WO2001030764A1 - Alcools de phenyl-1-(1h-imidazol-4-yl) substitues en position 1, procede de preparation et utilisation de ces derniers - Google Patents

Alcools de phenyl-1-(1h-imidazol-4-yl) substitues en position 1, procede de preparation et utilisation de ces derniers Download PDF

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WO2001030764A1
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substituent
methyl
imidazole
biphenyl
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PCT/JP2000/007284
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Akihiro Tasaka
Tomohiro Kaku
Masami Kusaka
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention is a pharmaceutical especially steroid C i 7. 2.
  • the present invention relates to a novel 1-substituted phenyl-11- (1H-imidazole-41-yl) alcohol having a lyase inhibitory action and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • Sex hormones have various physiological activities including cell differentiation and proliferation. On the other hand, it has been shown that androgens and estrogens act as exacerbating factors in certain diseases. Steroid d 7 in the biosynthesis of androgen in vivo. 2. Lyases are known to be involved in the final step. That is, steroid C 17 2Q lyase is produced from cholesterol 1
  • steroid C 17 Drugs that inhibit lyase suppress the production of androgens and the production of estrogens synthesized using androgens as substrates, and are useful as preventive and therapeutic drugs for diseases in which androgens and estrogens are aggravating factors.
  • Diseases in which androgens or estrogen are aggravating factors include, for example, prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, androgenesis, hirsutism, androgenetic baldness, precocious boyhood, breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, breast disease, uterus Fibroids, endometriosis, uterine adenomyosis, polycapsular ovary syndrome and the like.
  • Steroid type compounds and non-steroid type compounds are known as lyase inhibitors.
  • Steroid type compounds include, for example, W ⁇ 92/15404, WO 93/20097, EP—A 28
  • Non-steroidal type Examples of the compound include (1H-imidazole-1-yl) methyl-substituted benzimidazole derivatives described in JP-A-64-85975, rubazodole derivatives described in WO 94 27989 and WO 96/14090, WO 9, 509157 AZOLE derivative, US 5, 491, 161 1H-benzimidazole derivative, WO 99/18075 dihydronaphthylene diene derivative, Bioorganic Medicinal Chemistry 1999 (7) p 1913-1924 (1H-imidazole-11-yl) methylbiphenyl derivatives are indicated.
  • the present inventors have superior steroid C 17. 2. As a result of intensive studies to find a lyase inhibitor, the lower alkyl or cyclic hydrocarbon group and hydroxyl group were substituted for the methylene group connecting the benzene ring and the imidazole ring represented by formula (I). The compound (I) or its salt was synthesized for the first time by synthesizing a new compound or its salt having the characteristic of chemical structure. steroid c 17. 2. It has been found that they have lyase inhibitory activity, and that they have low toxicity and excellent properties as pharmaceuticals, and based on these findings, completed the present invention.
  • R represents a hydrogen atom or a protecting group
  • R 1 represents a lower alkyl group or a cyclic hydrocarbon group
  • R 2 has an aromatic hydrocarbon group or a substituent which may have a substituent.
  • An optionally substituted aromatic heterocyclic group R 3 is a hydrocarbon group which may have a substituent, A hydroxyl group which may have a substituent, a thiol group which may have a substituent, an amino group, an acyl group or a halogen atom which may have a substituent, and n is 0 or 4 Indicates an integer.
  • n is 0 or 4 Indicates an integer.
  • R is 1) a hydrogen atom, 2) formyl, 3) Ci-e-alkylalkylonyl optionally substituted by 1 to 3 groups selected from the first group, 4) selected from the first group Phenylcarbonyl optionally substituted with one to three groups, 5) alkyloxycarbonyl optionally substituted with one to three groups selected from the first group, 6) Phenyloxycarbonyl optionally substituted with 1 to 3 groups selected from group 1, 7) optionally substituted with 1 to 3 groups selected from group 1.
  • Alkyl force Luba moil group 20) mono- or di - C 6 _ 14 ⁇ Li one carbamoyl, 2 1) mono - or di - C 7 - 16 7 aralkyl force Rubamoiru group, 22) sulfamoyl, 23) mono- or di - alkyl a sulfamoyl group, 24) mono - or di - C 6 _ 14 ⁇ reel sulfamoyl group, 25) mono - or di C 7 16 Araruki
  • the compound according to the above (1) which is a rusulfamoyl group or 26) a halogen atom.
  • the first group is a group consisting of
  • Halogen group formyl group, alkyl monoalkyl group and nitro group
  • R is a hydrogen atom
  • R 1 is an alkyl group or a C 3 _ 6 cycloalkyl group
  • R 2 is one to four may Fueniru group optionally substituted with a group selected from a fourth group, respectively , A pyridyl group, a cyenyl group, a freel group or an isoindolinyl group
  • n is 0 or 1
  • R 3 is a Ci 4 lower alkoxy group, (: a 4 -alkanolyloxy group or —4alkanolamino group
  • the compound according to the above (1) which is
  • R 2 is a phenyl group, a pyridyl group, a cyenyl group, a phenyl group, a freel group or an isoindolinyl group which may be substituted with one or two groups selected from the fifth group.
  • R is a hydrogen atom
  • R 1 is an alkyl group
  • R 2 is 1) a phenyl group substituted with a halogen or acetylamino, or 2) a pyridyl group substituted with a halogen or acetylamino.
  • Equation (7)
  • R represents a hydrogen atom or a protecting group
  • R 1 represents a lower alkyl group or a cyclic hydrocarbon group
  • R 2 has an aromatic hydrocarbon group or a substituent which may have a substituent.
  • An optionally substituted aromatic heterocyclic group R 3 is a hydrocarbon group which may have a substituent, a hydroxyl group which may have a substituent, a thiol group which may have a substituent, An amino group, an acyl group or a halogen atom which may have a substituent, and n represents an integer of 0 or 4.
  • Equation (8)
  • R represents a hydrogen atom or a protecting group
  • R 1 represents a lower alkyl group or a cyclic hydrocarbon group
  • R 2 has an aromatic hydrocarbon group or a substituent which may have a substituent.
  • R 3 is a hydrocarbon group which may have a substituent, a hydroxyl group which may have a substituent, a thiol group which may have a substituent, An amino group, an acyl group or a halogen atom which may have a substituent;
  • a pharmaceutical composition comprising a compound thereof, a salt thereof, or a prodrug thereof,
  • R represents a hydrogen atom or a protecting group
  • R 1 represents a lower alkyl group or a cyclic hydrocarbon group
  • R 2 has an aromatic hydrocarbon group or a substituent which may have a substituent.
  • An optionally substituted aromatic heterocyclic group R 3 is a hydrocarbon group which may have a substituent, a hydroxyl group which may have a substituent, a thiol group which may have a substituent,
  • n represents an integer of 0 to 4; an amino group, an acyl group or a halogen atom which may have a substituent, or a salt thereof or a prodrug thereof and an LHRH modulator;
  • An androgen-lowering agent characterized in that it is used in combination with
  • R 1 represents a lower alkyl group or a cyclic hydrocarbon group
  • R 2 represents an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent
  • R 3 is a hydrocarbon group which may have a substituent, a hydroxyl group which may have a substituent, a thiol group which may have a substituent, or a group which has a substituent A good amino group, a acyl group or a halogen atom, and n represents an integer of 0 to 4.
  • X represents a leaving group
  • R represents a hydrogen atom or a protecting group
  • a reaction product of a Grignard reagent or alkyllithium
  • R represents a hydrogen atom or a protecting group
  • R 1 represents a lower alkyl group or a cyclic hydrocarbon group
  • R 2 has an aromatic hydrocarbon group or a substituent which may have a substituent.
  • R 3 is a hydrocarbon group which may have a substituent, a hydroxyl group which may have a substituent, a thiol group which may have a substituent
  • Steroids characterized by ⁇ 17 , 2 . Lyase inhibition method, and
  • Steroids 17 and 2 Steroids 17 and 2 .
  • Formula for producing a lyase inhibitor :
  • R represents a hydrogen atom or a protecting group
  • R 1 represents a lower alkyl group or a cyclic hydrocarbon group
  • R 2 has an aromatic hydrocarbon group or a substituent which may have a substituent.
  • An optionally substituted aromatic heterocyclic group R 3 is a hydrocarbon group which may have a substituent, a hydroxyl group which may have a substituent, a thiol group which may have a substituent,
  • the lower alkyl group represented by R 1 is a linear or branched one having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, ter t-butyl, n- pentyl, isopentyl, neopentyl, ter t-pentyl, hexyl n-, like C i _ 6 ⁇ alkyl group such as hexyl and the like isohexyl.
  • R 1 is preferably a 4- alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.) and the like.
  • aromatic hydrocarbon group in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” for R 2 , for example, a monocyclic aromatic group having 6 to 18 carbon atoms family hydrocarbon group, condensed polycyclic like ring aromatic hydrocarbon group, specifically, phenyl, 1 _ naphthyl, 2 _ naphthyl, 2 gamma Ndeniru, C 6, such as 2 _ anthrylmethyl - 1 4 Ariru Groups; Aryl groups (eg, phenyl, etc.) are preferred.
  • Examples of the “aromatic heterocyclic group” in the “aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s)” for R 2 include, for example, 2-phenyl, 3-phenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, —Pyridyl, 2-furyl, 3 _ Furyl, 2_quinolyl, 4-quinolyl, 8_quinolyl, 3-soquinolyl, 4-isoquinolyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 1-midazolyl, 2-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 4 _Thiazolyl, 5-thiazolyl, 3_isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 2_oxazolyl, 4xoxazolyl, 5xoxazolyl, 3_isoxazolyl, 3pyridazinyl, 1indolyl, 1isoindolyl
  • Examples thereof include 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, and 5-tetrazolyl.
  • the "substituent" in the "aromatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” and the “aromatic 'aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s)” for R 2 is substitutable on the ring May be substituted at 1 to 4 positions, and the substituent may be a lower ( ⁇ 6 ) alkyl group (eg, methyl, ethyl, n_propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl) , T-butyl, n-pentyl, n_hexyl, etc.), and lower alkyl groups substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, etc.) (methyl methyl, bromomethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 1 one Kuroroechi relay, 2 Kuroroechiru, 1, 1-Jikuroroechiru, 1, 2-Jiburomoechiru, 1, 1, 2-trichlor
  • Alkylamino groups such as ethylamino, propylamino, etc., di-lower alkylamino (eg, dimethylamino, dimethylamino, etc. G), alkanoylamino (eg, acetoamide, propionamide, etc.), etc.), acyl group [eg, optionally substituted carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl) Mono- or di- Alkyl force Rubamoiru group, for example full E carbamoylmethyl, Jifue mono- or di such as a secondary carbamoyl - C 6 _ 1 4 Ariru force Rubamoiru, e.g.
  • benzylcarbamoyl, mono- and di-benzyl-carba mode I Le - or di C 7 - 1 6 7 Alkenyl groups such as formyl, acetyl, and propionyl), alkylsulfonyl groups (eg, 4- alkylsulfonyl such as methylsulfonyl and ethylsulfonyl), and substituents.
  • alkylsulfonyl groups eg, 4- alkylsulfonyl such as methylsulfonyl and ethylsulfonyl
  • May be a mono- or di-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, etc.)
  • An alkyl-substituted radical group for example, cyclopropyl-substituted radicalamoyl, cyclopentylcarbamoyl C 3 _ 6 cycloalkyl force Rubamoiru such hexyl force Rubamoiru cyclohexane, for example Fuenirukaru Bamoiru, mono- such Jifue carbamoylmethyl - or di - C 6 _ 1 4 Ariru force Rubamoiru, e.g.
  • benzylcarbamoyl mono- and di benzylcarbamoyl - or di - C 7 - like 1 6 7 aralkyl force Rubamoiru group
  • Yoi sulfamoyl e.g. which may have a substituent, methylsulfamoyl, E chill sulfamoyl, dimethylsulfamoyl, Jefferies chill sulfamoyl etc. of mono- or di-one C.
  • alkylsulfamoyl group for example Hue acylsulfamoyl, mono- or di C 6 _ i 4 ⁇ Li one Rusurufamoiru group such Jifue acylsulfamoyl, such as benzyl sulfamoyl, dibenzyl sulfamoyl Things like The Gee 6 etc. ⁇ Lal Kill sulfamoyl group)], a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like.
  • Hue acylsulfamoyl mono- or di C 6 _ i 4 ⁇ Li one Rusurufamoiru group such Jifue acylsulfamoyl, such as benzyl sulfamoyl, dibenzyl sulfamoyl Things like The Gee 6 etc. ⁇ Lal Kill sulfamoyl group)], a halogen atom
  • the R 3 hydrocarbon group which may have a substituent group represented, for example methyl, Echiru other unsubstituted ⁇ Bok 4 alkyl propyl, ⁇ cetyl, Arukanoiru such propionyl these alkyl groups, Examples thereof include those substituted by carboxyl, ( ⁇ alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.)).
  • ⁇ alkoxy-carbonyl eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.
  • lower alkoxy e.g., methoxy, ethoxy, such as propoxy (: Bok 4 alkoxy group)
  • Examples of the optionally substituted thiol group represented by R 3 include unsubstituted thiol groups such as lower alkylthio (eg, 4- alkylthio groups such as methylthio, ethylthio, propylthio, etc.), and lower alkanoylthio. (Eg, alkenylthio such as acetylthio, propionylthio) and the like.
  • lower alkylthio eg, 4- alkylthio groups such as methylthio, ethylthio, propylthio, etc.
  • lower alkanoylthio e.g, alkenylthio such as acetylthio, propionylthio
  • lower alkylamino as the amino group which may have a substituent represented by R 3, an unsubstituted Amino group (for example, Mechiruamino, Echiruamino, C i _ 4 alkyl amino group such as pro Piruamino) di-lower alkylamino (e.g., dimethyl Chiruamino, di. ⁇ 4 Arukiruamino such Jechiruamino), E alkanol Iruamino (eg, Asetoamido and propionamide), and the like.
  • an unsubstituted Amino group for example, Mechiruamino, Echiruamino, C i _ 4 alkyl amino group such as pro Piruamino
  • di-lower alkylamino e.g., dimethyl Chiruamino, di. ⁇ 4 Arukiruamino such Jechiruamino
  • E alkanol Iruamino e
  • acyl group represented by R 3 examples include an alkyl group (eg, formyl, acetyl, propionyl, etc.—6 alkanol), an alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.
  • alkyl group eg, formyl, acetyl, propionyl, etc.—6 alkanol
  • alkylsulfonyl group eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.
  • a carbamoyl group which may have a substituent eg, a mono- or di-C0 alkyl carbamoyl group such as methylcarbamoyl, ethyl carbamoyl, dimethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, etc., for example, phenylcarbamoyl, dicarbamoyl) mono- or di C 6 _ 1 4 Ariru force Rubamoiru such Hue carbamoylmethyl, e.g. benzylcarbamoyl, etc.
  • halogen atom represented by R 3 examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Examples of the protecting group represented by R include, for example, formyl, each of which may have a substituent, C 6 alkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, alkyl-oxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl) and ethoxycarbonyl), phenylalanine O alkoxycarbonyl, C 7 - i.
  • C 6 alkylcarbonyl eg, acetyl, propionyl, etc.
  • phenylalanine O alkoxycarbonyl C 7 - i.
  • aralkyloxy-l-ponyl for example, phenyl-2-alkyloxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl
  • dolityl phthaloyl
  • octogen atoms for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • formyl for example, 6-alkyl-carbonyl (for example, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), nitro group and the like are used.
  • the number is about one to three.
  • Examples of the leaving group represented by X include a halogen atom (a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), an alkyl or arylsulfonyloxy group (a methanesulfonyloxy, a benzenesulfonyloxy, a benzenesulfonyloxy, —Toluenesulfonyloxy, etc.).
  • a halogen atom a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.
  • an alkyl or arylsulfonyloxy group a methanesulfonyloxy, a benzenesulfonyloxy, a benzenesulfonyloxy, —Toluenesulfonyloxy, etc.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention may form a salt, and the salt may be an acid addition salt, for example, an inorganic acid salt (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide) , Phosphates, etc.), organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, Methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.).
  • an inorganic acid salt for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide
  • organic acid salts eg, acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, Methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof may be a hydrate.
  • the compound including the salt and the hydrate is referred to as the compound (I).
  • the prodrug of compound (I) is a steroid c 17 , 2 by a reaction with an enzyme or stomach acid in the living body.
  • Compounds that convert to compounds (I) that have lyase inhibitory activity Say.
  • Examples of the prodrug of compound (I) include compounds in which the imidazole nitrogen of compound (I) is acylated or alkylated (eg, dimethylaminosulfonylation, acetomethylation, (5-methyl-2-oxo-) 1,3-dioxolene 4-methoxy), methoxycarbonylmethylated, pivaloyloxymethylated, benzyloxymethylated compounds, etc.);
  • the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, sulfuric acid (E.g., when the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivaloylated, succinylated, fumarylated, aralanylated, or dimethylaminomethylcarbonylylated) And the like).
  • These compounds can be produced by a method known per se.
  • the prodrug of compound (I) may be itself or a pharmacologically acceptable salt.
  • Such salts include, when the prodrug of compound (I) has an acidic group such as a carboxyl group, an inorganic base (eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, zinc). , Iron, copper and other transition metals) and organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethylamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzyl Salts with organic amines such as ethylenediamine, and basic amino acids such as arginine, lysine, and ordinine).
  • an inorganic base eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, zinc.
  • Iron, copper and other transition metals eg, trimethylamine, triethylamine
  • the prodrug of compound (I) has a basic group such as an amino group, an inorganic acid or an organic acid (eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid) , Fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p_toluenesulfonic acid, etc.), acidic amino acids such as aspartic acid, glutamic acid, etc. Salts.
  • an inorganic acid or an organic acid eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid
  • Fumaric acid oxalic acid
  • the prodrug of compound (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • Compound (I) has one or more asymmetric carbons in the molecule.
  • asymmetric carbon both the R configuration and the S configuration are included in the present invention.
  • the compound having a basic group or an acidic group can form a salt with an acid addition salt or a salt with a base, respectively.
  • the salt and the salt with a base are the same as those described for the compound (I), and the compounds represented by the respective formulas are abbreviated as compounds (symbols of the formula) including their salts.
  • the compound represented by the formula (II) and a salt thereof are simply referred to as compound (II).
  • Compound (I) is produced, for example, by the method shown below.
  • the starting compound and the synthetic intermediate may be used in the form of a free salt or a salt similar to the compound (I), or may be used in the reaction mixture as it is or after isolation according to a known means.
  • M represents a metal or a salt thereof, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the metal represented by M include lithium and magnesium, and examples of the salt thereof include metal halides such as magnesium chloride and magnesium bromide.
  • Compound (I) can be obtained by reacting compound (II) with an organometallic compound ( ⁇ ′). That is, the compound (III) is reacted with an alkyl lithium or an alkylmagnesium halide to convert the compound (III) into an organometallic compound ( ⁇ ), and then reacted with the compound (II) to obtain the compound (I). .
  • alkyl lithium used in this reaction examples include alkyl lithiums such as ⁇ -butyl lithium, s-butyl lithium, and t_butyl lithium. Is used in an amount of 1 to 3 moles, preferably 1 to 1.5 moles, per 1 mole of the starting compound (III) or (IV).
  • the reaction temperature when the alkyllithium is reacted is from -100 to 0T, preferably from 180 to -20 ° C.
  • alkyl magnesium halide examples include ethyl magnesium bromide, methyl magnesium chloride, and the like, and the amount thereof is 1 to 10 moles, preferably 1 to 4 moles, per 1 mole of the starting compound (III).
  • the reaction temperature is from 14 Ot: to 20 ° C, preferably from 120 ° C to 0 ° C.
  • the reaction time is about 5 minutes to 20 hours.
  • Organic solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, ethers such as getyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran (THF), saturated hydrocarbons such as hexane and pentane, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. These may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • Compound (II) is used in 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.2 to 2 equivalents, relative to compound (III).
  • Compound (I) can also be obtained by reacting compound (IV) with a metal such as alkyllithium or magnesium to convert it to organometallic compound (IV), and then reacting with compound (V).
  • N as an alkyl lithium to be used in this reaction - heptyl lithium, s- butyl lithium include CI_ 4 alkyl butyllithium such as t _ butyl lithium, the amount used starting compound (III) or (IV) against the 1 mole
  • the molar amount is 1 to 3 times, preferably 1 to 1.5 times.
  • the reaction temperature for the reaction of alkyl lithium is from -100 ° C to 0 ° C, preferably from 180 ° C to 120 ° C.
  • the amount is 1 to 3 moles, preferably 1 to 1.5 moles per 1 mole of compound (IV).
  • the reaction temperature is between -20 ° C and 100 ° C, preferably between 10 and 50.
  • the reaction time is about 5 minutes to 20 hours.
  • Organic solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran (T Ethers such as HF), saturated hydrocarbons such as hexane and pentane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. Alternatively, two or more kinds may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Compound (V) is used in 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.2 to 2 equivalents, relative to compound (IV).
  • Compound (I) can also be obtained by reacting compound (V I) with an organometallic reagent (V I I).
  • the amount of compound (VII) to be used is 1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles, per 1 mole of compound (VI).
  • the reaction temperature is between -80 and 60 ° C, preferably between -80 and 50.
  • the reaction time is about 5 minutes to 20 hours.
  • Organic solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, ethers such as getyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran (THF); saturated hydrocarbons such as hexane and pentane; and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. These may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • R in compound (I) is a protecting group
  • the protecting group can be removed by a method known per se or a method analogous thereto, to obtain compound (II).
  • the trityl group can be removed by treatment under acidic conditions or hydrogenolysis.
  • the acid include organic acids such as formic acid and acetic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid.
  • the reaction can also be performed using a solvent inert to the reaction, such as an alcohol or an ether such as THF.
  • the reaction temperature is usually 0T: ⁇ 100 ° C.
  • Y is a leaving group (eg, a halogen atom, an alkyl or arylsulfonyloxy group) or a substituent that can be converted to a leaving group (eg, a protected hydroxyl group), and ⁇ is a trialkyltin, It represents a leaving group such as an acid.
  • ⁇ is a trialkyltin, It represents a leaving group such as an acid.
  • Other symbols are as defined above.
  • Steps G and II compound (VIII) is reacted with a metal such as alkyl lithium or magnesium to convert it to an organometallic compound (VIII '), and then reacted with compound (V) to obtain compound (IX). be able to.
  • the reaction conditions are the same as in the above-mentioned steps (1) and (2).
  • Y in compound (VIII) is a protected hydroxyl group (eg, trialkylsilyloxy group) which can be converted to a leaving group
  • Y is converted to a leaving group (eg, trifluoromethyl). It is preferable to convert the compound to a methanesulfonyloxy group). This conversion can be performed according to a conventional method.
  • a zero-valent or divalent palladium complex such as lolopalladium is used.
  • the reaction temperature is from 0 to 150 T :, preferably from 50 to 120 T.
  • the reaction time is about 1 hour to 48 hours.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, ethers such as dimethoxyethane, dioxane, and tetrahydrofuran (THF); alcohols such as methanol and ethanol; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, water, and the like are used. These may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • a base such as sodium carbonate
  • R in compound (I) is a protecting group
  • the protecting group can be removed by a method known per se or a method analogous thereto, to obtain compound (II).
  • the trityl group can be removed by treatment under acidic conditions or hydrogenolysis.
  • the acid include organic acids such as formic acid and acetic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid.
  • the reaction can also be carried out using a solvent inert to the reaction, such as alcohols and ethers such as THF.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 100.
  • the desired product When the desired product is obtained in a free state by the above reaction, it may be converted to a salt according to a conventional method. It can also be converted.
  • the compounds (I) and (1 ') thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractionation, crystallization, recrystallization, and chromatography. it can.
  • a protecting group may be used for an amino group, a carboxyl group, or a hydroxy group that does not participate in the reaction or a salt thereof, and addition and removal of the protecting group are known. Can be performed by the following means.
  • Examples of the protecting group for an amino group include, for example, formyl, each of which may have a substituent, — 6- alkylcarbonyl (for example, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, and — 6-alkyloxycarbonyl (for example, methoxy) And ethoxycarbonyl), phenylalanine O carboxymethyl Cal Poni Le, C 7 - 1 0 Ararukiruokishi Ichiriki Ruponiru (e.g., full Eniru Arukiruokishi one carbonyl such as benzyl O carboxymethyl Cal Poni Le), trityl, phthaloyl or N, N-dimethylamino Methylene or the like is used.
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl,
  • alkyl monoalkyl eg, acetyl, propionyl, valeryl, etc.
  • nitro group etc.
  • carboxyl-protecting group for example, 6- alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl or silyl which may have a substituent are used.
  • a substituent include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, etc.), formyl, alkyl monopropionyl (eg, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), and a nitro group.
  • the number of substituents is 1 to 3 About one.
  • hydroxy-protecting group examples include, for example, optionally substituted alkyl, alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl), phenyl, C 0 aralkyl (eg, benzyl, etc.) Phenyl alkyl, etc.), formyl, alkyl monocarbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenyloxycarbonyl, benzoyl,
  • Karuponiru e.g., phenylene Lou Bok 4 Arukiruokishi such as benzyl O alkoxycarbonyl -. Carbonyl
  • pyranyl such as furanyl Le or silyl and the like.
  • substituents examples include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, etc.), (I 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, etc.), phenyl, C 7 - 1 0) Ararukiru (e.g., phenyl, such as benzyl such as a single C i _ 4 alkyl), and nitro groups, the number of substituents is about four from 1.
  • halogen atom e.g., fluorine, chlorine, etc.
  • I 6 alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, etc.
  • Ararukiru e.g., phenyl, such as benzyl such as a single C i _ 4 alkyl
  • the number of substituents is about four from 1.
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method analogous thereto is used. For example, acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiolrubamate, tetrabutylammonium A method of treating with fluoride or palladium acetate is used.
  • Compound (I) has an excellent action as a medicament, particularly a steroid C 1 7 2. Has excellent inhibitory activity against lyase. Because compound (I) has low toxicity and few side effects, it can be used in mammals (for example, humans, pests, pumas, bushus, dogs, cats, sal, mice, rats, etc., and especially humans).
  • (i) androgen or estrogen-lowering drugs, (ii) androgen or estrogen-related diseases such as (1) malignant tumors (eg, prostate cancer, breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, etc.), and the like. Metastasis, recurrence, (2) symptoms associated with those cancers (eg, pain, cachexia, etc.), (3) benign prostatic hyperplasia, androgenesis, hirsutism, male baldness, precocious boyhood Compound (I), which is useful as a therapeutic or prophylactic agent for various diseases such as endometriosis, uterine fibroids, uterine adenomyosis, mastosis, polycystic ovary syndrome, etc., can be used alone.
  • malignant tumors eg, prostate cancer, breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, etc.
  • Combinations and therapies include, but are not limited to, for example, sex hormones, alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant alkaloids, immunotherapeutics, and the like.
  • Hormonal drugs include, for example, phosphestrol, getylstilbestrol, chlorotrianiserin, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, arylustrenol, gestrinone, mepartrisin, raloxifene, Olmeloxifene, repolmeloxifene, antiestrogens (eg, moxifen quenate, toremifene quenate, etc.), pill preparations, mepithiostan, test lactone, aminoglutethimide, LH-RH agonist (eg, goserelin acetate, Buserelin, leuprorelin, etc.), LH-RH angios gonist (eg, ganirelix, setlorelix, abarelix, etc.), dolphin xyphen, epichios Nol, ethinyl est
  • alkylating agents include nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride mustard N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, diphosphamide, thiotepa, lipocon, improsulfan tosylate, busulfan, dimustine hydrochloride, mitopronitol, Melphalan, dacarbazine, Ranimustine, Estramustine sodium phosphate, Triethylenemelamine, Carmustine, Mouth mucin, Streptozocin, Pipobroman, Etogluside, Carpoplatin, Cisbratin, Mipoplatin, Nedaplatin, Oxalibatin, Altremusin, Altremusin Stin, prednimstin, bumitepa, lipomustine, temozoumid, treosulfan Toro Foss off amide, Jinosu evening Chinsuchimarama, adozelesin, cystemustine, and the like Bizereshin.
  • antimetabolites for example, mercaptopurine, 6-mercaptopurine riboside, thioinosine, methotrexate, enosinobin, shinorabin, shinobinovfosfofoate, anshinbin hydrochloride, 5-FU drugs ( For example, Fluorouracil, Tegafur, UFT, Doxyfluridine, Carmofur, Gallocitabine, Emitefur, etc.), Aminopterin, Leucovorin calcium, Tabloid, Butocin, Fluorinate calcium, Repofluorinate calcium, Cladribine, Fludarabine, Gemushibin , Hydroxycarbamide, pentostin, pyritrexime, idoxyduridine, mitguazone, thiazofurin and the like.
  • 5-FU drugs For example, Fluorouracil, Tegafur, UFT, Doxyfluridine, Carmofur, Gallocitabine, Emitefur, etc.
  • Aminopterin
  • anticancer antibiotics examples include actinomycin D, actinonomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, bepromycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, and epirubicin hydrochloride.
  • Neo Carcinos Evening Tin mythramycin, sarcomycin, carcinophilin, mitotane, sorbicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride, and the like.
  • plant alkaloids examples include etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, vinorelbine and the like.
  • immunotherapeutic agents examples include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythroboyetin, lymphotoxin, BCG vaccine, corynebacterium ⁇ Mupalbum, levamisole, polysaccharide K, procodazole and the like.
  • topoisomerase I inhibitors eg, irinoteca, topotecan, etc.
  • topoisomerase II inhibitors eg, Sobzoxane
  • differentiation inducers eg, retinoids, vitamins D, etc.
  • growth factor inhibitors
  • the compounds of the present invention may be used in combination with an LHRH modulator (eg, LHRH module), for example, an LHRH agonist (eg, goserelin acetate, buserelin, leuprorelin, etc.) or an LHRH angyogonist (eg, ganyrelix, cetrorelix, abarelix, etc.) By doing so, it is possible to more effectively remove androgen or estrogen in the blood.
  • an LHRH modulator eg, LHRH module
  • an LHRH agonist eg, goserelin acetate, buserelin, leuprorelin, etc.
  • LHRH angyogonist eg, ganyrelix, cetrorelix, abarelix, etc.
  • the compounds of the invention steroids (: has the effect of lowering the 1 7 2 high selectivity for lyase, androgen concentration without affecting drug metabolizing enzyme such as CYP 3 A 4..
  • Pharmaceutically acceptable carriers include various organic or Inorganic carrier substances are used, excipients, lubricants, binders, disintegrants, thickeners in solid preparations; solvents, dispersants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents in liquid preparations, An appropriate amount is added as a buffer, a soothing agent and the like. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and the like can be used in accordance with a conventional method.
  • Preferred examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferred examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and the like.
  • Preferable examples of the disintegrant include starch, carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, carboxymethylsuccinate sodium and the like.
  • Preferable examples of the thickener include natural gums, cellulose derivatives, acrylic acid polymers, and the like.
  • Preferred examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • Preferable examples of the dispersant include Tween 80, HC ⁇ 60, polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate and the like.
  • Preferable examples of the dissolution aid include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as, for example, stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, xeriseline monostearate;
  • surfactants such as, for example, stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, xeriseline monostearate
  • hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyshethylcellulose, and hydroxypropylcellulose are exemplified.
  • Suitable examples of tonicity agents include, for example, sodium chloride, Lyserin, D-mannitol and the like.
  • Preferred examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Preferable examples of the soothing agent include, for example, benzyl alcohol.
  • Preferred examples of preservatives include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferred examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.
  • the pharmaceutical composition and the preparation of the present invention can be produced according to a conventional method, and the content of the compound (I) in the preparation is usually 0.1 to 100% (w / w). Specific examples are shown below.
  • the compound (I) is used as an aqueous injection together with, for example, a dispersing agent, preservative, isotonic agent, or the like, or is dissolved, suspended, or dissolved in a vegetable oil such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, or propylene glycol. It can be manufactured by emulsifying and molding as an oily injection.
  • the compound (I) is produced by preparing an oily or aqueous solid, semi-solid or liquid composition.
  • an oily base used in such a composition for example, glycerides of higher fatty acids (eg, cocoa butter, witepsols, etc.), intermediate fatty acids (eg, miglyols, etc.), or vegetable oils (eg, sesame oil, soybean oil, Cottonseed oil, etc.).
  • the aqueous gel base include natural gums, cellulose derivatives, vinyl polymers, acrylic acid polymers and the like.
  • the compounding ratio of compound (I) in these preparations varies depending on the type of preparation, but is usually 0.01 to 50%.
  • the amount of the compound of the present invention used in the pharmaceutical preparation varies depending on the compound selected, the species of the animal to be administered, the number of administrations, and the like, but exerts efficacy over a wide range.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is orally administered to an adult solid tumor patient (for example, a prostate cancer patient)
  • the daily dose is usually an effective amount of the compound (I) of the present invention.
  • 0.001 to about 50 Omg Z kg body weight preferably about 0.05 to about 4 Omg Z kg body weight, more preferably about 0.1 to about 1 Omg / kg
  • parenteral administration and the combined use with other anticancer drugs are generally lower than these dosages.
  • the actual amount of the compound to be administered is determined by the conditions such as the selection of the compound, various preparation forms, the age, weight, sex, degree of the disease, the degree of the disease, the administration route, the administration period and interval of administration of the patient. It can be changed at any time according to the judgment of the doctor.
  • parenteral includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, rectal, vaginal and intraperitoneal administration.
  • the administration period and interval of the pharmaceutical preparation are changed according to various situations, and are determined at any time by a doctor's judgment.
  • Example 1- (ii) The same reaction as in Example 1- (ii) was carried out using 4-bromo-1 ,,-biphenyl (5.17 g) to give the title compound (1.76 g) as a colorless solid.
  • Example l- (i) The same reaction as in Example l- (i) was carried out using 2-methoxyphenylporonic acid (3.15 g) to give the title compound (4.77 g) as a colorless solid.
  • Example 1- (ii) The same reaction as in Example 1- (ii) was carried out using 4-bromo-2'-methoxy-1, ⁇ -biphenyl (1.58 g) to give the title compound (225 mg) as a colorless solid.
  • ethyl acetate-THF 8: 3
  • Example 1- (ii) The same reaction as in Example 1- (ii) was carried out using 3-bromo-1, ⁇ -biphenyl (0.98 g) to give the title compound (0.25 g) as a colorless solid.
  • Example l- (i) The same reaction as in Example l- (i) was carried out using 2-methoxyphenylporonic acid (2.90 g) to obtain a colorless oily title compound (4.38 g).
  • Example 1- (ii) The same reaction as in Example 1- (ii) was carried out using 3-bromo-2'-methoxy-1 ,,-biphenyl (2.10 g) to obtain the title compound (0.44 g) as a colorless solid. .
  • Example l- (i) The same reaction as in Example l- (i) was carried out using 3-methoxyphenylporonic acid (3.04 g) to obtain a colorless oily title compound (3.10 g).
  • Example l- (ii) The same reaction was performed to give the title compound (0.24 g) as a colorless solid.
  • Example 1- (i) The same reaction as in Example 1- (i) was carried out using 4-methoxyphenylporonic acid (3.08 g) to give the title compound (3.84 g) as colorless needles.
  • Example l- (ii) The same reaction as in Example l- (ii) was carried out using 3-bromo-4′-methoxy-1, ⁇ -biphenyl (2.01 g) to give the title compound (0.50 g) as a colorless solid.
  • Example l- (i) The same reaction as in Example l- (i) was carried out using 5-bromo-0-anisaldehyde (8.00 g) to give the title compound (3.75 g) as a colorless solid.
  • 1H-Imidazole-4-yl (4-methoxy [1 ,,-biphenyl] -3-yl) methanone (0.62 g) was dissolved in THF (15 ml) and cooled to -40 ° C. A solution of isopropylmagnesium chloride in THF (0.6 M; 15 ml) was slowly added dropwise, and the mixture was allowed to reach room temperature. The mixture was heated and stirred for 1 hour. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of ammonium chloride, diluted with water, and extracted with ethyl acetate.
  • Example 1- (i) The same reaction as in Example 1- (i) was carried out using 3-bromo-P-anisaldehyde (7.98 g) to obtain a colorless oily title compound (7.78 g).
  • Example 1 Using (1H-imidazole-4-yl) (6-methoxy [1, ⁇ -biphenyl] -3-yl) methanone (1.10 g), the same reaction as in Example 1 O- (iv) was performed to obtain the title compound (0.48 g) as a colorless solid.
  • Example 1- (ii) The same reaction as in Example 1- (ii) was carried out using tri- (tritrityl-1H-imidazole-4-yl) -2-methyl-tripropanone (34.90 g) and 0-dibromobenzene (50.7 g). The title compound (37.7 g) was obtained as a colorless solid.
  • Tri (4'-chloro [1, ⁇ -biphenyl] -3-yl) -2-methyl-tri (tritrityl-1H-imidazole-4-yl) -tripropanol (0.71 g) and After dissolving pyridine hydrochloride (0.25 g) in methanol (20 ml), the mixture was stirred at 60 for 2 hours. The reaction solution was concentrated by adding saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and then added with water and ethyl acetate, followed by extraction with ethyl acetate.
  • Example l_ (i) Performed using 4-fluorophenylboronic acid (0.41 g) and tri (3-bromophenyl) -2-methyl-tri (tritrityl-1H-imidazole-4-yl) -tripropanol (1.01 g). The same reaction as in Example l_ (i) was carried out to obtain the title compound (0.71 g) as a pale yellow solid.
  • Example 12- (iii) was carried out using propanol (0.80 g) to obtain an amorphous title compound (0.30 g).
  • Example 12- (1) Using 3 '-[1-hydroxy-2-methyl-toluene (tritrityl-1H-imidazole-4-yl) propyl] [1,1'-biphenyl] -2-carbaldehyde (0.89 g) The same reaction as in Example 12- (1) was carried out to obtain an amorphous title compound (0.28 g).
  • Example 1 Using 3 '-[trihydroxy-2-methyl-tri (tritrityl-1H-imidazole-4-yl) propyl] [1, ⁇ -biphenyl] -3-carbaldehyde (0.70 g) The same reaction as in 12- (iii) was carried out to obtain the title compound (0.27 g) as a colorless solid.
  • Example 1 was prepared using 0-tolylporonic acid (0.69 g) and tri (3-bromophenyl) -2-methyl-tri (tritrityl-1H-imidazole-4-yl) -tripropanol (1.01 g). The same reaction as in (i) was carried out to obtain an amorphous title compound (0.61 g).
  • Example 1 using ⁇ -tolylboronic acid (0.45 g) and tri (3-bromophenyl) -2-methyl-tri (tritrityl-1H-imidazole-4-yl) -tripropanol (1.03 g). The same reaction as in (i) was performed to obtain the title compound (0.76 g) as a colorless solid.
