WO2001024786A1 - Principes actifs destines au soin ou a la prevention de diabetes - Google Patents

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WO2001024786A1
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optionally substituted
substituted
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Toshisada Yano
Isako Sakaguchi
Goro Katsuura
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, particularly a preventive or therapeutic drug for diabetes.
  • Diabetes is generally categorized as insulin-dependent (type I, IDDM) with a decrease in insulin-producing cells and insulin-independent (type II. NIDDM) caused by decreased insulin sensitivity. .
  • type II diabetes insulin-independent diabetes
  • the blood insulin level is high, but the sensitivity of somatic cells to insulin is reduced. Uptake is blocked.
  • thiazolidine derivatives eg, troglitazone, pioglitazone, rosiglitazone
  • references disclosing arylsulfonamide derivatives include, for example, WO96 / 3310 (use: insecticide), SU159696 (use: insecticide, growth promoter), JP (A) 0 7/2 0 68 15 (use: insecticide, antibacterial agent) and the like are known, but the literature does not describe any preventive or therapeutic drug for diabetes. Thus, there is a need for the development of new preventive or therapeutic agents for type I or type I diabetes. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies and have found that certain amide derivatives, sulfonamide derivatives, or other compounds have an effect of lowering blood glucose concentration.
  • the present invention has been found to be useful as a drug for preventing or treating diabetes, and has completed the present invention described below.
  • A is an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl
  • B is lower alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aryl lower alkyl, optionally substituted aryl lower alkenyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted A good heteroaryl lower alkyl, or an optionally substituted heteroaryl lower alkenyl;
  • X 1 is one 0—, one S— or one NR a — (R a is hydrogen or lower alkyl);
  • X 2 is one NR b CO—, — CONR b— , one NR b CONR b— , one S 0 2 -, One NR b S 0 2 -,-D-, one D-0-, one D-CO-,-D-S 02-D-NR b CO-, or-D-NR b S 0 2-
  • D is a divalent heterocyclic group; R b is hydrogen or lower alkyl which may be substituted);
  • n is an integer from 0 to 3;
  • n an integer of 2 to 5.
  • a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof for preventing or treating diabetes.
  • A is phenyl which may be substituted, naphthyl which may be substituted, pyridyl which may be substituted, quinolyl which may be substituted, isoquinolyl which may be substituted;
  • the preventive or therapeutic agent for diabetes according to the above (1) which is an optionally substituted furyl, an optionally substituted phenyl, an optionally substituted benzofuryl, or an optionally substituted benzozonitrile.
  • (3) The agent for preventing or treating diabetes according to the above (2), wherein A is phenyl which may be substituted.
  • A is one or more groups selected from the group consisting of halogen, lower alkyl, lower alkoxy and halogenated lower alkyl, and phenyl substituted by substituted phenyloxy. Prophylactic or therapeutic drugs.
  • (10) B is lower alkyl, phenyl which may be substituted, benzyl which may be substituted, 2-phenylvinyl which may be substituted, pyridyl which may be substituted, and optionally substituted Good 2-pyridylvinyl, optionally substituted furyl, optionally substituted 2-furylvinyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 2-phenylvinyl, or substituted
  • the preventive or therapeutic drug for diabetes according to the above (1), which is thiomorpholinyl.
  • the substituent is halogen, amino, carboxyl, hydroxy, cyano, lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, halogen
  • the preventive or therapeutic agent for diabetes according to the above (1) which is selected from the group consisting of lower alkyl halides, aryloxy, and heteroaryloxy.
  • X 1 is 0, the (1) diabetes prophylactic or therapeutic agent according.
  • A is phenyl which may be substituted;
  • B is lower alkyl, phenyl which may be substituted, benzyl which may be substituted, 2-phenylvinyl which may be substituted, substituted Optionally substituted pyridyl, optionally substituted 2-pyridylvinyl, optionally substituted furyl, optionally substituted 2-furylvinyl, optionally substituted phenyl, optionally substituted 2-thienyl vinyl or may thiomorpholinyl optionally substituted,;
  • X 1 is 0;
  • D is piperidin 1,4—diyl or piperazine 1,4 Jiiru
  • a 1 is the formula: , J
  • each R 1 R 2 and R 3 independently represent hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogenated lower alkyl, or substituted phenyloxy).
  • B 1 is lower alkyl or a formula:
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, halogen, amino, carboxyl, hydroxy, cyano, lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, halogenated lower alkyl, ⁇ Represents a group represented by phenyl or heteroaryloxy.
  • X 1 is 100—, 1 S— or 1 NR a — ( Ra is hydrogen or lower alkyl);
  • X 2 is 1 NR b CO—, — CONR b— , 1 NR b C 0NR b— , 1 S 0 2- , one NR b S 0 or formula:
  • R b is each independently hydrogen or lower alkyl which may be substituted
  • n is an integer from 0 to 3;
  • n an integer of 2 to 5.
  • a 1 is a group represented by (a), R 1 is hydrogen, R 2 and R 3 are carbon atoms; B 1 is a group represented by (o), R 4 is amino or methyl, and R 5 is hydrogen; X 1 is 0; X 2 is NR b S 0 2 ; m is 0; and n is 2; and 2) A is (a) group, R 1 is hydrogen, R 2 and R 3 are hydrogen, halogen X 1 is 0; X 2 is a group represented by (X-1); B 1 is lower alkyl or phenyl; m is 0; and n is 3 In case of, exclude. )
  • a 1 has the formula:
  • a 1 is (al); R 1 is hydrogen; R 2 is halogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogenated lower alkyl, or substituted phenyloxy; R 3 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower
  • B 1 is a group of (0), (ol) or (02); R 4 is hydrogen, R 5 is hydrogen, nitrogen, amino, carboxyl, hydroxy, hydroxy, cyano, lower alkyl, substituted (18)
  • X 2 is —NH CO—, one NH CONH—, one NH S ⁇ 2 —, or formula:
  • a 1 is (al); R 1 is hydrogen; R 2 is halogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogenated lower alkyl, or substituted phenyloxy; R 3 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy Or a lower alkyl halide; a group wherein B 1 is (0), (ol) or (o2); R 4 is hydrogen, R 5 is hydrogen, halogen, amino, carboxyl, hydroxy, cyano, lower alkyl, substituted Lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkyl halide, aryloxy, or heteroaryloxy; X 1 is 0; X 2 is —NHC 0—, —NHCONH—, and one NHSO. —, Or expression:
  • An agent for preventing or treating diabetes comprising the compound according to any one of (17) to (27).
  • a method for preventing or treating diabetes comprising administering the compound according to any one of (1) to (27).
  • Lower alkyl includes straight or branched C 1 -C 6 alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, n— Examples include pentyl, i-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl and the like. Preferably it is C1-C4 alkyl, especially methyl, n-butyl.
  • Lower alkenyl includes linear or branched C 2 -C 6 alkenyl, and examples include vinyl, aryl, i-propenyl, 2-butenyl, 3-pentenyl, 2-hexenyl and the like. Preferably, it is C 2 -C 4 alkenyl, especially vinyl.
  • the lower alkoxy includes the oxy bonded to the lower alkyl, and examples thereof include methoxy, ethoxy, i-propoxy, tert-butoxy, pentyloxy, and hexyloxy. Preferred is methoxy.
  • Halogen means F, Cl, Br, I. Preferably, it is F or C1.
  • Aryl means a monocyclic or condensable aromatic hydrocarbon group and includes, for example, phenyl, sodium naphthyl, naphthyl, anthryl, indenyl, phenanthryl and the like. Preferred are phenyl, para-naphthyl and / 5-naphthyl, and particularly preferred is phenyl.
  • Heteroaryl means an aromatic monocyclic or polycyclic group containing the same or different heteroatoms selected from 0, S and N.
  • the monocyclic group includes a 5- to 6-membered ring group containing 1 to 4 hetero atoms
  • the aromatic ring group include pyridyl, furyl, chenyl, tetrazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, Examples thereof include oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazinyl, triazinyl and the like, preferably pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), frill (eg, 2-furyl, 3-furyl). , Chenil (eg, 2-Chenyl, 3-Chenyl).
  • the polycyclic group includes a bicyclic or tricyclic heterocyclic group containing 1 to 5 heteroatoms, and is preferably an 8- to 14-membered ring, for example, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, Benzomidazolyl, indazolyl, indolizinyl, benzofuryl, benzothienyl, ataridinyl, phenanthridinyl and the like are exemplified, and more preferably quinolylyl (eg, 4-quinolyl, 5-quinolyl), isoquinolyl (eg, 41-quinolyl) Isoquinolyl, 5-isoquinolyl), benzofuryl (eg, 5-benzo [b] furyl), and benzochenil (eg, 5-benzo [b] chenyl).
  • quinolyl eg, 4-quinolyl, 5-quinolyl
  • isoquinolyl eg, 41-quinolyl
  • substituents on the ring group represented by A are RR 2 , R 3 and the like of the preceding group, and preferred substituents on the ring group represented by B are R 4 and the like of the preceding group.
  • A is preferably phenyl which may be substituted (eg, phenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, phenyl substituted with methyl and methyl, dimethylphenyl), and substituted.
  • May be naphthyl eg, phenyl- or /?-Naphthyl, 4-chloro-one-naphthyl
  • optionally substituted pyridyl eg, 4-monopyridyl, 6-chloro-2-hydroxy-4-pyridyl
  • optionally substituted quinolyl eg, 5-quinolyl, 6-chloro-18-hydroxy-5-quinolyl
  • optionally substituted isoquinolyl eg, 4-isoquinolyl, 6-Chloro-4 monoisoquinolyl
  • optionally substituted furyl eg, 2—furyl, 4 1-chloro-2- (furyl)
  • optionally substituted chenyl eg, 2—thio) Phenyl, 4-chloro-2-phenyl
  • optionally substituted benzofuryl eg, 5-benzo [b] furyl, 3-chloro-5-benzo [b] furyl
  • Ri each group der of the A 1, particularly preferably 3 A is 1, especially off substituted by two halogen Eniru, phenyl substituted by halogen and lower alkyl, the two By phenyl substituted by lower alkyl, phenyl substituted by substituted phenyloxy, or one or more groups selected from the group consisting of halogen, lower alkyl, lower alkoxy and halogenated lower alkyl; and substituted phenyloxy. It is a substituted phenyl. From the viewpoint of oral absorption, A is particularly preferably phenyl substituted by substituted phenyloxy.
