WO2001032214A1 - Inhibiteurs diriges contre le depot de lipides dans les vaisseaux, contenant des substances inhibant la chymase - Google Patents

Inhibiteurs diriges contre le depot de lipides dans les vaisseaux, contenant des substances inhibant la chymase Download PDF

Info

Publication number
WO2001032214A1
WO2001032214A1 PCT/JP2000/007706 JP0007706W WO0132214A1 WO 2001032214 A1 WO2001032214 A1 WO 2001032214A1 JP 0007706 W JP0007706 W JP 0007706W WO 0132214 A1 WO0132214 A1 WO 0132214A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carboxylic acid
substituted
carbon atoms
amino
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/007706
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Harukazu Fukami
Hidenori Urata
Original Assignee
Suntory Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suntory Limited filed Critical Suntory Limited
Priority to CA002358314A priority Critical patent/CA2358314A1/en
Priority to AU10536/01A priority patent/AU784467B2/en
Priority to KR1020017008302A priority patent/KR20010100004A/ko
Priority to EP00971729A priority patent/EP1142586B1/en
Priority to DE60034545T priority patent/DE60034545T2/de
Priority to US09/869,360 priority patent/US6921766B1/en
Publication of WO2001032214A1 publication Critical patent/WO2001032214A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms

Definitions

  • Vascular lipid deposition inhibitor comprising a chymase inhibitor Field of the invention
  • the present invention provides a preventive or therapeutic agent for a disease associated with vascular dysfunction involving vascular lipid deposition, a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with vascular dysfunction, and an agent for inhibiting vascular lipid deposition.
  • Lipid deposition in blood vessels is caused by the infiltration of monocytes and macrophages into the injured vascular endothelium, and these cells excessively take up oxidized low density lipoprotein (low density 1 ipoprotein; LDL). Is considered to be a major mechanism of action by converting cholesterol ester into cells called foam cells that accumulate oil droplets (Ross R. Nature 362.
  • Foam cells form fat streaks together with T cells and vascular smooth muscle cells, and the interaction between the cells promotes a pathological reaction, leading to arteriosclerosis including atherosclerosis. It is assumed that vascular lesions such as sclerosis are formed.
  • hyperlipidemia as a risk factor for arteriosclerosis
  • drugs that actually regulate the levels of lipids such as cholesterol and triglycerides in blood.
  • cholesterol biosynthesis is inhibited by inhibiting 3 -hydroxyl 3 -methyl-l-lucorenzyme A (HMG-C0A) reductase such as pravastatin
  • HMG-C0A 3 -hydroxyl 3 -methyl-l-lucorenzyme A
  • these drugs can lower blood fat levels during the treatment period, but return to the original level when the treatment is stopped. Problems in patients with severe hypercholesterolemia, such as inadequate effects, or that improving lipid levels in the blood does not necessarily lead to longer survival. Have been.
  • drugs for treating hyperlipidemia include drugs that affect intravascular lipoprotein metabolism, such as clofibrate, and drugs such as nicomol and colestyramine, which are used in blood vessels.
  • drugs that suppress the intestinal absorption of resteroles but none of them are fully satisfactory in terms of their effects and side effects.
  • chymase is one of the serine proteinases that are widely present in tissues such as skin, heart, blood vessel wall, and intestinal tract, mainly as mast cell intracellular granule components.
  • chimase inhibitors include, for example, Protease Inhibitors
  • Tripeptide inhibitors (WO93-036265), phosphoric acid derivatives (01 eksyszyn et al., Biochemistry 30, 485, 1991), and peptide-like inhibitors And trifluormethylethyl ketone derivatives (W096-33939, JP-A-10-53579), acetate amide derivatives
  • JP-A-8-208 Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 10 — 7661, Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 10 — 535979, Japanese Unexamined Patent Publication No. Hei 11 — 246437, W099 — 4127 Publication, WO98-18779, WO966-39393), and triazine derivatives (JP-A-8-208) as non-peptide inhibitors.
  • JP-A-6-54, JP-A-10-2455384 phenol ester derivatives (JP-A-10-87567), cefume derivatives (JP-A-10) — 8 749 3), isoxazole derivatives (JP Japanese Patent Application Laid-Open (JP-A) No.
  • the present invention relates to a disease associated with vascular dysfunction involving vascular lipid deposition, which suppresses the progress of the disease state, prevents the development of various complications, and improves the quality of daily life of the patient.
  • the aim is to provide safe and preventive or therapeutic drugs.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, constructed an animal model of lipid deposition in arteries induced by a high cholesterol diet, and surprisingly, The present inventors have found that lipid deposition is suppressed and blood vessel dysfunction is improved, and the relationship between chymase activity and lipid deposition has been elucidated, thereby completing the present invention.
  • the present invention relates to a drug for preventing or treating a disease associated with vascular dysfunction involving lipid deposition in blood vessels, comprising a chymase inhibitor as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with vascular dysfunction, comprising a chymase inhibitor in an amount that inhibits lipid deposition in blood vessels.
  • the present invention relates to an agent for suppressing fat deposition in blood vessels, which comprises a chymase inhibitor as an active ingredient.
  • Figure 1 shows that the higher the hamster (NC) fed the normal diet Increased arterial lipid deposition in hamsters (HC) fed a sterol diet, indicating that lipid deposition was reduced by administration of the chymase inhibitor of the present invention (HC + compound 18) It is a graph.
  • Figure 2 shows the correlation between plasma total cholesterol and LDL-cholesterol levels and chymase-like activity levels in the aortic lipid deposition model of Example 3 when a high cholesterol diet was provided. It is a graph.
  • FIG. 3 is a graph showing that chymase-like activity is increased in transgenic (T g) mice overexpressing human chymase as compared to control mice.
  • Figure 4 shows that lipid deposition in the arteries was significantly higher when the high cholesterol diet was given to the human Tg mice and when the cholesterol diet was given to the control mice. It is a graph shown.
  • a disease associated with vascular dysfunction involving vascular lipid deposition is a disease that is caused by vascular dysfunction caused by vascular lipid deposition, vascular lipid deposition. Includes diseases that cause symptoms to worsen due to abnormal vascular function, and diseases that delay healing by causing vascular dysfunction due to lipid deposition in blood vessels.
  • arteriosclerosis acute cardiac coronary syndrome such as unstable angina and acute myocardial infarction, restenosis after percutaneous coronary angioplasty, obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangitis, atherosclerotic brain
  • arteriosclerosis cerebral infarction, intermittent claudication, lower limb gangrene, renal vascular hypertension, renal aneurysm, and renal infarction
  • vascular dysfunction is caused by vascular lipid deposition.
  • Chymase inhibitors that can be used in the present invention include those skilled in the art By using a method that can be performed, the substance can be selected as a substance capable of inhibiting the activity of chymase. Examples of the selection method include the method of Example 1 described later. Compounds obtained in this manner include known compounds that have been reported as chymase inhibitors, for example, [3; Protease inhibitors; Barrett et al., Eds; Els; ssevier Science BV: Amsterdam, 1996), an ⁇ -keto acid derivative (WO93-255574) reported as a low-molecular-weight chymase inhibitor and a peptide inhibitor Pro Natl. Acad.
  • ring A represents an aryl ring
  • R 1 is a lower alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group, an amino group, or a sulfonic acid group; 7 to 10 carbon atoms which may be substituted with a carboxylic acid group; Lower aralkylamino group or carboxylic acid group which may be substituted with lower fatty acid having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted with an amino group or aromatic ring carbon which may be substituted with a carboxylic acid group.
  • Amino group acylated with an acid, heteroaromatic ring optionally substituted with a carboxylic acid group Amino group acylated with a carboxylic acid, or carbon atom optionally substituted with a carboxylic acid group 1 (A) to (c), an amino group sulfonylated with a lower alkyl sulfonate, or an amino group sulfonylated with an aromatic sulfonate optionally substituted with a carboxylic acid group, or a carboxylate group
  • Aromatic ring sulfo An amino group sulfonylated with an acid, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted by a carboxylic acid group or a lower alkylene group having 2 to 4 carbon atoms optionally substituted by a carboxylic acid group is used. Show,
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents hydrogen, an optionally substituted lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group having 4 to 4 carbon atoms, an amino group A lower alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted, a lower aralkylamino group having 7 to 10 carbon atoms which may be substituted, and a carbon atom which may be substituted by a carboxylic acid group Amino groups acylated with 1 to 4 lower fatty acids, aromatic rings which may be substituted with sulfonic acid groups Amino groups acylated with sulfonic acid, and substituted with carboxylic acid groups Good hell Amino groups acylated with aromatic carboxylic acids, amino groups sulfonated with lower alkyl sulfonic acids having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted with sulfonic acid groups , An aromatic
  • R 1 and R 2 may form a condensed hetero ring which may be substituted with sulfonic acid together with the benzene ring to be substituted.
  • the carbon atoms on the heterocyclic ring may form a carbonyl group, and R 3 is the same as defined above.
  • X represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group or a nitro group)
  • aryl ring represented by ring A in the general formula (1) include a benzene ring and a naphthalene ring.
  • Preferable examples are methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, carboxymethylamino, carboxyethylamino, carboxypropylamino.
  • carboxybutylamino group carboxybutylamino group, benzylamino group, phenylamino group, phenylpropylamino group, phenylbutylamino group, carboxybenzylamino group, carboxyphenethylamino group, carboxysilane
  • examples thereof include an enylpropylamino group and a carboxyphenylbutylamino group.
  • R 1 in Ashiru reduction has been ⁇ Mi amino group substituted in substituted lower fatty acid having 1 to 4 carbon atoms in the carboxylic acid group represented, by the force carboxylic acid group in the optionally substituted aromatic ring carboxylic acid
  • Preferred examples of the amino group which is acylated with an acylated amino group and a heteroaromatic carboxylic acid which may be substituted with a carboxylic acid group include a formylamino group.
  • Examples thereof include a carbonylamino group and a ruboxypyrrole rubonylamino group.
  • Lower alkanoyloxy Nsuruho phosphate in sulfonylated A Mi amino group of R 1 ⁇ 1 carbon atoms which may be substituted with a carboxylic acid group represented by 4, an aromatic ring sulfonyl optionally substituted by Cal Bonn acid group
  • Preferred examples of the amino group sulfonylated with an acid and the amino group sulfonylated with a heteroaromatic ring sulfonate which may be substituted with a carboxylic acid group include methansulfonyla.
  • Mino group ethanesulfonylamino group, butanepansulfonylamino group, butanesulfonylamino group, benzenesulfonylamino group, naphthalenesulfonylamino group, pyridinesulfonylamino group, pyrrolylsulfonylamine group Mino group, carboxymethansulfonylamino group, carboxyethanesulfonylamino group, carboxyprono.
  • Examples thereof include a sulfonylamino group, a carboxybutanesulfonylamino group, a carboxybenzenesulfonylamino group, a carboxynaphthalenesulfonylamino group, a carboxypyridinylsulfonylamino group, and a carboxypyrrolylsulfonylamino group. Is done.
  • a lower carboxylic acid having 1 to 4 carbon atoms substituted by a carboxylic acid group represented by R ' Preferred examples of the alkyl group include an acetic acid group, a propionic acid group, a butyric acid group, and valeric acid.
  • Preferred examples of the lower alkylene group having 2 to 4 carbon atoms substituted by the carboxylic acid group represented by R ′ include an acrylic acid group and a crotonic acid group.
  • Preferred examples of the optionally substituted lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 2 or R 3 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an n-butyl group. And a branched alkyl group such as an isopropyl group, a sec-butyl group, and a t-butyl group, and is preferably a substituent of a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Examples include carboxylic acid groups, halogen atoms such as fluorine and chlorine, lower alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, amino groups, methylamino groups, dimethylamino groups, and carboxymethyl groups. Examples include a tilamino group and a carboxylamino group. Preferred examples of the halogen atom represented by R 2 or R 3 include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Preferred examples of the lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 2 or R 3 include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, and an n-butoxy group. And a branched alkyloxy group such as an isopropyloxy group, a sec-butoxy group, and a t-butoxy group.
  • R 2 or preferred correct examples of lower alkylamine Mi amino group of R carbon atoms 1 be substituted represented by 3-4, main Chirua Mi amino group, E Chirua Mi amino group, pro Pirua Mi Bruno
  • substituent of the lower alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms include a carboxylic acid group, a halogen atom such as fluorine and chlorine, and a carbon atom number. Examples include 1 to 4 lower alkoxy groups.
  • R 2 or R 3 optionally substituted carbon number 7 to I 2
  • Preferred examples of the lower aralkylamino group include a benzylamino group, a phenylamino group, a phenylpropylamino group, a phenylbutylamino group, and the like, and the substitution of the aralkylamino group is exemplified.
  • Preferred examples of the group include a carboxylic acid group, a halogen atom such as fluorine and chlorine, and a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • amino group acylated with a lower fatty acid having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a carboxylic acid group represented by R 2 or R 3 , or an aromatic carboxylic acid which may be substituted with a carboxylic acid group
  • Preferred examples of the amino group which has been acylated with a heteroaromatic carboxylic acid which may be substituted with an acylated amino group and a carboxylic acid group include a formyl amino group.
  • Examples thereof include a gincarbonylamino group and a carboxypyrrolecarbonylamino group.
  • Preferred examples of the amino group sulfonylated with an aromatic sulfonate and the amino group sulfonylated with a heteroaromatic sulfonate which may be substituted with a carboxylic acid group include: , Methanesulfonylamino group, benzenesulfonylamino group, propanesulfonylamino group, benzenesulfonylamino group, naphthalenesulfonylamino group, pyridinsulfonylamino group, pyrrolylsulfonylamino group , Carboxymethansulfonylamino group, carboxyethanesul
  • R 'and R 2 are formed together with the substituted benzene ring, and may be substituted with a carboxylic acid, and the carbon atom on the ring is a carbonyl group.
  • Preferred examples of the condensed hetero ring which may be formed include a tetrahydroquinoline ring and a benzoxazine ring, and specifically, a tetrahydroquinoline.
  • Preferable examples of the lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by X include a linear alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an n-butyl group, and isopropyl. Examples thereof include branched alkyl groups such as a pill group, a sec-butyl group, and a t-butyl group.
  • Preferred examples of the lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms represented by X include methoxy, ethoxy, n- propyloxy and n-butoxy groups.
  • Arukiruokishi group chain and, Lee Sopuro Piruokishi group, s e c part butoxy group, t - alkyl old alkoxy group branches such as blanking bets alkoxy group is indicated example.
  • Preferred examples of the halogen atom represented by X include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • pharmacologically acceptable salts include acid addition salts such as hydrochloride, methansulfonate, trifluoroacetate, and nitrate, sodium salts and potassium salts.
  • Metal salts such as aluminum salts are exemplified.
  • the quinazoline derivative represented by the formula (1) of the present invention can be synthesized, for example, according to the following synthesis method (A) or (B). Synthesis method (A)
  • R ′ ′ represents R 1 which may be protected with a protecting group
  • R 2 ′ represents R 2 which may be protected with a protecting group
  • 3 ′ represents R 3 which may be protected by a protecting group
  • R 1 , R 2 and R 3 represent the same as described above.
  • rings A, R 1 ′, R 2 ′, R 3 ′ and X ′ are the same as defined above
  • a condensing agent such as 1,1′-carbonyldiimidazo Using one liter (hereinafter abbreviated as CDI) Te is ring closed Kinazori down ring, optionally, R ', R 2, the protecting group of R 3 or X is deprotected to synthesize.
  • R ′, R 2 or R 3 represents a group containing a hydroxyl group, an amino group or a carboxylic acid group
  • R 1 , R 2 or R 3 may be benzyloxycarbonyl, if necessary.
  • a protecting group such as a t-butoxycarbonyl group, a benzyl group, an aryl group, or a t-butyl group.
  • X represents a hydroxyl group or an amino group, it may be protected with a protecting group such as a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a benzyl group, an aryl group, or a t-butyl group, if necessary. Good.
  • anthranilic acid derivative represented by the formula (3) to be used in this reaction a commercially available or known one or a compound that can be synthesized by a known method can be used.
  • anthranilic acid, 4-chloroanthranilic acid, 4-methoxyanthranilic acid, 5-chloroanthranilic acid, 4-hydroxyanthranilic acid, etc. can be used. .
  • the reaction for closing the quinazoline ring from the sulfonyl urea derivative represented by the formula (4) is carried out by a non-protonic solvent, for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, a halogen solvent such as methylene chloride, or the like.
  • a non-protonic solvent for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, a halogen solvent such as methylene chloride, or the like.
  • a non-protonic solvent for example, an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, a halogen solvent such as methylene chloride, or the like.
  • a halogen solvent such as methylene chloride, or the like.
  • dimethylformamide, etc. at 50 ° C to 50 ° C. It can be carried out at a temperature of ° C, preferably at a temperature of from 20 °
  • dehydration condensing agents for example, CDI, dicyclohexyl carpoimide (DCC), analogous rubodiimide compounds, mixed acid anhydrides and the like can be used.
  • the deprotection reaction can be carried out by appropriately selecting a conventional method such as hydrolysis, reduction and oxidation with an acid or an alkali.
  • X ′ is the same as described above, Ph is a phenyl group, R 4 is a carboxyl-protecting group, specifically a group that can be eliminated by hydrolysis or hydrogenolysis. And a group capable of forming an ester group together with a carboxyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, or a benzyl group), for example, a 1,8-diazabic acid B) Condensation using [5,4,0] -17-decene (hereinafter abbreviated as DBU)
  • rings A, R 1 , R 2 ′, R 3 ′, R 4 and X ′ are the same as described above), and are hydrolyzed with alkali or hydrogenated to give the formula ( 4) Lead to the corresponding carboxylic acid shown in), then close the quinazoline ring in the same manner as in the synthesis method (A), and deprotect the R 1 , R 2 , R 3 and X protecting groups as necessary By doing so, it can be synthesized.
  • R ′, R 2 or R 3 represents a group containing a hydroxyl group, an amino group or a carboxylic acid group
  • R 1 , R 2 or R 3 may be benzyloxy if necessary.
  • X represents a hydroxyl group or an amino group
  • a protecting group such as a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, a benzyl group, an aryl group, or a t-butyl group, if necessary. Is also good.
  • anthranilic acid derivative represented by the formula (6) used in this reaction a commercially available one, or a known one or one that can be synthesized by a known method can be used.
  • Rollo 2 N-N-phenyloxy carbonylyl anthranilate
  • 4 Chloro 2 — N — Phenyl oxyforce Levonyl anthranilate ethyl
  • 4 Cyclo 1 2 — N — ⁇ Benzyl carboxylanthranilate
  • 4 Methoxy 2—N—N-Phenyloxycarbonylanthranilate
  • 4 Methoxy 12 — N — Bo two luer down preparative Ranil acid Echir
  • the reaction of condensing a compound represented by the formula (5) with an anthranilic acid derivative represented by the formula (6) to obtain a sulfonylprea derivative represented by the formula (7) is a non-proton-based reaction.
  • Temperature using a solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, a halogen-based solvent such as methylene chloride, or dimethylformamide at a temperature of 150 ° C to 50 ° C.
  • it can be carried out at a temperature of from 120 ° C. to room temperature.
  • the base used in the condensation reaction include strong organic bases such as DBU, inorganic bases such as carbonated sodium, sodium carbonate, hydroxylated sodium, and sodium hydroxide; Alternatively, a metal base such as hydrogenated sodium can be used.
  • the above reaction can be carried out by protecting a functional group that does not participate in the reaction.
  • the functional group is deprotected using a normal deprotection reaction such as chemical reduction.
  • a normal deprotection reaction such as chemical reduction.
  • _Butyl group, t-butoxycarbonyl group using trifluoroacetic acid, and aryl group using a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). It can be carried out.
  • R 1 is an amino group acylated with a lower fatty acid having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a carboxylic acid group, or an aromatic carboxylic acid optionally substituted with a carboxylic acid group.
  • a heteroaromatic carboxylic acid optionally substituted with an amino group and a carboxylic acid group
  • the compound having an acylated amino group can be obtained by a conventional method using a compound in which R ′ is an amino group in the formula (1) and a carboxylic acid, carboxylic acid chloride, or carboxylic anhydride. It can be obtained by acylation.
  • R ′ is an amino group which is sulfonylated with a lower alkanesulfonic acid having 1 to 4 carbon atoms, and an aromatic ring which may be substituted with a carboxylic acid group.
  • Compounds showing an amino group sulfonylated with a sulfonic acid and an amino group sulfonylated with a heteroaromatic sulfonic acid which may be substituted with a carboxylic acid group have the formula (1) in which R ′ is The compound can be obtained by sulfonylation of a compound exhibiting an amino group with sulfonic acid or sulfonyl chloride by a usual method.
  • the compound obtained by the above step can be purified by a usual purification method such as recrystallization or HPLC. If necessary, the compound of the formula (1) obtained in the above step can be converted into a salt by reacting the compound with various acids or bases.
  • Acids that can be used to convert the compound of formula (1) into a salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and methanesulfonic acid, benzene Sulfonic acid, p—Organic acids such as toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, cunic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, acetic acid, adipic acid, palmitic acid, tannic acid Can be
  • Examples of the base that can be used to convert the compound of the formula (1) into a salt include sodium hydroxide, lithium hydroxide, and lithium hydroxide.
  • the compounds of the formula (1) include those having an asymmetric center, and each of the compounds has a chiral center by one or more methods.
  • Etc. can be used.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with vascular dysfunction, or a vascular lipid deposition inhibitor for example, one, or two or more of the compounds of the present invention may be blended and formulated into a dosage form according to an administration method according to a conventional method.
  • dosage forms such as forceps, tablets, granules, fine granules, syrups, and dry syrups are exemplified.
  • parenteral administration suppositories, vaginal suppositories, etc. in addition to injections
  • Transdermal agents such as suppositories and sprays, and transdermal absorbents such as ointments and transdermal absorbable tapes.
  • the clinical dose of the compound of the present invention varies depending on symptoms, severity, age, presence / absence of complications, etc., and also varies depending on the preparation, but in the case of oral administration, as an active ingredient, usually 1 to 1 per adult 0000 mg, in the case of parenteral administration, a dose of 1/10 to 1/2 of that in the case of oral administration may be administered. These dosages can be adjusted appropriately according to the patient's age, symptoms, and the like.
  • the chymase inhibitor can be administered alone or as it is without being combined with other active ingredients.However, considering other diseases, symptoms, complications, etc., other active ingredients can be used. It can be combined and administered as a pharmaceutical preparation. Also, it can be used in combination with these other active ingredients.
  • the amount of the other active ingredients to be used is not particularly limited, but is determined in consideration of the minimum effect on its own, the occurrence of side effects, and the like.
  • a preparation containing a chymase inhibitor alone as an active ingredient selection of a preparation containing a chymase inhibitor alone as an active ingredient, a preparation containing a chymase inhibitor together with other active ingredients, and a combination therapy is appropriately selected by a physician according to the age and symptoms of the patient.
  • Toxicity of the compounds of the present invention is low, the acute toxicity values LD 5 at 2 4 hours after oral administration to 5-week-old male Mausu. Was over lg / kg. This value is more than 50 times the expected clinical dose, and the safety of these compounds is considered to be high.
  • the obtained crude product was dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF), and under ice-cooling, 434 mg (2.68 mmol) of CDi was added thereto. Minutes.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to obtain a crude product.
  • the obtained aryl form was dissolved in 100 ml of a formic acid-THF (1: 9) mixed solution, and 700 mg of triphenylphosphine was added.
  • the reaction system was replaced with nitrogen while shielding the reaction vessel from light, and 70 O mg of tetrax (triphenylphosphine) palladium (0) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under shading.
  • the solid obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was washed with methylene chloride to obtain 1.47 g (yield 81%) of the title compound.
  • Production example 1 1: 3 — [(3 — ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • Production example 1 1: _3-(3_aminobenzene-Honi) 1 7 — Black mouth
  • Synthesis of sulfonyl 1-salicylic acid monatodium salt (compound 16) 50 mg (0.13 mmol) of the compound 15 was suspended in about 1 ml of THF, and a 1261 aqueous solution of 1 N sodium hydroxide was added dropwise. After confirming that the solution was homogeneous, 30 ml of water was added, and the mixture was freeze-dried to quantitatively obtain 52 mg of the title compound in the form of an amorphous.
  • Production example 3 2 4 — [(6 _ black mouth 2, 4 (1 H, 3 H) — quinazo
  • Human heart chimase was purified according to the method of Urata et al. (J. Biol. Chem., 1990, 265 ⁇ 22348).
  • the inhibitory activity of the compound of the present invention on chymase was measured as follows.
  • Dilute to make an enzyme solution and prepare a solution of Suc_Ala-A1a—Pro—Phe—MCA (Peptide Laboratories) in 10 mM dimethyl sulfoxide (hereinafter abbreviated as DMS0).
  • DMS0 dimethyl sulfoxide
  • the enzyme solution (75 u1) kept at 30 ° C was mixed with the DMS solution of the test sample of 51, and the mixture was pre-incubated at 30 ° C for 10 minutes. Thereafter, 20 w 1 of the substrate solution kept at 30 ° C. was mixed with the test sample / enzyme mixed solution, and the mixture was incubated at 30 ° C. After 10 minutes, 30% acetic acid 501 was added to stop the enzyme reaction, and the amount of generated AMC was quantified using a fluorometer. At the same time, 5 was added 1 DMSO instead of the test sample, and the reaction was performed at the same time. Chymase The inhibitory activity was calculated based on the value of the blind, is et to inhibition rate, 50% inhibition concentration (IC 5.) Was calculated.
  • the recovery rate from plasma was calculated based on the calibration curve of the test sample with the DMS 0 standard solution, and the recovery rate was calculated for each hour, and the plasma half-life (t l / 2 ) was calculated for each time. Exponential regression analysis was performed based on the rates. Table 1 shows the plasma half-lives (t 1/2 ) of representative compounds.
  • Example 3 Construction of aortic lipid deposition model
  • a model of aortic lipid deposition induced by a high cholesterol diet was constructed. That is, an 8-week-old Golden Republic n hamster (KBT Oriental Co.) weighing 100-130 g contains a high cholesterol diet (5.1% fat, 0.075% cholesterol) Aortic lipids were obtained by feeding a standard rodent diet (KBT Oriental Co.) with 0.5% cholesterol and 10% coconut oil (KBT Oriental Co.) for 12 weeks. Deposition was induced. The group that received a standard rodent diet for the same period of 12 weeks was the control group.
  • Aortic lipid deposition was assessed 12 weeks after starting a high cholesterol diet. Aortas were collected and analyzed by histopathological analysis. That is, the ascending aorta is removed from the junction to the middle of the heart, washed with ice-cold saline, and then a 3–5 nun segment containing the aortic cusp (aortic cusp) region. A 6-m cryosection was prepared with Tissue-Tek 0. T. Compound (Miles Inc.) using the kit. The prepared sections were fixed with 10% formalin for 10 minutes, washed with distilled water, and stained at 60 ° C. for 5 minutes using 0 ⁇ red 0 welding (Muto Pure Chemicals).
  • Transgenic mice expressing high levels of human chymase were prepared according to [The Society of Biochemistry, Japan]. That is, the DNA encoding human chimidase (J Biol Chem 266, 17173, 1991) was transformed under the control of the nitrile / 3-actin promoter and the immediate early gene enhancer of the site megalovirus. A transgene was prepared. The fertilized egg the day after mating was collected from the oviduct of a female mouse, and the above transgene solution was injected into the male pronucleus of the fertilized egg using a thin glass pipet.
  • Example 5 Effect of a high cholesterol diet on human Tg mice
  • Example 4 The effect of a high cholesterol diet on the human kimmase Tg mice (8 weeks each) prepared in Example 4 was examined. Preparation of a high cholesterol diet, evaluation of lipid deposition in the aorta, and measurement of chymase activity in the aorta were performed by the method described in Example 6 below.
  • Example 6 Inhibition of lipid deposition by chymase inhibitor in aortic lipid deposition model
  • the aorta was collected 12 weeks later, and lipid deposition was evaluated by histopathological analysis. That is, the ascending aorta is removed from the junction to the middle of the heart, washed with ice-cold saline, and a 3–5 mm segment containing the aortic cusp region.
  • frozen sections of 6 wm were prepared using Tissue-Tek 0. CT Compound (Miles In). The prepared sections were fixed with 10% formalin for 10 minutes, washed with distilled water, and then stained with Oil red 0 welding (Muto Pure Chemica 1 s) at 60 for 5 minutes.
  • the cells were washed with 60% isopropanol and distilled water, counterstained with hematoxylin for 2 minutes, washed with 1/4 saturated LiC03, and evaluated for lipid deposition.
  • the evaluation was performed by microscopic observation, and the area of the lipid deposition area (the area stained in orange with Oil red 0) in the histological photograph was determined using NIH [mage software ver. 1.61]. Quantification was performed by measuring with
  • a high cholesterol diet was observed by microscopic observation of the aortic cusp (aortic cusp) 12 weeks after the start of the high cholesterol diet.
  • Significant lipid deposition was observed in the intimal region in the aorta of the hamsters collected, but lipid deposition was almost completely eliminated in the aorta in the group to which Compound 18 was administered.
  • Figure 1 shows the results of measuring the area of the lipid deposition area.
  • the histopathological findings of lipid deposition were improved, and the chymase inhibitor normalized the vascular dysfunction and the vascular function involved in vascular lipid deposition. It was shown to be useful for treating new diseases with abnormalities.
  • Compound 1 10.0 g was mixed with 22.5 g of microcrystalline cellulose and 2.5 g of magnesium stearate, and the mixture was tableted with a single-shot tableting machine to obtain 2/1 tablet. A tablet 9 mm in diameter and weighing 250 mg containing 100 mg of compound 1 was prepared.
  • Uitebsol H-15 (manufactured by Dynat Nobel) is heated and melted. Compound 1 is added to the solution to a concentration of 12.5 mg / m 1, mixed uniformly, and then mixed into the rectal seat. Each 2 ml of the solution was poured into a drug mold and cooled to obtain a rectal suppository containing 15 mg of compound 1 in each drug.
  • the disease accompanying a vascular dysfunction can be effectively prevented and / or treated by the inhibitory effect of the chymase inhibitor on the vascular lipid deposition.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