  • Example 4 was prepared using lopanol (6.00 g), 2,4-difluorophenylporonic acid (2.82 g), 2 M aqueous sodium carbonate solution (45 ml), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (647 mg). The same reaction as in-(ii) was performed to give the title compound (6.39 g) as a yellow amorphous.
  • N-Butyllithium (1.6M; 15.3 ml) was added dropwise to a solution of 4-bromo-trifluoro-2- (methoxymethyl) benzene (4.86 g) in THF (60 ml) at -78 ° C and stirred for 40 minutes. Thereafter, triisopropoxyborane (10.2 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. To the reaction solution was added 2N hydrochloric acid (20 ml) at 0, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline and dried.
  • Example 4- (ii) was carried out using an aqueous sodium solution (7.28 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (105 mg) to give the title compound (622 mg) as a colorless needle. Obtained as crystals.
  • To a suspension of sodium aqueous solution (3.16 ml) in toluene-ethanol (6: 1) (17.5 ml) was added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (110 mg), and the atmosphere was argon atmosphere. The mixture was heated under reflux for 3 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline and dried.
  • Example 33- (i) The same reaction as in Example 33- (i) was carried out using 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzene (2.27 g), iron powder (2.90 g) and acetic anhydride (2.0 ml), and the title compound (2.28 g) was obtained. ) Was obtained as colorless powder crystals.
  • Example 33- (i) The same reaction as in Example 33- (i) was carried out using 2-bromo-4-nitroanisole (5.41 g), iron powder (6.49 g) and acetic anhydride (4.4 ml), and the title compound (4.87 g) was obtained. ) Was obtained as a colorless powder.
  • Example 24- (iii) The same reaction as in Example 24- (iii) was carried out using (4-bromophenyl) (tritrityl-1H-imidazole-4-yl) methyl (30.0 g) and manganese dioxide (52.6 g). The title compound (23.3 g) was obtained as colorless powdery crystals.
  • Example 39- (iv) The same reaction as in Example 39- (iv) was carried out using (1.0 M; 5.48 ml) to give the title compound (909 mg,) as a colorless amorphous.
  • Example 33- (ii) 4- [trihydroxy-2-methyl-tri (1-trityl-1H-imidazole-4-yl) propyl] phenylporonic acid (3.12 g), N- (3-bromophenyl) propanamide (1.56 g) and The same reaction as in Example 33- (ii) was carried out using tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.133 g) to give the title compound (1.26 g) as a colorless amorphous powder.
  • Example 45- (i) The same reaction as in Example 45- (i) was carried out using 3-bromobenzoyl chloride (5.70 g) and isopropylamine (4.10 g) to give the title compound (5.75 g) as colorless powdery crystals.
  • Example 45- (i) The same reaction as in Example 45- (i) was carried out using 3-bromobenzoyl chloride (5.50 g) and cyclopropylamine (4.30 g) to give the title compound (5.20 g) as colorless needles. Obtained.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with water, 1N aqueous sodium hydroxide solution, 1N hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate, and brine, dried (magnesium sulfate), and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (eluent; ethyl acetate) and recrystallized from hexane-ethyl acetate to give the title compound (1.30 g) as colorless prisms.
  • Example 4- (iii) was carried out using propanol (1.37 g) and pyridine hydrochloride (479 mg) to give the title compound (660 mg) as a colorless amorphous.
  • Example 29- (i) The same reaction as in Example 29- (i) was carried out using (0) (96.7 mg) to give the title compound (1.01 g) as colorless powdery crystals.
  • Example 4- (iii) The same reaction as in Example 4- (iii) was carried out using 4-yl) -topropanol (1.08 g) and pyridine hydrochloride (419 mg) to obtain the title compound (477 mg) as a colorless amorphous.
  • Example 4- (iii) The same reaction as in Example 4- (iii) was carried out using 4-yl) -topropanol (527 mg) and pyridine hydrochloride (205 mg) to obtain the title compound (197 mg) as colorless plate crystals.
  • Example 56- (i) The same reaction as in Example 56- (i) was carried out using 2-amino-6-bromopyridine (2.97 g) and acetic anhydride (2.9 ml) to obtain the title compound (2.30 g) as colorless flaky crystals.
  • a mixture of triethylamine (0.71 ml) and P-dimethylaminopyridine (20 mg) was stirred in THF (20 ml) for 6 hours (6 hours with TC.
  • the solvent was distilled off, and the ethyl acetate was added to the residue.
  • the organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was added to a mixture of acetonitrile (10 ml) -water (10 ml). After dissolution, tetrabutylammonium bromide (13 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours.
  • the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were dried (magnesium sulfate).

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Description

明 細 書
1 _置換フエ二ルー 1— (1H—イミダゾールー 4—ィル） アルコール類、 そ の製造法および用途 技術分野
本発明は、 医薬とりわけステロイド C i 7.2。リァ一ゼ阻害作用を有する新規 1 -置換フエニル— 1一 （1H—イミダゾールー 4一ィル） アルコール類およびそ れを含んでなる医薬組成物に関する。 背景技術
性ホルモンは細胞の分化 ·増殖を始めとして多彩な生理活性を有している。 一方、 ある種の疾患ではアンドロゲンやエストロゲンが増悪因子として作用す ることが明らかになつている。 生体内におけるアンドロゲンの生合成において ステロイド d 7.2。リアーゼがその最終段階に関与していることが知られてい る。 すなわち、 ステロイド C17 2Qリアーゼは、 コレステロールから生成する 1
7—ヒドロキシプレダネノロン及び 17—ヒドロキシプロゲステロンを基質と
。 従って、 ステロイド C17 2。リアーゼを阻害する薬剤は、 アンドロゲンの生成 を抑制するとともにアンドロゲンを基質として合成されるエストロゲンの生成 を抑制し、 アンドロゲンやエストロゲンを憎悪因子とする疾患の予防及び治療 薬として有用である。 アンドロゲンまたはエストロゲンが憎悪因子となる疾患 としては、 例えば、 前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性化症、 多毛症、 男性型禿頭 症、 男児性早熟症、 乳癌、 子宮癌、 卵巣癌、 乳腺症、 子宮筋腫、 子宮内膜症、 子宮腺筋症、 多曩胞性卵巣症候群などが挙げられる。
すでにステロイドじェ 7.2。リアーゼ阻害剤としてステロイドタイプの化合物 及び非ステロイドタイプの化合物が知られている。 ステロイドタイプの化合物 は、 例えば、 W〇 92/15404, WO 93/20097, EP— A 28
8053, EP— A 413270等に開示されている。 非ステロイドタイプの 化合物としては、 例えば、 特開昭 64— 85975に （1H—イミダゾールー 1—ィル） メチル置換べンズイミダゾ一ル誘導体、 WO 94 27989及び WO 96/14090に力ルバゾ一ル誘導体、 WO 9、 5 09157にァゾー ル誘導体、 US 5， 491, 161 に 1H—ベンズイミダゾ一ル誘導体、 WO 9 9ノ 18075にジヒドロナフ夕レン誘導体、 バイオオーガニック ·メデイシ ナル ·ケミストリ一 1999年（7巻） p 1913-1924に（ 1 H—イミダゾ一ル— 1一ィル）メチルビフエニル誘導体が示されている。
現在まで、 医療の場で使用できるステロイドじ17 2。リアーゼ阻害剤はまだ得 られておらず、 医薬として有用性の高いステロイド。17 2。リアーゼ阻害剤の早 期開発が期待されている。 発明の開示
本発明者らは、優れたステロイド C17.2。リア一ゼ阻害剤を見いだすために鋭 意研究を重ねた結果、 式 （I) で示されるベンゼン環とイミダゾール環を連結 するメチレン基に低級アルキルまたは環状炭化水素基および水酸基が置換して いることに化学構造上の特徴を有する新規な化合物またはその塩を始めて合成 し、 得られた化合物 （I) またはその塩がその特異な化学構造に基づいて予想 外にも優れた医薬用途、特に優れたステロイド c17.2。リアーゼ阻害活性を有し ており、 しかも毒性が少なく医薬品として優れた性質を有していることを見出 し、 これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち本発明は、
(1) 式：
Figure imgf000004_0001
(式中、 Rは水素原子または保護基を、 R1は低級アルキル基または環状炭化水 素基を、 R2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい芳香族複素環基を、 R 3は置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 置 換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基またはハロゲン原子を、 nは 0な いし 4の整数を示す。 ） で表される化合物またはその塩、
(2) Rが 1) 水素原子、 2) ホルミル、 3) 第 1群から選ばれた 1ないし 3 個の基で置換されていてもよい Ci— eアルキル力ルポニル、 4)第 1群から選ば れた 1ないし 3個の基で置換されていてもよいフエ二ルカルポニル、 5) 第 1 群から選ばれた 1ないし 3個の基で置換されていてもよい アルキル—ォ キシカルボニル、 6) 第 1群から選ばれた 1ないし 3個の基で置換されていて もよいフエニルォキシカルボニル、 7) 第 1群から選ばれた 1ないし 3個の基 で置換されていてもよい 。ァラルキルォキシ—カルボニル、 8) 第 1群か ら選ばれた 1ないし 3個の基で置換されていてもよいトリチル、 9) 第 1群か ら選ばれた 1ないし 3個の基で置換されていてもよいフタロイルおよび 10) 第 1群から選ばれた 1ないし 3個の基で置換されていてもよい N, N_ジメチ ルアミノメチレンであり、 R1がじェ アルキルまたは C3_6シクロアルキルで あり、 R2が第 2群から選ばれた 1ないし 4個で置換されていてもよい C6— 10 ァリール基または第 2群から選ばれた 1ないし 4個で置換されていてもよい第 3群から選ばれた芳香族複素環基であり、 R3が 1) (：卜 4アルキル、 2) 置換 基として C2_4アルカノィル、 カルボキシルまたは アルコキシ—力ルポ二 ルを有する 4アルキル、 3) 水酸基、 4) 低級アルコキシ、 5) Cx_ 4アルカノィルォキシ、 6) 力ルバモイルォキシ、 7) 1または 2個の ァ ルキル基で置換された力ルバモイルォキシ、 8) チオール基、 9) アルキ ルチオ基、 10) (：ぃ 4アルカノィルチオ、 1 1) アミノ基、 1 2) じ卜 4アル キルアミノ基、 13) ジ (^-4アルキルァミノ、 14) アルカノィルアミ ノ、 1 5) ホルミル、 16) C2_6アルカノィル、 1 7) (： 4アルキルスルホ ニル、 18) 力ルバモイル基、 19) モノーまたはジ— C -i。アルキル力ルバ モイル基、 20) モノーまたはジ— C6_14ァリ一ルカルバモイル、 2 1) モノ —またはジ— C7-167ラルキル力ルバモイル基、 22) スルファモイル、 23 ) モノーまたはジ— アルキルスルファモイル基、 24) モノ—またはジ — C6_14ァリールスルファモイル基、 25) モノ—またはジー C7 16ァラルキ ルスルファモイル基または 26) ハロゲン原子である上記 （1) 記載の化合物
(上記において、
第 1群は
ハロゲン原子、 ホルミル基、 アルキル一力ルポニル基およびニトロ基、 第 2群は
1) (^— 6アルキル基、 2) 1ないし 5個のハロゲン原子で置換された アルキル基、 3) 1ないし 2個の アルコキシで置換された Ci_4アルキル 基、 4) 水酸基、 5) 4アルコキシ基、 6) アルカノィルォキシ基、
7) 力ルバモイルォキシ基、 8) — 4アルキル基で置換された力ルバモイルォ キシ基、 9) アミノ基、 10) モノまたはジ アルキルアミノ基、 1 1) C 4アルカノィルァミノ基、 12) ホルミル基、 13) C2_6アルカノィル基、 14) アルキルスルホニル基、 15) 力ルバモイル基、 16) モノーまた はジ— Ci— アルキル力ルバモイル基、 17) C3_6シクロアルキルカルバモ ィル基、 18) モノ—またはジー C6— 14ァリール力ルバモイル基、 19) モノ —またはジ— C7— 16ァラルキル力ルバモイル基、 20) スルファモイル基、 2 1) モノ—またはジ—。卜 アルキルスルファモイル基、 22) モノーまたは ジー C6_14ァリ一ルスルファモイル基、 23) モノ—またはジ— C7— 16ァラル キルスルファモイル基および 24) ハロゲン原子、 25) シァノ基および 26 ) ォキソ基、
第 3群は
2—チェニル基、 3—チェニル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4ーピ リジル基、 2—フリル基、 3—フリル基、 2 _キノリル基、 4一キノリル基、 8 _キノリル基、 3—イソキノリル基、 4—イソキノリル基、 ビラジニル基、 2—ピリミジニル基、 3—ピロリル基、 1一イミダゾリル基、 2—イミダゾリ ル基、 1—ピラゾリル基、 2 _チアゾリル基、 4—チアゾリル基、 5—チアゾ リル基、 3—イソチアゾリル基、 4一イソチアゾリル基、 2—才キサゾリル基 、 4—ォキサゾリル基、 5—才キサゾリル基、 3—イソォキサゾリル基、 3— ピリダジニル基、 1 _インドリル基、 1一イソインドリル基、 2—イソインド リル基、 1ーテトラゾリル基、 2—テトラゾリル基および 5—テトラゾリル基、 をそれぞれ示す。 ） 、
(3) Rが水素原子、 R1が アルキル基または C3_6シクロアルキル基で あり、 R 2がそれぞれ第 4群から選ばれた 1ないし 4個の基で置換されていても よいフエニール基、 ピリジル基、 チェニル基、 フリール基またはイソインドリ ニル基であり、 nが 0または 1であり、 R3が Ci 4低級アルコキシ基、 （：卜 4 アルカノィルォキシ基または — 4アルカノィルァミノ基である上記（1)記載 の化合物
(上記において、
第 4群は
1) じ アルキル基、 2) 1ないし 5個のハロゲン原子で置換された アルキル基、 3) 1ないし 2個の — 4アルコキシで置換された Ci_4アルキル 基、 4) い 4アルコキシ基、 5) 4アルカノィルァミノ基、 6) C2 6ァ ルカノィル基、 7) モノ—またはジ—じい 。アルキル力ルバモイル基、 8) C3 _6シクロアルキル力ルバモイル基、 9) モノ—またはジ— C i 0アルキルスル ファモイル基、 10) ハロゲン原子、 1 1) シァノ基および 12) ォキソ基を 示す。 ） 、
(4) R2が第 5群から選ばれた 1または 2個の基で置換されていてもよいフエ ニール基、 ピリジル基、 チェニル基、 フリール基またはイソインドリニル基で ある上記 （3) 記載の化合物
(上記において、，
第 5群は
1) じ アルカノィルァミノ基、 2) C2_6アルカノィル基、 3) モノ—じェ —10アルキル力ルバモイル基、 4) モノー 。アルキルスルファモイル基、 5) ハロゲン原子および 6) ォキソ基
を示す。 ） 、
(5) Rが水素原子であり、 R1が アルキル基であり、 R2が 1)ハロゲン またはァセチルァミノで置換されたフエニール基または 2) ハロゲンまたはァ セチルァミノで置換されたピリジル基、 であり、 nが 0である上記 （1) 記載 の化合物、 (6) 1- (4'-フルォロ [1, 1， -ビフエ二ル]- 4-ィル） -卜（1H-イミダゾール- 4-ィル )-2-メチル -卜プロパノール、 （-) - N- (6- {4- [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾー ル- 4-ィル） -2-メチルプロピル]フエ二ル}- 2-ピリジル）ァセタミド、 （-) - N - {4'_ [トヒドロキシ-卜（1H-イミダゾール -4-ィル） -2-メチルプロピル] [1, 1' - ビフエ二ル]- 3-ィル }ァセタミド、 4'- [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾ一ル -4- ィル） -2-メチルプロピル] -N-メチル [1， 1 '-ビフエ二ル]- 3-力ルポキサミド、 N - [4， - [卜ヒドロキシ -卜（1H-イミダゾール- 4-ィル）プロピル] [1, 1，-ビフエ二ル] - 3-ィル]ァセ夕ミド、 またはその塩である上記 （1) 記載の化合物、
(7) 式：
(I)
Figure imgf000008_0001
(式中、 Rは水素原子または保護基を、 R1は低級アルキル基または環状炭化水 素基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい芳香族複素環基を、 R 3は置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 置 換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基またはハロゲン原子を、 nは 0な いし 4の整数を示す。 ） で表される化合物またはその塩のプロドラッグ、
(8) 式：
Figure imgf000008_0002
(式中、 Rは水素原子または保護基を、 R1は低級アルキル基または環状炭化水 素基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい芳香族複素環基を、 R 3は置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 置 換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基またはハロゲン原子を、 nは 0な いし 4の整数を示す。 ） で表される化合物、 その塩またはそのプロドラッグを 含有する医薬組成物、
(9) ステロイド C17 2。リアーゼ阻害剤である上記 （8) 記載の組成物、
(10) 抗腫瘍剤である上記 （9) 記載の組成物、
(11) 乳癌または前立腺癌の予防 ·治療剤である上記 （9) 記載の抗腫瘍剤 組成物、
(12) 式：
Figure imgf000009_0001
(式中、 Rは水素原子または保護基を、 R1は低級アルキル基または環状炭化水 素基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい芳香族複素環基を、 R 3は置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 置 換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基またはハロゲン原子を、 nは 0な いし 4の整数を示す。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグと LHRH調節薬とを併用することを特徴とするアンドロゲン低下剤、
(13) 式：
Figure imgf000009_0002
(式中、 R1は低級アルキル基または環状炭化水素基を、 R2は置換基を有して いてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基 を、 R3は置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい水 酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 置換基を有していてもよいアミ ノ基、 ァシル基またはハロゲン原子を、 nは 0ないし 4の整数を示す。 ） で表 される化合物と、 式：
Figure imgf000010_0001
(式中、 Xは脱離基を、 Rは水素原子または保護基を示す） で表される化合物 とグリニャール試薬またはアルキルリチウムとの反応生成物とを反応させるこ とを特徴とする式：
Figure imgf000010_0002
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） で表される化合物またはその塩の製 造法、
( 1 4 ) 哺乳動物に対して、 式：
Figure imgf000010_0003
(式中、 Rは水素原子または保護基を、 R 1は低級アルキル基または環状炭化水 素基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい芳香族複素環基を、 R 3は置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 置 換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基またはハロゲン原子を、 ηは 0な いし 4の整数を示す。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグの有効量を投与することを特徴とするステロイド〇1 7, 2。リアーゼ阻害方 法、 および
( 1 5 ) ステロイドじ1 7, 2。リアーゼ阻害剤を製造するための式：
Figure imgf000011_0001
(式中、 Rは水素原子または保護基を、 R 1は低級アルキル基または環状炭化水 素基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい芳香族複素環基を、 R 3は置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 置 換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基またはハロゲン原子を、 nは 0な いし 4の整数を示す。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグの使用、
などに関する。
上記式中、 R 1で示される低級アルキル基としては炭素数 1ないし 6の直鎖状 または分枝状のもの、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 ブ チル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル 、 ネオペンチル、 ter t—ペンチル、 n—へキシル、 イソへキシルなどの C i _ 6ァ ルキル基などが挙げられる。 R 1で示される環状炭化水素基としては、 たとえば シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどの C 3 _ 6シクロアルキル基などが挙げられる。 R 1としては、 じ卜 4アルキル基（例えば 、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 sec—ブチル、 ter t 一ブチルなど） などが好ましい。
R 2で示される 「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」 における 「芳 香族炭化水素基」 としては、 例えば 6ないし 1 8個の炭素原子から構成される 単環式芳香族炭化水素基、 縮合多環式芳香族炭化水素基などが挙げられ、 具体 的には、 フエニル、 1 _ナフチル、 2 _ナフチル、 2 Γンデニル、 2 _アン スリルなどの C 6— 1 4ァリール基が挙げられ、 。ァリール基 （例えば、 フエ ニルなど） などが好ましい。 R 2で示される 「置換基を有していてもよい芳香族 複素環基」 における 「芳香族複素環基」 としては、 たとえば 2—チェニル、 3 —チェニル、 2—ピリジル、 3 —ピリジル、 4—ピリジル、 2—フリル、 3 _ フリル、 2 _キノリル、 4—キノリル、 8 _キノリル、 3 Γソキノリル、 4 —イソキノリル、 ピラジニル、 2 _ピリミジニル、 3—ピロリル、 1 Γミダ ゾリル、 2—イミダゾリル、 1—ピラゾリル、 2—チアゾリル、 4 _チアゾリ ル、 5—チアゾリル、 3 _イソチアゾリル、 4—イソチアゾリル、 2 _ォキサ ゾリル、 4一才キサゾリル、 5—才キサゾリル、 3 _イソォキサゾリル、 3— ピリダジニル、 1一インドリル、 1一イソインドリル、 2一^ rソインドリル、
1—テトラゾリル、 2—テトラゾリル、 5—テトラゾリルなどが挙げられる。
R 2で示される 「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」 および「置換 基を有していてもよい芳香'族複素環基」 における 「置換基」 は環上の置換可能 な位置に 1 _ 4個置換していてもよく、 該置換基としては、 低級 （〇 6) アル キル基 （例、 メチル、 ェチル、 n _プロピル、 i 一プロピル、 n—プチル、 i —ブチル、 t—ブチル、 n—ペンチル、 n _へキシルなど） 、 1ないし 5個の ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素など） で置換された低級アルキル基 （クロ口 メチル、 ブロモメチル、 フルォロメチル、 トリクロロメチル、 1 一クロロェチ リレ、 2—クロロェチル、 1 , 1—ジクロロェチル、 1 , 2—ジブロモェチル、 1， 1 , 2—トリクロ口プロピルなど炭素数 1 _ 4のもの） 、 1—2個の C^— 4アルコキシで置換された d _4アルキル基 （例、 メトキシメチル、 エトキシメ チル、 1ーメトキシェチル、 2—メトキシェチル、 1 一エトキシェチル、 2— エトキシェチル、 ジメトキシメチルなど） 、 置換基を有していてもよい水酸基 [例、 水酸基、 低級アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなどの (^ _4アルコキシ基） 、 低級アルカノィルォキシ （例、 ァセチルォキシ、 プロピ ォニルォキシなど d _4アルカノィルォキシ） 、置換基を有していてもよいカル バモイルォキシ （例、 無置換の力ルバモイルォキシの他たとえばメチルカルバ モイルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシ、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジ ェチルカルバモイルォキシ、 メチルェチルカルバモイルォキシなど 1または 2 個の (^ _4アルキル基で置換された力ルバモイルォキシ） など] 、 置換基を有し ていてもよいアミノ基 [例、 ァミノ、 低級アルキルアミノ （例、 メチルァミノ
、 ェチルァミノ、 プロピルァミノなどの アルキルアミノ基） 、 ジ低級アル キルアミノ（例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノなどのジ (：ェ アルキルアミ ノ）、 アルカノィルァミノ （例、 ァセトアミド、 プロピオンアミドなど） など] 、 ァシル基 [例、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基 （例、 メチ ルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカル バモイルなどのモノ—またはジ—
Figure imgf000013_0001
アルキル力ルバモイル基、 たとえばフ ェニルカルバモイル、 ジフエ二ルカルバモイルなどのモノーまたはジ— C 6 _ 1 4 ァリール力ルバモイル、 たとえばベンジルカルバモイル、 ジベンジルカルバモ ィルなどのモノ—またはジー C 7— 1 67ラルキル力ルバモイル基など） 、 アル力 ノィル基 （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニルなどの アルカノィル） 、 アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニルなどの —4アルキルスルホニル） 、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基 （例、 メ チルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカ ルバモイルなどのモノーまたはジ—。卜 アルキル力ルバモイル基、 たとえば シクロプロピル力ルバモイル、 シクロペンチルカルバモイル、 シクロへキシル 力ルバモイルなどの C 3 _ 6シクロアルキル力ルバモイル、たとえばフエニルカル バモイル、 ジフエ二ルカルバモイルなどのモノ—またはジ— C 6 _ 1 4ァリール力 ルバモイル、 たとえばベンジルカルバモイル、 ジベンジルカルバモイルなどの モノ—またはジ— C 7— 1 67ラルキル力ルバモイル基など） 、 置換基を有してい てもよぃスルファモイル （例、 メチルスルファモイル、 ェチルスルファモイル 、 ジメチルスルファモイル、 ジェチルスルファモイルなどのモノーまたはジ一 C 。アルキルスルファモイル基、 たとえばフエニルスルファモイル、 ジフエ ニルスルファモイルなどのモノーまたはジー C 6 _ i 4ァリ一ルスルファモイル基 、 たとえばベンジルスルファモイル、 ジベンジルスルファモイルなどのモノー またはジー 6ァラルキルスルファモイル基など） など] 、 ハロゲン原子 （ フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） などが挙げられる。
R 3示される置換基を有していてもよい炭化水素基としては、 たとえばメチル 、 ェチル、 プロピル等の無置換の〇卜4アルキルの他、 これらのアルキル基にァ セチル、 プロピオニルなどのアルカノィル、 カルボキシル、 （ ^ 4アルコキシ— カルポニル （例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 ブトキシカルポ ニルなど） などが置換したものなどが挙げられる。 R 3で示される置換基を有していてもよい水酸基としては、 無置換の水酸基の 他たとえば低級アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなどの（：卜 4アルコキシ基） 、 低級アルカノィルォキシ （例、 ァセチルォキシ、 プロピオ二 ルォキシなどじェ アルカノィルォキシ） 、 置換基を有していてもよいカルバモ ィルォキシ （例、 無置換の力ルバモイルォキシの他たとえばメチルカルバモイ ルォキシ、 ェチルカルバモイルォキシ、 ジメチルカルバモイルォキシ、 ジェチ ルカルバモイルォキシ、 メチルェチルカルバモイルォキシなど 1または 2個の じい アルキル基で置換された力ルバモイルォキシ） などが挙げられる。
R 3で示される置換基を有していてもよいチオール基としては無置換のチォ —ル基の他たとえば低級アルキルチオ （例、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピ ルチオなどのじ卜4アルキルチオ基） 、 低級アルカノィルチオ （例、 ァセチルチ ォ、 プロピオ二ルチオなど アルカノィルチオ） などが挙げられる。
R 3で示される置換基を有していてもよいアミノ基としては、 無置換のァミノ 基の他たとえば低級アルキルアミノ （例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロ ピルァミノなどの C i _4アルキルアミノ基） 、 ジ低級アルキルアミノ（例、 ジメ チルァミノ、 ジェチルァミノなどのジ。^ 4アルキルァミノ）、 ェ アルカノ ィルァミノ （例、 ァセトアミド、 プロピオンアミドなど） などが挙げられる。
R 3で示されるァシル基としては、 たとえばアル力フィル基 （例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニルなどの — 6アルカノィル） 、 アルキルスルホニル基 （ 例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニルなどの (3 ^ 4アルキルスルホニル） 、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基 （例、 メチルカルバモイル、 ェチル 力ルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイルなどのモノーま たはジー C 0アルキル力ルバモイル基、 たとえばフエ二ルカルバモイル、 ジ フエ二ルカルバモイルなどのモノーまたはジー C 6 _ 1 4ァリール力ルバモイル、 たとえばベンジルカルバモイル、 ジベンジルカルバモイルなどのモノーまたは ジー c 7 _ 1 6ァラルキル力ルバモイル基など） 、 置換基を有していてもよいスル ファモイル （例、 メチルスルファモイル、 ェチルスルファモイル、 ジメチルス ルファモイル、 ジェチルスルファモイルなどのモノーまたはジー C i - アルキ ルスルファモイル基、 たとえばフエニルスルファモイル、 ジフエニルスルファ モイルなどのモノーまたはジ— C 6 _ i 4ァリールスルファモイル基、 たとえばべ ンジルスルファモイル、 ジベンジルスルファモイルなどのモノーまたはジー C 7 ― i 6ァラルキルスルファモイル基など） などが挙げられる。
R 3で示されるハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 沃素が挙げられ る。
Rで示される保護基としては、 例えば、 ホルミル、 それぞれ置換基を有して いてもよい、 C卜 6アルキルカルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニルなど ) 、 フエ二ルカルポニル、 アルキル—ォキシカルポニル （例えば、 メトキ シカルポニル、 エトキシカルボニルなど） 、 フエニルォキシカルボニル、 C 7— i。ァラルキルォキシ一力ルポニル （例えば、 ベンジルォキシカルポニルなどの フエ二ルー — 4アルキルォキシ一カルボニルなど） 、 ドリチル、 フタロイルま たは N， N—ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。 これらの置換基として は、 八ロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ホルミル、 6アルキル—カルポニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 バレリルなど ) 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
Xで示される脱離基としては、 ハロゲン原子 （塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子など） 、 アルキルまたはァリールスルホニルォキシ基 （メタンスルホニル ォキシ、 ェ夕ンスルホニルォキシ、 ベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエン スルホニルォキシなど） などが挙げられる。
本発明の式 （I ) で表わされる化合物は、 塩を形成していてもよく、 該塩と しては酸付加塩、 例えば無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩など） 、 有機酸塩 （例えば、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸 塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳 酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩など） などが 挙げられる。
尚、 一般式 （I ) で表わされる化合物またはその塩は水和物であってもよく 、 以下、 塩、 水和物も含め化合物 （I ) と称する。
化合物 （I) のプロドラッグは、 生体内において酵素や胃酸等による反応によ りステロイド c 1 7, 2。リアーゼ阻害作用を有する化合物 （I) に変換する化合物 をいう。
化合物 （I ) のプロドラッグとしては、 化合物 （I) のイミダゾール窒素がァシ ル化またはアルキル化された化合物 （例、 ジメチルアミノスルホニル化、 ァセ トキシメチル化、 （5—メチル— 2—ォキソ _ 1， 3 _ジォキソレン一 4一^ Γ ル） メトキシカルポニルメチル化、 ピバロイルォキシメチル化、 ベンジルォキ シメチル化された化合物など） ；化合物 （I) の水酸基がァシル化、 アルキル化 、 りん酸化、 硫酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合物 （I ) の水酸基がァセ チル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 スクシ二ル化、 フ マリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合物など ) 等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって製造することが できる。
化合物 （I) のプロドラッグはそれ自身であっても、 薬理学的に許容される塩 であってもよい。 このような塩としては、 化合物 （ I ) のプロドラッグがカル ポキシル基等の酸性基を有する場合、 無機塩基 （例、 ナトリウム、 カリウム等 のアルカリ金属、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属、 亜鉛、 鉄 、 銅等の遷移金属等） や有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン 、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリェ夕ノ ールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N， N ' —ジベンジルエチレンジアミ ンなどの有機アミン類、 アルギニン、 リジン、 オル二チンなどの塩基性ァミノ 酸類等） などとの塩が挙げられる。
化合物 （ I ) のプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、 無機酸 や有機酸 （例、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 燐酸、 炭酸、 重炭酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピ オン酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 ク ェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p _ トルエンスルホン酸等） 、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの酸性アミノ酸 等との塩が挙げられる。
また、 化合物 （I) のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであって もよい。
化合物 （ I ) は分子内に 1ないしそれより多い不斉炭素を有するが、 これら 不斉炭素に関し R配置、 S配置のいずれも本発明に包含される。
本明細書全体において式 （I) 、 （Γ) 、 （1 1) 、 （1 1 1) 、 (I I ) 、 (I V) , (I Vり 、 （V) 、 （V I) 、 （V I 1 1) 、 （V I I I') お よび （I X) で表される化合物において、 塩基性基または酸性基を有する化合 物はそれぞれ酸付加塩との塩または塩基との塩を形成しうる。 これらの酸付加 塩および塩基との塩は前記化合物 （ I) で述べたものと同様のものが挙げられ る。 以下それぞれの式で表される化合物はその塩を含めて化合物 （式の符号） と略す。 たとえば式 （I I) で表される化合物およびその塩を単に化合物 （ I I) という。
化合物 （I) は、 例えば以下に示される方法等によって製造される。
原料化合物及び合成中間体は、 遊離体のほか化合物 （I) と同様の塩として 用いてもよく、 また反応混合液のまま、 あるいは公知の手段に従って単離した 後に反応に供してもよい。
Figure imgf000018_0001
( ）
[式中、 Mは金属またはその塩を示し、 他の記号は前記と同意義である。 ]
Mで示される金属としてはリチウムまたはマグネシゥムなどが挙げられ、 そ の塩としてはたとえばマグネシウムクロリド、 マグネシウムブロミドなどの金 属ハライドなどが挙げられる。
[工程 Aおよび B]
化合物 （I) は化合物（II)に有機金属化合物 （ΙΙΙ') を反応させることによつ て得ることができる。 すなわち、 化合物 （III) をアルキルリチウムまたはアル キルマグネシウムハラィド等と反応させて有機金属化合物（ΙΙΓ)に変換し、続い て化合物 （II) と反応させると化合物 （I) を得ることができる。
本反応で用いられるアルキルリチウムとしては η—ブチルリチウム、 s—ブ チルリチウム、 t _ブチルリチウム等の アルキルリチウムが挙げられ、そ の使用量は原料化合物 (III) または (IV) 1モルに対して 1モルから 3倍モル 量、 好ましくは 1〜1. 5倍モル量である。 アルキルリチウムを反応させる場 合の反応温度は— 100 から 0T：、 好ましくは一 80 〜― 20°Cである。 アルキルマグネシウムハライドとしてはェチルマグネシウムブロミド、 メチル マグネシウムクロリドなどが挙げられ、 その使用量は原料化合物（III) 1モルに 対して 1モルから 10倍モル量、 好ましくは 1モルから 4モルである。 化合物 (III)に対してアルキルマグネシウムハラィドを反応させる場合、 反応温度は一 4 Ot:から 20 、 好ましくは一 20°Cから 0°Cである。 反応時間は 5分から 20時間程度である。 本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。 反応に悪影響のない有機溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジォキサ ン、 テトラヒドロフラン（THF)などのエーテル類、 へキサン、 ペンタンなど の飽和炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素 類、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、 これらは一 種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。 化合物 （II) は化合物 （ III) に対して 0. 1当量ないし 10当量、 好ましくは 0. 2〜2当量である。
[工程 Cおよび D]
化合物 （IV) にアルキルリチウムやマグネシウム等の金属を反応させて有機 金属化合物（IV)に変換した後、 化合物 （V) と反応させることによつても化合物 (I) を得ることができる。 本反応で用いられるアルキルリチウムとしては n —プチルリチウム、 s—ブチルリチウム、 t _ブチルリチウム等の Ci_4アルキ ルリチウムが挙げられ、 その使用量は原料化合物 （III) または （IV) 1モルに 対して 1モルから 3倍モル量、 好ましくは 1〜1. 5倍モル量である。 アルキ ルリチウムを反応させる場合の反応温度は— 100°Cから 0°C、 好ましくは一 80°C〜一 20 である。 化合物 （I V) に金属マグネシウムを反応させる場 合、 その使用量は化合物（IV) 1モルに対して 1モルから 3倍モル量、 好ましく は 1モルから 1. 5倍モルである。 反応温度は— 20 °C から 100°C、 好まし くは 10 から 50 である。 反応時間は 5分から 20時間程度である。 本反 応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。 反応に悪影響のない有機溶 媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン（T HF)などのエーテル類、 へキサン、 ペンタンなどの飽和炭化水素類、 ジクロロ メタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエンなど の芳香族炭化水素類などが用いられ、 これらは一種又は二種以上適宜の割合で 混合して用いてもよい。 化合物 （V) は化合物 （IV) に対して 0. 1当量ないし 10当量、 好ましくは 0. 2〜2当量である。
[工程 E]
化合物 （V I) と有機金属試薬（V I I)を反応させることによつても化合物 (I) を得ることができる。
' 化合物 (VII)の使用量は化合物 （V I) 1モルに対して 1モルから 10倍モル 量、 好ましくは 1〜 5倍モル量である。 反応温度は— 80 から 60°C、 好ま しくは— 80 〜 50 である。 反応時間は 5分から 20時間程度である。 本 反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。 反応に悪影響のない有機 溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン（ THF)などのエーテル類、 へキサン、 ペンタンなどの飽和炭化水素類、 ジクロ ロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエンな どの芳香族炭化水素類などが用いられ、 これらは一種又は二種以上適宜の割合 で混合して用いてもよい。
[工程 F]
化合物 （I) の Rが保護基である場合、 それ自体公知またはそれに準じた方 法で保護基を除去し、 化合物 （Γ) を得ることができる。 例えば、 Rがトリチ ル基の場合、 酸性条件下での処理、 または水素化分解によりトリチル基を除去 することができる。 該酸としては、 ぎ酸、 酢酸等の有機酸、 塩酸等の無機酸な どが使用される。 反応にはアルコール類、 THF等のエーテル類など、 反応に 不活性な溶媒を用いて行うこともできる。 反応温度は通常 0T：〜 100°Cであ る。
Figure imgf000021_0001
工程
(X)
Figure imgf000021_0002
(に） (I)
[式中、 Yは脱離基 （ハロゲン原子、 アルキルまたはァリ一ルスルホニルォキシ 基等） または脱離基に変換しうる置換基 （例、 保護された水酸基） 、 Ζはトリ アルキルスズ、 ホウ酸等の脱離基を示す。 他の記号は前記と同意義である。 ] [工程 Gおよび Η]