  • B is preferably n-butyl, phenyl which may be substituted, benzyl which may be substituted, 2-phenylvinyl which may be substituted, or pyridyl which may be substituted (eg, 3 — Pyridyl, 4-pyridyl), optionally substituted 2-pyridylvinyl (eg, 2- (4-pyridyl) vinyl), optionally substituted furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl) ), Optionally substituted 2-furylvinyl (eg, 2- (3-furyl) vinyl), optionally-substituted chenyl (eg, 2-phenyl, 3-phenyl), or substituted May be 2-vinyl (eg: 2- (3-phenyl) vinyl).
  • these substituents are nodogen, amino, carboxyl, lower alkyl (eg, methyl, t-butyl), lower alkoxy (eg, methoxy), 4-pyridyloxy, phenoxy, etc., and the substitution position is preferably It is para rank.
  • Particularly preferred are phenyl which may be substituted, 2-phenylvinyl which may be substituted, and pyridyl.
  • each group of said B 1 is encompassed.
  • X 1 is preferably 0 or S, particularly preferably 0.
  • substituent in the “optionally substituted lower alkyl” in R b include amino, substituted amino (substituent: lower alkyl such as methyl and ethyl), hydroxy, carboxyl, and lower alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl). , Ethoxycarbonyl, etc.), optionally substituted aryl (eg, p-carboxyphenyl, P-methoxycarbonylphenyl, etc.), and optionally substituted or condensed heterocycle (eg, Phthalimide, etc.) and the like, but carboxy is preferred.
  • Rb is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, aminomethyl, aminoethyl, methylaminopropyl, hydroxypropyl, carboxyethyl, methoxycarbonylethyl, p-carboxybenzyl, p-methoxybenzyl, Phthalimide propyl and the like are exemplified, but carboxymethyl and the like are preferable.
  • Rb is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, aminomethyl, aminoethyl, methylaminopropyl, hydroxypropyl, carboxyethyl, methoxycarbonylethyl, p-carboxybenzyl, p-methoxybenzyl, Phthalimide propyl and the like are exemplified, but carboxymethyl and the like are preferable.
  • R b When a plurality of R b are present in one group, they may be the same or different.
  • m is preferably 0.
  • n is preferably 3.
  • Preferred embodiments of the compound (I) include the compound (II).
  • the compound (II) preferably the as A 1 (a 1), ( bl), (b 2), (c 1), (dl), (d 2), (el), (e 2), (Fl), (gl), (hi), or (i 1), more preferably (a 1) or (c 1), c is particularly preferably A 1 is (a 1) group R 1 is hydrogen, R 2 is halogen (e.g. F, C 1, etc.), lower alkyl (e.g. methyl, t one-butyl, etc.), lower alkoxy (e.g.
  • R 3 is hydrogen, Nono androgenic (eg: F, C 1 or the like ), Lower alkyl (eg, methyl, t-butyl, etc.), lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.), or halogen Emissions lower alkyl: a (eg CF 3, etc.).
  • R 3 is particularly preferably hydrogen. When R 2 and R 3 are halogen, the m- and p-positions are particularly preferred.
  • B 1 is preferably a radical of (0), (ol) or (02).
  • R 4 is preferably hydrogen
  • R 5 is preferably hydrogen, halogen, amino, carboxyl, hydroxy, cyano, lower alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl, etc.), optionally substituted lower alkoxy (eg main butoxy, carboxymethyl butoxy, main butoxycarbonyl main butoxy, etc.), lower alkoxy Cal Poni Le (eg main Tokishikaru Boniru etc.), halogenated lower alkyl (e.g. CF 3, etc.), Ariruokishi (e.g. Fueniruokishi etc.) Or heteroaryloxy (eg, 2-thiophenyloxy, 41-pyridyloxy, etc.).
  • X 1 is preferably 0.
  • X 2 is preferably an NH CO-, one NH CONH-, - NH S 0 2 -, or a group shown below:
  • n is preferably 3.
  • compound (II) is a group wherein A ⁇ is (al); R 1 is hydrogen; R 2 is halogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogenated lower alkyl, or substituted phenyl. R 3 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, or lower alkyl halide; B 1 is a group of (0), (ol) or (o2); R 4 is hydrogen, R 5 is hydrogen, halogen, X 1 is 0; amino, carboxyl, hydroxy, cyano, lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, lower alkoxyl propyl, halogenated lower alkyl, aryloxy, or heteroaryloxy; X 2 is —NH CO—, —NH CONH—, —NH S 0 2 —, or (x-1), (x_2), (x_5), (x-6), (x-7) or (x -8) Group: m is 0 and n is 3. Among
  • X 2 is - NR b S 0 2 -, -NR b CO-, or - NR b C 0 NR b -
  • Y 1 represents a leaving group (eg a halogen such); Zeta is S 0 2, C0, C_ ⁇ _NR b; the other symbols are as defined above)
  • compound (III) and compound (IV) are reacted in the presence of a base, if desired, to give compound (I).
  • a base carbonates (K 2 C 0 3, Na 2 C0 3 , etc.) or Na OH, 3 tertiary Amin (Example: E t 3 N) can be used like. KI may be used in combination.
  • the solvent CH 3 CN, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMS 0), tetrahydrofuran (THF) and the like can be used.
  • the reaction temperature is usually About 10 to 200 ° (: preferably room temperature to about 110 ° C, and the reaction time is several hours to several tens of hours, preferably about 1 to 20 hours, more preferably about 3 to 1 hour.
  • the conjugate (III) and the compound (IV) may be synthesized by a well-known reaction or a commercially available product may be used.
  • Compound (V) is reacted with compound (VI) in the presence of a base, if desired, to give compound (VII).
  • a base carbonates (K 2 C_ ⁇ 3, Na 2 C0 3, etc.), Na OH, t- BuOK, 3 tertiary Amin (Example: E t 3 N) can be used like. KI may be used in combination.
  • the solvent CH 2 C 1 2, CH 3 CN, dimethylformamidine de (DM F), dimethyl sulfoxide (DMS O), as tetrahydrofuran (THF) or the like can be used.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to about 100 ° C, preferably from room temperature to about 60 ° C, and the reaction time is from several hours to several tens hours, preferably from about 1 to 20 hours, more preferably about 3 to 20 hours. ⁇ 15 hours.
  • Compound (V) and compound (VI) may be synthesized by a well-known reaction, or a commercially available product may be used.
  • compound (VII) is oxidized to obtain compound (I).
  • oxidizing agent m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, peracid, potassium permanganate, periodic acid and the like can be used.
  • solvent CH 2 C 1 2, CH 3 CN, dimethylformamidine de (DM F), dimethyl sulfoxide (DMS O), Te Jerusalemi Dorofuran (TH F) and the like Can be used.
  • the reaction temperature is usually about 0-50, preferably about 0. (: To room temperature, and the reaction time is several hours to several tens of hours, preferably about 1 to 20 hours, more preferably about 3 to 15 hours.
  • Z 1 is a single bond, 1 0—, — NR b CO—, — NR b S 0 2 —, and other symbols are as defined above
  • the compound (V) and the compound (IX) are reacted in the presence of a base, if desired, to obtain a compound (I).
  • a base carbonates (K 2 C0 3, Na 2 C0 3 , etc.) or NaOH, 3 amine or the like can be used. KI may be used in combination.
  • the solvent CH 3 CN, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO) and the like can be used.
  • the reaction temperature is usually about 10 to 200 ° C, preferably room temperature to about 110 ° C, and the reaction time is several hours to several tens hours, preferably about 1 to 20 hours, and more preferably. Approximately 3 to 15 hours.
  • Compound (IX) may be synthesized by a well-known reaction, or a commercially available product may be used.
  • Compound (X) is reacted with compound (XI) in the presence of a base, if desired, to give compound (I).
  • a base carbonates (K 2 C0 3, Na 2 C0 3 , etc.) and Na_ ⁇ H, 3 tertiary Amin (Example: E t 3 N) can be used like. KI may be used in combination.
  • the solvent CH 3 CN, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), tetrahydrofuran (THF) and the like can be used.
  • the reaction temperature is usually about 10 to 200 ° C, preferably room temperature to about 110 ° C, and the reaction time is several hours to several tens hours, preferably about 1 to 20 hours, more preferably About 3 to 15 hours.
  • Compound (II) and compound (IV) may be synthesized by a well-known reaction, or a commercially available product may be used.
  • an appropriate protection reaction may be carried out on the functional group according to a method well known to those skilled in the art, and a deprotection reaction may be carried out after the reaction.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of compound (I) include salts formed with inorganic bases, ammonia, organic bases, inorganic acids, organic acids, basic amino acids, halogen ions and the like, or internal salts.
  • Examples of the inorganic base include alkali metals (Na, K, etc.), alkaline earth metals (Ca, Mg, etc.), and examples of the organic bases include trimethylamine, triethylamine, choline, proline, ethanolamine, etc. Is done.
  • Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • organic acid examples include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, and oxalic acid.
  • basic amino acid examples include lysine, argin, ordinine, histidine and the like.
  • Compound (I) may be a solvate such as water or alcohol.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention that has a chemically or metabolically degradable group and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, E 1 sevier, Amsterdam. 1985.
  • an ester derivative prepared by reacting an acidic compound with an appropriate alcohol or an ester derivative prepared by reacting an acidic compound with an appropriate amine.
  • examples of such prodrugs include amide derivatives, such as methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester, isopropyl ester, n-butyl ester, isobutyl ester, tert-butyl ester, and morpholinoethyl ester. .
  • a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting a compound having a hydroxyl group with a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride is exemplified.
  • a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting a compound having a hydroxyl group with a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride.
  • prodrugs such as amide derivatives produced by reacting the compound having an amino group with a suitable acid halide or a suitable mixed acid anhydride are exemplified.
  • a suitable acid halide or a suitable mixed acid anhydride
  • one NH CO (CH 2 ) 2 . CH 3 one NH 2 CO CH (NH 2) CH 3 and the like.
  • the compound (I), in particular, the compound (II) can be orally or parenterally administered to animals including humans as a medicament, particularly as a preventive or therapeutic agent for diabetes.
  • dosage forms include granules, tablets, capsules, and injections.
  • various additives such as excipients, disintegrants, binders, lubricants, stabilizers, coloring agents, and coating agents can be used as desired.
  • the dosage varies depending on the subject's age, body weight, symptoms, administration method, etc., and is not particularly limited.However, it is usually about 20 mg to about 1000 mg per day for an adult, and about 20 mg to about 1000 mg for a parenteral administration. About 2 mg to about 100 mg.
  • compound (I) increases glucose utilization and consequently lowers blood glucose.
