3当量、 さらに好 ましくは 1. 3〜2. 0当量である力 この使用量に限定されるものではない。 上記反応は、 反応温度 0°C〜 80°C、 好ましくは 20° (：〜 40°Cで円滑に進行 し、 特に室温で攪拌するのが簡単で収率も良い。
本発明方法の反応では、 具体的に例えば、 一般式 （ I ) で表されるエステル化 台物と水素化ホウ素ナトリウムをトルエンに懸濁又は溶解させた液に、 メ夕ノー ルを室温で滴下し， そのまま反応終了まで攪拌する方法や、 一般式 （ I ) で表さ れるエステル化合物のメ夕ノール溶液を水素化ホウ素ナトリゥムのトルエン懸濁 液に室温で加える等、 種々の方法を採用することができる。
反応終了後は、 通常の油出操作で生成物を単離し、 蒸留により精製するか、 或 いは、 反応液に水を加えてアルコールを除き、 トルエンに溶けている生成物をそ のまま次の反応に用いることもできる。
一般式 （ I ) で表されるエステル化合物のうち、 下記の一般式 （ I I I ) で表 される、 アルコキシェチル基で保護された （R) —又は （S) —プロピオン酸ェ ステルは、 一部の化合物を除きケミカルアブストラクトに記載がなく、 その物性 が知られていなかった新規化合物である。
Figure imgf000011_0001
0
(式中、 X1は （炭素数 1〜6アルコキシ） ェチル基を表し、 Rは前記 R1 と同じ 意味を表す。 ）
このように新規な、 一般式 （ I I I ) で表される、 （炭素数 1〜6アルコキ シ） ェチル基で保護された （R) —又は （S) —プロピオン酸エステルとしては、 具体的には （R) — 2— （ 1一エトキシエトキシ） プロピオン酸イソブチル、 (R) — 2— （ 1一イソブトキシエトキシ） プロピオン酸イソプチル、 （R) — 2 - (1—イソブトキシエトキシ） プロピオン酸メチル、 （R) — 2— ( 1 - n 一ブトキシエトキシ） プロピオン酸イソブチル、 （R) — 2— （ 1—シクロへキ シルォキシエトキシ） プロピオン酸イソブチル等を例示することができる。
一般式 （ I I I ) で表される化合物において水酸基の保護基として用いられた アルコキシェチル基は、 テトラヒドロビラニル基と比べて緩和な条件で脱保護す ることができるために、 光学活性な化合物における脱保護反応中のラセミ化の心 配が少ないことが特徴として知られていて、 例えば、 S. Ch l a d e k a n d J . Sm r t . C h em. I n d. (L o n d o n) , 1 7 1 9 ( 1 96 4) の記載によれば、 テトラヒドロビラ二ル基は脱保護において一部ラセミ化を 伴うのに対し、 エトキシェチル基では全くラセミ化しないと報告されている。 又、 一般式 （I I ) で表されるアルカンジオール誘導体のうち、 下記の一般式 ( I V) で表される 1， 2—プロパンジオール誘導体は、 一部の化合物を除いて、 その存在がケミカルアブストラク卜に記載されていない新規化合物である。
Figure imgf000012_0001
(式中、 X1は上記と同じ意味を表す）
このように新規な、 一般式 （ I V) で表される 1, 2—プロパンジオール誘導 体としては、 具体的には （R) — 2— ( 1—イソブトキシエトキシ） 一 1一プロ パノール、 （S) — 2— （ 1一イソブトキシエトキシ） 一 1—プロパノール、 (R) 一 2— （ 1— n—ブ卜キシェ卜キシ） 一 1—プロパノール、 （R) — 2— ( 1ーシクロへキシルォキシエトキシ） 一 1一プロパノール等を例示することが できる。
以下、 本発明方法を実施例及び参考例により、 より具体的に説明する。
参考例 1
(R) ― ( + ) — 2— [ (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィル） ォキシ] プ 口ピオン酸ィソブチル
(R) 一 （ + ) —乳酸イソブチル 29.2g (0.2m o 1 ) 、 ォキシ塩化リン 0.3g の混合物に、 3, 4—ジヒドロ— 2H—ピラン 21.8g (0.26m o 1 ) を室温で滴 下した。 滴下後 4時間室温で攪拌した。 反応後、 酢酸ェチル 100m 1を加え飽和 重曹水 70m 1、 水 70m 1、 飽和食塩水 70m 1で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して、 油状の表題化合物 （ジァステレオマー混合 物） 49.0g (収率： 92.1%) を得た。
沸点： 79.2 - 80.5。C (106.6-159.9P a)
[a] D 248=+58.6。 （c=1.85， C H C 13)
'H-NMR (30 OMH z , CHC 13— ） ： δ =0.94, 0.95 (d, J = 6.6H z， 6H) ， 1.41, 1.47 (d， J = 6.9H z， 3H) ， 1.5— 2.0 (m, 7H) ， 3.4- 3.G (m， 1H) ， 3.8-4.0 (m， 3H) ， 4.22 (q, J = 6.9H z , 0.5H) ， 4.44 (Q, J = 6.9Hz， 0.5H) ， 4.7-4.8 (m， 1H)