工程 Gおよび Ηにおいて、 化合物 （VIII) にアルキルリチウムまたはマグネ シゥム等の金属を作用させて有機金属化合物 (VIII')に変換したのち、化合物 (V) と反応させることにより化合物（IX)を得ることができる。 反応の条件は前述の 工程 Αおよび Βと同様である。 化合物 (VIII)における Yが脱離基に変換しうる 保護された水酸基 (例、 トリアルキルシリルォキシ基）である場合、 化合物（IX) に変換した後、 Yを脱離基 （例トリフルォロメタンスルホニルォキシ基） に変 換するのが好ましい。 この変換は常法に従って行うことができる。
[工程 I]
化合物（IX)をパラジウム触媒存在下、 化合物 （X) と反応させると化合物 （ I ) が得られる。 本反応で用いるパラジウム触媒としてはテトラキストリフエ
,、 1, 1'-ビス（ジフエニルホスフィノ）フエ口セン）ジク ロロパラジウムなどの 0価または二価のパラジウム錯体が用いられる。 反応温 度は 0でから 1 5 0 T：、 好ましくは 5 0 から 1 2 0 である。 反応時間は 1 時間から 4 8時間程度である。 本反応は通常反応に影響のない溶媒中で行われ る。 反応に悪影響のない溶媒としては、 例えば、 ジメトキシェタン、 ジォキサ ン、 テトラヒドロフラン（TH F )などのエーテル類、 メタノール、 エタノール などのアルコール類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水 素類、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素類、 水などが用いられ、 これ らは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。 化合物（X)がホゥ 素化合物の場合は反応系内に塩基 （炭酸ナトリウム等） を存在させることが好 ましい。
[工程： Γ ]
化合物 （I ) の Rが保護基である場合、 それ自体公知またはそれに準じた方 法で保護基を除去し、 化合物 （Γ) を得ることができる。 例えば、 Rがトリチ ル基の場合、 酸性条件下での処理、 または水素化分解によりトリチル基を除去 することができる。 該酸としては、 ぎ酸、 酢酸等の有機酸、 塩酸等の無機酸な どが使用される。 反応にはアルコール類、 T H F等のエーテル類など、 反応に 不活性な溶媒を用いて行うこともできる。 反応温度は通常 0 〜 1 0 0 であ る。
上記反応によって、 目的物が遊離の状態で得られる場合には、 常法に従って 塩に変瘓してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊離体ま たは他の塩に変換することもできる。 かくして得られる化合物 （I ) および（1') は、 公知の手段例えば転溶、 濃縮、 溶媒抽出、 分溜、 結晶化、 再結晶、 クロマ 卜グラフィーなどにより反応溶液から単離、 精製することができる。
また、 上記各反応において、 反応に供される化合物またはその塩において、 反応に関与しないアミノ基、 カルボキシル基、 ヒドロキシ基に対して、 保護基 を用いてもよく、 保護基の付加、 除去は公知の手段により行うことができる。 ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル、 それぞれ置換基を有してい てもよい、 — 6アルキルカルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 フエ二ルカルポニル、 — 6アルキル一ォキシカルポニル （例えば、 メトキシ カルボニル、 エトキシカルボニルなど） 、 フエニルォキシカルポニル、 C 7— 1 0 ァラルキルォキシ一力ルポニル （例えば、 ベンジルォキシカルポニルなどのフ ェニル アルキルォキシ一カルボニルなど） 、 トリチル、 フタロイルまた は N, N—ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。 これらの置換基としては 、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ホルミル、
_6アルキル一力ルポニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 バレリルなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよい、 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ter t 一ブチルなど） 、 フエニル、 トリチルまたはシリルなどが用いられる。 これら の置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素など） 、 ホルミル、 アルキル一力ルポニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 バレリルなど ) 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよい、 アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ter t 一ブチルなど） 、 フエニル、 C 0ァラルキル （例えば、 ベンジルなどのフエ 二ルー アルキルなど） 、 ホルミル、 アルキル一カルボニル （例えば 、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 フエニルォキシカルボニル、 ベンゾィル、
( C 7 ^。ァラルキルォキシ） カルポニル （例えば、 ベンジルォキシカルボニル などのフエ二ルー。卜4アルキルォキシ—カルボニルなど） 、 ピラニル、 フラニ ルまたはシリルなどが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （ 例えば、 フッ素、 塩素など） 、 （ ぃ 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピルなど） 、 フエニル、 C 7— 1 0)ァラルキル （例えば、 ベンジルなどのフエニル 一 C i _4アルキルなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個 程度である。
また、 保護基の除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じた方法が 用いられるが、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラ ジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥム フルオリド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。 化合物 （I ) は医薬として優れた作用を有しており、 特にステロイド C 1 7 2。 リアーゼに対し優れた阻害活性を有する。 化合物 （ I ) は毒性が低く、 副作用 も少ないので、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 ゥシ、 ゥマ、 ブ夕、 ィヌ、 ネコ、 サ ル、 マウス、 ラットなど、 特にヒト） に対して、 例えば （ i ) アンドロゲンあ るいはエストロゲン低下薬、 （i i ) アンドロゲンあるいはエストロゲンに関連 する疾病、 例えば （1 ) 悪性腫瘍 （例えば、 前立腺癌、 乳癌、 子宮癌、 卵巣癌 など） の原発癌、 およびこれらの転移、 再発、 （2 ) それらの癌に伴う諸症状 (例えば、 痛み、 悪液質など） 、 （3 ) 前立腺肥大症、 男性化症、 多毛症、 男 性型禿頭症、 男児性早熟症、 子宮内膜症、 子宮筋腫、 子宮腺筋症、 乳腺症、 多 曩胞性卵巣症候群などのような各種疾病の治療および予防薬として有用である 化合物 （ I ) は、 単剤で使用しても優れた効果を示すが、 さらに他の医薬製 剤および療法と併用することによって、 その効果をより一層増強させることが できる。 併用剤および療法としては、 たとえば性ホルモン剤、 アルキル化剤、 代謝拮抗剤、 抗癌性抗生物質、 植物アルカロイド、 免疫療法剤などが挙げられ るが、 これらに限定されるものではない。
ホルモン系薬剤として、 例えば、 ホスフェス卜ロール、 ジェチルスチルべス トロール、 クロロトリアニセリン、 酢酸メドロキシプロゲステロン、 酢酸メゲ ストロール、 酢酸クロルマジノン、 酢酸シプロテロン、 ダナゾ一ル、 ァリルェ ストレノール、 ゲストリノン、 メパルトリシン、 ラロキシフェン、 オルメロキ フェン、 レポルメロキシフェン、 抗エストロゲン剤 （例えば、 クェン酸夕モキ シフェン、 クェン酸トレミフェンなど） 、 ピル製剤、 メピチォスタン、 テスト ラクトン、 アミノグルテチイミド、 L H— R Hァゴニスト （例えば、 酢酸ゴセ レリン、 ブセレリン、 リュープロレリンなど） 、 L H— R Hアン夕ゴニスト （ 例えば、 ガニレリクス、 セ卜ロレリクス、 アバレリクスなど） 、 ドロ口キシフ ェン、 ェピチォス夕ノール、 スルホン酸ェチニルェストラジオ一ル、 ァロマ夕 ーゼ阻害薬 （例えば、 塩酸フアド口ゾール、 アナスト口プール、 レトロゾール 、 ェキセメスタン、 ポロゾ一ル、 フオルメスタンなど） 、 抗アンドロゲン薬 （ 例えば、 フルタミド、 ビカル夕ミド、 ニル夕ミドなど） 、 5 α—レダクターゼ 阻害薬 （例えば、 フィナステリド、 エブリステリドなど） 、 副腎皮質ホルモン 系薬剤 （例えば、 コルチヅール、 デキサメタゾン、 プレドニゾロン、 ベタメ夕 ゾン、 トリアムシノロンなど） 、 アンドロゲン合成阻害薬 （例えば、 アビラテ ロンなど） 、 レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤 （例えば、 リ ァロゾールなど） などが挙げられる。
アルキル化剤として、 例えば、 ナイトロジェンマスタード、 塩酸ナイトロジ エンマスタード一 N—ォキシド、 クロラムブチル、 シクロフォスフアミド、 ィ ホスフアミド、 チォテパ、 力ルポコン、 トシル酸インプロスルファン、 ブスル ファン、 塩酸二ムスチン、 ミトプロニトール、 メルファラン、 ダカルバジン、 ラニムスチン、 リン酸エストラムスチンナトリウム、 トリエチレンメラミン、 カルムスチン、 口ムスチン、 ストレブトゾシン、 ピポブロマン、 ェトグルシド 、 カルポプラチン、 シスブラチン、 ミポプラチン、 ネダプラチン、 ォキサリブ ラチン、 アルトレ夕ミン、 アンバムスチン、 塩酸ジブロスピジゥム、 フォテム スチン、 プレドニムスチン、 プミテパ、 リポムスチン、 テモゾ口ミド、 卜レオ スルファン、 トロフォスフアミド、 ジノス夕チンスチマラマー、 アドゼレシン 、 システムスチン、 ビゼレシンなどが挙げられる。
代謝拮抗剤として、 例えば、 メルカプトプリン、 6—メルカプトプリンリボ シド、 チォイノシン、 メトトレキサート、 エノシ夕ビン、 シ夕ラビン、 シ夕ラ ビンォクフォスフアート、 塩酸アンシ夕ビン、 5— F U系薬剤 （例えば、 フル ォロウラシル、 テガフール、 U F T、 ドキシフルリジン、 カルモフール、 ガロ シタビン、 エミテフールなど） 、 アミノプテリン、 ロイコボリンカルシウム、 タブロイド、 ブトシン、 フオリネイトカルシウム、 レポフオリネイトカルシゥ ム、 クラドリビン、 フルダラビン、 ゲムシ夕ビン、 ヒドロキシカルバミド、 ぺ ントス夕チン、 ピリトレキシム、 イドキシゥリジン、 ミトグァゾン、 チアゾフ リンなどが挙げられる。
抗癌性抗生物質として、 例えば、 ァクチノマイシン D、 ァクチノマイシン C 、 マイトマイシン C、 クロモマイシン A3、 塩酸ブレオマイシン、 硫酸ブレオマ イシン、 硫酸べプロマイシン、 塩酸ダウノルビシン、 塩酸ドキソルビシン、 塩 酸アクラルビシン、 塩酸ピラルビシン、 塩酸ェピルビシン、 ネオカルチノス夕 チン、 ミスラマイシン、 ザルコマイシン、 カルチノフィリン、 ミトタン、 塩酸 ゾルビシン、 塩酸ミトキサントロン、 塩酸イダルビシン、 などが挙げられる。 植物アルカロイドとして、 例えば、 エトポシド、 リン酸エトポシド、 硫酸ビ ンブラスチン、 硫酸ビンクリスチン、 硫酸ビンデシン、 テニポシド、 パクリタ キセル、 ビノレルビンなどが挙げられる。
免疫療法剤 （B R M) として、 例えば、 ピシバニ一ル、 クレスチン、 シゾフ イラン、 レンチナン、 ウベニメクス、 インターフェロン、 インターロイキン、 マクロファージコロニー刺激因子、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリスロボイエ チン、 リンホトキシン、 B C Gワクチン、 コリネバクテリゥムパルブム、 レバ ミゾール、 ポリサッカライド K、 プロコダゾ一ルなどが挙げられる。
その他、 Lーァスパラギナーゼ、 ァセグラトン、 塩酸プロカルバジン、 プロ トポルフィリン ·コバルト錯塩、 水銀へマトポルフィリン ·ナトリウム、 トポ イソメラーゼ I阻害薬 （例えば、 イリノテカ 、 トポテカンなど） 、 トポイソ メラーゼ I I阻害薬 （例えば、 ソブゾキサンなど） 、 分化誘導剤 （例えば、 レ チノイド、 ビタミン D類など） 、 増殖因子阻害薬 （例えば、 スラミンなど） 、 抗体 （例えば、 ハーセプチンなど） 、 血管新生阻害薬、 ひ一ブロッカー （例え ば、 塩酸夕ムス口シンなど） 、 チロシンキナーゼ阻害薬なども用いることがで さる。
また化合物 （ I ) を投与する化学療法とともに、 たとえば除睾術を含む手術 、 温熱療法、 放射線療法など化学療法以外の療法を併用することもできる。 特に、 本発明の化合物は L H R H調節薬 （L H R Hモジユレ一夕一） 例えば L H R Hァゴニスト （例えば、 酢酸ゴセレリン、 ブセレリン、 リュープロレリ ンなど） あるいは L H R Hアン夕ゴニスト （例えば、 ガニレリクス、 セトロレ リクス、 アバレリクスなど） と併用することにより、 より効果的に血中のアン ドロゲンあるいはエストロゲンを除去することができる。
このように、 本発明の化合物はステロイド（：1 7 2。リアーゼに対する選択性が 高く、 C Y P 3 A 4等の薬物代謝酵素に影響を与えることなくアンドロゲン濃 度を低下させる作用を有する。
医薬的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは 無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤 、 増粘剤；液状製剤における溶剤、 分散剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤 、 緩衝剤、 無痛化剤などとして適宜適量配合される。 また必要に応じて、 常法 にしたがって防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの添加物を用いることも できる。 賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 滑沢剤の好適 な例としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。 結合剤の好適な例としては、 例え ば結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デキストリン、 ヒドロキシプロ ピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ド ンなどが挙げられる。 崩壊剤の好適な例としては、 例えばデンプン、 カルポキ シメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメ ロースナトリゥム、 カルボキシメチルス夕一チナトリゥムなどが挙げられる。 増粘剤の好適な例としては、 例えば天然ガム類、 セルロース誘導体、 アクリル 酸重合体などが挙げられる。 溶剤の好適な例としては、 例えば注射用水、 アル コール、 プロピレングリコー レ、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油など が挙げられる。 分散剤の好適な例としては、 例えば、 ツイーン （Tween) 8 0 , H C〇 6 0 , ポリエチレングリコール、 カルボキシメチルセルロース、 アル ギン酸ナトリウムなどが挙げられる。 溶解補助剤の好適な例としては、 例えば ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D—マンニトール、 安息香 酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノ ールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウムなどが挙げられる。 懸濁化 剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫 酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化べンザルコニゥ ム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸クセリセリン、 などの界面活性剤 ；例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 カルボキシメチルセ ルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒド ロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子 などが挙げられる。 等張化剤の好適な例としては、 例えば塩化ナトリウム、 グ リセリン、 D—マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩 などの緩衝液などが挙げられる。 無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジ ルアルコールなどが挙げられる。 防腐剤の好適な例としては、 例えばパラォキ シ安息香酸エステル類、 クロロブタノール、 ベンジルアルコール、 フエネチル アルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸などが挙げられる。 抗酸化剤の好適な 例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸などが挙げられる。
本発明の医薬組成物および製剤は、 常法に従って製造することができ、 製剤 中の化合物 （I ) の含有割合は通常 0. 1〜1 0 0 % (w/w) である。 具体例を 以下に示す。
( 1 ) 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤：
化合物 （I ) に、 例えば賦形剤、 崩壊剤、 結合剤または滑沢剤などを添加し て圧縮成型し、 次いで必要により、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続性を 目的とするコーティングを行うことにより製造することができる。
( 2 ) 注射剤：
化合物 （ I ) を、 例えば分散剤、 保存剤、 等張化剤などと共に水性注射剤と して、 あるいはォリーブ油、 ゴマ油、 綿実油、 コーン油等の植物油、 プロピレ ングリコール等に溶解、 懸濁あるいは乳化して油性注射剤として成型すること により製造することができる。
( 3 ) 座剤：
化合物 （ I ) を油性または水性の固状、 半固状あるいは液状の組成物とする ことにより製造される。 このような組成物に用いる油性基剤としては、 例えば 、 高級脂肪酸のグリセリド （例えば、 カカオ脂、 ウイテプゾル類など） 、 中級 脂肪酸 （例えば、 ミグリオール類など） 、 あるいは植物油 （例えば、 ゴマ油、 大豆油、 綿実油など） などが挙げられる。 水性ゲル基剤としては、 例えば天然 ガム類、 セルロース誘導体、 ビニール重合体、 アクリル酸重合体などが挙げら れる。
これらの製剤における化合物 （ I ) の配合割合は、 製剤の種類により異なる が、 通常 0. 0 1〜5 0 %配合される。 前記医薬製剤における本発明の化合物の使用量は、 選択される化合物、 投与 対象に選ばれる動物種、 その投与回数などにより変化するが、 広範囲にわたつ て有効性を発揮する。 例えば、 成人の固形腫瘍患者 （例えば、 前立腺癌患者） に対して、 本発明の医薬製剤を経口投与する場合の一日当たりの投与量は、 本 発明の化合物 （I ) の有効量として、 通常、 約 0. 0 0 1ないし約 5 0 O m g Z k g体重、 好ましくは、 約 0. 0 5ないし約 4 O m g Z k g体重、 さらに好まし くは、 約 0. 1ないし約 1 O m g / k g体重であるが、 非経口投与の場合や他の 抗癌剤と併用される塲合は、 一般にこれらの投与量より少ない値になる。 しか し、 実際に投与される化合物の量は、 化合物の選択、 各種製剤形態、 患者の年 齢、 体重、 性別、 疾患の程度、 投与経路、 その投与を実施する期間および間隔 などの状況によって決定されるものであり、 医師の判断によって随時変更が可 能である。
前記医薬製剤の投与経路は、 種々の状況により特に制限されないが、 例えば 経口あるいは非経口経路で投与することができる。 ここで使用される 「非経口 」 には、 静脈内、 筋肉内、 皮下、 鼻腔内、 皮内、 点眼、 脳内、 直腸内、 膣内お よび腹腔内などへの投与を含む。
前記医薬製剤の投与期間および間隔は、 種々の状況に応じて変更されるもの であり、 医師の判断により随時判断されるものであるが、 分割投与、 連日投与
、 間歇投与、 短期大量投与、 反復投与などの方法がある。 例えば、 経口投与の 場合は、 1日 1ないし数回 （特に 1日 2ないし 3回） に分割して投与することが 望ましい。 また、 徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注す ることも可能である。 発明を実施するための最良の形態
本発明はさらに下記の実施例、 製剤例、 試験例で詳しく説明されるが、 これ らの例は単なる実施であって本発明を限定するものではなく、 また本発明の範 囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。 実施例中の略号は次の意味を有する s :シングレット， d :ダブレット， t : トリプレット， q :クワルテット， dd ：ダブルダブレツト， dt：ダブルトリプレツト， m：マルチプレツト， br：幅広 レ J：カップリング定数， 室温： 0〜30°C, DMF ：ジメチルホルムアミド ， THF ：テトラヒドロフラン。
【実施例】
参考例 1
4- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -1 - (1-卜リチル- 1H-ィミダゾール- 4 -ィル）プロピ ル]フエ二ルポロン酸の製造
p—ジブロモベンゼン（66.0 g)の THF(700 ml)溶液に- 78°Cで n—ブチルリ チウムへキサン溶液（1.6M; 180ml)を滴下し、 同温度で 15分間攪拌した。 2-メチ ル-卜（卜トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル） -卜プロパノン（85.0 g)の
THF (250ml)溶液を滴下し、 さらに 15分攪拌した。 本反応液に- 78 で n—プチ ルリチウムへキサン溶液（1.6M;270ml)を滴下し、 同温度で 15分間攪拌した後、 ほう酸トリメチル（196 ml)を加えた。 反応液を室温で 2時間攪拌し、 塩化アン モニゥム水溶液を加えて室温で 12時間攪拌した。 有機層を分離し、 1 N 水酸化 ナトリウムと食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去 し、 表題化合物の粗生成物（126 g)をアモルファス粉末として得た。 本品は精製 することなく反応に用いた。
実施例 1
1 - （1H-イミダゾール -4-ィル） -1- (4' -メトキシ- [1, 1， -ビフエニル ] -4-ィル） -2-メチリレ-卜プロパノールの製造
(0 4 -ブロモ- 4'-メトキシ- 1, 1'-ビフエニルの製造
アルゴン雰囲気下 p—ジブロモベンゼン （9.99 g) および 4—メトキシフエ二 ルポロン酸 （2.03 g) およびテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （ 497 mg) をジメトキシェタン （20 ml) に溶解し、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （ 20 ml) を加えて 1 4時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却した後、 析出し た結晶をろ別した。 得られた結晶を酢酸ェチルに溶解後、 不溶物をろ過し、 溶 媒を留去した。得られた固体をへキサンで洗浄して無色固体の表題化合物（2.09 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 3.84 (3Η, s)， 6.97 (2H, d, /=8.8 Hz) , 7.37-7.56 (6Η， m). IR (KBr) ： 1483, 1291, 1258, 1038, 812 cm"1.
(ii) 1- (1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） -1- (4' -メトキシ- [1, 1 ' -ビフ ェニル] -4-ィル） -2-メチル-卜プロパノールの製造
4-ブロモ -4'-メトキシ -1， 1'-ビフエニル （1.95 g) を THF (40 ml) に溶解し - 78 °Cに冷却した。 n-ブチルリチウムのへキサン溶液 （1.6 M ； 5.5 ml) を滴下し 、 -78 で 1 時間撹拌した後、 卜（1H-イミダゾ一ル -4-ィル) -2-メチル -1-プロ パノン （335 mg) の THF溶液 （10 ml) をゆつくり滴下した。 -78 °Cから室温ま で昇温した後、 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を乾燥後濃縮し、 得られた残さを酢酸ェチルから再結晶して 無色固体の表題化合物 （322 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.83 (3Η, d, J=6.6 Hz), 0.98 (3H， d, J=6.6 Hz), 2.52-2.76 (1H， m), 3.85 (3H, s), 6.92-7.02 (3H, m)， 7.38-7.62 (7H, m). IR (KBr) ： 3218, 1497, 1252, 1038, 1007, 816 cm"1.
実施例 2
1-[1, Γ -ビフエ二ル]- 4-y卜卜（1H-イミダゾ一ル- 4- yl)-2-メチル -1-プロパノ ールの製造
4 -ブロモ -1， Γ-ビフエ二ル （5.17 g) を用いて、 実施例 1- (ii)と同様の反応を 行い、 無色固体の表題化合物 （1.76 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.83 (3Η, d, J=6.8 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.8Hz), 2.57-2.74 (1H， m)， 6.98 (1H， d, J=l.2 Hz), 7.30-7.47 (3H， m), 7.50-7.65 (7H, m).
IR (KBr) ： 3142, 2965, 1487, 826, 762 cm-1.
実施例 3
卜（1H-イミダゾ一ル- 4-yl)-卜（2'-メトキシ [1, Γ -ビフエニル] -4-yl)-2-メチ リレ-卜プロパノールの製造
(i) 4-ブロモ - 2'-メトキシ -1, Γ-ビフエエルの製造
2 -メトキシフエ二ルポロン酸 （3.15 g) を用いて、 実施例 l-(i)と同様の反応 を行い、 無色固体の表題化合物 （4.77 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 3.81 (3Η, s)， 6.92—7.08 (2H, m)， 7.21-7.44 (4H， m), 7.45-7.60 (2H, m).
IR (KBr) ： 1478, 1256, 1003, 754 cm—1.
(ii) 1-(1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） -卜（2'-メトキシ [1， 1' -ビフエ二ル]- 4-ィル )-2-メチル -1-プロパノールの製造
4-ブロモ -2'-メトキシ -1, Γ-ビフエニル （1.58 g) を用いて、 実施例 1- (ii)と 同様の反応を行い、 無色固体の表題化合物 （225 mg) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.85 (3Η, d， J=7.0 Hz), 0.98 (3H， d, J=7.0 Hz), 2.52- 2.72 (1H, m), 3.79 (3H, s), 6.92-7.06 (3H, m), 7.26-7.36 (2H, m), 7.42-7.62 (5H, m).
IR (KBr) ： 3073, 2967, 1487, 1260, 1238, 1005, 752 cm—1.
実施例 4
卜（4'-フルォロ [1， 1'-ビフエ二ル] -4-ィル） -1-(1H-イミダゾ一ル -4-ィル） -2 -メ チル- 1-プロパノールの製造
(i) 1- (4-ブロモフエニル） - (卜トリチル -1H -ィミダゾ一ル- 4-ィル） -2-メチル- 1-プロパノールの製造
P-ジブロモベンゼン （20.0 g)のジェチルエーテル- THF (4 ： 1) (210 ml) 溶液 に- 78 °Cで n-ブチルリチウムのへキサン溶液 （1.6 M; 34.6 ml)をゆっくりと滴 下し、 -78 °Cで 40分間、 -78〜- 30 °Cで 15分間攪拌後、 2-メチル -1- (卜トリチ ル -1H-イミダゾール- 4-ィル） -卜プロパン （14.0 g)の THF (80 ml)溶液をゆつく りと滴下し、 -78〜- 50 X：で 40分間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥した。 溶媒を 減圧留去後、 残渣を酢酸ェチル -へキサンより再結晶し、 表題化合物 （16.2 g) を無色針状結晶として得た。
■H-NMR (CDC13) 6 0.71 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.89 (3H, d， J = 6.6 Hz), 2.30-2.44 (1H, m), 3.50 (1H, s), 6.72 (1H， d, J = 1.2 Hz), 7.09-7.16 (6H， m), 7.30-7.38 (14H, m)
IR (KBr)： 1489, 1445, 1159, 1009, 909, 812, 747, 735, 702, 660 cm—'
(ii) 卜（4，-フルォロ [1， 1'-ビフエ二ル]- 4-ィル） -卜（卜トリチル- 1H-イミダゾー ル -4-ィル) -2-メチル-卜プロパノールの製造 1- (4-ブロモフエニル） -（卜トリチル -1H-ィミダゾ一ル -4-ィル） -2-メチル -1-プ ロパノール （3. 60 g)、 4-フルオロフェニルポロン酸 （1. 50 g)、 2 M炭酸ナトリ ゥム水溶液 （26. 8 ml)のジメトキシェタン （50 ml)懸濁液に、 テトラキス（トリ フエニルホスフィン）パラジウム （0) (387 mg)を加え、 アルゴン雰囲気下、 12 時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチル -THF (8 ： 3)で抽出し、 水、 飽和食塩 水で洗浄後、 乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶出液、 へキサン ： 酢酸ェチル = 6 ： 1→4 ： 1)で精製し、 表題 化合物 （3. 16 g)を無色針状結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 0. 77 (3H, d, J = 6. 6 Hz) , 0. 92 (3H, d, J = 6. 6 Hz) , 2. 42-2. 49 (1H, m), 3. 53 (1H, s)， 6. 78 (1H, s) , 7. 06-7. 15 (7H, m) , 7. 33-7. 57 (17H, m)
IR (KBr)： 1493, 1445, 1223， 1159, 818， 748, 733, 702 cnf1
(i i i) 1 -（4'-フルォロ [1， 1'-ビフエ二ル] -4-ィル） -卜（1Η-イミダゾール- 4-ィル
) -2-メチル -1-プロパノールの製造
卜（4，-フルォロ [1, 1' -ビフエ二ル] - 4-ィル） -1- (卜トリチル- 1H-イミダゾ一ル- 4- ィル） -2-メチル-卜プロパノール （3. 12 g)、 ピリジン塩酸塩 （1. 11 g)のメタノ ール溶液 （75 ml)を 60 でで 3. 5時間攪拌した。 反応液の溶媒を減圧留去後、 酢 酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗 浄後、 乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （溶出 液、 へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1— 1 : 5)で精製し、 酢酸ェチル -へキサン より再結晶し、 表題化合物 （1. 34 g)を無色針状晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0. 85 (3Η, d， J = 7. 0 Hz) , 1. 00 (3H， d, J = 7. 0 Hz) , 2. 60-2. 74 (1H， m) , 3. 42 (1H， br s)， 7. 02-7. 16 (3H, m) , 7. 48-7. 66 (7H, m) , 9. 16 (1H, br s)
IR (KBr)： 3241, 1493, 1397, 1242, 1009, 814， 781, 762, 623, 511 cm—1 実施例 5
卜（4 '-ク口口 [1, 1，-ビフエニル] -4-ィル） -卜（1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） -2 -メチ ル-卜プロパノールの製造
(i) 1 -（4，-クロ口 [1, 1'-ビフエニル] -4-ィル） -卜（卜トリチル -1H-イミダゾ一ル- 4-ィル) -2-メチル -卜プロパノールの製造
1- (4-ブロモフエニル） -(1-トリチル- 1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） -2-メチル -1-プ ロバノール （3.60 g)、 4-クロ口フエ二ルポロン酸 （1.68 g)、 2 M炭酸ナトリウ ム水溶液 （26.8 ml)、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム （0) (387 mg)を用いて、 実施例 4- (ii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （3.04 g) を無色針状結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.76 (3Η, d, J = 7.0 Hz), 0.92 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.42-2.49 (1H, m), 3.53 (1H， s), 6.78 (1H, s), 7.13-7.15 (6H, m)， 7.32-7.59 (18H, m)
IR (KBr)： 1485, 1445, 1094, 1005, 909, 812, 747, 733, 700 cm—1
(ii) l-(4'_クロ口 [1, 1'-ビフエ二ル]- 4-ィル） -卜（1H-イミダゾール- 4-ィル） - 2 - メチル -1-プロパノールの製造
1― (4'-クロ口 [1， 1，-ビフエニル] -4-ィル）-卜（卜トリチル -1H-ィミダゾ一ル -4-ィ ル）- 2-メチル -卜プロパノール （3.00 g)、 ピリジン塩酸塩 (1.04 g)を用いて、 実施例 4-(iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （1.18 g)を無色板状結晶とし て得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.83 (3Η, d, J = 7.0 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.58-2.75 (1H, m)， 3.38 (1H， br s)， 7.00 (1H， s), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48-7.64 (7H, m), 9.24 (1H, br s)
IR (KBr)： 3200, 1485, 1364, 1190, 1094, 1028, 1005, 808, 781 cm"1 実施例 6
1-[1, Γ-ビフエニル] -3-ィル -卜（1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） -2-メチル -1-プロ パノールの製造
3-ブロモ -1, Γ-ビフエニル （0.98 g) を用いて、 実施例 1- (ii)と同様の反応を 行い、 無色固体の表題化合物 （0.25 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.83 (3Η, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J-6.6 Hz), 2.55-2.73 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = l.0 Hz), 7.28-7.50 (7H, m), 7.54-7.62 (2H, m), 7.72-7.77 (1H, m).
IR (KBr) ： 3200, 1005, 799 cm"1. 実施例 7
1 -（1H-イミダゾール -4-ィル） -卜（2' -メトキシ [1， Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル） - 2- メチル -1-プロパノールの製造
(i) 3-ブロモ - 2'-メトキシ -1, 1 '-ビフエニルの製造
2-メトキシフエ二ルポロン酸 （2.90 g) を用いて、 実施例 l-(i)と同様の反応 を行い、 無色油状の表題化合物 （4.38 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 3.81 (3Η, s), 6.97 (1H, d， J=8.2 Hz), 7.02 (1H, dt, J=l.0,
7.4 Hz), 7.21-7.49 (5H, m), 7.68 (1H， t, J = l.8 Hz).
IR (KBr) ： 1466, 1254, 1235, 1028 cm—1.
(ii) 卜（1H-イミダゾール -4-ィル） -卜（2'-メトキシ [1, Γ-ビフエニル] -3-ィル メチル -1-プロパノールの製造
3-ブロモ -2'-メトキシ- 1， Γ-ビフエ二ル （2.10 g) を用いて、 実施例 1- (ii)と 同様の反応を行い、 無色固体の表題化合物 （0.44 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) (5： 0.85 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.40-2.80 (1H, m), 3.77 (3H, s), 6.93-7.07 (3H, m), 7.25-7.49 (6H， m), 7.63
(1H, s).
IR (KBr) ： 2961, 1473, 1236, 1024 cm"1.
実施例 8
卜（1H-イミダゾ一ル -4-ィル） -卜（3'-メトキシ [1, Γ-ビフエ二ル] -3-ィル） -2- メチル -1-プロパノールの製造
(i) 3-ブロモ -3' -メトキシ- 1, 1'-ビフエ二ルの製造
3 -メトキシフエ二ルポロン酸 （3.04 g) を用いて、 実施例 l-(i)と同様の反応 を行い、 無色油状の表題化合物 （3.10 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 3.85 (3H, s), 6.86-6.96 (1H, m), 7.04-7.17 (2H, m), 7.23-7.54 (4H, m), 7.70-7.75 (1H, m).
IR (KBr) ： 1591, 1559, 1470, 1213 cm"1.
(ii) 卜（1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） -卜（3'-メトキシ [1， Γ-ビフエ二ル] -3-ィル )-2-メチル -1-プロパノールの製造
3 -ブロモ -3'-メトキシ -1， 1'-ビフエ二ル （2.09 g) を用いて、 実施例 l-(ii)と 同様の反応を行い、 無色固体の表題化合物 （0.24 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6： 0.83 (3Η, d, J=6.7 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.58- 2.78 (1H, m), 3.86 (3H, s), 6.88 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.00 (1H, s), 7.08-7.24 (2H, m), 7.24-7.60 (6H, m), 7.79 (1H, s).
IR (KBr) ： 3202, 1472, 1044, 1005 cm"1.
実施例 9
卜 OH-イミダゾール -4-ィル） -卜（4'-メトキシ [1， Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル） -2 - メチル -1-プロパノールの製造
(i) 3-ブロモ -4' -メ卜キシ -1， Γ-ビフエエルの製造
4-メトキシフエ二ルポロン酸 （3.08 g) を用いて、 実施例 1- (i)と同様の反応 を行い、 無色針状晶の表題化合物 （3.84 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6： 3.85 (3H, s), 6.92-7.02 (2H, m)， 7.22-7.32 (1H, m), 7.38-7.54 (4H, m), 7.69 (1H, t, J=l.9 Hz).
IR (KBr) ： 1520, 1474, 1252, 837 cm—1.
(ii) 卜（1H-イミダゾール- 4-ィル） -卜（4'-メトキシ [1, 1'-ビフエニル] -3-ィル )-2-メチル-卜プロパノールの製造
3-ブロモ -4'-メトキシ -1， Γ-ビフエニル （2.01 g) を用いて、 実施例 l-(ii)と 同様の反応を行い、 無色固体の表題化合物 （0.50 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.82 (3Η, d, J=6.9 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.9 Hz), 2.50- 2.74 (1H, m), 3.83 (3H, s), 6.89—6.99 (3H, m), 7.26-7.55 (6H, m), 7.71-7.76 (1H, m).
IR (KBr) ： 2969, 1516, 1480, 1248, 1181 cm—1.
実施例 10
卜（1H-イミダゾール- 4-イリレ）-卜（4-メトキシ [1， Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル） -2 -メ チル -1-プロパノールの製造
(0 4-メトキシ [1， Γ-ビフエ二ル] -3-カルポアルデヒドの製造
5-ブロモ -0-ァニスアルデヒド （8.00 g) を用いて、 実施例 l-(i)と同様の反 応を行い、 無色固体の表題化合物 （3.75 g) を得た。
H-NMR (CDC13) δ 3.98 (3Η, s)， 7.08 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.48 (3H, m), 7.49-7.63 (2H, m), 7.80 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 8.08 (1H, d, J=2.5 Hz)， 10.52 (1H， s).
IR (KBr) ： 1680, 1609, 1483, 1271 cm"1.
(ii) 1H -イミダゾール -4-ィル（4-メトキシ [1， Γ -ピフエ二ル]- 3-ィル）メタノー ルの製造 4-ブロモ -1H-イミダゾール（5.20 g)を THF(50 ml)に溶解した後、 -78 に冷却し、 t-ブチルリチウムのペンタン溶液（1.7 M; 50ml)を加えた。 (TCで 1.5 時間撹拌した後、再び- 78 に冷却し、 4-メトキシ [1, Γ-ビフエ二ル]- 3-カルボ アルデヒド（2.54 g)の THF溶液（30 ml)を加えた。 -78 から室温まで昇温した後 、 さらに 24時間室温で撹拌した。 塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチル で抽出した後、 有機層を乾燥後濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（溶出液、 ジクロロメタン：メタノール =15： 1)にて精製し、 酢酸ェ チルから再結晶して、 無色固体の表題化合物（1.15 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 3.84 (3Η, s), 6.15 (1H, s), 6.70 (1H, s)， 6.96 (1H, d， J=8.4 Hz), 7.23-7.44 (3H, m), 7.46-7.57 (4H， m), 7.69 (1H, d, J=2.2 Hz). IR (KBr) ： 3134, 1481, 1242, 1030 cm—1.
(iii) (1H-イミダゾール- 4-ィル) (4 -メトキシ [1, 1 '-ビフエニル] -3-ィル）メタ ノンの製造
1H-イミダゾ一ル -4-ィル（4-メトキシ [1, Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル）メタノール （ 0.94 g) をジクロロメタン （100 ml) に溶解させ、 二酸化マンガン （5.52 g) を加えて室温で 14時間攪拌した。 反応液を濾過後濃縮し、 得られた残さに酢酸 ェチルを加えて結晶化を行い、 無色固体の表題化合物 （0.84 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 3.87 (3Η, s), 7.11 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.28-7.49 (3H, m), 7.51-7.60 (3H, m), 7.67-7.76 (2H, m), 7.83 (1H, m).
IR (KBr) ： 3000， 1636, 1483, 1273 cm"1.
(vi) 卜（1H-イミダゾ一ル -4-ィル） -卜（4-メトキシ [1, Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル )-2-メチル -1-プロパノールの製造
1H-イミダゾール -4-ィル（4-メトキシ [1， Γ-ビフエ二ル] -3-ィル）メタノン （ 0.62 g) を THF (15 ml) に溶解させ- 40 °Cに冷却した。 イソプロピルマグネシ ゥムクロリドの THF溶液 （0.6 M ； 15 ml)をゆっくりと滴下した後、 室温まで 昇温し 1 時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 水で希 釈した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、 ジクロロメタン：メタノール = 40 : 1) に付して精製し、 無色アモルファスの表題化合物 （0.16 g) を得た。 Ή-NMR (CDC13) δ： 0.92 (3Η, d, J=6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.70- 2.95 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.97 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.06 (1H, s)， 7.24-7.56 (7H, m), 7.73 (1H， d, J = l.8 Hz).
IR (KBr) ： 2967, 1481, 1242, 1024 cm"1.
実施例 1 1
1-(1H-イミダゾール- 4-ィル） -l-(6-メトキシ [1, Γ -ビフエニル] -3-ィル） -2-メ チル- 1-プロパノールの製造
(i) 6-メトキシ [1, Γ-ビフエ二ル] -3-カルボアルデヒドの製造
3 -ブロモ -P-ァニスアルデヒド （7.98 g) を用いて、 実施例 1- (i)と同様の反 応を行い、 無色油状の表題化合物 （7.78 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 3.90 (3Η, s), 7.09 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.30-7.56 (5H, m), 7.85 (1H， s), 7.87 (1H, dd, J=2.2, 7.8 Hz), 9.93 (1H, s).
IR (KBr) ： 1694， 1595, 1265, 1175 cm"1.
(ii) (1H-イミダゾール -4-ィル) (6-メトキシ [1， Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル）メ夕ノ ールの製造
6-メトキシ [1， Γ-ビフエ二ル]- 3-カルボアルデヒド （3.10 g) を用いて、 実施 例 10- (ii)と同様の反応を行い、 無色固体の表題化合物 （3.84 g) を得た。 Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 3.81 (3Η, s)， 5.81 (1H, s), 6.73 (1H, s)， 6.97 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.24-7.46 (5H, m), 7.46-7.58 (2H, m)， 7.59 (1H, d, J=l.0 Hz). IR (KBr) ： 2996, 1487, 1175, 1022, 986 cm"1.
(iii) (1H-イミダゾ一ル -4-ィル）（6-メトキシ [1, Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル）メタ ノンの製造
(1H -イミダゾール -4-ィル) (6-メトキシ [1, Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル）メタノール (3.74 g) を用いて、 実施例 10- (iii)と同様の反応を行い、 無色固体の表題 化合物 (2.64 g) を得た。 Ή-NMR (CDCI3+CD3OD) δ : 3.92 (3H, s), 7.10 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.35-7.60 (5H, m), 7.73 (1H, s)， 7.83 (1H， s), 7.90-8.10 (2H, brs).