明 細 書 キマ ーゼ阻害物質を含んで成る血管脂質沈着防止剤 発明の分野
本発明は、 血管の脂質沈着が関与する血管機能異常を伴う疾患の 予防または治療薬、 血管機能異常を伴う疾患の予防または治療用医 薬組成物並びに血管の脂質沈着抑制剤を提供する。 背景技術
血管の脂質沈着は、 傷害を受けた血管内皮に単球やマクロファー ジが浸潤し、 これらの細胞が酸化された低比重リポタ ンパク質 （ lo w density 1 ipoprotein; LDL) を過剰に取り込むこ とによ り 、 コ レ ステロールエステルの油滴を蓄積した泡沫細胞と呼ばれる細胞に変 化するこ とが主な作用機序と考えられている （Ross R. Nature 362.
801, 1993) 。 泡沫細胞は、 T細胞や血管平滑筋細胞と と もに脂肪 線条 （fatty streak) を形成し、 各細胞間の相互作用によ り病的反 応が進行し、 ァテローム性硬化症を含む動脈硬化症などの血管病変 が形成される と想定されている。
近年、 多く の疫学的な調査から、 高脂血症が動脈硬化症の危険因 子と して位置付けられ、 実際に血中のコ レステロールや 卜 リ グリセ リ ド等の脂質のレベルを調節する薬剤が多く報告されている。 例え ば、 プラバスタチン （Plavastatin)等の 3 —ヒ ドロキシー 3 —メチ ルグル夕 リ ルコェンザィ ム A ( H M G— C 0 A ) 還元酵素を阻害す るこ とによ り コ レステロ一ルの生合成を抑制する薬剤が広く 用いら れているが、 これらの薬剤は、 投与期間中は血中の脂肪レベルを低 下させることが出来るが、 投与を中止すれば元のレベルに戻ってし ま う という問題や、 重症の高コ レステロ一ル血症患者ではその効果 が十分とは言えない問題、 あるいは、 血中の脂質レベルの改善が必 ずしも延命効果に繋がらないという問題が指摘されている。
またこれらの薬剤には、 筋障害や肝機能異常等の副作用が知られ ているほか、 ュビキノ ンゃ ド リ コールのような生体にとって必須な 成分の生合成が阻害される可能性があ り、 生体への悪影響が懸念さ れている。 高脂血症治療薬と しては他に、 クロフイブラー 卜 （Clof ibrate) 等の血管内リ ポタ ンパク代謝に影響を及ぼす薬剤、 ニコモ —ル （Nicomol)ゃコ レスチラ ミ ン （ Colestyramine)等のコ レステロ 一ルの腸管からの吸収を抑える薬剤等があるが、 いずれも効果と副 作用という点で十分満足するものとは言い難いのが現状であ り、 効 能及び安全性の面から、 さ らに優れた薬剤の開発が求められている 一方、 キマーゼは、 おもにマス 卜細胞内顆粒成分として、 皮膚、 心臓、 血管壁、 腸管等の組織に広く存在しているセ リ ンプロテア一 セの 1 つである ( Mast Cell Proteases in Immunology and B i o 1 og y ; Caughey, G. H. , Ed: Marcel Dekker, Inc.： New York, 1995)。 キマーゼはア ンジォテ ンシ ン I からア ンジォテンシ ン 11への変換に おいて、 アンジォテンシン変換酵素によらない生成過程に関与する ことが矢□られている。
さ らにヒ トのァテローム性動脈硬化症も しく は動脈瘤の大動脈で 、 ァテローム性動脈硬化症のない大動脈と比較して有意に高レベル のキマーゼ依存性ア ンジォテ ンシ ン I 1 ( A n g II) 形成活性が認め られたこと （M. Ihara, et aし， Hypertension 32, 514-20, 1998) や、 高コ レステロール食を 6 ヶ月間与えたサルの大動脈においてキ マーゼの mR N A発現が増加しているこ と （S.Takai, et al. , FEB S Lett 412, 86-90, 1997)が報告されている。 また、 低比重リポ夕 ンパク質はキマーゼによって限定分解される ことによ りマス ト細胞の顆粒に結合し、 その結果、 マクロファージ に取り込まれ易く なることが示されている （Mast Cel 1 Proteases in immunology and Biology; Caughey, u. H. , Ed; Marcel Dekker, Inc.： New York, 1995)。 これらの臨床的所見ならびに実験結果は 、 ァテローム形成における血管内キマーゼの関与を示唆するものの 、 キマーゼの生体内での作用は未だ解明されておらず、 病態との関 係は研究の緒についたばかりである。 そして、 キマーゼの活性を阻 害する物質の探索が、 キマーゼの生理作用の解明を伴って、 近年行 われている。
キマ一ゼ阻害剤と しては、 例えば、 成書 （Protease Inhibitors;
Barrett et a 1. , Eds; Elssevier Science B. V.： Amsterdam, 199 6)で示されている低分子キマーゼ阻害剤、 ぺプチ ド性阻害剤と して 報告されている α —ケ ト酸誘導体 （W O 9 3 — 2 5 5 7 4号公報、 Pro Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 6738) 、 a , α—ジフル オロー； S—ケ 卜酸誘導体 （特開平 9 一 1 2 4 6 9 1 号公報） 卜 リぺ プチ ド阻害剤 （WO 9 3 — 0 3 6 2 5号公報） 、 リ ン酸誘導体 （01 eksyszyn et aし， Biochemistry 30, 485, 1991)、 ペプチ ド様阻害 剤と して、 ト リ フルォロメ チルケ ト ン誘導体 （W0 9 6 - 3 3 9 7 4号公報、 特開平 1 0 — 5 3 5 7 9号公報） 、 ァセ 卜アミ ド誘導体
(特開平 1 0 — 7 6 6 1 号公報、 特開平 1 0 — 5 3 5 7 9号公報、 特開平 1 1 — 2 4 6 4 3 7号公報、 W 0 9 9 — 4 1 2 7 7号公報、 WO 9 8 - 1 8 7 9 号公報、 WO 9 6 — 3 9 3 7 3号公報） 、 非 ぺプチ ド性阻害剤と して、 ト リ アジン誘導体 （特開平 8 — 2 0 8 6 5 4号公報、 特開平 1 0 — 2 4 5 3 8 4号公報） 、 フ ヱ ノールエス テル誘導体 （特開平 1 0 — 8 7 5 6 7号公報） 、 セフ ユ ム誘導体 （ 特開平 1 0 — 8 7 4 9 3号公報） 、 ィ ソォキサゾール誘導体 （特開 平 1 1 一 1 4 7 9号公報） 、 ィ ミ ダゾリ ジン誘導体 （W O 9 6 — 0 4 2 4 8号公報） 、 ヒダン トイ ン誘導体 （特開平 9 — 3 1 0 6 1 号 公報） 、 キナゾリ ン誘導体 （ W 0 9 7— 1 1 9 4 1 号公報） などが 報告されているが、 未だキマーゼの活性阻害を治療戦略と して満足 する薬剤や治療法は確立されていない。 発明の開示
本発明は、 血管の脂質沈着が関与する血管機能異常を伴う疾患に 対し、 その病態の進展を抑制し、 諸合併症の進展を防止して、 患者 の日常生活の質を高めるべく 、 副作用がなく安全な予防または治療 薬を提供するこ とを目的とする。
本発明者らは、 上記課題を解決するために、 鋭意研究した結果、 高コ レステロール食で誘発される動脈の脂質沈着動物モデルを構築 し、 驚くべきこ とにキマ ーゼ阻害剤が血管の脂質沈着を抑制し、 血 管機能異常を改善するとの知見を得て、 キマーゼ活性と脂質沈着と の関係を解明して、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 キマーゼ阻害剤を有効成分とする血管の脂 質沈着が関与する血管機能異常を伴う疾患の予防または治療薬に関 する。
また、 本発明は、 キマーゼ阻害剤が、 血管の脂質沈着を抑制する 量で配合されてなる血管機能異常を伴う疾患の予防または治療用医 薬組成物に関する。
さ らにまた、 本発明はキマ ーゼ阻害剤を有効成分とする血管の脂 質沈着抑制剤に関する。 図面の簡単な説明
図 1 は、 普通食を供与されたハムスター （ N C ) に比べて高コ レ ステロール食を供与されたハムスター （ H C ) において動脈におけ る脂質沈着が増加し、 この脂質沈着が本発明のキマーゼ阻害剤の投 与 （ H C +化合物 1 8 ) によ り低下したこ とを示すグラ フである。 図 2 は、 実施例 3 の大動脈脂質沈着モデルにおける、 高コ レステ ロール食を供与した場合の、 血漿総コ レステロールおよび L D L— コ レステロールの レベルとキマ一ゼ様活性レベルとの相関関係を示 すグラ フである。
図 3 は、 ヒ 卜キマーゼを過剰発現させた 卜 ラ ンスジヱニッ ク （ T g ) マウスにおいてキマ ーゼ様活性が対照マゥスに比較して増加し ている こ と を示すグラ フである。
図 4 は、 ヒ トキマ一ゼ T gマウスに高コ レステロール食を供与し た時に、 対照マウスに高コ レステロール食を供与した場合に比較し 、 動脈における脂質沈着が有意に高値であったこ とを示すグラフで ある。 発明の実施の形態
本明細書において、 血管の脂質沈着が関与する血管機能異常を伴 う疾患とは、 血管の脂質沈着が原因となって血管機能異常が起こる こ とによ って発症する疾患、 血管の脂質沈着が血管機能異常を起こ すこ とで症状を悪化させる疾患、 血管の脂質沈着が血管機能異常を 起こすこ とで治癒を遅らせる疾患等を含む。 例えば、 動脈硬化症、 不安定狭心症や急性心筋梗塞等の心臓急性冠症候群、 経皮的冠動脈 形成術後の再狭窄、 閉塞性動脈硬化症、 閉塞性血栓血管炎、 ァテロ 一ム性脳動脈硬化症、 脳梗塞、 間欠性跛行、 下肢の壊疽、 腎血管性 高血圧症、 腎動脈瘤、 腎梗塞において血管の脂質沈着が関与して血 管機能異常が起こる場合が挙げられる。
本発明に用いることのできるキマーゼ阻害剤は、 当業者であれば 実施できる方法を用いるこ とによって、 キマーゼの活性に対して阻 害を示すこ とができ る物質と して選択できる。 選択方法と しては、 後記実施例 1 の方法が挙げられる。 このよ う に して得られる化合物 には、 これまでにキマーゼ阻害剤と して報告されている公知の化合 物、 例え【3；、 成書 ( Protease inhibitors; Barrett et a 1. , Eds； El ssevier Science B. V.： Amsterdam, 1996)で示されている低分子 キマーゼ阻害剤、 ぺプチ ド性阻害剤と して報告されている α—ケ 卜 酸誘導体 （WO 9 3 — 2 5 5 7 4号公報、 Pro Natl. Acad. Scに USA, 1995, 92, 6738) 、 a , α—ジフルオロー —ケ ト酸誘導体 (特開平 9 — 1 2 4 6 9 1号公報） ト リペプチ ド阻害剤 （ W◦ 9 3 一 0 3 6 2 5号公報） 、 リ ン酸誘導体 （Oleksyszyn et al. , Bioch eraistry 30, 485, 1991)、 ペプチ ド様阻害剤と して、 ト リ フルォロメ チルケ ト ン誘導体 （ W 0 9 6 — 3 3 9 7 4号公報、 特開平 1 0 — 5 3 5 7 9号公報） 、 ァセ トアミ ド誘導体 （特開平 1 0 — 7 6 6 1 号 公報、 特開平 1 0 — 5 3 5 7 9号公報、 特開平 1 1 一 2 4 6 4 3 7 号公報、 W0 9 9 — 4 1 7 7号公報、 W0 9 8 — 1 8 7 9 4号公 報、 W0 9 6 — 3 9 3 7 3号公報） 、 非べプチ ド性阻害剤と して、 ト リ ァジン誘導体 （特開平 8 — 2 0 8 6 5 4号公報、 特開平 1 0 — 2 4 5 3 8 4号公報） 、 フ ヱ ノールエステル誘導体 （特開平 1 0 — 8 7 5 6 7号公報） 、 セフ ム誘導体 （特開平 1 0 — 8 7 4 9 3号 公報） 、 イ ソォキサゾール誘導体 （特開平 1 1 一 1 4 7 9号公報） 、 イ ミ ダゾリ ジン誘導体 （W0 9 6 — 0 4 2 4 8号公報） 、 ヒダン トィ ン誘導体 （特開平 9 一 3 1 0 6 1 号公報） 、 キナゾリ ン誘導体 ( WO 9 7 — 1 1 9 4 1 号公報） などが含まれるが、 好ま しいキマ ーゼ阻害剤の代表的例と して、 次の式 （ I ) ：
Figure imgf000009_0001
(式中、 環 Aはァ リ ール環を示し、
R 1 は水酸基、 ア ミ ノ基、 力ルポン酸基で置換されていてもよい 炭素数 1 〜 4 の低級アルキルァ ミ ノ基、 力ルポン酸基で置換されて いてもよい炭素数 7 〜 1 0 の低級ァラルキルア ミ ノ基、 カルボン酸 基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級脂肪酸でァシル化さ れたア ミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボ ン酸でァシル化されたア ミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていても よいへテロ芳香環カルボン酸でァシル化されたア ミ ノ基、 カルボン 酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アル力 ンスルホ ン 酸でスルホニル化されたア ミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていて もよい芳香環スルホ ン酸でスルホニル化されたア ミ ノ基、 カルボン 酸基で置換されていてもよいへテ口芳香環スルホ ン酸でスルホニル 化されたア ミ ノ基、 カルボン酸基で置換された炭素数 1 〜 4 の低級 アルキル基またはカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 2 〜 4 の低級アルキ レ ン基を示し、
R 2 および R 3 は同一であるかまたは異り 、 水素、 置換されてい てもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 〜 4 の低級アルコキシ基、 ア ミ ノ基、 置換されていてもよ い炭素数 1 〜 4 の低級アルキルァミ ノ基、 置換されていてもよい炭 素数 7 〜 1 0 の低級ァラルキルア ミ ノ基、 カルボン酸基で置換され ていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級脂肪酸でァシル化されたア ミ ノ基 、 力ルポン酸基で置換されていても よい芳香環力ルポン酸でァシル 化されたア ミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳 香環力ルボン酸でァシル化されたァ ミ ノ基、 力ルポン酸基で置換さ れていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アル力 ンスルホ ン酸でスルホ二 ル化されたア ミ ノ基、 力ルボン酸基で置換されていてもよい芳香環 スルホ ン酸でスルホニル化されたア ミ ノ基、 カルボン酸基で置換さ れていても よいへテロ芳香環スルホ ン酸でスルホニル化されたァ ミ ノ基またはカルボン酸基を示すか、 または、
環 Aがベンゼン環の場合、 R 1 と R 2 はその置換するベンゼン環 と一緒になつて、 力ルポン酸で置換されていてもよい縮合へテロ環 を形成していてもよ く 、 該縮合へテロ環上の炭素原子は、 カルボ二 ル基を形成していてもよ く 、 このと き R 3 は前記と同じものを示し
Xは水素原子、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 炭素数 1 〜 4 の 低級ァルコキシ基、 ハ口ゲン原子、 水酸基、 ア ミ ノ基またはニ ト ロ 基を示す）
で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩が挙げられる。 一般式 （ 1 ) において環 Aで示されるァ リ ール環の好ま しい例と しては、 ベンゼン環、 ナフ タ レ ン環が例示される。
R 1 で示されるカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキルア ミ ノ基およびカルボン酸基で置換されていても よい炭素数 7 〜 1 2 の低級ァラルキルア ミ ノ基の好ま しい例と して は、 メ チルァ ミ ノ基、 ェチルァ ミ ノ基、 プロ ピルア ミ ノ基、 ブチル ア ミ ノ基、 カルボキシメ チルァ ミ ノ基、 カルボキシェチルァ ミ ノ基 、 カルボキシプロ ピルア ミ ノ基、 カルボキシブチルァ ミ ノ基、 ベン ジルァ ミ ノ基、 フ ヱネチルァ ミ ノ基、 フ ヱニルプロ ピルア ミ ノ基、 フエニルブチルァ ミ ノ基、 カルボキシベンジルァ ミ ノ基、 カルボキ シフ エネチルァ ミ ノ基、 カルボキシフ エニルプロ ピルア ミ ノ基、 力 ルボキシフ ヱニルブチルア ミ ノ基等が例示される。 R 1 で示されるカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級脂肪酸でァシル化されたァ ミ ノ基、 力ルボン酸基で置換さ れていてもよい芳香環カルボン酸でァシル化されたァ ミ ノ基および 力ルボン酸基で置換されていても よいへテロ芳香環カルボン酸でァ シル化されたア ミ ノ基の好ま しい例と しては、 ホルミ ルア ミ ノ基、 ァセチルァ ミ ノ基、 プロ ピオニルァ ミ ノ基、 プチ リ ルア ミ ノ基、 ベ ンゾィ ルァ ミ ノ基、 ナフ 卜 ィ ルァ ミ ノ基、 ピリ ジンカルボニルア ミ ノ基、 ピロールカルボニルァ ミ ノ基、 カルボキシァセチルァ ミ ノ基 、 カルボキシプロ ピオニルァ ミ ノ基、 カルボキシブチ リ ルァ ミ ノ基 、 カルボキシベンゾィ ルァ ミ ノ基、 カルボキシナフ ト イ ルァ ミ ノ基 、 力ルボキシ ピリ ジ ンカルボニルァ ミ ノ基、 力ルボキシ ピロール力 ルボニルア ミ ノ基等が例示される。
R 1 で示されるカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルカ ンスルホ ン酸でスルホニル化されたア ミ ノ基、 カル ボン酸基で置換されていてもよい芳香環スルホ ン酸でスルホニル化 されたア ミ ノ基およびカルボン酸基で置換されていてもよいへテロ 芳香環スルホ ン酸でスルホニル化されたァ ミ ノ基の好ま しい例と し ては、 メ タ ンスルホニルァ ミ ノ基、 エタ ンスルホニルァ ミ ノ基、 プ 口パンスルホニルァ ミ ノ基、 ブタ ンスルホニルァ ミ ノ基、 ベンゼン スルホニルァ ミ ノ基、 ナフ タ レ ンスルホニルァ ミ ノ基、 ピリ ジ ンス ルホニルァ ミ ノ基、 ピロ一ルスルホニルァ ミ ノ基、 カルボキシメ タ ンスルホニルァ ミ ノ基、 カルボキシェタ ンスルホニルァ ミ ノ基、 力 ルボキシプロノ、。ンスルホニルァ ミ ノ基、 カルボキシブタ ンスルホ二 ルァ ミ ノ基、 カルボキシベンゼンスルホニルァ ミ ノ基、 カルボキシ ナフ タ レ ンスルホニルア ミ ノ基、 カルボキシ ピリ ジ ンスルホニルァ ミ ノ基、 カルボキシ ピロ一ルスルホニルアミ ノ基等が例示される。
R ' で示されるカルボン酸基で置換された炭素数 1 〜 4 の低級ァ ルキル基の好ま しい例と しては酢酸基、 プロ ピオン酸基、 酪酸基、 吉草酸等が例示される。 R ' で示されるカルボン酸基で置換された 炭素数 2 〜 4 の低級アルキ レ ン基の好ま しい例と してはァ ク リ ル酸 基、 ク ロ ト ン酸基等が例示される。
R 2 または R 3 で示される置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の 低級アルキル基の好ま しい例と しては、 メ チル基、 ェチル基、 n _ プロ ピル基および n —ブチル基等の直鎖のアルキル基、 およびィ ソ プロ ピル基、 s e c —ブチル基、 および t _ブチル基等の分岐のァ ルキル基が例示され、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基の置換基の好 ま しい例と しては、 カルボン酸基、 フ ッ素、 塩素などのハロゲン原 子、 炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基、 ア ミ ノ基、 メ チルァ ミ ノ基 、 ジメチルァ ミ ノ基、 カルボキシメ チルァ ミ ノ基、 カルボキシェチ ルァ ミ ノ基等が例示される。 R 2 または R 3 で示されるハロゲン原 子の好ま しい例と しては、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が例示され る。
R 2 または R 3 で示される炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基の好 ま しい例と しては、 メ 卜 キシ基、 エ ト キシ基、 n —プロ ピルォキシ 基、 および n —ブ ト キシ基等の直鎖のアルキルォキシ基および、 ィ ソプロ ピルォキシ基、 s e c —ブ ト キシ基、 t —ブ トキシ基等の分 岐のアルキルォキシ基が例示される。
R 2 または R 3 で示される置換されていてもよい炭素数 1 〜 4の 低級アルキルア ミ ノ基の好ま しい例と しては、 メ チルァ ミ ノ基、 ェ チルァ ミ ノ基、 プロ ピルア ミ ノ基、 プチルァ ミ ノ基等が例示され、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキルァ ミ ノ基の置換基の好ま しい例と して は、 カルボン酸基、 フ ッ素、 塩素などのハロゲン原子、 炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基などが例示される。
R 2 または R 3 で示される置換されていても よい炭素数 7 〜 I 2 の低級ァラルキルア ミ ノ基の好ま しい例と しては、 ベンジルア ミ ノ 基、 フエ ネチルァ ミ ノ基、 フ ヱニルプロ ピルア ミ ノ基、 フ エニルブ チルア ミ ノ基等が例示され、 ァラルキルア ミ ノ基の置換基の好ま し い例と してはカルボン酸基、 フ ッ素、 塩素などのハロゲン原子、 炭 素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基などが例示される。