I R (n e a t) ： 1751 c m 1 (CO)
MS (GC-MS) m/e =229 (M + - 1 ) ， 85 (b a s e)
実施例 1
(R) - ( + ) — 2— [ (テ卜ラヒドロ一 2 H—ピラン一 2—ィル） ォキシ ]— 1 —プロパノール
参考例 1で得た （R) - ( + ) — 2— [ (テ卜ラヒドロー 2 H—ピラン一 2— ィル） ォキシ] プロピオン酸イソブチル 34.5g (0.15m o 1 ) 、 水素化ホウ素ナ トリウム 8.5g (0.225m o 1 ) をクロ口ベンゼン 100m l に懸濁し、 内温を 36 以下に保ちながら、 攪拌下メタノール 49m 1をゆっくりと滴下した。 この溶 液を室温で 22時間撹拌した。 反応後、 水 50m 1で 2回、 飽和食塩水 50m 1で順 次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去、 蒸留して、 油状の 表題化合物 （ジァステレオマー混合物） 24.2g (収率： 99.8%) を得た。
沸点： G4.9— 68.2。C (65.3- 73.3 P a)
[α] + 10. Γ (c =2.2(3, C Η C し!）
Ή-NMR (300 MHz, CHC 13- d,) ： δ =1.14, 1.22 (d, J二 6.5H z， 3H) ， 1.5-1.9 (m, 6H) ， 2.1-2.2 (m， 1H) ， 3.4-3.7 (m， 3H) , 3.8-4.0 (rn, 2H) ， 4.5-4.6 (m， 0.5H) ， 4.7-4.8 (m, 0.5H)
I (n e a t) ： 3439 cm 1 (OH)
MS (GC-MS) m/e =159 (Mf - 1 ) ， 85 (b s e)
参考例 2
(R) — ( + ) 一 2— （ 1一エトキシエトキシ） プロピオン酸メチル
(R) 一 ( + ) 一乳酸メチル （98.9%e.e) 20.8 g (0.2m o 1 ) 、 ェチルビ二 ルエーテル 18.7g (0.26m o 1 ) にピリジニゥムパラトルエンスルホネートを触 媒量加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応後、 酢酸ェチル 100m 1を加え飽和重曹 水 70m 1、 水 70m 1、 飽和食塩水 70m 1で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリゥム で乾燥後、 溶媒を減圧留去したのち蒸留し、 油状の表題化合物 （ジァステレオマ —混合物） 49.0g (収率： 97.8%) を得た。
沸点： 36.0— 38.2°C (46.7-66.6P a)
[a] D 242=+82.4° (c=10.03, C H C 13)
Ή-NMR ( 300MHz, CHC 13— d!) ： δ =1.16, 1.18 (t, J = 7.0H z， 3H) ， 1.32, 1.36 (d, J = 5.4H z , 3H) ， 1.23， 1.40 (d, J = 6.9H z , 3H) ， 3.5-3.7 (m， 2H) ， 3.74 (s， 3H) , 4.20— 4.36 (q, J = 6.9H z， 1 H) ， 4.77 (q, 1H, J = 5.4H z )
I R (n e a t) ： 1754 cm 1 (CO)
MS (GC-MS) m/e =175 (M + - 1 ) ， 73 (b a s e)
実施例 2
(R) 一 （一） 一 2— (1—エトキシェ卜キシ） 一 1一プロパノール
参考例 2で得た （R) — （ + ) — 2— （1一エトキシエトキシ） プロピオン酸 メチル 26.4g (0.15m o 1 ) 、 水素化ホウ素ナトリウム 8.5g (0.225m o 1 ) をクロ口ベンゼン 70m 1に入れ、 内温を 35°Cに保ちながらメタノール 14m 1を 滴下した。 この溶液を室温で 4時間撹拌した。 反応後、 水 50m lで 2回、 飽和食 塩水 50m 1で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去後蒸 留し、 油状の表題化合物 （ジァステレオマー混合物） 22.4g (収率： 99.8%) を 得た。 一部を酸処理して （R) — 1， 2—プロパンジオールとした後、 これの光 学純度を高速液体クロマトグラフィー （HPLC) 光学活性カラムを用いて測定 したところ、 98.9%e. eであった。
沸点： 40.0— 42.0°C (65.3-73.3P a)
[a] D 24。=— 40.6。 （c=2.91， C H C 13) Ή-NMR (3 00MHz, CHC 13- d,) ： 5=0.94 ( (cl, J = 6.6H z , GH) , 1.17, 1.19 (t， J = 7.0 H z , 3H) ， 1.31， 1.37 (cl, J = 5.1H z， 3 H) ， 1.43 (d， J = 6.9H z , 3H) ， 1.9-2.0 (m, 1H) , 3.5— 3.7 (m， 2 H) ， 3.9-4.0 (m, 2H) , 4.22， 4.36 (Q, J = G.9H Z , 1H) , 4.79, 4.80 (q， J = 5.1H z， 1H)