IR (KBr) ： 3004, 1644, 1343, 1264 cm"1.
(vi) 1- (1H-イミダゾール -4-ィル） -卜（6 -メトキシ [1, Γ-ビフエニル] -3-ィル )-2-メチル -1 -プロパノールの製造
(1H-イミダゾール- 4-ィル）（6-メトキシ [1, Γ -ビフエ二ル]- 3-ィル）メタノン ( 1.10 g) を用いて、 実施例 1 O-(iv)と同様の反応を行い、 無色固体の表題化合 物 （0.48 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.84 (3Η, d, J=6.8 Hz), 0.96 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.45- 2.70 (1H， m), 3.77 (3H, s), 6.86-6.96 (2H， m), 7.26-7.56 (8H, m).
IR (KBr) ： 2969, 1505, 1487, 1264 cm"'.
実施例 12
卜（4'-クロ口 [1, ι'—ビフエ二ル]— 3-ィル） -卜（1H-イミダゾール- 4-ィル） -2-メ チル -1-プロパノールの製造
( 1- (3-ブロモフエ二ル）- 2-メチル -1- (卜トリチル -1H-イミダゾ一ル- 4-ィル ') -卜プロパノールの製造
卜（卜トリチル- 1H-イミダゾール- 4- yl)-2-メチル-卜プロパノン (34.90 g) と 0-ジブロモベンゼン（50.7 g)を用いて、 実施例 1- (ii)と同様の反応を行い、 無 色固体の表題化合物 （37.7 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 0.72 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.90 (3H, d， J=6.8 Hz), 2.22- 2.44 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = l.6 Hz), 7.06-7.19 (7H, m), 7.26-7.39 (11H, m), 7.46 (1H, dt， J=7.8, 1.3 Hz), 7.59 (1H, t, J=l.8 Hz).
IR (KBr) ： 1493， 1472, 1445, 702 cm—1.
(ii) 1-(4'-クロ口 [1， Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル) -2-メチル -卜（卜トリチル- IH -ィ ミダゾール- 4-ィル） -卜プロパノールの製造 4-クロ口フエ二ルポロン酸（0.49 g ) および卜（3-ブロモフエ二ル）- 2-メチル-卜（卜トリチル- 1H-イミダゾ一ル -4 - ィル) -卜プロパノール （1.04 g) を用いて、 実施例 l-(i)と同様の反応を行い 、 無色固体の表題化合物 （0.77 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 0.75 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.94 (3H, d， J=6.7 Hz), 2.35- 2.55 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = l.4 Hz), 7.05-7.60 (23H, m), 7.65 (1H, s). IR (KBr) ： 1493, 1476, 1445, 909 cm"1.
(iii) 卜（4'-クロ口 [1, 1'-ビフエニル] -3-ィル） -卜（1H-イミダゾ一ル- 4-ィル )-2-メチル -1 -プロパノールの製造
卜（4'-クロ口 [1, Γ -ビフエ二ル] -3-ィル） -2-メチル -卜（卜トリチル -1H-イミダ ゾール -4-ィル) -卜プロパノール （0.71 g) およびピリジン塩酸塩 （0.25 g) を メタノール （20 ml) に溶解した後、 60でで 2時間撹拌した。 反応液に飽和重 曹水を加えて濃縮した後、 水および酢酸ェチルを加えて酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を乾燥後濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（溶出液、 ジクロロメタン：メタノール =40： 1)にて精製し、 へキサン-酢酸 ェチルから再結晶して、 無色固体の表題化合物（0.31 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.82 (3Η, d, J-6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.50- 2.78 (1H, m), 6.99 (1H, d， J=l.0 Hz), 7.33-7.44 (4H， m), 7.45-7.56 (4H, m), 7.78 (1H， s).
IR (KBr) ： 2969, 1476, 1092, 1013 cm"1.
実施例 13
1- (4'-フルォロ [1, Γ-ビフエ二ル] - 3-ィル） -卜（1H-イミダゾール- 4-ィル） - 2- メチル -1-プロパノールの製造
(i) 卜 (4'-フルォロ [1， Γ-ビフエ二ル] -3-ィル） -2-メチル-卜（卜トリチル- 1H- イミダゾ一ル -4-ィル） -卜プロパノールの製造
4-フルオロフェニルボロン酸（0.41g)および卜（3-ブロモフエ二ル)- 2-メチル -卜（卜トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル） -卜プロパノール (1.01 g) を用いて 、 実施例 l_(i)と同様の反応を行い、 淡黄色固体の表題化合物 （0.71 g) を得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.75 (3Η, d， J=6.8 Hz), 0.93 (3H， d, J=6.8 Hz), 2.35- 2.52 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = l.0 Hz), 7.04-7.18 (8H, m), 7.22-7.38 (12H, m), 7.44-7.55 (3H， m), 7.63 (1H, s).
IR (KBr) ： 1512, 1480, 1233, 1159 cm"1.
(ii) 卜 (4' -フルォロ [1， 1'-ビフエ二ル]- 3-ィル） -卜（1Η-イミダゾール- 4-ィル )-2-メチル -卜プロパノールの製造
1-(4' -フルォロ [1, Γ -ビフエ二ル]- 3-ィル） -2-メチル-卜（1-トリチル- 1H -ィミ ダゾ一ル- 4-ィル) -卜プロパノール （0.62 g) を用いて、 実施例 4-(iii)と同様 の反応を行い、 無色固体の表題化合物 （0.27 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) 6： 0.82 (3Η, d, J=6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.40-2.80 (1H, m), 6.70-7.16 (3H, m), 7.30-7.59 (6H， m)， 7.72 (1H, s). IR (KBr) ： 3187, 1514, 1236, 1005, 795 cm"1.
実施例 1 4
卜（2'， 4' -ジクロ口 [1， 1 ' -ビフエニル] -3-ィル） -卜（1H-イミダゾール- 4-ィル） - 2-メチル -1-プロパノールの製造
(i) 1- 4'-ジクロロ [1, Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル） -2-メチル -卜（卜トリチル- 1H-ィミダゾール- 4-ィル）-卜プロパノールの製造
2， 4-ジクロロフェニルボロン酸 （0.55 g) および 1- (3-ブロモフエニル） - 2- メチル -卜（卜トリチル- 1H-イミダゾール- 4 -ィル） -卜プロパノール (l. OO g) を 用いて、 実施例 l-(i)と同様の反応を行い、 アモルファスの表題化合物 （0.85g ) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.76 (3Η, d, J=6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.30- 2.52 (1H, m), 6.74 (1H, d, J=l. Hz), 1, 04-7.50 (16H, m), 7.57 (1H， dt, J=7.8, 1.5 Hz).
IR (KBr) ： 1493, 1464, 1445, 1165 cm"1.
(ii) l-(2', 4'—ジクロロ [1, Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル） -卜 OH-イミダゾール- 4-ィ ル） -2-メチル -1-プロパノールの製造
1-(2' , 4' -ジク口口 [1, Γ -ビフエニル] -3-ィル） -2-メチル - 1- (1 -トリチル -1H - イミダゾ一ル- 4-ィル) -卜プロパノール (0.80 g) を用いて、 実施例 1 2-(iii) と同様の反応を行い、 アモルファスの表題化合物 （0.30 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.81 (3Η, d, J=6.7 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.45— 2.70 (1H, m), 6.94 (1H, s)， 7.12-7.60 (8H, m).
IR (KBr) ： 2969, 1466, 1103 cm-1.
実施例 1 5 (ジメトキシメチル） [1， Γ-ビフエ二ル] -3-ィル] -卜（1H-イミダゾール- 4-ィル） -2-メチル -1-プロパノールの製造
(0 3' - [トヒドロキシ- 2-メチル-卜（1-トリチル- 1H-ィミダゾ一ル -4-ィル)プロ ピル] [1, 1' -ビフエニル] -2-カルポアルデヒドの製造
2-ホルミルフエ二ルポロン酸 （0.50 g) および 1- (3-ブロモフエ二ル）- 2-メチ ル-卜（卜トリチル -1H -イミダゾール- 4 -ィル） -卜プロパノール (1.02 g) を用い て、 実施例 l_(i)と同様の反応を行い、 アモルファスの表題化合物 （0.93 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.77 (3Η, d, J=6.7 Hz), 0.93 (3H, d, J-6.7 Hz), 2.30- 2.55 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=l. Hz), 7.05-7.69 (23H, m), 8.03 (1H, dd, J = l.4, 7.8 Hz), 9.92 (1H, d, J=0.8 Hz).
IR (KBr) ： 1692, 1597, 1493， 1447 cm"'.
(ii) 1-[2'- (ジメトキシメチル） [1, Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル] -卜（1H-イミダゾー ル- 4-ィル） -2-メチル -卜プロパノールの製造
3' -[1-ヒドロキシ- 2-メチル-卜（卜トリチル -1H-ィミダゾール- 4-ィル）プロピ ル] [1, 1'-ビフエ二ル] -2-カルボアルデヒド （0.89 g) を用いて、 実施例 12 - (1 ）と同¾の反応を行ぃ、 アモルファスの表題化合物 （0.28 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.82 (3Η, d, J=6.7 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.45- 2.70 (1H, in), 3.10-3.40 (6H, m), 5.13 (1H, s)， 6.93 (1H, m), 7.10-7.75 (9H， m).
IR (KBr) ： 2969, 1472, 1092, 1073 cm-1.
実施例 16
卜 [3'- (ジメトキシメチル） [1, 1' -ビフエニル] -3-ィル] -卜（1H-イミダゾール- 4-ィル) -2-メチル -1-プロパノールの製造
(0 3' - -ヒドロキシ -2-メチル-卜（卜トリチル- 1H-イミダゾ一ル- 4-ィル）プロ ピル] [1, Γ-ビフエ二ル] -3-カルボアルデヒドの製造
3 -ホルミルフエニルボロン酸 （0.45 g) および卜（3-ブロモフエ二ル）- 2-メチ ル-卜（卜トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル） -卜プロパノール (1.05 g) を用い て、 実施例 l-(i)と同様の反応を行い、 アモルファスの表題化合物 （0.80 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) 6： 0.77 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.35- 2.58 (1H, m), 6.79 (1H, d， J = l.6 Hz), 7.07-7.64 (簾, m), 7.74-7.90 (3H, m), 8.06 (1H, t, J=l.7 Hz), 10.07 (1H, s).
IR (KBr) ： 1698, 1445, 1163 cm"1.
(ii) 卜 [3'- (ジメトキシメチル） [1， Γ-ビフエニル] -3-ィル] -卜（1H-イミダゾー ル- 4-ィル) - 2-メチル -1-プロパノールの製造
3'- [卜ヒドロキシ -2-メチル -卜（卜トリチル- 1H-イミダゾール- 4-ィル）プロピ ル] [1, Γ-ビフエニル] -3-カルボアルデヒド （0.70 g) を用いて、 実施例 12- (iii)と同様の反応を行い、 無色固体の表題化合物 （0.27 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.83 (3Η, d， J=6.7 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.50- 2.77 (1H, m)， 3.37 (6H, m), 5.42 (1H, s), 6.93-7.01 (1H, m), 7.28-7.60 (7H, m), 7.66 (1H, s)， 7.81 (1H, d， J = l.6 Hz).
IR (KBr) ： 2967， 1198, 1107, 1055 cm'1.
実施例 17
卜（1H-イミダゾール -4-ィル） -2-メチル -1- (2' -メチル [1, Γ -ビフエニル] -3-ィ ル）-卜プロパノールの製造
(i) 2-メチル -卜（2'-メチル [1, Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル） -卜（卜トリチル -1H-ィ ミダゾール -4-ィル） -卜プロパノールの製造
0-トリルポロン酸 （0.69g) および卜（3-ブロモフエニル) -2-メチル -卜（卜トリ チル -1H-イミダゾール- 4-ィル) -卜プロパノール （1.01 g) を用いて、 実施例 1 _(i)と同様の反応を行い、 アモルファスの表題化合物 （0.61 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.77 (3Η, d, J=6.7 Hz), 0.92 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.18 (3H, s), 2.30-2.55 (1H, m), 6.73 (1H， d, J=l.4 Hz), 7.05-7.39 (23H, m), 7.54 (1H, dt, J=7.8, 1.2 Hz).
IR (KBr) ： 1493, 1474， 1445, 1161 cm"1.
(ii) 卜（1H-イミダゾール -4-ィル） -2-メチル -卜（2'-メチル [1, Γ-ビフエニル
1- 3-ィル) -1-プロパノールの製造
2-メチル-卜（2' -メチル [1, 1'-ビフエ二ル] -3-ィル） -卜（1-トリチル -1H-イミダ ゾール -4-ィル) -卜プロパノール （0.55 g) を用いて、 実施例 12- (iii)と同様 の反応を行い、 アモルファスの表題化合物 （0.20 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.81 (3Η, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.19 (3H, s), 2. 8-2.70 (1H, m), 6.85-6.97 (1H, m), 7.10-7.54 (9H, m).
IR (KBr) ： 2970, 1474, 909 cm-'.
実施例 18
H1H-ィミダゾール -4-ィル) -2-メチル- 1- (4' -メチル [1, 1 ' -ビフエニル] - 3 -ィ ル） -卜プロパノールの製造
(i) 2 -メチル -1- (4'-メチル [1, Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル) -卜（1-トリチル -1Η-ィ ミダゾール- 4-ィル）-卜プロパノールの製造
Ρ -トリルボロン酸 （0.45g) および卜（3-ブロモフエニル） -2-メチル-卜（卜トリ チル -1H-イミダゾール -4-ィル） -卜プロパノール （1.03 g) を用いて、 実施例 1 -(i)と同様の反応を行い、 無色固体の表題化合物 （0.76 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) <5： 0.75 (3H, d， J=6.7 Hz), 0.93 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.35- 2.55 (1H, m), 2.40 (3H, s)， 6.79 (1H, d, J=l.4 Hz), 7.06-7.54 (23H, m), 7.66 (1H, t, J = l.6 Hz).
IR (KBr) ： 1493, 1480, 1445, 1163 cm"1.
(ii) 1-(1H-イミダゾール -4-ィル） -2-メチル -1-(4'-メチル [1， Γ-ビフエ二ル
1- 3-ィル） -卜プロパノールの製造
2-メチル -1-(4'-メチル [1, Γ-ビフエニル] -3-ィル） -卜（卜トリチル- 1H-イミダ ゾール -4-ィル） -卜プロパノール （0.61 g) を用いて、 実施例 12- (iii)と同様 の反応を行い、 無色固体の表題化合物 （0.23 g) を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.82 (3Η, d， J=6.7 Hz), 0.98 (3H， d, J=6.7 Hz), 2.38 (3H, s), 2.55-2.75 (1H, m), 6.98 (1H, s)， 7.16-7.54 (8H, m), 7.77 (1H， t, J=l.6 Hz).
IR (KBr) ： 2969, 1480, 791, 735 cm"1.
実施例 19
1 - (2', 4'-ジフルォロ [1， 1 ' -ビフエニル] -3-ィル) -卜（1H-イミダゾ一ル -4-ィル)―
2-メチル- 1-プロパノールの製造 (i) l-(2', 4'-ジフルォロ [1， 1'-ビフエ二ル]- 3-ィル） -卜（卜トリチル -1H-イミダ ゾ一ル -4-ィル） -2-メチル -1-プロパノールの製造
卜（3-ブロモフェニル) - (卜トリチル- 1H -ィミダゾール -4-ィル） -2-メチル-トフ。 ロパノール （6.00 g)、 2, 4-ジフルオロフェニルポロン酸 （2.82 g)、 2 M炭酸ナ トリウム水溶液 （45ml)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム （0) (647 mg)を用いて、 実施例 4-(ii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （6.39 g) を黄色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.76 (3Η, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.35-2.49 (1H, m), 3.68 (1H, s), 6.76 (1H， d, J = 1.4 Hz), 6.83-6.97 (2H, m), 7.09-7.16 (6H， m), 7.26-7.35 (13H, m), 7.36-7.57 (2H, m)
IR (KBr)： 1508, 1480, 1447, 1140, 909, 747, 735, 702 cm"1
(ii) 1-(2', 4'-ジフルォロ [1， 1'-ビフエ二ル]- 3-ィル） -卜（1H-イミダゾール- 4-ィ ル）- 2-メチル -卜プロパノールの製造
1-(2', 4'-ジフルォロ [1, 1，-ビフエニル] -3-ィル） -1- (卜トリチル -1H-イミダゾー リレ- 4-ィル） -2-メチル -卜プロパノール （6.31 g)、 ピリジン塩酸塩 （2.17 g)を 用いて、 実施例 4-(iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （2.93 g. )を無色針 状晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.83 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J - 6.6 Hz), 2.56-2.73 (1H, m), 6.84- 6.98 (3H, m), 7..32-7.52 (5H, m), 7.69 (1H, s) IR (KBr)： 3202, 1508, 1478, 1385, 1364, 1142, 1005, 855, 845， 797 cm—1 実施例 20
卜（3'-フルォロ [1, 1' -ビフエ二ル]- 3-ィル） -卜（1H-イミダゾ一ル -4-ィル） -2-メ チル -1-プロパノールの製造
( 卜（3'-フルォロ [1， 1'-ビフエ二ル] -3-ィル） -卜（卜トリチル -1H-イミダゾ一 ル -4-ィル） -2-メチル -1-プロパノール
1-(3-ブロモフエニル） -(1-トリチル -1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） - 2-メチル -卜プ ロパノール （2.62 g)、 3-フルオロフェニルポロン酸 （1.09 g)、 2 M炭酸ナト リウム水溶液 （19.5ml)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム （0) (281 mg)を用いて、 実施例 4-(ii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （2.55 g) を黄色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.75 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d， J = 6.6 Hz), 2.36-2.50 (1H, m), 3.70 (1H, s)， 6.78 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.98-7.43 (22H, m), 7.55 (1H, dt， J = 6.6, 2.0 Hz), 7.65 (1H, s)
IR (KBr) cm'1: 1493, 1472, 1445, 1159, 909, 781, 747, 735, 702 cm'1
(ii) 卜（3'-フルォロ [1, 1'-ビフエ二ル]- 3-ィル） -卜（1H-イミダゾール- 4-ィル )-2-メチル -1-プロパノールの製造
卜（3'-フルォロ [1, 1'-ビフエ二ル]- 3 -ィル） -卜（卜トリチル -1H-イミダゾール- 4 -ィル） -2-メチル -卜プロパノール （2.55 g)、 ピリジン塩酸塩 （906 mg) を用 いて、 実施例 4- (iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （1.15 g)を無色針状晶 として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.83 (3Η, d, J = 7.0 Hz), 0.99 (3H, d， J = 7.0 Hz), 2.59-2.72 (1H, m), 3.52 (1H, br s), 7.00- 7.06 (2H, m), 7.30-7.40 (5H, m), 7.55 (2H, br s), 7.81 (1H, br s), 9.28 (1H, br s)
IR (KBr) cnf1: 3179, 1576, 1472, 1362, 1304, 1200, 1005, 777, 693 cm—1 実施例 2 1
卜（1H-イミダゾール- 4-ィル） -2-メチル -1-[4'- (トリフルォロメチル） [1, 1 '-ビ フエニル] -3-ィル] -1-プロパノールの製造
(i) 2 -メチル-卜 [4'- (トリフルォロメチル） [1, 1'-ビフエ二ル]- 3-ィル] -卜（卜ト リチル -1H-ィミダゾール- 4 -ィル） -卜プロパノールの製造
卜（3-ブロモフエニル) - (ト卜リチル -1H-ィミダゾール- 4-ィル） -2-メチル -1-プ ロパノール （3.01 g) 4-トリフルォロメチルフエ二ルポロン酸 （1.70 g)、 2 M 炭酸ナトリウム水溶液 （22.4 ml)、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラ ジゥム （0) (323 mg)を用いて、 実施例 4- (ii)と同様の反応を行い、 表題化合 物 （2.58 g)を無色針状結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.76 (3Η, d, J = 7.0 Hz), 0.94 (3H， d, J = 7.0 Hz), 2.45-2.50 (1H, m), 3.70 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.09-7.14 (6H, m), 7.23-7.40 (12H, m), 7.55-7.69 (6H, m)
IR (KBr)： 1447, 1327, 1167, 1125, 1073, 849, 793, 747, 735, 702 cm—1 (ii) 卜（1H-ィミダゾール- 4-ィル） -2-メチル -卜 [4'-(トリフルォロメチル ) [1, 1'-ビフエニル] -3-ィル] -卜プロパノールの製造
2 -メチル -卜 [4'- (トリフルォロメチル） [1, 1'-ビフエ二ル]- 3-ィル] -卜（卜トリ チル -1H-イミダゾール -4-ィル） -卜プロパノール （2.55 g)、 ピリジン塩酸塩 (831 mg) を用いて、 実施例 4- (iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （1.31 g) を無色針状結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.83 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.59-2.73 (1H， m), 3.37 (1H, br s), 7.01 (1H， s), 7.35-7.46 (2H, m), 7.55-7.67 (6H, m), 7.84 (1H, s), 9.24 (1H， br s)
IR (KBr)： 3252, 1327, 1171, 1119, 1073, 966, 845, 797 cnf1
実施例 22
卜（1H-イミダゾール- 4-ィル） -2-メチル-卜 [4'- (トリフルォロメトキシ） [1， 1'- ビフエ二ル] -3-ィル] -卜プロパノールの製造
(0 2-メチル - 1- [4'- (トリフルォロメトキシ） [1, 1'-ビフエニル] -3-ィル] -卜（卜 トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル） -卜プロパノールの製造
1- (3-ブロモフエニル） -（卜トリチル -1H-ィミダゾール- 4-ィル） -2-メチル -1-プ ロパノール （3.80 g) 4-トリフルォロメトキシフエ二ルポロン酸 （2.33 g)、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （28.3ml)、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラ ジゥム （0) (408 mg)を用いて、 実施例 4-(ii)と同様の反応を行い、 表題化合 物 （3.67 g)を無色針状結晶として得た。 -
Ή-NMR (CDC13) (5： 0.75 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.94 (3H, d, J - 7.0 Hz), 2.36-2.50 (1H, m), 3.70 (1H， s), 6.78 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.10-7.16 (6H, m), 7.23-7.40 (14H, m), 7.50-7.64 (4H， m)
IR (KBr)： 1493, 1481, 1445, 1264, 1225, 1165, 1015, 793, 747, 700 cm"1 (ii) 卜（1H-イミダゾール- 4-ィル） -2-メチル-卜 [4'- (トリフルォロメトキシ ) [1, 1'-ビフエ二ル] -3 -ィル] -卜プロパノールの製造
2-メチル -卜 [4'- (トリフルォロメトキシ） [1, 1'-ビフェニル] -3-ィル] -卜（卜ト リチル -1H-イミダゾ一ル -4-ィル） -卜プロパノール (3.63 g)、 ピリジン塩酸塩 (1.22 g)を用いて、 実施例 4- (iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （3.76 g) を無色針状結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.82 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d J = 6.6 Hz), 2.57-2.71 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.18-7.39 (4H, m), 7.51-7.59 (4H, m), 7.78 (1H, s)
IR (KBr)： 1510, 1478, 1271, 1227, 1167, 1105, 855, 829, 791, 708 cm"1 実施例 23
卜 [4'-フルォロ- 3 （メトキシメチル） [1,卜ビフエ二ル]- 3-ィル] -卜（1H-イミダ ゾール -4-ィル) -2-メチル-卜プロパノールの製造
(0 4-ブロモ -1-フルォロ- 2- (メトキシメチル）ベンゼンの製造
(5-ブロモ -2-フルオロフェニル）メタノール （5.00 g)の THF (100 ml)溶液に 0 で 60 %水素化ナトリウム （1.08 g)を加え、 室温で 30分撹拌後、 よう化メチ ル （3.80 ml)を加え、 1.5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をカラムクロマ トグラフィー （溶出液、 へキサン→へキサン ： 酢酸ェチル = 50 ： 1)で精製し 、 表題化合物 （4.86 g)を褐色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 3.42 (3Η, s), 4.92 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.8' 8.8
Hz), 7.34-7.42 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J - 2.2, 6.2 Hz)
IR (KBr)： 1485, 1456, 1383, 1238, 1177, 1123, 1101, 814, 623 cm"1
(ii) 卜 [4'-フルォロ- 3'- (メトキシメチル） [1, 1'-ビフエ二ル]- 3-ィル] -卜（卜ト リチル -1H-ィミダゾール -4-ィル） - 2-メチル -1-プロパノ一ルの製造
4-ブロモ -卜フルォロ- 2- (メトキシメチル）ベンゼン （4.86 g)の THF (60 ml)溶 液に- 78°Cで n-ブチルリチウム （1.6M; 15.3 ml)を滴下し、 40分攪拌後、 トリ イソプロポキシボラン （10.2 ml)を滴下し、 室温で 15時間攪拌した。 反応液に 0 で 2規定塩酸 （20 ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後 、 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 4-フルォ口- 3- (メトキシメチル）フエ二ルポ口 ン酸の粗生成物 （4.50 g)を黄色油状物として得た。 本品 （1.36 g)、 1-(3-プロ モフェニル） - (卜トリチル-ト 1H-ィミダゾール- 4-ィル） -2-メテル-卜プロパノ ール （1.50 g)、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （11.2 ml), テトラキス（トリフエ ニルホスフィン）パラジウム （0) (161 mg) を用いて、 実施例 4- (ii)と同様の 反応を行い、 表題化合物 （1.36 g)を黄色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.78 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.43-2.50 (1H, m), 3.45 (3H, s)， 4.58 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.12-7.19 (7H, m), 7.28-7.52 (15H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.2, 7.0 Hz), 7.71 (1H, s)
IR (KBr)： 1493, 1478, 1445, 1188, 1159, 1121, 1094, 909, 748, 733, 702 cm-1 (iii) 卜 [4'-フルォロ- 3'- (メトキシメチル） [1, 1'-ビフエニル] -3-ィル] -卜（1H- ィミダゾ一ル -4-ィル） -2-メチル -卜プロパノールの製造
卜 [4'-フルォ口- 3'- (メトキシメチル） [1, 1'-ビフエ二ル] -3-ィル] -卜（卜トリチ ル- 1H-イミダゾ一ル -4-ィル) -2-メチル -1-プロパノール （1.35 g)、 ピリジン塩 酸塩 （469 mg)を用いて、 実施例 4 -(iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （629 mg)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.79 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3H, d， J = 6.4 Hz), 2.56-2.62 (1H, m), 3.41 (3H, s)， 4.54 (2H, s), 6.88 (1H, s)， 6.99-7.08 (1H, m), 7.30-7.57 (6H， m), 7.73 (1H, s) IR (KBr)： 2971, 1505, 1478, 1385, 1229, 1192, 1123, 1092, 1007, 828, 793 of1
実施例 24
卜（4'-フルォ口- 6-メトキシ [1, 1'-ビフエニル] -3-ィル） -卜（1H-イミダゾ一ル-
4 -ィル） -2-メチル -1-プロパノールの製造
(0 4'-フルォロ- 6-メトキシ [1, 1'-ビフエ二ル] -3-カルボアルデヒドの製造
3-ブロモ -P-ァニスアルデヒド （14.0 g)、 4-フルオロフェニルポロン酸 （14.6 g)、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （260 ml)、 テトラキス（トリフエニルホスフィ ン）パラジウム （0) (3.76 g)を用いて、 実施例 5- (ii)と同様の反応を行い、 表 題化合物 （11.9 g)を白色針状結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 3.91 (3Η, s)， 7.07-7.16 (3H, m), 7.46-7.53 (2H, m),
7.82-7.90 (2H, m), 9.94 (1H, s)
IR (KBr)： 1694, 1599, 1497, 1265, 1225, 1177, 1020, 839, 814 cm'1
(ii) 卜（4'-フルォ口- 6-メトキシ [1, 1'-ビフエ二ル]- 3-ィル） -2-メチル-卜プロ パノールの製造 4' -フルォ口- 6-メトキシ [1， 1，-ビフエニル] -3-カルボアルデヒド （5.00g)の THF (80 ml)溶液に、 0でで臭化イソプロピルマグネシウムの THF溶液 （0.63; 44.8 ml)を滴下し、 1時間 45分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥した。 溶媒を減圧留去後 、 残渣をカラムクロマトグラフィー （溶出液、 へキサン ： 酢酸ェチル = 6 : 1 →2 ： 1)で精製し、 表題化合物 （3.82 g)を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.81 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (3H， s, J = 6.6 Hz), 1.79 (1H， d, J = 3.2 Hz), 1.88-2.02 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.35 (1H, dd, J = 3.0, 7.0 Hz), 6.92-7.15 (3H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 7.44-7.53 (2H, m) IR (KBr)： 1514, 1495, 1464, 1264, 1233, 1159, 1044, 1026, 837, 814 cm"1
(iii) 卜（4'-フルォロ- 6 -メトキシ [1， 1'-ビフエ二ル]- 3-ィル） -2-メチル -1-プロ パノンの製造
卜（4'-フルォロ- 6-メトキシ [1, 1'-ビフエ二ル]- 3-ィル） -2-メチル-卜プロパノ ール （3.82 g)のジクロロメタン （60 ml)溶液に二酸化マンガン （IV) (12.1 g) を加え、 室温で 17時間攪拌後、 さらに二酸化マンガン （IV) (17.7 g)を加え、 室温で 1.5時間攪拌後、 22時間加熱還流した。 反応液をセライト濾過後、 溶媒 を減圧留去し、 表題化合物 （3.73 g)を黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.23 (6Η, d, J = 6.6 Hz), 3.55 (1H, m, J = 6.6 Hz), 3.89 (3H, s), 7.00-7.17 (3H, m), 7.44—7.54 (2H, m), 7.92-8.01 (2H, m) IR (KBr)： 1674， 1599, 1514, 1497, 1267, 1208, 1159, 1150, 990, 839 cm-1
(iv) 卜（4'-フルォロ- 6-メトキシ [1, 1' -ビフエニル] -3-ィル） -卜（1H-イミダゾー ル -4-ィル) -2-メチル-卜プロパノール
4-ョ一ド -1H-イミダゾール （2.13 g)、 テトラメチルエチレンジァミン （1.66 ml)の THF (50 ml)溶液に氷冷下、 臭化工チルマグネシウムのジェチルエーテル 溶液 （3M; 14.7 ml)を滴下し、 55 °Cに昇温して 1 時間攪拌後、 40 でよう化 銅 （I) (178 mg)を加え、 40〜45 °Cで 5分攪拌した。 30 :で卜（4'-フルォ口- 6-メトキシ [1， 1'-ビフエニル] -3-ィル） -2-メチル-卜プロパン （3.73 g)の THF (20 ml)溶液を滴下後、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 5 %エチレンジァミン水溶液、 飽和食塩水で洗浄 後、 乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （溶出液 、 へキサン ： 酢酸ェチル =1 ： 2→酢酸ェチル）で精製し、 表題化合物 （922 mg) を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.84 (3Η, d, J = 7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.54-2.67 (1H, m), 3.78 (3H， s), 6.89-7.11 (4H, m), 7.43-7.54 (5H, m) IR (KBr)： 1514, 1493, 1464, 1264, 1227, 1157, 1026, 837, 818 cm—1 実施例 25
3，一 [1_ヒドロキシ- 1-(1H-イミダゾール- 4-ィル） -2-メチル -1-プロピル] [1, 1， -ビ フエニル] -4-力ルポ二トリルの製造
(i) 3'- [卜ヒドロキシ -2-メチル-卜（卜トリチル- 1H-イミダゾール- 4-ィル） -卜 プロピル] [1, 1'-ビフエ二ル] -4-カルボ二トリルの製造
1 -（3-ブロモフエニル） -（卜トリチル -1-1Η-イミダゾール- 4-ィル） -2-メチル -1 - プロパノール （978 mg)、 4-シァノフエ二ルポロン酸 （535 mg)、 2 M炭酸ナト リウム水溶液 （7.28ml)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム （0) (105 mg)を用いて、 実施例 4- (ii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （622 mg) を無色針状結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) <5： 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.40-2.47 (1H, m), 3.68 (1H， s)， 6.78 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.10-7.14 (6H, m), 7.29-7.40 (1 H, m), 7.55-7.73 (6H, m)
'IR (KBr) ： 2965, 2226, 1605, 1491, 1480, 1445, 845, 795, 754, 745, 700 cm"1 (ii) 3'- [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾール -4-ィル） -2-メチル -卜プロピル ] [1， 1' -ビフエ二ル]- 4-力ルポ二トリルの製造
3'- [1 -ヒドロキシ -2-メチル -1 - (1 -トリチル- 1 H-ィミダゾール -4-ィル） - 1 -プロ ピル] [1， Γ-ビフエ二ル]- 4-力ルポ二トリル (590 mg) , ピリジン塩酸塩 (111 mg) を用いて、 実施例 4- (iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （261 mg)を無色針 状結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.82 (3Η, d， J = 7.0 Hz), 0.91 (3H, d， J = 6.6 Hz), 2.59-2.73 (1H, m), 6.99 (1H， s), 7.36-7.43 (2H, m), 7.53-7.69 (6H, m), 7.83 (1H, s) IR (KBr)： 2232, 1605, 1478, 1103, 843, 791, 727, 708, 644 cm—1 実施例 2 6
卜（4'-フルォロ [1， 1'-ビフエニル] -3-ィル） -卜（1H-イミダゾ一ル -4-ィル） -卜ェ 夕ノールの製造
( 卜（4'-フルォロ [1， 1' -ビフエニル] -3-ィル） -卜（卜トリチル -1H-イミダゾー ル -4 -ィル) -卜ェ夕ノールの製造
3 -ブロモ -4'-フルォ口- 1, Γ-ビフエニル （1. 50 g)の THF (20 ml)溶液に- 78でで η-ブチルリチウムのへキサン溶液 （1. 6 Μ; 3. 73 ml)を滴下し、 20分撹拌後、 - 78でで 卜（卜トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル） -卜エタノン （1. 91 g)の THF (25 ml)溶液を滴下し、 -78 で 1時間、 -35 〜 - 10 で 1時間、 0 °Cで 1時間 撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出 し、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をカラムクロマ トグラフィー （溶出液、 へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1→1 ： 1)で精製し、 酢 酸ェチル -へキサンより再結晶し、 表題化合物 （1. 57 g)を無色プリズム晶とし て得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 81 (3Η, s) , 3. 44 (1H, s) , 6. 77 (1H, d, J = 1. 4 Hz) , 7. 06-7. 28 (8H， m) , 7. 30-7. 55 (16H, m)
IR (KBr)： 1514, 1483, 1441, 1221, 1163, 839, 797, 758, 750, 702 cm"1 (i i) 卜（4'-フルォロ [1, 1'-ビフエ二ル] -3-ィル） -卜（1H-イミダゾール- 4-ィル ) -卜エタノールの製造
卜（4'-フルォロ [1， 1'-ビフエ二ル] - 3-ィル） -卜（1-トリチル _1H-イミダゾ一ル-
4-ィル) -卜エタノール （1. 51 g)、 ピリジン塩酸塩 （599 mg) を用いて、 実施例 4 - (i i i)と同様の反応を行い、 表題化合物 （559 mg. )を無色板状結晶として得 た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 1. 91 (3Η, s) , 6. 89 (1H, s) , 7. 05-7. 14 (2H, m) , 7. 35-7. 42 (3H, m) , 7. 48-7. 55 (3H, m) , 7. 65 (1H, s)
IR (KBr) : 3166, 1514, 1481, 1456, 1231, 1190, 1067, 833, 799, 623 cm"1 実施例 2 7
卜 [4' -フルォ口 [1， 1' -ビフエニル] -3-ィル]—卜（1H-ィミダゾール- 4-ィル） -卜プ ロパノールの製造
3-ブロモ - 4'-フルォ口- 1, Γ-ビフエニル （2. 80 g)、 n -ブチルリチウムのへキサ ン溶液 (1. 6 M; 6. 96 ml)、 卜（1H -イミダゾール- 4-ィル） -卜プロパノン (419 mg) を用いて、 実施例 2 6 - (i)と同様の反応を行い、 表題化合物 （796 mg)を無色板 状結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0. 89 (3Η, J - 7. 2 Hz) , 2. 14-2. 36 (2H, m) , 6. 90 (1H, s) , 7. 05-7. 14 (2H, m) , 7. 37-7. 56 (6H, m) , 7. 65 (1H, s)
IR (KBr)： 3191， 1512, 1235, 1181, 1096, 96·3, 934, 835, 799, 619 cm'1 実施例 2 8 .