  • the mechanism of action includes (1) increased responsiveness to insulin in each organ (improved insulin resistance), (2) increased insulin secretion due to increased sensitivity to glucose in the rat, and (3) ) It is possible that insulin synthesis in the kidney may be accelerated. That is, compound (I) is useful as an agent for preventing or treating type I or type II diabetes, preferably type II diabetes.
  • the organic layer is washed with water and saturated saline, and the organic layer is dried over MgSO, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the organic layer is washed with water and saturated saline, and the organic layer is dried over MgSC ⁇ and the solvent is distilled off under reduced pressure.

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Description

明細書
糖尿病の予防または治療薬 技術分野
本発明は、 医薬、 特に糖尿病の予防または治療薬に関する。 背景技術
糖尿病は一般に、 イ ンスリ ン産生細胞の減少を伴うインスリ ン依存性 （ I型， I D D M) とインスリ ン感受性の低下によって生じるとされるインスリン非依存 性 （ I I型. N I DDM) とに分類される。 今日、 糖尿病患者の 90 %以上は後 者である。 ィンスリン非依存性糖尿病 （以下、 I I型糖尿病ともいう） では、 血 中ィンスリン濃度は高いがィンスリンに対する体細胞の感受性が低下している、 いわゆるインスリン抵抗性のために、 血中グルコースの体細胞への取り込みが阻 害されている。 現在、 インスリン抵抗性を改善する I I型糖尿病の治療薬として は、 チアゾリジン誘導体 （例 ： トログリタゾン、 ピオグリタゾン、 ロシグリタゾ ン） が市販されているだけである。
なおァリ一ルスルホンアミ ド誘導体を開示した文献としては、 例えば WO 9 6 /3 3 1 6 0 (用途 ：殺虫剤） 、 SU 1 5 9 6 6 9 6 (用途 ： 殺虫剤、 成長促進 剤） 、 J P (A) 0 7/2 0 68 1 5 (用途 ：殺虫剤、 抗菌剤） 等が知られてい るが、 当該文献中には糖尿病の予防または治療薬は何ら記載されていない。 このように、 I型または I I型糖尿病の新規な予防または治療薬の開発が要望 されている。 発明の開示
上記状況に鑑み本発明者らは鋭意検討した結果、 ある種のアミ ド誘導体、 スル ホンアミ ド誘導体、 またはその他の化合物が、 血中グルコース濃度の低下作用を 有し、 糖尿病の予防または治療薬として有用であることを見出し、 以下に示す本 発明を完成した。
( 1 ) 式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
(I) (式中、
Aは置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいへテロアリ一 ル ；
Bは低級アルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいァリ —ル低級アルキル、 置換されていてもよいァリール低級アルケニル、 置換されて いてもよいへテロアリール、 置換されていてもよいへテロアリール低級アルキル、 または置換されていてもよいへテロァリ一ル低級アルケニル ；
X1は一 0—、 一 S—または一 NRa— （R aは水素または低級アルキル） ； X2は一 NRb CO -、 — CONRb -、 一 NRb CONRb―、 一 S 02 -、 一 N Rb S 02—、 — D -、 一 D— 0—、 一 D— CO—、 - D - S 02 - D - N R b CO—、 または— D— NRb S 02— （Dは 2価のへテロ環基； Rbは水素また は置換されていてもよい低級アルキル） ；
mは 0〜 3の整数 ；
nは 2〜 5の整数を表す。 ）
で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩、 またはそれら の溶媒和物を含有する、 糖尿病の予防または治療薬。
(2 ) Aが置換されていてもよいフエニル、 置換されていてもよいナフチル、 置換されていてもよいピリジル、 置換されていてもよいキノ リル、 置換されてい てもよいイソキノ リル、 置換されていてもよいフリル、 置換されていてもよいチ ェニル、 置換されていてもよいべンゾフリル、 または置換されていてもよいベン ゾチェ二ルである、 上記 （ 1 ) 記載の糖尿病の予防または治療薬。 ( 3 ) Aが置換されていてもよいフヱニルである、 上記 （2) 記載の糖尿病の 予防または治療薬。
( 4 ) Aが 1 ~ 3個のハロゲンによって置換されたフエニルである、 上記 （ 3 ) 記載の糖尿病の予防または治療薬。
( 5) Aが 2個のハロゲンによって置換されたフヱニルである、 上記 （4) 記 載の糖尿病の予防または治療薬。
( 6 ) Aがハロゲンと低級アルキルによって置換されたフエニルである、 上記 ( 3) 記載の糖尿病の予防または治療薬。
( 7 ) Aが低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルによって置換されたフ ェニルである、 上記 （3 ) 記載の糖尿病の予防または治療薬。
( 8 ) Aが置換フエニルォキシによって置換されたフエニルである、 上記 （ 3 ) 記載の糖尿病の予防または治療薬。
(9) Aがハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシおよびハロゲン化低級ァ ルキルからなる群から選択される 1以上の基ならびに置換フヱニルォキシによつ て置換されたフヱニルである、 上記 （ 3) 記載の糖尿病の予防または治療薬。
( 1 0) Bが低級アルキル、 置換されていてもよいフエニル、 置換されていて もよいベンジル、 置換されていてもよい 2—フエ二ルビニル、 置換されていても よいピリジル、 置換されていてもよい 2—ピリジルビニル、 置換されていてもよ いフリル、 置換されていてもよい 2—フリルビニル、 置換されていてもよいチェ ニル、 置換されていてもよい 2—チェ二ルビニル、 または置換されていてもよい チオモルホリニルである、 上記 （ 1 ) 記載の糖尿病の予防または治療薬。
( 1 1 ) Bが置換されていてもよい基である場合の置換基が、 ハロゲン、 アミ ノ、 カルボキシル、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 低級アルキル、 置換されていてもよい 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ハロゲン化低級アルキル、 ァリ一 ルォキシ、 およびへテロアリールォキシからなる群から選択されるものである、 上記 （ 1 ) 記載の糖尿病の予防または治療薬。 ( 1 2) X 1が 0である、 上記 （ 1 ) 記載の糖尿病の予防または治療薬。
( 1 3 ) X2がー NH CO -、 一 NH CONH -、 NRb S 02、 一 S 02 -、 —D—、 一 D— 0—、 一 D— S 02—、 一 D— NRb CO—、 または一 D— NRb S 02 - ( Dはピペリジン一 1， 4一ジィルまたはピぺラジン一 1， 4—ジィル、 Rbは前記と同意義） である、 上記 （ 1 ) 記載の糖尿病の予防または治療薬。
( 1 4) mが 0である、 上記 （ 1 ) 記載の糖尿病の予防または治療薬。
( 1 5) nが 3である、 上記 （ 1 ) 記載の糖尿病の予防または治療薬。
( 1 6) Aが置換されていてもよいフエニル； Bが低級アルキル、 置換されて いてもよいフエニル、 置換されていてもよいベンジル、 置換されていてもよい 2 —フエ二ルビニル、 置換されていてもよいピリジル、 置換されていてもよい 2— ピリジルビ二ル、 置換されていてもよいフリル、 置換されていてもよい 2—フリ ルビニル、 置換されていてもよいチェニル、 置換されていてもよい 2—チェニル ビニル、 または置換されていてもよいチオモルホリニル； X 1が 0 ； X 2がー N H C O -、 一 NH CONH -、 一 S 02 -、 一 N R b S 02 -、 一 D—、 — D - 0 -、 一 D— S 02—、 一 D— NRb CO—、 または一 D— NRb S 02— （Dはピペリ ジン一 1 , 4—ジィルまたはピぺラジン一 1 , 4ージィル、 Rbは前記と同意義） ； mが 0 ； かつ nが 3である、 上記 （ 1 ) 記載の糖尿病の予防または治療薬。
( 1 7) 式 （ I I ) :
、(CH2)mz ヽ (CH2)nZ 、B1 (II)
(式中、
A 1は式 ： 、 J
Figure imgf000007_0001
(a) (b) (c)
Figure imgf000007_0002
(式中、 各 R 1 R 2および R 3はそれぞれ独立して、 水素、 ハロゲン、 低級アル キル、 低級アルコキシ、 ハロゲン化低級アルキル、 または置換フヱニルォキシを 表す。 ） で示されるいずれかの基；
B 1は低級アルキルまたは式 ：
Figure imgf000008_0001
(s) (t) (u)
(式中、 R 4および R 5はそれぞれ独立して水素、 ハロゲン、 ァミノ、 カルポキシ ル、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 低級アルキル、 置換されていてもよい低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ハロゲン化低級アルキル、 ァリ一ルォキシ、 または ヘテロァリールォキシを表す。 ） で示されるいずれかの基；
X1は一〇—、 一 S—または一 NRa— (Raは水素または低級アルキル） ； X2は一 NRb CO -、 — CONRb -、 一 NRb C 0NRb -、 一 S 02 -、 一 N Rb S 0 または式 ：
Figure imgf000009_0001
(x-4) (x-8)
(R bはそれぞれ独立して水素または置換されていてもよい低級アルキル） で示 されるいずれかの基 ；
mは 0〜 3の整数 ；
nは 2〜 5の整数を表す。
但し、 1 ) A 1が （ a ) の基で R 1が水素、 R 2および R 3がクロ口 ； B 1が （ o ) の基で R 4がク口口またはメチル、 R 5が水素 ； X1が 0 ； X2が NRb S 02 ； m が 0 ； かつ nが 2の場合、 および 2 ) Aが （ a ) の基で R 1が水素、 R 2および R 3が水素、 ハロゲンおよび低級アルコキシからなる群から選択されるいずれかの 基； X 1が 0 ； X 2が （ X - 1 ) で示される基； B 1が低級アルキルまたはフヱニ ル ； mが 0 ； かつ nが 3の場合、 を除く。 ）
で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩、 またはそれら の溶媒和物。
