WO2001025199A1 - Composes d'uree, procede de production et d'utilisation de ces derniers - Google Patents

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WO2001025199A1
WO2001025199A1 PCT/JP2000/006908 JP0006908W WO0125199A1 WO 2001025199 A1 WO2001025199 A1 WO 2001025199A1 JP 0006908 W JP0006908 W JP 0006908W WO 0125199 A1 WO0125199 A1 WO 0125199A1
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substituent
optionally substituted
alkyl
optionally
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PCT/JP2000/006908
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Osamu Kurasawa
Shinichi Imamura
Shohei Hashiguchi
Osamu Nishimura
Naoyuki Kanzaki
Masanori Baba
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a urea compound useful for treating acquired immunodeficiency syndrome, a method for producing the same, and a use thereof.
  • HIV Human Immunodeficiency Virus
  • protease inhibitors have been developed as treatments for AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), and combined with the two HIV reverse transcriptase inhibitors that have been used, Although treatment for DS has progressed significantly, it is still not enough for the eradication of AIDS, and the development of new anti-AIDS drugs based on another mechanism of action is desired.
  • CD4 has long been known as a receptor for HIV entry into target cells, but has recently become a macrophage-directed second receptor for HIV. An evening protein-coupled chemokine receptor has been found, and it is thought that this chemokine receptor plays an essential role in the establishment and transmission of HIV infection. In fact, it has been reported that humans who exhibited resistance to HIV infection despite repeated exposure had a mutation in which the CCR5 gene was homozygously deleted. Therefore, CCR5 antagonists are expected to be new anti-HIV drugs.
  • chemokine receptor antagonists there are aromatic urea derivatives (J. Biol. Chem., 1998, 273, 10095-10098.), Benzdiazepine derivatives (JP-A-9-1249570), and cyclam derivatives (Nat. Med. 1998, 4, 72-77.), Spiropiperidine derivative (W098 / 25604, 25605,), acridine derivative (W098 / 30218), xanthene derivative (W098 / 04554), haloperidol derivative (J. Biol.
  • the CCR5 gene was cloned from a cDNA library derived from human tissues, ligated to an expression vector for animal cells, and introduced into animal cells. It is necessary to obtain a cell line expressing CCR5. Next, a compound that strongly inhibits the binding of the natural ligand CC chemokine RANTES to CCR5 must be screened using this transformed cell line. No reports found. The present inventors have conducted intensive studies on compounds having CCR5 antagonism.
  • the compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof exhibits excellent CCR5 antagonism and human peripheral blood mononuclear cell It has been found that it is useful as a preventive and remedy for HIV infection, especially AIDS, and that it has excellent oral absorption, and based on this, completed the present invention.
  • R 1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent
  • R 2 represents a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 3 represents a halogen atom, an optionally substituted rubamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an sulfonic acid-derived acyl group, or an optionally substituted substituent.
  • alkyl group which may have a substituent C _ 4 alkoxy group, a substituted amino group optionally having a nitro group or Shiano group
  • R 4 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • n represents 0 or 1
  • p represents 0 or an integer of 1 to 4.
  • R 3 is a halogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group, an amino group which may have a substituent, a nitro group or a cyano group.
  • R 1 is an alicyclic hydrocarbon group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent.
  • hydrocarbon group optionally having a substituent, 2) a heterocyclic group optionally having a substituent, 3) an alkoxy group optionally having a substituent, 4) Optionally substituted — 4 alkylthio group, 5) optionally substituted C 26 alkoxycarbonyl group, 6) optionally substituted alkanoyl group , 7) amino group which may have a substituent, 8) cyclic amino group, 9) halogen atom, 10) nitro group, 11) cyano group, 12) power which may have a substituent
  • a hydrocarbon group optionally having 1 to 4 substituents selected from a rubamoyl group, 13) a sulfamoyl group optionally having a substituent and 14) an acyl group derived from sulfonic acid.
  • R 1 is 1) a hydrocarbon group optionally having substituent (s), 2) a heterocyclic group optionally having substituent (s), 3) an optionally substituted group—4 alkoxy Group, 4) Ci_ 4 alkylthio group optionally having a substituent, 5) C 26 alkoxycarbonyl group optionally having a substituent, 6) amino group optionally having a substituent
  • a compound according to the above (1) which is a hydrocarbon group optionally having 1 to 4 substituents selected from a halogen atom, 8) a nitro group and 9) a cyano group,
  • R l optionally substituted hydrocarbon group, 2) optionally substituted heterocyclic group, 3) optionally substituted — 4 alkylthio group, 4) C 2 _ 6 alkoxycarbonyl group which may have a substituent, 5) amino group which may have a substituent, 6) halogen atom and 7) nitro group
  • the compound according to the above (1) which is a hydrocarbon group optionally having two substituents,
  • R 3 is a halogen, an optionally substituted rubamoyl group, or a substituted
  • the compound according to the above (1) which is a sulfamoyl group or an acyl group derived from sulfonic acid,
  • R 1 is a hydrocarbon group selected from the third group which may have a substituent selected from the first group, and R 2 has a substituent selected from the second group.
  • a rubamoyl group which may have one selected from the first group, N-monosubstitution power; a rubamoyl group, having one selected from the first group and one selected from the fourteenth group.
  • N-mono-substituted N-mono which may have one or more selected from the group consisting of a rubamoyl group, a cyclic aminocarbonyl group selected from the 17th group, a sulfamoyl group, and a 1st group.
  • a substituted sulfamoyl group which may have one selected from Group 1 and one selected from Group 14 N, N-disubstituted sulfamoyl group, Group 20
  • a cyclic aminosulfonyl group selected from the group consisting of: a sulfonic acid-derived acyl group selected from the group 15; an optionally substituted alkyl group selected from the group 2; selected from the group 2 which may have a substituent ( ⁇ _ 4 alkoxy group, eighth amino group which may have a substituent selected from the group, cyclic amino group selected from group 9, a nitro group or Shiano
  • the compound according to the above (1) which is a group
  • the first group is a group consisting of
  • the second group is
  • the first group is
  • the ring system contains at least one heteroatom selected from oxygen, sulfur, nitrogen, etc.1) selected from groups 5 and 6 An aromatic heterocyclic group and 2) a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group selected from Group 7.
  • C which may have a substituent selected from the first and second groups.
  • Alkylsulfonyl, C 2 _ 6 alkenylsulfonyl optionally having a substituent selected from group 1 and 2, C 2 — 6 alkynyl optionally having a substituent selected from group 1 and 2 scan Ruhoniru first may have selected substituents from group 2 C 3 _ 9 cycloalk alkylsulfonyl, optionally C 3 _ 9 consequent may have a substituent group selected from the first group 2 b alkenylsulfonyl, first good C 6 _ u ⁇ have a selected substituents from group 2 reels alkylsulfonyl and first may have selected substituents from group 2 C 7 _ 10 Aralkylsulfonyl,
  • R 1 may have a substituent selected from the first group, C 3 _ 8 cycloalkyl group or C 6 — optionally having a substituent selected from the first group A compound according to the above (1), which is a 14- aryl group,
  • (14) 1 ⁇ is 1) may be substituted with a halogen atom or halogen as a substituent (: ⁇ 6 alkyl, ( ⁇ -4 alkylthio, nitro, carbamoyl, sulfamoyl or —6 alkylsulfonyl C 6 — 14 reel group, 2
  • R 1 is 1) a halogen atom as a substituent, — 3 alkyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, phenyl optionally having methylthio or nitro, 2) naphthyl, 3) 1 C as a substituent 2 _ 3 alkoxycarbonyl, 2phenyl or 3 3 ⁇ 6-propynylphenyl which may have an alkyl group or 4) cyclohexyl group, R 2 is halogen atom, methyl, methoxy or cyano as a substituent a phenyl group which may have a hexyl group or 3 _ pyridyl cycloheteroalkyl, R 3 is 1 a halogen atom, 2 a carbamoyl group, 3 4 one morpholinylsulfonyl sulfonyl group or 4 methylsulfonyl group, R 4 is a hydrogen atom Wherein n is
  • R 1 is a phenyl group optionally having a halogen atom or alkyl as a substituent
  • R 2 is a phenyl group optionally having a halogen atom or methyl as a substituent
  • R 3 is a halogen atom, 2 carbamoyl group, 3 N _ 6 alkyl on the atom and C 3 _ 6 cycloalkyl wherein one or two good scan Rufamoiru group optionally having an alkyl, cyclic aminosulfonyl group selected from the 20 group, ⁇ Bok 6 alkyl Rusuruhoniru group or C 3 - 6 cycloalkyl sulfonyl group
  • R 4 is a hydrogen atom
  • n is
  • p is the compound of the above (12) wherein is 0 or 1
  • composition according to (19), which is a chemokine receptor antagonist (21) the composition according to (19), which is a CCR5 antagonist,
  • composition according to the above (19), which is an agent for preventing or treating HIV infectious disease (23) the composition according to the above (19), which is an agent for preventing or treating AIDS,
  • An effective amount of the compound represented by the formula (I), a salt thereof or a prodrug thereof is A method of antagonizing CCR 5 for administration to a mammal,
  • Examples of the ⁇ hydrocarbon group '' in the ⁇ hydrocarbon group which may have a substituent '' represented by R 1 include, for example, an aliphatic chain hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group and an aryl group. .
  • Examples of the aliphatic chain hydrocarbon group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-methylpropyl, n —Alkyl groups such as alkyl groups such as hexyl and isohexyl For example cyclopropyl as group, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, the cycloalkyl heptyl, C 3, such as Shikurookuchiru - such as 8 cycloalkyl group, examples of the Ariru group include phenyl, naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl ) such as C 6 _ 1 4 Ariru group and the like are preferable.
  • a “optionally substituted hydrocarbon group” or an optionally substituted heterocyclic group Ring group halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), optionally substituted alkoxy group, optionally substituted alkylthio group, optionally substituted Good c 2 _ 6 alkoxycarbonyl group, alkanoyl group optionally having substituent (s), amino group optionally having substituent (s), nitro group, cyano group, even having substituent (s)
  • Examples include a good rubamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, and a sulfonic acid-derived acyl group.
  • hydrocarbon group of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)
  • hydrocarbon group in “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” for R 1 similar ones.
  • alkyl groups C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 6 - 1 4 Ariru group. These examples also include those described in R 1.
  • substituents in the “hydrocarbon group which may have a substituent” for example, a lower alkoxy group (eg, a 6- alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), a halogen atom (eg, Fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., lower alkyl groups (eg, alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, etc.), lower alkynyl groups (eg, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl) Alkynyl groups such as benzyl, butenyl and isobutenyl), an amino group, a hydroxyl group, a cyano group, an amidino group and the like.
  • substituents for example, a lower alkoxy group (eg, a 6- alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), a halogen atom (eg,
  • heterocyclic group in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” (substituent in the hydrocarbon group optionally having substituent (s) represented by R 1 ) includes, for example, a ring system And at least 1 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen as the atoms (ring atoms) comprising , More preferably 1 or 2) A heterocyclic group, a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) and the like.
  • aromatic heterocyclic group examples include an aromatic monocyclic heterocyclic group (for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, 2,4-Oxaziaziryl, 1,3,4-Ioxaziazolyl, Frazanil, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups such as 1, 2, 4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl) and aromatic condensed heterocyclic groups [for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl , Benz
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, oxilanyl, azetidinyl, oxenyl, cedinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidinyl, tetrahydroviranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pipera
  • examples thereof include a 38-membered (preferably 56-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) such as dinyl.
  • Examples of “(: ⁇ 4 alkylthio group” in the “optionally substituted alkylthio group” include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio and the like.
  • the “dialkanoyl group” in the “C—e alkanoyl group optionally having substituent (s)” includes, for example, formyl, acetyl, propionyl, bivaloyl and the like.
  • the “optionally substituted —4 alkoxy group”, the “optionally substituted alkylthio group” and the “optionally substituted alkoxycarbonyl group”, the substituent in may have a group ( ⁇ _ 6 Arukanoiru group "is a substituent on a hydrocarbon group which may have a substituent group represented by R 1 'have a substituent And the like.
  • substituent in the “amino group optionally having substituent (s)” examples include a lower alkyl group (for example, ( ⁇ such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.) _ 6 alkyl group), carboxylic acid-derived acyl group (eg, formyl, acetyl, propionyl, vivaloy) Arukanoiru etc. Le), for example, such Arirukaru Poniru of C 7 _ 1 5 etc.
  • a lower alkyl group for example, ( ⁇ such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.) _ 6 alkyl group
  • carboxylic acid-derived acyl group eg, formyl, acety
  • Ashiru group derived from a sulfonic acid e.g., methylsulfonyl, alkylsulfonyl such Echiru sulfonyl
  • optionally halogenated C 2 _ 6 alkoxycarbonyl e.g.
  • examples of the cyclic amino group include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-pibelidinyl, 41-morpholinyl, 1-piperazinyl, and a lower alkyl group at the 4-position (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, etc. 6 alkyl group hexyl etc. pentyl,), Ararukiru groups (e.g. benzyl, etc. C 7 0 Ararukiru group such as phenethyl), Ariru group (e.g. phenyl, 1 _ naphthyl, and 2-naphthyl C 0 Ariru may have a group, etc.) and 1-piperazinyl, etc.
  • Ararukiru groups e.g. benzyl, etc. C 7 0 Ararukiru group such as phenethyl
  • Ariru group
  • Examples thereof include a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic amino group.
  • Examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include unsubstituted carbamoyl, an N-monosubstituted rubamoyl group, and an N, N-disubstituted rubamoyl group.
  • N-monosubstitution rubamoyl group means a rubamoyl group having one substituent on a nitrogen atom, and examples of the substituent include lower alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-Petit Le, pentyl, the hexyl, etc. ⁇ - e alkyl group or the like), a cycloalkyl group (eg if cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, c 3 _ 6 cycloalkyl group cyclohexyl, etc.
  • lower alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-Petit Le, pentyl, the hexyl, etc.
  • a cycloalkyl group eg if cyclo
  • Ariru group e.g. phenyl, 1 _ naphthyl, 2-naphthyl, etc. C 6 - 1 0 Ariru group
  • Ararukiru group e.g. downy Njiru, C 7 such as phenethyl - 1 0 Ararukiru groups, preferably phenylene Roux ( ⁇ - 4 alkyl Le group), even if "substituted represented by Hajime Tamaki (e.g. the above R 1 And the like as the "heterocyclic group” of the "optionally substituted heterocyclic group” as a substituent in the "hydrocarbon group”.
  • the lower alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, aralkyl group, and heterocyclic group may have a substituent, and examples of the substituent include a hydroxyl group and an optionally substituted amino group [the amino Examples of the group include a lower alkyl group (eg, a C ⁇ 6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.), an acyl group (eg, formyl, acetyl, propionyl, etc.).
  • C Arukanoiru such pivaloyl, e.g.
  • Ari ylcarbonyl such Benzoiru, for example methylsulfonyl, may have a C Bok 6 Al alkylsulfonyl) one or two substituents such as Echirusuruhoniru. ], A halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a cyano group, and a lower alkyl which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) And lower alkoxy groups which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • the lower alkyl groups such as methyl, Echiru, n one-propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, sec- butyl, tert - heptyl, pentyl, etc.
  • C WINCH 6 alkyl groups cyclohexyl and the like to, Tokunime Chill, ethyl and the like are preferred.
  • the said lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n- propoxy, isopropoxy, n-Bed Bok alkoxy, isobutanol Bokuki shea, sec- butoxy, t er t-butoxy, etc. - 6 alkoxy group and the like, Particularly, methoxy, ethoxy and the like are preferable. Further, these substituents are preferably the same or different and are substituted with 1 or 2 to 3 (preferably 1 or 2).
  • N, N-disubstituent rubamoyl group means a disubstituted lubamoyl group having two substituents on a nitrogen atom, and one example of the substituent is the “N-monosubstituent rubamoyl group” described above.
  • the other examples include lower alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.). 6 alkyl group, etc.), C. 6 cycloalkyl group (e.g.
  • Ararukiru groups e.g. benzyl, phenethyl etc., preferably phenylene Lou (:. Bok 4 alkyl group), etc.
  • the two substituents form a connexion cyclic amino group together with the nitrogen atom
  • examples of the cyclic aminocarbonyl group include 1-azetidylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-piperidinylcarbonyl, 4-morpholinylcarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl and 4-position.
  • a lower alkyl group e.g. methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, t-heptyl, pentyl, C WINCH 6 alkyl cyclohexyl, etc., to, etc.
  • ⁇ La alkyl group e.g. benzyl, etc. phenethyl. Ararukiru group
  • aryl groups for example, phenyl, 1.1-naphthyl, 2-naphthyl, etc. 6 ⁇ .
  • Aryl groups, etc. There 1 may be over piperazinyl 3-8 membered such nyl (good Mashiku is 5-6 membered) like cyclic amino chromatography carbonyl.
  • Examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include unsubstituted sulfamoyl, an N-monosubstituted sulfamoyl group and an N, N-disubstituted sulfamoyl group.
  • N-monosubstituted sulfamoyl group means a sulfamoyl group having one substituent on a nitrogen atom, and examples of the substituent include those similar to the substituents of the N-monosubstituted rubamoyl group.
  • N, N-disubstituted sulfamoyl group means a sulfamoyl group having two substituents on a nitrogen atom, and the substituent is a substituent of N, N-disubstituted rubamoyl group. And the same.
  • Examples of the “sulfonic group derived from sulfonic acid” include those in which a hydrocarbon group is bonded to a sulfonyl.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like.
  • c 2 _ 6 alkenyl includes, for example, vinyl, Aryl, 1-propenyl, isopropenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-hexenyl and the like.
  • the C 2 _ 6 alkynyl for example Echini Le, 2-propynyl, 2 - heptynyl, hexynyl, and the like to 5.
  • the C 3 _ 9 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, Shikurobe pentyl, cyclohexyl, Shikurookuchiru the like.
  • C 3 _ 9 The cycloalk Kenyir such as 1-cyclopentene _ 1 I methylphenol, 2 cyclopent down one 1 one I le, 3-cyclopentene one 1 - I le, hexene one 1 one I le to 3-cyclopropyl, 3 —Cyclooctene 1 —yl and the like.
  • the C 6 _ 14 Ariru phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • the 1 0 Araruki Rusuruhoniru for example, benzyl, phenethyl, and the like.
  • These hydrocarbon groups bonded to the sulfonyl group may have a substituent, for example, a hydroxyl group, an amino group which may be substituted [the amino group is, for example, a lower alkyl group ( For example, 6 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc., and an acyl group (for example, Ci- 6 such as formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, etc.) Alkanols, for example arylcarbonyl such as benzoyl, for example Ci-6 alkylsulfonyl such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a nitro group e.g., a cyano group
  • a lower alkyl which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)
  • lower alkoxy groups which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • the lower alkyl groups such as methyl, Echiru, n- propyl, I an isopropyl, n- butyl, isobutyl, sec- butyl, t er t-butyl, pentyl, the hexyl, etc.
  • ⁇ _ 6 alkyl group or the like to Preferred are lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-6 butoxy, tert-butoxy and the like. And particularly preferably methoxy, ethoxy, etc.
  • These substituents are the same or different and are 1 or 2 It is preferable that 3 to 3 (preferably 1 or 2) are substituted.
  • the “cyclic hydrocarbon group” in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” for R 2 includes an alicyclic hydrocarbon group and an aryl group.
  • Examples of the alicyclic hydrocarbon group include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkenyl group.
  • Examples of the cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl cyclohexane, Shikurookuchiru, (preferably C 3 - 8 cycloalkyl, etc.) C 3 _ 9 cycloalkyl such Sik Rononiru etc., also 1 And fused rings such as 1-indanyl and 2-indanyl.
  • Examples of the cycloalkenyl group include 2-cyclopentene-1-yl, 3-cyclopentene-1-yl, 2-cyclohexene-1-yl, 3-cyclohexene-11-yl, and 1-cyclohexene-11-yl.
  • C cyclobutene-1-yl, 1-cyclopentene—one-fluoro. 6 cycloalkenyl groups and the like.
  • the cycloalkanegenyl group includes, for example, 2,4-cyclopentagen-11-yl, 2,4-cyclohexanegen-1-yl, 2,5-cyclohexanegen-1-yl and the like.
  • Ariru groups monocyclic or fused polycyclic aromatic hydrocarbon group, for example phenyl, naphthyl, anthryl, Fuenantoriru, Asenafuchire two Le, 4 _ indanyl, 5-indanyl, etc.
  • C 6 - 1 4 Aryl groups and the like are preferable, and phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are particularly preferable.
  • heterocyclic group optionally having substituent (s) represented by R 2 is the same as the "substituent" in the "hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 Heterocyclic group which may have a substituent ".
  • Examples of the halogen atom represented by R 3 include fluorine, chlorine, bromine, and iodine. And the like.
  • R 3 may force be substituted Rubamoiru group "," optionally have a substituent Furufamoiru group "and” Ashiru group derived from a sulfonic acid "" substituted represented by R 1
  • Examples thereof include the same as those described above for the "optionally substituted rubamoyl group”, “optionally substituted flufamoyl group” and “sulfonic acid-derived acyl group”.
  • alkyl group represented by R 3 '( ⁇ - 4 alkyl group "includes for example methyl, Echiru, n- propyl, isopropyl, n- butyl, Isopuchiru, tert - butyl and the like.
  • "0 ⁇ 4 alkoxy group” in the shown by R 3 ' which may have a substituent C i _ 4 alkoxy group "is, for example, main Bok carboxymethyl, ethoxy, Purobokishi, n —Butoxy, isobutoxy, tert —butoxy and the like.
  • R 3 which may have a substituent C ⁇ 4 alkyl group "," optionally substituted - 4 alkoxy group "substituted represented by R 1 as a" substituent "in
  • R 3 which may have a substituent C ⁇ 4 alkyl group "," optionally substituted - 4 alkoxy group "substituted represented by R 1 as a" substituent "in
  • substituents as the “substituent” in the “optionally substituted hydrocarbon group” which is the “substituent” in the optionally substituted hydrocarbon group can be mentioned.
  • Examples of the substituent in the “amino group which may have a substituent” represented by R 3 include a lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl) ⁇ DOO 6 alkyl group) etc., Ashiru group (e.g. formyl derived from a carboxylic acid, Asechiru, propionyl, d-e Arukanoiru such pivaloyl), for example, C etc.
  • a lower alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl
  • Ashiru group e.g. formyl derived from a carboxylic acid, Asechiru, propionyl, d-e Arukanoiru such pi
  • Benzoiru 7 - 1 5 Ari Rukaruponiru etc. derived from sulfonic acid (E.g., alkylsulfonyl such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), optionally halogenated C ⁇ e-alkoxy one-pot sulfonyl (e.g., trifluoromethoxycarbonyl, 2,2,2-trifluoro Ethoxycarbonyl, trichloromethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloro mouth Although ethoxycarbonyl sulfonyl, etc.) and the like, in “an optionally substituted amino group”, "Amino group” optionally substituted imidoyl group (e.g., (: Bok 6 alkyl imidoyl , Formyl imidoyl, Amidino, etc.), and two substituents may form a cyclic amino group together with a nitrogen atom.
  • the cyclic amino group may be, for example, 1 Azechijiniru, 1-pyrrolidinyl, 1 Piperijiniru, 4-morpholinyl, 1 Piperajiniru and 4-position a lower alkyl group (e.g. methylation, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, t one heptyl, pentyl, a hexyl, etc., to ( ⁇ _ 6 alkyl Aralkyl groups (eg, benzyl, phenethyl, etc .; aralkyl groups, etc.), aryl groups (eg, phenyl, 1-naphthyl,
  • C 6 such as 2 one naphthyl - 1 0 Ariru may have a group, etc.) and 1-piperazinyl Le etc. 3-8 membered (preferably like cyclic amino group 5-6 membered).
  • Examples of the leaving group represented by X include a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), an alkyl or arylsulfonyloxy group (eg, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, Ethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.).
  • a halogen atom eg, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.
  • an alkyl or arylsulfonyloxy group eg, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, Ethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyl
  • the salt of the compound represented by the formula (I) of the present invention includes an acid addition salt, for example, an inorganic acid salt (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), an organic acid salt (for example, , Acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, P-toluenesulfonate, etc.) And salts with bases (eg, alkali metal salts such as potassium salt, sodium salt and lithium salt, calcium earth salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salt, etc., ammonium salts, trimethylamine salts, triethylamine salts) Tert-butyldimethylamine, dibenzylmethylamine, benzyldimethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, quinoline It may form a salt) of an organic base
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof may be a hydrate.
  • the compound including the salt and the hydrate is referred to as the compound (I).
  • the prodrug of the compound (I) refers to a compound that is converted into a compound (I) having a CCR5 inhibitory action in vivo by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like.
  • the compound (I) has an amino group as a prodrug of the compound (I)
  • a compound in which the amino group is acylated, alkylated, or phosphorylated eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-12-oxo-1,1, (3_dioxolen-1-yl) methoxycalponylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, acetooxymethylation, tert-butylated compound, etc.); when compound (I) has a hydroxyl group A compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloyylated, succinyl
  • the carboxyl group of compound (I) is esterified or amidated (eg, the carboxyl group of compound (I) is ethyl esterified, phenylesterified, carboxymethylesterified, dimethylaminomethylesterified, pivaloyloxymethyl Esterification, ethoxycarbonyloxysilyl ester amide, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,1,3-dioxolen-4-1) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonyl Etc.), and the like.
  • These compounds can be produced by a method known per se.
  • the prodrug of compound (I) can be obtained under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163-198. (I) may be changed.
  • the prodrug of compound (I) may be itself or a pharmacologically acceptable salt.
  • Such salts include, when the prodrug of compound (I) has an acidic group such as a carboxyl group, an inorganic base (eg, an alkali metal such as sodium and potassium, an alkaline earth metal such as calcium and magnesium, zinc). , Iron, copper and other transition metals) and organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethylamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzyl Salts with organic amines such as ethylenediamine, and basic amino acids such as arginine, lysine, and ordinine).