卜（1H-イミダゾール -4-ィル） -2-メチル-卜 [3- (2-チェニル）フエニル] -卜プロ パノールの製造
(i) 2-メチル -卜 [3- (2-チェニル）フエニル] -卜（卜トリチル -1H-イミダゾール-
4-ィル）- 1-プロパノールの製造
ト（3-ブロモフ ニル） -卜（卜トリチル -1H -ィミダゾール -4 -ィル) - 2 -メチル- 1 - プロパノール （1. 70 g)、 トリ- n-ブチル（2 -チェニル）スズ （1. 31 ml)のDMF (10 ml)溶液を脱気後、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム （0) (110 mg)を加え、 アルゴン雰囲気下、 80 tで 4時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水で 2回、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥した。 溶媒を減圧 留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液、 へキサン ： 酢 酸ェチル = 6 ： 1→3 ： 1)で精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶を行い表 題化合物 （1. 32 g)を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0. 75 (3Η, d, J = 6. 8 Hz) , 0. 92 (3H, d， J = 6. 6 Hz) , 2. 35-2. 48 (1H, in) , 3. 68 (1H, s) , 6. 79 (1H, d, J = 1. 0 Hz) , 7. 04-7. 16 (6H, m)， 7. 24-7. 35 (14H, m) , 7. 41-7. 47 (2H, m), 7. 72 (1H， s)
IR (KBr)： 1493, 1445, 1165, 1003, 909, 747, 700 cm"1
(i i) 1- (1H-イミダゾール -4-ィル) -2-メチル-卜 [3- (2-チェニル）フエニル] -卜 プロパノールの製造
2-メチル -卜 [3- (2-チェニル）フエニル] -卜（卜トリチル- 1H-ィミダゾール- 4-ィ ル) -卜プロパノール （1. 21 g)、 ピリジン塩酸塩 （465 mg)を用いて、 実施例 4 - (i i i)と同様の反応を行い、 表題化合物 （585 mg)を無色板状結晶として得た。 Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0. 82 (3Η, d, J = 7. 0 Hz) , 0. 99 (3H, d, J = 6. 4 Hz) , 2. 56-2. 70 (1H, m) , 6. 98 (1H, d, J = 1. 2 Hz) , 7. 06 (1H, dd, J = 3. 8, 5. 2 Hz) , 7. 24-7. 49 (5H, m) , 7. 51 (1H, d, J = 1. 2 Hz) , 7. 80 (1H, s)
IR (KBr)： 3194, 2969, 1385, 1366, 1306, 1007, 822, 787, 693, 635 cm—1 実施例 2 9
卜（1H-ィミダゾール- 4-ィル） -2-メチル-卜 [3- (3-チェニル）フエニル] -卜プロ パノールの製造
(i) 2 -メチル -1- [3- (3-チェニル)フエニル] -卜（トトリチル -1H-ィミダゾ一ル- 4-ィル) -卜プロパノールの製造
卜（3-ブロモフエニル） -卜（卜トリチル- 1H-ィミダゾ一ル- 4-ィル） - 2-メチル -1- プロパノール （1. 70 g)、 3-チォフェンボロン酸 （607 mg)、 2 M炭酸ナトリウム 水溶液 （3. 16 ml)のトルエン -エタノール （6 ： 1) (17. 5 ml)懸濁液に、 テトラ キス（トリフエニルホスフィン）パラジウム （0) (110 mg)を加え、 アルゴン雰囲 気下、 3時間加熱還流した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩 水で洗浄後、 乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶出液、 へキサン ： 酢酸ェチル = 6 ： 1→4 ： 1- 3 ： 1)で精製 し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶を行い表題化合物 （1. 48 g)を無色粉末晶 として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0. 75 (3Η, d, J = 6. 6 Hz) , 0. 93 (3H， d, J = 6. 6 Hz) , 2. 36-2. 49 (1H, m) , 3. 67 (1H, s)， 6. 78 (1H, d, 1. 4 Hz) , 7. 10-7. 17 (6H, m) , 7. 25-7. 48 (16H, m) , 7. 70 (1H, dd, J = 1. 8, 1. 8 Hz)
IR (KBr)： 1493, 1445, 1163, 1003, 909, 775, 747, 733, 702 cm一1
(i i) H1H -イミダゾール -4 -ィル） -2-メチル -1- [3- (3-チェニル）フエ二ル] -卜 プロパノールの製造
2-メチル -卜 [3- (3-チェニル）フエニル] -卜（卜トリチル -1H-ィミダゾール -4 -ィ ル) -卜プロパノール (1. 43 g)、 ピリジン塩酸塩 (550 mg)を用いて、 実施例 4 -（i i i)と同様の反応を行い、 表題化合物 （585 mg)を無色板状結晶として得た。 Ή-NMR (CDC13+CD30D) (5： 0. 82 (3H, d, J = 7. 0 Hz), 0. 98 (3H, d, J = 7. 0 Hz) , 2.57-2.70 (1H, m), 6.96 (1H， d, J = 1.0 Hz), 7.28-7.48 (7H, m), 7.79 (1H, s)
IR (KBr): 3196, 2969, 1358, 1304, 1007,' 801, 787, 774 cm-1
実施例 30
l-[3- (2-フリル）フエニル] - H1H-ィミダゾール -4-ィル） -2 -メチル-卜プロパ ノールの製造
(0 卜 [3- (2-フリル）フエ二ル]- 2-メチル -1- (1-トリチル- 1H-ィミダゾール -4- ィル） -卜プロパノールの製造
1 -（3-ブロモフエニル) -卜（卜トリチル -1H-イミダゾール -4-ィル） -2-メチル-卜 プロパノール （1.70 g)、 トリ- n-ブチル（2-フリル）スズ （1.29 ml)、 テトラキ ス（トリフエニルホスフィン）パラジウム （0) (HOmg) を用いて、実施例 28- (i) と同様の反応を行い、 表題化合物 （1.62 g)を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.75 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J - 6.8 Hz), 2.36-2.50 (1H, m), 3.67 (1H, s), 6.46 (1H, dd, J = 1.8, 3.2 Hz), 6.60 (1H, d， J = 3.2 Hz), 6.79 (1H， d, J = 1.4 Hz), 7.10-7.15 (6H, m), 7.28—7.35 (11H, m), 7.41-7.51 (3H， m), 7.79 (1H, dd, J = 1.8， 1.8 Hz)
IR (KBr)： 1493, 1472, 1445, 1161， 1013, 910, 791, 733, 702, 660 cm—1
(ii) 卜 [3- (2-フリル）フエニル] -1- (1H-ィミダゾール- 4-ィル) - 2 -メチル -1-プ ロパノールの製造
1-[3- (2-フリル）フエニル] - 2-メチル -1- (1-トリチル -1H-ィミダゾ一ル -4-ィル )-卜プロパノール （1.54 g)、 ピリジン塩酸塩 （610 mg)を用いて、 実施例 4-
(iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （597 mg)を無色板状結晶として得た。 Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.81 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.57-2.71 (1H, m), 6.46 (1H, dd, J = 1.8, 3.4 Hz), 6.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.98 (1H， d, J = 3.4 Hz), 7.27-7.51 (5H, m), 7.85 (1H, s)
IR (KBr)： 3200, 2975, 1306, 1188, 1007, 789, 729, 693, 635 cm"1 実施例 31
N-{4'-[l-hドロキシ-卜（1H-イミダゾール- 4-ィル) -2-メチルプロピル
] [1, Γ-ビフエニル] -3-ィル }ァセタミドの製造 (i) N - {4' - [1 -ヒドロキシ- 2-メチル -1- (1-トリチル- 1H-ィミダゾール- 4 -ィル） プロピル] [1， Γ-ビフエニル] -3-ィル }ァセ夕ミドの M造
卜（4-ブロモフェニル) -2 -メチル -1- (1-トリチル- 1H -ィミダゾ一ル- 4 -ィル )-1-プロパノール （1.04 g)、 3- (ァセチルァミノ）フエ二ルポロン酸 （571 mg) およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (301 mg) を用いて 実施例 4-(ii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（1.10 g)を淡黄色ァモルファ ス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.76 (3Η, d, J=6.6Hz), 0.92 (3H, d, J=6.6Hz), 2.20 (3H, s), 2.38-2.56 (1H, m), 3.55 (1H, s), 6.77 (1H, d， J = l.2Hz), 7.06-7.20 (6H, m), 7.24-7.76 (18H, m).
IR (KBr)： 3063, 1674, 1557, 1483, 1445 cm"1.
(ii) N- {4'- [トヒドロキシ-卜（1H-イミダゾール- 4-ィル） -2-メチルプロピル ] [1, Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル }ァセタミドの製造
N - {4'— [1 -ヒドロキシ -2-メチル- 1 - (1 -卜リチル -1H-ィミダゾ一ル- 4 -ィル） プロピル] [1， Γ-ビフエニル] -3-ィル }ァセタミド（978 mg) およびピリジン塩 酸塩 （310 mg)を用いて実施例 4- (iii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（276 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.82 (3Η, d， J=6.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 2.17 (3H, s), 2.51-2.74 (1H, m), 6.96 (1H, d， J = l.0Hz), 7.25-7.39 (3H, m), 7.42-7.56 (5H, m), 7.68 (1H, s).
IR (KBr)： 3210, 2971, 1672, 1557, 1483 cm—1.
実施例 32
Ν-{4'-[1 -ヒドロキシ-卜（1H -イミダゾール -4-ィル） - 2-メチルプロピル
] [1， Γ-ビフエ二ル] -4-ィル }ァセタミドの製造
(0 Ν-{4'- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -卜（卜トリチル- 1H-イミダゾール -4-ィル） プロピル] [1， Γ-ビフエニル] - 4-ィル }ァセタミドの製造
1- (4-ブロモフエニル） -2-メチル -1- (1-トリチル- 1H-ィミダゾール- 4 -ィル ) -卜プロパノール （1.00 g) 、 4- (ァセチルァミノ）フエニルボロン酸 （510 mg) およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (200 mg)用いて実 施例 4-(ii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（350 mg)を無色粉末晶として得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.77 (3Η, d, J=6.6Hz), 0.93 (3H, d, J=6.6Hz), 2.20 (3H, s), 2.30-2.56 (1H, m), 3.53 (1H, s), 6.77 (1H, d， J = l.4Hz), 7.08-7.14 (6H, m), 7.27-7.38 (10H, m), 7.43-7.58 (8H, m).
IR (KBr)： 2971, 1671, 1535, 1493 cm—1.
(ii) N-{4'-[l-bドロキシ-卜（1H-イミダゾール -4-ィル) -2-メチルプロピル ] [1, Γ-ビフエニル] -4-ィル }ァセタミドの製造
N- {4'- [卜ヒドロキシ -2-メチル - 1- (1-トリチル- 1H-イミダゾール- 4-ィル) プロピル] [1, Γ-ビフエ二ル]- 4-ィル }ァセ夕ミド（601 mg) と ピリジン塩酸塩 (0.17 g)用いて実施例 4- (iii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（73 mg)を無 色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ 0.82 (3Η, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 2.17 (3H， s)， 2.49-2.70 (1H, m), 6.96 (1H, d, J=0.8Hz), 7.44-7.60 (9H, m). IR (KBr)： 3173, 1667, 1534, 1499 cm"1.
実施例 33
N-{4-フルォロ- 4'- [卜ヒドロキシ- 1-(1Η-イミダゾ一ル- 4-ィル） -2-メチルプ 口ピル] [1, Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル }ァセタミドの製造
(i) N- (5-ブロモ -2-フルオロフェニル）ァセタミドの製造
4-ブロモ-卜フルォロ -2-ニトロベンゼン （5.81 g)、 鉄粉（6.20 g) および無水 酢酸 （5 ml) を酢酸 （50 ml)中、 60 で 16時間攪拌した。 減圧下で酢酸を留 去し、 水と酢酸ェチルを加えた。 有機層を重曹水と食塩水で洗浄した後、 硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残留物をへキサン-酢酸ェチルから再結 晶すると表題化合物 (3.56 g)が無色プリズム晶として得られた。
Ή-NMR (CDC13) δ 2.23 (3Η, s), 6.87-7.03 (1H, m), 7.06-7.21 (1H, m), 7.43 (1H, brs), 8.53 (1H, d， J= 6.8 Hz).
IR (KBr)： 3262, 1672, 1613, 1535, 1408 cm"1.
(i i) N-{4-フルォロ -4' - [卜ヒドロキシ- 2-メチル -1- (卜トリチル -1H -ィミダゾ ール- 4-ィル）プロピル] [1, Γ-ビフエ二ル] -3-ィル }ァセタミドの製造 4- [卜ヒドロキシ- 2-メチル-卜（卜トリチル- 1H-イミダゾール- 4-ィル）プ 口ピル]フエ二ルポロン酸 （3.50 g)、 N-(5-ブロモ -2-フルオロフェニル）ァセ夕 ミド（1.17 g)およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム （0) (0.17 g)を用いて実施例 4- (ii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（1.39g)を無 色アモルファス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 0.76 (3H, d, J= 7.0 Hz), 0.92 (3H, d, J= 7.0 Hz), 2.24 (3H, s)， 3.55 (1H, s)， 6.77 (1H， d, J= 1.0 Hz), 7.06-7.20 (7H, m), 7.20-7.36 (11H, m), 7.47 (2H, d, 8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.55 (1H， d, J= 5.2 Hz).
IR (KBr)： 2960, 1680, 1545, 1493 cm"1.
(iii) N- {4-フルォロ -4' -[トヒドロキシ -1- (1H-ィミダゾール- 4 -ィル） -2-メチ ルプロピル] [1, Γ-ビフエニル] - 3-ィル }ァセタミドの製造
N - {4-フルォロ -4'- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -1- (卜トリチル- 1H-イミダゾ一 ル -4-ィル）プロピル] [1, Γ -ビフエ二ル]- 3-ィル }ァセタミド（1.29 g)とピリ 'ジン塩酸塩 (297 mg)用いて実施例 4-(iii)と同様の反応を行ない、 表題化合物
(399 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.81 (3Η, d, J= 6.8 Hz), 0.97 (3H， d, J= 6.8 Hz), 2.23 (3H, s)， 2.50-2.70 (1H， m), 6.95 (1H, s), .7.04-7.26 (2H, m), 7.38-7.60 (5H, m), 8.47 (1H, d， J= 7.8 Hz).
IR (KBr)： 2971, 1682, 1669, 1609, 1487 cm—1.
実施例 34
N-{6-フルォロ- 4'- [卜ヒドロキシ-卜（1Η-イミダゾ一ル- 4-ィル） -2-メチルプ 口ピル] [1, 1'-ビフェニル]-3-ィル}ァセ夕ミドの製造
(i) 2-ブロモ-卜フルォロ- 4-ニトロベンゼンの製造
2-フルォ口- 5-二トロア二リン（25.90 g)、 47%臭化水素水（100ml)、 水
(200ml)および酢酸（200ml)の混合物に亜硝酸ナトリウム（11.56g)の水溶液 (100ml)を滴下し、 0 で 1時間攪拌した。 本混合物を 0°Cで、 臭化銅 (CuBr : 27.30 g)を溶解した 47%臭化水素水（100ml)溶液に加え、 室温で 16時間かき混ぜ た。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 乾燥 (無水硫酸マグネシウム）後、 減圧濃縮 した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：へキサン）で精製後、 へキサンから結晶化を行ない、 表題化合物 (4.01 g)を無色針状晶として得た。 Ή-NMR (CDC13) δ： 7.22-7.35 (1H, m), 8.17-8.29 (1H, m), 8.51 (1H, dd, J= 2.4, 6.0 Hz).
IR (KBr)： 1537, 1470, 1348 cm"1.
(ii) N-(3-ブロモ -4-フルオロフェニル）ァセタミドの製造
2-ブロモ -1-フルォロ- 4-ニトロベンゼン（2.27 g)、 鉄粉（2.90 g)および無水 酢酸 （2.0 ml)用いて実施例 33-(i)と同様の反応を行ない、 表題化合物（2.28 g) を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.17 (3Η, s), 7.06 (1H, t, J- 8.4 Hz), 7.26-7.43 (2H, m), 7.80 (1H， dd, J= 2.6， 5.6 Hz).
IR (KBr)： 3306， 1669, 1609, 1549, 1493 cm—1.
(iii) N-{6-フルォロ- 4'- [1 -ヒドロキシ- 2-メチル -卜（1-トリチル -IH-イミダゾ —ル -4-ィル）プロピル] [1, Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル }ァセタミドの製造
4- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -卜（卜トリチル- 1H-ィミダプール- 4 -ィル）プロ ピル]フエ二ルポロン酸 （3.19 g)、 N-(3-ブロモ -4-フルオロフェニル）ァセタミ ド（990 mg)および テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0.21 g)を用いて実施例 33- (i i)と同様の反応を行ない、 表題化合物（870 mg)を淡黄色 ァモルファス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.76 (3Η, d, J= 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.11 (3H, s)， 2.30-2.58 (1H, m), 3.59 (1H, s), 6.79 (1H, d, J= 1.0 Hz), 6.96—7.20 (7H, m), 7.25-7.70 (15H, m), 7.88 (1H, s).
IR (KBr)： 3287, 2969, 1672, 1553, 1489 cm"1.
(iv) N-{6-フルォロ- 4'- [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） -2-メチ ルプロピル] [1, Γ-ビフエニル] -3-ィル }ァセタミドの製造
N - {6-フルォロ -4'- [卜ヒドロキシ -2-メチル -1- (卜トリチル -1H-イミダゾー ル -4-ィル）プロピル] [1, Γ -ビフエ二ル] -3-ィル }ァセタミド（820 mg)とピリ ジン塩酸塩 （230 mg)用いて実施例 4-(iii)と同様の反応を行ない、 表題化合物 (250 mg)を無色アモルファス粉末として得た。 Ή-NMR (CDCI3ICD3OD) <5： 0.82 (3H, d, 7.0 Hz), 0.98 (3H, d, J= 7.0 Hz), 2.14 (3H， s), 2.56-2.70 (1H, m), 6.94-7.12 (2H, m), 7.40-7.58 (7H, m). IR (KBr)： 3158, 2973, 1667, 1489 cm"1.
実施例 35
N- {4'- [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾール -4-ィル） -2-メチルプロピル]- 6 -メ トキシ [1, Γ-ビフエエル]- 3-ィル }ァセタミドの製造
(i) N- (3-ブロモ -4-メトキシフエ二ル）ァセタミドの製造
2-ブロモ -4-二トロア二ソール（5.41 g)、 鉄粉（6.49 g)および無水酢酸（4.4 ml)を用いて実施例 33- (i)と同様の反応を行ない、 表題化合物（4.87 g)を無色粉 末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.15 (3Η, s)， 3.87 (3H, s)， 6.83 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.32 (1H, brs), 7. 3 (1H, dd, J= 2.5, 8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J= 2.5 Hz).
IR (KBr)： 3173, 1667, 1597, 1495 cm"1.
(ii) N - {4'-[1 -ヒドロキシ- 2-メチル-卜（1-トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル )プロピル]- 6-メトキシ [1, 1'-ビフエニル] -3-ィル }ァセタミドの製造
4- [卜ヒドロキシ -2-メチル - 1-(1-トリチル- 1H-イミダゾール- 4-ィル）プロ ピル]フエ二ルポロン酸 （3.21 g) 、 N-(3-ブロモ -4-メトキシフエニル）ァセタ ミド（1.05 g) およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム （0) (0.16 g)を用いて実施例 33-(ii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（1.14 g) を無色アモルファス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.77 (3Η, d, J= 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.14 (3H, s), 2.40-2.58 (1H, m), 3.77 (3H, s), 6.79 (1H, d, J= 1.2 Hz), 6.92 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.06-7.20 (6H, m)， 7.24-7.62 (16H, m).
IR (KBr)： 2971, 1663, 1549, 1493 cm"1.
(iii) N-{4'- [1-ヒドロキシ -1- (1H-イミダゾール -4-ィル） - 2-メチルプロピル ]-6-メトキシ [1, Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル }ァセタミドの製造
N - {4'- [卜ヒドロキシ- 2-メチル - 1- (1-トリチル- 1H-イミダゾ一ル -4-ィル) プロピル] -6-メトキシ [1， Γ-ビフエニル] -3 -ィル }ァセタミド（975 mg)とピリ ジン塩酸塩 （299 mg)用いて実施例 4-(iii)と同様の反応を行ない、 表題化合物 (290 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.83 (3Η, d， J=6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.11 (3H, s), 2.40-2.70 (1H, m), 3.73 (3H, s)， 6.87 (1H， d， J=8.4 Hz), 6.93 (1H, s), 7.24 (2H， s), 7.34 (2H, d, J=8.0 Hz), 7. 1 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J=8.4 Hz).
IR (KBr)： 3183, 2973, 1667, 1495 cm"1.
実施例 36
N- [4'-[1-ヒドロキシ -1 - (- 1H-ィミダゾール- 4-ィル） -2-メチルプロピル] -2-メ チル [1， 1，-ビフエニル] -3-ィル]ァセタミドの製造
(i) N-[4，- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -卜（卜トリチル- 1H-イミダゾール -4-ィル) プロピル]- 2-メチル [1, 1，-ビフエニル] -3-ィル]ァセタミドの製造
N -（3-ブロモ -2-メチル）ァセ夕ミド（1.19 g)、 4- [卜ヒドロキシ- 2-メチル- 卜（1-トリチル -1H-ィミダゾール -4-ィル）プロピル]フエ二ルポ口ン酸の粗生成 物（3.40 g)、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （5.20 ml)、 テトラキス（トリフエニル ホスフィン）パラジウム（0) (301 mg)を用いて、 実施例 33- (ii)と同様の反応を 行い表題化合物 （1.15 g)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) ΰ： 0, 78 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d， J = 6.6 Hz), 2.14
(3H， s), 2.24 (3H, s), 2.41-2.48 (1H， m), 3.61 (1H, s), 6.77 (1H， d， J =
1.4 Hz), 7.00-7.38 (2 OH, m), 7.50-7.54 (2H, m), 7.22 (2H， d， J = 7.8 Hz). IR (KBr)： 1667, 1535, 1491, 1468， 1445, 910, 733, 702 cm"1.
(ii) N- [4，- [1 -ヒド qキシ-卜 (-1H-ィミダゾール -4-ィル） -2-メチルプロピル] -
2 -メチル [1, 1，-ビフエ二ル]- 3-ィル]ァセタミドの製造
N-[4，- [卜ヒドロキシ- 2-メチル-卜（卜トリチル -1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） プロピル] -2-メチル [1, 1' -ビフエ二ル]- 3-ィル]ァセタミド（1.10 g)とピリジン 塩酸塩 (378 mg)を用いて実施例 4- (iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （605 mg)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) 6： 0.81 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.97 (3H, d, J - 6.6 Hz), 2.05 (3H, s)， 2.20 (3H， s)， 2.59-2.63 (1H, m)， 6.91 (1H, s), 7.03-7.19 (4H， m), 7.41-7.50 (4H, m). IR (KBr)： 1665, 1535, 1468, 1439, 1372, 997, 828, 793 cm"1. 実施例 37
N- [4，_ [トヒドロキシ -H1H-ィミダゾール -4 -ィル) -2-メチルプロピル] -5-メチ ル [1, 1，-ビフエ二ル]- 3-ィル]ァセタミドの製造
(i) Ν-[4'- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -卜（卜トリチル- 1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） プロピル]- 5-メチル [1， 1，-ビフエ二ル] -3-ィル]ァセタミドの製造
Ν- (3-ブロモ -5-メチルフエニル）ァセ夕ミド （612mg)、 4- [卜ヒドロキシ- 2- メチル-卜（卜トリチル -1H-ィミダゾ一ル- 4-ィル）プロピル]フエ二ルポ口ン酸 の粗生成物 （1.75 g)、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （2.68 ml)、 テトラキス（トリ フエニルホスフィン）パラジウム（0) (310 mg)を用いて実施例 33- (ii)と同様の 反応を行い、 表題化合物 （1.07 g)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.76 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d， J = 6.6 Hz), 2.18
(3H， s), 2.39-2.48 (4H, m), 3.56 (1H, s)， 6.78 (1H, s), 7.13-7.15 (7H, m),
7.32-7.72 (17H, m).
IR (KBr)： 1674, 1615, 1559, 1447, 1121, 747, 725, 700 cm"1.
(ii) N- [4，- [トヒドロキシ-卜（1H-イミダゾール- 4-ィル） -2-メチルプロピル] -
5-メチル [1, 1，-ビフエ二ル]- 3-ィル]ァセタミドの製造
N- [4，- [卜ヒドロキシ -2-メチル-卜（卜トリチル- 1 H丄ィミダゾール -4 -ィル） プロピル]- 5-メチル [1, 1，-ビフエ二ル]- 3-ィル]ァセタミド （1.02 g)とピリジ ン塩酸塩 （350 mg)を用いて実施例 4- (iii)と同様の反応を行い、 表題化合物
(410 mg)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.83 (3Η, d, J = 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.16 (3H， s), 2.37 (3H， s), 2.60-2.66 (1H, m)， 6.96 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.46-7.50 (6H, m).
IR (KBr)： 1669, 1613, 1599, 1559, 1435, 1372, 822 cm—1.
実施例 38
N- [4，- [トヒドロキシ- 1- (1H -ィミダゾ一ル- 4-ィル) - 2 -メチルプロピル] -5- (ト リフルォロメチル） [1， 1，-ビフエ二ル] -3-ィル]ァセタミドの製造
(i) N- [4， - [卜ヒドロキシ -2-メチル -卜（卜トリチル- 1H-イミダゾール -4-ィル） プロピル] -5- (トリフルォロメチル） [1, 1，-ビフエ二ル]- 3-ィル]ァセタミドの製 造
N-[3-ブロモ -5- (トリフルォロメチル）フエニル]ァセタミド （1.00 g)、 4- [卜ヒドロキシ -2-メチル - 1- (1-トリチル- 1H-ィミダゾール -4-ィル)プロピル] フエ二ルポロン酸の粗生成物 （2.50 g)、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （3.56 ml) 、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム （0) (221 mg)を用いて実施 例 33- (ii)と同様の反応を行い、 表題化合物 （1.80 g)を無色アモルファスとし て得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.76 (3Η, d, J = 7.0 Hz), 0.93 (3H， d, J - 6.6 Hz), 2.21 (3H, s), 2.42-2.49 (1H, m), 3.54 (1H, s), 6.79 (1H， d, J = 1.2 Hz), 7.10—7.15 (6H， π , 7.32-7.36 (10H， m), 7.45-7.64 (6H, m)， 7.77 (1H, s), 7.86 (1H, s).
IR (KBr)： 1682, 1456, 1364, 1262, 1167, 1127, 747, 735, 702 cm—1.
(ii) N- [4'- [トヒドロキシ- 1- (1H-ィミダゾール- 4-ィル) - 2-メチルプロピル] - 5- (トリフルォロメチル） [1, 1，-ビフエ二ル]- 3-ィル]ァセタミドの製造
N - [4，- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -1- (卜トリチル -1H-イミダゾール -4-ィル) プロピル]- 5- (トリフルォロメチル） [1, 1'-ビフエ二ル]- 3-ィル]ァセタミド
(1.85 g)、 ピリジン塩酸塩 （551 mg)を用いて実施例 4- (iii)と同様の反応を行 レ 表題化合物 （591 mg)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ 0.81 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz),
2.18 (3H, s), 2.50-2.62 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.44-7.58 (6H, m), 7.85 (2H, s).
IR (KBr)： 1678, 1566, 1460, 1366, 1264, 1169, 1127, 824 cnf1.
実施例 39
N-[4，- [卜ヒドロキシ-（1Ή-イミダゾ一ル- 4-ィル）ェチル] [1, 1，-ビフエ二ル] -3- ィル]ァセタミドの製造
(i) (4-ブロモフエニル）（1-トリチル -1H-イミダゾール -4-ィル）メタノールの製 造
P-ジブロモベンゼン（54.7 g)、 n-ブチルリチウムのへキサン溶液 （1·6 M; 94.7 ml), 1-トリチル -1H-イミダゾール -4-力ルポアルデヒド (34.2 g)を用い て実施例 4-(i)と同様の反応を行い、 表題化合物 （27.8 g)を無色粉末晶として 得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 3.56 (1H, br s), 5.71 (2H， d, J = 4.4 Hz), 6.58 (1H, s)，
7.07-7.13 (7H, m), 7.25-7.44 (12H, m).
IR (KBr)： 1493, 1445, 1128, 1011, 909, 747, 733, 702 cm—1.
(ii) (4-ブロモフエニル）（卜トリチル- 1H-イミダゾール- 4-ィル）メタノンの製 造
(4-ブロモフエニル）（卜トリチル- 1H-ィミダゾール- 4-ィル）メ夕ノ一ル (30.0g)、 二酸化マンガン（52.6 g) を用いて実施例 24- (iii)と同様の反応を行 い、 表題化合物 （23.3 g)を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 7.10-7.19 (6Η, m), 7.31-7.41 (9H， m), 7.52 (1H, d, J = 1. Hz), 7.68 (2H, d, J - 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr)： 1644, 1520, 1213, 887, 756, 747, 702 cm—1.
(iii) N- [4'- [(卜トリチル- 1H-イミダゾール -4-ィル）力ルポニル] [1, 1， -ビフエ 二ル]- 3-ィル]ァセ夕ミドの製造
(4-ブロモフエニル）（卜トリチル -1H-イミダゾ一ル -4 -ィル）メタノン （12.0 g)、 3-ァセトアミドベンゼンボロン酸 （5.66 g)、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 (24.3 ml), テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム （0) (842 mg)を 用いて、 実施例 29- (i)と同様の反応を行い表題化合物 （10.1 g)を無色粉末晶と して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.20 (3Η, s), 7.14-7.21 (6H, m), 7.36-7.44 (12H, m),
7.54-7.77 (6H, m), 8.33 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr)： 1671. 1645. 1603. 1553. 1524. 756. 702 cm"1.
(iv) N- [4，- [卜ヒドロキシ-卜（卜トリチル- 1 H-ィミダゾール -4-ィル)ェチル ] [1， 1'-ビフエニル] -3-ィル]ァセタミドの製造
N- [4，- [(卜トリチル -1H-イミダゾ一ル -4-ィル）力ルポニル] [1, 1，-ビフエ二 ル]- 3-ィル]ァセ夕ミド （800 mg)の THF (14' ml)溶液に 0 °Cでメチルマグネシ ゥムブ口ミドの THF溶液 （1.0 M; 4.38 ml)を滴下し、 0。(；で 20分間攪拌した 。 反応液に飽和塩化アンモニゥムを加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣を酢酸ェ チル-メタノール-へキサンより再結晶を行い表題化合物 （823 mg)を無色粉末晶 として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.81 (3Η, s), 2.20 (3H, s), 3.37 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.12-7.20 (8H, m), 7.31-7.52 (16H, m), 7.65 (1H, br s). IR (KBr)： 1672, 1553, 1483, 1445, 909, 747, 733, 700 cm"1,
(v) N-[4，- [トヒドロキシ-（1H-イミダゾール -4-ィル）ェチル] [1, 1' -ビフエニル ]-3-ィル]ァセタミドの製造
N - [4，- [卜ヒドロキシ -1- (卜トリチル 1H-イミダゾール- 4 -ィル）ェチル ] [1， 1，-ビフエニル] -3-ィル]ァセ夕ミド （775 mg)、 ピリジン塩酸塩 （286 mg) を用いて、 実施例 4- (iii)と同様の反応を行い表題化合物 （262 mg)を無色ァモ ルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 1.89 (3Η, s), 2.16 (3H, s), 6.89 (1H, s), 7.27-7.52 (8H, m)， 7.69 (1H, s).
IR (KBr)： 3031, 1672, 1609, 1591, 1559, 1483, 1397, 1312, 791 cm—1.
実施例 40
N-[4，- [シクロプロピル（ヒドロキシ） (1H-イミダゾール -4-ィル）メチル] [1, 1'- ビフエ二ル]- 3-ィル]ァセタミドの製造
(0 N- [4，- [シクロプロピル（ヒドロキシ） (卜トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル
)メチル] [1, 1，-ビフエ二ル]- 3-ィル]ァセタミドの製造
N- [4，- [(卜トリチル -1H-イミダゾ一ル -4-ィル）力ルポニル] [1， 1'-ビフエ二 ル]- 3-ィル]ァセ夕ミド （1.50g)、 シクロプロピルマグネシウムブロミドの THF 溶液 （1.0 M; 9.59 ml)を用いて、 実施例 39-(iv)と同様の反応を行い表題化合 物 （996 mg)を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.41-0.49 (4Η, m), 1.47—1.55 (1H, m), 2.20 (3H, s), 3.26 (1H, s), 6.82 (1H， d, J = 1.4 Hz), 7.11-7.41 (19H, m), 7.50-7.53 (5H, m), 7.65 (1H, s). IR (KBr)： 1671, 1591, 1559, 1483, 1445, 731, 702 cm"'.
(ii) N - [4，- [シクロプロピル（ヒドロキシ）（1H-イミダゾ一ル -4-ィル）メチル
] [1, 1，-ビフエニル] -3-ィル]ァセタミド
N- [4，- [シクロプロピル（ヒドロキシ） (卜トリチル- 1H-イミダゾール- 4 -ィル )メチル ] [1， 1，-ビフエニル] -3-ィル]ァセタミド （946 mg)、 ピリジン塩酸塩 (334 mg)を用いて、 実施例 4- (iii)と同様の反応を行い表題化合物 （216 mg)を 無色ァモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.47-0.60 (4H， m), 1.57-1.64 (1H, m), 2.17 (3H, s), 7.00 (1H, s)， 7.36-7.58 (8H, m), 7.71 (1H, s).
IR (KBr)： 3148, 1667, 1591, 1555, 1485， 831, 791 cm—1.
実施例 41
N-[4，- [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾール -4 -ィル）ブチル] [1, 1，-ビフエニル] - 3 -ィル]ァセタミドの製造
(i) N-[4，- [卜ヒドロキシ-卜（1-トリチル -1H-イミダゾール -4-ィル） -3-ブテニ ル] [1, 1，-ビフエニル] -3-ィル]ァセタミドの製造
N- [4'- [(卜トリチル -1H-ィミダゾール- 4-ィル）力ルポニル] [1, 1， -ビフエ二 ル] -3-ィル]ァセ夕ミド （1.00 g)、 ァリルマグネシウムプロミドの THF溶液
(1.0M; 5.48 ml)を用いて、 実施例 39-(iv)と同様の反応を行い表題化合物 (909 mg, )を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.19 (3Η, s), 2.85 (1H, dd， J = 6.2, 14.0 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 7.6, 14.0 Hz), 3.34 (1H， s), 5.04-5.11 (2H, m), 5.62-5.79 (1H, m),
6.78 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.11-7.18 (6H, m), 7.32-7.51 (18H, m), 7.65 (1H, s).
IR (KBr)： 1669, 1609, 1593, 1485, 1445, 909, 747, 733, 702 cm"1.
(ii) N-[4，- -ヒドロキシ-卜（IH-イミダゾール- 4-ィル）ブチル ] [1， 1，-ビフエ二 ル]- 3-ィル]ァセタミドの製造
N- [4， - [卜ヒドロキシ-卜 U -トリチル -1H-ィミダゾ一ル- 4-ィル） -3-ブテニ ル] [1, 1，-ビフエエル] -3-ィル]ァセ夕ミド (829 mg), 10%パラジウム炭素 (829 mg), IN塩酸 （1.41 ml)のエタノール （14 ml)懸濁液を水素雰囲気下室温で 9.5 時間攪拌した。 重曹 （130 mg)を加えて撹拌後、 反応液をセライト濾過し、 濾液 を濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出液； クロ口ホルム→ク ロロホルム ： メタノール = 10 ： 1→7 ： 1→4 ： 1)で精製し、 表題化合物 （420 mg)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) 6： 0.90 (3H, t, J = 7. OHz), 1.22-1.38 (2H, m), 2.16-2.36 (5H, m), 6.89 (1H, s), 7.29-7.56 (8H, m), 7.71 (1H, s).
IR (KBr)： 3144, 1659, 1609, 1557, 1485, 1435, 791 cm"1.
実施例 42
N- [4，- [卜ヒドロキシ- 1-(1H-イミダゾール- 4-ィル）プロピル] [1, 1，-ビフエニル ]_3-ィル]ァセタミドの製造
(i) N_[4，- [トヒドロキシ-卜（卜トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル）プロピル
] [1, 1，-ビフエ二ル]- 3-ィル]ァセタミドの製造
N- [4，- [(ト卜リチル- 1 H-ィミダゾール -4-ィル）力ルポニル] [1， 1，-ビフエ二 ル] -3-ィル]ァセタミド （1.50 g)、 ェチルマグネシウムブロミドのジェチルェ 一テル溶液 （3.0 M: 2.74 ml)を用いて、 実施例 39-(iv)と同様の反応を行い表 題化合物 （1.36 g)を淡黄色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.86 (3Η, t, J = 7.6 Hz), 2.12-2.20 (5H, m), 3.35 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.13-7.22 (6H， m), 7.26-7. 8 (18H， m), 7.66 (1H, s).
IR (KBr)： 1674, 1609， 1557, 1485, 1445, 747, 733, 702 cm"1.
(ii) N-[4，- [卜ヒドロキシ-卜（1H -イミダゾ一ル -4-ィル）プロピル] [1, 1，-ビフエ 二ル]- 3-ィル]ァセタミドの製造
N- [4，- [卜ヒドロキシ -1- (1 -トリチル -1H-イミダゾール -4-ィル)プロピル
] [1, 1，-ビフエ二ル]- 3-ィル]ァセタミド （1.31 g)、 10 %パラジウム炭素 （1.31 g)、 IN塩酸 （2.27 ml)を用いて、 実施例 4卜（i i)と同様の反応を行い表題化合 物 （640 mg)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.89 (3Η, t， J - 7.6 Hz), 2.17-2.32 (5H, m), 6.91
(1H, s), 7.30-7.53 (8H， m), 7.69 (1H, s).
IR (KBr)： 3148, 1667， 1609, 1591, 1557, 1485, 831, 791 cm"1.
実施例 43 N- {4' - [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾール- 4 -ィル） -2-メチルプロピル
] [1, Γ-ビフエニル] -3-ィル }プロパナミドの製造
(i) N-(3-ブロモフエニル）プロパナミドの製造
3 -ブロモア二リン （5.10 g)とトリエチルァミン （8.3 ml)の THF (40ml)溶液 に 0 でプロピオニルクロリド（2.8 ml) を滴下し、 0 で 2時間かき混ぜた。 反応液に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 水、 食塩水で洗浄し、 乾 燥 （硫酸マグネシウム） 後、 減圧濃縮した。 残留物をへキサン-酢酸ェチルから 再結晶し、 表題化合物（5.60 g)を無色針状晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 1.24 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.39 (2H, q, J=7.5 Hz), 7.11- 7.30 (3H, m), 7. 1 (1H, d， J-7.8 Hz), 7.79 (1H, brs).
IR (KBr)： 3243, 1661, 1593, 1539 cm—1.
(ii) N-U' - -ヒドロキシ -2-メチル-卜（卜トリチル- 1H-イミダゾール -4-ィル )プロピル] [1， Γ -ビフエニル] -3-ィル }プロパナミドの製造
4- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -卜（1 -トリチル- 1H-ィミダゾール- 4 -ィル）プロ ピル]フエ二ルポロン酸 （3.12g)、 N- (3-ブロモフエニル）プロパナミド（1.56 g) およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0.133 g)用いて実 施例 33- (ii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（1.26 g)を無色アモルファス粉 末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.76 (3Η, d, J=6.6 Hz), 0.92 (3H， d, J=6.6 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.30-2.50 (3H, m), 3.55 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.08-7.44 (20H, m), 7.48 (2H， d, J=8.3 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.3 Hz)， 7.72 (1H, brs). IR (KBr)： 2973, 1669, 1557, 1485 cm—1.
(iii) N-{4'-[l-bドロキシ- 1-(1H-イミダゾール -4-ィル） -2-メチルプロピル ] [1, Γ-ビフエ二ル] -3-ィル }プロパナミドの製造
N- {4' - [1 -ヒドロキシ- 2-メチル -卜（卜トリチル- 1H-ィミダゾール- 4 -ィル） プロピル] [1， Γ-ビフエニル] -3-ィル }プロパナミド（1.46 g)とピリジン塩酸塩 (440 mg)を用いて実施例 4- (iii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（280 mg) を無色ァモルファス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) ά： 0.79 (3Η, d, J=7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.39 (2H, q, J=7.4 Hz), 2.40-2.70 (1H, m)， 6.91 (1H, d, J = l.2 Hz), 7.24-7.55 (8H, m), 7.67 (1H, s).
IR (KBr)： 3196, 2975, 1669, 1557 cm-'.