R 2 または R 3 で示されるカルボン酸基で置換されていてもよい 炭素数 I 〜 4 の低級脂肪酸でァシル化されたアミ ノ基、 カルボン酸 基で置換されていてもよい芳香環カルボン酸でァシル化されたア ミ ノ基およびカルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環カル ボン酸でァシル化されたア ミ ノ基の好ま しい例と しては、 ホルミ ル ア ミ ノ基、 ァセチルァ ミ ノ基、 プロ ピオニルァ ミ ノ基、 ブチ リ ルァ ミ ノ基、 ベンゾィルァ ミ ノ基、 ナフ トイルァ ミ ノ基、 ピリ ジ ンカル ボニルァ ミ ノ基、 ピロ一ルカルボニルァ ミ ノ基、 カルボキシァセチ ルァ ミ ノ基、 カルボキシプロ ピオニルァ ミ ノ基、 カルボキシブチ リ ルァ ミ ノ基、 カルボキシベンゾィ ルァ ミ ノ基、 カルボキシナフ ト イ ルァ ミ ノ基、 カルボキシ ピリ ジンカルボニルァ ミ ノ基、 カルボキシ ピロールカルボニルァ ミ ノ基等が例示される。
R 2 または R 3 で示されるカルボン酸基で置換されていてもよい 炭素数 1 〜 4 の低級アル力 ンスルホ ン酸でスルホニル化されたア ミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環スルホ ン酸でス ルホニル化されたア ミ ノ基およびカルボン酸基で置換されていても よいへテロ芳香環スルホ ン酸でスルホニル化されたァ ミ ノ基の好ま しい例と しては、 メ タ ンスルホニルァ ミ ノ基、 ェ夕 ンスルホニルァ ミ ノ基、 プロパンスルホニルァ ミ ノ基、 ベンゼンスルホニルァ ミ ノ 基、 ナフ タ レ ンスルホニルァ ミ ノ基、 ピリ ジ ンスルホニルァ ミ ノ基 、 ピロ一ルスルホニルァ ミ ノ基、 カルボキシメ タ ンスルホニルア ミ ノ基、 カルボキシェタ ンスルホニルァ ミ ノ基、 カルボキシプロパン スルホニルァ ミ ノ基、 カルボキシベンゼンスルホニルァ ミ ノ基、 力 ルボキシナフ タ レ ンスルホニルア ミ ノ基、 カルボキシ ピリ ジ ンスル ホニルア ミ ノ基、 カルボキシ ピロールスルホニルア ミ ノ基等が例示 される。
環 Aがベンゼン環の場合に、 R ' と R 2 がその置換するべンゼン 環と一緒になつて形成する、 カルボン酸で置換されていてもよ く 、 環上の炭素原子がカルボ二ル基を形成していてもよい縮合へテロ環 の好ま しい例と しては、 テ ト ラ ヒ ドロキ ノ リ ン環およびベンゾォキ サジ ン環が挙げられ、 具体的には、 テ ト ラ ヒ ドロキ ノ リ ン、 ベンゾ ォキサジ ン、 キ ノキサ リ ン、 ベンゾジォキサン、 カルボキシテ ト ラ ヒ ドロキ ノ リ ン、 カルボキシベンゾォキサジ ン、 カルボキシキ ノキ サ リ ン、 カルボキシベンゾジォキサン等が例示される。
Xで示される炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基の好ま しい例と して は、 メ チル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基および n —ブチル基等の 直鎖のアルキル基、 およびイ ソプロ ピル基、 s e c —ブチル基、 お よび t —ブチル基等の分岐のアルキル基が例示される。 Xで示され る炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基の好ま しい例と しては、 メ ト キ シ基、 エ ト キシ基、 n —プロ ピルォキシ基、 および n —ブ ト キシ基 等の直鎖のアルキルォキシ基および、 イ ソプロ ピルォキシ基、 s e c 一ブ トキシ基、 t —ブ ト キシ基等の分岐のアルキル才キシ基が例 示される。 Xで示されるハロゲン原子の好ま しい例と してはフ ッ素 、 塩素、 臭素、 またはヨ ウ素が例示される。
また、 薬理学的に許容される塩の例と しては、 塩酸塩、 メ タ ンス ルホン酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩、 および硝酸塩等の酸付加塩、 ナ ト リ ゥム塩および力 リ ゥム塩等のアル力 リ 金属塩が例示される。 本発明の式 （ 1 ) で表されるキナゾリ ン誘導体は、 例えば、 以下 に示す合成法 （ A ) または （ B ) に従って合成する こ とができる。 合成法 （ A)
式 （ 2 )
Figure imgf000015_0001
(式中、 環 Aは前記と同じであり、 R ' ' は保護基で保護されて いてもよい R 1 を示し、 R 2 ' は保護基で保護されていてもよい R 2 を示し、 R 3 ' は保護基で保護されていてもよい R 3 を示し、 R 1 、 R 2 および R 3 は前記と同じものを示す。 ） で表される化合物 式 （ 3 )
Figure imgf000015_0002
(式中 X ' は保護基で保護されていてもよい Xを示し、 Xは前記 と同じものを示す） で表されるア ン トラニル酸誘導体を、 例えば特 開平 6 — 1 9 9 8 3 9号公報に記載されている方法を用いて反応さ せて
式 （ 4 )
Figure imgf000015_0003
(式中環 A、 R 1 ' 、 R 2 ' 、 R 3 ' および X' は前記と同じも のを示す） で表されるスルホニルゥ レア誘導体を得、 縮合剤例えば 1 , 1 ' 一カルボニルジイ ミ ダゾ一ル （以下 C D I と略す） を用い てキナゾリ ン環を閉環させ、 必要に応じ、 R ' 、 R 2 、 R 3 または Xの保護基を脱保護して合成する。 本反応において、 R ' 、 R 2 ま たは R 3 が、 ヒ ドロキシル基、 アミ ノ基またはカルボン酸基を含む 基を示す場合、 R 1 、 R 2 または R 3 は必要に応じてベンジルォキ シカルボニル基、 t —ブトキシカルボニル基、 ベンジル基、 ァ リル 基、 t —ブチル基などの保護基で保護されていてもよい。 また、 X が水酸基またはアミ ノ基を示す場合、 必要に応じてべンジルォキシ カルボニル基、 t —ブトキシカルボニル基、 ベンジル基、 ァ リ ル基 、 t -ブチル基などの保護基で保護されていてもよい。
本反応に用いる式 （ 2 ) で表される化合物と しては、 巿販、 また は公知の、 あるいは公知の方法で合成できるものを用いることがで き、 例えば、 ヨーロッパ特許 0 2 6 9 1 4 1 号明細書に記載の合成 法によ り、 対応するスルホンアミ ド誘導体からクロロスルホニルイ ソシァネー 卜 を用いて合成できるものを用いることができる。 例え ば、 3 —ァ リ ルォキシカルボニルメ チルベンゼンスルホ二ルイ ソシ ァネー ト 、 4 ーァ リ ルォキシカルボニルメ チルベンゼンスルホニル イ ソシァネー ト、 4 —ァ リ ルォキシベンゼンスルホニルイ ソシァネ 一 卜等を用いるこ とができる。
本反応に用いる式 （ 3 ) で表されるアン トラニル酸誘導体と して は、 巿販または公知の、 あるいは公知の方法で合成できるものを用 いる こ とができる。 例えば、 ア ン ト ラニル酸、 4 一 ク ロ口ア ン ト ラ ニル酸、 4 —メ 卜キシアン ト ラニル酸、 5 —クロ口アン トラニル酸 、 4 —ヒ ドロキシアン トラニル酸等を用いるこ とができる。
式 （ 4 ) で表されるスルホニルゥ レア誘導体からキナゾリ ン環を 閉環させる反応は、 非プロ ト ン性の溶媒、 例えばテ トラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 塩化メチレン等のハロゲン系 溶媒、 あるいはジメチルホルムア ミ ド等を用いて、 一 5 0 °C〜 5 0 °Cの温度で、 好ま しく は一 2 0 °C〜室温で行う ことができる。 また 、 閉環反応には通常の脱水縮合剤、 例えば C D I 、 ジシクロへキシ ルカルポジイ ミ ド （ D C C ) 、 および類縁力ルボジィ ミ ド化合物、 混合酸無水物等を用いることができる。 脱保護反応は通常、 酸また はアル力 リ による加水分解、 還元および酸化等、 適宜常法を選択し て用いることができる。
合成法 （ B )
式 （ 5 )
Figure imgf000017_0001
(式中環 A、 R ' ' 、 R 2 および R 3 ' は前記と同じものを示 す） で表される化合物と
式 （ 6 )
Figure imgf000017_0002
(式中 X ' は前記と同じものを示し P hはフヱニル基を示し、 R 4 はカルボキシル基の保護基を示し 具体的には加水分解あるい は水素化分解によって脱離しう る基であり、 カルボキシル基と一緒 になってエステル基を形成しう る基、 例えば、 メチル基、 ェチル基 、 あるいはベンジル基を示す） で表されるア ン ト ラニル酸誘導体を 、 例えば 1 , 8 —ジァザビシ ク ロ 〔 5 , 4 , 0 〕 一 7 —ゥ ンデセ ン (以下 D B Uと略す） を用いて縮合させて、
式 （ 7 )
5
Figure imgf000018_0001
(式中、 環 A、 R 1 ， 、 R 2 ' 、 R 3 ' 、 R 4 および X ' は前記 と同じものを示す） を得、 アルカ リ で加水分解、 あるいは水素化分 解によって、 式 （ 4 ) で示される対応するカルボン酸へと導き、 次 いで合成法 （A ) と同様にキナゾリ ン環を閉環させ、 必要に応じ、 R 1 、 R 2 、 R 3 および Xの保護基を脱保護するこ とによ り合成す ることができる。 本反応において、 R ' 、 R 2 または R 3 が、 ヒ ド 口キシル基、 アミ ノ基またはカルボン酸基を含む基を示す場合、 R 1 、 R 2 または R 3 は必要に応じてベンジルォキシカルボニル基、 t —ブ トキシカルボニル基、 ベンジル基、 ァ リ ル基、 t 一ブチル基 などの保護基で保護されていてもよい。 また、 Xが、 水酸基または アミ ノ基を示す場合、 必要に応じてベンジルォキシカルボニル基、 t —ブトキシカルボニル基、 ベンジル基、 ァ リル基、 t 一ブチル基 などの保護基で保護されていてもよい。
本反応に用いる式 （ 5 ) で表される化合物と しては、 市販、 また は公知の、 あるいは公知の方法で合成できるものを用いるこ とがで き、 例えば、 3 — ヒ ドロキシベンゼンスルホ ンア ミ ド、 2 —ァ ミ ノ ベンゼンスルホ ンア ミ ド、 3 —ァ ミ ノベ ンゼンスルホ ンア ミ ド、 4 ーァ ミ ノベンゼンスルホ ンア ミ ド、 （ 土） _ 2 _ ( 4 —ア ミ ノ スル ホニルフ ヱニル） 酪酸、 3 —ベンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー 4 一 ク ロ口ベ ンゼンスルホ ンア ミ ド、 4 一べンジルォキシカルボ二ル ア ミ ノ ー 3 — ク ロ 口ベンゼンスルホ ンア ミ ド、 4 ーァ ミ ノ 一 3 , 5 ージ ク ロ口ベンゼンスルホ ンア ミ ド、 3 —ベンジルォキシカルボ二 ルァ ミ ノ 一 4 一メ チルベ ンゼンスルホ ンア ミ ド、 4 一 t 一ブ ト キシ カルボ二ルー 3 — ヒ ドロキシベンゼンスルホンア ミ ド、 3 —ベンジ ルォキシカルボニルア ミ ノ 一 4 - t —ブ ト キシカルボニルベンゼン スルホ ンア ミ ド、 4 一 t —ブ トキシカルボ二ルー 3 — ヒ ドロキシべ ンゼンスルホ ンア ミ ド、 3 — t —ブ ト キシカルボニル一 4 ー ヒ ドロ キシベンゼンスルホ ンア ミ ド、 3 —ァセ タ ミ ド一 4 —メ ト キシベン ゼンスルホ ンア ミ ド、 3 — ( 3 —ア ミ ノスルホニル） フヱニルァ ク リ ル酸 t —ブチルエステル、 3 _ア ミ ノ ー 4 —メ 卜 キシベンゼン スルホンア ミ ド、 4 —メ ト キシー 3 —メ チルスルホニルァ ミ ノベン ゼンスルホ ンア ミ ド、 3 —カルボキシ一 4 ー ヒ ドロキシ一 2 —ナフ タ レ ンスルホ ンア ミ ド、 4 一べンジルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 3 _ t —ブ ト キシカルボニルベンゼンスルホ ンア ミ ド、 （土） 一 3 — t _ブ ト キシカルボニル一 2 —才キソ ー 1 H , 3 H —キ ノ リ ン一 7 —スルホ ンア ミ ド、 （土） 一 2 — t —ブ ト キシカルボニル一 3 —才 キソー 1 ， 4 —ベンゾォキサジン一 6 —スルホ ンア ミ ド等を用いる こ とができる。
本反応で用いる式 （ 6 ) で表されるア ン ト ラニル酸誘導体と して は、 市販、 または公知の、 あるいは公知の方法で合成でき る ものを 用いる こ とができ、 例えば、 4 一 ク ロ ロー 2 — N—フ エ ノキシカル ボニルア ン ト ラニル酸メ チル、 4 — ク ロ ロ一 2 — N —フ エ ノキシ力 ルボニルア ン ト ラニル酸ェチル、 4 — ク ロ口一 2 — N —フ ヱ ノキシ カルボ二ルア ン ト ラニル酸ベンジル、 5 — ク ロ口一 2 — N —フエ ノ キシカルボ二ルア ン ト ラニル酸メ チル、 5 — ク ロ口一 2 — N —フ ヱ ノキシカルボ二ルア ン ト ラニル酸ェチル、 5 _ ク ロロー 1 一 N —フ ヱ ノキシカルボ二ルア ン ト ラニル酸ベンジル、 4 —メ 卜 キシー 2 — N —フヱ ノキシカルボ二ルア ン ト ラニル酸メ チル、 4 —メ ト キシ一 2 — N —フ ヱ ノキシカルボ二ルア ン ト ラニル酸ェチル、 4 ーメ ト キ シ一 2 — N —フ エ ノキシカルボ二ルア ン ト ラニル酸ベンジル、 4 — ヒ ドロキシ一 2 _ N—フヱ ノキシカルボ二ルアン トラニル酸メチル 、 4 ーヒ ドロキシ _ 2 — N —フエ ノキシカルボ二ルアン トラニル酸 ェチル、 4 —ヒ ドロキシ一 2 — N—フヱ ノキシカルボ二ルアン トラ ニル酸ベンジル等を用いることができる。
式 （ 5 ) で表される化合物と式 （ 6 ) で表されるア ン 卜ラニル酸 誘導体とを縮合させて式 （ 7 ) で表されるスルホニルゥ レア誘導体 を得る反応は、 非プロ ト ン系の溶媒、 例えばテ 卜ラ ヒ ドロフラ ン、 ジ才キサン等のエーテル系溶媒、 塩化メチレン等のハロゲン系溶媒 、 あるいはジメチルホルムアミ ド等を用いて、 一 5 0 °C〜 5 0 °Cの 温度で、 好ま しく は一 2 0 °C〜室温で行う こ とができる。 また、 縮 合反応に用いる塩基と しては D B U等の有機強塩基、 炭酸力 リ ゥム 、 炭酸ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 水酸化ナ 卜 リ ゥム等の無機塩 基、 あるいは水素化ナ 卜 リ ゥム等の金属塩基が使用できる。
得られた式 （ 7 ) で表されるスルホニルウ レァ誘導体をアル力 リ 加水分解、 あるいは水素化分解して式 （ 4 ) で表されるスルホニル ゥ レア誘導体を得る反応においては、 通常のエステルの加水分解条 件、 水素化分解条件を用いるこ とができる。
なお、 上記反応は反応に関与しない官能基を保護して行う ことが でき、 保護基の種類に応じて、 化学還元等の通常の脱保護反応を用 いて脱保護され、 例えば、 保護基が t _ブチル基、 t —ブトキシカ ルボニル基である場合は ト リ フルォロ酢酸を用いて、 ァリ ルである 場合はテ ト ラキス （ 卜 リ フ エニルホスフ ィ ン） パラジウム （ 0 ) 等 のパラジウム触媒を用いて行う こ とができる。
式 （ 1 ) で R 1 がカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級脂肪酸でァシル化されたァミ ノ基、 カルボン酸基で置換 されていてもよい芳香環カルボン酸でァシル化されたアミ ノ基およ びカルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環カルボン酸で ァシル化されたアミ ノ基を示す化合物は、 式 （ 1 ) で R ' がァ ミ ノ 基を示す化合物と、 カルボン酸、 カルボン酸塩化物、 カルボン酸無 水物を用いて、 通常の方法でァシル化するこ とによって得ることが できる。
式 （ 1 ) で R ' がカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルカ ンスルホン酸でスルホニル化されたアミ ノ基、 力 ルボン酸基で置換されていてもよい芳香環スルホン酸でスルホニル 化されたアミ ノ基およびカルボン酸基で置換されていてもよいへテ 口芳香環スルホン酸でスルホニル化されたァミ ノ基を示す化合物は 、 式 （ 1 ) で R ' がアミ ノ基を示す化合物と、 スルホン酸、 スルホ ン酸塩化物を用いて、 通常の方法でスルホニル化するこ とによって 得ることができる。
上記工程によつて得られた化合物は、 再結晶や力ラムクロマ ト グ ラフィ ーなどの通常の精製方法によって精製することができる。 また、 必要に応じて、 上記工程によつて得られた式 （ 1 ) の化合 物をそれぞれ種々の酸または塩基と反応させることによ り、 塩に変 換するこ とができる。 式 （ 1 ) の化合物を塩に変換するために用い ることができる酸と しては、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リ ン 酸のような無機酸およびメ タ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p — ト ルエンスルホ ン酸、 ト リ フルォロ酢酸、 クェン酸、 乳酸、 マ レイ ン酸、 フマル酸、 酒石酸、 酢酸、 アジ ピン酸、 パルミ チン酸、 タ ンニン酸のような有機酸が挙げられる。
式 （ 1 ) の化合物を塩に変換するために用いるこ とができる塩基 としては、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化リ チウム、 および水酸化力 リ ゥ厶などが挙げられる。
また、 式 （ 1 ) の化合物には、 不斉中心を有するものも含まれて おり、 それぞれラセミ体から 1 またはそれ以上の方法によって一方
I 9 の光学活性体を単離することができる。 例えば、
( 1 ) 光学活性力ラムによる方法
( 2 ) 光学活性な酸または塩基によって塩に変換し、 再結晶する 方法
( 3 ) 上記 （ 1 ) および （ 2 ) を組み合わせる方法
などを用いることができる。
そしてこれらの化合物は、 後記実施例 4 の方法によ って、 血管の 脂質沈着に対する抑制作用の評価が可能である。
本発明に係る化合物を血管の脂質沈着が関与する疾患の予防 · 治 療剤、 血管機能異常を伴う疾患の予防または治療用医薬組成物ある いは血管の脂質沈着抑制剤と して使用する場合、 例えば、 本発明の 化合物を 1種類、 も しく は 2種類以上を配合して、 常法に従って投 与法に応じた剤形に製剤して用いればよい。 例えば、 経口投与には 、 力プセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 シロップ剤、 ドライシロッ ブ剤等の剤形が例示され、 非経口投与には、 注射剤の他、 座薬、 膣 座薬等の座剤、 噴霧剤等の経鼻投与剤、 軟膏、 経皮吸収性テープ等 の経皮吸収剤が例示される。
本発明の化合物の臨床投与量は、 症状、 重症度、 年齢、 合併症の 有無等によって異なり、 また製剤によっても異なるが、 経口投与の 場合は、 有効成分と して、 通常成人一人当たり 〜 1 0 0 0 mg、 非 経口投与の場合は、 経口投与の場合の 1 0分の 1 量〜 2分の 1 量を 投与すればよい。 これらの投与量は、 患者の年齢、 症状等によ り適 宜増減するこ とが可能である。
本発明において、 キマ ーゼ阻害剤は単独で、 そのまま他の有効成 分と配合せずに投与するこ と もできるが、 適用疾患、 症状、 合併症 等を考慮して、 他の有効成分を配合して医薬製剤と して投与するこ ともできる。 また、 これらの他の有効成分との併用も可能である。 上記他の有効成分の使用量は特に限定されないが、 単独での効果発 現最少量、 副作用発現、 等を考慮して、 決定される。
治療にあたり、 キマーゼ阻害剤を単独で有効成分と して含む製剤 および他の有効成分とともに含む製剤、 併用療法の選択は、 患者の 年齢、 症状等に応じて医師によ り適宜選択される。
本発明の化合物の毒性は低く 、 5週齢の雄性マゥスに対する経口 投与後 2 4 時間での急性毒性値 L D 5。は、 l g / kg以上であった。 この値は予想される臨床用量の 5 0倍以上であ り、 これらの化合物 の安全性は高いと判断される。
実施例
以下、 実施例に基づいて、 本発明を更に具体的に説明するが、 本 発明の範囲をこれらの実施例に限定するものではないこ とは言う ま でもない。
製造例 1 ： 7 — ク ロ口一 3— （ 3 — ヒ ドロキシベンゼンスルホニル
) - 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリ ンジオ ン （化合物 1 ) の合成 ：
合成法 （B ) に従い、 9 3 8 mg ( 5 . 4 2 mmo 1 ) の 3 — ヒ ドロキ シベンゼンスルホ ンアミ ドを 4 0 m 1のテ トラ ヒ ドロフラ ンに溶解し 、 8 9 2 m l ( 5 . 9 6 mmo 1 ) の 1 , 8 —ジァザビシ ク ロ [ 5， 4 ， 0 ] — 7 —ゥ ンデセ ン （以下 DBU と略す） を滴下した。 反応液を 室温で 1 5分攪拌した後、 1 . 6 6 g ( 5 . 4 2龍 01 ) の 4 —クロ ロー 2— N —フヱ ノキシカルボ二ルア ン ト ラニル酸メ チルを加えて 室温で一晩攪拌した。 反応液に過剰の水を注いだ後、 塩酸酸性と し て酢酸ェチルで抽出した。