I R (n e a t) ： 3433 c m 1 (OH)
MS (G C - MS) m/e =147 (M1- 1) ， 73 (b a s e)
参考例 3
(R) — （ + ) - 2 - ( 1一エトキシエトキシ） プロピオン酸イソブチル
(R) — （ + ) —乳酸イソブチル 32.7g、 ォキシ塩化リン 0.3 gを室温で攪拌 下、 脱水したェチルビニルエーテル 17.2gを反応系内が 40°C以下を保つよう、 滴下した。 次いで室温で一晩攪拌した。 反応後、 酢酸ェチル 200m 1を加え、 飽 和重曹水、 水、 飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去後蒸留して、 油状の表題化合物 （ジァステレオマー混 合物） 40.1 g (収率： 91.8%) を得た。
沸点： 57.CTC (2(3.7 P a)
[α]
Figure imgf000015_0001
， CHC ）
Ή-NMR ( 300 M II z , CHC 1 - cl,) : δ =0.94 ( (d, J二 6.6H z， 6H) ， 1.17, 1.19 (t， J = 7.0 H z， 3H) ， 1.31， 1.37 (cl, J = 5.1H z , 3 H) ， 1.43 (d， J = 6.9H z , 3H) ， 1.9-2.0 (m, 1H) ， 3.5-3.7 (m， 2 H) ， 3.9-4.0 (m， 2H) , 4.22, 4.36 (q, J = 6.9H z , 1H) , 4.79, 4.80 (q, J = 5.1H z， 1H)
I R (n e a t) ： 1752 c m 1 (CO)
MS (GC - MS) m/e =217 (M - 1 ) ， 73 (b a s e)
実施例 3 (R) 一 （一） - 2 - ( 1一エトキシェ卜キシ） 一 1一プロパノール
参考例 3で得た （R) — （ + ) - 2 - ( 1一エトキシエトキシ） プロピオン酸 イソブチル 7.52gのクロ口ベンゼン 30m 1溶液に水素化ホウ素ナトリウム 1.85 gを室温で懸濁させた。 次いで、 攪拌下、 メタノール 7.3m 1を内温が 40°Cを保 つよう、 ゆっくりと滴下した。 滴下終了後、 室温で 5 時間攪拌した。 反応液に水 60m 1を加え、 酢酸ェチル 120m 1で油出した。 水層を酢酸ェチル 60m 1で再抽 出して有機層を合わせて、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後蒸留して、 油状の表題化合物 （ジァステレオ マー混合物） 4.0g (収率： 90.8%) を得た。
沸点： 31.CTC (53.3 P a)
[ひ] L)M.O=— 46.5° (c =1.04, C H C 13)
I R, NMR, MSスペクトルは、 実施例 2で得た化合物のそれらと一致した。 参考例 4
(R) — （ + ) — 2— （ 1一イソブ卜キシェ卜キシ） プロピオン酸イソブチル (R) - ( + ) —乳酸イソブチル 32.7 ォキシ塩化リン 0.3gを室温で攪拌 下、 脱水したイソプチルビニルエーテル 24.0gを反応系内が 40°C以下を保つよ う、 滴下した。 次いで、 室温で一晩攪拌した。 反応後、 酢酸ェチル 200m 1を加 え、 飽和重曹水、 水、 飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後蒸留して、 油状の表題化合物 （ジァステレオ マー混合物） 47.8g (収率： 96.9%) を得た。
沸点： 63.0°C (40.0 P a )
[a] D 24'。=+80.7。 （c =1.01， C H C 13)
— NMR (300MHz, CHC 13- d,) ： δ =0.89, 0.91 (d， J=6.3H z， 6H) ， 0.90， 0.94 (d, J = 6.6Hz , 6H) ， 1.31, 1.36 (d, J = 5.4H z , 3H) ， 1.40， 1.43 (d， J = 6.9H z， 3H) ， 1.8-1.9 (m， 1H) ， 1.9— 2.0 (m, 1H) , 3.2-3.4 (ηι， 2H) ， 3.9— 4.0 (m， 2H) ， 4.24, 4.38 (q, J = 6.9Hz, 1H) ， 4.78 (q, J = 5.4H z , 1H)
I R (n e a t) ： 1753 cm 1 (CO)
MS (GC-MS) m/e =245 (Μ'- 1 ) ， 57 (b a s e)
実施例 4