実施例 44
N- [4，- [卜ヒドロキシ -1-(1H-イミダゾール -4-ィル） -3-メチルブチル] [1, 1，-ビ フエニル] -3-ィル]ァセタミドの製造
(i) N-[4'-[l-hドロキシ -3-メチル -1-(1-トリチル- 1H-イミダゾール- 4-ィル) プチル] [1, 1，-ビフエ二ル] -3-ィル]ァセタミドノ製造
N- [4，- [(卜トリチル -1H-イミダゾール -4-ィル）力ルポニル] [1, 1，-ビフエ二 ル]- 3-ィル]ァセ夕ミド （1.26 g)、 イソブチルマグネシウムブロミドの THF溶 液 （1.0 M; 8.05 ml)を用いて、 実施例 39- (iv)と同様の反応を行い表題化合物 (408 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.77 (3Η, d, J = 6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.68-1.74 (1H, m), 2.02 (2H, d, J = 5.2 Hz), 2.20 (3H, s), 3.43 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.12-7.17 (8H， m), 7.32-7.48 (16H, m), 7.65 (1H, s).
IR (KBr)： 1672, 1607, 1557, 1485, 1445, 909, 747, 733, 702 cm"1.
(ii) N- [4，- [卜ヒドロキシ-卜（1H-ィミダゾール -4 -ィル） -3-メチルブチル ] [1, 1，-ビフエニル] -3-ィル]ァセタミドの製造
N- [4， - [卜ヒドロキシ -3-メチル -1- (1-トリチル- 1H-ィミダゾール -4-ィル） ブチル ] [1， 1，-ビフエ二ル]- 3-ィル]ァセタミド （1.31 g)、 10 %パラジウム炭素 (386 mg)、 IN塩酸 （0.637 ml)を用いて、 実施例 4卜（i i)と同様の反応を行い表 題化合物 （141 mg)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) ό： 0.75 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.66-1.78 (1H, m), 2.13-2.16 (5H, m), 6.86 (1H, s), 7.30-7.53 (8H， m), 7.68 (1H, s).
IR (KBr)： 1669, 1559, 1483, 1435, 1395, 1372, 791 cm"1.
実施例 45
3， - [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾール- 4 -ィル） -2-メチルプロピル] -N -メチル [1, 1，-ビフエ二ル]- 3-カルボキサミドの製造 (i) 3-ブロモフエ二ルカルポキサミドの製造
3 -ブロモベンゾイルクロリド （21.753)の了}^ (20 ml)溶液に 0°Cで 40%メ チルァミンメタノール溶液（50ml)を加えて 0 で 1時間かき混ぜた後、 溶媒を 減圧留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解後、 水、 食塩水で洗浄し、 乾燥 （硫 酸マグネシウム） 後、 減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチル -へキサンから再結晶 し表題化合物（18.6 g)を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.99 (3Η, d, J=5.0Hz), 6.55 (1H, brs), 7.28 (1H, t,
J=7.9Hz), 7.56-7.72 (2H, m), 7.91 (1H, t, J = l.8Hz).
IR (KBr)： 3304, 1640, 1557 cm"1.
(ii) 3，- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -卜（卜トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル）プ 口ピル]- N-メチル [1, 1，-ビフエ二ル] -3-カルボキサミドの製造
3- [卜ヒドロキシ -2-メチル -卜（卜トリチル- 1H-ィミダゾール- 4 -ィル）プロ ピル]フエ二ルポロン酸 （1.01 g)、 3-ブロモフエ二ルカルポキサミド（567 mg) およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0.33 g)を用いて 実施例 33-(ii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（435 mg)を無色粉末晶として 得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.76 (3Η, d， J=6.6Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6Hz), 2.36-2.58 (1H, m), 3.03 (3H, d, J=4.6Hz), 3.66 (1H, s), 6.23 (1H, brs), 6.78 (1H， d, J=l.2Hz), 7.06-7.17 (6H， m), 7.23-7.54 (14H, m), 7.62-7.80 (3H, m), 7.88-7.93 (1H, m).
IR (KBr)： 3378, 2969, 1644， 1549, 1447 cm—1.
( i i i ) 3，- [卜ヒドロキシ-卜（ 1 H-イミダゾ一ル - 4 -ィル） -2-メチルプロピル] - N- メチル [1, 1'-ビフエ二ル]- 3-カルボキサミドの製造
3'- [卜ヒドロキシ -2-メチル -1- (1-トリチル -1H -ィミダゾ一ル- 4 -ィル）プ 口ピル] -N-メチル [1, 1，-ビフエ二ル] -3-カルボキサミド（576 mg)とピリジン 塩 酸塩 （0.22 g)を用いて実施例 4-(iii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（55 mg)を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.81 (3H， d, J=6.6Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 2.60-2.84 (1H, m), 3.02 (3H, s)， 7.00 (1H， d, J=l.0Hz), 7.30-7.55 (5H, m), 7.67-7.90 (3H, m), 8.01 (1H， t, J=l.5Hz).
IR (KBr)： 2967, 2872, 1644, 1541 cm"1.
実施例 46
4' - [卜ヒドロキシ- 1 - (lH-イミダゾール- 4 -ィル) -2-メチルプロピル] - N-メチ ル [1， Γ-ビフエ二ル] -3-力ルポキサミドの製造
(0 4'- [トヒドロキシ- 2-メチル-卜（卜トリチル -1H-イミダゾ一ル- 4-ィル）プ 口ピル] -N-メチル [1, Γ -ビフエニル] -3 -カルボキサミド.
4- [卜ヒドロキシ- 2-メチル-卜（卜トリチル- 1H-イミダゾール- 4-ィル）プロ ピル]フエ二ルポロン酸 （3.44 g)、 3-ブロモ -N-メチルベンズアミド （1.10 g) およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0.21 g)を用いて 実施例 33-(ii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（1.00 g)を淡黄色ァモルファ ス粉末として得た。
'H-NMR (CDC13) (5： 0.76 (3H, d, J- 6.7 Hz), 0.93 (3H, d, J= 6.7 Hz), 2.30-2.54 (1H, m), 3.02 (3H, d, J= 4.8 Hz), 3.58 (1H, s), 6.33 (1H， brs), 6.78 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.04-7.20 (6H, m), 7.22-7.38 (9H, m), 7.39-7.76 (8H, m), 7.98 (1H, t, J= 1.4 Hz).
IR (KBr)： 3295, 2969, 1644, 1549， 1121 cm—1.
(ii) 4' - [卜ヒドロキシ-卜（1 H-イミダゾール- 4 -ィル） -2-メチルプロピル] -N- メチル [1, Γ-ビフヱ二ル]- 3-カルボキサミドの製造
4'- [卜ヒドロキシ- 2-メチル-卜（卜トリチル -1H-イミダゾ一ル- 4-ィル）プ 口ピル] -N-メチル [1, 1 '-ビフエ二ル]- 3-カルボキサミド（850 mg)とピリジン塩 酸塩 (270 mg)を用いて実施例 4-(iii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（210 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.81 (3Η, d, J= 6.9 Hz), 0.98 (3H, d, J= 6.9 Hz), 2.40-2.80 (1H， m), 3.00 (3H, s)， 6.96 (1H, s), 7.30 (1H, d， J= 1.4 Hz), 7.38-7.60 (5H, m), 7.60-7.74 (2H, m), 7.93 (1H, s).
IR (KBr)： 3277, 2969, 1645, 1547 cm—1.
実施例 47
N -ェチル -4' - [卜ヒドロキシ-ト（1H-ィミダゾール- 4—ィル） -2-メチルプロピル ][1, Γ-ビフエ二ル] -3-カルボキサミドの製造
(0 3-ブロモ ェチルベンズアミドの製造
水酸化ナトリウム （3.80 g)のメタノール（50 ml)-水（15 ml)溶液に 0 でェ チルァミン塩酸塩（7.80 g)を少量ずつ加えて 5分間かき混ぜ、 3-ブロモベンゾ イルクロリド（5.53 g)を滴下して、 室温で 1時間かき混ぜた。 減圧下、 メ夕ノ 一ルを留去し、 残留物に酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を水、 食塩水で 洗浄し、 乾燥 （硫酸マグネシウム） 後、 減圧濃縮した。 残留物をへキサン-酢酸 ェチルから再結晶し表題化合物（5.47 g)を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC") δ： 1.26 (3Η, t, J= 7.1 Hz), 3.40-3.59 (2H, m), 6.11 (1H, brs), 7.30 (1H， t, 8.2 Hz), 7.57-7.72 (2H， m), 7.90 (1H， t, J= 1. Hz). IR (KBr)： 3308, 1638, 1541 cm—1.
(ii) N -ェチル -4'- [卜ヒドロキシ -2-メチル-卜（1-トリチル -1H-イミダゾール- 4 -ィル）プロピル] [1, Γ-ビフエ二ル] -3 -カルボキサミド.
4- [トヒドロキシ -2-メチル-卜（卜トリチル -1H -イミダゾール- 4-ィル）プロ ピル]フエ二ルポロン酸 （7.40 g, 14.7匪 ol)、 3-ブロモ -N-ェチルベンズアミ ド（2.20 g)およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0.441 g)を用いて実施例 33-(i i)と同様の反応を行ない、 表題化合物（2.56 g)を黄色ァ モルファス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.76 (3Η, d, J= 6.8 Hz), 0.93 (3H, d， J- 6.8 Hz), 1.27 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.36-2.54 (1H， m), 3.42-3.61 (3H, m), 6.15 (1H, brs), 6.78 (1H, d, 1.6 Hz), 7.06-7.18 (6H， m), 7.27-7.38 (9H, m), 7.40-7.75 (8H, m), 7.97 (1H， t, J= 1.6 Hz).
IR (KBr)： 3295, 2971, 1644, 1537 cm—1.
(iii) N -ェチル- 4' - [トヒドロキシ-卜（1H-ィミダゾ一ル- 4 -ィル） -2-メチルプ 口ピル] [1, Γ-ビフエ二ル] -3-力ルポキサミドの製造
N -ェチル -4'- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -1- (卜トリチル -1H-イミダゾール- 4 -ィル）プロピル] [1, Γ-ビフエ二ル] -3-力ルポキサミド（4.00 g)とピリジン塩酸 塩（1.14 g)用いて実施例 4-(iii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（664 mg) を無色ァモルファス粉末として得た。 Ή-NMR (CDCI3+CD3OD) 6： 0.79 (3H, d， J= 6.7 Hz), 0.96 (3H， d， J= 6.7 Hz), 1.23 (3H, t, J= 7.1 Hz), 2.48-2.70 (1H, m)， 3.36-3.56 (2H, m), 6.92 (1H， d, J= 1.2 Hz), 7.09 (1H, t, J= 5.5 Hz), 7.35-7.56 (6H, m), 7.58-7.72 (2H, m), 7.92 (1H, t, 1.6 Hz).
IR (KBr)： 2973, 1644, 1537 cm"1. ' 実施例 4' 8
4' - [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾール- 4 -ィル) - 2-メチルプロピル] -N-ィソ プロピル [1, Γ-ビフエ二ル] -3-カルボキサミドの製造
(0 3-ブロモ -N-イソプロピルべンズアミドの製造
3-ブロモベンゾイルクロリド （5.70 g)とイソプロピルアミン（4.10 g)を用 いて実施例 45-(i)と同様の反応を行ない、 表題化合物（5.75 g)を無色粉末晶と して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.26 (6Η, d, J= 6.6 Hz), 4.18-4.40 (1H， m), 5.97 (1H, brs), 7.23-7.34 (1H, m), 7.55-7.71 (2H, m), 7.84-7.90 (1H, m).
IR (KBr)： 3241, 2973, 1634, 1545 cm—1.
(ii) 4' - [トヒドロキシ- 2-メチル - 1- (1 -トリチル- 1H-ィミダゾール- 4 -ィル）プ 口ピル]- N-イソプロピル [1， Γ-ビフエニル] -3-カルボキサミドの製造
4- [卜ヒド口キシ- 2-メチル -1- (1 -トリチル- 1H-ィミダゾール- 4 -ィル）プロ ピル]フエ二ルポロン酸 （3.40 g)、 3 -プロモ -N-イソプロピルべンズアミド（1.70 g)およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0.220 g)を用い て実施例 33-(i i)と同様の反応を行ない、 表題化合物（1.88 g)を無色ァモルファ ス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.77 (3Η, d, J= 6.4 Hz), 0.93 (3H, d, J= 6.4 Hz), 1.28 (6H， d, 6.6 Hz), 2.36-2.58 (1H， m), 3.56 (1H, s), 4.20-4.44 (1H， m), 5.95 (1H, d， J= 7.0 Hz), 6.78 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.06-7.20 (6H, m), 7.26-7.38 (10H, in), 7.42-7.74 (7H, m), 7.95 (1H, t， J= 1.6 Hz).
IR (KBr)： 2971, 1636, 1537 cm-1.
(iii) 4'- [卜ヒドロキシ -卜（lH-イミダゾール- 4-ィル） -2-メチルプロピル] - N- イソプロピル [1, Γ-ビフエ二ル]- 3-カルボキサミドの製造 4' - [トヒドロキシ- 2-メチル -卜（卜トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル）プ 口ピル]- N-イソプロピル [1, 1'-ビフエニル] -3-カルボキサミド（1.67 g) と ピ リジン塩酸塩 (490 mg)を用いて実施例 4- (i i i)と同様の反応を行ない、 表題化合 物 (480 mg)を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (DMS0 - d6) δ： 0.60-1.00 (6Η, m), 1.19 (6H， d, 6.6 Hz), 2.54-2.78 (1H, m), 4.00-4.26 (1H, m), 7.42-7.68 (4H, m), 7.68-7.88 (4H, m), 8.08 (1H, s)， 8.24-8.40 (1H, m), 11.80 (1H, brs).
IR (KBr)： 3243, 2975, 1628, 1547 cm—1.
実施例 49
N-シクロプロピル- 4' - [卜ヒドロキシ-卜（ 1 H-イミダゾール - 4 _ィル) -2-メチル プロピル] [1， Γ-ビフエニル] -3-力ルポキサミドの製造
(i) 3-ブロモ -N-シクロプロピルべンズアミドの製造
3-ブロモベンゾイルク口リド（5.50 g)とシクロプロピルアミン（4.30 g)を用 いて実施例 45-(i)と同様の反応を行ない、 表題化合物（5.20 g)を無色針状晶と して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.56-0.68 (2Η, m), 0.82-0.96 (2H, m), 2.80-2.98 (1H, m), 6.20 (1H, brs), 7.30 (1H, t, J- 8.0 Hz), 7.58-7.70 (2H, m), 7.87 (1H, t, J= 1.9 Hz).
IR (KBr)： 3283, 1638, 1563, 1537 cm"1.
(ii) N-シクロプロピル- 4'- [1-ヒドロキシ- 2-メチル-卜（卜トリチル -1H-イミダ ゾール -4-ィル）プロピル] [1, Γ-ビフエ二ル] -3-カルボキサミドの製造
4- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -卜（卜トリチル -1H-イミダゾ一ル -4-ィル）プロ ピル]フエ二ルポロン酸 （3.40 g)、 3-ブロモ -N-シクロプロピルべンズアミド (1.53 gおよびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0.290 g) を用いて実施例 33- (ii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（1.84 g)を淡黄色ァ モルファス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.58-0.74 (2Η, m), 0.76 (3H, d, J= 6.8 Hz), 0.83-0.98 (5H, m), 2.35-2.60 (1H, m), 2.81-3.01 (1H, m), 3.56 (1H, s), 6.31 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.04-7.18 (6H， m), 7.26-7.38 (9H, m), 7.39-7.74 (8H, m), 7.93 (1H, t, J= 1.8 Hz).
IR (KBr)： 3270, 2969, 1644, 1532 cm"1.
(iii) N-シクロプロピル- 4' -[卜ヒドロキシ-卜（ 1 H-イミダゾール- 4 -ィル） -2- メチルプロピル] [1, Γ-ビフエニル] -3-カルボキサミドの製造
N-シクロプロピル- 4'- [卜ヒドロキシ -2-メチル-卜（卜トリチル -1H-イミダ ゾール -4-ィル）プロピル] [1, Γ-ビフエ二ル] -3-力ルポキサミド（2.13 g)とピ リジン塩酸塩 （650 mg)用いて実施例 4-(iii)と同様の反応を行ない、 表題化合 物 (375 mg)を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.56-0.90 (7Η, m), 0.96 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.44-2.70 (1H, m)， 2.78-2.96 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.00 (1H， brs), 7.31-7.57 (6H, m), 7.58-7.74 (2H， m), 7.89 (1H, s).
IR (KBr)： 3183, 2969, 1645, 1532 cm"1.
実施例 50
4，- [トヒドロキシ -1-(1H-イミダゾール -4-ィル） -2-メチルプロピル] -6 -メトキ シ -N-メチル [1, 1，-ビフエニル] -3-カルボキサミドの製造
(0 4， - [トヒドロキシ -2-メチル -卜（卜トリチル -1H-イミダゾール -4-ィル）プロ ピル] -6 -メトキシ- N-メチル [1， -ビフエ二ル]- 3-カルボキサミドの製造
3-ブロモ -4-メトキシ- N-メチルベンズアミド （934 mg), 4- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -1- (1 トリチル -1H-ィミダゾ一ル- 4-ィル）プロピル]フエ二ルポ口ン酸 の粗生成物 （2.50 g) 、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （3.83 ml), テトラキス（ト リフエニルホスフィン）パラジウム （0) (221 mg)を用いて、 実施例 33-(ii)と同 様の反応を行い表題化合物 （1.45 g)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 0.78 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.93 (3H, d' J = 7.0 Hz), 2.42-2.49 (1H, m), 3.00 (3H， d, J = 4.8 Hz), 3.56 (3H, s), 3.85 (3H, s)， 6.10 (1H, br s), 6.78 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8· 4 Hz), 7.13-7.16 (5H, m), 7.32-7.80 (15H, m).
IR (KBr)： 1645, 1491, 1464, 1258, 1182, 747, 733, 702 cm"1.
(ii) 4，- [卜ヒドロキシ -H1H-ィミダゾ一ル- 4-ィル) - 2-メチルプロピル] -6-メ トキシ -N-メチル [1, 1，-ビフエニル] -3-力ルポキサミドの製造 4，- [トヒドロキシ- 2-メチル -1- (1-トリチル- 1H-ィミダゾール -4 -ィル）プロ ピル] -6 -メトキシ -N-メチル [1, 1'-ビフエ二ル]- 3-カルボキサミド （1.40g)、 ピ リジン塩酸塩 （468 mg)を用いて、 実施例 4-(iii)と同様の反応を行い表題化合 物 （576 mg)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.85 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.58-2.71 (1H, m), 2.96 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.83 (3H, s), 6.96-7.00 (3H, m), 7. 1-7.54 (5H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz).
IR (KBr)： 1626, 1603, 1556, 1493, 1262, 1020, 829, 631 cm"1.
実施例 51
6-フルォロ -4，- [卜ヒドロキシ- 1-(1H-イミダゾール -4-ィル） -2-メチルプロピル
1- N-メチル [1, 1，-ビフエニル] -3-カルボキサミドの製造
(i) 6 -フルォロ- 4，- [卜ヒドロキシ -2-メチル -1- (卜トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル）プロピル] -N-メチル [1, 1，-ビフエニル] -3-カルボキサミドの製造
3-ブロモ -4-フルォロ- N-メチルベンズアミド （889 mg)、 4- [卜ヒドロキシ-
2 -メチル -1 -（1 トリチル- 1H-ィミダゾール -4-ィル）プロピル]フエ二ルポ口ン酸 の粗生成物 （2.50 g)、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （3.83 ml)、 テトラキス（トリ フエニルホスフィン）パラジウム（0) (221 mg)を用いて、 実施例 33- (ii)と同様 の反応を行い表題化合物 （1.69 g)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.77 (3H， d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H， d, J = 7.0 Hz), 2.42-2.49 (1H, m), 3.02 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.58 (1H, s), 6.13 (1H, br s)， 6.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.11-7.23 (7H, m), 7.31-7.35 (9H, m), 7.46-7.72 (7H, m), 7.85 (1H, dd, J = 2.4， 7.2 Hz).
IR (KBr)： 1647, 1487, 1447, 909, 747, 733, 702 cm—1.
(ii) 6-フルォロ -4，- [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） -2-メチルプ 口ピル] -N-メチル [1， 1，-ビフエニル] -3-カルボキサミドの製造
6-フルォロ- 4'- [卜ヒドロキシ -2-メチル -l-α-トリチル -1H-イミダゾール -4-ィ ル）プロピル]- Ν-メチル [1, 1，-ビフエ二ル] -3-カルポキサミド (1.64g)、 ピリジ ン塩酸塩 （559 mg)を用いて、 実施例 4-(iii)と同様の反応を行い、 表題化合物 (535 mg)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0. 83 (3Η, d, J = 7. 0 Hz) , 0. 99 (3H, d, J = 6. 0 Hz) , 2. 67 (1H, br s)， 2. 97 (3H, s) , 6. 98 (1H, s) , 7. 17 (1H, dd, J = 8. 8, 8. 8 Hz) , 7. 51-7. 57 (5H, m) , 7. 70-7. 73 (1H, m) , 7. 87 (1H, dd, J = 2. 6, 7. 2 Hz). IR (KBr)： 1645, 1559, 1539, 1487, 1325, 1252, 829 cm一1.
実施例 5 2
[4'- [卜ヒドロキシ- (1H-イミダゾール- 4-ィリレ）ェチル] - N-メチル [1， 1 '-ビフエ 二ル] - 3-力ルポキサミド
(0 N-メチル - [4，- [ (卜トリチル- 1H-イミダゾール- 4-ィル）カルボニル] [1, 1， -ビ フエニル] -3-カルボキサミドの製造
3-ブロモ -N-メチルベンズアミド （16. 0 g)の THF (180 ml)溶液に- 78 。(：で n -ブチルリチウムのへキサン溶液 （1. 6 M; 103 ml)をゆっくりと滴下し、 - 78 °C で 20分間撹拌後、 -78 。(：でトリメトキシポラン（50. 2 ml)を滴下し、 -78 。(：で 30分間、 さらに室温で 17時間撹拌した。 反応液に 2N塩酸 （82. O ml)を加え、 1 時間撹拌後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥した。 溶媒を減 圧留去して 3- [ (メチルァミノ）力ルポニル]フエ二ルポロン酸の粗生成物 （22. 5 g)を淡黄色油状物として得た。 本品 （19. 2 g)、 （4-ブロモフエニル）（卜トリチ ル- 1H-イミダゾ一ル -4-ィル）メタノン （10. 0 g)、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 (81. 2 ml) , テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム （0) (1. 17 g)を 用いて、 実施例 29- (i)と同様の反応を行い表題化合物 （6. 89 g)を無色粉末晶と して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 3. 05 (3Η, d, J = 4. 6 Hz) , 6. 22 (1H, br s)， 7. 14-7. 22 (6H, m) , 7. 36-7. 55 (10H, m) , 7. 62-7. 78 (6H, m) , 8. 03 (1H, s)， 8. 37 (2H, d, J = 8. 8 Hz) .
IR (KBr)： 1644, 1526, 1186, 1119, 891, 725, 702 cm"1.
(i i) [4'- [l-hドロキシ-（1-卜リチル- 1H-ィミダゾール- 4-ィル）ェチル] -N -メ チル [1， -ビフエニル] -3-カルボキサミドの製造
N-メチル- [4'- [ (卜トリチル -1H-ィミダゾール- 4 -ィル）カルボニル] [1, 1，- ビフエ二ル] -3 -カルボキサミド （700 mg)、 メチルマグネシウムブロミドの THF 溶液 （1.0 M; 3.83 ml)を用いて、 実施例 39-(iv)と同様の反応を行い表題化合 物 （557 mg)を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.81 (3Η, s), 3.04 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.36 (1H, s)， 6.17 (1H, br s)， 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.13-7.18 (6H, m), 7.33-7.51 (15H, m), 7.66-7.71 (2H, m). 7.95 (1H,. dd, J = 1.8, 1.8 Hz).
IR (KBr)： 1644, 1547, 1445, 1159, 910, 735, 702 cm"',
(iii) [4，- [卜ヒドロキシ-（1H-イミダゾール- 4 -ィル）ェチル]- N-メチル [1， 1，-ビ フエニル] -3-カルボキサミドの製造
[4，_ [トヒドロキシ-（卜トリチル- 1H-イミダゾール -4-ィル）ェチル] -N-メチ ル [1， Γ-ビフエ二ル]- 3-カルポキサミド （527 mg)、 10 %パラジウム炭素 （527 mg)、 IN塩酸 （0.935 ml)を用いて、 実施例 41-(i i)と同様の反応を行い表題化 合物 （144 mg)を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13†CD30D) δ： 1.93 (3Η, s), 3.00 (3H, s)， 6.88 (1H, s), 7.44-7.74 (8H, m). 7.99 (1H, s).
IR (KBr)： 3279, 1636， 1603, 1582, 1551, 737, 629 cm"1.
実施例 53
[4，- [卜ヒドロキシ-（1H-イミダゾ一ル- 4-ィル）プロピル]- N-メチル [1, -ビフ ェニル ]-3-カルボキサミドの製造
(0 [4， - [トヒドロキシ -(1 -トリチル -1H-ィミダゾ一ル -4-ィル)プロピル] -N-メ チル [1， 1，-ビフエ二ル] -3-力ルポキサミドの製造
N -メチル - [4，- [(卜トリチル- 1H-イミダゾ一ル- 4 -ィル）カルボニル] [1, 1，- ビフエニル] -3-カルボキサミド （1.50 g)、 ェチルマグネシウムブロミドのジェ チルエーテル溶液 （3.0 M; 2.74 ml)を用いて、 実施例 39-(iv)と同様の反応を 行い表題化合物 （1.34 g)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.86 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 2.01-2.24 (2H, m), 3.04 (3H, d, J = 2.3 Hz), 3.39 (1H, s)， 6.24 (1H, br s)， 6.78 (1H, d, J = 0.7 Hz),
7.13-7.19 (6H, m)， 7.31-7.55 (15H, m), 7.67-7.78 (2H, m), 7.94-7.96 (1H, m).
IR (KBr)： 1644, 1582, 1541, 1493, 1447, 909， 733, 700 cm"1. (ii) [4，- [卜ヒドロキシ-（1H-イミダゾール- 4-ィル）プロピル] -N-メチル [1, 1'- ビフエ二ル] -3 -カルボキサミドの製造
[4，- [トヒドロキシ-（1 -トリチル -1H-ィミダゾール- 4-ィル)プロピル] - N-メ チル [1， 1，-ビフエ二ル]- 3-カルポキサミド (1.29g)、 10%パラジウム炭素 (1.29 g)、 IN塩酸 （2.23 ml)を用いて実施例 4卜（ii)と同様の反応を行い表題化合物 (540 mg)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ 0.90 (3Η, t, J = 7.6 Hz), 2.22-2.33 (2H, m)， 3.00 (3H, s)， 6.93 (1H, s), 7. 3-7.71 (8H, m), 8.00 (1H, s).
IR (KBr)： 3189, 1634, 1603, 1582, 1557, 835, 812, 627 cm"1.
実施例 54
[4，- [卜ヒドロキシ-（1H-イミダゾール -4-ィル）プチル] - N-メチル [1, 1，-ビフエ 二ル]- 3-カルボキサミドの製造
(i) [4， - [トヒドロキシ- (卜トリチル -1H-イミダゾール -4-ィル） -3-ブテニル] - N-メチル [1, 1，-ビフエ二ル]- 3-カルボキサミドの製造
N -メチル - [4，- [(卜トリチル -1H -イミダゾール- 4-ィル）カルボニル] [1， 1'- ビフエ二ル] -3-カルボキサミド （800 mg)、 ァリルマグネシウムブロミドの THF 溶液 （1.0 M; 6.57 ml)を用いて、 実施例 39- (iv)と同様の反応を行い表題化合 物 （770 mg)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) 6： 2.80-3.05 (5H, m), 3.36 (1H, s), 5.04-5.12 (2H, m), 5.66-5.82 (1H, m), 6.23 (1H, br s), 6.79 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.12-7.19 (6H, m), 7.32-7.54 (15H, m), 7.63-7.78 (2H, m), 7.95-7.96 (1H, m).
IR (KBr)： 1644, 1541， 1445, 909， 747, 733， 702 cm"1.
(ii) [4，- [卜ヒドロキシ-（1H-イミダゾ一ル -4-ィル）プチル] -N-メチル [1, 1，-ビ フエ二ル]- 3-カルボキサミドの製造
[4，- [卜ヒドロキシ- (卜トリチル- 1H-イミダゾ一ル- 4-ィル) -3-ブテニル] -
N-メチル [1， 1，-ビフエニル] -3-カルボキサミド （690 mg), 10 %パラジウム炭素 (690 mg)、 IN塩酸 (1.17 ml)を用いて、 実施例 4卜（i i)と同様の反応を行い表 題化合物 （269 mg)を無色アモルファスとして得た。
表題化合物 （420 mg)を無色アモルファスとして得た。 Ή-NMR (CDCI3+CD3OD) δ : 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.21-1.43 (2H, m), 2.09-2.19 (2H, m), 3.00 (3H, s), 6.91 (1H, s), 7.38-7.58 (6H, m), 7.70-7.74 (2H, m), 7.98 (1H, s).
IR (KBr)： 3212, 1636, 1582, 1557, 831, 812, 737 cm"1.
実施例 55
2-{4' - Oヒドロキジ-卜（1H-イミダゾール -4-ィル） -2-メチルプロピル
] [1, Γ-ビフエ二ル] -3-ィル }-N-メチルァセタミドの製造
(i) 2-(3-ブロモフエニル) -N-メチルァセタミドの製造
3 -ブロモフエニル酢酸（3.02 g)、 メチルァミン THF溶液（2.0M: 8.5ml)、 1 —[3— （ジメチルァミノ） プロピル]一 3 _ェチルカルポジイミド塩酸塩（3.20 g)、 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール （2.60 g) およびトリェチルァミン（2.3 ml)の混合物を DMF (30 ml)中、 室温で 24時間かき混ぜた。 反応液を酢酸ェチル で希釈し、 水、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 1N塩酸、 重曹水、 食塩水で順次洗 浄し、 乾燥 （硫酸マグネシウム） 後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル）に付して精製し、 へキサン-酢酸ェチルか ら再結晶すると表題化合物（1.30 g)が無色プリズム晶として得られた。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.70 (3H， d， J= 4.8 Hz), 3.45 (2H, s), 5.34 (1H, brs), 7.04-7.20 (2H, m), 7.28-7.39 (2H, m).
IR (KBr)： 3285, 1651, 1568 cnf1.
(ii) 2- {4'- [卜ヒドロキシ- 2-メチル-卜（卜トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル )プロピル] [1, Γ -ビフエ二ル] -3-ィル }-N-メチルァセタミドの製造
4- [卜ヒド口キシ- 2-メチル -1- (1-トリチル -1H -ィミダゾール- 4 -ィル）プロ ピル]フエ二ルポロン酸（3.47 g)、 2-(3-ブロモフエニル） -N-メチルァセ夕ミド (0.93 g) および テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0.21 g) を用いて実施例 33- (ii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（580 mg)を無色粉末 晶として得た。
Ή-NMR (CDC") δ： 0.76 (3Η, d, J= 6.6 Hz), 0.93 (3H, d， J= 6.6 Hz), 2.36-2.54 (1H， m), 2.76 (3H, d， J= 4.6 Hz), 3.55 (1H, s)， 3.64 (2H, s)， 5.41 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.08-7.24 (7H, m), 7.28-7.62 (17H, m). IR (KBr)： 3303， 2969, 1651, 1481, 1445 cm"1.
(iii) 2- {4' - [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾ一ル- 4 -ィル） -2-メチルプロピル ] [1, Γ-ビフエ二ル] -3-ィル }-N-メチルァセタミドの製造
2- {4'- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -卜（卜トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル） プロピル] [1, Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル }-N-メチルァセタミド（1.09 g)とピリジ ン塩酸塩 （309 mg)を用いて実施例 4-(iii)と同様の反応を行ない、 表題化合物 (260 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.80 (3H， d, J= 6.8 Hz), 0.96 (3H， d, J= 6.8 Hz), 2.44-2.66 (1H, m), 2.71 (3H, d, J= 4.8 Hz), 3.56 (2H, s)， 5.88 (1H， brs), 6.89 (1H, s), 7.16 (1H， d, J= 7.8 Hz), 7.27-7.49 (6H, m), 7.53 (2H, d, J= 8.4 Hz). IR (KBr)： 3071, 2969， 1651 cm—1.
実施例 56
N -（{4'— [1-ヒドロキシ-ト（1H-ィミダゾール- 4 -ィル） -2-メチルプロピル ] [1， Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル }メチル）ァセタミドの製造
(i) N-(3-ブロモベンジル）ァセ夕ミドの製造
3-ブロモベンジルァミン塩酸塩（5.20 g)のピリジン（30 ml)溶液に 0°Cで無 水酢酸（3.2 ml) を加えて室温で 24時間かき混ぜた。 反応液に水と酢酸ェチル を加えて分液し、 有機層を 1N塩酸、 重曹水と食塩水で洗浄し、 乾燥 （硫酸ンマ グネシゥム） 後、 減圧濃縮した。 残留物をへキサン-酢酸ェチルから再結晶する と表題化合物 (4.00 g)が無色針状晶として得られた。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.02 (3Η, d, J= 1.4 Hz), 4.38 (2H, d, J= 6.0 Hz), 6.04 (1H, brs), 7.10-7.26 (2H, m)， 7.30-7.48 (2H, m).
IR (KBr)： 3283, 1636, 1549 cm—1.
(ii) N- ({4'- [卜ヒドロキシ -2-メチル -卜（卜トリチル -1H-イミダゾ一ル- 4 -ィ ル）プロピル] [1, Γ -ビフエ二ル] -3-ィル }メチル）ァセタミドの製造
4- -ヒドロキシ -2-メチル -1- (1-トリチル -1H-ィミダゾール- 4 -ィル）プロ ピル]フエ二ルポロン酸 （3.30 g)、 N- (3-ブロモベンジル）ァセタミド（1.05 g) およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0.18 g)を用いて 実施例 33- (i i)と同様の反応を行ない、 表題化合物（1.24 g)を淡黄色ァモルファ ス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6： 0.76 (3H, d, J= 6.7 Hz), 0.92 (3H, d, J= 6.7 Hz), 2.04 (3H, s), 2.36-2.54 (1H, m), 3.55 (1H, s), 4.49 (2H, d, J= 5.8 Hz), 5.80 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.06-7.24 (7H, m), 7.26-7.60 (17H, m). IR (KBr)： 3293, 2967, 1659, 1445 cm—1.
(iii) N- ( U' - [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾール- 4 -ィル) -2-メチルプロピル ] [1, 1 '-ビフエ二ル]- 3-ィル }メチル）ァセタミドの製造
N -（{4'- [卜ヒドロキシ -2-メチル-卜（卜トリチル -1H-イミダゾ一ル -4-ィル )プロピル] [1, Γ-ビフエ二ル] -3-ィル }メチル）ァセタミド（1.05 g)とピリジン 塩酸.塩 (278 mg)を用いて実施例 4- (iii)と同様の反応を行ない、 表題化合物 (490
Dig)を無色アモルファス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.82 (3Η, d, J= 6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J= 6.8 Hz), 2.02 (3H, s), 2.53-2.70 (1H, m)， 4.46 (2H, d, J= 5.6 Hz), 5.94 (1H, brs), 6.96 (1H, d, 1.0 Hz), 7.19-7.26 (1H， m), 7.37 (1H, t, J= 7.7 Hz), 7.42-7.53 (5H, m), 7.58 (2H, d, J= 8.4 Hz).
IR (KBr)： 3264, 1651, 1559 cm-1.
実施例 57
卜 {4'- [トヒドロキシ-卜（1Η-イミダゾ一ル -4-ィル） -2-メチルプロピル
] [1, Γ-ビフエ二ル] -3-ィル }エタノンの製造
(0 卜 {4'- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -卜（卜トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル） プロピル] [1, 1' -ビフエ二ル] -3-ィル }エタノンの製造
4- [卜ヒドロキシ -2-メチル-卜（卜トリチル -1H-イミダゾ一ル- 4-ィル）プロ ピル]フエ二ルポロン酸 （6.22 g) and 3，-ブロモアセトフエノン（2.30 g) およ び テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0.210 g)を用いて実 施例 33-(ii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（1.50 g)を無色粉末晶として得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.77 (3Η, d, J= 7.0 Hz), 0.93 (3H, d, J= 7.0 Hz), 2.38-2.58 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.55 (1H, s), 6.78 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.07-7.20 (6H, m), 7.28-7.40 (9H, m), 7.46-7.71 (6H, m), 7.74-7.84 (1H, m), 7.87-7.95 (1H, m), 8.17 (1H, t， J= 1.7 Hz).
IR (KBr)： 2967, 1688, 1236 cm-1.
(ii) 卜 U' - [卜ヒドロキシ -卜（1H-イミダゾール- 4 -ィル） - 2-メチルプロピル ] [1， Γ-ビフエ二ル] - 3-ィル }エタノンの製造
卜 {4'- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -1- (卜トリチル -1H-イミダゾ一ル -4-ィル） プロピル] [1， 1'-ビフエ二ル]- 3-ィル }エタノン（3.30 g)とピリジン塩酸塩（870 mg)を用いて実施例 4- (iii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（910 mg)を無色 ァモルファス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC ) (5： 0.83 (3H, d, J= 6.6 Hz), 0.99 (3H, d， J= 6.6 Hz), 2.50-2.80 (4H, m), 6.99 (1H, s), 7.44-7.69 (6H， m), 7.76 (1H， d, J= 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.15 (1H, s).
IR (KBr)： 2971, 1682， 1238 cm"1.
実施例 58
(―) -卜（4'-フルォロ [1, Γ-ビフエ二ル] -3-ィル） -卜（1H-イミダゾール- 4-ィル )-2-メチル -1-プロパノールの製造
実施例 13で得られた 卜（4'-フルォロ [1, Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル) -卜（1H - ィミダゾ一ル -4-ィル） -2-メチル -1-プロパノールを光学活性力ラム (Chiralpak AD)を用いる液体クロマトグラフィー （溶出液；へキサン：ェ夕ノ ール =9 ： 1) に付し、 第一溶出の対掌体として（―） -卜 (4'-フルォロ [1， Γ -ビ フエニル] -3-ィル）-卜（1H-ィミダゾール- 4 -ィル） -2 -メチル-卜プロパノ一ルを 得た。
光学純度； 99 ¾ee (Chiralpak AD)
[a]D 20 -47.1 ° (C=0.31， メタノール）
実施例 59
4-フルォロ -4，- [卜ヒドロキシ-卜 (-1H-イミダゾール- 4-ィル） -2-メチルプロピ ル] [1, 1，-ビフエ二ル]- 3-力ルポキサミドの製造
(i) 4 -フルォロ- 4，- [卜ヒドロキシ- 2- チル -卜 G-トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル）プロピル] [1， 1，-ビフエ二ル]- 3-力ルポキサミドの製造
5-ブロモ -2-フルォロベンゾニトリル （1.04g)、 4- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -1-(1-トリチル -1H-ィミダゾール- 4-ィル）プロピル]フエ二ルポロン酸の粗生 成物 （3.40 g)、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （5.20 ml)、 テトラキス（トリフエ二 ルホスフィン）パラジウム （0) (211 mg)を用いて、 実施例 33- (ii)と同様の反応 を行い表題化合物 （1.25 g)を無色針状結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 0, 75 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.41-2.48 (1H, m), 3.54 (1H, s), 6.78 (1H, d， J = 1.0 Hz), 7.12-7.15 (4H, m), 7.22-7.35 (13H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.74-7.81 (2H, m).