有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥 して濃縮した。 得られた粗生成物をシ リ 力ゲルカラ厶クロマ 卜 グラ フ ィ ー （ 0 %〜 5 %メ タ ノール/ジ ク ロ ロ メ タ ン） で精製して 1 . 2 3 g (収率 5 9 %) の 4 — ク ロロー 2 — { [ ( 3 — ヒ ドロキシべ ンゼンスルホニルァミ ノ） カルボニル] アミ ノ } 安息香酸メ チル （ 性状 ： 無色アモルフ ァ ス、 P M R ( δ ppm, DMS0-d6) ： 3.91 (3H, s) , 7.02(1Η, m), 7.09(1Η, m) , 7.34(1Η, t), 7.57(2H,m), 7.89(lH，d) ， 8.38(1H, d), 10.94UH, s))を得た。 続いて得られた 1 . 2 3 g (
3. 2 ramol ) のスルホニルゥ レア体を 2 0 m 1のメ タ ノールに溶解し 、 1 0 mlの 2 N 水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液を滴下した。 反応液を室温 で 1 5分攪拌した後、 過剰の水を加えてから塩酸酸性と した。 攪拌 して析出した結晶を濾取して乾燥し、 9 9 2 mgのカルボン酸体の粗 生成物を得た。
得られた粗生成物を 5 0 mlのテ 卜 ラ ヒ ドロフラ ン （以下 THF と略 す） に溶解し、 氷冷下で 4 3 4 mg ( 2. 6 8 mmol) の CDi を加え、 3 0分攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈して、 水、 飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥した後、 濃縮して粗生成物 を得た。 粗生成物をシ リ カゲル力ラムクロマ ト グラフィー （酢酸ェ チル ： n-へキサン = 1 ： 2 ) で精製して 2 3 0 mg (収率 2 0 % ： 2 工程） の標題化合物を得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解 ) ， P M R ( 5 ppm, D S0-d6) ： 7.12(2H, s), 7.24(1H, d) , 7.48(1 H, t), 7.58 (2H, s), 7.85(lH,d)， 10.28(1H, s), 11.63(1H, s).
製造例 2 : 3 - ( 一 ミ ノベ ンゼンスルホニル） 一 7— ク ロ口一
2 , 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリ ンジオ ン （化合物 2 ) の合成 ：
2. 7 g ( 1 5. 7 mmo 1 ) の 2 —ァ ミ ノベンゼンスルホ ンア ミ ド と 4. 8 g ( 1 5. 7 mmol) の 4 — ク ロロー 2 — N —フエ ノキシ力 ルボニルア ン トラニル酸メチルから製造例 1 と同様にして 3. 2 g (収率 5 8 % ： 3工程） の標題化合物を得た。 性状 ： 無色結晶， 融 点 ： 〉 200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, DMSO- d6) ： 6.46(2H. s), 6. 65(lH, t), 6.81 (1H, d) , 7.12(1H, s) , 7.23(1H, d) , 7.34(1H, t), 7. 76(1H, d), 7.86(1H, d).
製造例 3 ： 7— ク ロロ ー 3 — ( 2—メ チルスルす、ニルァ ミ ノべンゼ
ンスルホニル） 一 2， 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリ ンジ ォン （化合物 3 ) の合成 ：
2 2 mg ( 0. 0 6 mmol ) の化合物 2 を 2 0 0 u 1 の ピリ ジンに溶 解し、 1 1 . 6 〃 1 ( 0. 1 5 mmo 1 ) のメ タ ンスルホニルク ロライ ドを滴下し、 室温で一晩攪拌した。 反応液に過剰の水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を 1 N 塩酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄後 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して粗生成物を得た。 粗生 成物をジェチルェ一テルから結晶化して 1 6 mg ( 0. 0 4 mmol ) の 標題化合物を得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, DMSO-de) ： 3.61 (3H, s), 7.10(lH，d)， 7.20(1H, d) , 7. 74(lH,d), 7.82-7.90 (4H, m) , 8.34(lH,d), 11.70(1H, s).
製造例 4 ： 3 - ( 4 —ァ ミ ノベンゼンスルホニル） _ 7— ク ロ口 一
2 , 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリ ンジオ ン （化合物 4 ) の合成 ：
2. 7 g ( 1 5. 7 mmo 1 ) の 4 —ァ ミ ノベンゼンスルホ ンア ミ ド と 4 . 8 g ( 1 5. 7 mmo 1) の 4 — ク ロ口 一 2 — N —フ エ ノキシ力 ルポニルァ ン 卜 ラニル酸メ チルから製造例 1 と同様に して 7. 9 g
(収率 9 4 %) の 2 _ { [ ( 4 —ァ ミ ノベンゼンスルホニルァ ミ ノ ) カルボニル] ア ミ ノ } — 4 一 ク ロ 口安息香酸メ チルを得た。 性状
： 無色アモルフ ァ ス、 P M R ( δ ppm, DMSO-de) ： 3.59 (3H, s), 5. 37(2H, s), 6.45(2H, d), 6.83 (1H, dd) , 7.41 (2H, d) , 7.81 (1H, d), 8 .66(1H, d), 9.64(1H, s).
続いて得られた 7. 9 g ( 1 4. 8 mmo 1 ) のスルホニルゥ レア体 から同様にして 4 . 3 g (収率 8 3 % ： 2工程） の標題化合物を得 た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, DMS 0-ds) ： 6.39(2H, s), 6.63(2H, d) , 7.09(lH,s), 7.22(1H, d) , 7.76 (2H, d), 7.83(lH，d), 11.51 (1H, s).
製造例 5 ： 3 — ( 3—カル 1^シメ チルベンゼンスルホニル） 一 7
一 ク ロ口 一 2 ， 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリ ンジオ ン (_ 化合物 5 ) の合成 ：
合成法 （A ) に従い、 1 0 0 mlの無水 THF に 3. 2 7 g ( 1 1 . 6 mmol ) の 3 —ァ リ ルォキシカルボニルメ チルベンゼンスルホニル イ ソシアナ一 卜 を溶解した後、 1 . 9 8 g ( 1 1 . 5 mmo 1 ) の 4 — クロ口ア ン 卜ラニル酸を加えて室温で 2 時間攪拌した。 反応液を氷 水で冷却して、 1 . 8 7 g( l l . 5 mmol) の CD1 を加えて氷冷下で 3 0分攪拌した。 反応液に過剰の水を注いで酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を洗浄、 乾燥、 濃縮して粗生成物と し、 少量の酢酸ェチル で結晶化して 2. 0 g (収率 4 0 %) の 3 — ( 3 —ァ リ ルォキシ力 ルボニルメ チルベンゼンスルホニル） _ 7— ク ロロ ー 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) ーキナゾリ ンジオ ン と した。
得られた上記ァ リ ル体を 1 0 0 mlのギ酸ー THF ( 1 : 9 ) 混合液 に溶解して 7 0 0 mgの ト リ フ エニルホスフ ィ ンを加えた。 反応容器 を遮光して反応系内を窒素で置換し、 7 0 O mgのテ トラキス （ ト リ フヱニルホスフ ィ ン） パラ ジウム （ 0 ) を加えて遮光下、 室温で一 晚攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた固体を塩化メチ レ ンで 洗浄して 1 . 4 7 g (収率 8 1 % ) の標題化合物を得た。 性状 ： 無 色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, DMSO- d6) ： 3.76 (2H, s), 7, 13(lH, s), 7.24(1H, d) , 7.61-7.69 (2H, m) , 7.86(1H, d) , 8.05 (2H, s), 12.50(1H, br).
製造例 6 ： 3 - ( 4 —カルボキシメ チルべ ン スルホニル） 一 7 — ク ロ口 一 2 ， 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリ ンジオン （ 化合物 6 ) の合成 ：
1 . 1 0 g ( 3 . 9 5 mmo 1 ) の 4 —ァ リ ルォキシカルボ二ルメ チ ルベンゼンスルホ二ルイ ソシアナ一 卜 と 6 7 8 mg ( 3 . 9 5 mmol ) の 4 一 ク ロ口ア ン 卜 ラニル酸から、 製造例 5 と同様に して 6 5 7 mg (収率 3 8 % ) の 3 _ ( 4 —ァ リ ルォキシカルボニルベンゼンスル ホニル） 一 7 — ク ロ口一 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリ ンジオ ン を得、 このう ち 5 3 8 mg ( 1 . 2 4 mmol) から同様に 3 4 2 mgの標 題化合物 （収率 7 0 % ) を得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C ( 分解） ， P M R ( δ ppra, DMS0-d6) ： 3.75(2H, s), 7.13(1H, s), 7. 23(1H, d), 7.61-7.69(2H, m), 7.86(lH, d), 8.05(2H, s), 12.07(2H, br).
製造例 7 : ( ± ) — 2 — { 4 — 〔 （ 7 —クロ口一 2 , 4 ( 1 H , 3
H ) —キナゾリ ン一 3 —ィル） スルホニル〕 フ エ二ル } 酪酸 （化合物 7 ) の合成 ：
1 . 0 2 g ( 3 . 4 1 mmol ) の （士） 一 2 — ( 4 —ア ミ ノスルホ 二ルフヱニル） 酪酸 t e r t —ブチルと 1 . 0 4 g ( 3 . 4 1 mmol ) の 4 一 ク ロ口一 2 —N —フ ヱ ノキシカルボ二ルア ン ト ラニル酸メ チルから製造例 1 と同様に して し 4 6 g (収率 8 4 %) の 2 — [ ( { 4 - [ 1 - ( t —ブ トキシカルボニル） プロ ピル] ベンゼンス ルホニルァ ミ ノ } カルボニル） ァ ミ ノ ] _ 4 一 ク ロ口安息香酸メ チ ル （性状 ： 無色ァモルフ ァス、 P M R ( δ ppm, CDC13) ： 0.89 (3H, t)， 1.38(9H， s)， 1.69-1.76 (1H, m), 2.03-2. 10(lH,m), 3.42(1H, t) , 3.94(3H, s), 7.04(1H, d) , 7.47(2H, d), 7.93(1H, d), 8.01 (2H, d) ， 8.45(1H, br), 11.04(1H， br))を得た。 続いて 4 . 3 ml ( 8 . 6 mm ol) の 2 N 水酸化ナ 卜 リ ゥムを用いて同様にカルボン酸 1 · 4 3 g と し、 4 6 3 mg ( 2 . 8 6 mmol ) の CD 1 を用いて 9 7 0 mg (収率 7 1 % ： 2 工程） の （土） — 1 — { 4 - [ ( 7 — ク ロロー 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリ ン一 3 —ィ ル） スルホニル] フ エ二ル } 酪酸 t—ブチルエステルを得た。
さ らに得られたブチルエステル体を 5 m 1のジ ク ロ ロ メ 夕 ンに溶解 し、 5 mlの 卜 リ フルォロ酢酸を加えて室温で 4 0分攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮して得た粗生成物を少量のジェチルエーテルで洗浄 し 8 2 0 mgの標題化合物を得た （収率 9 6 %) 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, DMS0-d6) ： 0.84 (3H, t), 1.67-1.75 (lH,ra), 1.98 - 2.05 (1H, m) , 3.62(1H, t) , 7.11 (1H, s), 7. 24(1H, d). 7.61 (2H, d), 7.86(1H, d), 8.13(2H, d), 11.62(1H, s). 製造例 8 ： 3 - ( 3 —ァ ミ ノ 一 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホニル） 一
7 _ク ロ口 _ 2 ， 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリ ンジオ ン (化合物 8 ) の合成 ：
1 . 0 g ( 2. 9 3 mmo 1 ) の 3—べンジルォキシカルボニルア ミ ノー 4 一 ク ロ 口ベンゼンスルホ ンア ミ ド と 1 . 1 8 g ( 2. 9 3 mm ol ) の 4 一 ク ロ 口 _ 2— N —フヱ ノキシカルボ二ルア ン ト ラニル酸 ベンジルエステルから製造例 1 と同様に して 1 . 4 3 g (収率 7 8 % ) の 2 — { [ ( 3 _ベ ンジルォキシカルボニルァ ミ ノ一 4 — ク ロ 口ベンゼンスルホニルァ ミ ノ） カルボニル] ア ミ ノ } — 4 — ク ロ口 安息香酸ベンジルエステル （性状 ： 無色アモルフ ァ ス、 P M R ( δ ppm, DMSO-de) ： 5.19(2H, s)， 5.36(2H, s), 7.21 (1H, dd), 7.34-7. 48(10H, m), 7.72-7.76 (2H, m), 7.97(1H, d), 8.25(1H, d), 8.30(1H, d), 9.53(1H, s), 10.30(1H, s))を得た。
このう ち 1 . 3 8 g ( 2. 2 0 mmol ) を 5 0 mlの THF に溶解し、 2 0 0 mgのパラジウム一炭素 （ 1 0 % ) を加え、 水素気流下で 2時 間攪拌した。 反応液をセライ 卜でろ過してパラジウム—炭素を除去 し、 ろ液を減圧下濃縮して粗生成物を得た。 得られた粗生成物を 5 0 mlの THF に溶解し、 氷冷下 3 5 6 mg ( 2 . 2 0 mmol ) の CD! を力 [] え、 製造例 1 と同様にして 5 6 0 mg (収率 6 6 % : 2工程） の標題 化合物を得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P M R ( δ pm, D SO-de) ： 6.00 (2H, s), 7.12(1H, s), 7.26 (2H, t), 7.48(1 H,d), 7.66(1H, s), 7.86(1H, d), 11.76(1H, br).
製造例 9 ： 3 — ( 4 —ァ ミ ノ一 3 , 5—ジ ク ロロベンゼンスルホ二
ル） 一 7 _ク ロ口一 2 , 4 ( 1 Η， 3 Η ) —キナゾリ ン ジォ ン （化合物 9 ) の合成 ：
1 . 0 6 g ( 4. 4 0 mmol) の 4 —ア ミ ノ ー 3 ， 5—ジ ク ロロべ ンゼンスルホ ンア ミ ド と 1 . 3 4 g ( 4 . 4 0 mmo 1 ) の 4 一 ク ロ口 一 2 一 N —フ エ ノキシカルボ二ルア ン ト ラニル酸メ チルから製造例
1 と同様に して 9 0 5 mg (収率 4 4 %) の 2 — { [ ( 4 ーァ ミ ノ 一 3， 5—ジ ク ロロベンゼンスルホニルァ ミ ノ ） カルボニル] ァ ミ ノ } 一 4 _ ク ロ口安息香酸メ チル （性状 ： 無色ァモルフ ァ ス、 P M R
( δ ppm, D S0-d6) ： 3.87(3H, s), 6.59 (2H, br), 7.22(1H, dd) , 7. 72(2H, s)， 7.93(1H, d), 8.24(1H, d), 10.17 (1H， s) )を得た。
続いて得られた 9 0 5 rag ( 2. 0 mmol ) のスルホニルゥ レア体か ら同様にして 6 6 0 mg (収率 8 2 % ： 2工程） の標題化合物を得た 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, DMS0- d6) ： 6.80(2H, s), 7.12(1H, s) , 7.24(lH,d), 7.86(1H, d) , 7.92(2 H,s), 11.63(1H, br).
製造例 1 0 ： 3 _ ( 3 —ア ミ ノ ー 4 —メ チルベ ンゼンスルホ三ル）―
一 7— ク ロ 口一 2 ， 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリ ンジ ォン （化合物 1 0 ) の合成 ：
9 6 0 mg ( 3 . 0 0 mmol ) の 3 —べンジルォキシカルボニルア ミ ノ一 4 —メ チルベンゼンスルホ ンア ミ ド と 1 . 1 4 g ( 3. 0 0 mm ol ) の 4 — ク ロ ロー 2 — N —フ ヱ ノキシカルボ二ルア ン ト ラニル酸 ベンジルエステルから製造例 8 と同様にして 1 . 1 4 g (収率 6 2 % ) の 2 — { [ ( 3 —ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 4 ーメ チ ルベンゼンスルホニルァ ミ ノ ） カルボニル] ア ミ ノ } 一 4 一 ク ロ 口 安息香酸ベンジルエステル （性状 ： 無色アモルフ ァス、 P M R ( 5 ppm, D S0-d6) ： 2.30 (3H, s), 5.17(2H, s), 5.36(2H, s), 7.20(1H, dd), 7.33-7.48 (11H, in), 7.63(1H, d), 7.97(1H, d), 8.11 (1H, s), 8 . 5(1H, s), 9.27(1H, s), 10.30(1H, s), 12.20 (1H, br) ) を得た。 続いて得られた 1 . 1 4 g ( 1 . 8 7 mmo 1 ) のスルホニルゥ レア 体から同様にして 1 9 0 mg (収率 2 7 % ： 2工程） の標題化合物を 得た。 性状 ： 無色結晶. 融点 ： >200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, D MS0-d6) ： 2.12(3H, s), 5.47(2H, s)， 7.12(1H, s), 7.16- 7.25 (3H， m ), 7.38(lH,s), 7.85(1H, d) , 11.58(1H, s) .
製造例 1 1 ： 3 — [ ( 3 —力ルボキシメ チルア ミ ノ フエ二 スル
ホニル〗 一 7 _ク ロ口一 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) —キナ ゾリ ンジオン （化合物 1 1 ) の合成 ：
1 . 6 2 g ( 5. 6 5 mmo 1 ) の 3 — t —ブ トキシカルボ二ルメ チ ルァ ミ ノベンゼンスルホンア ミ ド と 1 . 7 3 g ( 5. 6 5 mmo 1 ) の 4 一 ク ロ口一 2 - N 一フ エ ノキシカルボ二ルア ン ト ラニル酸メ チル から製造例 7 と同様にして 2 0 9 mg (収率 9 % ： 4工程） の標題化 合物を得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P M R ( <5 ppm, DMSO-de) ： 3.86 (2H, s), 6.88(1H, s) , 7.12(1H, s), 7.24(1H, d), 7.30-7.38 (3H, m) , 7.86(1H, d) , 11.61 (1H, br).
製造例 1 1 :_3 - ( 3 _ァミ ノベンゼン ホニ ） 一 7 — ク ロ口
一 2 ， 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリ ンジオ ン （化合物 1 2 ) の合成 ：
3 . 5 g ( 1 2 . 9 mmo 1 ) の 3 — t —ブ トキシカルボニルァ ミ ノ ベンゼンスルホ ンア ミ ド と 3 . 9 g ( 1 2 . 8 mmo 1 ) の 4 一 ク ロ 口 ― 2 一 N —フヱ ノキシカルボ二ルア ン ト ラニル酸メ チルから製造例 7 と同様にして 2. 2 g (収率 4 9 % ： 4工程） の標題化合物を得 た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P M R ( δ ppra, DMS 0-d6) ： 5.72(2H, s), 6.87(1H, d), 7.12(1H, s), 7.23-7.27 (2H, m) ,
7.33(1H, s), 7.86(1H, d), 11.61 (1H, s).
製造例 1 3 : 2 _ { 3 — [ ( 7—クロ口一 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) - キナゾリ ン_ジォ ン__ 3 —ィ ル） ス レホニル， フヱニル ァミ ノカルボ二ル } プロ ン酸 _ ^合物 1 3 ) の合 成 ：