  • an inorganic base eg, an alkali metal such as sodium and potassium, an alkaline earth metal such as calcium and magnesium, zinc.
  • Iron, copper and other transition metals eg, trimethylamine, triethylamine
  • the prodrug of compound (I) has a basic group such as an amino group, an inorganic acid or an organic acid (eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid) , Fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), acidic amino acids such as aspartic acid, glutamic acid, etc. Salts.
  • an inorganic acid or an organic acid eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid
  • Fumaric acid oxalic acid
  • the prodrug of compound (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • the compound (I) may have one or more asymmetric carbons in the molecule, and both the R configuration and the S configuration regarding these asymmetric carbons are included in the present invention.
  • the “lower” represented by a lower alkyl group, a lower alkoxy group and the like means a chain, branched or cyclic carbon chain having 16 carbon atoms.
  • the compound having a basic group or an acidic group can form an acid addition salt or a salt with a base, respectively.
  • the acid addition salt and the salt with a base include those similar to the salts described as the salt of the compound represented by the formula (I).
  • the compound represented by each formula is abbreviated as a compound (symbol of the formula) including its salt.
  • a compound represented by the formula ( ⁇ ) and a salt thereof are simply referred to as a compound ( ⁇ ).
  • Compound (I) is produced, for example, by the method shown below.
  • compound (I) can be produced by reacting compound (II) with compound (III).
  • This reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • the solvent include ether solvents (eg, ethyl ether, diisopropyl ether, dimethyl ether). Kishetan, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogenated solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.), aromatic solvents (eg, toluene, methylbenzene, xylene, etc.), acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), acetone, methyl ethyl ketone, dimethyl sulfoxide (DMSO), water and the like can be used alone or in combination.
  • ether solvents eg, ethyl ether, diisopropyl ether, dimethyl ether.
  • halogenated solvents
  • This reaction is generally carried out by reacting compound (III) with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of compound (III).
  • the reaction temperature is from 120 ° C. to 50 ° C., preferably from Ot to room temperature, and the reaction time is usually from 5 minutes to 100 hours.
  • the coexistence of a base may allow the reaction to proceed more smoothly.
  • the base both inorganic bases and organic bases are effective.
  • inorganic bases examples include hydroxides, hydrides, carbonates, hydrogencarbonates of alkali metals and alkaline earth metals, among which potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrogencarbonate Sodium and potassium bicarbonate are preferred.
  • organic base tertiary amines such as triethylamine are preferable.
  • the compound (II) used in this method can be produced, for example, by the method described in Synthetic Comm., 1991, 20, 3167-3180. That is, it can be produced by the following method utilizing an addition reaction of an amine / amide to an unsaturated bond.
  • the base examples include 1) strong bases such as alkali metal or alkaline earth metal hydrides (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride, etc.), alkali metals or alkaline earth metals Amides (eg, lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, etc.), alkali metal or aluminum Lower alkoxides of potassium earth metals (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.); 2) inorganic bases, such as hydroxides of alkali metal or alkaline earth metals (eg, hydroxide) Sodium, hydroxide Lithium hydroxide, barium hydroxide, etc.), alkali metal or alkaline earth metal carbonates (eg, sodium carbonate,
  • Examples of the reducing agent in the reaction between compound (VI I) and compound (VI II) include sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.
  • the amount of these reducing agents to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to compound (VII).
  • the reaction temperature is from ⁇ 20 to 50 ° C., preferably from 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is from 0.5 to 24 hours.
  • the catalytic reduction method involves contacting a catalytic amount of metal such as Raney nickel, platinum oxide, metallic palladium, palladium carbon, etc.
  • an inert solvent eg, methanol, ethanol, isopropanol, alcoholic solvent such as t-butanol.
  • an inert solvent eg, methanol, ethanol, isopropanol, alcoholic solvent such as t-butanol.
  • compound (I) can be produced by reacting compound (IV) with compound (V).
  • This reaction can be carried out, for example, according to the method described in ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 2nd edition, ACADEMIC PRESS, INC.
  • This reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • a solvent an alcohol solvent, an ether solvent, a halogen solvent, an aromatic solvent, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), acetone, methyl ethyl ketone, dimethyl sulfoxide (DMS0) or the like is used alone. Alternatively, they can be used as a mixture. Of these, acetonitrile, dimethylformamide, acetone, ethanol, and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 100 ° C, preferably from room temperature to 50 ° C, and the reaction time is usually from 0.5 to 1 day. This reaction usually adds 1 to 3 equivalents of the base to the compound (IV), but is not always necessary.
  • the base the base used in the reaction between the compound (II) and the compound (III) can be used.
  • Compound (IV) used as a raw material in this reaction can be synthesized by a known general method using compound (III) as a raw material.
  • the compound (I) is a compound represented by the formula (IX) and a compound represented by the formula (V ) Can be produced by reacting the compound represented by the formula (1) with reducing conditions.
  • compound (IX) and compound (V) are usually added in an appropriate solvent (eg, water, alcohol, ether, halogen, acetonitrile, a mixed solvent of two or more of these, etc.) if necessary.
  • an appropriate solvent eg, water, alcohol, ether, halogen, acetonitrile, a mixed solvent of two or more of these, etc.
  • the reaction is carried out in the presence of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of a reducing agent by adding an acidic substance such as acetic acid, trifluoroacetic acid or the like.
  • a reducing agent e.g, water, alcohol, ether, halogen, acetonitrile, a mixed solvent of two or more of these, etc.
  • the reaction is carried out in the presence of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of a reducing agent by adding an acidic substance such as acetic acid, trifluoroacetic acid or the like.
  • Compound (IX) used as a starting material in this reaction can be produced by a known general method using compound (III) as a starting material.
  • the compound (I) of the present invention has a CCR antagonism, particularly a strong CCR5 antagonism, and is therefore used for prevention and treatment of various HIV infections in humans, for example, AIDS.
  • the compound (I) of the present invention has low toxicity and can be used safely.
  • the compound (I) of the present invention can be used as a CCR5 antagonist, for example, an AIDS prophylactic / therapeutic agent and an AIDS disease state progression inhibitor.
  • the compound of the present invention can be formulated as a mixture with pharmacologically acceptable carriers, excipients, binders, diluents and the like, and administered orally or parenterally as various pharmaceutical compositions.
  • it has good oral absorption and can be preferably administered as an oral preparation such as tablets, capsules, granules and powders.
  • the daily dose of Compound (I) varies depending on the condition and weight of the patient, and the method of administration.
  • about 5 to 1000 mg of the active ingredient [Compound (I)] per adult (body weight 50 kg) per person It is preferably about 10 to 60 Omg, more preferably about 10 to 30 Omg, particularly preferably about 15 to 15 Omg, and is administered once or twice to three times a day.
  • the compound (I) of the present invention may be used in combination with other preventive and therapeutic agents for HIV infection (particularly, preventive and therapeutic agents for AIDS).
  • these drugs can be formulated separately or simultaneously and mixed with pharmacologically acceptable carriers, excipients, binders, diluents, etc. to prevent and treat HIV infection.
  • kits for administering separately formulated products using a diluent at the time of use (e.g., mixing an ampule containing individual powdered drugs with two or more drugs at the time of use) Kit products for administration of the same formulation to separate subjects at the same time or separately at different times, such as injection kits containing diluents for dissolution, etc.
  • Tablet compositions are also included in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • Nucleic acid reverse transcriptase inhibitors such as lamivudine, stavudine, stavudine, abacavir, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudine tidoxil, fozivudine tidoxil
  • Non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors such as nevirapine, delavirdine, efahirenz, efavirenz, oral virid, lymnocal, oltipraz, etc., oltibraz, etc.
  • saquinavir saquinavir Nabil (ritonavir), Injinabirire (indinavir), flannel Finabirire (nel f inavir eight Amufurenabiru (amprenavir), Parinabirire (pal inavir), protease Ichize inhibitors such as lasinavir (lasinavir); and the like.
  • Preferred nucleic acid reverse transcriptase inhibitors include zidovudine (zidovudine), didanosine (didanosine), salcitahine ualcitabine), lamivudine (lamivudine), and stavudine (stavudine).
  • Non-nucleic acid reverse transcriptase inhibitors include Lahin nevirapine), 7 "" Raviridine (delavirdine), and the like, and preferred protease inhibitors are saquinavir, ritonavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir and the like.
  • the compound (I) of the present invention may be, for example, an antagonist of CXCR4, which is a second receptor for T-cell-directed HIV-1, in addition to the above-mentioned protease inhibitor, nucleic acid reverse transcriptase inhibitor, etc. 3100), antibodies against the HIV-1 surface antigen and HIV-1 vaccines can also be used.
  • the dose of the reverse transcriptase inhibitor or the protease inhibitor may be, for example, about 1 to 200 times the normal dose. / 2 or more and about 2 to 3 times or less.
  • the dose of each drug is adjusted as appropriate. Specifically, the dose at the time of single agent administration of each drug is used.
  • Typical dosages of typical reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors are, for example, as follows.
  • Nelfinavir 75 Omg Specific embodiments in the case of using the compound (I) in combination with a reverse transcriptase inhibitor or Z and a protease inhibitor will be described below.
  • silica gel 60 (70-230 or 230-400 mesh) was used as a filler for column chromatography. Melting points were measured using a Janaco MP-J3. "The HNMR spectrum was measured using a Varian Gemini-200 (200 MHz) with tetramethylsilane as an internal standard. The mass spectrum (APCI-MS) was measured using a Micromass Platform II.
  • HPLC analysis was performed under the following conditions.
  • aniline 27.94 g, 300 mL
  • sodium triacetoxyborohydride 127.16 g, 600 mniol
  • aniline 27.94 g, 300 mL
  • sodium triacetoxyborohydride 127.16 g, 600 mniol
  • a 2N aqueous sodium hydroxide solution 900 ml was added, and the mixture was stirred for 30 minutes and extracted with getyl ether (400 ml, 200 ml ⁇ 2).
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Chlorosulfonic acid (36 ml, 539 mmol) was added to a mixture of trifluoro (acetyl) -4-benzylpiperidine (29.2 g, 108 ml) and methylene chloride (10 ml) at -10 ° C for 1 hour. It dripped over. The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and then at room temperature for 1 hour. Reaction solution The mixture was poured into ice-cold water (500 ml), extracted with sodium chloride (200 ml ⁇ 2), and washed successively with 5% aqueous sodium bicarbonate (500 ml) and saturated saline (500 ml).
  • the reaction solution was poured into ice water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml ⁇ 2).
  • the extract was washed successively with aqueous sodium bicarbonate (100 ml) and saturated saline (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (200 ml) was added to the residue, and this was extracted with ethyl acetate (200 ml ⁇ 2).
  • the extract was washed sequentially with 0.5N hydrochloric acid (200 ml), 5% aqueous sodium bicarbonate (200 ml) and saturated saline (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the resin is filtered off and the filtrate is It was concentrated under reduced pressure and redissolved in dichloromethane (0.5 ml). MP-carbonate resin (Argonaut, 2.64 mmol Ig, 45 mg, 0.12 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resin was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by preparative HPLC. The desired fraction was concentrated to give the title compound (13.9 mg) as a colorless oil.
  • the resin is separated by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • MP-carbonate resin (Argonaut, 2.64 bandol ol Ig, 45 mg, 0.12 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the resin was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by preparative HPLC. The desired fraction was concentrated to give the title compound (12.6 mg) as a colorless oil.
  • the resin is separated by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • MP-carbonate resin (Argonaut Co., 2.64 rec. Ol Ig, 45 mg, 0.12 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the resin was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by preparative HPLC.
  • the target fraction was concentrated to give the title compound (12.2 mg) as a colorless oil.
  • Example 36 Using the compound obtained in Reference Example 10, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 36.
  • Example 14 Using the compound obtained in Reference Example 14, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 30.
  • Example 33 Using the compound obtained in Reference Example 12, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 33.
  • Example 13 Using the compound obtained in Reference Example 13, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 33.
  • Example 36 Using the compound obtained in Reference Example 11, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 36.
  • Example 36 Using the compound obtained in Reference Example 13, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 36.
  • Example 36 Using the compound obtained in Reference Example 15, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 36.
  • Example 17 Using the compound obtained in Reference Example 17, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 33.
  • Example 17 Using the compound obtained in Reference Example 17, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 36.
  • the CCR5 gene was cloned from human spleen cDNA by PCR. 0.5 ng of spleen cDNA (Toyobo, QUICK—Clone cDNA) was designated as type III, and the CCR5 gene reported by Samson et al. (Biochemistry 35 (11), 3362-3367 (1996)) Primer set 5'-CAGGATCCGATGGATTATCAAGTGTCAAGTCCAA-3 '
  • PCR reaction was performed using DNA Thermal Cycler-480 (PerkinElmer) using TaKaRa EX Taq (Takara Shuzo) (reaction conditions: 95 ° C for 1 minute, 60 hours). For 1 minute and 75 ° C for 5 minutes for 30 cycles).
  • the PCR product was subjected to agarose gel electrophoresis, a DNA fragment of about 1.0 kb was recovered, and the CCR5 gene was cloned using Original TA Cloning Kit (Funakoshi).
  • the plasmid obtained above was digested with restriction enzymes Xbal (Takara Shuzo) and BamHI (Takara Shuzo), followed by agarose gel electrophoresis to recover a DNA fragment of about 1.0 kb.
  • the DNA fragment was mixed with expression plasmid pcDNA3.1 (Funakoshi) for animal cells digested with Xbal and BamHI, ligated with DNA Ligation Kit Ver. 2 (Takara Shuzo), and combined with E. coli JM109.
  • the plasmid pCKR5 was obtained by transforming a tent cell (Takara Shuzo).
  • Atsushi buffer (ham F12 medium containing 0.5% BSA, 20 mM HEPES (Wako Pure Chemicals, pH 7.2)) supplemented with 200 pM [I] RANTES (Amersham) as a ligand
  • Atsushi buffer ham F12 medium containing 0.5% BSA, 20 mM HEPES (Wako Pure Chemicals, pH 7.2)
  • 200 pM [I] RANTES Amersham
  • the CHOZCCR 5 strain were selected.
  • the CHOZC CR5 strain was inoculated in a 96-well microphone plate with 5 ⁇ 10 cell dowels, cultured for 24 hours, and the medium was removed by aspiration. Then, an assay buffer containing the test compound (1 / M) was added to each well. After adding the ligand [ 12 "I] -R ANTES (Amersham) to 100 pM, the mixture was reacted at room temperature for 40 minutes. After washing twice with PBS, 200 1 of Microscint-20 (Packard) was added to each well, and the radioactivity was measured by Topcount (Packard).
  • Example 76 4mg ml X- ga 1 PBS containing) 1 0 0 1 added to 3 7 ° C After leaving for 0 minutes, the plate was washed twice with PBS. The number of cells that developed blue under a microscope was counted to determine the number of HIV-1 infected cells. As a result of measuring the HIV-1 infection inhibition rate by this method, the infection inhibition rate of the compound obtained in Example 76 was 98%.
  • a CCR5 antagonist containing compound (I) as an active ingredient in the present invention eg, a preventive / therapeutic agent for HIV infection, an AIDS preventive / therapeutic agent, etc.
  • a preventive / therapeutic agent for HIV infection e.g., HIV virus, an AIDS preventive / therapeutic agent, etc.
  • a preventive / therapeutic agent for HIV infection e.g., HIV virus, an AIDS preventive / therapeutic agent, etc.
  • the compound represented by the formula (I) or a salt thereof of the present invention has an excellent CCR5 antagonistic activity, it can be advantageously used for prevention and treatment of various HIV infections in humans, for example, AIDS.

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Description

明 細 書 ゥレア化合物、 その製造法および用途 技術分野
本発明は、 後天性免疫不全症候群の治療に有用なゥレア化合物、 その製造法 および用途に関する。 背景技術
近年、 A I DS (後天性免疫不全症候群） の治療法として H I V (ヒト免疫 不全ウィルス） プロテアーゼ阻害剤が開発され、 従来から使用されてきた 2つ の H I V逆転写酵素阻害剤と組み合わせることにより、 A I DSの治療が格段 に進歩したが、 A I DS撲滅のためには未だ十分とは言えず、 さらに別の作用 機構に基づく新しい抗 A I DS薬の開発が望まれている。