( 1 8) A 1が式 ：
Figure imgf000010_0001
(式中、 各記号は前記と同意義。 ） で示されるいずれかの基； B 1が式
Figure imgf000011_0001
(ol) (o2)
Figure imgf000011_0002
(式中、 R4および R5は前記と同意義。 ） で示されるいずれかの基である、 上記 ( 1 7) 記載の化合物。
( 1 9) A 1が（al)の基； R 1が水素 ； R 2がハロゲン、 低級アルキル、 低級ァ ルコキシ、 ハロゲン化低級アルキル、 または置換フヱニルォキシ ； R 3が水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 またはハロゲン化低級アルキルであ る、 上記 （ 1 8 ) 記載の化合物。
(2 0) R 3が水素である、 上記 （ 1 9) 記載の化合物。
(2 1 ) B 1が （0) 、 （ol) または （02) の基； R4が水素、 R5が水素、 ノヽ ロゲン、 ァミノ、 カルボキシル、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 低級アルキル、 置換され ていてもよい低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ハロゲン化低級アル キル、 ァリ一ルォキシ、 またはへテロアリールォキシである、 上記 （ 1 8) 記載 の化合物。
(22) X 1が〇である、 上記 （ 1 7) または （ 1 8) 記載の化合物。
(2 3 ) X2がー NH C O—、 一 NH CONH―、 一 NH S〇 2—、 または式 ：
Figure imgf000012_0001
(x-2) (x-7)
Figure imgf000012_0002
(x-5) (x-8) で示されるいずれかの基である、 上記 （ 1 7 ) 記載の化合物。
( 2 4 ) mが 0である、 上記 （ 1 7 ) または （ 1 8 ) 記載の化合物。
( 2 5 ) nが 3である、 上記 （ 1 7 ) または （ 1 8 ) 記載の化合物。
( 2 6 ) A 1が （al) の基； R 1が水素 ； R 2がハロゲン、 低級アルキル、 低級 アルコキシ、 ハロゲン化低級アルキル、 または置換フエニルォキシ ； R 3が水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 またはハロゲン化低級アルキル ； B 1が （0) 、 （ol) または （o2) の基； R 4が水素、 R 5が水素、 ハロゲン、 アミ ノ、 カルボキシル、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 低級アルキル、 置換されていてもよい 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ハロゲン化低級アルキル、 ァリ一 ルォキシ、 またはへテロアリールォキシ ； X 1が 0 ； X 2がー N H C 0—、 - N H C O N H—、 一 N H S O。—、 または式 ：
Figure imgf000013_0001
(x-2)
(x-7)
Figure imgf000013_0002
(x-5) (x-8) で示されるいずれかの基； mが 0、 かつ nが 3である、 上記 （ 1 7 ) または （ 1 8) 記載の化合物。
(2 7) R 3が水素； R 5が水素、 ハロゲン、 カルボキシル、 ヒ ドロキシ、 低級 アルキル、 置換されていてもよい低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 またはハロゲン化低級アルキルである、 上記 （2 6 ) 記載の化合物。
(2 8) 上記 （ 1 7 ) から （ 2 7 ) のいずれかに記載の化合物を含有する医薬。
(2 9 ) 上記 （ 1 7 ) から （ 2 7 ) のいずれかに記載の化合物を含有する糖尿 病の予防または治療薬。
(3 0 ) 上記 （2 7) に記載の化合物を含有する糖尿病の予防または治療薬。
(3 1 ) 上記 （ 1 ) 〜 （ 27 ) のいずれかに記載の化合物を投与することを特 徴とする、 糖尿病の予防または治療方法。
(3 2) 糖尿病の予防または治療薬を製造するための、 上記 （ 1 ) 〜 （ 2 7 ) のいずれかに記載の化合物の使用。 発明を実施するための最良の形態
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。 各用語は特に断りのない限り、 単 独または他の用語との併用のいずれの場合も共通の意味を有するものとする。 低級アルキルは、 直鎖又は分枝状の C 1 ~ C 6アルキルを包含し、 メチル、 ェ チル、 n —プロピル、 i 一プロピル、 n —ブチル、 iーブチル、 s e c—ブチル、 tーブチル、 n —ペンチル、 i 一ペンチル、 n e o—ペンチル、 t e r t —ペン チル、 n —へキシル等が例示される。 好ましくは、 C 1 〜 C 4アルキルであり、 特にメチル、 n —ブチルである。
低級アルケニルは、 直鎖又は分枝状の C 2 〜 C 6アルケニルを包含し、 ビニル、 ァリル、 i—プロぺニル、 2—ブテニル、 3 —ペンテニル、 2—へキセニル等が 例示される。 好ましくは、 C 2 ~ C 4アルケニルであり、 特にビニルである。 低級アルコキシは、 上記低級アルキルが結合したォキシを包含し、 例えばメ ト キシ、 エトキシ、 i -プロポキシ、 tert—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォ キシ等が例示される。 好ましくはメ トキシである。
ハロゲンは、 F、 C l 、 B r、 Iを意味する。 好ましくは、 Fまたは C 1であ る。
ァリールとは、 単環性または縮合性の芳香族炭化水素基を意味し、 例えば、 フ ェニル、 ひ 一ナフチル、 ? _ナフチル、 アント リル、 インデニル、 フエナント リ ル等が挙げられる。 好ましくはフエニル、 ひ —ナフチル、 /5—ナフチルであり、 特に好ましくはフエニルである。
ヘテロァリールとは、 0、 S及び Nから選択される同一又は異なるヘテロ原子 を含有する芳香族性の単環基又は多環基を意味する。
該単環基はへテロ原子を 1 ~ 4個含有する 5 〜 6員環基を包含し、 その芳香族 環基としては、 ピリジル、 フリル、 チェニル、 テトラゾリル、 ピロ リル、 ピラゾ リル、 イ ミダゾリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 チアジアゾリル、 ォキサジニ ル、 ト リアジニル等が例示されるが、 好ましくはピリジル （例 ： 2—ピリジル、 3 —ピリジル、 4 一ピリジル） 、 フリル （例 ： 2 —フ リル、 3 —フリル） 、 チェ ニル （例 ： 2—チェニル、 3 —チェニル） である。 該多環基は、 ヘテロ原子を 1〜5個含む 2又は 3環性へテロ環基を包含し、 好 ましくは 8〜 1 4員環であり、 例えば、 キノ リル、 イソキノ リル、 インドリル、 ベンゾィ ミダゾリル、 ィンダゾリル、 インドリジニル、 ベンゾフリル、 ベンゾチ ェニル、 アタリジニル、 フエナン ト リジニル等が例示されるが、 より好ましくは キノ リリレ （例 ： 4—キノ リル、 5—キノ リル） 、 イソキノ リル （例 ： 4 一イソキ ノ リル、 5—イソキノ リル） 、 ベンゾフリル （例 ： 5—べンゾ [ b ] フリル） 、 ベンゾチェ二ル （例 ： 5—ベンゾ [ b ] チェニル） である。
ァリールまたはへテロアリールが置換基を有する場合、 該置換基としては、 ハ ロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 ヒ ドロキシ、 アミ ノ、 カルボキシル、 シァノ、 ニトロ、 低級アルキルカルボニル、 低級アルコキシ カルボニル、 ハロゲン化低級アルキル、 ァリ一ルォキシ、 ヘテロァリールォキシ 等から選択される同一又は異なる基が例示され、 これらは 1〜 5個、 好ましくは 1〜 3個の範囲で置換可能ないずれの位置に存在していてもよい。 Aで示される 環基上の好ましい置換基は、 前基の R R 2、 および R 3等であり、 Bで示され る環基上の好ましい置換基は、 前基の R 4等である。
Aとして好ましくは、 置換されていてもよいフエニル （例 ： フエニル、 2， 3 —ジクロ口フエニル、 2， 4ージフルオロフェニル、 クロ口およびメチルで置換 されたフエニル、 ジメチルフエニル） 、 置換されていてもよいナフチル （例： ひ —または/?一ナフチル、 4 —クロ口一 1 一ナフチル） 、 置換されていてもよいピ リジル （例 ： 4 一ピリジル、 6 —クロロー 2 —ヒ ドロキシー 4 一ピリジル） 、 置 換されていてもよいキノ リル （例 ： 5—キノ リル、 6—クロ口一 8—ヒ ドロキシ 5—キノ リル） 、 置換されていてもよいィソキノ リル （例 ： 4 一イソキノ リル、 6 —クロロー 4 一イソキノ リル） 、 置換されていてもよいフ リル （例 ： 2 —フリ ル、 4 一クロ口一 2 —フリル） 、 置換されていてもよいチェニル （例 ： 2 —チェ ニル、 4 一クロロー 2 —チェニル） 、 置換されていてもよいべンゾフリル （例 ： 5—べンゾ [ b ] フリル、 3—クロロー 5—べンゾ [ b ] フリル） 、 または置換 されていてもよいべンゾチェ二ル （例 ： 5—べンゾ [ b ] チェニル、 3—クロ口 一 5—ベンゾ [ b ] チェニル） 等である。 また好ましくは、 前記 A 1の各基であ り、 特に好ましくは、 Aが 1〜 3個、 特に 2個のハロゲンによって置換されたフ ェニル、 ハロゲンと低級アルキルによって置換されたフエニル、 2個の低級アル キルによって置換されたフエニル、 置換フエニルォキシによって置換されたフエ ニル、 またはハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシおよびハロゲン化低級ァ ルキルからなる群から選択される 1以上の基ならびに置換フエニルォキシによつ て置換されたフエニルである。 経口吸収性の点からは、 Aは置換フエニルォキシ によって置換されたフエニル等が特に好ましい。
Bは好ましくは、 n—プチル、 置換されていてもよいフエニル、 置換されてい てもよいベンジル、 置換されていてもよい 2—フエ二ルビニル、 置換されていて もよぃピリジル （例 ： 3 —ピリジル、 4 —ピリジル） 、 置換されていてもよい 2 -ピリジルビニル （例 ： 2— ( 4 —ピリジル） ビニル） 、 置換されていてもよい フ リル （例 ： 2 —フ リル、 3 —フ リル） 、 置換されていてもよい 2 —フ リルビニ ル （例 ： 2— （ 3 —フリル） ビニル） 、 置換されていてもよいチェニル （例 ： 2 一チェニル、 3—チェ二ル） 、 または置換されていてもよい 2 —チェ二ルビニル (例 ： 2— （ 3 —チェニル） ビニル） 等である。 これらの置換基として好ましく は、 ノヽロゲン、 ァミノ、 カルボキシル、 低級アルキル （例 ：メチル、 t 一プチル） 、 低級アルコキシ （例 ： メ トキシ） 、 4—ピリジルォキシ、 フエノキシ等であり、 置換位置は好ましくはパラ位である。 特に好ましくは、 置換されていてもよいフ ェニル、 置換されていてもよい 2—フエ二ルビニルまたはピリジルである。 また Bとしては、 前記 B 1の各基が包含される。
X 1は好ましくは 0または S、 特に好ましくは 0である。