1 0 0 mg ( 0. 2 8 mraol ) の化合物 1 2 を 5 mlの THF に溶解し、 1 0 0 mg ( 1 . 0 mmol) の無水コハク酸を加えて 3時間加熱還流し た。 反応液を減圧下濃縮して得られた粗生成物を酢酸ェチルージェ チルエーテルで結晶化して 1 2 0 mg (収率 9 6 %) の標題化合物を 得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 187-188 °C， P M R ( δ ppm, DMSO- d6) ： 2.54 (2H, d), 2.59 (2H, d) , 7.12(1H, s), 7.24(1H, d), 7.59(1 H， t), 7.80(1H, d), 7.86(1H, d), 7.96(1H, d) , 8.41 (1H, s), 10.40( lH,s), 11.63(1H， br), 12.10(1H, br).
製造例 1 4 : 3 — { 3 — [ ( 7 —クロ口 _ 2 , 4 ( 1 H , 3 Η ) - キナゾリ ンジォ ン二 3 — ± ) ス _レホ二 ， フ エニル } アタ リ ル酸 （化合物 1 4 ) の合成 ：
1 . 5 4 g ( 5. 4 4 mmol) の 3 _ ( 3 —ア ミ ノスルホニル） フ ェニルアク リ ル酸 t —ブチルエステルと 1 . 6 6 g ( 5. 4 4 ram ol ) の 4 — クロ口一 2 — N —フエ ノキシカルボ二ルアン トラニル酸 メチルから製造例 7 と同様にして 2 . 1 8 g (収率 8 1 %) の 2 — ( { [ 3 — ( 3 — t —ブ ト キシ一 3 —ォキソ一 1 —プロぺニル） ベ ンゼンスルホニルァ ミ ノ ] カルボ二ル } ァ ミ ノ ） 一 4一 ク ロ口安息 香酸メチル （性状 ： 無色ァモルフ ァ ス、 P M R ( δ ppm, CDC13) ： 1.53(9H, s), 3.95(3H, s), 6.46(1H, d), 7.05(1H, d) , 7.55(1H, m) , 7.57(1H, d), 7.72(lH,m), 7.93(lH,m), 8.04(1H, m) , 8.27(lH， s)，
8.46(1H, d), 11.05(1H, br)) を得た。
続いて得られた 2. 1 8 g ( 4. 4 mmol ) のスルホニルゥ レア体 から同様にして 6 9 8 mg (収率 3 7 % ： 3工程） の標題化合物を得 た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, DMS 0-d6) ： 6.65(lH,d), 7.12(1H, s), 7.25(1H, d), 7.69(lH,d), 7.72 (lH， t), 7.87(1H, d), 8.12(2H, q) , 8.37(1H, s), 11.64(1H, s).
製造例 1 5 ： 4 — [ ( 7—クロ口一 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾ
リ ンジォ ン一 3 —ィ ル） スルホ二ル] サ リ _チル酸 （化 合物 1 5 ) の合成 ：
1 . 0 g ( 3. 6 6 mmo 1 ) の 4 — t —ブ ト キシカルボニル一 3 — ヒ ドロキシベンゼンスルホ ンア ミ ド と 1 . 1 2 g ( 3. 6 6 mmol ) の 4 _ク ロロー 2 — N —フヱ ノキシカルボ二ルア ン ト ラニル酸メ チ ルから製造例 7 と同様にして 1 . 7 9 g (収率 1 0 0 % ) の 2— { [ ( 4一 t —ブ トキシカルボニル一 3— ヒ ドロキシベンゼンスルホ ニルァ ミ ノ ） カルボニル] ア ミ ノ } — 4 — ク ロ 口安息香酸メ チル （ 性状 ： 無色アモルフ ァ ス、 P M R ( δ ppm, DMSO-de) ： 1.57(9H, s) , 3.87(3H, s), 7.14(lH,d), 7.40-7.45 (2H, m) , 7.85(lH，d), 7.92( lH,d)， 8.32(1H, d) , 10.13(1H, s), 10.82 (1H， s) )を得た。
続いて得られた 1 . 7 8 g ( 3. 6 6 mmo 1 ) のスルホニルゥ レア 体から同様にして 3 7 0 mg (収率 2 5 % ： 3工程） の標題化合物を 得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, D MSO-d 6 ) ： 7.13(1H, s), 7.26(lH,d)， 7.69(1H, d), 7.87(lH，d), 8.01 (1H, d), 11.67(1H, s).
製造例 1 6 : 4 — [ ( 7—クロ口一 2 , 4 ( 1 H , 3 Η ) —キナゾ
リ ンジォ ン一 3 —ィ ル ) スルホニル 1 サ リ チル酸 モ ノナ ト リ ウム塩 （化合物 1 6 ) の合成 ： 5 0 mg ( 0. 1 3 mmol ) の化合物 1 5 を約 1 mlの THF に懸濁して 1 2 6 1 の 1 N 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を滴下した。 溶液が均一 になったこ とを確認して 3 0 mlの水を加え、 凍結乾燥してァモルフ ァス状の標題化合物 5 2 mgを定量的に得た。 性状 ： 無色ァモルファ ス， P M R ( δ ppm, CD30D) ： 7.11 (1H, s), 7.19(1H, d), 7.58(1H, d), 7.63(1H, s), 7.92(lH，d), 8.03(lH,d),
製造例 1 7 : 4 — [ ( 7—クロ口一 2 ， 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾ リ ンジオン一 3 —ィル） スル ニル， ア ン ト ラニル酸 (化合物 1 7 ) の合成 ：
2. 8 4 g ( 6. 9 9 ramo 1 ) の 3 —ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 4一 t —ブ ト キシカルボニルベンゼンスルホ ンア ミ ド と 2. 6 7 g ( 6. 9 9 mmol) の 4 一 ク ロ口一 2 — N —フヱ ノキシカルボ ニルァ ン ト ラニル酸べンジルエステルから製造例 8 と同様にして 3 . 7 4 g (収率 7 7 % ) の 2 — { [ ( 3 —ベンジルォキシカルボ二 ルア ミ ノ 一 4 ― t—ブ トキシカルボニルベンゼンスルホニルア ミ ノ ) カルボニル] ア ミ ノ } — 4 — ク ロ口安息香酸ベンジルエステル （ 性状 ： 無色アモルフ ァ ス、 P M R ( δ ppm, DMSO-dJ ： 1.54 (9H, s) ， 5.19(2H, s), 5.34(2H,s), 7.05(1H, m), 7.34- 7.58 (10H， m)， 7.60 (lH,d)， 7.90(1H, d), 7.98(1H, d) , 8.50(1H, br), 8.62(lH， s)， 10. 00(1H, br), 10.41 (1H, s)) を得た。
続いて得られた 3. 7 4 g ( 5. 3 9 mmo 1 ) のスルホニルゥ レア 体から同様にして 6 9 0 mg (収率 3 0 % ： 2工程） の 4 一 [ ( 7— ク ロ ロー 2 ， 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリ ンジオ ン一 3 —ィル） ス ルホニル] アン ト ラニル酸 t—ブチルエステルと し、 これを同様の 脱ブチル化反応を行なう こ とによ り、 5 0 3 mg (収率 8 4 % ) の標 題化合物を得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, DMS0-d6) ： 7.14(1H, s), 7.18(1H, d) , 7.25(lH,d), 7.59 (lH，s), 7.87(lH，d), 7.89(lH,d)， 11.62(1H, s).
製造例 1 8 : 4 — [ ( 7—クロロー 2 ， 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾ
リ ンジオ ン一 3 —ィ ル） スル_ホ二 ^ア ン ト ラニル酸 モ ノナ ト リ ウム塩 （化合物 1 8 ) の合成 ：
5 0 rag ( 0. 1 3 raraol) の化合物 1 7 を約 1 mlの THF に懸濁して 1 2 6 1 の 1 N 水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液を滴下した。 溶液が均一 になったこ とを確認して 3 0 mlの水を加え、 凍結乾燥してァモルフ ァス状の標題化合物 5 2 mgを定量的に得た。 性状 ： 無色ァモルファ ス， P M R ( δ ppra, DMSO-de) :7.11-7.22(3H,m), 7.37(1H, s), 7. 83(1H, d), 7.91 (1H, d) .
製造例 1 9 ： 3 — ( 4 — ヒ ド 5_キシ ^ ンゼ」ノス k^ニル） 一 7— ク
ロロ一 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリ ンジォ _ (化 合物 1 9 ) の合成 ：
1 . 5 0 g ( 7. 0 3 mmo 1 ) の 4 —ァ リ ルォキシベンゼンスルホ 二ルイ ソシアナ一 卜 と 1 . 2 g ( 7. 0 3 ramol) の 4 一 ク ロ口ア ン 卜ラニル酸から製造例 5 と同様にして 1 . 5 g (収率 5 3 % ) の 3 - ( 4 —ァ リ ルォキシベンゼンスルホニル） 一 7—クロロ ー 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリ ンジオ ンを得た。 このう ち 5 0 0 mg ( 1 . 7 mmol) から同様に 4 0 5 mgの標題化合物 （収率 9 0 % ) を得 た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, DMS 0-d6) ： 6.98(2H, d), 7.11 (1H, s), 7.23(1H, d), 7.85(1H, d), 8.00 (2H，d)， 11. 5(1H, br).
製造例 2 0 : 4 — [ ( 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリ ンジオン一
3 —ィ ル） スルホニル] サ リ チル酸 （化合物 2 0 ) の 合成 ：
6 1 8 mg ( 2. 2 6 ramo 1 ) の 4 — t —ブ ト キシカルボニル一 3 _ ヒ ドロキシベンゼンスルホ ンア ミ ド と 6 1 3 rag ( 2. 2 6 mmol ) の 2 -N 一 フエ ノキシカルボ二ルア ン ト ラニル酸メ チルエステルから 製造例 1 7 と同様にして 7 9 2 mg (収率 7 8 %) の 2 — { [ ( 4 一 t 一ブ ト キシカルボニル一 3 — ヒ ドロキシベンゼンスルホニルア ミ ノ ） カルボニル] ァ ミ ノ ） 安息香酸メ チル （性状 ： 無色ァモルフ ァ ス、 P M R ( δ ppm, CDCl3) ： 1.60(9H, s) , 3.97(3Η, s) , 7.09(1Η, t)， 7.49-7.52 (2Η, m), 7.65(1Η, d), 7.90(lH， d), 8.01 (1Η, dd), 8. 33(1H, d), 10.98(1H, s), 11. 18(1H, s)) を得た。
続いて得られた 7 9 0 mg ( 1 . 7 5 mmol ) のスルホニルゥ レア体 から同様にして 1 0 0 mg (収率 8 % ： 3工程） の標題化合物を得た 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, DMS0- d6) ： 7. 13 (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.63-7.69 (3H, m) , 7.87 (1H, d) , 8.01 ( 1H, d), 11.57(1H, s).
製造例 2 1 : 5 — [ ( 7 — ク ロ口一 2 , 4 ( 1 H , 3 Η ) —キナゾ
リ ンジオ ン一 3 —ィ ル） スルホニル] サリ チル酸 （化 合物 1 1 ) の合成 ：
3 2 0 mg ( 1 . 1 7 mmol ) の 3 — t —ブ ト キシカルボ二ルー 4 一 ヒ ドロキシベンゼンスルホ ンア ミ ド と 4 4 7 mg ( 1 . 1 7 mmol ) の 4 一 ク ロ□— 2 — N —フ エ ノキシカルボ二ルア ン ト ラニル酸ベンジ ルエステルから製造例 1 7 と同様に して 6 1 1 mg (収率 9 3 % ) の 1 一 { [ ( 3 — t —ブ ト キシカルボニル _ 4 — ヒ ドロキシベンゼン スルホニルァ ミ ノ ） カルボニル] アミ ノ } — 4 _クロ口安息香酸べ ンジルエステル （性状 ： 無色ァモルフ ァ ス、 P M R ( δ ppm, CDC13 ) ： 1.62(9H, s), 5.35(2H, s), 7.01-7.05(2H, m), 7.37-7.41 (5H, m) , 7.96(1H, d), 8.10(1H, dd), 8.46-8.48 (2H, ra) , 10.99(1H, s), 11. 66(lH， s)) を得た。
続いて得られた 6 1 1 mg ( 1 . 0 9 mmol ) のスルホニルゥ レア体 から同様にして 1 1 4 mg (収率 3 3 % : 3工程） の標題化合物を得 た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： >200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, DMS 0-de) ： 7.11 (1H, s), 7.19(1H, d), 7.24(1H, d) , 7.86(1H, d), 8.20 (1H, d), 8.56(1H, s), 11.57(1H, s).
製造例 2 2 ： 3 - ( 3 —ァセ タ ミ ド一 4 —メ ト キシベンゼンスルホ
ニル） 一 7 _クロロ ー 2 ， 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾ リ ンジォン （化合物 1 2 ) の合成 ：
5 0 0 mg ( 2. 1 9 mmol ) の 3—ァセ タ ミ ド一 4 ーメ 卜キシベン ゼンスルホ ンア ミ ド と 8 3 6 mg ( 2. 1 9 mmol ) の 4 — ク ロロ ー 2 — N —フ エ ノキシカルボ二ルア ン ト ラニル酸ベンジルエステルから 製造例 8 と同様にして 8 1 2 mg (収率 7 0 %) の 2 — { [ ( 3—ァ セチルア ミ ノ ー 4 ーメ ト キシベンゼンスルホニルァ ミ ノ） カルボ二 ル] アミ ノ } 一 4 _クロ口安息香酸べンジルエステル （性状 ： 無色 アモルフ ァ ス、 P M R ( δ ppm, D S0-d6) ： 2.12(3H, s), 3.93 (3H, s), 5.36(2H, s), 7.20(1H, d), 7.24(1H, d) , 7.36-7.48 (5H,m), 7.6 9(1H, d), 7.96(1H, d) , 8.24(1H, s), 8.67(1H, s), 9.39(lH,s)， 10. 25(1H, s), 12.11 (1H, br)) を得た。
続いて得られた 6 1 1 mg ( 1 . 0 9 mmol ) のスルホニルゥ レア体 から同様にして 2 5 0 mg (収率 3 9 % ： 2工程） の標題化合物を得 た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, DMS 0-de) ： 2.12(3H, s), 3.95(3H, s), 7.12(1H, s), 7.23(lH,d), 7.30 (lH,d)， 7.85(1H, d), 7.89(1H, d), 8.80(1H, s), 9.42(1H, s), 11.5 9(lH,br).
製造例 2 3 ： 3 - ( 3 —ア ミ ノ ー 4 —メ 卜 キシベンゼンスルホニル
) 一 7—クロ口 一 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリ ン ジォン （化合物 2 3 ) の合成 ：
4 0 0 mg ( 1 . 4 0 mmol ) の 3 _ t —ブ ト キシカルボニルァ ミ ノ
— 4 —メ 卜 キシベ ンゼンスルホ ンア ミ ド と 5 3 3 mg ( 1 . 4 0 mmol ) の 4 — ク ロ口一 2 — N —フ ヱ ノ キシカルボ二ルア ン ト ラニル酸べ ンジルエステルから製造例 1 7 と同様にして 8 6 mg (収率 1 6 % ： 4工程） の標題化合物を得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分 解） ， P M R ( δ ppm, DMSO-de) ： 3.81 (3H, s), 7.26-7.37 (5H, m) ,
7.77(1H, s), 7.90(1H, d) , 7.94(1H, d) , 11.73(1H, s).
製造例 2 4 ： 7 — ク ロ 口一 3 — ( 4 —メ ト キシー 3 —メ チルスルホ ニルア ミ ンゼンスルホ ル） 一 , 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリ ンジオ ン （化合物 2 4 ) の合成 ：
5 0 0 mg ( 1 . 8 9 ramol ) の 4 ーメ 卜 キシー 3 —メ チルスルホニ ルァ ミ ノベンゼンスルホンア ミ ド と 7 2 2 mg ( 1 . 8 9 mmol ) の 4 — ク ロ 口一 2 — N —フエ ノキシカルボ二ルア ン ト ラニル酸ベンジル エステルから製造例 8 と同様にして 8 8 8 mg (収率 8 3 % ) の 2 — ( { [ ( 4 —メ トキシ一 3 —メ チルスルホニルァ ミ ノ） ベンゼンス ルホニルァ ミ ノ ] カルボ二ル } ァ ミ ノ） 一 4 _ ク ロ口安息香酸ベ ン ジルエステル （性状 ： 無色アモルフ ァス、 P M R ( δ ppm, DMS0-d6 ) ： 2. 12(3H, s), 3.93(3H, s)， 5.36(2H, s), 7.20(1H, d), 7.24(1H, d), 7.36-7.48 (5H,m), 7.69(1H, d), 7.96(1H, d) , 8.24(lH, s), 8.6 7(lH， s), 9, 39(lH, s)， 10.25(1H, s) , 12.11 (1H, br) ) を得た。
続いて得られた 8 8 0 mg ( 1 . 5 5 mmol ) のスルホニルゥ レア体 から同様にして 6 2 0 mg (収率 8 5 % ： 2工程） の標題化合物を得 た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, DMS 0-d6) ： 3.04(3H, s), 3.94(3H, s), 7. 11 (1H, s), 7.23(1H, d), 7.34 (lH， d), 7.86(1H, d), 7.99(1H, d), 8. 10(1H, s).
製造例 2 5 ： 4 - [ ( 7 —クロ口 _ 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾ
リ ンジォ 、ノニ 3 —ィ ル ) ルホニル] — 1 — ヒ ドロキ シー 2 —ナフチル酸 （化合物 2 5 ) の合成 ：
3 2 3 mg ( 1 0 0 mmol ) の 3 _ t ブ 卜 キシカルボ二ルー 4 ヒ ドロキシ一 1 —ナフ 夕 レ ンスルホ ンア ミ ド と 3 8 1 mg ( 1 . 0 0 mmol ) の 4 — ク ロ口 _ 2 — N —フ ヱ ノキシカルボ二ルア ン ト ラニル 酸べンジルエステルから製造例 1 7 と同様に して 4 4 7 mg (収率 7 3 % ) の 4 一 ( { [ ( 2—べンジルォキシカルボ二ルー 5 — ク ロ口 ァニ リ ノ ） カルボニル] ア ミ ノ } スルホニル） 一 1 — ヒ ドロキシ一 2—ナフ 夕 レ ンカルボン酸 t —ブチルエステル （性状 ： 無色ァモル フ ァ ス、 P M R ( δ ppm, DMSO-de) ： 1.66 (9H, s), 5.34 (3H, s), 6. 98(lH，d), 7.35-7.48 (5H,m), 7.66(1H, m) , 7.81 (lH,m), 7.89(1H, d ), 8.37(2H, m), 8.44(1H, s), 8.71 (1H, d) , 10.02 (1H, br) , 12.52(1 H, br))を得た。
続いて得られた 4 4 5 mg ( 0. 7 2 mmol ) のスルホニルゥ レア体 から同様にして 5 6 mg (収率 1 8 % ： 3工程） の標題化合物を得た 。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, DMSO- de) ： 7.08(lH, s)， 7.20(1H, d) , 7.63(1H, t), 7.77(1H, t), 7.84(1 H,d)， 8.42(1H, d), 8.51 (1H, d), 8.75UH， s)， 11.57(1H, s).
製造例 2 6 : 5— [ ( 7—クロ口一 2 , 4 ( 1 H , 3 Η ) —キナゾ
リ ンジオン一 3 —ィ ル） スル_ホニル] ア ン ト ラニル酸 (化合物 2 6 ) の合成 ：