IR (KBr)： 2236, 1493, 1447, 910, 818, 747, 735, 702 cm'1.
(ii) 4 -フルォロ- 4，-[l-ヒドロキシ-卜（-1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） -2-メチルプ 口ピル] [1, 1，-ビフエニル] -3-カルボキサミド
4-フルォロ- 4，- [卜ヒドロキシ- 2-メチル-卜（卜トリチル -1H-イミダゾール-
4-ィル）プロピル] [1, 1，-ビフエ二ル]- 3-力ルポキサミド （1.20 g)、 ピリジン塩 酸塩 （432 mg)を用いて、 実施例 4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物 （577 mg)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.82 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz),
2.57-2.67 (1H, m), 6.98 (1H, s)， 7.29 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7. 4 (2H, d，
J = 8.2 Hz), 7.56-7.63 (3H, m), 7.76-7.79 (2H, m).
IR (KBr)： 3133, 2973, 2236, 1493, 1273, 1244, 1119, 1015, 818 cm一1.
実施例 60
(一）- Ν-{4'- [卜ヒドロキシ-卜（1Η-イミダゾール- 4-ィル） -2-メチルプロピル ] [1, 1 '-ビフエ二ル]- 3-ィル }ァセタミドの製造
実施例 31で得られた N- {4' - [卜ヒドロキシ- 1 - (1 H-イミダゾール- 4 -ィル )-2-メチルプロピル] [1, Γ-ビフエ二ル] -3-ィル }ァセ夕ミドを光学活性カラ ム （Chiralpak AD)を用いる液体クロマトグラフィー （溶出液；へキサン：エタ ノール =9 ： 1) に付し、 第一溶出の対掌体として（一） -N- {4'-[1-ヒドロキシ -卜（1H -ィミダゾール- 4 -ィル) -2 -メチルプロピル] [1 , 1 ' -ビフエ二ル] - 3 -ィ ル}ァセ夕ミドを得た。
光学純度； 99.9 ¾ee (Chiralpak AD) [a]D 20 -17.3 ° (C=1.0 , メタノール）
実施例 61
1-(3', 4，-ジメトキシ [1, 1， -ビフエ二ル]- 4-ィル） -卜（1H-イミダゾ一ル- 4-ィル )-2-メチル-卜プロパノールの製造
(i) 卜（3，， 4，-ジメトキシ [1, 1，-ビフエ二ル] -4-ィル) - 2-メチル-卜（卜トリチル -1H -イミダゾール -4-ィル) -卜プロパノールの製造
卜（4-ブロモフエニル） -（卜トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル） -2-メチル- 卜プロパノール （1.50 g)、 3, 4-ジメトキシフエ二ルポロン酸 （762 mg)、 2 M炭 酸ナトリウム水溶液' (2.79 ml)、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジ ゥム（0) (96.7 mg)を用いて、 実施例 29- (i)と同様の反応を行い表題化合物 (1.42 g)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.77 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.40-2.53
(1H， m), 3.51 (1H, s)， 3.92 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.78 (1H， d， J = 1.0
Hz), 6.93 (1H, d， J = 8.2 Hz), 7.11-7.16 (8H， m), 7.31-7.35 (10H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr)： 1470, 1445, 1250, 1217, 1173, 747, 731, 702 cm"1.
(ii) l-(3', 4，-ジメトキシ [1, 1'-ビフエ二ル]- 4-ィル） -卜（1H-イミダゾ一ル -4 - ィル） -2-メチル -1-プロパノールの製造
1-(3', 4，-ジメトキシ [1, 1，-ビフエ二ル]- 4-ィル) -2-メチル -1 -(卜トリチル- 1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） -卜プロパノール (1.37g)、 ピリジン塩酸塩 (479 mg) を用いて、 実施例 4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物（660 mg)を無色ァモル ファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) <5： 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.57-2.67 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s)， 6.90-6.98 (2H, m)， 7.10-7.15 (2H, in), 7.47-7.63 (5H， m).
IR (KBr)： 1526, 1505, 1464, 1219, 1171， 1142, 1026, 829, 806 cm"1.
実施例 62
卜（3，-メトキシ [1， 1，-ビフエ二ル]- 4-ィル） -卜（1H-イミダゾール -4-ィル） -2-メ チル -1-プロパノールの製造 (i) l-(3，-メトキシ [1, 1，-ビフエ二ル]- 4-ィル) -2-メチル -l-α-トリチル -1H-ィ ミダゾール- 4-ィル） -1-プロパノールの製造
1 - (4-ブロモフエニル） -（卜トリチル- 1 H-ィミダゾ一ル- 4-ィル） - 2-メチル- 卜プロパノール （1.50 g)、 3-メトキシフエ二ルポロン酸 （635 mg)、 2 M炭酸ナ トリウム水溶液 （2.79 ml)、 テトラキス（トリフエエルホスフィン）パラジウム
(0) (96.7 mg)を用いて、 実施例 29-(i)と同様の反応を行い表題化合物 (1.01 g) を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.77 (3Η, d, J = 7.0 Hz), 0.93 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.39-2.49 (1H, m), 3.54 (1H, s), 3.86 (3H, s), 6.77 (1H, d， J = 1.4 Hz), 6.87 (1H， dd, J = 2.4, 7.2Hz), 7.11-7.19 (8H， m), 7.30-7.38 (10H, m), 7.47-7.66 (5H, m).
IR (KBr)： 1599, 1480, 1447, 1213, 1167， 909, 822, 747, 733, 702 cm"1.
(ii) ト（3，-メトキシ [1, 1'-ビフエ二ル]- 4-ィル) -卜（1H-イミダゾ一ル -4-ィル )-2-メチル -1-プロパノールの製造
卜（3，-メトキシ [1, 1，-ビフエ二ル]- 4-ィル） - 2-メチル -卜 U-トリチル -1H- イミダゾール -4-ィル) -卜プロパノール （960 mg)、 ピリジン塩酸塩 （354 mg)を 用いて、 実施例 4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物 （483 mg)を無色ァモル ファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ 0.82 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.59-2.69 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.86-6.96 (2H, m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.29-7.65 (6H, m).
IR (KBr)： 1481, 1296, 1219, 1171, 1032, 1015, 826, 775, 696 cm"1.
実施例 63
卜（1H-イミダゾール -4-ィル) -2 -メチル -1- [3- (4-ピリジル）フ ニル] -1-プロ パノールの製造
(1) 2-メチル -1- [3- (4-ピリジル）フエニル] -卜（卜トリチル -1Η-イミダゾール- 4 -ィル） -卜プロパノールの製造
卜（3-ブロモフエニル) - (卜トリチル -1Η-ィミダゾ一ル- 4-ィル) -2-メチル- 卜プロパノール （1.20 g)、 4-ピリジルポロン酸 （754 mg)、 2 M炭酸ナトリウム 水溶液 （2.23 ml)、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (155 mg)を用いて、 実施例 29- (i)と同様の反応を行い表題化合物 （1.13 g)を淡黄色 アモルファスとして得た ό
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.75 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.05-2.50 (1H, m), 3.72 (1H, s)， 7.86 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.10-7.15 (7H, m), 7.27-7.47 (12H, m), 7.51-7.75 (3H, m), 8.62-8.65 (2H, m).
IR (KBr)： 1597, 1445, 909, 791, 747, 735, 702, 660 cm"1,
(ii) 卜（1H-イミダゾ一ル- 4-ィル) -2 -メチル -1 - [3- (4-ピリジル）フェニル] -1- プロパノールの製造
2-メチル -卜 [3- (4-ピリジル）フエニル] -卜（卜トリチル -1H-ィミダゾール-
4-ィル） -卜プロパノール （1.08 g)、 ピリジン塩酸塩 （419 mg)を用いて、 実施 例 4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物 （477 mg)を無色アモルファスとして 得た。
Ή-NMR (CDC13) <5： 0.82 (3H, d, J - 7.0 Hz), 1.00 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.59—2.72 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.36-7.62 (6H, m), 7.89 (1H, s), 8.57-8.60 (2H, m). IR (KBr)： 3073, 2969, 1599, 1476, 1005, 909, 831, 789, 733, 619 cnf1.. 実施例 64
卜（1H-ィミダゾール- 4 -ィル) - 2-メチル -1- [3- (3-ピリジル）フエニル] -1-プロ パノールの製造
(0 2-メチル-卜 [3- (3-ピリジル）フエニル] -卜（卜トリチル- 1H-イミダゾール-
4 -ィル） -卜プロパノールの製造
卜（3-ブロモフエニル） -2-メチル -卜（卜トリチル- 1H-イミダゾール- 4-ィル.
) -卜プロパノール （1.01 g)、 ジェチル（3-ピリジル）ボラン（0.497 g)およびテ トラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0.170 g)を用いて実施例 4- (ii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（0.657 g)を淡黄色アモルファス粉末 として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.76 (3Η, d, J-6.7 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.30- 2.55 (1H, m), 3.70 (1H, s), 6.78 (1H, d, J=l.4 Hz), 7.05-7.46 (19H, m), 7.50-7.62 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.82 (1H, dt, J=8.0, 2.0Hz), 8.59 (1H, dd, J=2. 0, 4. 8 Hz) , 8. 80 (1H, d, J=2. 2 Hz) .
IR (KBr)： 1491， 1470, 1445, 912 cm—1.
(i i) 卜（1H-イミダゾール- 4 -ィル） -2-メチル -1- [3- (3-ピリジル）フエニル] -1- プロパノールの製造
2-メチル-卜 [3 -（3 -ピリジル）フエ二ル] -卜（卜トリチル -1H -イミダゾール-
4 -ィル） -卜プロパノール（0. 57 g)とピリジン塩酸塩（208 mg)用いて実施例 4-
(i i i)と同様の反応を行ない、 表題化合物（288 mg)を無色粉末晶として得た。 Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0. 82 (3Η, d, J=6. 6 Hz) , 0. 99 (3H, d, J=6. 6 Hz) , 2. 55-2. 76 (1H, m) , 6. 99 (1H, d, J=l. 3 Hz) , 7. 34-7. 47 (3H, m) , 7. 52 (1H, d, J=l. 3 Hz) , 7. 50-7. 59 (1H, m) , 7. 77 (1H, s)， 7. 88-7. 98 (1H, m) , 8. 50 (1H, dd, J=2. 2, 5. 0 Hz) , 8. 75 (1H, dd, J=0. 8, 2. 2 Hz).
IR (KBr)： 2971, 1470, 1022, 970 cur1.
実施例 6 5
卜（1H-ィミダゾール -4 -ィル） -2-メチル -1- [3- (2-ピリジル）フエニル] -1-プロ パノールの製造
(i) 2-メチル -1- [3- (2-ピリジル）フェニル] + (トトリチル -1H-ィミダゾール- 4-ィル） -卜プロパノールの製造
1 -（3 -プロモフェニル) - (卜トリチル -1H-ィミダゾール -4-ィル） - 2 -メチル- 卜プロパノール (1. 15 g)、 トリ- n-ブチル（2-ピリジル）すず (1. 01 g)の DMF (10 ml)溶液を脱気後、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (73. 1 mg)を加え、 アルゴン雰囲気下、 80 °Cで 5時間攪拌後、 よう化銅（I) (20. 1 mg) 、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (48. 7 mg)を加え、 100 °C で 18時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 5%エチレンジァ ミン水溶液、 水（2回）、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出液；へキサ ン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1→2 ： 1)で精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶 を行い表題化合物 （577 mg, 51 を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0. 76 (3Η, d, 6· 6 Hz) , 0. 93 (3H， d, J = 6. 6 Hz) , 2. 45-2. 52 (1H, m) , 3. 68 (1H, s), 6. 86 (1H， d, J = 1. 6 Hz) , 7. 10-7. 43 (18H, m) , 7. 58-7. 86 (4H, m), 8.09-8.10 (1H, m)， 8.66-8.69 (1H， m).
IR ( Br)： 1586, 1493， 1472, 1445, 909, 774, 747, 733, 702 cm—1.
(ii) 卜（ 1H-イミダゾ一ル -4-ィル) -2 -メチル- 1一 [3- (2-ピリジル）フエニル] -卜 プロパノールの製造
2-メチル-卜 [3- (2-ピリジル）フエ二ル]-卜（卜トリチル -1H-イミダゾ一ル-
4-ィル) -卜プロパノール （527 mg), ピリジン塩酸塩 （205 mg)を用いて、 実施 例 4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物 （197 mg)を無色板状結晶として得た
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.80 (3Η, d, J = 7· 0 Hz), 0.96 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 2.58-2.71 (1H, π , 6.89 (1H, s), 7.17-7.24 (1H, m), 7.35-7.43 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.67-7.79 (3H, m), 8.16 (1H, s), 8.62 (1H, d, J - 4.8 Hz). IR (KBr)： 3187, 1584, 1460, 1362, 1304, 1007, 799, 768 cm-1.
実施例 66
N- {3' - [卜ヒドロキシ -1- (1H-イミダゾール - 4 -ィル） -2-メチルプロピル
] [1, Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル }ァセタミドの製造
(i) N- {3'- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -卜（卜トリチル -1H-イミダゾ一ル- 4-ィル) プロピル] [1, Γ -ビフエ二ル]- 3-ィル }ァセタミドの製造
卜（3-ブロモフエ二ル）- 2-メチル -卜（卜トリチル- 1H-イミダゾール- 4 -ィル
) -卜プロパノール （1.02 g)、 3-ァセタミドベンゼンポロン酸 （0.531 g)および テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0.170 g)を用いて実施例
4-(ii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（0.980 g)を淡黄色アモルファス粉末 として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.75 (3Η, d, J=6.8 Hz), 0.93 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.16 (3H, s), 2.35-2.58 (1H, m), 3.68 (1H， brs), 6.80 (1H, d, J-l. Hz), 7.04-7.18 (6H, m), 7.20-7.42 (13H, m), 7.44-7.56 (3H, m), 7.62-7.74 (2H, m).
IR (KBr)： 3289, 1669, 1557, 1493 cm"1.
( i i ) N- { 3 ' - [卜ヒドロキシ-卜（ 1 H-イミダゾール- 4 -ィル) -2-メチルプロピル ] [1, Γ-ビフエ二ル]- 3-ィル }ァセタミドの製造
N - {3' - [1 -ヒドロキシ -2-メチル -1 - (1 -トリチル -1H-ィミダゾール- 4—ィル） プロピル] [1, Γ -ビフエニル] -3-ィル }ァセ夕ミド（0.781 g)とピリジン塩酸塩 (290 mg)を用いて実施例 4-(iii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（315 mg) を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 0.69 (3Η, d， J=6.6 Hz), 0.82 (3H, d， J=6.6 Hz), 2.07 (3H, s)， 2.57-2.78 (IH, m), 5.12 (IH, brs), 6.96 (IH, s), 7.21-7.43 (4H, m), 7.50-7.66 (3H, m), 7.80 (IH, s), 7.88 (IH, s).
IR (KBr)： 3295, 1667, 1557, 789 cm"1.
実施例 67
5 - U- [卜ヒドロキシ-卜（IH -イミダゾール -4-ィル） -2-メチルプロピル]フエ二 ル} -メチルニコチンアミドの製造
(i) 5-ブロモ -N-メチルニコチンアミドの製造
5 -ブロモニコチン酸 （5.01g)、 メチルァミン THF溶液（2.0 M ； 30 ml), 1 _[3_ (ジメチルァミノ） プロピル]— 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩（5.79 g)および 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （4.72 g)を用いて実施例 55-(i)と 同様の反応を行ない、 表題化合物（2.30 g)を無色プリズム晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 3.04 (3Η, d, J=4.8 Hz), 6.45 (IH, brs), 8.27 (IH, t, J=2.1
Hz), 8.78 (IH, d， J=2.1 Hz), 8.86 (1H， d, J=2.1 Hz).
IR (KBr)： 3297, 3025, 1645, 1416 cm"1. '
(ii) 5 - U - [卜ヒドロキシ -2-メチル -1- (1-トリチル -1H -ィミダゾール- 4 -ィル） プロピル]フエ二ル}- メチルニコチンアミドの製造
4- [1-ヒドロキシ -2-メチル -卜（卜トリチル -1H-イミダゾール -4-ィル）プロ ピル]フエ二ルポロン酸 （3.0 g)、 5-ブロモ -N-メチルニコチンアミド（1.01 g) およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0.177 g)を用いて 実施例 33- (i 0と同様の反応を行ない、 表題化合物（1.26 g)を無色粉末晶として 得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.76 (3Η, d, J=6.6 Hz), 0.93 (3H, d， J=6.6 Hz), 2.36— 2.60 (IH, m), 3.07 (3H, d， J=5.2 Hz), 3.59 (1H， s), 6.30 (IH, brs), 6.78 (IH, d， J=l.4 Hz), 7.06-7.20 (6H, m), 7.26-7.38 (10H, m), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.29 (IH, t, J-2.2 Hz), 8.88 (IH, d, J=2.2 Hz), 8.94 (1H, d, J=2.2 Hz).
IR ( Br)： 3227, 2969, 1651 cm—1.
(iii) 5- {4- [トヒドロキシ-卜（1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） -2-メチルプロピル] フエ二ル}- メチルニコチンアミドの製造
5-{4- [卜ヒドロキシ -2-メチル-卜（卜トリチル -1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） プロピル]フエ二ル}- メチルニコチンアミド（1.44 g)とピリジン塩酸塩（466 mg)を用いて実施例 4- (iii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（360 mg)を無色 アモルファス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.80 (3Η, d, J=6.8 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.8 Hz)， 2.40-2.80 (1H, m), 3.02 (3H, s)， 6.98 OH, d, J=l.0 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = l.0 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.28 (1H, t, J=2.1 Hz), 8.78 (1H， d, J=2.1 Hz), 8.84 (1H, d, J=2.1 Hz).
IR (KBr)： 3200, 2971, 1651, 1557 cm"1.
実施例 68
N- (6- {4- [卜ヒドロキシ -1- (1H-イミダゾ一ル- 4 -ィル） -2-メチルプロピル]フ ェニル } -2-ピリジル)ァセタミドの製造
(i) Ν- (6-ブロモ -2-ピリジル）ァセタミドの製造
2-アミノ- 6-ブロモピリジン（2.97 g)と無水酢酸 （2.9 ml)を用いて実施例 56- (i)と同様の反応を行ない、 表題化合物（2.30 g)を無色鱗片状晶として得た
Ή-NMR (CDC13) δ 2.20 (3Η, s), 7.21 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.56 (1H, t, J=8.0 Hz), 8.05 (1H, brs), 8.15 (1H, d, J=8.0 Hz).
IR (KBr)： 3231, 1661, 1574, 1439, 1391 cnf1.
(ii) N -（6- {4- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -1- (1-トリチル- 1H-ィミダゾ一ル- 4 -ィ ル）プロピル]フエ二ル}- 2-ピリジル）ァセタミドの製造
4 - [卜ヒドロキシ- 2-メチル -1- (1-トリチル -1H-ィミダゾ一ル- 4 -ィル）プロ ピル]フエ二ルポロン酸 （3.01 g)、 N-(6-ブロモ -2-ピリジル）ァセタミド（1.05 g)およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0.138 g)を用い て実施例 33-(ii)と同様の反応を行ない、 表題化合物 (0.720 g)を無色粉末晶と して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.74 (3Η, d, J-6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J=6.8 Hz), 2： 20 (3H, s)， 2.34-2.58 (1H, m), 3.60 (1H, s), 6.77 (1H， d, J = l.4 Hz), 7.06-7.20 (6H, m), 7.28-7. 2 (10H, m), 7.44 (1H, dd， J=0.8, 7.9 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.75 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.05-8.16 (2H, m). IR (KBr)： 2969, 1732, 1690, 1447 cm—1.
(iii) N-(6-{4-[l-hドロキシ-卜（1H-イミダゾール- 4-ィル） -2-メチルプロピ ル]フエニル卜 2-ピリジル）ァセタミドの製造
N- (6- {4- [卜ヒドロキシ -2-メチル -1- (1-トリチル -1H-ィミダゾール- 4 -ィ ル）プロピル]フエニル卜 2-ピリジル）ァセ夕ミド（1.48 g) と ピリジン塩酸塩 (520 mg)を用いて実施例 4- (iii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（520 mg) を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ : 0.81 (3Η, d, J=6.7 Hz), 0.98 (3H, d, J=6.7 Hz), 2.22 (3H, s), 2.52-2.74 (1H, m), 6.97 (1H， d, J=l.0 Hz), 7.44 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=l.0 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.76 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.83 (2H, d, J=8. Hz), 8.09 (1H, d, J=7.8 Hz).
IR (KBr)： 3177, 2967, 1651, 1559, 1451 cm—'.
実施例 69
6 - {4- [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾ ル -4-ィル） -2 メチルプロピル]フエ二 ル} -メチル -2-ピリジン力ルポキサミドの製造
(i) 6-ブロモ -N-メチル -2-ピリジンカルボキサミドの製造
6-ブロモピコリン酸（3.00 g)、 メチルァミン THF溶液 （2.0 M; 18 ml) 1 — [3— (ジメチルァミノ） プロピル]一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩（3.41 g)および卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （2.99 g)を用いて実施例 55-(i)と 同様の反応を行ない、 表題化合物（2.60 g)を淡褐色油状物として得た。
Ή -匿 (CDC13) (5： 3.04 (3H， d, J=5.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J=l.0, 7.6 Hz), 7.72 (1H, t, J=7.6 Hz), 8.16 (1H, dd, J=l.0, 7.6 Hz).
IR (neat)： 3391, 1682, 1669, 1557, 1539 cm"1.
(ii) 6-{4- [卜ヒドロキシ- 2-メチル-卜（卜トリチル -1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） プロピル]フェ二ル} - N-メチル -2-ピリジンカルポキサミドの製造
4- [卜ヒドロキシ -2-メチル -1- (卜トリチル- 1H-イミダゾール- 4-ィル）プロ ピル]フエニルボロン酸 （2.97 g)、 6-ブロモ -N-メチル -2-ピリジンカルポキサ ミド（1.30 g) およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0.110 g)を用いて実施例 33- (ii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（1.11 g) を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) 6： 0.76 (3H, d， J=6.6 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.44-2.64 (1H, m), 3.04-3.10 (3H, m), 6.83 (1H， d, J=l.2 Hz), 7.08-7.20 (6H, m), 7.30-7.40 (10H, m), 7.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.82-7.98 (4H, m), 8.06-8.14 (1H, m), 8.33 (1H, brs).
IR (KBr)： 3387, 2967, 1672, 1449 cm"1.
(iii) 6-U- [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾール -4-ィル） -2-メチルプロピル] フエ二ル}- メチル -2-ピリジンカルボキサミドの製造
6- {4- [卜ヒドロキシ -2-メチル -1- (1-トリチル -1H-ィミダゾ一ル- 4 -ィル） プロピル]フエニル卜 N-メチル -2-ピリジン力ルポキサミド（1.44 g)とピリジン 塩酸塩（550 mg) を用いて実施例 4- (iii)と同様の反応を行ない、表題化合物（255 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.81 (3Η, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.48- 2.70 (1H， m), 3.02 (3H, d， J=5.2 Hz), 6.98 (1H， s), 7.48 (1H, s), 7.64 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70-7.83 (2H, m), 7.88 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.04 (1H, d, J=7.0 Hz), 8.16-8.30 (1H, m).
IR (KBr)： 2969, 1667, 1537, 1449 cm"1.
実施例 70
N- (2-{4- [1 -ヒド口キシ-卜（1H-ィミダゾール- 4 -ィル） -2-メチルプロピル]フ ェニル }_4-ピリジル）ァセタミドの製造
(0 卜 [4- (4-ァミノ- 2-ピリジル）フエ二ル]- 2-メチル-卜（卜トリチル - 1H-ィミ ダゾール- 4 -ィル) -卜プロパノールの製造
4- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -卜（卜トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル）プロ ピル]フエ二ルポロン酸 （5.78 g)、 4-ァミノ- 2-クロ口ピリジン （1.00 g)、 臭 化ナトリウム（810 mg)およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム (0) (0.190 g)を用いて実施例 33-(ii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（2.3ひ g)を黄色ァモルファス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.74 (3Η, d, J=6.5 Hz), 0.91 (3H, d， J=6.5 Hz), 2.36- 2.56 (1H, El), 3.61 (1H, s)， 4.17 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J=2.2, 5.6 Hz),
6.77 (1H, s), 6.93 (1H， d， J=2.2 Hz), 7.06—7.19 (6H, m), 7, 27-7, 39 (10H, m), 7.56 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.29 (1H, d, J=5.6 Hz). IR (KBr)： 3335, 3210， 1599, 1445 cm—'.
(ii) N-(2- U- [卜ヒドロキシ -2-メチル トリチル -1H-イミダゾール -4-ィ ル）プロピル]フエ二ル}- 4-ピリジル）ァセタミドの製造
卜 [4- (4-ァミノ- 2-ピリジル）フエ二ル]- 2-メチル -卜（卜トリチル- 1H-ィミ ダゾール- 4 -ィル） -卜プロパノール（1.40 g)、 無水酢酸（0.46 ml)、 トリェチ ルァミン（0.71 ml) および P-ジメチルァミノピリジン（20 mg)の混合物を THF (20 ml)中、 6(TCで 16時間かき混ぜた。 溶媒を留去し、 残留物に酢酸ェチルと 水を加えて分液した。 有機層を重曹水と食塩水で洗浄し、 乾燥 （硫酸マグネシ ゥム） 後、 減圧濃縮した。 残留物をァセトニトリル（10 ml)-水（10ml)の混液に 溶解し、 臭化テトラプチルアンモニゥム（13 mg)を加えて室温で 10時間攪拌し た。 有機層を分離し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせて乾燥 （ 硫酸マグネシウム） し、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフ ィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル =2:1 ) に付して精製し、 酢酸ェチルから 再結晶すると表題化合物 (630 mg)が無色粉末晶として得られた。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.74 (3Η, d, J=6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.19 (3H, s), 2.42-2.62 (1H， m), 6.82 (1H, d， J = l.0 Hz), 7.06-7.20 (6H, m),
7.26-7.42 (10H, m), 7.50-7.62 (3H, m), 7.77-7.88 (3H, m), 8.46 (1H, d, J=5.6 Hz).
IR (KBr)： 3264, 2973, 1707, 1588 cm"1.
(i i i) N- (2- {4- [卜ヒドロキシ-卜（1H -イミダゾ一ル- 4 -ィル） -2 -メチルプロピ ル]フエ二ル}-4-ピリジル）ァセタミドの製造
N-(2- {4- [卜ヒドロキシ- 2-メチル-卜（卜トリチル -1H-イミダゾ一ル- 4-ィ ル）プロピル]フエ二ル}- 4-ピリジル）ァセタミド（0.590 g)とピリジン塩酸塩 (190 mg)を用いて実施例 4- (iii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（150 mg) を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) (5： 0.81 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.99 (3H， d, J=6.6 Hz), 2.19 (3H, s)， 2.50-2.78 OH, m), 6.98 (1H, m), 7.50-7.66 (4H, m), 7.74-7.86 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.43 (1H， dd, J=2.6, 7.4 Hz).
IR (KBr)： 3094, 1703, 1599， 1522 cm"1.
実施例 71
N-ェチル -6 - {4-[1-ヒドロキシ-ト（1H-ィミダゾール- 4 -ィル） -2-メチルプロピ ル]フエ二ル}-2-ピリジンカルボキサミドの製造
(i) 6-ブロモ -N-ェチル -2-ピリジン力ルポキサミドの製造
6 -ブロモピコリン酸 （3.06 g)、 ェチルァミン塩酸塩 （2.49 g) 、 トリェチ ルァミン（6 ml)、 1 _[3— (ジメチルァミノ） プロピル]— 3—ェチルカルポ ジイミド塩酸塩（3.61 g)および卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （2.66 g)を用 いて実施例 55- (i)と同様の反応を行ない、 表題化合物（3.20 g)を無色油状物と して得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.28 (3Η, t, J=7.3 Hz), 3.40-3.64 (2H, m), 7.60 (1H, d，
J=7.9 Hz), 7.72 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.82 (1H, brs), 8.16 (1H, d, J=7.9 Hz).
IR (KBr)： 2975, 1669, 1557, 1532, 1427 cm"1.
(ii) N-ェチル -6-{4- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -1- (卜トリチル- 1H-イミダゾール
- 4-ィル）プロピル]フエ二ル}-2-ピリジン力ルポキサミドの製造
4 - [卜ヒドロキシ -2-メチル -卜（1-トリチル- 1H-イミダゾール- 4-ィル）プロ ピル]フエ二ルポロン酸 （3.10 g)、 6-ブロモ -N-ェチル -2-ピリジンカルポキサ ミド（1.20 g)およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0.170 g)を用いて実施例 33-(ii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（1.89 g) を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.77 (3Η, d, J=7.0 Hz), 0.93 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.31 (3H, t， J=7.3Hz)， 2.40-2.60 (1H, m), 3.44-3.64 (2H, m), 3.54 (1H， s), 6.79 (1H, d, J=l.6 Hz), 7.08-7.19 (6H, m), 7.28-7.39 (10H, m), 7.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.79-7.96 (4H, m), 8.13 (1H, dd, J-l.4, 7.4 Hz).
IR (KBr)： 1671, 1524, 1449 cm"1.
(iii) N-ェチル -6 - {4- [トヒドロキシ -1- (1H -ィミダゾール- 4 -ィル） -2-メチル プロピル]フエ二ル}- 2-ピリジンカルボキサミドの製造
N-ェチル -6- {4- [卜ヒドロキシ -2-メチル -1-(1-トリチル -1H-イミダゾール-
4 -ィル）プロピル]フエニル卜 2-ピリジン力ルポキサミド（1.82 g)とピリジン塩 酸塩 (570 mg)を用いて実施例 4- (Hi)と同様の反応を行ない、 表題化合物（560 mg)を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 0.84 (3Η, d， J= 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.29 (3H, t, J= 7.3 Hz), 2.56-2.78 (1H， m), 3.44-3.64 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.55 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.69 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.77-7.88 (2H, m), 7.93 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.10 (1H, dd, J=l.4, 7.0 Hz), 8.18 (1H, brs). IR (KBr)： 3441, 3395, 2975, 1676, 1530, 1449 cm"1.
実施例 72
6-{4- [卜ヒドロキシ -卜（1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） -2-メチルプロピル]フエ二 ル}- N-ィソプロピル- 2-ピリジンカルボキサミドの製造
(i) 6-ブロモ -N-イソプロピル- 2-ピリジンカルボキサミドの製造
6-ブロモピコリン酸（3.04 g)、 イソプロピルアミン（5 ml)、 1— [3— (ジ メチルァミノ） プロピル]— 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩（3.44 g) および 卜ヒドロキシベンゾトリアゾール （2.70 g)を用いて実施例 55- (i)と同様の反応 を行ない、 表題化合物（3.10 g)を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 1.29 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.10-4.40 (1H, m), 7.60 (1H, dd,
J = l.2, 7.8 Hz), 7.71 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.16 (1H, dd, J = l.2, 7.8 Hz).
IR (KBr)： 2973, 1674, 1557, 1520 cm"1.
(ii) 6- {4- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -卜（卜トリチル- 1H-イミダゾール -4-ィル） プロピル]フエ二ル}- N-ィソプロピル- 2-ピリジン力ルポキサミドの製造
4 - [卜ヒドロキシ- 2-メチル -卜（1-トリチル -1H-イミダゾ一ル- 4-イリレ）プロ ピル]フエニルボロン酸 （3.10 g)、 6-ブロモ -N-イソプロピル- 2-ピリジンカル ポキサミド（1.13 g) およびテトラキス（トリフエニノ (0) (0.160 g)を用いて実施例 33-(ii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（1.67 g)を無色ァモルファス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.78 (3Η, d, J=6.6 Hz), 0.94 (3H, d， J=6.6 Hz), 1.32 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.40-2.58 (1H, m), 3.56 (1H, s), 4, 20-4.42 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.00-7.20 (6H， m), 7.21-7.46 (10H, m), 7.66 (2H, d， J=8.5 Hz), 7.79—7.86 (1H, m), 7.92 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.04 (1H, d, J-7.4 Hz), 8.14 (1H, dd, J=l.0,
6.2 Hz).
IR (KBr)： 3382, 2969, 1667, 1524, 1447 cm"1.
(iii) 6-{4- [卜ヒドロキシ -1-(1H-イミダゾール -4-ィル） -2-メチルプロピル] フエ二ル}- イソプロピル- 2-ピリジン力ルポキサミドの製造
6- {4- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -1- (1-トリチル -1H-ィミダゾ一ル- 4 -ィル） プロピル]フエ二ル}^-イソプロピル- 2-ピリジンカルボキサミド（1.60 g)とピ リジン塩酸塩（770 mg)を用いて実施例 4- (iii)と同様の反応を行ない、 表題化合 物（350 mg)を無色粉末晶として得た。
Ή-NMR (CDC") δ： 0.80 (3Η, d, J=6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.25 (6H, d, J=6.6 Hz)， 2.44-2.70 (2H, m), 6.93 (1H, d, J=0.9 Hz), 7.41 (1H, d, J=7.8 Hz), 7. 6 (1H, d, J=0.9 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, t, J-7.8 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.15 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.15 (1H, brs). IR (KBr)： 2973, 1672, 1518, 1447 cm—1.
実施例 73
2 - U- [卜ヒドロキシ-卜（1H-ィミダゾ一ル- 4 -ィル） -2-メチルプロピル]フエ二 ル}- メチルイソニコチンアミドの製造
(1) 2-ブロモ -N-メチルイソニコチンアミドの製造
2-ブロモイソニコチン酸 （2.69 g)、 メチルァミン THF溶液 （2.0 M: 15 ml) 、 1一 [3— (ジメチルァミノ） プロピル]— 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 (3.20 g)および 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （2.59 g)用いて実施例 55- (i)と同様の反応を行ない、 表題化合物（361mg)を無色粉末晶として得た。
'H-NMR (CDC13) δ 3.04 (3H， d, J=4.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J=l.4, 5.1 Hz),
7.79-7.82 (1H， m), 8.49 (1H, d, J=5.1 Hz). IR (KBr)： 3291, 1644, 1557, 1537 cm"'.
(ii) 2- {4- [卜ヒドロキシ -2-メチル -1- (卜トリチル- 1H-イミダゾール -4-ィル) プロピル]フエ二ル}-1^-メチルイソニコチンアミドの製造
4 - [卜ヒドロキシ -2-メチル-卜（卜トリチル- 1H-イミダゾ一ル- 4-ィル）プロ ピル]フエ二ルポロン酸 （1.30 g)、 2-ブロモ -N-メチルイソニコチンアミド（310 mg)およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0.110 g)を用 いて実施例 33- (ii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（480 mg)を無色ァモルフ ァス粉末として得た。
-腿 (CDC13) δ： 0.74 (3Η, d, J= 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J= 6.6 Hz), 2.36-2.54 (1H, m), 3.06 (3H, d, J= 4.8 Hz), 3.61 (1H, s), 6.36 (1H, brs), 6, 78 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.06-7.18 (6H, m), 7.28-7.38 (10H, m), 7.45 (1H， dd, J= 1.4, 5.2 Hz), 7.61 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.93 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.05-8.20 (1H, m), 8.75 (1H, dd, J= 0.6, 5.2 Hz).
IR (KBr)： 3304, 1651, 1549 cm"'.
(iii) 2-{4-[l-ヒドロキシ -1- (1H-イミダゾール- 4-ィル） -2-メチルプロピル] フエ二ル}- メチルイソニコチンアミドの製造
2-{4- [トヒドロキシ -2-メチル -1- (卜トリチル- 1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） プロピル]フエ二ル} -メチルイソニコチンアミド（0.450 g)とピリジン塩酸塩 (230 mg)を用いて実施例 4- (iii)と同様の反応を行ない、 表題化合物（110 mg) を無色アモルファス粉末として得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.79 (3Η, d, J=6.6 Hz), 0.98 (3H， d， J=6.6 Hz), 2.52-2.76 (1H, m), 3.02 (3H, s)， 6.95 (1H, d, J=l.0 Hz), 7.44-7.60 (4H, m), 7.81 (2H, d， J=8.4 Hz), 7.97 (1H, s)， 8.67 (1H, d, J-5.2 Hz).
IR (KBr)： 3175, 2973, 1651, 1549 cm"1.
実施例 74
Ν-[4'-フルォ口- 5- [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾ一ル -4-ィル) -2-メチルプロ ピル] [1, 1，-ビフエ二ル]- 2-ィル]ァセタミドの製造
(0 4，-フルォロ [1, 1，-ビフエ二ル] -2-ィル メチル エーテルの製造
2-プロモア二ソ一ル （8.91 g)、 4-フルオロフェニルポロン酸 （10.0g)、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （47.6 ml)、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラ ジゥム（0) (2.20 g)を用いて、 実施例 4-(ii)と同様の反応を行い表題化合物 (8.14 g, )を無色針状結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 3.81 (3Η, s), 6.96-7.13 (4H, m), 7.27-7.37 (2H, m), 7.45-7.33 (2H, m).
IR ( Br)： 1514, 1487, 1260, 1236, 1223, 1159, 1028, 835, 754 cm"1, (ii) 5-ブロモ -4'-フルォロ [1， 1，-ビフエ二ル]- 2-オールの製造
4，-フルォロ [1, 1，-ビフエ二ル]- 2-ィル メチル エーテル （107 g)、 臭化水 素酸ピリジニゥムペルプロミド （34.0 g)、 水-酢酸-ジェチルェ一テル混液（1 ： 4 : 5， 500 ml)の混合物を室温で 18時間攪拌した。 反応液にハイポ水を加え、 濃縮して生じた結晶を濾過し、 5-ブロモ -4，-フルォロ [1, 1，-ビフエ二ル]- 2-ィル メチルエーテルの粗生成物 （15.2 g)を黄色固体として得た。 本品 （14.1 g)の ジクロロメタン （150 ml)溶液に- 78 °Cで三臭化ほう素 （5.69 ml)のジクロロメ タン （40 ml)溶液を滴下し、 室温で 18時間攪拌した。 反応液を氷に注ぎ、 有機 層を分離後、 重曹水で中和し、 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出液；へキ サン—へキサン ： 酢酸ェチル = 5 ： 1)で精製し、 表題化合物 （13.2 g)を無色 油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6： 5.11 (1H, s), 6.83-6.86 (1H, m), 7.13-7.24 (2H, m), 7.32-7.46 (4H, m).