X 2における Dで示される 2価のへテロ環基としては、 0、 S及び Nから選択 される同一又は異なるヘテロ原子を 1〜 2個含有する芳香族または非芳香性の 5 〜 6員環基を意味するが、 好ましくは N原子を含有する非芳香性の基であり、 よ り好ましくはピペリジンジィル （例 ： ピぺリジン一 1 , 4ージィル） 、 ピペラジ ンジィル （例 ： ピぺラジン一 1， 4ージィル） 等である。
Rbにおける 「置換されていてもよい低級アルキル」 における置換基としては、 ァミノ、 置換ァミノ （置換基： メチル、 ェチル等の低級アルキル） 、 ヒ ドロキシ、 カルボキシル、 低級アルコキシカルボニル （例 ： メ トキシカルボニル、 エトキシ カルボニル等） 、 置換されていてもよいァリール （例 ： p—カルボキシフエニル、 P—メ トキシカルボニルフエニル等） 、 置換されていてもよく縮合されていても よいへテロ環 （例 ： フタルイ ミ ド等） 等が例示されるが、 好ましくはカルボキシ である。
Rbとしては、 水素、 メチル、 ェチル、 プロピル、 アミノメチル、 アミノエチ ル、 メチルァミノプロピル、 ヒ ドロキシプロピル、 カルボキシェチル、 メ トキシ カルボニルェチル、 p—カルボキシベンジル、 p—メ トキシベンジル、 フタルイ ミ ドプロピル等が例示されるが、 好ましくはカルボキシメチル等である。 また一 つの基内に Rbが複数存在する場合、 同一または異なっていてもよい。
mは好ましくは 0である。
nは好ましくは 3である。
化合物 （ I ) の好ましい態様は、 前記化合物 （ I I ) を包含する。 化合物 （ I I ) において、 A 1として好ましくは、 前記 （a 1 ) 、 （b l ) 、 （b 2) 、 ( c 1 ) 、 （d l ) 、 （d 2 ) 、 (e l ) , (e 2) 、 （f l ) 、 （g l ) 、 (h i ) , または （ i 1 ) の基であり、 より好ましくは （ a 1 ) または （ c 1 ) の基である c 特に好ましくは、 A1が （a 1 ) の基で R 1が水素、 R 2がハロゲン （例 ： F、 C 1等） 、 低級アルキル （例 ： メチル、 t一ブチル等） 、 低級アルコキシ （例 ： メ トキシ、 ェトキシ等） 、 ハロゲン化低級アルキル （例 ： C F 3等） 、 または置換 フエニルォキシ （置換基の例 ： メチル、 t一ブチル、 メ トキシ、 C F3、 ハロゲ ン等） ； R 3が水素、 ノヽロゲン （例 ： F、 C 1等） 、 低級アルキル （例 ： メチル、 t—プチル等） 、 低級アルコキシ （例 ： メ トキシ、 ェトキシ等） 、 またはハロゲ ン化低級アルキル （例 ： C F 3等） である。 R 3は特に好ましくは水素である。 R 2および R 3がハロゲンの場合、 特に m—および p—位が好ましい。
B 1は好ましくは （0) 、 (ol) 、 または （02) の基である。 R4は好ましくは 水素、 R5は好ま しくは水素、 ハロゲン、 ァミノ、 カルポキシル、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 低級アルキル （例 ： メチル、 ェチル、 イソプロピル、 t一ブチル等） 、 置換されていてもよい低級アルコキシ （例 ： メ トキシ、 カルボキシメ トキシ、 メ トキシカルボニルメ トキシ等） 、 低級アルコキシカルポニル （例 ： メ トキシカル ボニル等） 、 ハロゲン化低級アルキル （例 ： C F3等） 、 ァリールォキシ （例 ： フエニルォキシ等） 、 またはへテロアリールォキシ （例 ： 2—チォフエ二ルォキ シ、 4一ピリジルォキシ等） である。
X 1は好ましくは 0である。 X 2は好ましくは一 NH CO—、 一 NH CONH―、 — NH S 02—、 または以下に示される基 ：
Figure imgf000018_0001
(X-2)
(x-7)
o、 o
-N N
Figure imgf000018_0002
(X-5) (x-8) である。
mは好ましくは 0である。 nは好ましくは 3である。
化合物 （ I I ) として好ましくは、 A〖が （al) の基； R 1が水素 ； R2がハロ ゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン化低級アルキル、 または置換フ ェニルォキシ ； R 3が水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 または ハロゲン化低級アルキル ； B 1が （0) 、 （ol) または （o2) の基； R4が水素、 R5が水素、 ハロゲン、 ァミノ、 カルボキシル、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 低級アル キル、 置換されていてもよい低級アルコキシ、 低級アルコキシ力ルポニル、 ハロ ゲン化低級アルキル、 ァリ一ルォキシ、 またはへテロアリールォキシ； X1が 0 ； X2が— NH CO—、 — NH CONH―、 —NH S 02—、 または前記 （x- 1) 、 (x_2 ) 、 （x_5 ) 、 （x-6) 、 （x- 7 ) または （x-8 ) で示される基 ： mが 0、 かつ nが 3の場合であ。 その中でもより好ましくは、 R 3が水素； R 5が水素、 ハ ロゲン、 カルボキシル、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 置換されていてもよい低級 アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 またはハロゲン化低級アルキルの場合 である。
化合物 （ I ) の代表的製法を以下に例示するが、 化合物 （Π) も同様にして合 成可能である。
(製法 1 ) X2が - NRb S 02-、 -NRb CO-、 または - N R b C 0 N R b -の場合
Figure imgf000019_0001
(HI) (IV) ヽ (CH2)mZ ヽ (CH2)nノ ヽ B (I)
(式中、 Y 1は脱離基 （例 ； ハロゲン等） ； Ζは S 02、 C0、 C〇NRb ;その 他の記号は前記と同意義）
化合物 （III) と化合物 （IV) とを、 所望により塩基存在下で反応させて化合物 ( I ) を得る。 塩基としては、 炭酸塩 （K2 C 03， Na2 C03等） や Na OH、 3級ァミン （例 ： E t 3N) 等を使用できる。 また KIを併用してもよい。 溶媒と しては、 C H 3 C N、 ジメチルホルムアミ ド （ D M F ) 、 ジメチルスルホキシド (DMS 0) 、 テトラヒ ドロフラン （TH F) 等が使用できる。 反応温度は通常、 約 1 0〜 2 0 0 ° (：、 好ましくは室温〜約 1 1 0 °Cであり、 反応時間は数時間〜数 十時間、 好ましくは約 1〜 2 0時間、 より好ましくは約 3〜 1 5時間である。 ィ匕 合物 （III) と化合物 （IV) は周知の反応により合成するか、 または市販品を利用 すればよい。
(製法 2 ) X2が- S 02-の場合
Aヽ Y1
(CH2)m ZX (CH2)n HS-B
(V) (VI)
Aヽ X: S
(CH2)m z ヽ (CH2)n B (vii)
A v1 Y2
ヽ CH2)mZ入ヽ 、(…CH2)nZ ヽ B (I)
(式中、 各記号は前記と同意義）
化合物 （V) と化合物 （VI) とを、 所望により塩基存在下で反応させて化合物 (VII) を得る。 塩基としては、 炭酸塩 （K2 C〇 3， Na2 C03等） 、 Na OH、 t- BuOK、 3級ァミン （例 ： E t 3N) 等を使用できる。 また KIを併用して もよい。 溶媒としては、 CH2 C 12、 CH3 CN、 ジメチルホルムアミ ド （DM F ) 、 ジメチルスルホキシド （DMS O) 、 テトラヒ ドロフラン （THF) 等が 使用できる。 反応温度は通常、 室温〜約 1 0 0°C、 好ましくは室温〜約 6 0°Cで あり、 反応時間は数時間〜数十時間、 好ましくは約 1〜 2 0時間、 より好ましく は約 3 ~ 1 5時間である。 化合物 （V) と化合物 （VI) は周知の反応により合成 するか、 または市販品を利用すればよい。
次に化合物 （VII) を酸化して化合物 （ I ) を得る。 酸化剤としては、 m—クロ 口過安息香酸、 過酸化水素、 過酸、 過マンガン酸カリウム、 過ヨウ素酸等が使用 できる。 溶媒としては、 CH2 C 12、 CH3 CN、 ジメチルホルムアミ ド （DM F) 、 ジメチルスルホキシド （DMS O) 、 テ トラヒ ドロフラン （TH F) 等が 使用できる。 反応温度は通常、 約 0 ~ 5 0 、 好ましくは約 0。(：〜室温であり、 反応時間は数時間〜数十時間、 好ましくは約 1 ~ 2 0時間、 より好ましくは約 3 〜 1 5時間である。
(製法 3 ) X2がー D―、 一 D—〇一、 一！）一 NRb CO—、 一 D— NRb S〇 2 一の場合
Figure imgf000021_0001
(V) (ix)
A X
(CH2)m (CH2)n B の
(式中、 Z 1は単結合、 一 0—、 — NRb CO—、 — NRb S 02—、 その他の記 号は前記と同意義）
化合物 （V) と化合物 （IX) とを、 所望により塩基存在下で反応させて化合物 ( I ) を得る。 塩基としては、 炭酸塩 （K2 C03， Na2 C03等） や NaOH、 3級アミン等を使用できる。 また KIを併用してもよい。 溶媒としては、 CH3 C N、 ジメチルホルムアミ ド （ D M F ) 、 ジメチルスルホキシド （ D M S 0 ) 等が 使用できる。 反応温度は通常、 約 1 0 ~ 2 0 0 °C、 好ましくは室温〜約 1 1 0 °C であり、 反応時間は数時間〜数十時間、 好ましくは約 1 ~ 2 0時間、 より好まし くは約 3〜 1 5時間である。 化合物 （IX) は周知の反応により合成するか、 また は市販品を利用すればよい。
(製法 4) X2が— D— CO—、 — D— S〇 2—の場合
Figure imgf000021_0002
(χ) (XI)
Figure imgf000021_0003
(式中、 Z 2は CO、 S 02 ； その他の記号は前記と同意義）
化合物 （X) と化合物 （X I ) とを、 所望により塩基存在下で反応させて化合 物 （ I ) を得る。 塩基としては、 炭酸塩 （K2 C03, Na2 C03等） や Na〇 H、 3級ァミン （例 ： E t 3N) 等を使用できる。 また KIを併用してもよい。 溶 媒としては、 CH3 CN、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルスルホキ シド （DMS O) 、 テトラヒ ドロフラン （THF) 等が使用できる。 反応温度は 通常、 約 1 0 ~ 20 0 °C、 好ましくは室温〜約 1 1 0 °Cであり、 反応時間は数時 間〜数十時間、 好ましくは約 1〜 2 0時間、 より好ましくは約 3 ~ 1 5時間であ る。 化合物 （ΠΙ) と化合物 （IV) は周知の反応により合成するか、 または市販品 を利用すればよい。
なお上記の各反応前には所望により、 当業者に周知の方法に従い官能基に対し て適当な保護反応を行い、 また反応後は脱保護反応を行ってもよい。