(R) — （一） 一 2— ( 1—イソブトキシエトキシ） 一 1一プロパノール 参考例 4で得た （R) — （ + ) 一 2— ( 1一イソブトキシエトキシ） プロピオ ン酸イソブチル 25.0gのシクロへキサン 30m 1溶液に水素化ホウ素ナ卜リウム 5. 7 gを室温で懸濁させた。 次いで、 ）S拌下、 メタノール 24m 1 を内温が 4(TCを保つよう、 ゆっくりと滴下した。 滴下終了後、 室温で 5 時間攪拌した。 反 応液に水 100m 1を加え、 しばらく攪拌後、 酢酸ェチル 200m 1 を加え、 有機層 を分離した。 得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後蒸留して、 油状の表題化台物 （ジァステ レオマー混合物） 17.3g (収率： 98.0%) を得た。
沸点： 43.0°C (40.0 P a)
[«] 44.5。 （c =l.ll， CHC 1 :,)
1 H - N M R (30 OMH z , CHC 1 ,,-cl,) ： δ =0.92 (d， J = G.9H z , 6 H) , 1.12, 1.18 (d， J = 6.3Hz， 3H) ， 1.33, 1.35 (d, J = 5.4H z , 3H) , 1.8-1.9 (m， 1H) ， 2.35 (dd， J = 4.5, 7.8H z , 0.5H) ， 3.07 (del, 3.6, 8.7Hz, 0.5H) , 3.2-3.3 (m， 2H) ， 3.4-3.6 (m, 2H) , 3.8-3.9 (m， 1H) , 4.71， 4.79 (q， J = 5.4H z , 1H)
I R (n e a t) ： 3448 c m 1 (OH)
MS (GC-MS) m/e =175 (Μ'— 1) ， 57 (b a s e)
実施例 5 - 1 2
(R) 一 （ + ) — 2— （1一エトキシエトキシ） プロピオン酸イソブチル 7.52 gを水素化ホウ素ナトリウム 1.85g (1. 5eq) を用いて、 溶媒、 温度を変化さ せて実施例 3に準じて反応させた。 生成物の転化率は GC (ガスクロマ卜グラ フ） を用いて測定した。 それらの結果を表 1にまとめて示す。 尚、 「e q」 とは 「当量」 を表し、 「h」 とは 「時間」 を表す。
(R) - (-) 一 2— （ 1一エトキシエトキシ） 一 1一プロパノール （ I l a) への還元反応
表 1
Figure imgf000018_0001
実施例 13
(R) 一 （一） - 2 - ( 1一イソブトキシエトキシ） 一 1一プロパノール
(R) 一 （ + ) — 2— （ 1一イソブトキシエトキシ） プロピオン酸イソブチル 12.3gのトルエン 50m 1溶液に水素化ホウ素ナトリウム 2.5gを室温で懸濁させ た。 次いで、 攪拌下、 メタノール 14.4gを内温が 34°C以下に保つよう、 ゆつく りと滴下した。 滴下終了後、 室温で 4.5時間攪拌した。 反応液に水 30m 1を加え、 しばらく攪拌後有機層を分離した。 得られた有機層を飽和塩化ナ卜リウム水溶液 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 油状の表題化 合物 （ジァステレオマ—混合物） 8. 4 g (収率： 96 %) を得た。 この化合物 は、 実施例 4で得られたものと一致した。
参考例 5
(R) 一 （ + ) — 2— ( 1—イソブトキシエトキシ） プロピオン酸メチル
(R) - ( + ) —乳酸メチル 20.8g (0.2m o 1 ) 、 イソブチルビニルエーテ ル 22.0 g (0.22m o 1 ) に触媒量のピリジニゥムパラトルエンスルホネ—卜を加 え、 室温で 3時間撹拌した。 反応後、 酢酸ェチル 100m 1を加え飽和重曹水 100 m 1、 水 40m 1、 飽和食塩水 40m 1で順次洗浄した。 無水硫酸ナ卜リゥムで乾 燥後、 溶媒を減圧留去したのち蒸留し、 油状の表題化合物 （ジァステレオマー混 合物） 38.8g (収率： 95.1%) を得た。
沸点： 43°C (53.3 P a)
[α] υ .2=+80.0° (c=1.05， C Η C 13)
Ή-NMR (300 MHz , CHC 13- d,) ： δ =0.8-0.9 (m， 6H) ， 1.31, 1.35 (〔1， J = 5.4H z , 3H) ， 1.39, 1.42 (d， J = 6.9H z , 3H) , 1.7 -1.8 (m, 1H) , 3.2-3.4 (rn, 2H) , 3.74 (s， 3H) ， 4.24， 4.38 (q, J = 6.9H z , 1H) ， 4.77 (q, J = 5.4H z , 1H)
I R (ne a t) ： 1755c m"' (CO)
MS (GC-MS) m/ e =203 (M+— 1 ) ， 59 (b a s e)
実施例 14
(R) - (一） 一 2— （ 1—イソブトキシェ卜キシ） 一 1一プロパノール 参考例 5で得た （R) — （ + ) — 2— （1一イソブトキシエトキシ） プロピオ ン酸メチル 35.8g (0.17m o 1 ) のトルエン 170m 1溶液に水素化ホウ素ナトリ ゥム 8.4g (0.204m o 1 ) を室温で懸濁させた。 次いで、 攪拌下、 メタノール 40.8m 1 (1.02mo 1 ) を内温が 40°Cを保つよう、 ゆっくりと滴下した。 滴下終 了後、 室温で 4時間攪拌した。 反応後、 水 50m lを加え、 0.5時間撹拌し、 有機 層を分取した。 さらに、 水層をトルエン 50m 1で再抽出し、 合わせた有機層を水 50mし 飽和食塩水 50m 1で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去後蒸留し、 油状の表題化合物 （ジァステレオマー混合物） 28.9g (収 率： 98.0%) を得た。