H I Vが標的細胞に侵入する際のレセプ夕一として、 CD 4が以前から知ら れているが、 最近になってマクロファージ指向性 H I Vのセカンドレセプ夕一 として C C R 5と呼ばれる 7回膜貫通型で G夕ンパク質共役型ケモカインレセ プターが見い出されており、 このケモカインレセプターが H I Vの感染成立 · 伝播に必須の役割を果たしていると考えられている。 事実、 度重なる暴露にも かかわらず H I V感染に抵抗性を示したヒトは、 その CCR 5遺伝子がホモに 欠失した変異をもっていたとの報告もある。 したがって、 CCR5拮抗物質は 、 新しい抗 H I V薬となることが期待されている。
現在ケモカインレセプ夕一拮抗剤としては、 芳香族ゥレア誘導体（J. Biol. Chem. , 1998, 273, 10095-10098.), ベンズジァゼピン誘導体（特開平 9一 249570), サイクラム誘導体（Nat. Med. , 1998, 4, 72-77. )，スピロピペリジン 誘導体（W098/25604, 25605, )，ァクリジン誘導体（W098/30218),キサンテン誘導 体 (W098/04554), ハロペリ ドール誘導体 (J. Biol. Chem. , 1998, 273, 15687- 15692. , W098/24325, 02151. )，ベンズァゾシン系化合物（特開平 9-25572),ベン ズィミダゾール誘導体（WO98/O6703), ピぺラジンおよびジァゼピン誘導体 (W097/44329), 3位二置換ピぺリジン誘導体（特開平 9-249566), 4位置換ピペリ ジン誘導体 (TO99/04794)、 置換ピロリジン誘導体 (W099/09984、 W099/38514)等 が知られているが、 現在までに CCR 5拮抗物質が A I DSの治療薬として開 発された例は未だない。 発明の開示
CCR 5拮抗作用に基づく抗 A I DS薬を探索するためには、 CCR 5遺伝 子をヒト組織由来の c DN Aライブラリーよりクローン化して動物細胞用発現 ベクターに連結し、 動物細胞に導入して C C R 5発現細胞株を取得する必要が ある。 次にこの形質転換細胞株を用いて、 天然のリガンドである CCケモカイ ン RANTESが C C R 5に結合するのを強く阻害する化合物をスクリーニングしな ければならないが、 本拮抗作用を有する低分子化合物の報告は見当たらない。 本発明者らは、 C C R 5拮抗作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、 下記一般式 （I) で表わされる化合物又はその塩が、 優れた CCR5拮抗作用 を示すとともに、 ヒト末梢血単核球細胞への H I V感染、 特に A I D Sの予防 •治療薬として有用であること、 さらに経口での吸収性が優れていることを見 い出し、 これに基づいて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 式：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は置換基を有していてもよい炭化水素基を、 R2は置換基を有して いてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R3は ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 スルホン酸由来のァシル基、 置換基を有していて もよい アルキル基、 置換基を有していてもよい C _4アルコキシ基、 置換 基を有していてもよいアミノ基、 ニトロ基またはシァノ基を、 R4は水素原子ま たは水酸基を、 nは 0または 1を、 pは 0または 1ないし 4の整数を示す。 ） で表される化合物またはその塩、
(2) R3がハロゲン原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換 基を有していてもよいじ アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基 、 ニトロ基またはシァノ基である上記 （1) 記載の化合物、
(3) R1が置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基または置換基を有して いてもよいァリール基である上記 （1) 記載の化合物、
(4) 尺ェが 置換基を有していてもよい炭化水素基、 2) 置換基を有してい てもよい複素環基、 3) 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 4) 置 換基を有していてもよい — 4アルキルチオ基、 5)置換基を有していてもよい C2 6アルコキシカルボニル基、 6) 置換基を有していてもよいじェ アルカノ ィル基、 7) 置換基を有していてもよいアミノ基、 8) 環状アミノ基、 9) ハ ロゲン原子、 10) ニトロ基、 1 1) シァノ基、 12) 置換基を有していても よい力ルバモイル基、 13) 置換基を有していてもよいスルファモイル基およ び 14) スルホン酸由来のァシル基から選ばれた 1〜4個の置換基を有してい てもよい炭化水素基である上記 （1) 記載の化合物、
(5) R1が 1) 置換基を有していてもよい炭化水素基、 2) 置換基を有してい てもよい複素環基、 3) 置換基を有していてもよい — 4アルコキシ基、 4) 置 換基を有していてもよい Ci_4アルキルチオ基、 5)置換基を有していてもよい C2 6アルコキシカルポニル基、 6) 置換基を有していてもよいアミノ基、 7) ハロゲン原子、 8) ニトロ基および 9) シァノ基から選ばれた 1〜4個の置換 基を有していてもよい炭化水素基である上記 （1) 記載の化合物、
(6) R l) 置換基を有していてもよい炭化水素基、 2) 置換基を有してい てもよい複素環基、 3) 置換基を有していてもよい — 4アルキルチオ基、 4) 置換基を有していてもよい C2_6アルコキシカルボニル基、 5)置換基を有して いてもよいアミノ基、 6) 八ロゲン原子および 7) ニトロ基から選ばれた 1〜 4個の置換基を有していてもよい炭化水素基である上記 （1) 記載の化合物、
(7) R2が置換基を有していてもよい環状炭化水素基である上記 （1) 記載の 化合物、
(8) R3がハロゲン、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 置換基を有 していてもよいスルファモイル基またはスルホン酸由来のァシル基である上記 (1) 記載の化合物、
(9) R3がハロゲンである上記 （1) 記載の化合物、
(10) R4が水素原子である上記 （1) 記載の化合物、
(11) nが 0である上記 （1) 記載の化合物、
(12) R1は第 1群から選ばれた置換基を有していてもよい第 3群から選ばれ た炭化水素基を、 R2は第 2群から選ばれた置換基を有していてもよい第 10群 から選ばれた環状炭化水素基または第 2群から選ばれた置換基を有していても よい第 4群から選ばれた複素環基を、 R3はハロゲン原子、 力ルバモイル基、 第 1 1群から選ばれた 1個を有していてもよい N—モノ置換力ルバモイル基、 第 1 1群から選ばれた 1個と第 14群から選ばれた 1個を有していたもよい N， N—ジ置換力ルバモイル基、 第 17群から選ばれた環状アミノカルボニル基、 スルファモイル基、 第 1 1群から選ばれた 1個を有していてもよい N—モノ置 換スルファモイル基、 第 1 1群から選ばれた 1個と第 14群から選ばれた 1個 を有していたもよい N， N—ジ置換スルファモイル基、 第 20群から選ばれた 環状アミノスルホニル基、 第 15群から選ばれたスルホン酸由来のァシル基、 第 2群から選ばれた置換基を有していてもよい い アルキル基、第 2群から選 ばれた置換基を有していてもよい（^_4アルコキシ基、第 8群から選ばれた置換 基を有していてもよいアミノ基、 第 9群から選ばれた環状アミノ基、 ニトロ基 またはシァノ基である上記 （1) 記載の化合物
(上記において、
第 1群は
1 ) 第 2群から選ばれた置換基を有していてもよい第 3群から選ばれた炭化水 素基、 2) 第 2群から選ばれた置換基を有していてもよい第 4群から選ばれた 複素環基、 3)第 2群から選ばれた置換基を有していてもよい
Figure imgf000006_0001
アルコキシ 基、 4) 第 2群から選ばれた置換基を有していてもよい Ci_4アルキルチオ基、 5)第 2群から選ばれた置換基を有していてもよい C2_6アルコキシカルボニル 基、 6) (^ー6アルカノィル基、 7) 第 8群から選ばれた置換基を有していても よいアミノ基、 8) 第 9群から選ばれた環状アミノ基、 9) ハロゲン原子、 1 0) ニトロ基、 1 1) シァノ基 12) 力ルバモイル基、 13) 第 1 1群から選 ばれた基で置換されたモノ置換力ルバモイル基、 14) 第 1 1群から選ばれた 1個と第 14群から選ばれた 1個で置換されたジ置換力ルバモイル基、 15) 第 17群から選ばれた環状アミノカルバモイル基、 16) スルファモイル基、
1 7) 第 1 1群から選ばれた基で置換された N—モノ置換スルファモイル基、
18) 第 1 1群から選ばれた 1個と第 14群から選ばれた 1個で置換された N, N—ジ置換スルファモイル基、 19) 第 19群から選ばれたスルホン酸由来の ァシル基、
第 2群は
1) (^— 6アルコキシ基、 2) ハロゲン原子、 3) C — 6アルキル基、 4) C,_ 4アルキニル基、 5) アミノ基、 6) 水酸基、 7) シァノ基および 8) アミジノ 第 3群は
1) 6アルキル基、 2) C 3-8シクロアルキル基および 3) C6— 14ァリール 基、
第 4群は
1) 第 5群から選ばれた芳香族単環式複素環基、 2) 第 6群から選ばれた芳香 族縮合複素環基および 3 ) 第 7群から選ばれた飽和あるいは不飽和の非芳香族 第 5群は
フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル 、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1, 2， 3—ォキサジァゾリル 、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1, 2, 3—チアジアゾリル、 1, 2, 4—チアジアゾリル、 1, 3, 4—チアジア ゾリル、 1, 2, 3 _トリァゾリル、 1, 2, 4—トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ビラジニルおよびトリアジニル、 第 6群は
ベンゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾチェニル、 インドリル、 イソィ ンドリル、 1H—インダゾリル、 ベンズインダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1, 2—べンゾイソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾピラニル、 1, 2 一べンゾイソチアゾリル、 1H—ベンゾトリアゾリル、 キノリル、 イソキノリ ル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリ ジニル、 プリニル、 ブテリジニル、 カルバゾリル、 α—力ルポリニル、 /3—力 ルポリニル、 ァ—カルボリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチ アジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエナトリ ジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔 1 , 2— b〕 ピリダジニ ル、 ピラゾ口 〔1, 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1, 2_a〕 ピリジル、 イミ ダゾ 〔1, 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1, 2— b〕 ピリダジニル、 イミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリミジニル、 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— a〕 ピリジルぉ よび 1， 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— b〕 ピリダジニル、
第 7群は
ォキシラエル、 ァゼチジニル、 ォキセ夕ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テ トラヒドロフリル、 チオラニル、 ピペリジル、 テトラヒドロビラニル、 モルホ リニル、 チオモルホリニルおよびピペラジニル、
第 8群は
1) じ卜6アルキル、 2) Ci_6アルカノィル、 3) C7— 13ァリールカルボニル 、 4) ハロゲン化されていてもよい C2_6アルコキシカルボニル、 5) (^ ァ ルキルイミドイル、 6) ホルミルイミドイルおよび 7) アミジノ、
第 9群は
1) 1ーァゼチジニル、 2) 1 _ピロリジニル、 3) 1—ピベリジニル、 4) 4一モルホリニル、 5) 1—ピペラジニルおよび 6) 4位に <3ト6アルキル、 C 7_10ァラルキルまたは C6_10ァリールを有していてもよい 1—ピペラジニル、 第 10群は
C3— 9シクロアルキル、 1一インダニル、 2—インダニル、 C3_6シクロアルケ ニル、 c4— 6シクロアルカンジェニルおよび c6— 14ァリール、
第 1 1群は
1) 第 12群から選ばれた基で置換されていてもよい アルキル基、 2 ) 第 12群から選ばれた基で置換されていてもよい C。― 6シクロアルキル基 、 3) 第 1 2群から選ばれた基で置換されていてもよい C6_10ァリール基、
4) 第 1 2群から選ばれた基で置換されていてもよい C7_1 Q7ラルキル基、
5) 第 1 2群から選ばれた基で置換されていてもよい アルコキシ基お よび 6) 第 12群から選ばれた基で置換されていてもよい第 1 3群から選ば れた複素環基、
第 12群は
1) 水酸基、 2) アミノ基、 3) 第 1 6群から選ばれた基でモノまたはジ置 換されたアミノ基、 4) ハロゲン原子、 5) ニトロ基、 6) シァノ基、 7) ハロゲン原子で置換されていてもよい アルキル基および 8) ハロゲン 原子で置換されていてもよい 6アルコキシ基、
第 13群は
環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等 から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種を少なくとも 1個含む 1) 第 5群およ び第 6群から選ばれた芳香族複素環基および 2 ) 第 7群から選ばれた飽和あ るいは不飽和の非芳香族複素環基、
第 14群は
C卜6アルキル基、 C 3_6シクロアルキル基および C 7— i。ァラルキル基、 第 15群は
1) 第 1 2群から選ばれた置換基を有していてもよい 。アルキルスルホ ニル、 2) 第 12群から選ばれた置換基を有していてもよい C2_6アルケニ ルスルホニル、 3) 第 1 2群から選ばれた置換基を有していてもよい C2_6 アルキニルスルホニル、 4) 第 1 2群から選ばれた置換基を有していてもよ い C3_9シクロアルキルスルホニル、 5) 第 12群から選ばれた置換基を有し ていてもよい C3— 9シクロアルケニルスルホニル、 6) 第 1 2群から選ばれた 置換基を有していてもよい C6—14ァリ一ルスルホニルおよび 7)第 12群から 選ばれた置換基を有していてもよい C7_,。ァラルキルスルホニル、 第 16群は
(：ぃ 6アルキル基、 アルカノィル、 C7 13ァリールカルボニルおよび C2 6アルキルスルホニル、 第 1 7群は
1一ァゼチジニルカルボニル、 1一ピロリジニルカルポニル、 1—ピベリジ ニルカルボニル、 4一モルホリニルカルボニルおよび第 1 8群から選ばれた 基で置換されていてもよい 1一ピペラジニルカルボニル、
第 1 8群は
(：丄 アルキル基、 。ァラルキル基および C 6^。ァリール基、 第 1 9群は
第 1 2群から選ばれた置換基を有していてもよい C卜,。アルキルスルホニル 、 第 1 2群から選ばれた置換基を有していてもよい C2_6アルケニルスルホ ニル、 第 1 2群から選ばれた置換基を有していてもよい C2— 6アルキニルス ルホニル、 第 1 2群から選ばれた置換基を有していてもよい C3_9シクロアル キルスルホニル、 第 1 2群から選ばれた置換基を有していてもよい C3_9シク ロアルケニルスルホニル、 第 1 2群から選ばれた置換基を有していてもよい C6_uァリールスルホニルおよび第 1 2群から選ばれた置換基を有していて もよい C7_10ァラルキルスルホニル、
第 20群は
1ーァゼチジニルスルホニル、 1—ピロリジニルスルホニル、 1ーピベリジ ニルスルホニル、 4一モルホリニルスルホニルおよび第 1 8群から選ばれた 基で置換されていてもよい 1一ピペラジニルスルホニル、
をそれぞれ示す。 ） 、
(1 3) R1が第 1群から選ばれた置換基を有していてもよい C3_8シクロア ルキル基または第 1群から選ばれた置換基を有していてもよい C6— 14ァリ —ル基である上記 （1) 記載の化合物、
(14) 1^が1) 置換基としてハロゲン原子、 ハロゲンで置換されていてもよ い（：ぃ 6アルキル、 （^ -4アルキルチオ、 ニトロ、 力ルバモイル、 スルファモイ ルまたは — 6アルキルスルホニルを有していてもよい C 6— 14ァリール基、 2
) 置換基として① C2_6アルコキシカルボニル基または②置換基として (^_6ァ ルキルを有していてもよいフエニルを有していてもよい Cい 6アルキル基また は 3) 置換基として①ハロゲン原子、 ②ハロゲンで置換されていてもよい（：ぃ 6アルキルまたは③ハロゲンで置換されていてもよい アルコキシ基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、 R2が置換基としてハロゲン原子、 6アルキル、 4アルコキシ、 またはシァノを有していてもよいフエニル基、 C3— 8シクロアルキル基またはピリジル基、 R3が①ハロゲン原子、 ②カルバモ ィル基、 ③ N原子上に ^— 6アルキルおよび C3_6シクロアルキルの 1または 2 個を有していてもよいスルファモイル基、 第 20群から選ばれた環状アミノス ルホニル基、 （^_6アルキルスルホニル基または C 3— 6シクロアルキルスルホ二 ル基、 R4が水素原子、 nが 0または 1、 pが 0または 1である上記 （12) 記 載の化合物、
(15) R1が 1) 置換基としてハロゲン原子、 — 3アルキル、 トリフルォロ メチル、 メトキシ、 トリフルォロメ卜キシ、 メチルチオまたはニトロを有して いてもよいフエニル、 2) ナフチル、 3) 置換基として① C2_3アルコキシカル ポニル、 ②フエニルまたは③ 3 Γ口プロぺニルフエニルを有していてもよい 6アルキル基または 4) シクロへキシル基、 R 2が置換基としてハロゲン原 子、 メチル、 メトキシまたはシァノを有していてもよいフエニル基、 シクロへ キシル基または 3 _ピリジル基、 R 3が①ハロゲン原子、 ②カルバモイル基、 ③ 4一モルホリニルスルホニル基または④メチルスルホニル基、 R 4が水素原子、 nが 0または 1、 pが 0または 1である上記 （12) 記載の化合物、
(16) R1が置換基としてハロゲン原子または アルキルを有していても よいフエニル基、 R2が置換基としてハロゲン原子またはメチルを有していても よいフエニル基、 R3が①ハロゲン原子、 ②カルバモイル基、 ③ N原子上に _6アルキルおよび C3_6シクロアルキルの 1または 2個を有していてもよいス ルファモイル基、 第 20群から選ばれた環状アミノスルホニル基、 〇卜 6アルキ ルスルホニル基または C3— 6シクロアルキルスルホニル基、 R4が水素原子、 n が 0、 pが 0または 1である上記 （12) 記載の化合物、
(17) N- [3- (4-ベンジル-卜ピペリジニル）プロピル]- Ν'- (4-クロ口フエニル )-Ν-フエニルゥレア、 N' -(4-クロ口フエ二ル）- Ν- {3- [4- (4-フルォ口べンジル ) -卜ピベリジニル]プロピル }-Ν -フエニルゥレア、 Ν'- (4-クロ口フエ二ル）- Ν - (3 - {4- [4- (4-モルホリニルスルホニル）ベンジル]一 1一ピペリジニル }プロピ ル） -N-フエニルゥレア、 ^-(4-クロロフェニル）-^(3-{4-[4-（4-メチルスルホ ニル）ベンジル]― 1—ピペリジニル }プロピル） -N-フエニルゥレア、 4- { [卜（3- { [(4-クロロア二リノ）カルボニル]ァニリノ }プロピル) - 4-ピぺリジニル]メチ ル}ベンズアミド、 またはその塩である上記 （1) 記載の化合物、
(18) 式 （I) で表される化合物またはその塩のプロドラッグ、
(19) 式 （I) で表される化合物、 その塩またはそのプロドラッグを含有して なる医薬組成物、
(20) ケモカインレセプ夕一拮抗剤である上記 （19) 記載の組成物、 (21) CCR5拮抗剤である上記 （19) 記載の組成物、
(22) H I Vの感染症の予防 ·治療剤である上記 （19) 記載の組成物、 (23) A I DSの予防，治療剤である上記 （19) 記載の組成物、
(24) A I DSの病態進行抑制剤である上記 （19) 記載の組成物、
(25) さらにプロテアーゼ阻害剤または Zおよび逆転写酵素阻害剤を組み合 わせてなる上記 （22) 記載の組成物、
(26) 逆転写酵素阻害剤がジドブジン、 ジダノシン、 ザルシ夕ビン、 ラミブ ジン、 スタブジン、 アバ力ビル、 ネビラピン、 デラビルジンまたはエフアビレ ンッである上記 （25) 記載の組成物、
(27) プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、 リ トナビル、 インジナビル、 アム プレナビルまたはネルフィナビルである上記 （25) 記載の組成物、
(28) 式 （I) で表される化合物、 その塩またはそのプロドラッグの、 ケモカ ィン受容体拮抗剤の製造のための使用、
(29) 式 （I) で表される化合物、 その塩またはそのプロドラッグの、 CCR 5受容体拮抗剤の製造のための使用、
(30) 式 （I) で表される化合物式 （I) で表される化合物、 その塩またはそ のプロドラッグの、 H I V感染症の予防または治療剤の製造のための使用、
(31) 式 （I) で表される化合物、 その塩またはそのプロドラッグの、 プロテ ァーゼ阻害剤および Zまたは逆転写阻害剤と組み合わせて用いる H I V感染症 の予防または治療剤の製造のための使用、
(32) 式 （I) で表される化合物、 その塩またはそのプロドラッグの有効量を 哺乳動物に投与する C C R 5を拮抗する方法、
( 3 3 ) 式：
Figure imgf000013_0001
(式中、 各記号は前記と同意義を示す。 ） で表わされる化合物またはその塩と 式
R—— =C=0 (M l)
(式中、 R 1は前記と同意義を示す。 ） で表される化合物またはその塩とを反応 させることを特徴とする式 （I) で表される化合物またはその塩の製造法、 ( 3 4 ) 式：
0
R— H ' (I V)
(
、R'
(式中、 Xは脱離基を示し、 他の記号は前記と同意義を示す。 ） で表される化 合物またはその塩と式：
Figure imgf000013_0002
(式中、 各記号は前記と同意義を示す） で表される化合物またはその塩とを塩 基の存在下反応させることを特徴とする式 （I) で表される化合物またはその塩 の製造法、
に関する。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素 基」 としては、 例えば脂肪族鎖式炭化水素基、 脂環式炭化水素基及びァリール 基等が挙げられる。 該脂肪族鎖式炭化水素基としては例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t— ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 1 一メチルプロピル、 n—へキシル、 イソへキシルなどの アルキル基などが、 該脂環式炭化水素 基としては例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへ キシル、 シクロへプチル、 シクロォクチルなどの C 3 - 8シクロアルキル基などが 、 該ァリール基としては例えばフエニル、 ナフチル （1—ナフチル、 2—ナフ チル） などの C 6 _ 1 4ァリール基等が好ましい。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における 「置換基」 としては、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい 複素環基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 置換基を有し ていてもよい アルコキシ基、 置換基を有していてもよい アルキルチ ォ基、 置換基を有していてもよい c 2 _ 6アルコキシカルボ二ル基、 置換基を有し ていてもよい アルカノィル基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 ニト 口基、 シァノ基、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 置換基を有して いてもよいスルファモイル基、 スルホン酸由来のァシル基などが挙げられる。 該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 としては、 R 1 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 と同様なものが挙げられ、 なかでも アルキル基、 C 3_ 8シクロアルキル基 、 C 6— 1 4ァリール基が好ましい。 これらの例も R 1で述べたものが挙げられる。 該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における 「置換基」 としては、 た とえば低級アルコキシ基 （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロポキシ等のじ卜6 アルコキシ基等） 、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル等の アルキル基等） 、 低級アルキニル基 （例えば、 ビニル、 1 一プロぺニル、 2—プロぺニル、 イソ プロべニル、 ブテニル、 イソブテニルなどの アルキニル基） 、 アミノ基、 水酸基、 シァノ基、 アミジノ基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可 能な位置に 1又は 3個置換していてもよい。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 （R 1で示される置換基を有してい てもよい炭化水素基における置換基） における 「複素環基」 としては、 例えば 、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等 から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくと も 1個 （好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む芳香 族複素環基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等が 挙げられる。
該芳香族複素環基としては、 芳香族単環式複素環基 （例えばフリル、 チェ二 ル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリ ル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1, 2, 3 _ォキサジァゾリル、 1， 2, 4—ォ キサジァゾリル、 1, 3， 4一ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1, 2, 3—チア ジァゾリル、 1, 2, 4—チアジアゾリル、 1, 3, 4—チアジアゾリル、 1, 2, 3—トリァゾリル、 1, 2, 4—トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリ ダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 トリアジニル等の 5ないし 6員の芳香 族単環式複素環基） 及び芳香族縮合複素環基 [例えばベンゾフラニル、 イソべ ンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 インドリル、 イソインドリル、 1H—インダ ゾリル、 ベンズインダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1， 2—べンゾイソォキサ ゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾピラニル、 1, 2—べンゾイソチアゾリル、 1H_ベンゾトリアゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾ リニル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 ブテリ ジニル、 カルバゾリル、 α—カルボリニル、 /3—カルポリニル、 ァーカルボリ ニル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエナトリジニル、 フエナトロリニル 、 インドリジニル、 ピロ口 〔1, 2 -_b ピリダジニル、 ピラゾ口 〔 1， 5— a 〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1, 2— 〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1, 5— a_〕 ピリジ ル、 ィミダゾ 〔1, 2 -_b) ピリダジニル、 ィミダゾ 〔1, 2 -_a) ピリミジニ ル、 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3—且〕 ピリジル、 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4 , 3-_b) ピリダジニル等の 8〜12員の芳香族縮合複素環基 （好ましくは、 前 記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環ま たは前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素 環 2個が縮合した複素環） ] などが挙げられる。
該非芳香族複素環基としては、 例えばォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセ 夕ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピぺ リジニル、 テトラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラ ジニル等の 3 8員 （好ましくは 5 6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましく は飽和） の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） などが挙げられる。
該 「置換されていてもよい複素環基」 （R 1で示される置換基を有していても よい炭化水素基における置換基） における 「置換基」 としては R 1で示される置 換基を有していてもよい炭化水素基における 「置換基」 である 「置換基を有し ていてもよい炭化水素基」 における 「置換基」 と同様なものが挙げられる。 該 「置換基を有していてもよい C i _4アルコキシ基」 における 「(： 4アルコ キシ基」 としてはたとえばメトキシ、 エトキシ、 n _プロボキシ、 イソプロボ キシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 t e r t —ブトキシなどが、
該 「置換基を有していてもよいじ アルキルチオ基」 における 「(：ぃ4アルキ ルチオ基」 としては、 たとえばメチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n—プチルチオ、 イソプチルチオ、 t e r tーブチルチオ などが、 該 「置換基を有していてもよい C 2— 6アルコキシカルポニル基」 におけ る 「C 2 _ 6アルコキシカルボニル基」 としては、 たとえばメトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 n—プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル n—ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルポニル、 t e r t 一ブトキシカ ルポニル、 n-ぺンチルォキシカルポニルなどが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい C — eアルカノィル基」 における 「じ アル カノィル基」 としては例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル などが挙げられる。 該 「置換基を有していてもよい — 4アルコキシ基」 、 該 「 置換基を有していてもよい アルキルチオ基」 および該「置換基を有してい てもよい アルコキシカルポニル基」 、 「置換基を有していてもよい (^ _ 6 アルカノィル基」 における置換基としては R 1で示される置換基を有していても よい炭化水素基における置換基である 「置換基を有していてもよい炭化水素基 」 における置換基と同様なものが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよいアミノ基」 における置換基としては、 例えば 低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 t 一プチル、 ペンチル、 へキシル等の (^ _ 6アルキル基等） 、 カル ボン酸由来のァシル基 （例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイ ル等の アルカノィル） 、 例えば、 ベンゾィル等の C 7 _ 1 5のァリールカル ポニル等） 、 スルホン酸由来のァシル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチル スルホニル等の アルキルスルホニル） 、 ハロゲン化されていてもよい C 2 _ 6アルコキシカルボニル （例えばトリフルォロメトキシカルボニル、 2 , 2 , 2 —トリフルォロエトキシカルボニル、 トリクロロメトキシカルボニル、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルポニル等） 等が挙げられるが、 「置換基を有 していてもよいアミノ基」 における 「ァミノ基」 は、 置換されていてもよいィ ミドイル基 （例えば、 C^— 6アルキルイミドイル、 ホルミルイミドイル、 アミジ ノ等） などで置換されていてもよく、 また、 2個の置換基が窒素原子と一緒に なって環状アミノ基を形成する場合もあり、 この様な場合の環状アミノ基とし ては、 例えば 1ーァゼチジニル、 1—ピロリジニル、 1ーピベリジニル、 4 一 モルホリニル、 1 —ピペラジニル及び 4位に低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 tーブチル、 ペンチル、 へキシル 等の 6アルキル基等） 、 ァラルキル基 （例えばベンジル、 フエネチル等の C 7 0ァラルキル基等） 、 ァリール基 （例えばフエニル、 1 _ナフチル、 2—ナ フチル等の C 0ァリール基等） 等を有していてもよい 1—ピペラジニル等の
3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の環状アミノ基などが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい力ルバモイル基」 としては、 無置換のカル バモイルの他、 N—モノ置換力ルバモイル基及び N， N一ジ置換力ルバモイル 基が挙げられる。
「N—モノ置換力ルバモイル基」 は窒素原子上に 1個の置換基を有する力 ルバモイル基を意味し、 該置換基としては、 例えば低級アルキル基 （例えば メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 t—プチ ル、 ペンチル、 へキシル等の ^— eアルキル基等） 、 シクロアルキル基 （例 えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の c 3 _ 6シクロアルキル基等） 、 ァリール基 （例えばフエニル、 1 _ナフチル 、 2—ナフチル等の C 6— 1 0ァリール基等） 、 ァラルキル基 （例えばべンジル 、 フエネチル等の C 7— 1 0ァラルキル基、 好ましくはフエ二ルー（^— 4アルキ ル基等） 、 複素環基 （例えば前記した R 1で示される 「置換されていてもよ い炭化水素基」 における置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 の 「複素環基」 と同様のもの等） 等が挙げられる。 該低級アルキル基、 シク 口アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 複素環基は置換基を有していて もよく、 その置換基としては、 例えば水酸基、 置換されていてもよいアミノ 基 [該ァミノ基は、 例えば低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 tーブチル、 ペンチル、 へキシル 等の C ^ 6アルキル基等） 、 ァシル基 （例えばホルミル、 ァセチル、 プロピ ォニル、 ビバロイル等の C アルカノィル、 例えばベンゾィル等のァリー ルカルボニル、 例えばメチルスルホニル、 ェチルスルホニル等の C卜6アル キルスルホニル） 等の 1又は 2個を置換基として有していてもよい。 ] 、 ハ ロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ニトロ基、 シァノ基 、 1ないし 5個のハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で 置換されていてもよい低級アルキル基、 1ないし 5個のハロゲン原子 （例え ばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置換されていてもよい低級アルコキシ 基等が挙げられる。 該低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 n 一プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 t e r t —プチル、 ペンチル、 へキシル等の C卜6アルキル基等が挙げられ、 特にメ チル、 ェチル等が好ましい。 該低級アルコキシ基としては、 例えばメトキシ 、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブ卜キシ、 イソブ卜キ シ、 sec—ブトキシ、 t er t—ブトキシ等の — 6アルコキシ基等が挙げられ、 特にメトキシ、 エトキシ等が好ましい。 また、 これらの置換基は、 同一又は 異なって 1又は 2ないし 3個 （好ましくは 1又は 2個） 置換しているのが好 ましい。
「N, N—ジ置換力ルバモイル基」 は、 窒素原子上に 2個の置換基を有する 力ルバモイル基を意味し、 該置換基の一方の例としては上記した 「N—モノ 置換力ルバモイル基」 における置換基と同様のものが挙げられ、 他方の例と しては、 例えば低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 プチル、 t 一プチル、 ペンチル、 へキシル等の C卜6アルキル基等 ) , C . 6シクロアルキル基 （例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シク 口ペンチル、 シクロへキシル等） 、 C 7 _ i。ァラルキル基 （例えばベンジル、 フエネチル等、 好ましくはフエ二ルー（：卜4アルキル基等） 等が挙げられる 。 また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する場 合もあり、 この様な場合の環状アミノカルボニル基としては、 例えば 1—ァ ゼチジ二ルカルポニル、 1 一ピロリジニルカルポニル、 1ーピペリジニルカ ルポニル、 4 —モルホリニルカルボニル、 1—ピペラジニルカルポニル及び 4位に低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t—プチル、 ペンチル、 へキシル等の C卜6アルキル基等） 、 ァラ ルキル基 （例えばベンジル、 フエネチル等の 。ァラルキル基等） 、 ァリ ール基 （例えばフエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル等の。6 ^。ァリール 基等） 等を有していてもよい 1ーピペラジニルカルボニル等の 3〜8員 （好 ましくは 5〜 6員） の環状アミノーカルボニルなどが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよいスルファモイル基」 としては、 無置換のス ルファモイルの他、 N—モノ置換スルファモイル基及び N, N—ジ置換スルフ ァモイル基が挙げられる。