化合物 （ I ) の製薬上許容される塩としては、 無機塩基、 アンモニア、 有機塩 基、 無機酸、 有機酸、 塩基性アミノ酸、 ハロゲンイオン等により形成される塩又 は分子内塩が例示される。 該無機塩基としては、 アルカリ金属 （Na， K等） 、 アルカリ土類金属 （C a， Mg等） 、 有機塩基としては、 ト リメチルァミン、 ト リエチルァミン、 コリン、 プロ力イン、 エタノールァミン等が例示される。 無機 酸としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等が例示される。 有機酸と しては、 p— トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 ギ酸、 ト リフルォロ酢酸、 マレイン酸、 シユウ酸等が例示される。 塩基性アミノ酸としては、 リジン、 アル ギン、 オル二チン、 ヒスチジン等が例示される。 また化合物 （ I ) は、 水やアル コール等の溶媒和物であってもよい。
プロ ドラッグは、 化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の 誘導体であり、 加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でィンビボにおいて薬学 的に活性な本発明化合物となる化合物である。 適当なプロ ドラッグ誘導体を選択 する方法および製造する方法は、 例えば Design of Prodrugs, E 1 sevier, Amsterdam 1985に記載されている。
本化合物が力ルポキシル基を有する場合は、 もとになる酸性化合物と適当なァ ルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、 またはもとにな る酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミ ド誘導体 のようなプロ ドラッグが例示され、 例えばメチルエステル、 ェチルエステル、 n 一プロピルエステル、 イソプロピルエステル、 n—ブチルエステル、 イソブチル エステル、 t e r t—ブチルエステル、 モルホリノェチルエステル等が挙げられ る。
本化合物がヒ ドロキシル基を有する場合は、 例えばヒ ドロキシル基を有する化 合物と適当なァシルハライ ドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造さ れるァシルォキシ誘導体のようなプロ ドラッグが例示され、 例えば— 0 C 0 C 2 H5、 - 0 C 0 (t一 B u) 、 —O C〇 C 1 5H3 1、 - 0 C 0 (m- COONa- P h ) 、 一 O CO CH2 C H2 C OONa、 — O CO CH (N H 2 ) CH3、 - O C 0 C H 2 N (CH3) 2等が挙げられる。
本化合物がアミノ基を有する場合は、 アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロ ゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミ ド 誘導体のようなプロ ドラッグが例示され、 例えば一 NH CO (CH2) 2。 CH3、 一 NH CO CH (N H 2 ) CH3等が挙げられる。
化合物 （ I ) 、 特に化合物 （ I I ) は、 医薬、 特に糖尿病の予防または治療薬 として、 人を含む動物に経口又は非経口的に投与可能である。 投与剤形としては、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤等が例示される。 製剤化に際しては、 所望に より種々の添加剤、 例えば賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 安定化剤、 着色剤、 コーティ ング剤を使用できる。 投与量は、 被験体の年齢、 体重、 症状や投与方法 などにより異なり特に限定されないが、 通常、 成人 1日当たり、 経口投与の場合、 約 20 m g〜約 1000 m gであり、 非経口投与の場合、 約 2 m g〜約 100 m gであ る。 化合物 （ I ) を投与することにより、 グルコースの利用率が増加して、 その結 果、 血中グルコースが低下する。 この作用メカニズムとしては、 （1)各臓器での インスリ ンに対する反応性の増加 （インスリ ン抵抗性の改善） 、 （2)滕臓でのグ ルコースに対する感受性の高まりによるインスリン分泌の亢進、 （3)脬臓でのィ ンスリ ン合成の抗進等の可能性が考えられる。 すなわち化合物 （ I ) は、 I型ま たは I I型糖尿病、 好ましくは I I型糖尿病の予防または治療薬として有用であ る。
(実施例）
(略号）
Me： メチル， Et： ェチル， tBu： t-ブチル， EtOH： ェタノール， DMF： ジメチルホ ルムアミ ド， THF： テ トラヒ ドロフラン， AcOEt：酢酸ェチル， n-Hex： n-へキサン 参考例 1
Figure imgf000024_0001
(l)6aの合成
N-[3-(3,4-Dichloro-phenoxy)-propyl ]phthal lmide
3，4-シ、、ク口口フ ノ-ル（la)10g tBuOK6.9gの DMFlOOml溶液を室温で 1.5時間攪拌する, N- (3-フ、、 Dモフ。 ϋヒ。ル）フタルイミ 、 18g、 KI (沃化カリウム) 2,0gを加え、 90°Cで 14時間攪拌 する。 反応液を水に注ぎ、 AcOEtで抽出する。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。 得られた粗結晶を、 ェ-テルで 洗浄し（6a)19.47g(90%) を得る。
/ 8LfZ一
Figure imgf000025_0001
[3-(3,4-Dichloro-phenoxy)-propyl ]-carbamic acid ter-butyl ester
3，4-シ、'ク Dllフ I ル（la)2.94g tBuOK 2.02gの DMF30ml溶液を室温で 1.5時間攪拌 する。 その溶液に、 メタンスルフォン酸 3-tert-フ、、トキシカルホ、、ニ -ルアミノフ。ロヒ。ル 1ステル（2)4.8gを加 え、 70°Cで 11時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ， AcOEtで抽出する。 有機層を水 洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgS04にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。 得 られた油状物をシリカケ、'ルクロマトク、、ラフィ-（トルエン/ AcOEt=25/l )にて精製し（3a)5.31g( 92%) を得る。
NMR(CDCl3) 5- ppm (300 MHZ)
1.441(S,9H)1.968(2H,quint.,J=6Hz)3.308(2H,q,,J=6Hz)3.980(2H,t,J=6Hz)4.5 ~ 4.75 ( 1H, m)6.745( 1H, dd, Jl=9Hz, J2=3Hz ) 6.986(lH,d, J=3Hz)
7.311(lH,d,J=9Hz)
(2) 7aの合成
3- ( 3, 4-Dichloro-phenoxy) -propyl amine HC1
(3a)5.3gをメタノ-ル 30mlに溶解する。 次いで 4N-HCl/Ac0Et溶液 35mlを加える。 室温で 2.5時間攪拌反応した後溶媒を留去して、 白結晶（7a)3.61g(88%)を得る。 IR (Nujol) cm-1
3000, 2923, 2854, 2788, 2750， 2613, 2459, 2069， 1590， 1566, 1481，1467， 1386, 1296， 12 32
(3) 28の合成
N-(3-Bromo-Propyl )-4-chloro-benzenesulf onamide
3-フ、、 Dモフ。 ϋヒ。)レアミン · HBr (27)10g、 p-ク DD 、ンセ、、ンスルフォ二-ルク Πリに（8a)10.1g、 トリエチルァ ミン 16.2gを THF 150mlに溶かし、 窒温で 10時間攪拌する。 得られた反応液を水に 注ぎ、 AcOEtで抽出する。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgSO,にて 乾燥し減圧下で溶媒を留去する。 得られた油状物をシリカケ " 11クロマトク"ラフ （トルエン
/AcOEt=20/l)にて精製し、 粗結晶し（28)13.9g(97%)を得る。
NMR(CDCl3)d- ppm (300 MHZ) 2.041(2H,quint.,J=6Hz)3.135(2H,q,J=6Hz)3.424(2H,t1 J=6Hz)4.90~
5.02(lH,m)7.508(2H,d,J=9Hz)7.821(2H,d,J=9Hz)
(4)9aの合成
4-Chloro-N-[3-(3, 4-dichloro-phenoxy)-propyl ]-benzenesulf onamide
(方法 A)
(7a)2.56g、 p -ク D口へ、、ンセ、 'ンスルフォニ -ル クロリド（8a)2.24g、 トリェチルァミン 2.53gを THF 30ml に溶かし、 室温で 10時間攪拌する。 得られた反応液を水に注ぎ、 AcOEtで抽出す る。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgS0(にて乾燥し減圧下で溶媒 を留去する。 得られた油状物をシリカケ"ルク Dマトク、、ラフ （トルエン/ AcOEt=25/l )にて精製し、 AcOEt/iチルェ -テル/ n- Hexより再結晶し（9a)4.0g(88%)白色の結晶（融点； 86.5〜 87.5°C)を得る。
元素分析 ）： C15H14C13N03S
計算値： C二 45.65,H=3.58,N=3.55，C1=26.95,S=8.12
実験値： =45.66，11=3.59,^3.66,(1=267.00，3=8.20
腿（CDCl3)c? ppm (300 MHZ)
1.960(2H,quint.,J=6Hz)3.189(2H,q.J=6Hz)3.930(2H,t.J=6Hz)4.70~4.85(lH,m) 6.681(lH,dd,Jl=9Hz,J2=3Hz) 6.915( 1H, d， J=3Hz) 7.311(lH,d, J=9Hz)
7.451(2H,d,J=9Hz) 7.785(2H,d, J=9Hz)
(方法 B)
Figure imgf000027_0001
tBuOK 3. lgの DMF45ml溶液を室温で 1.5時間攪拌す る。 （28)9.15g KI 1.37gを加え、 10(TCで 20時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ、 AcOEtで抽出する。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgS04にて乾燥し 減圧下で溶媒を留去する。得られた油状物をシリカケ、'ルク Πマトク、'ラフ （トルエン/ AcOEt=20/l) にて精製し、 AcOEt/iチル I-テル/ n- Hexよ り再結晶し（9a)7.49g(69%)を得る。 実施例 2〜 1 1の化合物を実施例 1 (4)の方法 Aに準じて合成した。但し、 実施 例 6においては、 p-クロ ϋへ、、ン ンスルフォニ -ル クロリド（8a)のかわりに、 P-ク DDVン、厂ィル クロリ （30)を用いた。 構造式を以下に示す。
Figure imgf000028_0001
実施例 2
化合物 9b
元素分析 ）： C16H17C12N03S
計算値： =51.35，11=4.58，^3.74,(；1=18.94,3=8.57
実験値 =51.25，11=4.48, 3.90,( 1=18.97,3=8.46
融点： 117.0〜118.0°C
NMR(CDC13)(5 ppm (300 MHZ)
1.944(2H,quint.,J=7Hz)2.406(3H,s)3.167(2H,q,J=7Hz)3.924(2H,t,J=7Hz)4.60 ~4.75(lH,m) 6.682(lH,dd, Jl=9Hz, J2=3Hz) 6.895(lH,d, J=3Hz) 7.22-