沸点： 47.0°C (80.0 P a)
[ひ] D 24'0=— 37.0° (c=1.05， C H C 13)
I R， NMR， MSスペクトルは、 実施例 4で得た化合物のそれらと一致した。 参考例 6
(R) — （ + ) — 2— （1一 n—ブ卜キシェ卜キシ） プロピオン酸イソブチル (R) 一 （ + ) —乳酸イソブチル 29.2g (0.2m o 1 ) 、 n—ブチルビニルェ 一テル 22.2g (0.22m o 1 ) に触媒量のピリジニゥムパラトルエンスルホネー卜 を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応後、 酢酸ェチル 100m 1を加え飽和重曹水 100m 1 , 水 4()m 1、 飽和食塩水 40m 1で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去することにより、 油状の表題化合物 （ジァステレオマー 混合物） 4G.8g (収率： 94.9%) を得た。
沸点： 67°C (26.7 P a)
[ ] υ 2Λ-2= + 79.2° (c =1.04, C Η C 13)
Ή-NMR (300 MHz, CHC 13- d,) ： 6 =0.9-1.0 (m， 9H) ， 1.3-1.6 (m, 10H) ， 1.9-2.0 (m， 1H) ， 3.4-3.7 (m, 2H) ， 3.9— 4.0 (m， 2H) ， 4.22, 4.36 (q, J = 6.9H z， 1H) , 4.78 (q, J = 5.4H z , 1 H)
I R (n e a t) ： 1753cm 1 (CO)
MS (GC-MS) m/e =245 (M+— 1 ) ， 101 (b a s e) 実施例 1 5
(R) — （一） 一 2— （1一 n—ブトキシエトキシ） — 1一プロパノール 参考例 6で得た （R) — （ + ) — 2— （ 1一 n—ブトキシェ卜キシ） プロピオ ン酸イソブチル 44.1g (0.17m o 1 ) のトルエン 170m 1溶液に水素化ホウ素ナ トリウム 8.4 g (0.204m o 1 ) を室温で懸濁させた。 次いで、 攪拌下、 メタノー ル 41.3m 1 (1.02mo 1 ) を内温が 40°Cを保つよう、 ゆっくりと滴下した。 滴 下終了後、 室温で 5時間攪拌した。 反応後、 水 50m lを加え、 0.5時間撹拌し、 有機層を分取した。 さらに、 水層をトルエン 50m 1で再抽出し、 合わせた有機層 を水 50m 1、 飽和食塩水 50m 1で順次洗浄した。 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 油状の表題化合物 （ジ 一混合物） 27.4 g (収 率： 91.3%) を得た。
沸点： 51.0°C (53.3 P a)
[a] dM。=— 45.8° (c=1.09， C H C 13)
Ή-NMR (300MHz, CHC 1:「 d,) (5 =0.93, 0.95 (t, J = 7.2H z， 3H) ， 1.12, 1.17 (d， J = 6.3H z， 3H) 1.34, 1.35 (cl， J = 5.4H z，
3H) ， 1.3-1.4 (m， 2H) , 1.5- 1.6 (m, 2H) 2.44 (del, J = 4.5, 7.8H z， 0.5H) , 3.17 (dd， J = 3.3, 9.0H z， 0.5H) 3.4-3.7 (m， 4H) ， 3.8 -3.9 (m， 1H) ， 4.71, 4.79 (q, J = 5.4H z , 1H)
I R (n e a t) ： 3448 c m 1 (OH)
MS (GC-MS) m/e =175 (M + - 1) ， 59 (b a s e)
参考例 7
(R) - ( + ) — 2— （ 1ーシクロへキシルォキシエトキシ） プロピオン酸イソ ブチル
(R) - ( + ) 一乳酸イソブチル 29.2g (0.2m o 1 ) 、 シクロへキシルビ二 ルェ—テル 28.0g (0.22m o 1 ) に触媒量のピリジニゥムパラトルエンスルホネ ートを加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応後、 酢酸ェチル 100m 1を加え飽和重 曹水 100m 1、 水 40m 1、 飽和食塩水 40m 1で順次洗浄した。 無水硫酸ナ卜リ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去することにより、 油状の表題化合物 （ジァステレ ォマー混合物） 54.2g (収率： 99.4%) を得た。