「N—モノ置換スルファモイル基」 は窒素原子上に 1個の置換基を有する スルファモイル基を意味し、 該置換基としては、 N—モノ置換力ルバモイル 基の置換基と同様のものが挙げられる。
「N, N—ジ置換スルファモイル基」 は、 窒素原子上に 2個の置換基を有す るスルファモイル基を意味し、 該置換基としては、 N, N—ジ置換力ルバモイ ル基の置換基と同様のものが挙げられる。
該 「スルホン酸由来のァシル基」 としては、 炭化水素基とスルホニルとが 結合したものなどが挙げられるが、 好ましくは C卜,。アルキルスルホニル、 C 2 _ 6アルケニルスルホニル、 C 2 _ 6アルキニルスルホニル、 C 3— 9シクロア ルキルスルホニル、 C 3— 9シクロアルケニルスルホニル、 C 6_ 14ァリ一ルスル ホニル、 c 7 _ 1 0ァラルキルスルホニル等のァシルが挙げられる。 具体的には ここでの C卜,。アルキルとしては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 ブチル、 イソブチル、 t—ブチル、 ペンチル、 へキシル、 へプチ ル、 ォクチル等が挙げられる。 c 2 _ 6アルケニルとしては、 例えばビニル、 ァリル、 1 一プロぺニル、 イソプロぺニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—へキセニル等が挙げられる。 C 2 _ 6アルキニルとしては、 例えばェチニ ル、 2—プロピニル、 2 —プチニル、 5—へキシニル等が挙げられる。 C 3_9 シクロアルキルとしては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロべ ンチル、 シクロへキシル、 シクロォクチル等が挙げられる。 C 3_9シクロアル ケニルとしては、 例えば 1—シクロペンテン _ 1—ィル、 2—シクロペンテ ン一 1 一ィル、 3—シクロペンテン一 1 —ィル、 3—シクロへキセン一 1 一 ィル、 3—シクロォクテン一 1 —ィル等が挙げられる。 C 6_14ァリールとして はフエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル等が挙げられる。 C 7— 1 0ァラルキ ルスルホニルとしては、 例えばベンジル、 フエネチル等が挙げられる。 スル ホニルと結合したこれらの炭化水素基は置換基を有していてもよく、 その置 換基としては、 例えば水酸基、 置換されていてもよいアミノ基 [該ァミノ基 は、 例えば低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 ブチル、 イソブチル、 t—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の 6アル キル基等） 、 ァシル基 （例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピバロ ィル等の C i— 6アルカノィル、 例えばべンゾィル等のァリールカルボニル、 例えばメチルスルホニル、 ェチルスルホニル等の C i— 6アルキルスルホニル
) 等の 1又は 2個を置換基として有していてもよい。 ] 、 ハロゲン原子 （例 えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 ニトロ基、 シァノ基、 1ないし 5個 のハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置換されていて もよい低級アルキル基、 1ないし 5個のハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素 、 臭素、 ヨウ素等） で置換されていてもよい低級アルコキシ基等が挙げられ る。 該低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 ィ ソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 t er t—ブチル、 ペンチ ル、 へキシル等の（^ _ 6アルキル基等が挙げられ、 特にメチル、 ェチル等が 好ましい。 該低級アルコキシ基としては、 例えばメトキシ、 エトキシ、 n— プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 sec _ブトキシ 、 ter t—ブトキシ等の — 6アルコキシ基等が挙げられ、 特にメトキシ、 ェ トキシ等が好ましい。 また、 これらの置換基は、 同一又は異なって 1又は 2 ないし 3個 （好ましくは 1又は 2個） 置換しているのが好ましい。
R 2で示される 「置換基を有していてもよい環状炭化水素基」 における 「環状 炭化水素基」 としては脂環式炭化水素基およびァリール基が挙げられる。
該脂環式炭化水素基としては、 例えばシクロアルキル基、 シクロアルケニル 基、 シクロアルカンジェニル基等の飽和又は不飽和の脂環式炭化水素基が挙げ られる。 該シクロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル 、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シク ロノニル等の C 3 _ 9シクロアルキル （好ましくは C 3— 8シクロアルキル等） 等、 また 1 一インダニル、 2 _インダニルなどの縮合環が挙げられる。 該シクロア ルケニル基としては、 例えば 2—シクロペンテン一 1—ィル、 3—シクロペン テン— 1 _ィル、 2—シクロへキセン一 1 —ィル、 3—シクロへキセン一 1 一 ィル、 1—シクロブテン一 1—ィル、 1—シクロペンテン— 1 一^ fル等の C。 6シクロアルケニル基等が挙げられる。 該シクロアルカンジェニル基としては、 例えば 2， 4ーシクロペンタンジェン一 1 一ィル、 2， 4—シクロへキサンジェ ンー 1—ィル、 2 , 5—シクロへキサンジェン一 1—ィル等の C 4 _ 6シクロアル 力ンジェニル基等が挙げられる。中でもシクロへキシル等の C 3 _ 8シルロアルキ ル基が好ましい。
該ァリール基としては、 単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ 、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレ二 ル、 4 _インダニル、 5—インダニル等の C 6— 1 4ァリール基等が好ましく、 中 でもフエニル、 1 _ナフチル、 2—ナフチル等が特に好ましい。
R 2で示される 「置換基を有していてもよい環状炭化水素基」 における 「置換 基」 としては R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における 「置換基」 として述べた 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における 「 置換基」 と同様なものが挙げられる。
R 2で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては R 1で示され る 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 における 「置換基」 として述べた 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同様なものが挙げられる。
R 3で示されるハロゲン原子としては、 たとえばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 などが挙げられる。
R 3で示される 「置換基を有していてもよい力ルバモイル基」 、 「置換基を有 していてもよいフルファモイル基」 および 「スルホン酸由来のァシル基」 は R 1 で示される 「置換基を有していてもよい力ルバモイル基」 、 「置換基を有して いてもよいフルファモイル基」 および 「スルホン酸由来のァシル基」 と同様な ものがそれぞれ挙げられる。
R 3で示される 「置換基を有していてもよい アルキル基」 における 「(^ — 4アルキル基」 としてはたとえばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピ ル、 n—ブチル、 イソプチル、 t e r t —ブチルなどが挙げられる。 R 3で示 される 「置換基を有していてもよい C i _4アルコキシ基」 における 「0 ^ 4アル コキシ基」 としては、 たとえばメ卜キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 n—ブトキ シ、 イソブトキシ、 t e r t —ブトキシなどが挙げられる。
R 3で示される 「置換基を有していてもよい C ^4アルキル基」 、 「置換基を 有していてもよい — 4アルコキシ基」 における 「置換基」 としては R 1で示さ れる置換基を有していてもよい炭化水素基における 「置換基」 である 「置換基 を有していてもよい炭化水素基」 における 「置換基」 と同様なものが挙げられ る。
R 3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 における置換基として は、 例えば低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル 、 プチル、 イソブチル、 t—プチル、 ペンチル、 へキシル等の〇ト6アルキル基 等） 、 カルボン酸由来のァシル基 （例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル 、 ビバロイル等の d— eアルカノィル） 、 例えばベンゾィル等の C 7— 1 5ァリー ルカルポニル等） 、 スルホン酸由来のァシル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル等の アルキルスルホニル） 、 ハロゲン化されていてもよ い C ^ eアルコキシ一力ルポニル （例えばトリフルォロメトキシカルポニル、 2 , 2， 2—トリフルォロエトキシカルボニル、 トリクロロメトキシカルポニル 、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボ二ル等） 等が挙げられるが、 「置換 基を有していてもよいアミノ基」 における 「ァミノ基」 は、 置換されていても よいイミドイル基 （例えば、 （：卜6アルキルイミドイル、 ホルミルイミドイル、 アミジノ等） などで置換されていてもよく、 また、 2個の置換基が窒素原子と 一緒になつて環状アミノ基を形成する場合もあり、 この様な場合の環状アミノ 基としては、 例えば 1ーァゼチジニル、 1—ピロリジニル、 1ーピペリジニル 、 4—モルホリニル、 1ーピペラジニル及び 4位に低級アルキル基 （例えばメ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t 一プチル、 ペンチル、 へ キシル等の（^ _ 6アルキル基等） 、 ァラルキル基 （例えばベンジル、 フエネチル 等の 。ァラルキル基等） 、 ァリール基 （例えばフエニル、 1—ナフチル、
2 一ナフチル等の C 6— 1 0ァリール基等） 等を有していてもよい 1—ピペラジニ ル等の 3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の環状アミノ基などが挙げられる。
Xで示される脱離基としては、 たとえばハロゲン原子 （例、 塩素原子、 臭素 原子、 ヨウ素原子など） 、 アルキルまたはァリールスルホニルォキシ基 （例、 メタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ、 エタンスル ホニルォキシ、 ベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニルォキシな ど） などが挙げられる。
本発明の式 （ I ) で表わされる化合物の塩としては酸付加塩、 例えば無機酸 塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩など） 、 有機酸塩 （例 えば、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩 、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン 酸塩、 P—トルエンスルホン酸塩など） 等のほか、 塩基との塩 （たとえば、 力 リウム塩、 ナトリウム塩、 リチウム塩等のアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マ グネシゥム塩等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 トリメチルァミン塩 、 トリェチルァミン塩、 ter t—プチルジメチルァミン塩、 ジベンジルメチルァ ミン塩、 ベンジルジメチルァミン塩、 N, N—ジメチルァニリン塩、 ピリジン塩 、 キノリン塩などの有機塩基との塩） を形成していてもよい。
尚、 一般式 （ I ) で表わされる化合物またはその塩は水和物であってもよく 、 以下、 塩、 水和物も含め化合物 （ I ) と称する。
化合物 （I) のプロドラッグは、 生体内において酵素や胃酸等による反応によ り C C R 5阻害作用を有する化合物 （I) に変換する化合物をいう。
化合物 （I) のプロドラッグとしては、 化合物 （I) がアミノ基を有する場合 、 該ァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 （例、 化合物 （I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボニル化 、 （5 _メチル一 2—ォキソ一 1， 3 _ジォキソレン一 4—ィル） メトキシカ ルポ二ル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピバロイルォキ シメチル化、 ァセトキシメチル化、 t e r t —ブチル化された化合物など） ； 化合物 （I) が水酸基を有する場合、 該水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸 ィ匕、 ほう酸化された化合物 （例、 化合物 （I) の水酸基がァセチル化、 パルミト ィル化、 プロパノィル化、 ピバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニ ル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合物など） ；化合物 （I) が カルボキシル基を有する場合該カルボキシル基がエステル化、 アミド化された 化合物 （例、 化合物 （I) のカルボキシル基がェチルエステル化、 フエニルエス テル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピ バロィルォキシメチルエステル化、 ェ卜キシカルボニルォキシェチルエステル ィ匕、 フタリジルエステル化、 （5—メチルー 2 _ォキソ一 1， 3—ジォキソレ ンー 4一^ fル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルボニルェチルェ ステル化、 メチルアミド化された化合物など） ；等が挙げられる。 これらの化 合物は自体公知の方法によって製造することができる。
また、 化合物 （I) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発 」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件 で化合物 （I) に変化するものであってもよい。
化合物 （I) のプロドラッグはそれ自身であっても、 薬理学的に許容される塩 であってもよい。 このような塩としては、 化合物 （ I ) のプロドラッグがカル ボキシル基等の酸性基を有する場合、 無機塩基 （例、 ナトリウム、 カリウム等 のアルカリ金属、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属、 亜鉛、 鉄 、 銅等の遷移金属等） や有機塩基 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン 、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリェ夕ノ ールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N， N ' —ジベンジルエチレンジアミ ンなどの有機アミン類、 アルギニン、 リジン、 オル二チンなどの塩基性ァミノ 酸類等） などとの塩が挙げられる。 化合物 （ I ) のプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、 無機酸 や有機酸 （例、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 燐酸、 炭酸、 重炭酸、 ギ酸、 酢酸、 プロピ オン酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 ク ェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸等） 、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの酸性アミノ酸 等との塩が挙げられる。
また、 化合物 （I) のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであって もよい。
化合物 （I ) は分子内に 1ないしそれより多い不斉炭素を有する場合がある が、 これら不斉炭素に関し R配置、 S配置のいずれも本発明に包含される。 本明細書において特に断らない限り、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基等 で示す 「低級」 とは炭素数 1一 6の鎖状、 分枝状、 または環状の炭素鎖を意味 する。
式 （I I ) 〜 （VI) で表される化合物において、 塩基性基または酸性基を有す る化合物はそれぞれ酸付加塩または塩基との塩を形成しうる。 これらの酸付加 塩および塩基との塩は前記式 （I ) で表される化合物の塩として述べたものと 同様のものが挙げられる。 以下それぞれの式で表される化合物をその塩を含め て化合物 （式の符号） と略す。 たとえば式 （Π ) で表される化合物およびその 塩を単に化合物 （Π ) という。
化合物 （I) は、 例えば以下に示される方法等によって製造される。
製造法 1
下式で示すとおり、 化合物 （I I) と化合物 （I I I ) とを反応させることにより 化合物 （I ) を製造することができる。
Figure imgf000025_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
この反応は、 通常反応に不活性な溶媒中で行われる。 該溶媒としては、 たと えばエーテル系溶媒 （例、 ェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジメト キシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなど） 、 ハロゲン系溶媒 （例、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルムなど） 、 芳香族系溶媒 （例、 トルエン、 クロ口ベンゼン、 キシレンなど） 、 ァセトニトリル、 N， N—ジメ チルホルムアミド （D M F ) 、 アセトン、 メチルェチルケトン、 ジメチルスル ホキシド （D M S O) 、 水などを単独あるいはそれらを混合して用いることが できる。 中でもァセトニトリル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどが好まし い。 この反応は通常化合物 （Π) に対し、 化合物 （I I I) を 1ないし 5当量、 好 ましくは 1ないし 3当量反応させることにより行われる。 反応温度は一 2 0 °C から 5 0 °C、 好ましくは O tないし室温であり、 反応時間は通常 5分間から 1 0 0時間である。 またこの反応においては塩基を共存させることにより、 反応 がより円滑に進行する場合もある。 該塩基としては、 無機塩基、 有機塩基とも に有効である。 無機塩基の例としては、 アルカリ金属やアルカリ土類金属の水 酸化物、 水素化物、 炭酸塩、 炭酸水素塩などがあげられ、 中でも炭酸カリウム 、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム 、 炭酸水素カリウムが好ましい。 有機塩基としてはトリエチルァミンなどの 3 級ァミン類が好ましい。
この方法において用いられる化合物 （I I ) はたとえば、 Synthet ic Comm. , 1991, 20, 3167-3180.に記載の方法によって製造することができる。 すなわち、 アミン類ゃアミド類の不飽和結合に対する付加反応を利用して、 つぎの方法に よって製造することができる。
Figure imgf000026_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） ァクロレイン （VI) と化合物 （V) を反応させ、 ついで生成物に還元条件下化 合物 （VI I I ) を反応させることにより得ることができる。 化合物 （VI) と化合 物 （V) の反応は通常反応に不活性な溶媒中塩基の存在下に行われる。 該塩基と しては 1 ) 強塩基例えば、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物 （ 例、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化カルシウム など） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類 （例、 リチウムアミ ド、 ナトリウムアミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムジシクロへ キシルアミド、 リチウムへキサメチルジシラジド、 ナトリウムへキサメチルジ シラジド、 カリウムへキサメチルジシラジドなど） 、 アルカリ金属またはアル カリ土類金属の低級アルコキシド （例、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムェ トキシド、 カリウム t—ブトキシドなど） など、 2) 無機塩基例えば、 アル力 リ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物 （例、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウムなど） 、 アルカリ金属またはアル力 リ土類金属の炭酸塩 （例、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなど ) 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩 （例、 炭酸水素ナトリ ゥム、 炭酸水素カリウムなど） など、 3) 有機塩基等例えば、 トリェチルァミン 、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジメチルァミノピリ ジン、 D B U ( 1 , 8 —ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 — 7—ゥンデセン） 、 D B N ( 1， 5—ジァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノン一 5—ェン） などのアミン類ある いはピリジン、 イミダゾ一ル、 2 , 6—ルチジンなどの塩基性複素環化合物など が挙げられる。 該溶媒としては、 前記化合物 （I I) と化合物 （I I I) との反応に おいて述べた溶媒が挙げられ、 これらを単独または混合して用いることができ る。 この反応において化合物 （VI I) が得られる。
化合物 （VI I) と化合物 （VI I I) との反応における還元剤としては、 例えば水 素化ホウ素ナトリウム， 水素化ホウ素リチウム， シァノ水素化ホウ素ナトリウ ム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。 これらの還元 剤の使用量は化合物 （VI I) に対し通常 1〜 1 0当量、 好ましくは 1〜4当量で ある。 反応温度は— 2 0〜 5 0 °C、 好ましくは 0 °C〜室温であり、 反応時間は 0. 5〜2 4時間である。 接触還元法は触媒量のラネ一ニッケル、 酸化白金、 金属パラジウム、 パラジ ゥムー炭素などの金属接触と不活性溶媒中 （例えば、 メタノール、 エタノール 、 イソプロパノ一ル、 t —ブ夕ノール等のアルコール性溶媒） 、 室温ないし 1 0 0 °C、 水素圧が 1気圧から 1 0 0気圧において、 1ないし 4 8時間反応させ ることにより得られる。
製造法 2
下式で示すとおり、 化合物 （IV) と化合物 （V) とを反応させることにより化 合物 （I) を製造することができる。
Figure imgf000028_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 )
この反応は例えば、 オーガニックファンクショナルグループプレパレ一ショ ンズ （ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS) 第 2版、 アカデミックプレ ス社 （ACADEMIC PRESS, INC. ) 記載の方法に準じて行うことができる。
この反応は通常反応に不活性な溶媒中で行われる。 該性溶媒としてアルコー ル系溶媒、 エーテル系溶媒、 ハロゲン系溶媒、 芳香族系溶媒、 ァセトニトリル 、 N, N—ジメチルホルムアミド （DMF) 、 アセトン、 メチルェチルケトン、 ジ メチルスルホキシド （DMS0) などを単独あるいはそれらを混合して用いること ができる。 中でもァセトニトリル、 ジメチルホルムアミド、 アセトン、 ェ夕ノ —ルなどが好ましい。 反応温度は通常室温ないし 1 0 O ：、 好ましくは室温な いし 5 0 °Cであり反応時間は通常 0. 5ないし 1日である。 この反応は通常は化 合物 （IV) に対し 1ないし 3当量の塩基を加えるが、 必ずしも必須ではない。 該塩基としては、 上記化合物 （I I) と化合物 （I I I) との反応に用いた塩基を用 いることができる。
この反応において原料として用いられる化合物 （IV) は化合物 （I I I) を原料 にして公知の一般的方法により合成することができる。
製造法 3
化合物 （ I ) は、 下式で示すとおり、 式 （ I X) で表される化合物と式 （V ) で表される化合物とを還元条件下反応させることによって製造することがで さる。
Figure imgf000029_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
この反応は化合物 （IX) と化合物 （V) とを通常適当な溶媒 （例、 水， アルコ ール系， エーテル系， ハロゲン系， ァセトニトリル、 これらの 2種以上の混合 溶媒等） 中、 必要により、 酢酸， トリフルォロ酢酸等の酸性物質を添加し、 1 〜5当量、 好ましくは 1〜1. 5当量の還元剤の存在下に行われる。 該還元剤お よびその他の条件は製造法 1記載の方法が利用できる。
この反応において原料として用いられる化合物 （IX) は化合物 （III) を原料 にして公知の一般的方法で製造することができる。
本発明の化合物 （I) は、 CCR拮抗作用、 とりわけ強い CCR 5拮抗作用を 有するので、 人における種々の H I Vの感染症、 例えば A I D Sの予防ならび に治療のために使用される。 本発明の化合物 （I) は、 低毒性で安全に使用する ことができる。
本発明の化合物 （I) は、 CCR5拮抗剤として、 例えば A I DS予防治療剤 および A I D Sの病態進行抑制剤として使用することができる。
本発明の化合物は、 薬理学的に許容されうる担体、 賦形剤、 結合剤、 希釈剤 などと混合して製剤化し、 種々の医薬組成物として経口的にまたは非経口的に 投与することができるが、 経口吸収性がよく錠剤、 カプセル剤、 課粒剤、 散剤 などの経口剤として好ましく投与することができる。
化合物 （I) の 1日当たりの投与量は、 患者の状態や体重、 投与の方法により 異なるが、 経口投与の場合成人 （体重 50Kg) 1人当たり活性成分 [化合物 (I) ] として約 5から 1000mg、 好ましくは約 10から 60 Omgであり 、 さらに好ましくは約 10〜30 Omgであり、 とりわけ好ましくは約 1 5〜 15 Omgであり、 1日当たり 1回又は 2から 3回にわけて投与する。 本発明の化合物 （I) は、 他の H I Vの感染症の予防 ·治療剤 （特に、 AID Sの予防 ·治療剤） と組み合わせて用いてもよい。 この場合、 これらの薬物は 、 別々にあるいは同時に、 薬理学的に許容されうる担体、 賦形剤、 結合剤、 希 釈剤などと混合して製剤化し、 H I Vの感染症の予防 ·治療のための医薬組成 物として経口的にまたは非経口的に投与することができる。 薬物を別々に製剤 化する場合、 別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投 与することができるが、 別々に製剤化した個々の製剤を、 同時に、 あるいは時 間差をおいて別々に、 同一対象に投与してもよい。 別々に製剤化したものを使 用時に希釈剤などを用いて混合して投与するためのキット製品 （例えば、 粉末 状の個々の薬物を含有するアンプルと 2種以上の薬物を使用時に混合して溶解 するための希釈剤などを含有する注射用キットなど） 、 別々に製剤化した個々 の製剤を、 同時に、 あるいは時間差をおいて別々に、 同一対象に投与するため のキット製品 （例えば、 個々の薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入 れ、 必要に応じ、 薬物を投与する時間の記載欄を設けた、 2種以上の錠剤を同 時にあるいは時間差をおいて別々に投与するための錠剤用キットなど） なども 本発明の医薬組成物含まれる。
本発明の化合物 （I) と組み合わせて用いられる、 他の H I Vの感染症の予防 •治療剤の具体的な例としては、 ジドブジン （zidovudine) 、 ジダノシン （ didanosine; 、 ザリレシ夕じン (zalci tabineゾ 、 ラミフジン (lamivudine) 、 ス タブジン （stavudine) 、 アバ力ビル （abacavir) 、 アデフォビル （adefovir) 、 アデフォビル ジピポキシル （adefovir dipivoxil) 、 フォジブジン チド キシル （fozivudine tidoxil) などの核酸系逆転写酵素阻害剤；ネビラピン （ nevirapine 、 ァラヒリレジン (delavirdine) 、 エファヒレンツ 、efavirenz) 、 口ビリド （loviride) 、 ィムノカル （immunocal) 、 オレチプラズ (oltipraz ) などの非核酸系逆転写酵素阻害剤 （ィムノカル （i匪 Unocal) 、 オルチブラズ (oltipraz) などのように抗酸化作用を有する薬剤も含む） ；サキナビル （ saquinavir) 、 リ 卜ナビル （ritonavir) 、 インジナビリレ (indinavir) 、 ネル フィナビリレ (nel f inavir八アムフレナビル（amprenavir)、パリナビリレ (pal inavir ) 、 ラシナビル （lasinavir) などのプロテア一ゼ阻害剤；などが挙げられる。 核酸系逆転写酵素阻害剤としては、 ジドブジン （zidovudine) 、 ジダノシン (didanosine) 、 サルシタヒン ualcitabine) 、 ラミブジン (lamivudine) 、 スタブジン （stavudine) などが好ましく、 非核酸系逆転写酵素阻害剤としては 、 ネ匕ラヒン nevirapine) 、 7" "ラビリレジン （delavirdine) など力好ましく、 プロテア一.ゼ阻害剤としては、サキナビル（saquinavir),リトナビル（ri tonavir ) 、 インジナビル （indinavir) 、 ネルフィナビル （nelfinavir) などが好まし い。
本発明の化合物 （I) は、 上記したプロテアーゼ阻害剤、 核酸系逆転写酵素阻 害剤などの他、 例えば、 T細胞指向性 H I V— 1のセカンドレセプターである CXCR4の拮抗剤 （例、 AMD— 3100など） 、 H I V— 1の表面抗原に 対する抗体や H I V— 1のワクチンとも組み合わせて用いることができる。 また、 化合物 （I) と逆転写酵素阻害剤または Zおよびプロテアーゼ阻害剤と を組み合わせて用いる場合、 逆転写酵素阻害剤またはプロテアーゼ阻害剤の投 与量は、 例えば通常の投与量の約 1Z200ないし 1/2以上、 約 2ないし 3 倍以下の範囲で適宜選択される。 さらに、 2種またはそれ以上の薬剤を組み合 わせて用いる場合に、 ある 1つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすと きには、 各薬剤の投与量は適宜調整されるが、 一般的には、 各薬剤の単剤投与 の時の投与量が用いられる。
代表的な逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の投与量は例え ば以下に示すとおりである。
ジドブジン： 10 Omg
ジダノシン： 125〜200mg
ザルシ夕ビン： 0. 75mg
ラミブジン： 15 Omg
スタブジン： 30〜 40 m g
サキナビル 60 Omg
リ卜ナビル 60 Omg
ィンジナビル： 80 Omg
ネルフィナビル： 75 Omg また、 化合物 （I) と逆転写酵素阻害剤または Zおよびプロテアーゼ阻害剤と を組み合わせて用いる場合の具体的な実施態様を以下に示す。
①成人 （体重 5 OKg) 1人当たり、 化合物 （I) 約 1 0〜30 Omgを、 ジド ブジン約 50〜20 Omgと併用の形態で、 同一対象に投与する。 個々の薬物 は、 それぞれ同時に投与してもよく、 また 1 2時間以内の時間差をおいて投与 してもよい。
②成人 （体重 5 OKg) 1人当たり、 化合物 （I) 約 1 0〜30 Omgを、 サキ ナビル約 300〜1 20 Omgと併用の形態で、 同一対象に投与する。 個々の 薬物は、 それぞれ同時に投与してもよく、 また 1 2時間以内の時間差をおいて 投与してもよい。 発明を実施するための裁量の形態
以下に実施例、 参考例、 実験例、 製剤例を示し、 本願発明をさらに詳しく説 明する。 しかし、 これらは、 単なる例であって本発明を何ら限定するものでは ない。
以下に記載の遺伝子操作法は、 成書 （Maniatis ら、 モレキュラー ·クロ一二 ング、 Cold Spring Harbor Laboratory, 1 989年） に記載されている方法も しくは試薬の添付プロトコ一ルに記載されている方法に従った。
以下の参考例、 実施例においてカラムクロマトグラフィー用充填剤にはメル ク社シリカゲル 60 (70-230 または 230-400 メッシュ）を用いた。 融点はャナコ MP - J3を用いて測定した。 "HNMRスぺクトルはテトラメチルシランを内部基準と してバリアン社 Gemini-200 (200MHz)を用いて測定した。 マススぺクトル（APCI - MS)はマイクロマス社プラットホーム IIを用いて測定した。
分取 HPLCは以下の条件で行った。
機器： ギルソン社 コンビナトリアルクロマトグラフィーシステム
カラム： YMC CombiPrep 0DS-A, 50 x 20腿， S - 5 m
溶離液： A) 0. \% トリフルォロ酢酸含有水， B) 0.1 トリフルォロ酢酸含有ァ セトニトリル
0.00分 (A / B = 90 / 10), 1.20分 (A / B = 90 / 10), 4.40分（A / B = 0 / 100), 5. 60分（A / B = 0 / 100)
注入量： 500 1 流速： 25 ml / min 検出： UV 220 nm
HPLC分析は以下の条件で行った。
機器： 島津製作所 LC-l OAvp システム
カラム： CAPCELL PAK C18 UG120, 50 x 2. 0 匪， S - 3 m
溶離液： A) 0. 1¾ トリフルォロ酢酸含有水， B) 0. \% トリフルォロ酢酸含有ァ セトニトリル
0. 00分 (A / B = 90 / 10)， 4. 00分 (A / B = 5 / 95)， 5. 50分 (A / B = 5 / 95) , 5. 51分（A / B = 90 / 10) , 8. 00分 (A / B = 90 / 10)
流速： 0. 5 ml / min 検出： UV 220 nm
参考例 1
N- [3- (4-ベンジル— 1 一ピペリジニル）プロピル]ァニリンニ塩酸塩
4-ベンジルピぺリ ジン（52. 58g, 300mmo l) 、 DBU (0. 449ml, 3. Ommol)の THF (600ml)溶液に攪拌下、 -20°Cでァクロレイン（90%, 18. 69g, 300匪 ol)の THF (60ml)溶液を 10分間かけて滴下し、 _20°Cから- 10°Cに上昇させながら 1 時 間攪拌した。 続いて- 10°Cでァニリン（27. 94g, 300讓 o l)、 ト リァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム（127· 16g, 600mniol)を順に加えて室温まで上昇させながら 19時間攪拌した。 氷冷下、 2N水酸化ナトリウム水溶液（900ml)を加え 30分間攪 拌後、 ジェチルエーテル（400ml， 200ml X 2)で抽出した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。残留物を 2-プロパノール (400ml)に溶解し攪 拌下、 4N塩化水素酢酸ェチル溶液（200ml)を加え析出した沈殿物を濾取した。 沈 殿物を 2-プロパノール（100ml X 3)で洗浄後、 減圧乾燥して表題化合物（75. 66g, 198mmol)を白色結晶として得た。 収率 66%。
mp 217°C (dec. )
Ή NMR (DMS0 - d6) δ 1. 4-1. 9 (5H, m) , 2. 0-2. 25 (2H, m) , 2. 45-2. 6 (2H, m) , 2. 83 (2H， br t, J=l l. 4Hz) , 3. 12 (2H, br t, J=7. 2Hz) , 3. 29 (2H, br t, J=6. 9Hz) , 3. 41 (2H, br d， J=12. 6Hz) , 7. 05-7. 5 (10H, m)
Anal. Cal cd for C2,H28N2 - 2HC 1 - 0. 5H20 : C, 64. 61 ; H, 8. 00 ; , 7. 18. Found : C, 64. 71 ; H, 7. 92 ; N, 7. 32. 遊離塩基 （N- [3- (4-ベンジル— 1ーピベリジニル）プロピル]ァニリン） Ή NMR (CDC13) δ 1.05-1.85 (9Η, m), 2.34 (2H, t， J=6.8Hz), 2.46 (2H， d， J=6.6Hz), 2.83 (2H, br d, J = ll.8Hz), 3.06 (2H, t, J=6.4Hz), 6.45-6.65 (3H, in), 7.0-7.25 (7H, m)
参考例 2
N - [3- (4-ベンジルニ 1ーピペリジニル）プロピル]- 3-クロロァニリンニ塩酸塩 3-クロロア二リンを用いて参考例 1 と同様の方法で表題化合物を合成した。 収率 41 。
mp 202°C (dec. )
Ή NMR (DMS0 - d6) δ 1.53-2.01 (7H, m), 2.50-2.55 (2H, m), 2.66-2.92 (2H, m), 3.08-3.20 (4H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 6.61-6.69 (3H, m), 7.07-7.30 (6H, m)
Anal. Calcd for C2,H27C1N2 · 2HC1 · 0.1H20: C, 60.39; H, 7.04; N, 6.71. Found: C, 60.33; H, 6.93; N, 6.84.