7.36(3H,m)7.728(2H,d,J=8Hz)
実施例 3
化合物 9c
元素分析 «):C15H14BrC12N03S
計算値： =41.03，11=3.21,^3.19,81>=18.20，(：1=16.15，3=7.30
実験値： 40.99，11=3.15，^3.29,8^18.21,(1=16.01，3=7.25
融点 ： 96.0〜97.5°C
NMR(CDCl3)c5' ppm (300 MHZ)
1.958(2H,quint.,J=6Hz)3.188(2H,q,J=6Hz)3.936(2H,t,J=6Hz)4.75~
4.90(lH,m)6.674(lH,dd,Jl=9Hz,J2=3Hz)6.916(lH,d,J=3Hz)7.312(lH,d,J=9Hz)
7.613(2H,d,J=9Hz) 7.709(2H, d, J=9Hz )
実施例 4
化合物 9d
元素分析 ）： C15H14C12FN03S
計算値： =47.63,11=3.73，1^3.70,(；1=18.75,?=5.02,3=8.48
実験値：0=47.58，11=3.64，1^3.86，(1=18.76 =4.96,5=8.46
融点 ： 63. (！〜 64.0°C
NMR(CDClj)(5- ppm (300 MHZ)
1.954(2H, quint.，J=6Hz)3.168(2H，q,J=6Hz)3.936 (2H，t,J=6Hz)4.90〜5.05(lH，m)
6.680(lH,dd,Jl=9Hz,J2=3Hz) 6.906(lH，d, J=3Hz)7.10〜7.35(3H，m) 7.82-
7.94(2H,m)
実施例 5
化合物 9e
元素分析（¾):C20H18C12N204S.0.25H20
計算値：052.47,11=4.07,^6.12,(1=15.49,3=7.00 実験値：0=52.00，11=3.76 =6.09,{ 1=15.91，3=7.10
融点： 117.0〜117.5°C
NMR(CDCl3)d ppm (300 MHZ)
1.993(2H, quint., J=6Hz )3.217(2H,q,J=6Hz)3.964(2H,t,J=6Hz )5.30- 5.40(lH,m)6.693(lH,dd,Jl=9Hz,J2=3Hz) 6.85〜7.00(3H，m) 7.85- 7.95(2H，m)8.40〜8.70(2H,m)
実施例 6
化合物 9f
元素分析（％):C16H14C13N02
計算値 =53.58，11=3.93，^3.91,( 1=29.66，
実験値：(=53.48，11=3.79，^3.95,(：1=29.59,
融点 ： 117.5〜118.5°C
NMR(CDCl3) 5- ppm (300 MHZ)
2· 119(2H, quint., J=6Hz)3.650(2H，q,J=6Hz)4.066(2H，t，6Hz)6.40〜6.60(lH，m) 6.740(lH,dd, Jl=9Hz, J2=3Hz) 6.983( 1H， d， J=3Hz)
7.324(lH,d,9Hz)7.406(2H,d,J=8Hz)7.696(2H,d,J=8Hz)
実施例 Ί
化合物 9g
元素分析 ）： C14H14C12N203S
計算値：じ=46.55,11=3.91，1^7.75，(：1=19.63，3=8.89
実験値： =46.42， 3.87,^7.67,(；1=19.85，3=9.00
融点 ： 114.0〜115.0°C
NMR(CDC13)(5 ppm (300 MHZ)
1.994(2H, quint., J=6Hz)3.241 (2H,q,J=6Hz)3.964(2H,t,J=6Hz )5.00- 5.15(lH,m)6.697(lH,dd,Jl=9Hz,J2=3Hz) 6.915( IH, d, J=3Hz ) 7.309(lH,d, J=9Hz) 7.40〜7.50(lH，m)8.10~8.20(lH,m)8.70〜8.90(lH，m) 9.00〜 9.20( IH, m) 実施例 8
化合物 9h
NMR(CDC13)0- ppm (300 MHZ)
0.928(2H,t,J=7Hz)l.429(2H, sextet.， 7Hz)l.70〜 1.84(2H,m)
2.047(2H,quint,,J=6Hz)2.95〜3,05(2H,m)1.327(2H,q，J=7Hz)
4,040(2H，t,J=6Hz)4.45〜4.55(lH，m)6.741(lH,dd，Jl=9Hz,J2=3Hz)
6.994(lH,d,J=3Hz)7.325(lH,d,J=9Hz)
実施例 9
化合物 9i
元素分析 ）： C13H13C12N03S2
計算値：(；=42.63，11=3.58,1>1=3.82，(1=19.36，3=17.51
実験値： =42.56，11=3.49 =3.93,(；1=19.32,3=17.71
融点： 114.0~115.0°C
NMR(CDCl3)d ppm (300 MHZ)
1.999(2H,quint. ,J=6Hz)3.266(2H,q,J=6Hz)3.977(2H,t,J=6Hz)4.70~
4.83(lH，m)6.714(lH，dd，Jl=9Hz,J2=3Hz) 6.934( 1H, d, J=3Hz )7.05~
7.10(lH,m)7.313(lH,d,J=9Hz)7.55~7.66(2H,m)
実施例 1 0
化合物 9J
元素分析（％):C16H17C12N04S
計算値：(=49.24，11=4.39， 3.59,(1=18.17,5=8.21
実験値： =49.30，11=4.31， 3.69,(；1=18.06，3=8.40
融点： 94.5~95.5°C
NMR(CDC13)5 ppm (300 MHZ)
1.940(2H,quint.,J=6Hz)3.15S(2H,q,J=6Hz)3.845(3H,s)3.922(2H,t,J=6Hz)4.65
〜4.75(lH,m)6.676(lH,dd,Jl=9Hz,J2=3Hz)6.88〜6.98(3H，m) 7.296(lH,d,J=9Hz)7.776(2H,d,J=9Hz)
実施例 1 1
化合物 9k
元素分析 ）： C21H19C12N04S
計算値： =55.76,11=4.23,^3.10，(；1=15.67，3=7.09
実験値： =55.73，11=4.18，1^ ，(；1=15.67,3=7.22
融点： 87.0〜88.0°C
NMR(CDCl3)cJ ppm (300 MHZ)
1.967(2H,quint.,J=6Hz)3.173(2H,q,J=6Hz)3.956(2H,t,J=6Hz)4.70~
4.80(lH，m)6.696(lH,dd,Jl=9Hz，J2=3Hz)6.92 ，d，J=3Hz)6.98〜7.85(10H,m) 実施例 1 2
Figure imgf000032_0001
la
Figure imgf000032_0002
(1)11の合成
N- [4-(3, 4-Dichloro-phenoxy)-butyl ]phthal imide
3,4-シ、、ク DI37iノ-ル（la)6g、 t-BuOK 4. lgの DMFlOOml溶液を室温で 1.5時間攪拌す る。 N-(4-フ、、 Dモフ、、チル）フタルイミ （10)ll.lg、 KI1.83gを加え、 95°Cで 12時間攪拌する c 反応液を水に注ぎ， AcOEtで抽出する。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層 を MgS04にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。 得られた油状物をシリカケ "ルク Dマトク"ラフィ - (トルエン/ AcOEt=25八）にて精製し、 ェチルヱ-テル/ n- Hexにて洗浄して（11)12. lg(90%)を 得る。 腿（CDC13)5 ppm (300 MHZ)
1.75~1.98(4H,m)3.765(2H,t,J=7Hz) 3.957(2H,t, J=6Hz)
6.723(lH,dd,Jl=9Hz,J2=3Hz) 6.955(lH,d, J=3Hz) 7.283(lH,d, J=9Hz) 7.68〜 7.90(4H,m)
(2)12の合成
4-(3,4-Dichloro-phenoxy)-butylamine
(ll)12gを EtOH120mlに溶解し、 次いでヒ ラシ、、ン 1水和物 3.3gを加える。 混合物 を還流下に 2時間攪拌した。 析出結晶を濾別し、 濾液を減圧下に濃縮し
(12)5.89g(76%)を油状物と して得た。
NMR(CDCl3)cJ ppm (300 MHZ)
1.55〜2.00(6H，m)2.781(2H，t，J=7Hz)3,940(2H，t，J=7Hz)
6.740(lH,dd,Jl=9Hz,J2=3Hz)6.980(lH,d,J=3Hz)7.306(lH)d,J=9Hz)
(3)13の合成
4- Chloro- N- [3 - (3， 4 - dichloro- phenoxy)- butyl ]-benzenesulf onamide
(12)1.5gヽ p-クロ口へ、、ンセ、、ンスルフオニ-ル ク ϋリト、、（8a)1.35g、 卜リエチルァミン 1 · 3gを THF 12mlに 溶かし、 室温で 10時間攪拌する。 得られた反応液を水に注ぎ、 AcOEtで抽出する。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgS04にて乾燥し減圧下で溶媒を留 去する。 得られた油状物をシリカケ、'ルクロマトク、、ラフィ-（トルエン/ AcOEt=25/l)にて精製し、 ェチル エ-テル/ n- Hexよ り再結晶し（13)2.5g(98%)を得る。
元素分析（％):C16H16C13N03S
計算値：047.02，!1=3.95,^3.43,(；1=26.02,3=7.84
Figure imgf000033_0001
，H=3.90，N=3.54，Cl=25.99,S=7.92
融点： 78.0〜79.0°C
NMR(CDCl3)d ppm (300 MHZ)
1.60~1.85(4H,m)3.038(2H,q,J=6Hz)3.889(2H,t,J=6Hz)4.65~
4.75(lH,m)6.698(lH,dd,Jl=9Hz,J2=3Hz)6.934(lH,d,J=3Hz)7.308(lH,d,J=9Hz) 7.494(2H,d,J=9Hz)7.808(2H,d,J=9Hz)
実施例 1 3
Figure imgf000034_0001
(1)15の合成
[2-(3, 4-Dichloro-phenoxy)-ethyl ]-carbamic acid ter-butyl ester
3，4-シ'、ク ΠΠフエノ-ル（la)5g、 t-BuOK 3.44gの MF35nd溶液を室温で 1.5時間攪拌す る。 その溶液に、 卜ク DD- 2- tert-フ、'トキシカルホ、、二-ルアミ チルエステル（2a) 6.07gを加え、 95°C で 11時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ， AcOEtで抽出する。 有機層を水洗、 飽和 食塩水洗いし、 有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。 得られた油 状物をシリカケ、、ルクロマトク、、ラフィ-（トルエン/ AcOEt=25/l )にて精製し（ 15)9. lg(97%)を油状物と して得る。
NMR(CDC13)5 ppm (300 MHZ)
1.458(9H，s)3.519(2H,q,J=5Hz)3.979(2H,t,J=5Hz)4.85〜5.05(lH，in)6.70〜 7.02(2H,m)7.317(lH,d,J=9Hz)
(2)16の合成
2- (3,4- Dichloro- phenoxy)- ethyl amine HCl