IR (KBr)： 1514, 1487, 1480, 1260, 1229, 1159, 839, 812 cm"1.
(i i i) 4，-フルォロ- 5- [卜ヒドロキシ- 2-メチル-卜（卜トリチル -1H-ィミダゾー ル -4-ィル）プロピル] [1, 1， -ビフエニル] -2-オールの製造
5 -ブロモ -4，-フルォロ [1, 1，-ビフエ二ル]- 2 -オール （13.2 g)、 イミダゾー ル （5.04 g)の DMF (60 ml)溶液に 0°Cで t-ブチルジメチルシリルクロリド（7.82 g)を加え、 室温で 21時間攪拌した。 反応液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し 、 水で 2回、 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去して、 3-ブロモ - 6-[[tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ ]- 4，-フルォ口- 1, 1，-ビフエ二ルの粗生成物 （18.1 g)を黄色油状物として得た。 本品 （18.1 g) 、 n-ブチルリチウムのへキサン溶液 （1.6 M; 31.3 ml), 2-メチル -卜（卜トリチ ル- 1H -イミダゾ一ル- 4-ィル） -卜プロパン (12. Og)を用いて、 実施例 4- (i)と同 様の反応を行い、 卜 [4，-フルォ口- 6-[[tert-ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ ] [1, -ビフエ二ル] -3-ィル] -2-メチル -卜（卜トリチル- 1H-イミダゾール -4 -ィ ル) -卜プロパノールの粗生成物 （18.2 g)を無色アモルファスとして得た。 本品 (18.2g)の THF (100ml)溶液に 0°Cでテトラブチルアンモニゥムブロミドの THF 溶液 （1.0 M; 27.7 ml)溶液を滴下し、 室温で 15時間攪拌した。 反応液に水と 酢酸ェチルを加えて濃縮した。 残留物に酢酸ェチル、 ジイソプロピルエーテル を加えて析出した結晶をろ取し、 ジイソプロピルエーテルで洗浄後、 減圧下乾 燥して、 表題化合物 （11.2 g)を無色粉末として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ 0.65 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.73 (3H， d, J = 6.6 Hz), 2.44-2.51 (1H, m), 4.92 (1H, s)， 6.78-6.83 (2H, m), 7.04-7.08 (7H, m), 7.16-7.55 (15H, m), 9.37 (1H, s).
IR (KBr)： 1501, 1271, 1223, 1184, 1157, 1001, 835, 756, 748, 702 cm"1. (iv) 4，-フルォロ- 5- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -1- (卜トリチル -1H-イミダゾ一ル -4-ィル）プロピル] [1, 1，-ビフエ二ル] -2-ィル トリフルォロメタンスルホネー 卜の製造
4，-フルォロ- 5- [卜ヒドロキシ- 2-メチル -卜（卜トリチル- 1H-イミダゾール- 4-ィル）プロピル] [1, 1，-ビフエ二ル]- 2-オール (1.10 g)のピリジン（7 ml)溶液 に 0。(：でトリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物 （0.423 ml)を滴下し、 0 。じで 20分間、 室温で 40分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 酢酸ェチルで希釈し 、 5%クェン酸水溶液で 3回、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルクロマトグラ フィー （溶出液；へキサン ： 酢酸ェチル = 5： 1)で精製し、 表題化合物 （1.06 g)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.73 (3Η, d， J = 6.6 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.35-2.42 (1H, m)， 3.74 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.08-7.17 (7H, m), 7.'24 - 7.40 (14H, m), 7.52-7.61 (2H, m).
IR (KBr)： 1481, 1424, 1248, 1217, 1161, 1140, 885, 837, 747, 702 cm . (v) 卜 [6- [(ジフエニルメチレン）ァミノ]- 4，-フルォロ [1, 1，-ビフエ二ル]- 3-ィ ル] -2 -メチル -1- (1 -トリチル -1H -ィミダゾール- 4 -ィル）-卜プロパノ一ルの製 造
4'-フルォ口- 5- [卜ヒドロキシ -2-メチル -卜（卜トリチル- 1H-イミダゾ一ル- 4-ィル）プロピル] [1, 1，-ビフエニル] -2-ィル トリフルォロメタンスルホネート (1.06 g)、 ベンゾフエノンィミン （0.305 ml): 炭酸セシウム （1.23 g)のトル ェン （15 ml)溶液に、 （RS)-2, 2'-ビス（ジフエニルホスフイノ）- 1, 1，-ピナフチル (56.4 mg)、 トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (27.7 mg)を加え 、 80-90 。(；で 26時間攪拌した。 さらに（RS)- 2， 2，-ビス（ジフエニルホスフイノ )- 1， 1，-ビナフチル （112 mg)、 トリ（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0) (55.4 mg)を加え、 80-90。(：で 16.5時間、 105 。(：で 3.5時間攪拌した。 反応液 をセライト濾過し、 濾液を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出液 ；へキサン ： 酢酸ェチル = 5 ： 1→1 ： 1)で精製し、 表題化合物 （115 mg)を 黄色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.69 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.88 (3H, d， J = 7.0 Hz), 2.28-2.35 (1H， m), 3.60 (1H, s), 6.60-6.66 (3H, m), 6.82-7.44 (29H, m), 7.60-7.64 (2H, m).
IR (KBr)： 1599, 1510, 1491, 1480, 1447, 1223, 1157, 909, 837, 747, 735, 700 cm"1.
(vi) N-[4，-フルォ口- 5- [卜ヒドロキシ -2-メチル -卜（卜トリチル- 1H-イミダゾ ール -4-ィル）プロピル] [1， 1'-ビフエ二ル]- 2-ィル]ァセタミドの製造
卜 [6- [(ジフエニルメチレン）アミノ]- 4，-フルォロ [1, 1，-ビフエ二ル]- 3-ィ ル] -2-メチル -1- (1 -トリチル- 1H-ィミダゾール -4-ィル） -卜プロパノール (110 mg)の THF-メタノール （1 ： 1) (6 ml)溶液に室温で無水酢酸ナトリウム （29.6 mg), 塩化ヒドロキシアンモニゥム （18.7 mg)を加え、 22時間攪拌した。 本応 液を濃縮後、 酢酸ェチルに希釈し、 0.5N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 1-[6-アミ ノ- 4，-フルォロ [1, 1，-ビフエ二ル] -3 -ィル] - 2-メチル -1- (卜トリチル- 1H -イミ ダゾール- 4-ィル) -卜プロパノールの粗生成物 （118 mg)を黄色油状物として得 た。 本品 （116 mg), ピリジン （29.6 μΐ)の THF (2 ml)溶液に 0 。(：で無水酢酸 (28.3 μΐ)を滴下し、 室温で 16時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加えて、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出液；へキサン ： 酢酸ェチル 3 ： 1→3 ： 2)で精製し、 表題化合物 （79.6 mg)を無色アモルファスとして得た。 Ή-NMR (CDC13) δ： 0.75 (3Η, d， J = 6.6 Hz), 0.91 (3H, d， J = 6.6 Hz), 2.02 (3H， s)， 2.30-2.41 (1H, m), 3.64 (1H, s)， 6.73 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.96 (1H, br s), 7.09-7.19 (8H, m), 7.29-7.39 (14H, m), 8.09 (1H, d， J = 8.8 Hz).
IR (KBr)： 1669, 1514, 1493, 1472, 1447, 1225, 1159, 747, 733, 702 cm"1, (vii) N - [4'-フルォロ- 5- [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾール -4-イミダゾ一ル )-2-メチルプロピル] [1, 1，-ビフエ二ル]- 2-ィル]ァセタミドの製造
N - [4，-フルォロ- 5- [卜ヒドロキシ -2-メチル-卜（1-トリチル- 1H-イミダゾー ル -4-ィル）プロピル] [1， 1，-ビフエニル] - 2-ィル]ァセ夕ミド (78.2 mg) , ピリジ ン塩酸塩 （26.7 mg)を用いて実施例 4-(iii)と同様の反応を行い表題化合物 (25.0 mg)を無色針状晶として得た。 '
Ή-NMR (CDC13) δ 0.83 (3Η, d, J = 6.8 Hz), 0.95 (3H, d, J - 6.6 Hz), 2.02 (3H， s), 2.52-2.66 (1H, m), 6.95 (1H, br s) 7.10-7.19 (1H, m), 7.29-7.36 (3H, m), 7.47-7.52 (3H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz).
IR (KBr)： 3169, 2973, 1665, 1514, 1491, 1304, 1225, 839, 820 cm-1.
実施例 75
4'-フルォロ- 5- [卜ヒドロキシ -1-(1Η-イミダゾール -4-ィル） -2-メチルプロピル ] [1, 1，-ビフエ二ル]- 2-ィル アセテートの製造
(0 ベンジル 5-ブロモ -4，-フルォロ [1, -ビフエ二ル] -2-ィル エーテルの製 造
5-ブロモ -4，-フルォロ [1, 1，-ビフエニル] -2-オール （7.00g)、 炭酸カリウム (3.80 g)、 ベンジルブロミド （3.27 ml)の DMF (10 ml)溶液を 60。(；で 5時間攪 拌した。 反応液を水で希釈後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄後 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー （溶出液；へキサン→へキサン ： 酢酸ェチル = 10 ： 1)で精 製し、 表題化合物 （8.31 g)を茶色油状物として得た。
Ή-NMR (CD30D) δ 5.05 (2Η, s)， 6.89 (ΙΗ' d, J = 8.8 Hz), 7.04-7.14 (2H, m), 7.25-7.55 (9H, m).
IR (KBr)： 1512, 1483, 1454, 1265, 1227, 1159, 1024, 837, 737 cm"1.
(ii) 卜 [6-ベンジロキシ -4，-フルォロ [1， 1，-ビフエニル] -3-ィル] -2-メチル-卜 (1-トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル） -卜プロパノールの製造
ベンジル 5-ブロモ -4，-フルォロ [1, 1，-ビフエニル] -2-ィル エーテル (3.86 g)、 n-ブチルリチウムのへキサン溶液 （1.6 M; 7.29 ml), 卜（1H-イミダ ゾール -4-ィル） -2-メチル -1-プロパン (597 mg)を用いて、 実施例 4- (i)と同様 の反応を行い、 表題化合物 （672 mg)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.84 (3Η, d, J - 7.0 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.53-2.67 (1H, m), 5.05 (2H, s), 6.94-7.10 (4H, m), 7.30-7.33 (5H, m), 7.43-7.56 (5H, m).
IR (KBr)： 1514, 1491, 1265, 1225, 1157, 1017, 837, 735 cm-1.
(iii) 4， -フルォロ- 5- [卜ヒドロキシ -1-(1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） -2-メチルプ 口ピル] [1, 1，-ビフエ二ル] -2-オールの製造
卜 [6-ベンジロキシ- 4，-フルォロ [1, 1，-ビフエ二ル] -3-ィル] -2-メチル -1- (卜トリチル- 1H -イミダゾール- 4 -ィル） -卜プロパノール (647 mg) , 10 %パラジ ゥム炭素 （647 mg)のメタノール （15 ml)懸濁液を水素雰囲気下、 室温で 4時間 攪拌後した。 反応液をセライト濾過し、 濾液を濃縮後、 残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル→酢酸ェチル ： メタノール = 20 ： 1)で 精製し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶を行い表題化合物 （396 mg)を無色粉 末晶として得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ 0.83 (3Η, d, J = 7.0 Hz), 0.95 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.52-2.65 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d， J = 1.2 Hz), 7.04-7.14 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.34 (1H, d, J - 2.2 Hz), 7.47-7.54 (3H, m). IR (KBr)： 1514, 1493, 1229, 1213, 1007, 841, 814, 627, 606 cm一1.
(iv) 4，-フルォロ- 5- [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾール- 4-ィル） -2-メチルプ 口ピル] [1, 1，-ビフエ二ル] -2-ィル アセテートの製造
4， -フルォ口- 5- [卜ヒドロキシ- 1- (1H-イミダゾール- 4-ィル） -2-メチルプロ ピル] [1， 1，-ビフエ二ル] - 2-オール （390 mg)のピリジン （4 ml)溶液に室温で無 水酢酸 （0. 135 ml)を滴下し、 4時間攪拌後、 さらに無水酢酸 （22. 5 μΐ)を加え 、 15時間攪拌した。 反応液をトルエンと共沸させて濃縮後、 酢酸ェチルで希釈 し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去後、 残渣 （414 mg)のピリジン （4 ml)溶液に室温で無水酢酸 （0. 209 ml)を 滴下し、 15時間攪拌した。 反応液をトルエンと共沸させて濃縮後、 残渣のメ夕 ノール （15 ml)溶液に室温で 0. IN P-トルエンスルホン酸水溶液 （7. 5 ml)をカロ え、 1時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水で中和 後、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェ チル—酢酸ェチル：メタノール = 20 ： 1)で精製し、 表題化合物 （337 mg)を無 色アモルファスとして得た。
Ή-醒 (CDC 13+CD30D) δ： 0. 83 (3Η, d, J = 6. 6 Hz) , 0. 96 (3H, d, J = 6. 6 Hz) , 2. 08 (3H, s) , 2. 57-2. 65 (1H, m) , 6. 96 (1H, d， J = 1. 0 Hz) , 7. 03-7. 1 1 (3H, in) , 7. 32-7. 39 (2H, m) , 7. 50-7. 59 (3H, m) .
IR (KBr)： 1748, 1516, 1487, 1372, 1223, 1 196, 1 161, 839 cm"1.
実施例 Ί 6
5- [4- [l- hドロキシ -1- (1H-イミダゾール- 4-ィル） -2-メチルプロピル]フエ二 ル] -N-メチル -2-チォフェン力ルポキサミドの製造
(i) 5- [4- [卜ヒドロキシ -2-メチル -卜（1-トリチル- 1H-ィミダゾール -4-ィル）プ 口ピル]フエニル] -Ν-メチル -2-チォフェン力ルポキサミドの製造
5-ブロモ -Ν-メチル -2-チォフェンカルボキサミド （1. 01 g)、 4- [卜ヒドロキ シ- 2-メチル -1- (卜卜リチル -1H-ィミダゾ一ル- 4-ィル）プロピル]フエ二ルポ口 ン酸の粗生成物 （3. 00 g) 、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （4. 59 ml)、 テトラキス (トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (265 mg)を用いて、実施例 33- (i i) と 同様の反応を行い、 表題化合物 （1.44 g)を無色粉末晶として得た Ή-NMR (CDC13) (5： 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H， d, J = 7.0 Hz), 2.43-2.47 (1H, m), 3.01 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.53 (1H, s), 5.93 (1H, br s), 6.76 (1H, d, J = 1. Hz), 7.10-7.15 (7H, m), 7.24-7.53 (15H, m).
IR (KBr)： 1626, 1553, 1493, 1449, 810, 747, 733, 702 cm"1.
(ii) 5-[4-[l-hドロキシ- 1-(1H-イミダゾール -4-ィル) -2-メチルプロピル]フ ェニル]- N-メチル -2-チォフェン力ルポキサミドの製造
5- [4- [卜ヒドロキシ- 2-メチル-卜（卜トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル）プ 口ピル]フエ二ル]- N-メチル -2-チォフェンカルポキサミド （1.39 g)、 ピリジン 塩酸塩 （484 mg)を用いて、 実施例 4- (iii)と同様の反応を行い表題化合物 （769 mg)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0.82 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.59-2.66 (1H, m), 2.97 (3H， s), 6.96 (1H， d, J = 0.8 Hz), 7.22 (1H, d， J = 4.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.54-7.56 (5H, m).
IR (KBr)： 3079, 1626, 1557, 1528, 1451, 1410, 1314, 812 cm"1.
実施例 Ί 7
5- [4- [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾ一ル -4-ィル） - 2 -メチルプロピル]フエ二 ル]- N-メチル -2-チオフェンスルホンアミドの製造
(i) 5-[4- [1-ヒドロキシ -2-メチル -卜（卜トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル）プ 口ピル]フエニル] -N-メチル -2-チオフェンスルホンアミドの製造
5-ブロモ -N-メチル -2-チオフェンスルホンアミド （1.18g)、 4-[1-ヒドロキ シ -2-メチル -1-(1-トリチル - 1H-ィミダゾール -4-ィル）プロピル]フエ二ルポ口 ン酸の粗生成物 （3.00 g) 、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （4.59 ml)、 テトラキス (トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (265 mg)を用いて、 実施例 33-(ii) と同様の反応を行い表題化合物 （1.67 g)を無色針状結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6： 0.74 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.40-2.47 (1H, m), 2.78 (3H, d, J = 5.6 Hz), 3.54 (1H, s), 4.44 (1H, q J = 5.6 Hz),
6.76 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.10-7.15 (6H, m), 7.22-7.35 (11H, m), 7.48-
7.58 (5H， m). IR (KBr)： 1445, 1335, 1159, 808, 747, 733, 702, 594 cnf1.
(i i) 5- [4- [卜ヒドロキシ -1- (1H-イミダゾール- 4-ィル) -2-メチルプロピル]フ ェニル] -N-メチル -2-チォフエンスルホンァミドの製造
5- [4- [卜ヒドロキシ -2-メチル-卜（卜トリチル -1H-イミダゾール- 4-ィル）プ 口ピル]フエニル] -N-メチル -2-チオフェンスルホンアミド （1. 62 g)、 ピリジン 塩酸塩 （532 mg)を用いて、 実施例 4- (i i i)と同様の反応を行い表題化合物 （884 mg)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ： 0. 80 (3Η, d, J = 6. 6 Hz) , 0. 97 (3H, d, J = 6. 6 Hz) , 2. 56-2. 72 (4H, m) , 6. 97 (1H， s) , 7. 21 (1H, d, J = 4. 0 Hz) , 7. 30 (1H, s)， 7. 48-7. 58 (5H, m) .
IR (KBr)： 1435, 1327, 1157, 1134, 1090, 1015, 806, 594 cm"1.
実施例 7 8
4- [4- [1-ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾール- 4 -ィル） -2-メチルプロピル]フエ二 ル] ] -卜イソインドリノンの製造
(i) メチル 3-ブロモ -2-メチルベンゾアートの製造
3-ブロモ -2-メチル安息香酸 （9. 95 g)、 濃硫酸 （0. 2 ml)のメタノール （50 ml)溶液を室温で 69時間撹拌後、 96時間加熱還流した。 反応液を 1規定水酸化 ナトリウム水溶液で中和後、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 1規定水酸 化ナトリウム水溶液で 3回、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去して表題化合物 （10. 2 g)を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2. 65 (3Η, s) , 3. 93 (3H, s)， 7. 12 (1H, dd, J = 8. 0, 8. 0
Hz) , 7. 69-7. 77 (2H, m) .
IR (KBr)： 1728, 1435, 1285, 1256, 1215, 1098, 754 cm"1,
(i i) メチル 3-ブロモ -2 - (プロモメチル）ベンゾアートの製造
メチル 3-ブロモ -2-メチルベンゾエー卜 （1· 00g)、N -ブロモコハク酸イミド
(855 mg) , 2, 2，-ァゾビス（イソプチロニトリル) (71. 8 mg)の四塩化炭素 (50 ml) 溶液を 8時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 飽 和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去後、 残渣をカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 20:1)で精製し、 表題化合物 （1.29 g)を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 3.96 (3Η, s), 5.14 (2H, s), 7.23 (1H, dd， J = 6.8, 6.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 1.2, 6.8 Hz), 7.89 (1H, dd， J = 1.2, 6.8 Hz). ■ IR (KBr)： 1725, 1435, 1291, 1264, 1223, 1115, 760 cm"1.
(iii) 4-ブロモ -卜イソインドリノンの製造
メチル 3-ブロモ -2 -(プロモメチル）ベンゾアート （1.28 g)を 11%アンモニ ァメタノール溶液- THF混液 （3:2, 25 ml) に溶解し室温で 16時間撹拌した。 反 応液を濃縮後、 残渣を飽和食塩水で洗浄後、 酢酸ェチル -へキサンより再結晶を 行い表題化合物 （671 mg, 76 ¾)を無色針状結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 4.42 (2Η, s), 7.42 (1H， dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.48 (1H， br s), 7.73 (1H, d， J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz).
IR (KBr)： 3167, 1728, 1684, 1667, 1470, 1462, 1107, 745 cm—1.
(iv) 4- [4- [1-ヒドロキシ -2-メチル卜（1-トリチル -1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） - プロピル]フエ二ル]] -卜イソインドリノンの製造
4-ブロモ-卜イソインドリノン （620mg)、 4- [1-ヒドロキシ- 2-メチル -1- (1- トリチル -1H-ィミダゾール -4-ィル）プロピル]フエ二ルポロン酸の粗生成物 (2.06 g) 、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （2.92 ml)、 テトラキス（トリフエニルホ スフイン）パラジウム（0) (169 mg)を用いて、 実施例 33- (ii)と同様の反応を行 い表題化合物 （1.07 g)を無色針状結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 0.77 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, d, い 6.6 Hz), 2.42-2.49 (1H, m), 3.60 (1H, s), 4.51 (2H, s), 6.38 (1H, br s), 6.79 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.11-7.16 (6H, m), 7.32-7.39 (12H, m), 7.55-7.62 (4H， m), 7.85 (1H, dd, J = 2.2, 6.2 Hz).
IR (KBr)： 1694, 1491, 1478, 1445, 812, 756, 702 cm"1.
(v) 4-[4- [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾ一ル- 4-ィル) -2-メチルプロピル]フエ 二ル]] - 1-ィソインドリノンの製造
4- [4- [トヒドロキシ -2-メチル卜（卜トリチル- 1H-イミダゾール- 4-ィル） - プロピル]フエ二ル]] -卜ィソィンドリノン（1.02 g)の 90 %ぎ酸- THF (1:1， 8 ml) 溶液を 1.5時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣を THF-酢酸ェチル混液（1 ： 1)で希釈し、 飽和重曹水-飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去後、 残渣をカラムクロマトグラフィ一 （溶出液；ジクロロ メタン→ジクロロメタン ： メタノール = 20 ： 1→7 ： 1)で精製し、 表題化合 物 （503 mg)を無色アモルファスとして得た。
Ή-NMR (CDC13+CD30D) δ 0.83 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.58-2.72 (1H, m)， 4.46 (2H, s)， 7.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50-7.57 (3H, m)， 7.62 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 2.2, 6.2 Hz).
IR (KBr)： 1682， 1480, 1456, 862, 812, 756, 741 cm— '·
実施例 79
(_) - N-(6-{4- [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾール -4-ィル） -2-メチルプロピ ル]フエ二ル}- 2-ピリジル）ァセタミドの製造
実施例 68で得られた N- (6- {4- [卜ヒドロキシ -卜（1 H-イミダゾ一ル- 4 -ィ ル)- 2-メチルプロピル]フエ二ル 2-ピリジル）ァセタミドを光学活性カラム (Chiralpak AD)を用いる液体クロマトグラフィー （溶出液；へキサン：ェタノ —ル =9 ： 1) に付し、 第一溶出の対掌体として（一） -N-(6-{4- [卜ヒドロキシ -卜（1H-ィミダゾール- 4 -ィル） -2-メチルプロピル]フエ二ル} -2-ピリジル）ァ セ夕ミドを得た。
光学純度； 〉99.9 ¾ee (Chiralpak AD)
[a]D 2° — 11.8 ° (C=1.02 , メタノール）
製剤例 1
カプセル剤
(1) 実施例 6で得られた化合物 l Omg
(2) ラク 1 ス 9 Omg
(3) 微結晶セルロース 7 Omg
(4) ステアリン酸マグネシウム l Omg
1カプセル 18 Omg
上記 （1) 、 （2) 及び （3) の全量と 5mgの （4) を混和した後、 顆 粒化し、 これに残りの （4) を 5mg加えて、 全体をゼラチンカプセルに封入 した。
製剤例 2
錠剤
( 1 ) 実施例 9で得られた化合物 10 m g
(2) ラク I ^一ス 35mg
(3) コーンスターチ 15 Omg
(4) 微結晶セルロース 3 Omg
(5) ステアリン酸マグネシウム 5mg
1錠 23 Omg
上記 （1) 、 （2) 及び （3) の全量と 2 Omgの （4) 及び 2. 5mg の （5) を混和した後、 顆粒化し、 この顆粒に残りの （4) を 1 Omgおよび
(5) を 2. 5mg加えて加圧成型し、 錠剤とした。
試験例 1
ラットステロィドじ17 2。リアーゼ阻害活性の測定
ザ ·プロステート （The Prostate) ， Vol. 26, 140-150 (1995) に準じて行 つた。
13週齢雄性 SDラット り精巣を摘出し、 精巣をホモゲナイズした後、 遠 心分離によりミクロゾームを調製した。最終濃度 1 OnMの [1. 2-3H]- 17 α—ヒドロキシプロゲステロン、 NADPH溶液、 および試験化合物を ρΗ7. 4の 10 OmMリン酸緩衝液 10 l に溶かし、 7 gZ 10 1 のミクロゾー ムタンパク質を加えて、 371:で 7分インキュベートした。 酢酸ェチル 40 l を加えて遠心し、 上清中の基質および生成物 （アンドロステンジオンおよびテ ストステロン） をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （TLC) で分離した。 スポットの検出および定量を B AS 2000バイオイメージアナライザーで 行った。 試験化合物を加えていない時 （対照） の生成物の量を 100 %として 、 対照に対し生成物の量を 50%抑制させるのに必要な化合物濃度 （I C5C)値 ) を算出した。 これらを 〔表 1〕 に示す。
◎ 【表 1】 試 験 化 合 物 、 I C5。 （nM) 実施例 4 28
実施例 6 15
Figure imgf000110_0001
実施例 9 10
実施例 13 8. 3
Figure imgf000110_0002
実施例 17 、 12
Me
実施例 27 1 1 試験例 2
ラット生体内でのテストステロン合成阻害活性の測定
9週齢の雄の S D (Sprague Dawl ey) ラットに試験化合物 （50mg/k g ) を経 口投与した。 化合物投与から 2時間後に採血を行い、 得られた血清中のテスト ステロン濃度を放射免疫測定法で測定した。 対照群のテストステロン濃度に対 する試験薬物投与群のテストステロン濃度の割合 （T/C, ¾) を算出し、 テスト ステロン合成阻害活性を求めた。
◎ 【表 2】
テス卜ステロン合成阻害作用 試 験 化 合 物
(TZC, %)
実施例 6 4 . 3
Figure imgf000111_0001
実施例 9
Figure imgf000111_0002
実施例 1 3 4
Figure imgf000111_0003
産業上の利用可能性
本発明の化合物又はその塩はステロイド c i 7. 2 Qリァ一ゼ阻害活性を有し哺 乳動物に対して、 例えば性ステロイドおよびそれらの代謝物で影響を受ける悪 性腫瘍の原発癌、 およびこれらの転移、 再発、 それらの癌に伴う諸症状、 前立 腺肥大症、 男性化症、 多毛症、 男性型禿頭症、 男児性早熟症、 子宮内膜症、 子 宮筋腫、 乳腺症、 多曩胞性卵巣症候群などのような各種疾病の治療および予防 に有用である。

Claims

1. 式
Figure imgf000113_0001
(式中、 Rは水素原子または保護基を、 R1は低級アルキル基または環状炭化水 請
素基を、 R2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい芳香族複素環基を、 R 3は置換基を有していてもよい炭化水素基、 の Π
置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 置 換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基またはハロゲン原子を、 ηは 0な 囲
いし 4の整数を示す。 ） で表される化合物またはその塩。
2. 尺が （1) 水素原子、 （2) ホルミル、 （3) 第 1群から選ばれた 1ない し 3個の基で置換されていてもよい アルキル力ルポニル、 （4) 第 1群か ら選ばれた 1ないし 3個の基で置換されていてもよいフエ二ルカルポニル、 （ 5)第 1群から選ばれた 1ないし 3個の基で置換されていてもよい アルキ ルーォキシカルボニル、 （6) 第 1群から選ばれた 1ないし 3個の基で置換さ れていてもよいフエニルォキシカルボニル、 （7) 第 1群から選ばれた 1ない し 3個の基で置換されていてもよい 。ァラルキルォキシ一カルボニル、 （ 8) 第 1群から選ばれた 1ないし 3個の基で置換されていてもよいトリチル、 (9) 第 1群から選ばれた 1ないし 3個の基で置換されていてもよいフタロイ ルおよび （10) 第 1群から選ばれた 1ないし 3個の基で置換されていてもよ い N, N—ジメチルアミノメチレンであり、 R1が アルキルまたは C3_6シ クロアルキルであり、 R 2が第 2群から選ばれた 1ないし 4個で置換されていて もよい C 6— 10ァリール基または第 2群から選ばれた 1ないし 4個で置換されて いてもよい第 3群から選ばれた芳香族複素環基であり、 R3が （1) Ci— 4アル キル、 （2) 置換基として C2_4アルカノィル、 カルボキシルまたは アル コキシ一力ルポニルを有する（^-4アルキル、 （3) 水酸基、 （4) 低級 アルコキシ、 （5) じェ アルカノィルォキシ、 （6) 力ルバモイルォキシ、 （ 7) 1または 2個の — 4アルキル基で置換された力ルバモイルォキシ、 （8) チオール基、 （9) アルキルチオ基、 （10) — 4アルカノィルチオ、
(1 1) アミノ基、 （12) — 4アルキルアミノ基、 （13) ジ 4アルキ ルァミノ、 （14) い 4アルカノィルァミノ、 （15) ホルミル、 （16) C 2— 6アルカノィル、 （17) — 4アルキルスルホニル、 （18) 力ルバモイル 基、 （19) モノ—またはジ— Ci— アルキル力ルバモイル基、 （20) モノ —またはジ— C6— 14ァリール力ルバモイル、 （21) モノ—またはジ— C7_16 ァラルキル力ルバモイル基、 （22) スルファモイル、 （23) モノ—または ジ— アルキルスルファモイル基、 （24) モノ—またはジ— C6_14ァリ 一ルスルファモイル基、 （25) モノ—またはジ— C7_16ァラルキルスルファ モイル基または （26) ハロゲン原子である請求項 1記載の化合物
(上記において、
第 1群は
ハロゲン原子、 ホルミル基、 アルキル一力ルポニル基およびニトロ基、 第 2群は
(1) 〇卜 6アルキル基、 （2) 1ないし 5個のハロゲン原子で置換された C ト4アルキル基、 （3) 1ないし 2個の アルコキシで置換された Ci_4ァ ルキル基、 （4) 水酸基、 （5) アルコキシ基、 （6) Ci_4アルカノィ ルォキシ基、 （7) 力ルバモイルォキシ基、 （8) アルキル基で置換され た力ルバモイルォキシ基、 （9) アミノ基、 （10) モノまたはジ アルキ ルァミノ基、 （1 1) (： 4アルカノィルァミノ基、 （12) ホルミル基、 （1 3) C2— 6アルカノィル基、 （14) d— 4アルキルスルホニル基、 （15) 力 ルバモイル基、 （16) モノ—またはジー C卜 1 ()アルキル力ルバモイル基、 （ 17) C3_6シクロアルキル力ルバモイル基、 （18) モノーまたはジ— 4ァリ一ルカルバモイル基、 （19)モノ—またはジ— C7— 16ァラルキル力ルバ モイル基、 （20) スルファモイル基、 （21) モノ—またはジ— i。アル キルスルファモイル基、 （22) モノ—またはジ— C6— 14ァリールスルファモ ィル基、 （23) モノーまたはジ— C7— 167ラルキルスルファモイル基および (24) 八ロゲン原子、 （25) シァノ基および （26) ォキソ基、 第 3群は
2—チェニル基、 3—チェニル基、 2—ピリジル基、 3 _ピリジル基、 4ーピ リジル基、 2—フリル基、 3—フリル基、 2—キノリル基、 4—キノリル基、 8 _キノリル基、 3—イソキノリル基、 4—イソキノリル基、 ビラジニル基、 2 _ピリミジニル基、 3—ピロリル基、 1一イミダゾリル基、 2 _イミダゾリ ル基、 1—ピラゾリル基、 2—チアゾリル基、 4—チアゾリル基、 5_チアゾ リル基、 3 _イソチアゾリル基、 4—イソチアゾリル基、 2—才キサゾリル基 、 4一才キサゾリル基、 5—才キサゾリル基、 3 _イソォキサゾリル基、 3— ピリダジニル基、 1—インドリル基、 1—イソインドリル基、 2—ィソィンド リル基、 1—テトラゾリル基、 2—テトラゾリル基および 5—テトラゾリル基 をそれぞれ示す。 ） 。
3. Rが水素原子、 R1が 6アルキル基または C3_6シクロアルキル基であ り、 R 2がそれぞれ第 4群から選ばれた 1ないし 4個の基で置換されていてもよ いフエニール基、 ピリジル基、 チェニル基、 フリール基またはイソインドリニ ル基であり、 nが 0または 1であり、 R3が 低級アルコキシ基、 ァ ルカノィルォキシ基または アルカノィルァミノ基である請求項 1記載の 化合物
(上記において、
第 4群は
(1) Ci-eアルキル基、 （2) 1ないし 5個のハロゲン原子で置換された C i_4アルキル基、 （3) 1ないし 2個の アルコキシで置換された ァ ルキル基、 （4) Ci_4アルコキシ基、 （5) — 4アルカノィルァミノ基、 （ 6) C2— 6アルカノィル基、 （7) モノ—またはジー
Figure imgf000115_0001
アルキルカルバモ ィル基、 （8) C3_6シクロアルキル力ルバモイル基、 （9) モノ—またはジー 。卜 。アルキルスルファモイル基、 （1 0) ハロゲン原子、 （1 1) シァノ基 および （1 2) ォキソ基
を示す。 ） 。
4. R2が第 5群から選ばれた 1または 2個の基で置換されていてもよいフエ二 ール基、 ピリジル基、 チェニル基、 フリール基またはイソインドリニル基であ る請求項 3記載の化合物
(上記において、
第 5群は
(1) アルカノィルァミノ基、 （2) C2— 6アルカノィル基、 （3) モ ノー C — 10アルキル力ルバモイル基、 （4) モノ— C^— 10アルキルスルファモ ィル基、 （5) ハロゲン原子および （6) ォキソ基
を示す。 ） 。
5. Rが水素原子であり、 R1が C 6アルキル基であり、 R2力 S (1) ハロゲン またはァセチルァミノで置換されたフエニール基または （2) ハロゲンまたは ァセチルァミノで置換されたピリジル基、 であり、 nが 0である請求項 1記載 の化合物。
6.卜（4'-フルォロ [1, 1'-ビフエ二ル]- 4-ィル） -卜（1H-イミダゾール- 4-ィル） - 2 - メチル -1-プロパノール、 ( - ) - N-(6- U- [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾール- 4-ィル） -2-メチルプロピル]フエ二ル}-2-ピリジル）ァセ夕ミド、 （-） - N- {4' - [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾ一ル- 4-ィル） -2-メチルプロピル] [1, 1'-ビフ ェニル ]-3-ィル }ァセ夕ミド、 4'- [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾール- 4-ィル )-2-メチルプロピル]- N-メチル [1, Γ-ビフエ二ル] -3-力ルポキサミド、 N - [4'- [卜ヒドロキシ-卜（1H-イミダゾ一ル -4-ィル）プロピル] [1, 1'-ビフエニル] -3-ィ ル]ァセ夕ミド、 またはその塩である請求項 1記載の化合物。
7. 式：
Figure imgf000116_0001
(式中、 Rは水素原子または保護基を、 R1は低級アルキル基または環状炭化水 素基を、 R2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい芳香族複素環基を、 R3は置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 置 換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基またはハロゲン原子を、 nは 0な いし 4の整数を示す。 ） で表される化合物またはその塩のプロドラッグ。
8 . 式：
Figure imgf000117_0001
(式中、 Rは水素原子または保護基を、 R 1は低級アルキル基または環状炭化水 素基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい芳香族複素環基を、 R 3は置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 置 換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基またはハロゲン原子を、 ηは 0な いし 4の整数を示す。 ） で表される化合物、 その塩またはそのプロドラッグを 含有する医薬組成物。
9 . ステロイド 7, 2。リアーゼ阻害剤である請求項 8記載の組成物。
1 0 . 抗腫瘍剤である請求項 9記載の組成物。
1 1 . 乳癌または前立腺癌の予防 ·治療剤である請求項 9記載の抗腫瘍剤組成 物。
1 2 . 式：
Figure imgf000117_0002
(式中、 Rは水素原子または保護基を、 R 1は低級アルキル基または環状炭化水 素基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい芳香族複素環基を、 R 3は置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 置 換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基またはハロゲン原子を、 nは 0な いし 4の整数を示す。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグと L H R H調節薬とを併用することを特徴とするアンドロゲン低下剤。
1 3 . 式：
( I I )
Figure imgf000118_0001
(式中、 R 1は低級アルキル基または環状炭化水素基を、 R 2は置換基を有して いてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基 を、 R 3は置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい水 酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 置換基を有していてもよいアミ ノ基、 ァシル基またはハロゲン原子を、 nは 0ないし 4の整数を示す。 ） で表 される化合物と、 式：
Figure imgf000118_0002
(式中、 Xは脱離基を、 Rは水素原子または保護基を示す） で表される化合物 とダリ二ヤール試薬またはアルキルリチウムとの反応生成物とを反応させるこ とを特徴とする式：
Figure imgf000118_0003
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） で表される化合物またはその塩の製 造法。
1 4. 哺乳動物に対して、 式：
Figure imgf000119_0001
(式中、 Rは水素原子または保護基を、 R 1は低級アルキル基または環状炭化水 素基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい芳香族複素環基を、 R 3は置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 置 換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基またはハロゲン原子を、 nは 0な いし 4の整数を示す。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグの有効量を投与することを特徴とするステロイド C i 7, 2。リァーゼ阻害方 法。
1 5 . ステロイド C 1 7, 2。リアーゼ阻害剤を製造するための式：
Figure imgf000119_0002
(式中、 Rは水素原子または保護基を、 R 1は低級アルキル基または環状炭化水 素基を、 R 2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい芳香族複素環基を、 R 3は置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいチオール基、 置 換基を有していてもよいアミノ基、 ァシル基またはハロゲン原子を、 nは 0な いし 4の整数を示す。 ） で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラ ッグの使用。
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