参考例 3
N - [3- (4-ベンジルー 1—ピペリジニル）プロピル]- 3, 4-ジクロロアニリンニ塩 酸塩
3, 4-ジクロロア二リンを用いて参考例 1 と同様の方法で表題化合物を合成し た。 収率 53 。
mp 203°C (dec. )
'Η NMR (DMS0 - d6) δ 1.49-1.76 (5H, m), 1.91-1.96 (2H, m), 2.50-2.55 (2H, m), 2.79-3.17 (6H, m), 3.38-3.44 (2H, m), 6.68 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 6.75 (1H, d, J=2, 6Hz), 7.17-7.30 (6H, m)
Anal. Calcd for C2IH26C12 2 ' 2HC1 · 0.5H20: C, 54.92; H, 6.36; , 6, 10. Found: C, 55.11; H, 6.64; N, 6.37.
参考例 4
N- [3- (4-ベンジル— 1ーピベリジニル）プロピル]- 4-メチルァニリン二塩酸塩 p -トルイジンを用いて参考例 1 と同様の方法で表題化合物を合成した。 収率 57¾。 即 182-192°C (dec. )
'HNMR (DMS0-d6) δ 1.4—1.9 (5H, m), 2.0-2.25 (2H, m), 2.31 (3H, s)， 2.45-2.6 (2H, in), 2.7-2.95 (2H, m), 2.95-3.55 (6H, m), 7.1-7.45 (9H, m)
Anal. Calcd for C22H30N2 · 2HC1 · 0.5H20: C, 65.34; H, 8.22; CI, 17.53; N, 6.93. Found: C, 65.24; H, 8.38; CI, 17.37; N, 6.98.
参考例 5-1
4-(4-フルォロベンジル）ピペリジン塩酸塩
4-フルォ口べンジルブロミド（100g)と亜りん酸トリエチル（120ml)を混合し 150°Cで 22 時間攪拌した。 得られた反応液を減圧蒸留（bp 115-120°C/1.5mmHg) し 4-フルォ口べンジルホスホン酸ジェチル（125g)を得た。
4-フルォ口べンジルホスホン酸ジェチル（60.8g)、 15-クラウン -5 (4ml)の THF (400ml)溶液に氷冷攪拌下、 60 水素化ナトリウム（油性， 9.75g)を加え同温 度で 30分間攪拌した。 続けて氷冷攪拌下、 1- tert-ブトキシカルポニル -4-ピぺ リドン（42.0g)の THF (150ml)溶液を滴下して室温で 22時間攪拌した。 氷冷下、 水を加え酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で順に洗浄し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し残留物をカラムクロ マトグラフィー（シリカゲル 650g， へキサン/酢酸ェチル =30/1→10/1)に付した 。目的画分を減圧濃縮して卜 tert-ブトキシカルボニル -4-(4-フルォロベンジリ デン）ピぺリジン（47· 0g)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.48 (9Η, s), 2.32-2.44 (4H, m), 3.37-3.53 (4H, m), 6.31 (1H, s), 7.00-7.19 (4H, m)
卜 tert-ブトキシカルボニル -4-(4-フルォロベンジリデン）ピペリジン (47.0g)をメタノール（450ml)に溶解し 10%パラジウム炭素（50%含水品, 4.7g)を 加えて 5時間接触水素添加を行った。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して卜 tert- ブトキシカルボニル- 4- (4-フルォロベンジル）ピぺリジン（39.9g)を得た。
Ή腿 (CDC13) δ 1.08-1.64 (14H, m), 2.49-2.69 (4H, m), 4.04-4.10 (2H, m), 6.92-7.12 (4H, m)
1- tert-ブトキシカルポニル -4- (4-フルォロベンジル)ピペリジン（39.9g)に 4N塩化水素酢酸ェチル溶液（100ml)を加え室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧 濃縮後、 ジェチルエーテルを加えて沈殿物を濾取した。 沈殿物をジェチルエー テルで洗浄後、 減圧乾燥して表題化合物（30. lg)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.70-1.81 (5Η, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.71-2.89 (2H, m), 3.42-3.59 (2H, m)， 6.93—7.07 (4H, m)
参考例 5-2 参考例 5-1 で得られた化合物（5.05g)に 1N水酸化ナトリゥム水溶液（66ml)を 加えジェチルエーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧濃縮して表題化合物 (4.20g)を得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.0-1.35 (2Η, m), 1.35-1.7 (3H, m), 2.45-2.65 (2H, ι),
2.49 (2H, d, J=6.6Hz), 2.95-3.1 (2H, m), 6.95 (2H, t, J=8.8Hz), 7.0-7.15 (2H, m)
参考例 5-3
N-{3- [4- (4-フルォロベンジル） - 1 -ピペリジニル]プロピル }ァニリンニ塩酸 塩
参考例 5-2で得られた化合物を用いて参考例 1 と同様の方法で表題化合物を合 成した。 収率 5«。
即 230°C (dec. )
Ή NMR (DMS0-d6) δ 1.35—1.9 (5H, m), 1.95-2.2 (2H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 2.83 (2H, br t, J=ll.5Hz), 3.11 (2H, br t， J=7.4Hz), 3.24 (2H， br t, J=6.8Hz)， 3.42 (2H, br d, J = 10.6Hz), 6.9-7.2 (9H, m)
参考例 6
3, 4-ジクロロ- N- {3- [4- (4-フルォロベンジル）一 1ーピペリジニル]プロピル } ァニリン二塩酸塩
参考例 5-2で得られた化合物と 3， 4-ジクロロアニリンを用いて参考例 1 と同 様の方法で表題化合物を合成した。 収率 48 。
mp 203-209°C (dec. )
Ή NMR (DMS0-d6) δ 1.35-2.05 (7H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 2.6-3.3 (6H, m), 3.41 (2H, br d, J = 10.6Hz), 6.57 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 6.75 (1H, d, J=2.7Hz), 7.05-7.3 (5H, m)
Anal. Calcd for C21H25C12F 2 · 2HC1 · 0.5H20: C, 52.85; H, 5.91； , 5.87. Found: C, 52.90; H, 6.12 ; N, 5.94.
参考例 7
N- [3- (4-ベンジルー 1—ピペリジニル）プロピル]ベンジルァミン
4 -ベンジルピペリジン（10.0 g, 57腿 ol)、 DBU(85 n 1, 0.57 mmol)の THF (10 ml)溶液に攪拌下、 - 20°Cでァクロレイン（90 ¾, 3.2 g, 57 mmol)の THF(2 ml) 溶液を 10分間かけて滴下し、 _20°Cから- 10°Cに昇温させながら 1時間攪拌した 。 続いて- 10°Cでベンジルァミン（6.1 g, 57 mmol) トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム（24.2 g, 114匪 ol)を順に加えて室温まで上昇させながら 19時間 攪拌した。 氷冷下、 2N水酸化ナトリウム水溶液（100 ml)を加え 30分間攪拌後、 ジェチルエーテル（100 ml, 80 ml x 2)で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物を 2-プロパノール（50 ml)に溶解し攪拌下 、 4N塩化水素酢酸ェチル溶液（50 ml)を加え、 析出した沈殿物を濾取した。 沈殿 物を 2-プロパノール（20 ml X 3)で洗浄後、 減圧乾燥して白色結晶（6.5 g)を得 た。
得られた白色結晶（2.0 g)に 1N水酸化ナトリウム水溶液（10 ml)を加え結晶を 溶解し、 酢酸ェチル（10 ml, 8 ml x 2)で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して表題化合物（1.6 g)を無色油状物として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.30 (2Η, dt， J = 11.8 Hz, 2.4 Hz), 1.49(1H, m), 1.59— 1.89 (6H, m), 2.35 (2H, t， J = 7.8 Hz), 2.52 (2H, d， J = 6.8 Hz), 2.66 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.90 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.78 (2H, s), 7.12 - 7.33(10H, m)
MS (APCI+) 323 (M + 1)
参考例 8
N- [3- (4-ベンジル一 1—ピペリジニル）プロピル] -4-フルォロベンジルァミン
4 -フルォロベンジルァミンを用いて参考例 7 と同様の方法で表題化合物を合 成した。
Ή醒 R (CDC13) δ 1.26 (2Η, dt, J = 12.0 Hz, 2.6 Hz), 1.51 (1H, m), 1.59— 1.92 (6H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.49 (2H, d， J = 6.8 Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.91 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.74 (2H, s), 6.94 - 7.32 (9H, m) MS (APCI+) 341 (M I 1)
参考例 9
N- [3- (4-ベンジル— 1ーピペリジニル）プロピル]- 3-クロ口ベンジルァミン
3 -クロ口ベンジルァミンを用いて参考例 7 と同様の方法で表題化合物を合成 した。
Ή NMR (CDC13) δ 1. 9 (2Η, dt, J = 12.0 Hz, 3.6 Hz), 1.41 - 1.91 (7H, m), 2.38 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.51 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.67 (2H, t， J = 6.6 Hz), 2.92 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.76 (2H, s), 7.11- 7.33 (9H, m)
MS (APCD 357 (M + 1)
参考例 10
N - [3- (4-ベンジル— 1—ピペリジニル）プロピル] -3， 4-ジクロロべンジルアミ ン
3， 4-ジクロロベンジルァミンを用いて参考例 7 と同様の方法で表題化合物を合 成した。
'Η NMR (CDC13) δ 1.29 (2Η, dt, J = 1 .0 Hz, 2.6 Hz), 1.52 (1H, m), 1.60— 1.92 (6H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.51 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.65 (2H,
1, 7.4 Hz), 2.92 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.73 (2H, s), 7.10 - 7.43 (8H, m) MS (APCD 391 (M + 1)
参考例 11
N - [3- (4-ベンジルー 1―ピペリジニル）プロピル]- 2， 6-ジフルォロベンジルァ
2, 6-ジフルォロベンジルァミンを用いて参考例 7 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
Ή NMR (CDC13) δ 1. 4 (2Η, dt, J = 12.0 Hz, 2.6 Hz), 1.52 (1H, m), 1.55 — 1.90 (6H, m), 2.4 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.52 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.69 (2H, t, I = 7.0 Hz), 2.94 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.76 (2H, s), 6.91 - 7.38 (8H, m) S (APCD 359 (M + 1) 参考例 12
N - [3- (4-ベンジル— 1ーピペリジニル）プロピル]- 2-クロ口ベンジルァミン 2-クロ口ベンジルァミンを用いて参考例 7 と同様の方法で表題化合物を合成し た。
Ή NMR (CDC13) (5 1.23 (2H, dt， J = 11.8 Hz, 2.6 Hz), 1.52 (1H, m), 1.57— 1.89 (6H, m), 2.37 (2H, t， J = 7.0 Hz), 2.48 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.91 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.72 (2H, s), 6.95 - 7.40 (9H, m) MS (APCI+) 357 (M + 1)
参考例 13
N- [3- (4-ベンジルー 1—ピペリジニル）プロピル]- 4-クロ口ベンジルァミン
4-クロ口ベンジルァミンを用いて参考例 7 と同様の方法で表題化合物を合成し た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.26 (2Η, dt, J = 12.0 Hz, 2.8 Hz), 1.51 (1H, m), 1.59— 1.90 (6H, in), 2.39 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.51 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.93 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.72 (2H, s), 6.95 - 7.33 (9H, m) MS (APCD 357 (M + 1)
参考例 14
N-[3-(4-ベンジル— 1ーピペリジニル）プロピル]- 4-メチルベンジルァミン 4-メチルベンジルァミンを用いて参考例 7 と同様の方法で表題化合物を合成し た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.33 (2Η, dt, J = 12.2 Hz, 2.6 Hz), 1.52(1H, m), 1.56— 1.84 (6H, m), 2.25 (3H, s), 2.39 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.52 (2H, d， J = 6.8 Hz), 2.70 (2H, t， J = 7.0 Hz), 2.90 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.78 (2H, s), 7.15 - 7.35 (9H, m)
MS (APCD 337 (M + 1)
参考例 15
N - [3-(4-ベンジルー 1—ピペリジニル）プロピル] -4-メトキシベンジルァミン 4 -メトキシベンジルァミンを用いて参考例 7 と同様の方法で表題化合物を合成 した。 Ή NMR (CDC13) δ 1.33 (2H, dt, J = 12.2 Hz, 2.6 Hz), 1.52(1H, m), 1.56 — 1.91 (6H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.48 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.69 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.91 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.80 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.1 - 7.47 (9H, m)
MS (APCI+) 353 (M + 1)
参考例 16
N - [3-(4-ベンジル— 1—ピペリジニル）プロピル] (シクロへキシルメチル）アミ ン
(シクロへキシルメチル）アミンを用いて参考例 7 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
Ή NMR (CDC13) δ 0.90 (2Η, t, J - 10.4 Hz), 1.17 一 1.30 (7H, m), 1.53 - 1.94(11H, m), 2.35 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.50 - 2.53 (4H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.90 (2H, d, J = 11.8 Hz), 7.09 - 7.21 (5H, m)
MS (APCI+) 329 (M + 1)
参考例 Π
N- [3- (4-ベンジル一 1—ピベリジニル）プロピル] (3-ピリジルメチル）ァミン 3- (アミノメチル）ピリジンを用いて参考例 7 と同様の方法で表題化合物を合成 した。
Ή NMR (CDC13) δ 1.30 (2Η, dt, J = 11.8 Hz, 2.4 Hz), 1.49 (1H, m), 1.51 - 1.95 (6H, m), 2.39 (2H, t， J = 7.8 Hz), 2.54 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.92 (2H, d, J = 12.2 Hz), 3.79 (2H, s), 7.15 - 7.19 (7H, m), 8.25 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.8 Hz)
MS (APCI+) 324 (M + 1)
参考例 18-1
4- ί - (トリフルォロアセチル）-4-ピペリジニル]メチル }ベンゼンスルホニル ク□ Uド
卜（トリフルォロアセチル）-4-ベンジルピペリジン（29.2 g， 108議 ol)と塩化 メチレン（10 ml)の混合液にクロロスルホン酸（36 ml, 539 mmol)を- 10°Cで 1時 間かけて滴下した。 混液を 0°Cで 1時間次いで室温で 1時間撹拌した。 反応液を 氷冷水（500 ml)に注ぎ込み、 塩ィヒメチレン（200 ml x 2)で抽出し、 5¾重曹水（500 ml) , 飽和食塩水（500 ml)で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧濃縮した。 残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル 100 g, 酢酸ェチル /へキサン = 1/20— 1/5)に付して精製すると表題化合物 (16. 5 g, 41 %)を無色粉末晶として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1. 26-1. 39 (2Η, m) , 1. 75-2. 05 (3H, m) , 2. 66-2. 78 (1H, i) , 2. 48 (2H, d, J = 7. 0Hz) , 3. 01-3. 15 (1H, m) , 3. 98-4. 10 (1H, m) , 4. 50-4. 61 (1H, m) , 7. 40 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 98 (2H, d, J = 8. 4Hz)
参考例 18-2
4- [ (4- { [1 - (トリフルォロアセチル） -4-ピぺリジニル]メチル }フェニル）スルホ ニル]モルホリン
参考例 18-1で得られた化合物（1. 5g, 4. 1誦 ol)の THF (l Oml)溶液にモルホリン (0. 88 ml, 10. 1 mmol)を 0°Cで加え、 混合液を 1時間室温で撹拌した。 得られた 反応液を 1N塩酸で希釈し、 これを酢酸ェチル（50 ml)で抽出した。 有機層を飽 和食塩水（50 ml)で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し 、 残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 20 g, 酢酸ェチル /へキサン = 1/5→1/1)で精製すると表題化合物（1. 37 g, 80 ^を淡黄色油状物 として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1. 17-1. 38 (2Η, m) , 1. 73-1. 94 (3H, m) , 2. 66 (2H, d, J = 7. 0Hz) , 2. 68-2. 78 (1H, m) , 3. 00 (4H， t, J = 4. 8Hz) , 3. 01-3. 15 (1H, m) , 3. 76 (4H, t, J = 4. 8Hz) , 3. 98-4. 10 (1H, m) , 4. 53-4. 60 (1H, m) , 7. 33 (2H, d, J = 8. 4Hz)， 7. 69 (2H, d, J = 8. 4Hz)
参考例 18 - 3
4- { [4 - (4-ピぺリジニルメチル）フエニル]スルホ二ル}モルホリン
参考例 18-2で合成した化合物（1. 3 g, 3匪 ol)、 1M炭酸カリウム水溶液（10 ml) とメタノール（20 ml)の混合液を 5時間室温で撹拌した。反応液に飽和食塩水（20 ml)を加え、 これを塩化メチレン（20 ml x 2)、 ジェチルエーテル（20 ml)で順次 抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去すると表 題化合物（937 mg, 48 を無色粉末晶として得た。 Ή NMR (CDCI3) δ 1. 1-1.82 (5H, m), 2.60-2.71 (4H, m), 3.00 (4H, t, J = 4.8Hz), 3.19-3.26 (2H, m), 3.75 (4H, t, J = 4.8Hz), 5.08 (1H, brs), 7.32 (2H, d, J - 8.4Hz), 7.67 (2H, d, J = 8. Hz)
参考例 18 - 4
N - (3- {4- [4- (4 -モルホリニルスルホニル）ベンジル] +ピぺリジニル }プロピル )ァ二リン二塩酸塩
参考例 18- 3で得られた化合物を用いて参考例 1と同様の方法で表題化合物を 合成した。 収率 30
遊離塩基： 'Η NMR(CDC13) δ 1.23 - 2.10 (9Η, m), 2.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.64 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.89一 3.06 (6H, m), 3.17 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.68一 3.80 (4H, m), 6.57 - 6.72 (3H, m), 7.14 - 7.22 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (2H, d, J - 8.2 Hz)
参考例 19-1
4 - [(卜ァセチル- 4-ピベリジニル）メチル]ベンゼンスルホニルクロリド
クロロスルホン酸（92mL)に 0°Cで攪拌下、 卜ァセチル -4-ベンジルピペリジン (60.00g)のジクロロメタン（lOOmL)溶液を 1時間かけて滴下した後、 0°Cで 30分 間、室温で 1.5時間攪拌した。反応液を氷水（1L)に注ぎ、ジクロロメタン（500mL, 250mL)で抽出した。 有機層を 5%炭酸ナトリウム水溶液（500mLx 2)、 飽和食塩水 (250mL)で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮 した。 残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 250& 酢酸ェチル）に付 し、 目的画分を減圧濃縮して表題化合物（54.22g)を白色固体として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.05-1.35 (2Η, m), 1.6-1.95 (3H, m), 2.09 (3H, s), 2.35-2.65 (1H, m), 2.68 (2H, d, J=6.6Hz), 2.85-3.15 (1H, m), 3.7-3.9 (1H, 1), 4.5-4.75 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.4Hz), 7.97 (2H, d, J=8.4Hz) 参考例 19 - 2
卜ァセチル- 4- [4- (メチルスルホニル）ベンジル]ピぺリジン
亜硫酸ナトリゥム (4.57g)と炭酸水素ナトリウム (6.10g)の水 (40mL)溶液に 75 °Cで攪拌下、 4- [ (卜ァセチル -4-ピぺリジニル）メチル]ベンゼンスルホニルク口 リド（11.46g)を少しずつ加えた後、 75°Cで 1時間攪拌した。 クロ口酢酸（5.14g) と 50%水酸化ナトリウム水溶液 (4.4mL)を加えて加熱還流下、 20時間攪拌した。 0°Cで 1N塩酸（20mL)を加え酢酸ェチル（60mL, 30mL)で抽出した。 有機層を飽和 食塩水（10mL X 2)で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮し た。 残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 150g, 酢酸ェチル /メタノ ール =1/0→9/1)に付し、 目的画分を減圧濃縮して表題化合物（8.76g)を無色油状 物として得た。
Ή MR (CDC13) <5 1.05-1.35 (2H, m), 1.55-1.95 (3H, m), 2.08 (3H, s), 2.4-2.6 (1H, m)， 2.66 (2H, d, J=7.4Hz), 2.9-3.1 (1H, m), 3.06 (3H, s)， 3.7-3.9 (1H, m), 4.55-4.7 (1H, m) , 7.34 (2H, d, J-8.4Hz), 7.87 (2H, d， J=8.4Hz) 参考例 19-3
4- [4- (メチルスルホニル）ベンジル]ピぺリジン塩酸塩
卜ァセチル- 4- [4- (メチルスルホニル）ベンジル]ピペリジン（8.76g)と濃塩酸 UOOmL)の混合物を加熱還流下、 4時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し 2-プロパ ノール（lOOmL)を加え減圧濃縮した。残留物に 2-プロパノール（50mL)を加え加熱 還流下、 30分間攪拌した。 室温まで冷却し沈殿物をろ取し、 沈殿物を 2-プロパ ノールで洗浄、 減圧乾燥して表題化合物（7.51g)を白色固体として得た。
Ή NMR (CD30D) δ 1.3-1.6 (2H， m), 1.75-2.1 (3H, m), 2.75 (2H, d, J=7.0Hz), 2.8-3.05 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.25-3.45 (2H, m), 7.49 (2H, d, J=8.1Hz), 7.89 (2H, d， J=8.1Hz)
参考例 19-4
4-[4- (メチルスルホニル）ベンジル]ピぺリジン
4 - [4- (メチルスルホニル)ベンジル]ピぺリジン塩酸塩（1 OOOmg)を水 (lOmL)に 溶解し 1N水酸化ナトリウム水溶液（5mL)を 0°Cで加え、 水層をジクロロメタン (10mLX3)で抽出した。 有機層を炭酸カリウムで乾燥後、 ろ過、 減圧濃縮した。 残留物にジイソプロピルエーテル（lOmL)を加え沈殿物をろ取した。 沈殿物をジ ィソプロピルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥して表題化合物（712mg)を白色固体と して得た。
醒 (CDC13) δ 1.07-1. 7 (2Η, m), 1.50-1.73 (3H, m), 2.48-2.61 (2H, m), 2.62 (2H, d, J=6.6Hz), 3.03-3.08 (2H, m), 3.05 (3H, s)， 7.34 (2H, d, J=8.4Hz), 7.85 (2H， d, J=8.4Hz)
参考例 19 - 5
N-(3-{4-[4- (4-メチルスルホニル）ベンジル] -卜ピペリジニル }プロピル）ァニ リンニ塩酸塩
4- [4- (メチルスルホニル）ベンジル]ピぺリジンを用いて参考例 1 と同様の方 法で表題化合物を合成した。 収率 30%
Ή NMR(CD30D) δ 1.59 - 2.35 (7Η, m), 2.75 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.86一 3.05 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.48 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.59 - 3.68 (2H, m), 6.63 - 6.75 (3H， m), 7.10 - 7.25 (2H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.90 (2H， d, J = 8.2 Hz)
参考例 20
N- [3- (4 -ベンジル-卜ピぺリジニル）プロピル] -4-シァノア二リン
4-シァノア二リンを用いて参考例 1と同様の方法で表題化合物を合成した。 Ή NMR (CDC13) δ 1.19-1.39 (2Η, m), 1.45-1.96 (7H, m), 2. 2-2.49 and 2.56-2.60 (2H and 2H, m), 2.90-2.97 and 3.15-3.24 (2H and 2H, m), 6.17-6.30 (1H, br s), 6.45 (2H, d, J=9.0Hz), 7.14-7.42 (7H, m).
参考例 21
N - [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジニル）プロピル] -3-シァノア二リン
3 -シァノアニリンを用いて参考例 1と同様の方法で表題化合物を合成した。 Ή NMR (CDC13) <5 1.20-1.40 (2H, m), 1.41-1.95 (7H, m), 2.42-2.49 and 2.56-2.60 (2H and 2H, m), 2.91-2.98 and 3.11-3.19 (2H and 2H, m), 6.68-6.74 (2H, Di), 6.89-6.93 (1H, m), 7.14-7.30 (6H, m).