沸点： 90°C (40.0 P a )
[α] じ M.2= + 100.6° (c=1.34， CHC ）
1 H - N M R (300MHz, CHC 13- d,) ： δ =0.95 (d， J = 6.6H z , 6 H) , 1.2-1.3 (m， 6H) ， 1.35， 1.37 (d, J = 5.1H z , 3H) , 1.39， 1.42 (d， J = 6.9H z , 3H) , 1.7-1.8 (m， 4H) ， 1.9-2.0 (m, 1H) ， 3.4- 3.6 (m， 1H) ， 3.9— 4.0 (m， 2H) , 4.26, 4.38 (q, J = 6.9H z， 1H) ， 4.84, 4.91 (q, J = 5.1H z , 1H)
I R (n e a t) ： 1752cm 1 (CO)
MS (GC-MS) m/e =257, 127 (b a s e)
実施例 16
(R) — (-) - 2 - ( 1ーシクロへキシルォキシエトキシ） 1 プロパノー ル
参考例 7で得た （R) （ + ) — 2— （ 1ーシクロへキシルォキシェ卜キシ） プロピオン酸イソブチル 47.9g (0.17mo 1 ) のトルエン 170m 1溶液に水素化 ホウ素ナトリウム 8.4g (0.204m o 1 ) を室温で懸濁させた。 次いで、 攪拌下、 メタノール 41.3m l (1.02m o 1 ) を内温が 40°Cを保つよう、 ゆっくりと滴下 した。 滴下終了後、 室温で 7時間攪拌した。 反応後、 水 50m lを加え、 0.5時間 撹拌し、 有機層を分取した。 さらに、 水層をトルエン 50m 1で再抽出し、 合わせ た有機層を水 50m 1、 飽和食塩水 50m 1で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 油状の表題化合物 （ジァステレオマー混合物） 30.5 g (収率： 88.7%) を得た。 沸点： 7G.0°C (53.3 P a)
[a] D 210=-57.6° (c =0.89, C H C 13)
Ή-NMR (300MHz , CHC 13- d,) ： δ =1.12, 1.16 (cl, J = 6.6H z， 3H) ， 1.2-1.3 (m， 4H) , 1.34, 1.35 (d， J = 5.1H z， 3H) ， 1.5— 1.6 (m， 2H) ， 1.7—1.8 (m, 2H) ， 1.8—1.9 (m， 2H) , 2.78 (dd, J = 4.5, 8.1Hz， 0.5H) ， 3.21 (dd, J = 3.3, 9.0H z， 0.5H) ， 3.5-3.6 (m， 3H) ， 3.7-3.9 (m, 1H) ， 4.76 (q, J = 5.1H z , 0.5H) ， 4.89 (Q, J = 5.4 Hz， 0.5H)
I R (n e a t) ： 3448 cm 1 (OH)
MS (GC-MS) m e =187, 59 (b a s e)
実施例 1 7
(R) — （一） - 2 - ( 1—イソブトキシエトキシ） 一 1一プロパノール
(R) 一 （ + ) - 2 - ( 1—イソブトキシエトキシ） プロピオン酸イソブチル 5.0 g (0.02m o 1 ) のトルエン 20m 1溶液に水素化ホウ素ナトリウム 1.0 g (0.024m o 1 ) を室温で懸濁させた。 次いで、 攪拌下、 エタノール 7.0m l (0.12m o 1 ) を内温が 40°Cを保つよう、 ゆっくりと滴下した。 滴下終了後、 40°Cで 7時間、 室温で一晩撹拌した。 さらに 6CTCで 2 時間撹拌した。 反応後、 水 20m lを加え、 0.5 時間撹拌し、 有機層を分取した。 さらに、 水層をトルエン 20m 1で再抽出し、 合わせた有機層を水 20m 1、 飽和食塩水 20m 1で順次洗浄 した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 油状の表題化合物 （ジ ァステレオマー混合物） 3.0g (収率： 84.4%) を得た。
[α] じ24。=一 37.6。 （c=1.03， CHC ）
I R， MSスペクトルは、 実施例 4で得た化合物のそれらと一致した。
参考例 8
(S) 一 2—メチルー 3— （ 1 _イソブトキシエトキシ） プロピオン酸メチル (S) - ( + ) — 3—ヒドロキシー 2—メチルプロピオン酸メチル 5.9g (0.05m o 1 ) にピリジニゥムパラトルエンスルホネートを触媒量加え、 イソブ チルビニルエーテル 5.5g (0.055m o 1 ) を室温で滴下した。 滴下後 4時間室温 で攪拌した。 反応後、 トルエン 100m 1を加え 0.1%水酸化ナトリゥム水溶液 50 mし 水 20m 1で順次洗浄した。 溶媒を減圧留去して、 油状の表題化合物 （ジァ ステレオマー混合物） 10.5g (収率： 97.0%) を得た。