8 3 4 mg ( 2. 0 5 mmol ) の 4 —ベンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー 3— t —ブ トキシカルボニルベンゼンスルホ ンア ミ ド と 7 8 3 mg ( 2. 0 5 mmol ) の 4 — ク ロ ロー 2 — N —フエ ノキシカルボニル ア ン ト ラニル酸べンジルエステルから製造例 1 7 と同様に して 1 . 1 8 g (収率 8 3 % ) の 2 — { [ ( 4 —ベンジルォキシカルボニル ア ミ ノ ー 3 — t —ブ ト キシカルボニルベ ンゼンスルホニルア ミ ノ ） カルボニル] アミ ノ } 一 4 —クロ口安息香酸ベンジルエステル （性 状 ： 無色アモルフ ァ ス、 P M R ( 5 ppm, CDC ) ： 1.56(9H, s), 5. 22(2H, s), 5.37(2H, s), 7.04(1H, dd), 7.33-7.42 (10H, m) , 7.97(1H , d), 8.14(1H, d), 8.45(1H, d), 8.60(lH， d), 8.65(lH,d), 11.01 (1 H， s), 11. 11 (1H, s))を得た。
続いて得られた 1 . 1 7 g ( 1 . 6 9 mmo 1 ) のスルホニルゥ レア 体から同様にして 4 0 4 mg (収率 6 0 % ： 3工程） の標題化合物を 得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P M R ( <5 ppm, D MS0-d6) ： 6.89(lH, d)， 7. 11 (1H, s), 7.23(1H, d), 7.85(1H, d), 7. 98(lH, d)， 8.51 (1H, s), 11.51 (1H, s).
製造例 2 7 ： 4 - [ ( 7 —メ 卜キシ一 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) —キナ
ゾリ ンジオン一 3 —ィル ) スルホ—二ル 1 ア ン ト ラニル 酸 （化合物 2 7 ) の合成 ：
5 0 0 mg ( 1 . 2 3 mmol ) の 3 —ベンジルォキシカルボニルア ミ ノ一 4 一 t —ブ ト キシカルボニルベンゼンスルホ ンア ミ ド と 4 6 0 mg ( 1 . 2 2 mmol ) の 4 ーメ トキシ一 2 — N —フエ ノキシカルボ二 ルァ ン ト ラニル酸べンジルエステルから製造例 1 7 と同様に して 1
5 rag (収率 3 . 1 % ： 4工程） の標題化合物を得た。 性状 ： 無色結 晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, DMS0-d6) ： 3.82(3H, s), 6.58(1H, s), 6.80(1H, d), 7. 16(1H, d), 7.56(1H, s), 7.80(1H, d), 7.90(1H, d), 11.49(1H, s).
製造例 2 8 : ( ± ) — 7 — [ ( 7 —クロ口一 2 , 4 ( 1 H , 3 H )
—キナゾリ ンジオ ン一 3 —ィ ル） ルホニル] —1 ― ォキソ一 1 H , 3 H—キ ノ リ ン一 3 —カルボ (it 合物 2 8 ) の合成 ：
4 0 0 mg ( 1 . 2 3 mmol ) の （土） 一 3 — t —ブ トキシカルボ二 ルー 2 —ォキソ一 1 H， 3 H—キ ノ リ ン一 7 —スルホンア ミ ド と 4
6 8 mg ( 1 . 2 3 mmol ) の 4 一 ク ロ 口一 2 — N —フエ ノキシカルボ 二ルア ン ト ラニル酸ベンジルエステルから製造例 1 7 と同様に して 6 4 9 mg (収率 8 6 % ) の 8 — ( { [ ( 2 —ベンジルォキシカルボ ニル一 5— ク ロロア二 リ ノ ） カルボニル] ア ミ ノ } スルホニル） 一 2—ォキソ一 1 , 2， 3 , 4 —テ 卜 ラ ヒ ドロー 3 —キ ノ リ ンカルボ ン酸 t—ブチルエステル （性状 ： 無色アモルフ ァ ス、 P M R ( δ ρ m, CDC13) ： 1.32(9H, s), 3.18-3.30(2H,m), 3.54(1H, m), 5.35 (2H ,s), 6.85(lH,m), 7.00(1H, m) , 7.35-7.39 (5H,m), 7.87-7.96 (3H, m ), 8.47(1H, m), 8.78(1H, br), 10.92 (1H， br) ) を得た。
続いて得られた 6 4 0 mg ( 1 . 0 4 mmol ) のスルホニルゥ レア体 から同様にして 2 5 8 mg (収率 5 5 % ： 3工程） の標題化合物を得 た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, DMS 0- d6) ： 3.23-3.31 (2H, m), 3.59(1H, t), 7.07(1H, d), 7.12(1H, s), 7.25(1H, d), 7.86(1H, d), 7.96(lH,d), 7.98(1H, d), 10.84(1H, s) ， 11.60(1H, s).
製造例 2 9 : ( ± ) — 6 — [ ( 7—クロ口一 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) 二キナゾリ ンジオン一 3 ニイ ル） スルホ—二ル] 一 3 — ォキソ一 1 , 4 一べンゾォキサジン一 2 —カルボン酸 (化合物 2 9 ) の合成 ：
3 0 0 rag ( 0. 9 1 mmol ) の （土） 一 2 — t _ブ ト キシカルボ二 ル一 3 _ォキソ一 1 , 4 一べンゾォキサジ ン一 6 —スルホ ンア ミ ド と 3 4 9 mg ( 0. 9 1 mmol ) の 4 — ク ロ口一 2 _N —フ エ ノキシ力 ルポ二ルア ン ト ラニル酸ベンジルエステルから製造例 1 7 と同様に して 4 1 7 ^ (収率 7 4 %) の 5 _ ( { [ ( 2 —ベンジルォキシカ ルボニル _ 5 — ク ロロア二 リ ノ） カルボニル] ア ミ ノ } スルホニル ) 一 3 _ォキソ一 3 , 4 —ジ ヒ ドロ一 2 H— 1 , 4 一べンゾキサジ ンー 2 —カルボン酸 t 一ブチルエステル （性状 ： 無色アモルフ ァ ス 、 P M R ( δ ppm, DMSO-de) ： 1.29(9H, s)， 5.37(2H, s), 5.42 (2H, s)， 7.19-7.26 (2H, m) , 7.37-7.57 (7H, m) , 7.97(1H, d) , 8.25(lH,d) , 10.27(1H, s), 11.25(1H, s), 12.22(1H, br)) を得た。 続いて得られた 4 1 7 mg ( 0. 6 8 mmol ) のスルホニルゥ レア体 から同様にして 1 0 0 mg (収率 3 2 % ： 3工程） の標題化合物を得 た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P M R ( δ ppm, DMS O-de) ： 5.47(1H, s), 7.11 (1H, s), 7.24(1H, d) , 7.29(1H, d), 7.76 (lH, s), 7.78(1H, d), 7.86(1H, d) , 11.25(1H, s), 11.62(1H, s). 製造例 3 0 : 4 — [ ( 7— ヒ ドロキシ一 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) —キ
± リ ビ、 ジ ^— 3 —ィ ル） スルホ二 ] ア ン ト ラニ ル酸 （化合物 3 0 ) の合成 ：
6 2 0 mg ( 1 . 5 3 mmol ) の 3 —ベンジルォキシカルボニルア ミ ノ一 4 一 t —ブ トキシカルボニルベンゼンスルホンア ミ ド と 5 5 0 mg ( 1 . 5 1 mmol ) の 4 — ヒ ドロキシ _ 2— N —フ エ ノキシカルボ 二ルア ン ト ラニル酸ベンジルエステルから製造例 1 7 と同様に して 2 5 mg (収率 4 % ： 4工程） の標題化合物を得た。 性状 ： 無色結晶 ， 融点 ： 〉 200°C (分解） ， P M R ( 5 ppm, DMSO- d6) ： 6.48(1H, s) ， 6.61 (1H, d), 7.14(1H, d), 7.51 (1H, s), 7.70(1H, d), 7.90(1H, d) , 10.80(1H, s), 11.39(1H, s).
製造例 3 1 ： 4 - [ ( 7— ク ロロー 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾ
リ ンジすン一 一ィ ル） スルホ ル 1一一 2 — N —プロ ピオ二ルア ン ト ラニル酸 （化合物 3 1 ) の合成 ：
8 4 0 mg ( 1 . 8 6 «111101) の化合物 1 7 を 81111の 1 , 4 —ジォキ サンに溶解し 2 4 0 l ( 2. 7 9 mmol) の塩化プロ ピオ二ルを滴 下した後、 6 0 °Cで一晩攪拌した。 反応液に過剰の水を加えて酢酸 ェチルで抽出した。 得られた有機層を洗浄、 乾燥、 濃縮して 4一 [ ( 7— ク ロロー 2 ， 4 ( 1 H , 3 H ) ーキナゾリ ンジオン一 3—ィ ル） スルホニル] _ 2 — N —プロ ピオ二ルア ン ト ラニル酸 t—プチ ルエステルの粗生成物と した。 得られた粗生成物を 3 mlの 卜 リ フル ォロ酢酸中、 室温で 1 時間攪拌した後、 反応液を減圧濃縮して粗生 成物を得、 ジェチルエーテルで洗浄して 4 0 0 mg (収率 4 8 % ： 2 工程） の標題化合物を得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200°C (分解 ) , P M R ( δ ppm, DMSO-de ) ： 1.10(3H, t), 2.45 (2H, dd), 7.11 ( lH, s)， 7.24(lH，d)， 7.85(1H, d), 7.88(1H, d), 8.17(lH，d)， 9.18( lH, s)， 11.07(1H, s), 11.63(1H, s).
製造例 3 2 : 4 — [ ( 6 _クロ口一 2 , 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾ
リ ンジォ ンー 3 _ィ ル） スルホ二 ア ン ト ラニル酸 (化合物 3 2 ) の合成 ：
3 0 0 mg ( 0 . 7 4 mmol ) の 3 —ベンジルォキシカルボニルア ミ ノ 一 4 一 t —ブ ト キシカルボニルベンゼンスルホ ンア ミ ド と 3 1 0 mg ( 0 . 8 1 mmol ) の 5 — ク ロ口一 2 — N —フ ヱ ノキシカルボニル ア ン ト ラニル酸べンジルエステルから製造例 1 7 と同様に して 7 5 mg (収率 2 6 % ： 4工程） の標題化合物を得た。 性状 ： 無色結晶， 融点 ： 〉 200Ϊ (分解） ， P M R ( δ ppm, DMS0-d6) ： 7.13-7.20 (2H , in), 7.56(1H, s), 7.72(1H, d) , 7.82(lH， s), 7.90(lH，d), 11.68(1 H, s).
製造例 3 3 : 4 — [ ( 7 —クロ口一 2 ， 4 ( 1 H , 3 Η ) _キナゾ
リ ンジォ ン— 3 —ィ ル） スルホニル 1 — 2 — Ν —メ タ ンスルホ二ルア ン ト ラニル酸 （化 物 3 3 ) の合成 ： 2 0 0 mg ( 0 . 4 4 mmol) の化合物 1 7から製造例 3 と同様にし て 8 1 mgの 4 — [ ( 7 —クロ口一 2 ， 4 ( 1 H , 3 H ) —キナゾリ ンジオ ン _ 3 —ィ ル） スルホニル] — 2 — N —メ タ ンスルホニルァ ン ト ラニル酸 t 一ブチルエステルを得、 これを用いて同様の脱ブ チル化反応を行ない、 5 3 mg (収率 2 5 % : 2工程） の標題化合物 を得た。 性状 ： 無色結晶. 融点 ： 〉 200t (分解） ， P M R ( δ ppm, DMS0-d6) ： 3.24(3H, s), 7.11 (1H, s), 7.25(lH,d)， 7.85-7.91 (2H , m), 8.23(1H, d), 8.39(1H, s), 11.05(1H, br), 11.70(1H, s). 製造例 3 4 ： 3 - ( 3 —ァミ ノベンゼンスルホニル） 一 7 —クロ口 — 1 , 4 ( 1 H , 3 H ) キナゾリ ンジオンメ タ ンスル ホン酸塩 （化合物 3 4 ) の合成 ：
2 . 1 5 g ( 6 . 1 0 mmol) の化合物 1 2 を 6 5 mlの T H Fに溶 解し、 0 . 4 m 1のメ タ ンスルホン酸を滴下した。 この溶液に 2 0 0 mlのエーテルを加えて析出した沈殿を濾取して、 2 . 5 9 g (収率 9 5 %) の標題化合物を得た。 性状 ： 無色ァモルフ ァ ス、 P M R ( δ ppm, DMS0-d6) ： 2.35(3H, s), 6.98(1H, d), 7.12(lH,m), 7.25(1 H, m), 7.34 (2H, s), 7.43(1H, m) , 7.86(lH, s)， 11.64(1H, s).
実施例 1 ： 被検化合物のキマーゼ阻害活性の検討
ヒ 卜心臓キマ一ゼは、 浦田らの方法 （J. Biol. Chem. , 1990, 26 5^ 22348) に従って精製した。 本発明の化合物のキマーゼに対する 阻害活性は、 以下の様に測定した。 精製した酵素溶液を 0 . 1 M リ ス—塩酸緩衝液 （ ρ Η = 7 . 5 ) 、 1 Μ塩化ナ ト リ ウム、 および 0. 0 1 %T r i t o n X— 1 0 0で適当な濃度に希釈して酵素溶 液と し、 S u c _A l a - A 1 a— P r o — P h e — M C A (ぺプ チ ド研） の 1 0 m Mジメ チルスルホキシ ド （以下 D M S 0と略す） 溶液を、 使用時に 0 . 1 M ト リ ス—塩酸、 1 M塩化ナ ト リ ウム、 0 . 0 1 %T r i t o n X— 1 0 0 で 2 0倍希釈して基質溶液と した
5 1 の被検試料の D M S ◦溶液に 3 0 °Cで保温した酵素溶液 7 5 u 1 を混合し、 3 0 °Cで 1 0分間プレイ ンキュベーシ ョ ンを行つ た。 その後、 被検試料 · 酵素混合溶液に 3 0 °Cで保温した基質溶液 2 0 w 1 を混合し、 3 0 °Cでイ ンキュベーショ ンを行った。 1 0分 後、 3 0 %酢酸 5 0 1 を加えて酵素反応を停止し、 生成した AM Cの量を蛍光光度計を用いて定量した。 同時に被検試料に代えて 5 は 1 の D M S Oを加えて同時に反応を行い、 盲検と した。 キマーゼ 阻害活性を盲検の値を基準に算出し、 さ らに阻害率、 5 0 %阻害濃 度 （ I C 5。） を算出した。
代表的な化合物について、 その I C 5。値を表 1 に示す。
表 1 製造例番号 I C 5。値 （ M) (分）
1 0. 36 78
2 0. 14 175
8 0. 035 29
10 0. 17 167
12 0. 44 249
13 0. 3 97
16 0. 84 > 240
17 0. 14 260
18 0. 14 103
21 0. 34
22 0. 3 104
24 0. 32 79
27 4. 0 263
29 1. 7 > 240
32 1. 5 74
34 0. 36 709 実施例 2 ： ヒ ト血漿中での安定性試験
ヒ ト血漿を 5 0 m M リ ン酸ナ ト リ ウム緩衝液 （ p H = 7 . 2 ) で 2倍に希釈して試験用血漿液と し、 被検試料は 1 m M濃度の D M S 〇溶液と した。
2 1 の被検試料 D M S 0溶液に 3 7 °Cで保温した上記 2倍希釈 血漿液 1 9 8 1 を加えて攪拌し、 3 7 °Cでイ ンキュベーシ ョ ン し た。 0 、 5 、 1 5分後に被検試料 · 血漿混合液にァセ トニ ト リル 8 0 0 1 を混合して除蛋白し、 遠心操作 （ 1 2 0 0 0 r p m , 1 分 間） によ り得た上清を蒸留水で 2倍希釈して H P L C分析によ り被 検試料の未変化体を定量した。
血漿からの回収率は当該被検試料の D M S 0標準溶液での検量線 をもとに各時間の回収率を計算して代用し、 血漿中半減期 （tl / 2) は各時間の回収率よ り指数回帰分析を行って算出した。 代表的な化 合物の血漿中半減期 （t1 /2) を表 1 に示す。
実施例 3 ： 大動脈脂質沈着モデルの構築
高コ レステロール食によ り誘発した大動脈脂質沈着モデルを構築 した。 すなわち、 体重 1 0 0 — 1 3 0 g の 8週齢ォス Golden Syria n ハムス ター （KBT Oriental Co. ) に高コ レステロール食 （脂肪 5 . 1 %、 コ レステロール 0 . 0 7 5 %を含む標準齧歯類餌 （KBT Or iental Co. ) に 0 . 5 %のコ レステロールと 1 0 %のコ コナツ油 （ KBT Oriental Co. ) を添加） を 1 2週間与えるこ とによ り大動脈の 脂質沈着を誘導した。 なお、 同期 1 2週間標準齧歯類餌を与えた群 を対照群と した。
高コ レステロール食開始 1 2週めに末梢血中の総コ レステロール 、 低密度リ ポタ ンパク （ L D L ) コ レステロール、 および高低密度 リ ポタ ンパク （ H D L ) コ レステロールレベルを測定する と と もに 、 大動脈のキマーゼ様活性を測定した。 キマーゼ様活性は、 A n g I を基質と して測定し、 キモス クチ ンによ って阻害される活性から ァプロチニンによ って阻害される活性を差し引く こ とによ り算出し た （M. Akasu, et al. , Hypertension 32, 514-20， 1998, Μ. Ihara, et al. , Hypertension 33, 1399-405, 1999)。
大動脈の脂質沈着の評価は、 高コ レステロール食開始 1 2週後に 大動脈を採取し、 病理組織学的な解析によ り行なった。 すなわち、 上行大動脈を心臓との接合部から中間部まで除去し、 氷冷した食塩 水で洗浄後、 大動脈弁膜尖 （大動脈尖部） （aortic cusp)領域を含 む長さ 3 — 5 nunのセグメ ン ト を用い、 Tissue - Tek 0. T. Compound (Miles Inc. )で 6 mの凍結切片を作製した。 作製した切片は 1 0 %ホルマリ ンで 1 0分間固定し、 蒸留水で洗浄した後、 0Π red 0 溶接 （Muto Pure Chemicals)を用いて 6 0 °Cで 5分間染色した。 その後、 6 0 %イ ソプロパノールおよび蒸留水で洗浄し、 さ らに へマ トキシ リ ンで 2分間対抗染色し、 1 / 4飽和 L i C 03 で洗浄 した後、 脂質沈着の評価を行った。 評価は、 顕微鏡による観察を行 う と ともに、 組織像写真の脂質沈着領域 （Oil red 0でォレンジ色 に染色された領域） の面積を NIH Image ソフ ト ゥヱァ v e r . 1 . 6 1 を用いて測定することによ り定量化を行った。
結果 ：
当該大動脈脂質沈着モデルの大動脈では内膜領域において顕著な 脂質の沈着が認められた。 本モデル （ n = 6 ) では対照群 （ n = 6 ) に比べ、 大動脈弁膜尖 （大動脈尖部） （aortic cusp)領域での脂 質沈着面積が著しい増加が観察された （図 1 ) 。
また、 本モデルは、 対照群に比し、 血漿中総コ レステロール、 L D Lコ レステロール及び H D Lコ レステロ一ルレベルが有意に上昇 した （それぞれの値は、 4 . 1 6 ± 0 . 3 6 v s . 1 2 . 5 9 ± 1 . 0 1 mmol/ L、 1 . 1 5 ± 0 . 2 6 v s . 5 . 4 8 ± 0 . 6 7匪 ol/L及び 1 . 8 6 ± 0 . 0 8 v s . 3 . 6 2 ± 0 . 1 0 mmol/L 、 各 n = 6 、 pく 0 . 0 1 ) 。
さ らに本モデルでは、 対照群と比較して大動脈のキマ ーゼ様活性 が有意に上昇した （それぞれ、 1 9 . 2 ± 2 . 6 V s . 9 . 3 ± 1 . 2 nmo 1 / min / gwet tissue 、 各 n = 6 , p < 0 . 0 1 ) 。 上記の総コ レステロールおよび L D Lコ レステロールレベルと、 キマーゼ様活性との相関性を調べたところ、 正の相関があることが 認められた （図 2 ) 。
以上よ り、 キマーゼが、 高濃度のコ レステロールに暴露された結 果生じる脂質沈着に関与することが示された。
実施例 4 ： ヒ トキマーゼを高発現する トラ ンスジエニッ クマウス （
T g ) の作製
既に記載されている方法 （続生化学実験講座 1 、 遺伝子研究法 II
[ 、 日本生化学会編） に従い、 ヒ トキマーゼを高発現する 卜ラ ンス ジエニッ ク （T g ) マウスを作製した。 すなわち、 ヒ 卜キマ一ゼを コー ドする c D NA (J Biol Chem 266, 17173, 1991) をニヮ ト リ /3ァ クチンプロモーター及びサイ ト メ ガロ ウィ ルス前初期遺伝子ェ ンハンサ一の制御下においた ト ラ ンスジーンを作製した。 交尾翌日 の受精卵を雌マウスの卵管よ り採取し、 細いガラス ピぺッ 卜 を用い て上記トランスジーン溶液を受精卵の雄性前核に注入した。 これら の受精卵を偽妊娠雌マウスの卵管に 1 5〜 3 0個移植し、 約 2 0 曰 後に自然分娩または帝王切開によ り出生させた。 生まれたマウスを 飼育し、 約 4週齢で尾部の一部から D N Aを抽出し、 サザーンブロ ッ 卜、<¾ ( Current Protocols in Molecular Biology, Wiley) (こよ り 、 導入遺伝子 D N Aの存在を検索した。 T gマウスの各組織におけ る ヒ トキマーゼの発現はノーザンブロッ ト法およびウェスタ ンプロ ッ 卜法によって調べた。