参考例 22
N- [3- (4-ベンジル-卜ピペリジニル）プロピル] -3-ピリジンアミン
3-アミノピリジンを用いて参考例 1 と同様の方法で表題化合物を合成した。 収率 38%。
Ή NMR (CDCI3) δ 1.17-1.93 (9Η, m) , 2.45 (2Η, t, J=6.6Hz), 2.56 (2H, d, J=6.6Hz), 2.93 (2H, m), 3.17 (2H, t, J=6.2Hz), 5.20 (1H, bs), 6.81 (1H， m), 7.03-7.33 (6H, m), 7.91 (1H, dd, J = l.2Hz, 4.8Hz), 7.99 (1H, d, J=2.6Hz). 参考例 23-1
ter t-ブチル 4- (4-メトキシカルポ二ルペンジル）ピぺリジン- 1-力ルポキシレ —卜
メチル 4- (ブロモメチル）ベンゾエート（25 g, 109 mmol)及び亜リン酸トリ ェチル（24. 3 ml, 142 翻 ol)の混合液を 150°Cで 24時間撹拌した。 得られた反応 液を減圧蒸留（165-172 °C, lmmHg)し、 4- (メチルカルボニル）ベンジルホスホン 酸ジェチル（21. 5 g， 69 %)を得た。
4- (メチルカルポニル）ベンジルホスホン酸ジェチル（20. 5 g, 71. 5 誦 o l)及び 15-クラウン- 5 (1. 4 ml, 7. 1 謹 o l)の THF (1 0 ml)溶液に水素化ナトリウム（60 油性， 2. 9 g, 71. 5 mmol)を 0°Cで加え、 同温度で 0. 5時間撹拌した。 これに ter t - ブチル 4 -ォキソ -卜ピペリジンカルボキシレート（1 1. 9 & 59. 6 mmol)の THF (45 ml)溶液を 0°Cで 10分かけて滴下し、室温で 20時間撹拌した。反応液を氷水（200 ml)に注ぎ込み、 酢酸ェチル（100 ml X 2)で抽出した。 抽出液を ^重曹水（100 ml) 、 飽和食塩水（100 ml)で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮 した。 残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで（シリカゲル 200 g, 酢 酸ェチル /へキサン =1/10)精製すると、 tert-ブチル 4- (4-メトキシカルポニル ベンジリデン）ピぺリジン- 1-カルポキシレート（6. 9 g, 35 %)を無色粉末晶とし て得た。
ter t-ブチル 4- (4-メトキシカルボ二ルペンジリデン）ピぺリジン- 1-カルボ キシレート（6 g, 18 腿 ol)のメタノール（150 ml)溶液を 10%パラジウム炭素（50 % 含水， 1 g)存在下、 室温で水素還元を 5時間行った。 触媒を濾去し、 濾液を減 圧濃縮した。 残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 90 g, 酢酸ェチル /へキサン =1/10)で精製すると表題化合物（6. 1 g， 100 )を淡黄色油 状物として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1. 05-1. 42 (2Η, m) , 1. 45 (9H, s) , 1. 55-1. 77 (3H, m) , 2. 59 (2H, d, J = 7. 0Hz) , 2. 57-2. 69 (2H， m) , 3. 91 (3H, s)， 4. 04-4. 18 (2H, m) , 7. 21 (2H, d, J = 8. 0Hz) ' 7. 96 (2H, d, J - 8. 0Hz)
参考例 23 - 2
4- { [卜（t er卜ブトキシカルボニル） -4-ピぺリジニル]メチル }安息香酸 参考例 23-1 で得られた化合物（3 g, 9 mmol) , エタノール（30 ml)及び IN水 酸化ナトリゥム水溶液（14 ml)の混合液を 80°Cで 5時間撹拌した。 得られた反応 液を減圧濃縮し、 残留物をフラッシュカラムクロマトブラフィ一（シリカゲル 100 g, 酢酸ェチル /メタノール =10/1)で精製すると表題化合物（2. 9 g, 99 %)を 白色粉末晶として得られた。
Ή NMR (CDC13) δ 1. 08-1. 26 (2Η, m) , 1. 45 (9H, s) , 1. 57-1. 77 (3H, m) , 1. 6-2. 70 (2H, m)， 2. 61 (2H, d, J = 7. 4Hz) , 4. 05-4. 11 (2H, m) , 7. 24 (2H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 03 (2H， d, J = 8. 0Hz)
参考例 23-3
tert-ブチル 4- [4- (ァミノカルボニル）ベンジル] -卜ピペリジンカルボキシレ ート
参考例 23 - 2で得られた化合物（8. 6 g， 22. 7 誦 o l)の DMF (160 ml)溶液にヒド 口キシ- 1H-ベンゾトリアゾール（3. 6 & 27 議 ol)、塩化アンモニゥム（1. 9 g， 35. 1 mmol) , 卜リエチルァミン（4. 9 ml, 35. 1 ml)及び卜ェチル- 3- (3-ジメチルアミ ノプロピル）カルポジィミド塩酸塩（6. 7 g, 35. 1 mmol)を 0°Cで加え、 20時間室 温で撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物に水（200 ml)を加え、 これを酢酸 ェチル (200 ml X 2)で抽出した。 抽出液を 0. 5N塩酸（200 ml)、 5%重曹水（200 ml) 、 飽和食塩水（100 ml)で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮 した。 残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 200 g， 酢酸 ェチル /へキサン =1/1—3/1)で精製し、 へキサンで再結晶すると表題化合物（8. 1 g, 94 ¾を無色粉末晶として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1. 05-1. 25 (2Η, m) , 1. 45 (9H, s) , 1. 56-1. 76 (3H, m) , 2. 59 (2H, d， J = 2. 0Hz) , 2. 57-2. 69 (2H, m) , 4. 04-4. 10 (2H, m)， 5. 50-6. 20 (2H, br) , 7. 22 (2H, d, J = 8. 4Hz)， 7. 74 (2H, d, J = 8. 4Hz)
参考例 23-4
4 - (4-ピぺリジニルメチル）ベンズアミド塩酸塩
参考例 23 - 3で得られた化合物（8. 1 g, 25. 4 删 o l)のメタノール（120 ml)溶液 に 4N塩化水素酢酸ェチル溶液（120 ml)を加え、 室温で 3時間撹拌した。 得られ た溶液を減圧濃縮し、 残留物をジイソプロピルエーテル-酢酸ェチル（1/1, 20 ml)から結晶化すると表題化合物（5.97 g, 73 を無色粉末晶として得られた。 Ή NMR (CD30D) δ 1.25-1.56 (2Η, m), 1.82—2.01 (3H, m), 2.68 (2H， d, J = 6.8Hz), 2.88-3.01 (2H, m)， 3.30-3.40 (2H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4Hz)
参考例 23-5
4 -（4-ピベリジニルメチル）ベンズアミド
1N水酸化ナトリウム水溶液（86 ml)に参考例 23-4 で得られた化合物（10 g, 39.3mmol)を 0°Cで加え、 室温で 1時間撹拌した。 生じた沈殿物を濾取すると表 題化合物を無色粉末晶（5.96 g, 70 %)として得た。
Ή NMR (CDC13) δ 1.07-1.30 (2Η, m), 1.58-1.75 (4H, m), 2.48-2.60 (4H, m), 3.01-3.07 (2H, m), 5.70-6.40 (2H, br), 7.23 (2H, d, J = 7.4Hz), 7.74 (2H, d, J = 7.4Hz)
参考例 23 - 6
4- { [卜（3-ァニリノプロピリレ) -4 -ピぺリジニル]メチル }ベンズアミド塩酸塩 参考例 23- 5で得られた化合物とァニリンを用いて参考例 1と同様の方法で表 題化合物を合成した。 収率 20%。
Ή NMR (CD30D) δ 1.49-1.68 (2Η, m), 1.80-2.01 (3H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.69 (2H, d, J = Hz), 2.89-3.01 (2H, m), 3.17-3.25 (2H, m), 3.46-3.60 (4H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.0Hz) 7.43-7.61 (5H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.0Hz) 実施例 1
N- [3- (4-ベンジル— 1ーピペリジニル）プロピル]- N-フエニル- Ν'-フエニルゥ レア塩酸
フエ二ルイソシアナート（163 μ 1， 1.5腦 ol)の THF(15nil)溶液に攪拌下、 参考 例 1で得られた化合物（381mg, 1.0議1)、 トリェチルァミン（308 1， .2mmol) のジクロロメタン（15ml)溶液を室温で 1時間かけて加え、 その後、 室温で 12時 間攪拌した。 ジクロロメタン（50ml)を加えた後、 飽和重曹水（50ml)で 1 回洗浄 し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残留物をカラム クロマトグラフィー （シリカゲル 12g、 へキサン/酢酸ェチル =1/1→0/1) に付し 、 目的画分を減圧濃縮した。 残留物を酢酸ェチル（2ml)に溶解し、 4N塩化水素酢 酸ェチル溶液 (2ml)を加え、 5分間攪拌後、減圧濃縮した。残留物にへキサン（5ml) を加え沈殿物を濾取、 減圧乾燥して表題化合物（382mg, 0.82iMol)を白色ァモル ファスとして得た。 収率 82%。
Ή NMR (DMSO- d6) δ 1.30-1.95 (7H， m), 2.54-2.57 (2H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.00-3.12 (2H, m), 3.42-3.80 (2H, m), 3.62-3.78 (2H, m), 6.95-7.55 (15H, m)， 7.85 (1H, s)
Anal. Calcd for C28H33N30 · HC1.0.75 H20: C, 70.42; H, 7.71; N, 8.80. Found: C, 70.43; H, 7.31; N, 8.74.
実施例 2
N-[3- (4-ベンジル— 1一ピペリジニル）プロピル]- Ν'- (4-クロ口フエ二ル）- N- フエニルゥレア
参考例 1 で得られた化合物（22.9 & 60關 ol)、 トリェチルァミン（18.5ml, 132mmol)のジクロロメタン（500ml)溶液に攪拌下、 4-ク口口フエ二ルイソシアナ —ト（13.8g， 90mmol)を加え、 室温で 12 時間攪拌した。 反応液を飽和重曹水 (400ml)で 2回洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した 。 残留物をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 500g、 へキサン/酢酸ェチル = 1/1—0/1)に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をジェチルエーテル (45ml) から再結晶操作を行い、 析出してきた沈殿物を濾取した。 沈殿物をジェチルェ 一テルで洗浄後、 減圧乾燥して表題化合物（13.8g， 30mmol)を白色結晶として得 た。 収率 50 。
m 101-103 :
Ή NMR (CDC13) δ 1.23-1.46 (2H, m), 1.46-1.90 (7H, m), 2.36 (2H, t, J=7.3Hz), 2.51 (2H, d, J=6.6Hz), 2.82-2.90 (2H, m), 3.77 (2H, t, J=7.3Hz), 6.66 (1H, br), 7.1-7.52 (14H, m)
Anal. Calcd for C28H32C1N30: C, 72.79; H, 6.98; CI, 7.67; N, 9.09. Found: C, 72.41; H, 6.97; CI, 7.72; N, 8.98.
実施例 3
N- [3- (4-ベンジル— 1一ピペリジニル）プロピル] -N' -(3-クロ口フエ二ル）- N - フヱニルゥレア塩酸塩 3-クロ口フエ二ルイソシアナートを用いて実施例 1 と同様の方法で表題化合 物を合成した。 収率 72%。
Ή NMR (DMS0 - d6) δ 1.45-1.86 (7Η, m), 2.49-2.53 (2H, m), 2.77-2.89 (2H, m), 3.00-3.17 (2H, m), 3.35-3.40 (2H, m), 3.69—3.76 (2H, m), 6.94-6.70 (1H, m), 7.15-7.50 (12H, m), 7.60-7.64 (1H, m), 8.15 (1H, s)
Anal. Calcd for C28H32C1N30 - HC1 - 1.0 H20: C, 65.11; H, 6.83; N, 8.14. Found: C， 65.20; H, 6.69; N, 7.95.
実施例 4
N - [3-(4-ベンジル— 1—ピペリジニル）プロピル] -N'-(4-メチルフエニル） - N - フエニルゥレア塩酸塩
p -トリルイソシアナ一トを用いて実施例 1 と同様の方法で表題化合物を合成 した。 収率 75%。
Ή NMR (DMS0-d6) δ 1.45-1.91 (7Η, m), 2.21 (3H, s)， 2.49-2.53 (2H, m), 2.77-2.85 (2H, m), 3.00-3.18 (2H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 3.68-3.76 (2H, m), 6.97-7.02 (2H, m), 7.15-7.50 (12H, m), 7.75 (1H, s)
Anal. Calcd for C29H35N30 · HC1 · 0.75 H20: C, 70.85; H, 7.69; N, 8.55. Found: C, 70.85; H, 7.67; N, 8.42.
実施例 5
N' -ベンジル- N- [3- (4-ベンジル— 1ーピペリジニル）プロピル]- N-フエニルゥ レア塩酸塩
ベンジルイソシアナ一トを用いて実施例 1 と同様の方法で表題化合物を合成 した。 収率 67
Ή NMR (DMS0-d6) δ 1.40—1.81 (7Η, m), 2.53-2.56 (2H, m), 2.77-2.89 (2H, m), 2.98-3.18 (2H, m), 3.35-3.40 (2H, m), 3.65-3.70 (2H, m), 4.20 (2H, s), 7.18-7.54 (15H, m)
Anal. Calcd for C29H35N30 · HC1 · 0.5 H20: C, 71.51; H, 7.66; N, 8.63. Found: C, 71.60; H, 7.74; N, 8.46.
実施例 6
N- [3- (4-ベンジルー 1ーピペリジニル）プロピル] -Ν'-シクロへキシル -N-フエ ニルゥレア
シクロへキシルイソシアナートを用いて実施例 2 と同様の方法で表題化合物 を合成した。 収率 72 。
即 106-108°C
Ή NMR (CDC13) δ 0.8-1.95 (19H, m), 2.30 (2H, t, J=7.6Hz), 2.50 (2H, d, J=6.6Hz), 2.83 (2H, br d, J=ll.8Hz), 3.4-3.75 (1H, m), 3.68 (2H, t, J=7.3Hz), 4.15 (1H, d, J=8.0Hz), 7.05-7.5 (10H, m)
Anal. Calcd for C28H39N30: C, 77.55; H, 9.07; N, 9.69. Found: C, 77.65; H, 8.96; N, 9.75.
実施例 7
N - [3-(4-ベンジル— 1―ピペリジニル）プロピル]- N-フエニル- Ν'-プロピルゥ レア
プロピルイソシアナ一卜を用いて実施例 2 と同様の方法で表題化合物を合成 した。 収率 92%。
Ή NMR (CDC13) δ 0.84 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.1-1.95 (11H, m), 2.33 (2H, t, J=7.6Hz), 2.53 (2H, d, J-6.6Hz), 2.86 (2H, br d, J=ll.6Hz), 3.05—3.2 (2H, m), 3.71 (2H, t, J=7.3Hz)， 4.55-4.7 (1H, m), 7.1-7.5 (10H, m)
実施例 8
N- [3- (4-ベンジル— 1ーピペリジニル）プロピル]- N- (3-クロ口フエニル） -N' - (4-クロ口フエニル）ゥレア塩酸塩
参考例 2で得られた化合物を用いて実施例 2 と同様の方法で表題化合物を合 成した。 収率 27
Ή NMR (DMS0-d6) <5 1.40-1.91 (7H, m), 2.51-2.54 (2H, m), 2.78-2.90 (2H, m), 3.00-3.17 (2H, m), 3.37-3.43 (2H, m), 3.71-3.78 (2H, m)， 7.15-7.50 (13H, 1) , 8.34 (1H, s)
Anal. Calcd for C28H3IC12N30 · HCl · 1.0 H20: C, 61.04; H, 6.22; N, 7.63. Found: C, 60.80; H, 6.20; N, 7.73.
実施例 9
N- [3-(4-ベンジルー 1一ピペリジニル）プロピル]- N'-(4-クロ口フエニル） -N - (3, 4-ジクロロフエニル）ゥレア
参考例 3で得られた化合物を用いて実施例 2 と同様の方法で表題化合物を合 成した。 収率 78%。
mp 128-13TC
Ή NMR (CDC13) δ 1.1-2.0 (9Η, m), 2.39 (2H, t, J=6.8Hz), 2.51 (2H, d, J=6.2Hz), 2.88 (2H, br d, J=ll.8Hz), 3.78 (2H, t, J=6.6Hz), 7.05-7.4 (10H, m), 7.41 (1H, d, J=2.6Hz), 7.49 (1H, d, J=8.4Hz), 7.90 (1H， br s) 実施例 10
N- [3- (4-ベンジルー 1ーピぺリジニル）プ口ピル] -N' - (4-クロ口フエニル） -N- (4-メチルフエニル）ゥレア塩酸塩
参考例 4で得られた化合物を用いて実施例 2と同様の方法で表題化合物を合 成した。 収率 87%。
Ή NMR (DMS0-d6) 6 1.2-1.95 (7H, m), 2.34 (3H， s), 2.45-2.6 (2H, m), 2.6-3.5 (6H, m), 3.68 (2H, t, J=6.8Hz), 7.1-7.35 (11H, m), 7.44 (2H, d, J=9.2Hz), 7.93 (1H, s)
Anal. Calcd for C29H34C1N30 - HC1 - 0.5H20: C, 66.79; H, 6.96; CI, 13.60; N, 8.06. Found: C, 66.84; H, 6.99; CI, 13.51; , 7.95.
実施例 11
N'-(4-クロ口フエ二ル）- N-{3-[4- (4-フルォロベンジル）一 1—ピペリジニル] プロピル }-N -フエニルゥレア
参考例 5で得られた化合物を用いて実施例 2 と同様の方法で表題化合物を合 成した。 収率 94%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.1-2.0 (9Η, m), 2.36 (2H, br t, J=7.3Hz), 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.86 (2H, br d, J=ll.6Hz), 3.77 (2H, t, J=7.1Hz), 6.60 (1H, br s), 6.85-7.55 (13H, m)
実施例 12
N' -（4-クロ口フエ二ル）- N- (3, 4-ジクロロフエ二ル）- N- {3- [4- (4-フルォロベン ジル）一 1ーピぺリジニル]プロピル }ゥレア
参考例 6で得られた化合物を用いて実施例 2 と同様の方法で表題化合物を合 成した。 収率 79%。
即 113-115°C
Ή NMR (CDC13) δ 1.1-2.0 (9H, m), 2.40 (2H, br t, J=6.6Hz), 2.48 (2H, d, J=6.6Hz), 2.89 (2H, br d, J = ll.4Hz), 3.78 (2H, t, J=6.8Hz), 6.9-7.4 (9H, m), 7.42 (1H, d, J=2.6Hz), 7.50 (1H, d， J =8.8Hz), 7.77 (1H, br s) 実施例 13
N- [3- (4-ベンジル一 1ーピペリジニル）プ口ピル]- N' - (卜ナフチル） - N-フエ二 ルゥレア
卜ナフチルイソシアナ一トを用いて実施例 2 と同様の方法で表題化合物を合 成した。 収率 74%。
即 124-127°C
Ή NMR (CDC13) δ 1.0-1.95 (9Η, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.39 (2H, d, J=6.6Hz), 2.86 (2H, br d, J=ll.4Hz), 3.88 (2H, t, J=7.3Hz), 7.0-7.3 (6H, m), 7.3—7.65 (10H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.9-8.0 (1H, m)
Anal. Calcd for C3zH35N30: C, 80.47; H, 7.39; N, 8.80. Found: C, 80.33; H, 7.21; N, 8.83.