'Η— NMR (30 OMHz, CHC 13— d ： (5=0.91 (d, 6H， J = 6.6H z ) ， 1.18 (d, 3H， J = 6.9H z ) ， 1.27， 1.29 (d, 3 H, J = 5.4H z) ， 1.8 -1.9 (m， 1 H) , 2.7-2.8 (m， 1 H) ， 3.13, 3.17 (dd， 1 H， J = 6.6, 0.9Hz) ， 3.31， 3.34 (dd, 1 H， J = 6.6, 0.6H z ) ， 3.69 (s， 3H) ， 3.4— 3.7 (m， 2H) ， 4.67, 4.69 (q, 1H, J=5.4H z )
IR (n e a t) ： 1754c m 1 (CO)
MS (GC-MS) m/e =217 (M +— 1) ， 73 (b a s e)
実施例 1 8
(S) —2—メチルー 3— （ 1一イソブトキシエトキシ） 一 1—プロパノール 参考例 8で得た （S) — 2—メチルー 3— （ 1一イソブトキシェ卜キシ） プロ ピオン酸メチル 5.5g (0.025m o 1 ) 、 水素化ホウ素ナトリウム 6.0g (0.15m o 1) をトルエン 50m lに懸濁し、 内温を 60°C以下に保ちながら、 攪拌下メ夕ノ ール 24.0g をゆっくりと滴下した。 反応後、 水 50m 1で 2 回洗浄した。 溶媒を 減圧留去し油状の表題化合物 （ジァステレオマー混合物） 3.8g (収率： 80.0%) を得た。
'Η— NMR (300 MH z , CHC 13— d ) ： (5=0.90 (d, 6H, J=6.6H z ) , 0.94 (d, 3 Η, J = 6.6H ζ ) ， 1.31 (d， 3 H， J = 5.4H z ) ， 1.8-1.9 (m， 1 H) ， 1.9-2.1 (m， 1 H) ， 2.57, 2.59 (d， 1 H, J = 11.1H z ) ， 3.2-3.7 (m, 6 H) ， 4.60, 4.65 (q, 1 H， J=5.4Hz) IR (n e a t) ： 3422cm 1 (OH)
MS (GC-MS) m/e =189 (M +— 1) , 57 (b a s e)
参考例 9
(R) -2- (メトキシメトキシ） プロピオン酸イソブチル
60%水素化ナトリウム 2.0gをトルエン 50m lに懸濁し、 氷浴で冷却した後、 攪拌下 （R) — （ + ) —乳酸イソブチル 7.3gを滴下した。 滴下後 1時間攪拌し た。 その後、 クロロメトキシメタン 5.0gを滴下し 3時間 It拌した。 反応液を飽 和重曹水 50m 1、 水 30m 1で順次洗浄し溶媒を減圧留去し油状の表題化合物 9.0g (収率： 86.6%) を得た。
Ή-NMR (300MHz, CHC 1 - d,) ： δ =0.93 (cl， 6H, J = 6.9H z ) ， 1.43 (d， 3 H, J = 6.9H z ) ， 1.95 (d, 1 H, J = 6.9H z ) ， 3.38 (s， 3 H) ， 3.92 (d, 2 H, J = 6.9H z ) , 4.24 (q, 1 H， J = 6.9H z ) ， 4.67 (d， 1 H， J=10.2H z ) ， 4.70 (d, 1 H, J=10.2H z )
IR (n e a t) ： 1752cm 1 (CO)
MS (GC-MS) m/e =189 (M — 1) ， 89 (b a s e)
実施例 1 9
(R) - 2 - (メ卜キシメトキシ） 一 1—プロパノール
参考例 9で得た （R) - 2 - (メ トキシメ トキシ） プロピオン酸イソブチル 5.2 g (0.025m o 1 ) 、 水素化ホウ素ナトリウム l.lg (0.030m o 1 ) をペン夕 ン 40m 1に懸濁し、 内温を 30°C以下に保ちながら、 攪拌下メタノール 3.2g を ゆっくりと滴下した。 反応液にエーテル 80m 1を加え、 水 20m lで 2回、 ブラ イン 1 0m 1で 1回洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し たところ、 油状の表題化合物 3.4 g (91.5%) を得た。
Ή-NMR (300MH z , CHC 13- dj) ： «5 =1.15 (d， 3 H， J = 6.3H z ) ， 2.85 (dd， 1 H， J = 8.4, 4.2H z ) ， 3.39 (s, 3 H) ， 3.4-3.6 (m， 2 H) ， 3.7-3.8 (m, 1 H) ， 4.68 (d， 1 H， J=11.1H z ) , 4.71 (d， 1 H， J=11.1H z )
IR (n e a t ) ： 3448cm 1 (OH)
MS (GC - MS) m/e =119 (M+— 1 ) ， 89 (b a s e)
実施例 2 0
(R) — （一） — 1， 2—プロパンジオール