結果 ：
得られた T gマウスを自然交配によ り子孫 （ F 1 ) マウスを得た と ころ、 ヒ ト キマーゼを発現するホモ （homozygous) T gマウスは 致死であった。 一方、 正常に生まれたヘテロ （heterozygous) T g マウスに関し、 ヒ トキマーゼの発現をノーザンブロッ ト法およびゥ エス タ ンブロッ 卜法によ っ て調べた結果、 心臓、 血管、 皮膚、 肝臓
、 肺、 脳でその発現が確認された （ n = 3 ) 。 これらの T gマウス の体重は対照マウス （同腹仔の野生型） に比較して若干軽く （雄で 8 7 %、 雌で 8 0 %、 各 n = 6 ) 、 乏毛を呈していた。 また白血球 増多が認められた （対照マウスが 7 7 0 0 ± 2 2 0 0 1 [ n = 1 5 ] であるのに対して T gマウスでは 1 3 3 0 0 ± 3 6 0 0 1 [ n = 1 4 ] , ρ < 0 . 0 0 1 , t 一 t e s t ) 。 一方、 T gマ ウ ス の 1 2週齢における血圧は対照マウスと同程度であった （ T gマウ ス及び対照マ ウ スで各々、 1 1 6 ± 1 5 mmHg [ n = 1 0 ] 、 1 0 8 土 9 mmHg [ n = 1 0 ] ) 。
実施例 5 ： ヒ トキマ一ゼ T gマウスに対する高コ レステロール食の 効果
実施例 4 で作製したヒ トキマーゼ T gマ ウス （各 8週例） に対す る高コ レステロール食の効果を検討した。 高コ レステロール食の作 製と大動脈の脂質沈着の評価及び大動脈におけるキマーゼ活性の測 定は後記実施例 6 に記載した方法によ り実施した。
結果 ：
実施例 4 で作製したヒ トキマーゼ T gマウス及び対照マウスの大 動脈内のキマーゼ活性を測定したところ、 T gマウスで有意に高い 値を示した （図 3 、 n = 6 , p < 0 . 0 5 , t — t e s t ) 。 また 、 T gマ ウ ス及び対照マ ウ ス （各 8週齢） に対して高コ レステロ一 ル食を与え、 1 2週後において大動脈の脂質沈着の程度を調べた結 果、 ヒ トキマーゼ T gマウスでは雌雄に関わらず脂質沈着面積の有 意な増加が認められた （図 4 、 n = 3 ) 。
ヒ トキマ一ゼを過剰発現させた 卜ランスジェニッ クマウスに高コ レステロール食を与えた時に、 対照マウスでは見られなかった血管 の脂質沈着が観察され、 血管の脂質沈着に対するキマーゼ阻害剤の 有効性が示唆された。
実施例 6 ： 大動脈脂質沈着モデルにおけるキマーゼ阻害剤の脂質沈 着阻害作用
実施例 3 と同様にして、 大動脈脂質沈着モデルを作成し、 高コ レ ステロール食群と した （ n = 6 ) 。 また、 1 2週間標準嚙歯類餌を 与えた群を対照群と した （ n = 6 ) 。 高コ レステロール食群と同様 の食餌及び製造例 1 8 で得られた化合物 （化合物 1 8 ) を 1 0 0 mg /kg/day の用量で同期連日 1 2週間経口投与した群を、 被検化合 物投与群 （ n = 6 ) と した。
キマーゼ阻害剤の脂質沈着阻害作用は、 高コ レステロール食開始
1 2週後に大動脈を採取し、 病理組織学的な解析によ り脂質沈着を 評価した。 すなわち、 上行大動脈を心臓との接合部から中間部まで 除去し、 氷冷した食塩水で洗浄後、 大動脈弁膜尖 （大動脈尖部） （ aortic cusp)領域を含む長さ 3 — 5 mmのセグメ ン 卜 を用い、 Tissue -Tek 0. C. T. Compound (Miles In ）で 6 w mの凍結切片を作製した 。 作製した切片は 1 0 %ホルマ リ ンで 1 0分間固定し、 蒸留水で洗 浄した後、 Oil red 0溶接 （Muto Pure Chem i ca 1 s)を用いて 6 0 で 5分間染色した。
その後、 6 0 %イソプロパノールおよび蒸留水で洗浄し、 さ らに へマ トキシ リ ンで 2分間対抗染色し、 1 / 4飽和 L i C 03 で洗浄 した後、 脂質沈着の評価を行った。 評価は、 顕微鏡による観察を行 う と ともに、 組織像写真の脂質沈着領域 （Oil red 0でオレンジ色 に染色された領域） の面積を N I H 【 mage ソ フ ト ゥヱァ v e r . 1 . 6 1 を用いて測定するこ とによ り定量化を行った。
結果 ：
高コ レステロール食開始 1 2週間後の大動脈弁膜尖 （大動脈尖部 ) (aortic cusp)の顕微鏡観察において、 高コ レステロール食を摂 取させたハムスターの大動脈では内膜領域において顕著な脂質の沈 着が認められたが、 化合物 1 8 を投与した群の大動脈では脂質の沈 着はほぼ完全に消失していた。 さ らに脂質沈着領域の面積を測定し た結果を図 1 に示す。
高コ レステロール食を与えたハムスターでは対照群に比べ、 大動 脈弁膜尖 （大動脈尖部） （aor t i c cusp)領域での脂質沈着面積が著 しく増加し、 化合物 1 8 を経口投与するこ とによ り 、 この脂質沈着 面積増加は有意に抑制された。
以上、 被検化合物投与群では、 脂質沈着の病理組織学的所見に改 善が見られたことから、 キマ ーゼ阻害剤が血管機能異常を正常化し て、 血管の脂質沈着が関与する血管機能異常を伴う新疾患の治療に 有用であることが示された。
製剤例 1 ： 錠剤の製造
1 0 0 . 0 g の化合物 1 を微結晶セルロース 2 2 . 5 g およびス テア リ ン酸マグネ シウム 2 . 5 g と混合し、 単発的打錠機にて打錠 して、 1 錠中 2 0 0 mgの化合物 1 を含有する、 直径 9 mm、 重量 2 5 0 mgの錠剤を製造した。
製剤例 2 ： 顆粒剤の製造
3 0 g の化合物 1 を乳糖 2 6 5 g およびステア リ ン酸マグネシゥ ム 5 g とよ く混合し、 混合物を圧縮整形した後、 粉砕、 整粒し、 篩 別して 2 0 〜 5 0 メ ッ シュの良好な 1 0 %顆粒剤を得た。
製剤例 3 ： 直腸座剤の製造
ウイテツブゾール H— 1 5 (ダイナッ ト ノーベル社製） を加温融 解し、 これに化合物 1 を濃度 1 2 . 5 mg/m 1 になるよう に加えて、 均一に混和し、 次いでこれを直腸座剤用金型に 2 m lずつ注入し、 冷 却して、 1 剤中 1 5 mgの化合物 1 を含有する直腸用座剤を得た。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 キマーゼ阻害剤の血管の脂質沈着抑制作用によ り、 血管機能異常を伴う疾患を有効に予防および/または治療しう る。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . キマ ーゼ阻害剤を有効成分とする血管の脂質沈着が関与する 血管機能異常を伴う疾患の予防または治療薬。
2 . 血管の脂質沈着が関与する血管機能異常を伴う疾患が、 動脈 硬化症、 心臓急性冠症候群、 経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、 閉塞 性動脈硬化症、 閉塞性血栓血管炎、 ァテローム性脳動脈硬化症、 脳 梗塞、 間欠性跛行、 下肢の壊疽、 腎血管性高血圧症、 腎動脈瘤、 腎 梗塞である請求項 1 に記載の予防または治療薬。
3 . キマ ーゼ阻害剤が、 血管の脂質沈着を抑制する量で配合され てなる血管機能異常を伴う疾患の予防または治療用医薬組成物。
4 . 血管機能異常を伴う疾患が、 動脈硬化症、 心臓急性冠症候群 、 経皮的冠動脈形成術後の再狭窄、 閉塞性動脈硬化症、 閉塞性血栓 血管炎、 ァテローム性脳動脈硬化症、 脳梗塞、 間欠性跛行、 下肢の 壊疽、 腎血管性高血圧症、 腎動脈瘤、 腎梗塞である請求項 3 に記載 の医薬組成物。
5 . キマ ーゼ阻害剤を有効成分とする血管の脂質沈着抑制剤。
6 . 前記キマ ーゼ阻害剤が式 （ 1 ) ：
Figure imgf000052_0001
(式中、 環 Aはァ リール環を示し、
R ' は水酸基、 アミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい 炭素数 1 〜 4 の低級アルキルァミ ノ基、 力ルボン酸基で置換されて いてもよい炭素数 7 〜 1 0 の低級ァラルキルアミ ノ基、 カルボン酸 基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級脂肪酸でァシル化さ れたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボ ン酸でァシル化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていても よいへテロ芳香環カルボン酸でァシル化されたアミ ノ基、 カルボン 酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アル力 ンスルホン 酸でスルホニル化されたア ミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていて もよい芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミ ノ基、 カルボン 酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホニル 化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換された炭素数 1 〜 4 の低級 アルキル基またはカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 2 〜 4 の低級アルキレン基を示し、
R 2 および R 3 は同一であるかまたは異り、 水素、 置換されてい てもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基、 アミ ノ基、 置換されていてもよ い炭素数 1 〜 4 の低級アルキルァミ ノ基、 置換されていてもよい炭 素数 7 〜 1 0の低級ァラルキルアミ ノ基、 力ルポン酸基で置換され ていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級脂肪酸でァシル化されたアミ ノ基 、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボン酸でァシル 化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳 香環カルボン酸でァシル化されたア ミ ノ基、 カルボン酸基で置換さ れていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アル力 ンスルホン酸でスルホ二 ル化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環 スルホン酸でスルホニル化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換さ れていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホニル化されたア ミ ノ基またはカルボン酸基を示すか、 または、
環 Aがベ ンゼン環の場合、 R ' と R 2 はその置換するベンゼン環 と一緒になつて、 力ルポン酸で置換されていてもよい縮合へテロ環 を形成していてもよ く 、 該縮合へテロ環上の炭素原子は、 力ルポ二 ル基を形成していてもよ く 、 このと き R 3 は前記と同じものを示し
Xは水素原子、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 炭素数 ！ 〜 4 の 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミ ノ基またはニ トロ 基を示す）
で表されるキナゾリ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩で ある、 請求項 1 又は 2 に記載の予防又は治療剤。
7 . 前記キマ ーゼ阻害剤が式 （ 1 ) ：
Figure imgf000054_0001
(式中、 環 Aはァ リール環を示し、
R 1 は水酸基、 アミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい 炭素数 1 〜 4 の低級アルキルアミ ノ基、 カルボン酸基で置換されて いてもよい炭素数 7 〜 1 0 の低級ァラルキルアミ ノ基、 カルボン酸 基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級脂肪酸でァシル化さ れたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボ ン酸でァシル化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていても よいへテロ芳香環カルボン酸でァシル化されたアミ ノ基、 カルボン 酸基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルカ ンスルホ ン 酸でスルホニル化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていて もよい芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミ ノ基、 カルボン 酸基で置換されていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホニル 化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換された炭素数 〗 〜 4 の低級 アルキル基またはカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 2 〜
4 の低級アルキレン基を示し、 R 2 および R 3 は同一であるかまたは異り、 水素、 置換されてい てもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基、 アミ ノ基、 置換されていてもよ い炭素数 1 〜 4 の低級アルキルァミ ノ基、 置換されていてもよい炭 素数 7 〜 1 0の低級ァラルキルアミ ノ基、 カルボン酸基で置換され ていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級脂肪酸でァシル化されたアミ ノ基 、 力ルポン酸基で置換されていてもよい芳香環力ルポン酸でァシル 化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳 香環カルボン酸でァシル化されたァミ ノ基、 カルボン酸基で置換さ れていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アル力 ンスルホン酸でスルホ二 ル化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環 スルホン酸でスルホニル化されたァミ ノ基、 カルボン酸基で置換さ れていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミ ノ基またはカルボン酸基を示すか、 または、
環 Aがベンゼン環の場合、 R 1 と R 2 はその置換するベンゼン環 と一緒になつて、 カルボン酸で置換されていてもよい縮合へテロ環 を形成していてもよ く 、 該縮合へテロ環上の炭素原子は、 カルボ二 ル基を形成していてもよ く 、 このとき R 3 は前記と同じものを示し
Xは水素原子、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 炭素数 1 〜 4 の 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミ ノ基またはニ ト ロ 基を示す）
で表されるキナゾリ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩で ある、 請求項 3又は 4 に記載の医薬組成物。
8 . 前記キマ ーゼ阻害剤が式 （ 1 )
Figure imgf000056_0001
(式中、 環 Aはァ リ ール環を示し、
R 1 は水酸基、 ア ミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい 炭素数 1 〜 4 の低級アルキルア ミ ノ基、 カルボン酸基で置換されて いてもよい炭素数 7 〜 1 0 の低級ァラルキルア ミ ノ基、 力ルポン酸 基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級脂肪酸でァシル化さ れたア ミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環カルボ ン酸でァシル化されたア ミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていても よいへテロ芳香環力ルボン酸でァシル化されたア ミ ノ基、 力ルボン 酸基で置換されていても よい炭素数 1 〜 4 の低級アル力 ンスルホン 酸でスルホニル化されたア ミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていて もよい芳香環スルホ ン酸でスルホニル化されたア ミ ノ基、 カルボン 酸基で置換されていても よいへテロ芳香環スルホン酸でスルホニル 化されたア ミ ノ基、 カルボン酸基で置換された炭素数 1 〜 4 の低級 アルキル基またはカルボン酸基で置換されていてもよい炭素数 2 〜 4 の低級アルキ レ ン基を示し、
R 2 および R 3 は同一であるかまたは異 り 、 水素、 置換されてい てもよい炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 炭素数 1 〜 4 の低級アルコキシ基、 ア ミ ノ基、 置換されていてもよ い炭素数 1 〜 4 の低級アルキルァ ミ ノ基、 置換されていても よい炭 素数 7 〜 1 0 の低級ァラルキルア ミ ノ基、 カルボン酸基で置換され ていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級脂肪酸でァシル化されたア ミ ノ基 、 力ルポン酸基で置換されていてもよい芳香環力ルポン酸でァシル 化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよいへテロ芳 香環カルボン酸でァシル化されたァミ ノ基、 力ルボン酸基で置換さ れていてもよい炭素数 1 〜 4 の低級アル力 ンスルホ ン酸でスルホ二 ル化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換されていてもよい芳香環 スルホン酸でスルホニル化されたアミ ノ基、 カルボン酸基で置換さ れていてもよいへテロ芳香環スルホン酸でスルホニル化されたアミ ノ基またはカルボン酸基を示すか、 または、
環 Aがベンゼン環の場合、 R 1 と R 2 はその置換するベンゼン環 と一緒になって、 カルボン酸で置換されていてもよい縮合へテロ環 を形成していてもよく 、 該縮合へテロ環上の炭素原子は、 力ルポ二 ル基を形成していてもよ く 、 このとき R 3 は前記と同じものを示し
Xは水素原子、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 炭素数 ！ 〜 4 の 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミ ノ基またはニ ト ロ 基を示す）
で表されるキナゾリ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩で ある、 請求項 5 に記載の脂質沈着抑制剤。
PCT/JP2000/007706 1999-11-01 2000-11-01 Inhibiteurs diriges contre le depot de lipides dans les vaisseaux, contenant des substances inhibant la chymase WO2001032214A1 (fr)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002358314A CA2358314A1 (en) 1999-11-01 2000-11-01 Blood vessel lipid deposition-preventive agent comprising chymase-inhibitor
AU10536/01A AU784467B2 (en) 1999-11-01 2000-11-01 Inhibitors against vascular lipid deposition containing chymase-inhibiting substances
KR1020017008302A KR20010100004A (ko) 1999-11-01 2000-11-01 키마제 억제 물질을 함유하여 이루어진 혈관 지질 침착방지제
EP00971729A EP1142586B1 (en) 1999-11-01 2000-11-01 Use of chymase inhibitors against vascular lipid deposition
DE60034545T DE60034545T2 (de) 1999-11-01 2000-11-01 Verwendung von chymase hemmern gegen vaskuläre lipidablagerung
US09/869,360 US6921766B1 (en) 1999-11-01 2000-11-01 Blood vessel lipid deposition-preventive agent comprising chymase-inhibitor