実施例
N -ベンジル- N- [3- (4-ベンジルー 1ーピペリジニル）プロピル]- Ν'- (2, 6-ジメチ ルフエニル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 7 で得られた化合物（16.1 mg, 50 u mol)のジクロロメタン溶液（0.3 ml)にトリエチルァミン（14 u 1, 100 mol)を室温で加え、 さらに、 2， 6-ジメ チルフエ二ルイソシアナート（11.0 mg, 75 11 mol)のジクロロメタン溶液（0.4 ml)を室温で加え、 24時間攪拌した。 反応終了後、 減圧濃縮し、 残留物をジクロ ロメタン（0.5 ml)に再溶解した。 PS -トリスァミン樹脂（Argonaut社， 3.62 mmol I g, 50 mg, 0.18 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 樹脂を濾別し、 濾液 を減圧濃縮し、 残留物をジクロロメタン（0.5 ml)に再溶解した。 MP-カルボナー 卜樹脂（Argonaut社， 2.64 mmol I g, 45 mg, 0.12 mmol)を加え、 室温で 1時間 攪拌した。 樹脂を濾別し、 濾液を減圧濃縮し、 分取 HPLCにより精製した。 目的 画分を濃縮し、 表題化合物（15.1 mg)を無色油状物として得た。 HPLC分析 （220 nm) ： 純度 96 % (保持時間 3. 448分）
MS (APCI+) 470 (M + 1)
実施例 15
N -ベンジル- N- [3- (4-ベンジル一 1—ピペリジニル）プロピル] - Ν' - (2-クロロフ ェニル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
2 -クロ口フエ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 14と同様の方法で表題化合 物を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 98 % (保持時間 3. 537分）
MS (APCI+) 476 (M + 1)
実施例 16
N -べンジル -N- [3- (4-ベンジルー 1—ピペリジニル）プロピル] - Ν' - (4-フルォロ フエニル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
4-フルオロフェニルイソシアナートを用いて実施例 14と同様の方法で表題化 合物を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 98 % (保持時間 3. 464分）
MS (APCI+) 460 (M + 1)
実施例 17
N -ベンジル- N- [3- (4-ベンジル— 1—ピペリジニル）プロピル] -Ν' - (4-メチルチ オフェニル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
4-メチルチオフエ二ルイソシアナートを用いて実施例 14と同様の方法で表題 化合物を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 96 % (保持時間 3. 587分）
MS (APCI+) 488 (M + 1)
実施例 18
N-ベンジル -N- [3- (4-ベンジル— 1ーピペリジニル）プロピル] - Ν' - (卜ナフチル )ゥレア トリフルォロ酢酸塩
卜ナフチルイソシアナートを用いて実施例 14と同様の方法で表題化合物を合 成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 93 % (保持時間 3. 570分） MS (APCT) 492 (M + 1)
実施例 19
N-ベンジル- N- [3- (4-ベンジル— 1ーピベリジニル）プロピル] - Ν' - (3-メチルフ ェニル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
3-メチルフエ二ルイソシアナートを用いて実施例 14と同様の方法で表題化合 物を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 94 % (保持時間 3. 549分）
MS (APCI+) 456 (M + 1)
実施例 20
N-ベンジル -N- [3- (4-ベンジル— 1—ピベリジニル）プロピル] -Ν' - (2, 6-ジフル オロフェニル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
2， 6-ジフルオロフェニルイソシアナートを用いて実施例 14と同様の方法で表 題化合物を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 99 % (保持時間 3. 361分）
MS (APCI+) 478 (M + 1)
実施例 21
N-ベンジル- N- [3- (4-ベンジルー 1—ピペリジニル）プロピル] - N' - (2, 4-ジメト キシフエニル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
2, 4-ジメトキシフエ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 14と同様の方法で表 題化合物を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 97 % (保持時間 3. 482分）
MS (APCI+) 502 (M + 1)
実施例 22
N -ベンジル- N- [3- (4-ベンジル— 1—ピペリジニル）プロピル] -Ν' - [2- (トリフ ルォロメチル）フエニル]ゥレア トリフルォロ酢酸塩
2 -（トリフルォロメチル）フエ二ルイソシアナートを用いて実施例 14と同様の 方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 98 (保持時間 3. 760分）
MS (APCI+) 510 (M + 1) 実施例 23
N-ベンジル- N_ [3- (4-ベンジル— 1ーピベリジニル）プロピル] -Ν' - (4-クロロフ ェニル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
4-ク口口フエ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 14と同様の方法で表題化合 物を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 93 % (保持時間 3. 551分）
MS (APCI+) 476 (M + 1)
実施例 24
N-ベンジル -N- [3- (4-ベンジルー 1—ピペリジニル）プロピル] - Ν' - (3, 4-ジクロ 口フエニル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
3, 4-ジクロロフエ二ルイソシアナートを用いて実施例 14と同様の方法で表題 化合物を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 96 % (保持時間 3. 613分）
MS (APCI+) 510 (M I 1)
実施例 25
N-ベンジル- N- [3- (4-ベンジル— 1—ピペリジニル）プロピル] - Ν' - (4-イソプロ ピルフエニル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
4-ィソプロピルフエ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 14と同様の方法で表 題化合物を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 95 % (保持時間 3· 764分）
MS (APCI+) 484 (M + 1)
実施例 26
N -ベンジル- N- [3- (4-ベンジル— 1—ピペリジニル）プロピル] -Ν' - (4-ニトロフ ェニル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
4-ニトロフエ二ルイソシアナートを用いて実施例 14と同様の方法で表題化合 物を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 92 % (保持時間 3. 775分）
MS (APCI+) 487 (M I 1)
実施例 27 N -ベンジル- N- [3- (4-ベンジル— 1—ピペリジニル）プロピル] - N' - (4-ブロモフ ェニル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
4 -ブロモフエ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 14と同様の方法で表題化合 物を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 93 % (保持時間 3. 485分）
MS (APCI+) 520 (M + 1)
実施例 28
N-ベンジル- N- [3- (4-ベンジル— 1—ピペリジニル）プロピル] - Ν' - (4-メトキシ フエニル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
4-メトキシフエ二ルイソシアナ一卜を用いて実施例 14と同様の方法で表題化 合物を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 97 % (保持時間 3. 405分）
MS (APCI+) 472 (M I 1)
実施例 29
N-ベンジル- N- [3- (4-ベンジル— 1—ピペリジニル） -プロピル] - N' - [2- (トリフ ルォロメトキシ）フエニル]ゥレア トリフルォロ酢酸塩
2 -（トリフルォロメトキシ）フエ二ルイソシアナ一トを用いて実施例 14と同様 の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 100 % (保持時間 3. 637分）
MS (APCD 526 (M + 1)
実施例 30
N- [3- (4-ベンジル— 1 一ピペリジニル）プロピル] - N' - (4-クロロフエニル） - N- (4 -フルォロベンジル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 8 で得られた化合物（16. 1 mg, 50 mol)のジクロロメタン溶液（0. 3 ml)にトリエチルァミン（14 n 1, 100 mol)を室温で加え、 さらに、 4-クロ口 フエ二ルイソシアナート（1 1. 5 mg, 75 a mo l)のジクロロメタン溶液（0. 4 ml) を室温で加え、 24時間攪拌した。 反応終了後、 減圧濃縮し、 残留物をジクロ口 メタン（0. 5 ml)に再溶解した。 PS-トリスァミン樹脂（Argonaut社， 3. 62 iraiol / g, 50 mg, 0. 18 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 樹脂を濾別し、 濾液を 減圧濃縮し、 ジクロロメタン（0.5 ml)に再溶解した。 MP-カルボナート樹脂 (Argonaut社， 2.64 mmol I g， 45 mg, 0.12 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌し た。 樹脂を濾別し、 濾液を減圧濃縮し、 分取 HPLCにより精製した。 目的画分を 濃縮し、 表題化合物（13.9 mg)を無色油状物として得た。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 99 % (保持時間 3.564分）
MS (APCI+) 494 (M + 1)
実施例 31
N - [3-(4-ベンジル— 1ーピペリジニル）プロピル]- N-(3-クロ口ベンジル） -Ν'- (4 -クロ口フエニル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 9で得られた化合物を用いて実施例 30と同様の方法で表題化合物を合 成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 94 % (保持時間 3.582分）
MS (APCI+) 510 (M + 1)
実施例 32
N- [3-(4-ベンジルー 1ーピペリジニル）プロピル]- N' -(4-クロ口フエ二ル）- N- (3, 4 -ジクロ口ベンジル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 10で得られた化合物を用いて実施例 30 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 93 % (保持時間 3.637分）
MS (APCI+) 544 (M + 1)
実施例 33
N-[3- (4-ベンジルー 1—ピベリジニル）プロピル] -N- (4-フルォロベンジル） - N' - (4-メトキシフエ二ル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 8 で得られた化合物（16.1 mg, 50 u mol)のジクロロメタン溶液（0.3 ml)にトリエチルァミン（14 i I, 100 mol)を室温で加え、 さらに、 4-メトキ シフエ二ルイソシアナート（11.2 mg, 75 mol)のジクロロメタン溶液（0.4 ml) を室温で加え、 24時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、 ジクロロメタン（0.5 ml)に再溶解した。 PS-トリスァミン樹脂 (Argonaut社， 3.62删 ol /g, 50 mg, 0.18 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 樹脂を濾別し、 濾液を減圧濃縮し、 残留 物をジクロロメタン（0. 5 ml)に再溶解した。 MP-カルボナ一ト樹脂 (Argonaut社， 2. 64 匪 ol I g, 45 mg, 0. 12 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 樹脂を濾 別し、 濾液を減圧濃縮し、 分取 HPLCにより精製した。 目的画分を濃縮し、 表題 化合物（12. 6 mg)を無色油状物として得た。
HPLC分析 （220 ni) ： 純度 96 % (保持時間 3. 471分）
MS (APCI+) 490 (M + 1)
実施例 34
N- [3- (4-ベンジルー 1—ピペリジニル）プロピル] - N- (3-クロ口ベンジル） -Ν' - (4 -メトキシフエ二ル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 9で得られた化合物を用いて実施例 33と同様の方法で表題化合物を合 成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 99 % (保持時間 3. 483分）
MS (APCI+) 506 (M + 1)
実施例 35
N- [3- (4-ベンジル— 1—ピペリジニル）プロピル] - N- (3, 4-ジクロロベンジル） - N' - (4-メトキシフエニル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 10で得られた化合物を用いて実施例 33 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 97 % (保持時間 3. 521分）
MS (APCI+) 540 (M + 1)
実施例 36
N - [3- (4-ベンジル一 1—ピペリジニル）プロピル] - Ν' -シクロへキシル -N- (4 -フ ルォロベンジル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 8 で得られた化合物（16. 1 mg, 50 mo 1)のジクロロメタン溶液 (0. 3 ml)にトリエチルァミン（14 1, 100 mol)を室温で加え、 さらに、 シクロへ キシルイソシアナート（9. 4 mg, 75 mo l)のジクロロメタン溶液（0. 4 ml)を室 温で加え、 24時間攪拌した。 反応終了後、 減圧濃縮し、 ジクロロメタン (0. 5 ml) に再溶解した。 PS-トリスァミン樹脂（Argonau t社， 3. 62 誦 ol / g, 50 mg, 0. 18 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 樹脂を濾別し、 濾液を減圧濃縮し、 残留 物をジクロロメタン（0. 5 mi)に再溶解した。 MP-カルボナート樹脂 (Argonaut社， 2. 64 誦 o l I g, 45 mg, 0. 12 删 ol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 樹脂を濾 別し、 濾液を減圧濃縮し、 分取 HPLCにより精製した。 目的画分を濃縮し、 表題 化合物（12. 2 mg)を無色油状物として得た。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 100 ¾ (保持時間 3. 500分）
MS (APCI+) 466 (M I 1)
実施例 37
N- [3- (4-ベンジル一 1 —ピペリジニル）プロピリレ] -N- (3-クロ口ベンジル） -N' - シクロへキシルゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 9で得られた化合物を用いて実施例 36と同様の方法で表題化合物を合 成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 100 % (保持時間 3. 579分）
MS (APCI+) 482 (M + 1)
実施例 38
N- [3- (4-ベンジルー 1—ピペリジニル）プロピル] - N' -シクロへキシル -N- (3， 4 - ジクロロベンジル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 10で得られた化合物を用いて実施例 36 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 99 % (保持時間 3. 753分）
MS (APCI+) 516 (M + 1)
実施例 39
N- [3- (4-ベンジル一 1 一ピペリジニル）プロピル] -Ν' - (4-クロ口フエニル） -N- (2, 6-ジフルォロベンジル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 11 で得られた化合物を用いて実施例 30 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 98 % (保持時間 3. 623分）
MS (APCI+) 512 (M + 1)
実施例 40
N - [3- (4-ベンジル一 1 一ピペリジニル）プロピル] - N- (2-クロ口ベンジル） - (4-クロ口フエニル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 12で得られた化合物を用いて実施例 30 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 100 % (保持時間 3. 588分）
MS (APCI+) 510 (M + 1)
実施例 41
N- [3- (4-ベンジル— 1—ピペリジニル）プロピル] - N- (4-クロ口ベンジル） -Ν' - (4-クロ口フエニル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 13で得られた化合物を用いて実施例 30 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 99 % (保持時間 3. 595分）
MS (APCD 510 (M I 1)
実施例 42
N - [3- (4-ベンジル一 1ーピペリジニル）プ口ピル] -Ν' - (4-クロ口フエニル） -Ν- (4-メチルベンジル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 14で得られた化合物を用いて実施例 30 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 91 % (保持時間 3. 841分）
MS (APCI+) 490 (M + 1)
実施例 43
N- [3- (4-ベンジルー 1—ピペリジニル）プロピル] - Ν' - (4-クロ口フエニル） -N- (4 -メトキシベンジル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 15で得られた化合物を用いて実施例 30 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 95 % (保持時間 3. 521分）
MS (APCI+) 506 (M I 1)
実施例 44
N- [3- (4-ベンジル— 1—ピベリジニル）プロピル] - N- (2, 6-ジフルォロベンジル ) - N' - (4-メトキシフエ二ル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩 参考例 11 で得られた化合物を用いて実施例 33 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 99 % (保持時間 3. 511分）
MS (APCI+) 508 (M + 1)
実施例 45
N - [3- (4-ベンジル— 1—ピベリジニル）プロピル] - N- (2-クロ口ベンジル） - (4 -メトキシフエ二ル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 12で得られた化合物を用いて実施例 33 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 99 % (保持時間 3. 469分）
MS (APCI+) 506 (M + 1)
実施例 46
N- [3- (4-ベンジル— 1—ピペリジニル）プロピル] - N- (4-クロ口ベンジル） - (4 -メトキシフエ二ル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 13で得られた化合物を用いて実施例 33 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 99 % (保持時間 3. 475分）
MS (APCI+) 506 (M + 1)
実施例 47
N- [3- (4-ベンジルー 1—ピペリジニル）プロピル] - N' - (4-メトキシフエニル） - N- (4-メチルベンジル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 14で得られた化合物を用いて実施例 33 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 94 % (保持時間 3. 719分）
MS (APCI+) 486 (M + 1)
実施例 48
N- [3- (4-ベンジルー 1一ピペリジニル）プロピル] - N- (4-メトキシベンジル） - N' - (4-メトキシフエ二ル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 15で得られた化合物を用いて実施例 33 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 97 % (保持時間 3. 403分）
MS (APCI+) 502 (M + 1)
実施例 49
N - [3- (4-ベンジル— 1ーピベリジニル）プロピル] -Ν' -シクロへキシル -N -（2， 6- ジフルォロベンジル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 11 で得られた化合物を用いて実施例 36 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 88 % (保持時間 3. 549分）
MS (APCI+) 484 (M + 1)
実施例 50
N- [3- (4-ベンジル— 1ーピペリジニル）プロピル] - N- (2-クロ口ベンジル） -Ν' - シクロへキシルゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 12で得られた化合物を用いて実施例 36 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 98 % (保持時間 3. 521分）
MS (APCI+) 482 (M + 1)
実施例 51
N- [3- (4-ベンジルー 1ーピペリジニル）プロピル] - N- (4-クロ口ベンジル） -Ν' - シクロへキシルゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 13で得られた化合物を用いて実施例 36 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 99 % (保持時間 3. 515分）
MS (APCI+) 482 (M + 1)
実施例 52
N- [3- (4-ベンジル— 1ーピペリジニル）プロピル] - Ν' -シクロへキシル -N- (4-メ チルベンジル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 14で得られた化合物を用いて実施例 36 と同様の方法で表題化合物を 合成した。 HPLC分析 （220 nm) ： 純度 94 % (保持時間 3. 776分）
MS (APCI+) 462 (M + 1)
実施例 53
N- [3- (4-ベンジル— 1—ピペリジニル）プロピル] -Ν' -シクロへキシル -N- (4 -メ トキシベンジル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 15で得られた化合物を用いて実施例 36 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 100 % (保持時間 3. 448分）
MS (APCI+) 478 ( + 1)
実施例 54
{Ν' -ベンジル- Ν' - [3- (4-ベンジル— 1ーピペリジニル）プロピル]ゥレイド}酢 酸ェチル トリフルォロ酢酸塩
イソシアナト酢酸ェチルを用いて実施例 14と同様の方法で表題化合物を合成 した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 97 % (保持時間 2. 883分）
MS (APCI+) 452 (M + 1)
実施例 55
N -ベンジル- N- [3- (4-ベンジル— 1—ピペリジニル）プロピル] _Ν' - tert-ブチル ゥレア トリフルォロ酢酸塩
ter t-ブチルイソシアナ一トを用いて実施例 14 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 99 % (保持時間 3. 531分）
MS (APCI+) 422 (M + 1)
実施例 56
N -べンジル -N- [3- (4-ベンジルー 1ーピペリジニル）プロピル] - N' - [ (1 S) -卜（卜 ナフチル）ェチル]ゥレア トリフルォロ酢酸塩
(1 S) -1- (1-ナフチル)ェチルイソシアナ一トを用いて実施例 14 と同様の方法 で表題化合物を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 100 % (保持時間 3. 800分） MS (APCI+) 520 (M + 1)
実施例 57
N -ベンジル- N- [3- (4-ベンジル— 1—ピベリジニル）プロピル] - Ν' -へキシルゥ レア トリフルォロ酢酸塩
へキシルイソシアナートを用いて実施例 14と同様の方法で表題化合物を合成 した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 99 % (保持時間 3. 732分）
MS (APCI+) 450 (M + 1)
実施例 58
N-ベンジル- N- [3- (4-ベンジルー 1—ピペリジニル）プロピル] - Ν' -シクロへキ シルゥレア トリフルォロ酢酸塩
シクロへキシルイソシアナートを用いて実施例 14と同様の方法で表題化合物 を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 99 % (保持時間 3. 598分）
MS (APCD 448 (M + 1)
実施例 59
(2S) - 2- -ベンジル -N' - [3_ (4-ベンジルー 1 一ピペリジニル）プロピル]ウレ ィド '}ダルタル酸ジェチル トリフルォロ齚酸塩
(2S) - 2-イソシアナトグル夕ル酸ジェチルを用いて実施例 14 と同様の方法で 表題化合物を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 100 % (保持時間 3. 501分）
MS (APCI+) 552 (M + 1)
実施例 60
Ν， Ν' -ジベンジル- N- [3- (4-ベンジルー 1—ピペリジニル）プロピル]ゥレア ト リフルォロ酢酸塩
ベンジルイソシアナートを用いて実施例 14と同様の方法で表題化合物を合成 した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 100 % (保持時間 3. 491分）
MS (APCI+) 456 (M + 1) 実施例 61
(2S) - 2- {Ν' -ベンジル- Ν' - [3- (4-ベンジルー 1―ピペリジニル）プロピル]ウレ ィド} - 4-メチルペンタン酸メチル トリフルォロ酢酸塩
(2S) -2-イソシアナト -4-メチルペンタン酸メチルを用いて実施例 14と同様の 方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 99 % (保持時間 3. 587分）
MS (APCI+) 494 (M + 1)
実施例 62
N' - 0-ァダマンチル） - N-ベンジル- N- [3- (4-ベンジルー 1—ピペリジニル）プロ ピル]ゥレア トリフルォロ酢酸塩
卜ァダマンチルイソシアナ一卜を用いて実施例 14と同様の方法で表題化合物 を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 99 % (保持時間 3. 969分）
MS (APCI+) 500 (M + 1)
実施例 63
N -ベンジル- N- [3- (4-ベンジルー 1—ピペリジニル）プロピル] -Ν' - (3-イソプロ ぺニル- α , ひ -ジメチルペンジル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
3-ィソプロぺニル - α， α -ジメチルベンジルイソシアナ一卜を用いて実施例 14と同様の方法で表題化合物を合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 99 % (保持時間 3. 987分）
MS (APCI+) 524 (M + 1)
実施例 64
N -べンジル [3- (4-ベンジルー 1—ピペリジニル）プロピル] - Ν' -プロピルゥ レア トリフルォロ酢酸塩
プロピルイソシアナートを用いて実施例 14と同様の方法で表題化合物を合成 した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 99 % (保持時間 3. 318分）
MS (APCI+) 408 ( + 1) N- [3- (4-ベンジル— 1 _ピぺリジニル）プロピル] - Ν' - (4-クロ口フエニル） -N -（ シクロへキシルメチル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 16で得られた化合物を用いて実施例 30 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 97 % (保持時間 3. 917分）
MS (APCI+) 482 (M + 1)
実施例 66
N- [3- (4-ベンジル— 1一ピペリジニル）プロピル] - Ν' - (4-クロ口フエニル） -N- (3 -ピリジルメチル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 Πで得られた化合物を用いて実施例 30 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 98 % (保持時間 2. 879分）
MS (APCI+) 477 (M + 1)
実施例 67
N- [3- (4-ベンジルー 1ーピペリジニル）プロピル] -N- (シクロへキシルメチル） - N' - (4-メトキシフエ二ル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 16で得られた化合物を用いて実施例 33 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 94 % (保持時間 2. 946分）
MS (APCI+) 478 (M + 1)
実施例 68
N- [3- (4-ベンジルー 1ーピペリジニル）プロピル] - N' - (4-メトキシフエ二ル） - N- (3-ピリジルメチル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 17で得られた化合物を用いて実施例 33 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 97 % (保持時間 1. 917分）
MS (APCI+) 473 (M + 1)
実施例 69
N- [3- (4-ベンジルー 1—ピペリジニル）プロピル] -Ν' -シクロへキシル -N- (シク 口へキシルメチル）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 16で得られた化合物を用いて実施例 36 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 100 ¾ (保持時間 3.842分）
MS (APCD 454 (M + 1)
実施例 70
N- [3- (4-ベンジル— 1ーピペリジニル）プロピル]- Ν'-シクロへキシル (3 -ピ リジルメチリレ）ゥレア トリフルォロ酢酸塩
参考例 17で得られた化合物を用いて実施例 36 と同様の方法で表題化合物を 合成した。
HPLC分析 （220 nm) ： 純度 99 % (保持時間 I.801分）
MS (APCI+) 449 (M + 1)
実施例 71
N' -（4-クロロフェニル） -N- (3- {4- [4- (4 -モルホリニルスルホニル）ベンジル]一 1 -ピぺリジニル }プロピル） - N-フエニルゥレア塩酸塩
参考例 18-4で得られた化合物を用いて実施例 2と同様の方法で表題化合物を 合成した。 収量 54%。
Ή NMR(CD30D) δ 1.09— 1.27 (1Η, in), 1.49— 1.74 (2H, m), 1.81 — 2.06 (4H, m), 2.75 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.94 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.19 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.29 一 3.32 (2H, m), 3.55 一 3.62 (2H, m), 3.70 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.20 — 7.33 (5H, m), 7.40 — 7.58 (7H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz)
実施例 72
N' - (4-クロロフェニル） -N- (3- {4- [4- (4-メチルスルホニル）ベンジル] -卜ピぺ リジニル }プロピル） -N-フエニルゥレア塩酸塩
参考例 19-5で得られた化合物を用いて実施例 2と同様の方法で表題化合物を 合成した。 収量 57 。
遊離塩基： 1 H NMR(CDCI3) δ 1.23— 2.18 (9Η, m), 2.39— 2.54 (2H, m), 2.62 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.88 — 3.03 (2H, m), 3.05 (3H, s)， 3.77 (2H, t， J = 7.4 Hz), 6.43 (1H, s), 7.16 - 7.53 (11H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.4 Hz) 実施例 73
N- [3- (4-ベンジル -卜ピペリジニル）プロピル] - (4-クロ口フエニル） - N- (4- シァノフエニル）ゥレア
参考例 20で得られた化合物を用いて実施例 2と同様の方法で表題化合物を合 成した。 収率 67%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.20-1.40 (2Η, m), 1.48-2.04 (7H, m), 2.28-2.60 (4H， m), 2.86-2.99 (2H, m), 3.91 (2H, t， J=6.2Hz), 7.05-7.45 (11H, m)， 7.68 (2H, d, J=8.8Hz), 8.90 (1H， brs).
実施例 74
N- [3- (4-ベンジル-トピぺリジニル）プ口ピル] -N' - (4-クロ口フエニル） - N - (3- シァノフエニル）ゥレア塩酸塩
参考例 21で得られた化合物を用いて実施例 2と同様の方法で表題化合物を合 成した。 収率 57%。
遊離塩基： 'HNMR (CDC13) δ 1.20-1. 0 (2Η, m), 1.45-1.81 (5H, m), 1.85-2.02 (2H, m), 2.04 (3H， s), 2.38-2.57 (4H, m), 2.85-2.98 (2H, m), 3.83 (2H, t, J=6.4Hz), 7.07-7.40 (11H, m), 7.44-7.60 (2H, m), 8.53 (1H, brs).
実施例 75
N- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジニル）プ口ピル] -N' - (4-クロ口フエニル） -N- (3- ピリジニル）ゥレア塩酸塩
N - [3- (4-ベンジル-卜ピペリジニル）プロピル]- 3-ピリジンアミン （400mg) の テトラヒドロフラン （5ml) 溶液に 4-クロ口フエ二ルイソシアナ一ト （297mg) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （15ml) と飽和重曹 水 （15mO を加えた。 有機層を分取し、 水 （10ml) と飽和食塩水 （10ml) で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （20g) を用いて精製し、 酢酸ェチル—メタノール (10:1) で溶出される画分を集めて減圧濃縮した。 残留物に 4N塩化水素の酢酸 ェチル溶液 （1.0ml) を加え、 析出物を濾取し、 減圧乾燥して表題化合物 （555mg
、 収率 76.0 を得た。 遊離塩基： 1 HNMR (CDCI3) δ 1.43-1.86 (9H, m), 2.43 (2H, t, J=6.6Hz), 2.51 (2H, d, J=6.2Hz)， 2.90 (3H, 1), 3.82 (2H, t， J=6.6Hz), 7.09-7.40 (10H, m), 7.64 (1H, m), 8.01 (1H, bs), 8.52-8.58 (2H, m).