250m lのトルエン中に G1.5g (0.42m o 1 ) の （R) - ( + ) —乳酸イソブ チルと 11.5g (0.305m o 1 ) の水素化ホウ素ナトリウムを仕込んだ。 室温で撹 拌しながら、 54g (1.69m o 1 ) のメタノールを内温が 40°C以下になるように滴 下した。 室温で撹拌し、 2 時間後に GCで原料消失を確認した。 反応液に 50m l のメタノールを加え、 さらに室温で 1 時間撹拌して残った水素化ホウ素ナ卜リウ ムを失活させた。 その後反応液に 35%塩酸水溶液を滴下し pH7.3 に中和した。 セライ トでろ過した後トルエン層を分離し、 減圧蒸留をした。 沸点 111"C/5.3K P aで蒸留し 18.3g (収率 78.9%) の （R) - (―) 一 1， 2—プロパンジォー ルを得た。
[ひ] υ 2ί;=_21·9。 （c =7.5， Η20) (文献値： [a] u 25=— 20.Γ (c = 8， Η,Ο) ； Synthesis, (1984) 142)
NMR, I Rはラセミ体標品のそれらと一致した。
実施例 2 1
(S) 一 （ + ) — 1， 2—プロパンジオール
250m 1のシクロへキサン中に 44.4g (0.42m o 1 ) の （S) - (一） —乳酸 メチル （98.4%e.e) と 11.5g (0.305m o 1 ) の水素化ホウ素ナトリウムを仕込 み、 実施例 2 0と同様に反応を行い処理した。 蒸留後、 19.2 g ( 8 3 %) の (S) 一 （ + ) — 1， 2—プロパンジオールを得た。
[ ] D 20= + 16.7° (n e a t ) HPL C光学活性カラムで光学純度を測定したところ 98.4%e.eであった。 比較例 1 (特開平 1一 250369号に準じて実施）
(R) 一 （一） 一 2— （ 1—イソブトキシエトキシ） 一 1一プロパノール
(R) - ( + ) - 2 - ( 1一イソブトキシェ卜キシ） プロピオン酸イソブチル 24.9 (O.lOmo 1 ) の 1， 2—ジクロロェ夕ン 100m 1溶液に水素化ホウ素ナ トリウム 4.9 g (0.12m o 1 ) を室温で懸濁させた。 次いで、 攪拌下、 メタノー ル 24.0m 1 (0.60m o 1 ) を内温が 40°Cを保つよう、 ゆっくりと滴下した。 滴 下終了後、 原料の消失を GCでモニターしながら室温で攪拌すると 20 時間を要 した。 反応後、 水 50m 1を加え、 0.5 時間撹拌し、 有機層を分取した。 さらに、 水層をトルエン 50m 1で再抽出し、 合わせた有機層を水 30m 1、 飽和食塩水 30 m lで順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去後蒸留し、 油状の表題化合物 （ジァステレオマー混合物） 16.3g (収率： 92.6%) を得た。
[α] ,^·ϋ=-37.9° (c =1.07, C H C 13)
I R， MSスペクトルは、 実施例 4で得た化合物のそれらと一致した。
比較例 2 (メタノール溶媒中での反応）
(R) - ( + ) — 2— （ 1一イソブトキシエトキシ） プロピオン酸メチル メタノール 10m 1に水素化ホウ素ナトリウム 0.5 g (0.012m o 1 ) を室温で 懸濁させた。 次いで、 攪拌下、 （R) - ( + ) - 2 - ( 1一イソブトキシェトキ シ） プロピオン酸イソブチル 2.5g (0.01m o 1 ) を加え、 室温で 6時間攪拌し たが全く変化が見られなかったので、 60°Cまで昇温し 4 時間攪拌した。 粗製の反 応混合物を分析すると原料が 7 %残っており、 主成績体は原料のィソブチルエス テルがメチルエステルにエステル交換された表題化合物が 92 %含まれており、 2 - ( 1一イソブトキシェ卜キシ） 一 1一プロパノールは全く検出しなかった。 反応後、 水 20m 1を加え、 0.5時間撹拌し、 次いでトルエン 50m 1を加え、 有機 層を分取した。 さらに、 水層をトルエン 20m 1で再抽出し、 合わせた有機層を水 20m 1、 飽和食塩水 20m 1で順次洗浄した。 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去後蒸留し、 油状のメチルエステル化合物を 1.8g得た。 収率は 90.8% であった。 このものの GC— MSスぺクトルは参考例 5で合成したものと一致し た。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 （ I )
R
Figure imgf000029_0001
(式中、 R 1は炭素数 1〜4までのアルキル基を示し、 R2、 R:iはそれぞれ独立に、 水素原子又は炭素数 1〜4までのアルキル基を示し、 Xは水素原子又は水酸基の 保護基を示し、 nは 0又は 1を示す。 ）
で表されるエステル化合物を、 芳香族炭化水素、 脂肪族炭化水素及び脂環式炭化 水素からなる群から選ばれる 1種以上の溶媒と、 1級アルコールとの混合溶媒中、 水素化ホウ素ナトリウムで還元することを特徴とする、 一般式 （ I I )
R 3
Figure imgf000029_0002
(式中、 R2、 R3、 X、 nは上記と同じ意味を表す。 ）
で表されるアルコール誘導体の製造方法。
2 . 1級アルコールがメタノールである請求項 1に記載の製造方法
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