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31125799 1999-11-01
JP11/311257 1999-11-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001032214A1 true WO2001032214A1 (fr) 2001-05-10

Family

ID=18014979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/007706 WO2001032214A1 (fr) 1999-11-01 2000-11-01 Inhibiteurs diriges contre le depot de lipides dans les vaisseaux, contenant des substances inhibant la chymase

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6921766B1 (ja)
EP (1) EP1142586B1 (ja)
KR (1) KR20010100004A (ja)
CN (1) CN1335778A (ja)
AT (1) ATE360423T1 (ja)
AU (1) AU784467B2 (ja)
CA (1) CA2358314A1 (ja)
DE (1) DE60034545T2 (ja)
ES (1) ES2281358T3 (ja)
HU (1) HUP0104952A3 (ja)
WO (1) WO2001032214A1 (ja)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500835B2 (en) 2000-02-22 2002-12-31 Suntory Limited Preventive or therapeutic drugs for fibrosis containing chymase inhibitors as the active ingredient
WO2003007964A1 (fr) * 2001-07-18 2003-01-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Remede ou agent preventif de cardiopathie ou d'anevrysme contenant un compose d'inhibition de la chymase
US6677344B2 (en) 2000-02-22 2004-01-13 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Chymase inhibitor for the treatment of eosinophilia
WO2007139230A1 (ja) 2006-05-31 2007-12-06 Asubio Pharma Co., Ltd. ７員環化合物並びにその製造法および医薬用途
WO2009096667A3 (ko) * 2008-01-30 2009-10-08 신풍제약 주식회사 신규한 퀴나졸린-2,4-디온 유도체 및 이를 함유하는 뇌신경질환 예방 및 치료용 의약 조성물
US7618977B2 (en) 2000-02-22 2009-11-17 Asubio Pharma Co., Ltd. Method of treating dermatitis comprising administering a chymase inhibitor
US7888348B2 (en) 2004-12-02 2011-02-15 Daiichi Sankyo Company, Limited 7-membered ring compound and method of production and pharmaceutical application thereof
JP2016150915A (ja) * 2015-02-17 2016-08-22 学校法人福岡大学 ヒトキマーゼ阻害剤およびヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004071531A1 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 Licentia Oy Use of a mast cell activation or degranulation blocking agent in the manufacture of a medicament for the treatment of cerebral ischemia
JP7072586B2 (ja) 2017-05-24 2022-05-20 ザ ユニバーシティ オブ クィーンズランド 新規な化合物及び使用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0795548A1 (en) * 1995-09-28 1997-09-17 Suntory Limited Quinazoline derivatives and use thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5199279A (en) 1991-08-13 1993-04-06 Reynolds Martin M Drum contact freezer system and method
JP2982454B2 (ja) 1991-12-20 1999-11-22 王子製紙株式会社 感熱記録体
WO1993025574A1 (en) 1992-06-12 1993-12-23 Pfizer Inc. Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase
AU3086095A (en) 1994-07-29 1996-03-04 Suntory Limited Imidazolidine derivative and use thereof
KR100400639B1 (ko) 1995-04-27 2003-12-31 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 복소환식아미드화합물및그의의약용도
US5596111A (en) 1995-06-05 1997-01-21 North Dakota State University Method for preparation of carboxylic acids
AU735545B2 (en) 1996-05-24 2001-07-12 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers
AUPO062696A0 (en) * 1996-06-24 1996-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds
CN1088706C (zh) * 1996-10-25 2002-08-07 卫福有限公司 新型杂环酰胺化合物及其医药用途
CA2321146A1 (en) * 1998-02-17 1999-08-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel acetamide derivative and use thereof
AU772771B2 (en) * 1998-08-21 2004-05-06 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. Quinazoline derivatives and pharmaceutical applications thereof
EP1136488A4 (en) * 1998-12-01 2002-06-12 Meiji Seika Kaisha SF2809-I, II, III. VI, V AND VI COMPOUNDS WITH CHYMASE INHIBITING EFFECT

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0795548A1 (en) * 1995-09-28 1997-09-17 Suntory Limited Quinazoline derivatives and use thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BULT H. ET AL.: "Antiatherosclerotic activity of drags in relation to nitric oxide function", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 375, no. 3, 30 June 1999 (1999-06-30), pages 157 - 176, XP002936393 *
PAANANEN K. ET AL.: "Proteolysis and fusion of low density lipoprotein particles independently strengthen thei binding to exocytosed mast cell granules", JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 269, no. 3, 1994, pages 2023 - 2031, XP002936392 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7618977B2 (en) 2000-02-22 2009-11-17 Asubio Pharma Co., Ltd. Method of treating dermatitis comprising administering a chymase inhibitor
US6677344B2 (en) 2000-02-22 2004-01-13 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Chymase inhibitor for the treatment of eosinophilia
US6500835B2 (en) 2000-02-22 2002-12-31 Suntory Limited Preventive or therapeutic drugs for fibrosis containing chymase inhibitors as the active ingredient
WO2003007964A1 (fr) * 2001-07-18 2003-01-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Remede ou agent preventif de cardiopathie ou d'anevrysme contenant un compose d'inhibition de la chymase
EP2463268A1 (en) 2004-12-02 2012-06-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Aminomethyl-substituted aromatic acids as intermediates for the preparation of chymase inhibiting 1,4-diazepan-2,5-dione compounds
US7888348B2 (en) 2004-12-02 2011-02-15 Daiichi Sankyo Company, Limited 7-membered ring compound and method of production and pharmaceutical application thereof
US8507714B2 (en) 2004-12-02 2013-08-13 Daiichi Sankyo Company, Limited 7-membered ring compound and method of production and pharmaceutical application thereof
US8049006B2 (en) 2006-05-31 2011-11-01 Daiichi Sankyo Company, Limited 7-membered ring compound and method of production and pharmaceutical application thereof
WO2007139230A1 (ja) 2006-05-31 2007-12-06 Asubio Pharma Co., Ltd. ７員環化合物並びにその製造法および医薬用途
WO2009096667A3 (ko) * 2008-01-30 2009-10-08 신풍제약 주식회사 신규한 퀴나졸린-2,4-디온 유도체 및 이를 함유하는 뇌신경질환 예방 및 치료용 의약 조성물
JP2011510978A (ja) * 2008-01-30 2011-04-07 シン・プーン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド 新規なキナゾリン−２，４−ジオン誘導体、及びこれを含有する脳神経系疾患の予防及び治療用医薬組成物
EA018142B1 (ru) * 2008-01-30 2013-05-30 Син Поонг Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное хиназолин-2,4-диона и лекарственные композиции на его основе для профилактики и лечения заболевания, обусловленного поражением черепно-мозгового нерва
JP2016150915A (ja) * 2015-02-17 2016-08-22 学校法人福岡大学 ヒトキマーゼ阻害剤およびヒトキマーゼの活性が関与する疾患の予防治療用薬剤

Also Published As

Publication number Publication date
AU784467B2 (en) 2006-04-06
KR20010100004A (ko) 2001-11-09
EP1142586A4 (en) 2003-03-19
ES2281358T3 (es) 2007-10-01
US6921766B1 (en) 2005-07-26
AU1053601A (en) 2001-05-14
CA2358314A1 (en) 2001-05-10
ATE360423T1 (de) 2007-05-15
HUP0104952A3 (en) 2006-02-28
HUP0104952A2 (en) 2002-06-29
EP1142586B1 (en) 2007-04-25
EP1142586A1 (en) 2001-10-10
DE60034545D1 (de) 2007-06-06
DE60034545T2 (de) 2007-10-25
CN1335778A (zh) 2002-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5814631A (en) Quinazoline derivatives and applications thereof
US6500835B2 (en) Preventive or therapeutic drugs for fibrosis containing chymase inhibitors as the active ingredient
US20100004448A1 (en) Methods of preparing quinazolinone derivatives
US7169951B2 (en) Quinazoline derivatives and pharmaceutical applications thereof
AU2018269348B2 (en) Histone deacetylases (HDACs) inhibitors
JPH05366B2 (ja)
WO2001032214A1 (fr) Inhibiteurs diriges contre le depot de lipides dans les vaisseaux, contenant des substances inhibant la chymase
PT98915A (pt) Processo para a preparacao de antagonistas de cck de 3-aril-4(3h)quinazolinona
WO2016165655A1 (zh) 杂环并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2001062293A1 (fr) Medicaments preventifs ou therapeutiques contenant des inhibiteurs de chymase en tant que principe actif, pour traiter diverses maladies associees a l&#39;eosinophilie
AU2006201292A1 (en) Medicament for prevention or treatment of fibrosis having chymase inhibitor as effective ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 00802476.6

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CN HU JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2001 534418

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10536/01

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09869360

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2358314

Country of ref document: CA

Ref document number: 2358314

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020017008302

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000971729

Country of ref document: EP

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000971729

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2000971729

Country of ref document: EP