実施例 76
N- [3- (4-ベンジル-卜ピぺリジニル）プロピル]- N' - (4-クロ口フエニル） -N-フエ ニルゥレア塩酸塩
4 -クロ口フエ二ルイソシアナートを用いて実施例 1 と同様の方法で表題化合 物を合成した。 収率 60%。
Ή NMR (DMS0-d6) δ 1.3-2.0 (7Η, m), 2.45-2.6 (2H, m), 2.6-3.5 (6H, m), 3.65-3.8 (2H, m), 7.1-7.55 (14H, m), 8.08 (1H, s)
実施例 77
4 - { [卜（3- {[(4-クロロアニリノ）カルボニル]ァニリノ }プロピル） -4-ピペリジ ニル]メチル }ベンズアミド
参考例 23-6で得られた化合物を用いて実施例 1と同様の方法で表題化合物を 合成した。 収率 58%。
Ή NMR (CDC13) δ 1.17-1.39 (2Η, m), 1.40-1.90 (7H, m), 2.32-2.39 (2H， m), 2.56 (2H, d, J = 5.8Hz), 2.83-2.88 (2H, m), 3.73-3.80 (2H, m), 5.40-6.20 (2H， br), 6.58 (1H, brs), 7.16-7.51 (11H, m), 7.14 (2H, d， J = 8.6Hz) 実験例
(1) ヒト CCR 5ケモカインレセプ夕一のクローニング
ヒト脾臓 c DNAから PCR法で CCR 5遺伝子のクロ一ニングを行った。 0. 5 ngの脾臓 c DNA (東洋紡， QU I CK— Clone c DNA) を铸型とし 、 Samson らが報告 （Biochemistry 35 (1 1) ， 3362-3367 (19 96) ) している CCR 5遺伝子塩基配列を参考に作製したプライマーセット 5 ' - CAGGATCCGATGGATTATCAAGTGTCAAGTCCAA - 3 'と
5 ' - TCTAGATCACAAGCCCACAGATATTTCCTGCTCC - 3 'を
各 25 pmol ずつ添加し、 TaKaRa EX T aq (宝酒造） を使用して、 PCR反 応を DNAサーマルサイクラ一 480 (パーキンエルマ一） にて行った （反応 条件： 95°Cで 1分間、 60でで1分間、 75 °Cで 5分間を 30サイクル） 。 その PC R産物をァガロースゲル電気泳動し、 約 1. 0 kb の DN A断片を回収 した後、 Original TA Cloning K it (フナコシ） を用いて、 CCR5遺伝子 をクローニングした。
(2) ヒ卜 CCR5発現用プラスミドの作製
上記で得られたプラスミドを制限酵素 X bal (宝酒造） と B am H I (宝酒造 ) で消化した後、 ァガロースゲル電気泳動して約 1. 0 kb の DNA断片を回収 した。その DNA断片と Xbalと B am H I で消化した動物細胞用発現プラスミ ド pc DNA 3. 1 (フナコシ） を混合し、 DNA Ligation K it V er. 2 ( 宝酒造） で連結して、 大腸菌 JM109のコンビテントセル （宝酒造） を形質 転換することでプラスミド p CKR 5を得た。
(3) ヒト CCR 5発現用プラスミドの CHO— K 1細胞への導入と発現 10%ゥシ胎児血清 （ライフテックオリエンタル） を含むハム F 12培地 （ 日本製薬） を用いてティッシュカルチャーフラスコ 750 ml (べクトンディキ ンソン） で生育させた CHO— K 1細胞を 0. 5 g/L トリプシン— 0. 2 g/ L EDTA (ライフテックオリエンタル） で剥がした後、 細胞を PBS (ライ フテックオリエンタル） で洗浄して遠心 （ 1000 rpm, 5分） し、 PBSで懸 濁した。 次に、 ジーンパルサー （バイオラッド社） を用いて、 下記の条件に従 つて、 DNAを細胞に導入した。 即ち、 0.4 cm ギャップのキュベットに 8 X
106 細胞と 10 g のヒト CCR 5発現用プラスミド p CKR 5を加え、 電圧 0.25 k V、 キャパシタンス 960 F 下でエレクトロポレーシヨンし た。 その後、 細胞を 10%ゥシ胎児血清を含むハム F 12培地に移し、 24時 間培養後、 再び細胞を剥がして遠心し、 次に、 ジエネティシン （ライフテック オリエンタル） を 500 g/ml になるように加えた 10%ゥシ胎児血清を含 むハム F 12培地で懸濁し、 104 細胞 Zmlとなるように希釈して 96ゥエル プレート （べクトンディキンソン） に播種して、 ジエネティシン耐性株を得た 次に、 得られたジエネティシン耐性株を 96ゥエルプレート （べクトンディ で培養した後、 耐性株の中から CCR 5発現細胞を選択した。 即ち 25
200 p Mの 〔 I〕 RANTES (アマ一シャム） をリガンドとし て添加したアツセィバッファー （0. 5 %B SA, 20 m M HEPES (和光 純薬， pH7. 2) を含むハム F 12培地） 中で室温にて 40分間結合反応を行 い、氷冷した PB Sで洗浄後、 1M N a OHを 50 ^ 1Zゥエルで添加し撹拌 して、 ァーカウンターで放射活性を測定することで、 リガンドが特異的に結合 した細胞、 CHOZCCR 5株を選択した。
(4) CCR 5拮抗作用に基づく化合物の評価
96ウェルマイク口プレートに 5 X 10 細胞ダウエルで CHOZC CR 5株を播種し、 24時間培養して培地を吸引除去後、 試験化合物 （1 /M) 含 んだアツセィバッファ一を各ゥエルに加え、 リガンドである 〔1 2 " I〕 -R ANTES (アマ一シャム） を 100 p Mになるように添加後、 室温で 40分 間反応した。 次に、 アツセィバッファーを吸引除去後、 冷却した PBSで 2回 洗浄した。 次に、 200 1 のマイクロシンチ—20 (パッカード） を各ゥェ ルに加え、 トップカウント （パッカード） で放射活性を計測した。
前記の方法に従って、 試験化合物の CCR 5結合阻害率を測定した。 結果を 〔表 1〕 に示す。
Figure imgf000071_0001
(5) MAG I— CCR 5細胞への H I V— 1感染阻止効果
H I V— 1 LTRの下流に 3 _ガラクトシターゼ遺伝子を連結したブラ スミドを CD 4陽性の H e L a細胞に導入し、 さらにヒト C CR 5遺伝子を 導入した形質転換細胞 MAG I 一 C CR 5を用いて、 H I V- 1感染の程度 を /3—ガラクトシターゼ活性 （ 5—プロモー 4—クロ口— 3—インドリル一 3— D—ガラクトピラノシドの分解による青色発色） を指標に判定した。 具 体的には、 MAG I — C CR 5細胞を 1 0 %血清含有 DMEM培地で 5 X 1 0 m 1 に調整し、 2 0 0 1ずつ 9 6穴プレートの各ゥエルに播種した 。 3 7°Cで一夜培養後、 培地を吸引除去して、 0. 3 2 ^Mの薬剤を含む上 記培地 1 0 0 / I と 3 0 0 P FUの H I V- 1 B a— L株を含む上記培地 1 0 0 /X 1を添加し （薬物最終濃度は 0. 1 6 M) 、 3 7°Cで 2日間培養 した。 培地を吸引除去した後、 細胞固定液 （1 %ホルムアルデヒド， 0. 2 %ダルタルアルデヒドを含む P B S) を 2 0 0 1添加して室温で 5分間放 置後、 P B Sで 2回洗浄した。 染色液 （4 M potassium ferrocyanide, 4 μ,Μ potassium ferricyanade, 2 μ.Μ Mg C l 2, 0. 4mg ml X— g a 1を含む P B S) を 1 0 0 1添加して 3 7°Cで 5 0分間放置後、 P B S で 2回洗浄した。顕微鏡で青色に発色した細胞数を数えて H I V— 1 感染細 胞数とした。 この方法で H I V- 1感染阻害率を測定した結果、 実施例 7 6 で得られた化合物の感染阻害率は 9 8 %であった。
本発明における化合物 （I) を有効成分として含有する CCR 5拮抗剤 （例、 H I V感染症予防治療剤、 A I D S予防治療剤など） は、 例えば、 次のような 処方によって製造することができる。
製剤例
1. カプセル剤
(1) 実施例 1で得られた化合物 40mg
(2) ラクトース 7 Omg
(3) 微結晶セルロース 9mg
(4) ステアリン酸マグネシウム lmg
1カプセル 1 2 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1 Z2を混和した後、 顆粒化する。 こ れに残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。 2. 錠剤
( 1 ) 実施例 10で得られた化合物 4 Omg
(2) ラクトース 58mg
(3) コーンスターチ 18mg
(4) 微結晶セルロース 3. 5 mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 5 mg
1錠 12 Omg
(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) の 2Z3および （5) の 1 2を混和後、 顆 粒化する。 これに残りの （4) および （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成 型する。 産業上の利用可能性
本発明の式 （I) で表される化合物又はその塩は優れた CCR 5拮抗作用を 有するので、 人における種々の H I Vの感染症、 例えば A I D Sの予防ならび に治療のために有利に使用できる。

Claims

求 の 範 囲 式：
Figure imgf000074_0001
(式中、 R1は置換基を有していてもよい炭化水素基を、 R2は置換基を有して いてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R3は ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 スルホン酸由来のァシル基、 置換基を有していて もよい アルキル基、 置換基を有していてもよい — 4アルコキシ基、 置換 基を有していてもよいアミノ基、 ニトロ基またはシァノ基を、 R4は水素原子ま たは水酸基を、 nは 0または 1を、 pは 0または 1ないし 4の整数を示す。 ） で表される化合物またはその塩。
2. R3がハロゲン原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換 基を有していてもよい アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基 、 ニトロ基またはシァノ基である請求項 1記載の化合物。
3. R1が置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基または置換基を有して いてもよいァリ一ル基である請求項 1記載の化合物。
4. R1が 1) 置換基を有していてもよい炭化水素基、 2) 置換基を有してい てもよい複素環基、 3) 置換基を有していてもよい Ci 4アルコキシ基、 4) 置 換基を有していてもよい アルキルチオ基、 5)置換基を有していてもよい C2 6アルコキシカルボニル基、 6) 置換基を有していてもよい ^_6アルカノ ィル基、 7) 置換基を有していてもよいアミノ基、 8) 環状アミノ基、 9) ハ ロゲン原子、 10) ニトロ基、 1 1) シァノ基、 12) 置換基を有していても よい力ルバモイル基、 13) 置換基を有していてもよいスルファモイル基およ び 14) スルホン酸由来のァシル基から選ばれた 1〜 4個の置換基を有してい てもよい炭化水素基である請求項 1記載の化合物。
5. 尺1が1) 置換基を有していてもよい炭化水素基、 2) 置換基を有してい てもよい複素環基、 3) 置換基を有していてもよい Ci_4アルコキシ基、 4) 置 換基を有していてもよい 0^_4アルキルチオ基、 5)置換基を有していてもよい C2_6アルコキシカルポニル基、 6) 置換基を有していてもよいアミノ基、 7) ハロゲン原子、 8) ニトロ基および 9) シァノ基から選ばれた 1〜4個の置換 基を有していてもよい炭化水素基である請求項 1記載の化合物。
6. R1が 1) 置換基を有していてもよい炭化水素基、 2) 置換基を有してい てもよい複素環基、 3) 置換基を有していてもよい アルキルチオ基、 4) 置換基を有していてもよい C2_6アルコキシカルボ二ル基、 5)置換基を有して いてもよいアミノ基、 6) ハロゲン原子および 7) ニトロ基から選ばれた 1〜 4個の置換基を有していてもよい炭化水素基である請求項 1記載の化合物。
7. R 2が置換基を有していてもよい環状炭化水素基である請求項 1記載の化 合物。
8. R 3がハロゲン、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 置換基を有 していてもよいスルファモイル基またはスルホン酸由来のァシル基である請求 項 1記載の化合物。
9. R3がハロゲンである請求項 1記載の化合物。
10. R 4が水素原子である請求項 1記載の化合物。
1 1. nが 0である請求項 1記載の化合物。
12. R1は第 1群から選ばれた置換基を有していてもよい第 3群から選ばれた 炭化水素基を、 R2は第 2群から選ばれた置換基を有していてもよい第 10群か ら選ばれた環状炭化水素基または第 2群から選ばれた置換基を有していてもよ い第 4群から選ばれた複素環基を、 R3はハロゲン原子、 力ルバモイル基、 第 1 1群から選ばれた 1個を有していてもよい N—モノ置換力ルバモイル基、 第 1 1群から選ばれた 1個と第 14群から選ばれた 1個を有していたもよい N, N ージ置換力ルバモイル基、 第 1 7群から選ばれた環状アミノカルポニル基、 ス ルファモイル基、 第 1 1群から選ばれた 1個を有していてもよい N—モノ置換 スルファモイル基、 第 1 1群から選ばれた 1個と第 14群から選ばれた 1個を 有していたもよい N, N—ジ置換スルファモイル基、 第 20群から選ばれた環 状アミノスルホニル基、 第 1 5群から選ばれたスルホン酸由来のァシル基、 第 2群から選ばれた置換基を有していてもよい C^4アルキル基、第 2群から選ば れた置換基を有していてもよい C^4アルコキシ基、第 8群から選ばれた置換基 を有していてもよいアミノ基、 第 9群から選ばれた環状アミノ基、 ニトロ基ま たはシァノ基である請求項 1記載の化合物
(上記において、
第 1群は
1 ) 第 2群から選ばれた置換基を有していてもよい第 3群から選ばれた炭化水 素基、 2) 第 2群から選ばれた置換基を有していてもよい第 4群から選ばれた 複素環基、 3)第 2群から選ばれた置換基を有していてもよい (^_4アルコキシ 基、 4) 第 2群から選ばれた置換基を有していてもよい (^— 4アルキルチオ基、 5)第 2群から選ばれた置換基を有していてもよい C2_6アルコキシカルボニル 基、 6) アルカノィル基、 7) 第 8群から選ばれた置換基を有していても よいアミノ基、 8) 第 9群から選ばれた環状アミノ基、 9) ハロゲン原子、 1
0) ニトロ基、 1 1) シァノ基 1 2) 力ルバモイル基、 1 3) 第 1 1群から選 ばれた基で置換されたモノ置換力ルバモイル基、 1 4) 第 1 1群から選ばれた
1個と第 1 4群から選ばれた 1個で置換されたジ置換力ルバモイル基、 1 5) 第 1 7群から選ばれた環状アミノカルバモイル基、 1 6) スルファモイル基、
1 7) 第 1 1群から選ばれた基で置換された N_モノ置換スルファモイル基、
1 8) 第 1 1群から選ばれた 1個と第 1 4群から選ばれた 1個で置換された N, N—ジ置換スルファモイル基、 1 9) 第 1 9群から選ばれたスルホン酸由来の ァシル基、
第 2群は
1) アルコキシ基、 2) ハロゲン原子、 3) — 6アルキル基、 4) C,_ 4アルキニル基、 5) アミノ基、 6) 水酸基、 7) シァノ基および 8) アミジノ 基、
第 3群は
1) C^— 6アルキル基、 2) C 3-8シクロアルキル基および 3) C6— 14ァリール 第 4群は 1) 第 5群から選ばれた芳香族単環式複素環基、 2) 第 6群から選ばれた芳香 族縮合複素環基および 3) 第 7群から選ばれた飽和あるいは不飽和の非芳香族 第 5群は
フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル 、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1， 2, 3—ォキサジァゾリル 、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1, 3， 4一ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 1， 2， 4—チアジアゾリル、 1, 3, 4—チアジア ゾリル、 1， 2, 3_トリァゾリル、 1， 2, 4_トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ビラジニルおよびトリアジニル、 第 6群は
ベンゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 インドリル、 イソィ ンドリル、 1H—^ rンダゾリル、 ベンズインダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、
1, 2—ベンゾイソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾピラニル、 1, 2 一べンゾイソチアゾリル、 1 H—ベンゾトリアゾリル、 キノリル、 イソキノリ ル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリ ジニル、 プリニル、 ブテリジニル、 カルバゾリル、 ひ—カルボリニル、 /3—力 ルポリニル、 ァ—カルボリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチ アジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエナトリ ジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔 1， 2 _ b〕 ピリダジニ ル、 ピラゾ口 〔1， 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリジル、 イミ ダゾ 〔 1 , 5— a〕 ピリジル、 ィミダゾ 〔 1 , 2— b〕 ピリダジニル、 ィミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリミジニル、 1, 2， 4一トリァゾロ 〔4, 3_a〕 ピリジルぉ よび 1， 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3_b〕 ピリダジニル、
第 7群は
ォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセ夕ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テ トラヒドロフリル、 チオラニル、 ピペリジル、 テトラヒドロビラニル、 モルホ リニル、 チオモルホリニルおよびピペラジニル、
第 8群は 1) アルキル、 2) 6アルカノィル、 3) C7一 13ァリールカルポニル 、 4) ハロゲン化されていてもよい C2_6アルコキシ力ルポニル、 5) — 6ァ ルキルイミドイル、 6) ホルミルイミドイルおよび 7) アミジノ、
第 9群は
1) 1ーァゼチジニル、 2) 1 _ピロリジニル、 3) 1—ピベリジニル、 4) 4—モルホリニル、 5) 1—ピペラジニルおよび 6) 4位に C卜 6アルキル、 C 7— i。ァラルキルまたは C6_10ァリールを有していてもよい 1—ピペラジニル、 第 10群は
C 3— 9シクロアルキル、 1 _インダニル、 2 _インダニル、 C3_6シクロアルケ ニル、 C4_6シクロアルカンジェニルおよび C6_14ァリール、
第 1 1群は
1) 第 12群から選ばれた基で置換されていてもよい Ci_6アルキル基、 2 ) 第 12群から選ばれた基で置換されていてもよい C3— 6シクロアルキル基 、 3) 第 12群から選ばれた基で置換されていてもよい C6— 107リール基、 4) 第 12群から選ばれた基で置換されていてもよい C7_10ァラルキル基、
5) 第 12群から選ばれた基で置換されていてもよい アルコキシ基お よび 6) 第 1 2群から選ばれた基で置換されていてもよい第 1 3群から選ば れた複素環基、
第 12群は
1) 水酸基、 2) アミノ基、 3) 第 1 6群から選ばれた基でモノまたはジ置 換されたアミノ基、 4) ハロゲン原子、 5) ニトロ基、 6) シァノ基、 7) ハロゲン原子で置換されていてもよい C ^ 6アルキル基および 8) ハロゲン 原子で置換されていてもよい C 6アルコキシ基、
第 13群は
環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等 から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種を少なくとも 1個含む 1) 第 5群およ び第 6群から選ばれた芳香族複素環基および 2) 第 7群から選ばれた飽和あ るいは不飽和の非芳香族複素環基、
第 14群は ^— 6アルキル基、 C3— 6シクロアルキル基および C7^。ァラルキル基、 第 15群は
1) 第 12群から選ばれた置換基を有していてもよい C^,。アルキルスルホ ニル、 2) 第 12群から選ばれた置換基を有していてもよい C2_6アルケニ ルスルホニル、 3) 第 12群から選ばれた置換基を有していてもよい C2_6 アルキニルスルホニル、 4) 第 12群から選ばれた置換基を有していてもよ い C3_9シクロアルキルスルホニル、 5) 第 12群から選ばれた置換基を有し ていてもよい C3_9シクロアルケニルスルホニル、 6) 第 12群から選ばれた 置換基を有していてもよい C6_147リールスルホニルおよび 7)第 1 2群から 選ばれた置換基を有していてもよい C 7— 10ァラルキルスルホニル、 第 1 6群は
アルキル基、 Ci— eアルカノィル、 C7_13ァリールカルボニルおよび Ci_6アルキルスルホニル、
第 17群は
1ーァゼチジニルカルポニル、 1一ピロリジニルカルポニル、 1—ピベリジ ニルカルボニル、 4—モルホリニルカルポニルおよび第 18群から選ばれた 基で置換されていてもよい 1一ピペラジニルカルポニル、
第 18群は
じ 丄 アルキル基、 じ7_10ァラルキル基ぉょび 6—10ァリール基、 第 19群は
第 12群から選ばれた置換基を有していてもよい Ci—,。アルキルスルホニル 、 第 12群から選ばれた置換基を有していてもよい C2— 6アルケニルスルホ ニル、 第 12群から選ばれた置換基を有していてもよい C2_6アルキニルス ルホニル、 第 12群から選ばれた置換基を有していてもよい C3_9シクロアル キルスルホニル、 第 12群から選ばれた置換基を有していてもよい C3_9シク ロアルケニルスルホニル、 第 12群から選ばれた置換基を有していてもよい C6— 14ァリ一ルスルホニルおよび第 1 2群から選ばれた置換基を有していて もよい C7_,。ァラルキルスルホニル、
第 20群は 1ーァゼチジニルスルホニル、 1—ピロリジニルスルホニル、 1—ピベリジ ニルスルホニル、 4—モルホリニルスルホニルおよび第 18群から選ばれた 基で置換されていてもよい 1—ピペラジニルスルホニル、
をそれぞれ示す。 ） 。
13. R1が第 1群から選ばれた置換基を有していてもよい C3_8シクロアル キル基または第 1群から選ばれた置換基を有していてもよい（：6—14ァリー ル基である請求項 1記載の化合物。
14. R1が 1) 置換基としてハロゲン原子、 ハロゲンで置換されていてもよい アルキル、 — 4アルキルチオ、 ニトロ、 力ルバモイル、 スルファモイル または C^ 6アルキルスルホニルを有していてもよい < 6_14ァリール基、 2) 置換基として① C2_6アルコキシカルボニル基または②置換基として ァ ルキルを有していてもよいフエニルを有していてもよい 6アルキル基また は 3) 置換基として①ハロゲン原子、 ②ハロゲンで置換されていてもよい 6アルキルまたは③ハロゲンで置換されていてもよい (^ アルコキシ基を有し ていてもよい C3_8シクロアルキル基、 R 2が置換基としてハロゲン原子、 Ci_
6アルキル、 アルコキシ、 またはシァノを有していてもよいフエニル基、
C3 8シクロアルキル基またはピリジル基、 R3が①ハロゲン原子、 ②カルバモ ィル基、 ③ N原子上に C i 6アルキルおよび C 3 6シク口アルキルの 1または 2 個を有していてもよいスルファモイル基、 第 20群から選ばれた環状アミノス ルホニル基、 アルキルスルホニル基または (：3_6シクロアルキルスルホ二 ル基、 R 4が水素原子、 nが 0または 1、 pが 0または 1である請求項 12記載 の化合物。
15. R1が 1) 置換基としてハロゲン原子、 3アルキル、 トリフルォロメ チル、 メトキシ、 トリフルォロメトキシ、 メチルチオまたはニトロを有してい てもよいフエニル、 2) ナフチル、 3) 置換基として① C2_3アルコキシカルボ ニル、②フエニルまたは③ 3 r口プロぺニルフエニルを有していてもよい c j
_6アルキル基または 4) シクロへキシル基、 R2が置換基としてハロゲン原子、 メチル、 メトキシまたはシァノを有していてもよいフエニル基、 シクロへキシ ル基または 3—ピリジル基、 R3が①ハロゲン原子、 ②カルバモイル基、 ③ 4— モルホリニルスルホニル基または④メチルスルホニル基、 R 4が水素原子、 nが 0または 1、 pが 0または 1である請求項 1 2記載の化合物。
1 6. R1が置換基としてハロゲン原子または《3^ 3アルキルを有していてもよ いフエニル基、 R 2が置換基としてハロゲン原子またはメチルを有していてもよ いフエエル基、 R3が①ハロゲン原子、 ②カルバモイル基、 ③ N原子上に〇ぃ6 アルキルおよび C3_6シクロアルキルの 1または 2個を有していてもよいスル ファモイル基、 第 2 0群から選ばれた環状アミノスルホニル基、 6アルキル スルホニル基または C3— 6シクロアルキルスルホニル基、 R 4が水素原子、 nが 0、 pが 0または 1である請求項 1 2記載の化合物。
1 7. N- [3-(4-ベンジル -卜ピペリジニル）プロピル] -Ν'- (4-クロ口フエニル） - Ν-フエニルゥレア、 Ν'- (4-クロ口フエ二ル）- Ν-{3- [4- (4-フルォロベンジル） -卜 ピペリジニル]プロピル }-Ν-フエニルゥレア、 Ν'- (4-クロ口フエニル） (3 - {4 - [4- (4-モルホリニルスルホニル）ベンジル〕一 1—ピペリジニル }プロピル） - Ν-フエニルゥレア、 N' - (4-クロ口フエニル） -Ν- (3- {4- [4- (4-メチルスルホニル） ベンジル]一 1ーピペリジニル }プロピル）- Ν-フエニルゥレア、 4- { [卜（3- {[(4- クロロア二リノ）カルボニル]ァニリノ }プロピル） -4-ピぺリジニル]メチル }ベ ンズアミド、 またはその塩である請求項 1記載の化合物。
1 8. 式：
Figure imgf000081_0001
(式中、 R1は置換基を有していてもよい炭化水素基を、 R2は置換基を有して いてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R3は ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 スルホン酸由来のァシル基、 置換基を有していて もよい 4アルキル基、 置換基を有していてもよい Ci_4アルコキシ基、 置換 基を有していてもよいアミノ基、 ニトロ基またはシァノ基を、 R4は水素原子ま たは水酸基を、 nは 0または 1を、 pは 0または 1ないし 4の整数を示す。 ） で表される化合物またはその塩のプロドラッグ。
19. 式：
Figure imgf000082_0001
(式中、 R1は置換基を有していてもよい炭化水素基を、 R2は置換基を有して いてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R3は ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 スルホン酸由来のァシル基、 置換基を有していて もよい (^_4アルキル基、 置換基を有していてもよい Ci_4アルコキシ基、 置換 基を有していてもよいアミノ基、 ニトロ基またはシァノ基を、 R4は水素原子ま たは水酸基を、 nは 0または 1を、 pは 0または 1ないし 4の整数を示す。 ） で表される化合物、 その塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物
20. ケモカインレセプター拮抗剤である請求項 19記載の組成物。
21. CCR 5拮抗剤である請求項 19記載の組成物。
22. H I Vの感染症の予防 ·治療剤である請求項 19記載の組成物。
23. A I DSの予防，治療剤である請求項 19記載の組成物。
24. AI DSの病態進行抑制剤である請求項 19記載の組成物。
25. さらにプロテア一ゼ阻害剤または Zおよび逆転写酵素阻害剤を組み合わ せてなる請求項 22記載の組成物。
26. 逆転写酵素阻害剤がジドブジン、 ジダノシン、 ザルシタビン、 ラミブジ ン、 スタブジン、 アバ力ビル、 ネビラピン、 デラビルジンまたはエフアビレン ッである請求項 25記載の組成物。
27. プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、 リ トナビル、 インジナビル、 アムプ レナビルまたはネルフィナビルである請求項 25記載の組成物。
28. 式：
Figure imgf000083_0001
(式中、 R1は置換基を有していてもよい炭化水素基を、 R2は置換基を有して いてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R3は ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 スルホン酸由来のァシル基、 置換基を有していて もよい C^4アルキル基、 置換基を有していてもよい — 4アルコキシ基、 置換 基を有していてもよいアミノ基、 ニトロ基またはシァノ基を、 R4は水素原子ま たは水酸基を、 nは 0または 1を、 pは 0または 1ないし 4の整数を示す。 ) で表される化合物、 その塩またはそのプロドラッグの、 ケモカイン受容体拮抗 剤の製造のための使用。
29. 式：
Figure imgf000083_0002
(式中、 R1は置換基を有していてもよい炭化水素基を、 R2は置換基を有して いてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R3は ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 スルホン酸由来のァシル基、 置換基を有していて もよい Ci_4アルキル基、 置換基を有していてもよい（^_4アルコキシ基、 置換 基を有していてもよいアミノ基、 ニトロ基またはシァノ基を、 R4は水素原子ま たは水酸基を、 nは 0または 1を、 pは 0または 1ないし 4の整数を示す。 ） で表される化合物、 その塩またはそのプロドラッグの、 CCR5受容体拮抗剤 の製造のための使用。
30. 式：
Figure imgf000084_0001
(式中、 R 1は置換基を有していてもよい炭化水素基を、 R 2は置換基を有して いてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R 3は ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 スルホン酸由来のァシル基、 置換基を有していて もよい C ^4アルキル基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 置換 基を有していてもよいアミノ基、 ニトロ基またはシァノ基を、 R 4は水素原子ま たは水酸基を、 nは 0または 1を、 pは 0または 1ないし 4の整数を示す。 ） で表される化合物、 その塩またはそのプロドラッグの、 H I V感染症の予防ま たは治療剤の製造のための使用。
3 1 . 式：
Figure imgf000084_0002
(式中、 R 1は置換基を有していてもよい炭化水素基を、 R 2は置換基を有して いてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R 3は ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 スルホン酸由来のァシル基、 置換基を有していて もよい C^ 4アルキル基、 置換基を有していてもよい（^ _4アルコキシ基、 置換 基を有していてもよいアミノ基、 ニトロ基またはシァノ基を、 R 4は水素原子ま たは水酸基を、 nは 0または 1を、 pは 0または 1ないし 4の整数を示す。 ） で表される化合物、 その塩またはそのプロドラッグの、 プロテア一ゼ阻害剤お よび Zまたは逆転写阻害剤と組み合わせて用いる H I V感染症の予防または治 療剤の製造のための使用。
3 2 . 式：
Figure imgf000085_0001
(I)
(式中、 R 1は置換基を有していてもよい炭化水素基を、 R 2は置換基を有して いてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 R 3は ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 置換基を有してい てもよぃスルファモイル基、 スルホン酸由来のァシル基、 置換基を有していて もよい (：卜 4アルキル基、 置換基を有していてもよい — 4アルコキシ基、 置換 基を有していてもよいアミノ基、 ニトロ基またはシァノ基を、 R 4は水素原子ま たは水酸基を、 nは 0または 1を、 pは 0または 1ないし 4の整数を示す。 ） で表される化合物、 その塩またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与 する C C R 5を拮抗する方法。
3 3 . 式：
Figure imgf000085_0002
(式中、 R 2は置換基を有していてもよい環状炭化水素基または置換基を有して いてもよい複素環基を、 R 3はハロゲン原子、 置換基を有していてもよい力ルバ モイル基、 置換基を有していてもよいスルファモイル基、 スルホン酸由来のァ シル基、 置換基を有していてもよい C i _4アルキル基、置換基を有していてもよ い C i _4アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、 ニトロ基またはシ ァノ基を、 R 4は水素原子または水酸基を、 nは 0または 1を、 pは 0または 1 ないし 4の整数を示す。 ） で表わされる化合物またはその塩と式：
R— N=C=0 ( M l )
(式中、 R 1は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。 ） で表される化合 物またはその塩とを反応させることを特徴とする式：
Figure imgf000086_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） で表される化合物またはその塩の製 造法。
3 4 . 式：
Figure imgf000086_0002
(式中、 R 1は置換基を有していてもよい炭化水素基を、 R 2は置換基を有して いてもよい環状炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、 nは 0または 1を、 Xは脱離基を示す。 ） で表される化合物またはその塩と式： (V)
Figure imgf000086_0003
(式中、 R 3はハロゲン原子、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 置換 基を有していてもよいスルファモイル基、 スルホン酸由来のァシル基、 置換基 を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していてもよい アルコ キシ基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 ニトロ基またはシァノ基を、 R 4 は水素原子または水酸基を、 pは 0または 1ないし 4の整数を示す。 ） で表さ れる化合物またはその塩とを塩基の存在下反応させることを特徵とする式：
Figure imgf000086_0004
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） で表される化合物またはその塩の製 造法。
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