(15)9. O をメタノ-ル 60mlに溶解する。 次いで 4N- HCl/AcOEt溶液 45mlを加える。 室温で 2.5時間攪拌反応した後、溶媒を留去して白色結晶（16)5.4g(75.8%)を得る。 IR (Nujol) cm-1
3220, 2915， 2777, 2742, 2688, 2650, 257982540， 2508, 2436， 2044， 1599, 1570, 1518， 14 75,1466,1411,1379,1284 (3)17の合成
4-Chloro-N-[2-(3, 4-dichloro-phenoxy)-ethyl ]-benzenesulf onamide
(16)1.0g、 p-クロ口へ、、ンセ、、ンスルフォニ -ル クロリド（8a)0.92g、 卜リエチルァミン 1.12gを THF 20ml に溶かし、 室温で 6時間攪拌する。 得られた反応液を水に注ぎ， AcOEtで抽出する。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒を留 去する。得られた結晶をシリカケ、、ルク Dマトク、 'ラフィ-（トルエン/ AcOEt=20/l)にて精製し、 AcOEt/ ェチルエ-テル/ n- Hexより再結晶し（17)1.4g(8 )を得る。
元素分析（％)： C14H12C13N03S
計算値：0=44,17,11=3.18 =3.68,じ1=27.94，3=8.32
実験値：(；=44.06,11=3.12 =3.83，(：1=27.74，3=8.55
融点： 115.0〜116.0°C
NMR(CDC13)5 ppm (300 MHZ)
3.376(2H，q,J=5Hz)3.964(2H,t，J=5Hz)5.00〜5.10(lH，m)
6.647(lH，dd，Jl=9Hz，J2=3Hz)6.878(lH，d,J=3Hz)7.303(lH，d，J=9Hz)
7.477(2H,d,J=9Hz)7.814(2H,d,J=9Hz)
実施例 1 4
Figure imgf000035_0001
(1)19の合成;
[2-(3,4-Dichloro-phenoxy)-ethyl ]-methyl-carbamic acid tert-butyl ester
3,4-シ、、ク ΠΠフ Iノ-ル（la)2.34g、 t-BuOK 1.62gの DMF15ml溶液を室温で 1.5時間攪 拌する。 その溶液に、 メタンスルフォン酸 2- (tert-フ、'トキシカルホ"ニ-ルメチ Iチル Iステル (18)4.0g ¾ 加え、 95°Cで 12時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ， AcOEtで抽出する。 有機層を 水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。 得られた油状物をシリカケ、、ルク Dマトク、、ラフ仁（トルエン/ AcOEt=20/l )にて精製し（ 19)
3.16g(69%)を得る。
NMR(CDC13)6 ppm (300 MHZ)
1.476(9H,s)2.979(3H,s)3.597(2H,t,J=6Hz)4.043(2H,t,J=6Hz)6.704(lH,dd,Jl=9 Hz， J2=3Hz )6.976( 1H, d,J=3Hz )7.269(1H, d, J=9Hz )
(2)20の合成
[ 2- ( 3, 4-Dichloro-phenoxy)-e thy 1 ] -methyl -amine HC1
(19)3.0gをメタノ-ル 20mlに溶解する。次いで 4N-HCl/AcOEt溶液 25ml を加える。 室温で 4時間攪拌反応した後，溶媒を留去して白色結晶（20)1.05g(44%)を得る。 IR (Nujol) cm - 1
3050,2925,2852,2702,2468,2420,1606,1591,1570,
1475, 1463， 1454, 1396, 1355, 1280, 1263， 1229，
(3)21の合成
4-Chloro-N- [2-(3, 4-dichloro-phenoxy)-ethyi j-N-methyl-benzenesulf onamide (20)0.95g、 p -クロ Dへ、、ンセ、、ンスルフォニ -ル クロリド（8a)0.82g、 トリェチルァミン 1.31gを THF 20ml に溶かし、 室温で 6時間攪拌する。 得られた反応液を水に注ぎ、 AcOEtで抽出す る。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgS04にて乾燥し減圧下で溶媒 を留去する。 得られた油状物をシリカケ、'ルク Dマトク、'ラフィ-（トルエン/ AcOEt=25/l)にて精製し、 ェチル I-テル/ n-Hexより再結晶し（21)1.2g(82¾)を得る。
元素分析（5 :C15H14C13N03S
計算値 =45.65,11=3.58, 3.55 1=26.95，3=8.12
実験値：0=45.60,!1=3.50，^3.67，(1=26.78,3=8.14
融点： 109.5〜110.5°C
NMR(CDCl3)d- ppm (300 MHZ)
Figure imgf000037_0001
1.30〜1.80(2H,m)1.969(2H，quint.,J=6Hz)2.949(2H，t，J=6Hz)
4.099(2H,t,J=6Hz)6.850(lH,d,J=9Hz)7.166(lH,dd,Jl=9Hz,J2=3Hz)
7.353(lH,d,J=3Hz)
(3)26の合成
4-Chloro- N - [3- (2， 4-dichloro- phenoxy) - propyl ]-benzenesulf onamide
(7b)0.8g, p-クロ口へ、、ンセ、、ンスルフオニ-ル クロリト、、（8a)0.81g、 トリェチ)レアミン 0.73gを THF 10ml に溶かし、 室温で 4時間攪拌する。 得られた反応液を水に注ぎ， AcOEtで抽出す る。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒 を留去する。 得られた油状物をシリカケ"ルク Dマトク、'ラフィ-（トルエン/ Ac0Et=l(Vl)にて精製し、 ェチルェ-テル/ n-Hexよ り再結晶し（26)1.2g(84%)を得る。
元素分析 ）： C15H14C13N03S
計算値： =45.65，11ニ3.58,^3.55，(；1=26.95，3=8.12
実験値：0=45.70，!1=3.57,^3.58，(；1=26.86，3=7.92
融点： 108.0〜109.0°C
NMR(CDCl3)i ppm (300 MHZ)
2.014(2H,quint., J=6Hz)3.250(2H,q, J=6Hz)4.023(2H,t, J=6Hz)5.25~
5.40(lH,m)6.759(lH,d,J=9Hz)7.174(lH,dd,Jl=9Hz,J2=3Hz)7.375(lH)d,3Hz) 7.437(2H，d,J=9Hz)7.797(2H，d,J=9Hz)
実施例 1 6
Figure imgf000038_0001
ΐ 222α. EEtt33NN//TTHHFF
Figure imgf000038_0002
(l)6cの合成 N-[3-(2,4-Dif luoro-phenoxy)-propyl ]phthalimide
2,4-シ、'フルオロフェ ル（lc)6g, tBuOK5.17gの DMF 65ml溶液を室温で 1時間攪拌する。 N- (3-Γ0モフ。 Dヒ。ル）フタルイミに（5)13.6g, KI 1.53gを加え、 95°Cで 11時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ， AcOEtで抽出する。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層 を MgS04にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。 得られた油状物をシリカケ、 'ルク ϋマトク、'ラフィ -(トルエン/ AcOEt=10八）にて精製し、 (6c)13.2g(90%) を得る
NMR(CDCl3)i ppm (300 MHZ)
2,196(2H，quint. ,J=6Hz)3.923(2H,t，J=6Hz)4.062(2H，t， J=6Hz)6.70〜
6.95(3H,m)7.65~7.90(4H,m)
(2)7cの合成；
3- (2, -Dif luoro-phenoxy)-propylamine
(6c)13.2gを EtOH 130mlに溶解し、 次いでヒト"ラシ"ン 1水和物 4.16gを加える。 混合物を還流下に 4時間攪拌した。析出結晶を濾別し、濾液を減圧下に濃縮し（7c) 6.0g(77%)を油状物と して得た。
NMR(CDCl3)cy ppm (300 MHZ)
1.90〜2.10(2H,m)1.959(2H,quint.,J=6Hz)2.047(2H,t,J=6Hz)
4.004(2H,t, J=6Hz)6.70~6.97(3H,m)
(3)29の合成
4- Chloro- N - [3-(2，4-dif luoro- phenoxy) - propyl ]-benzenesulf onamide
(7c)1.5g、 p-クロ D 、ンセ、、ンスルフオニ-ル クロリト、 '（8a)1.78g、 トリ工チルァミン 1.62gを THF 25ml に溶かし、 室温で 10時間攪拌する。 得られた反応液を水に注ぎ、 AcOEtで抽出す る。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒 を留去する。 得られた油状物をシリカケ、'ルクロマトク"ラフ仁（トルエン /AcOEt=25八）にて精製し、 ェチルエ-テル/ n-Hexよ り再結晶し（29)2.3g(79%)を得る。 ·
元素分析（％):C15H14C1F2N03S
計算値：(^49.80,11=3.90 =3.87，(1=9.80 =10.50，3=8,86 実験値：(=49.90,11=4.03,^3.87,じ1=9.85, 10.52,3=8.84
融点： 98.0 99.0°C
NMR(CDCl3)d ppm (300 MHZ)
1.971(2H,quint.,J=6Hz)3.222(2H,q,J=6Hz)4.016(2H,t,6Hz)4.95~
5.05(lH m)6.70 6.90(3H,m)7.803(2H,d,J=9Hz)
実施例 1 7
Figure imgf000040_0001
(1)23の合成
[3 - (3,4- Dichloro- phenylsulfanyl )- propyl ]- carbamic acid tert - butyl ester 3,4-シ、、ク IJD 'ンセ、 'ンチォ-ル（22)1.48g tBuOKO.93gの DMF17n 溶液を室温で 1時間攪 拌する。 その溶液に、 メタンスルフォン酸 3- tert-フ、、トキシカルホ、、ニ -ルァミソフ。□ヒ。ル Iステル (2)2.3g を加え、 95°Cで 10時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ， AcOEtで抽出する。 有機層 を水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。 得られた油状物をシリカケ、'ルクロマトク"ラフ仁（トルエン/ AcOEt=25八）にて精製し、
(23)2.48g(88%) を得る
NMR(CDC13)5 ppm (300 MHZ)
1.442(9H,s)1.819(2H,quint.,J=7Hz)2.933(2H,t,J=7Hz)3.240(2H,q,J=7Hz)4.50 ~4.70(lH,m)7.135(lH,dd,Jl=8Hz,J2=2Hz)7.335(lH,d,J=8Hz)
7.384(lH,d,J=2Hz)
(2)24の合成
3- (3,4- Dichloro- phenylsulfanyl )propylamine HC1
(23)2.38gをメタ ル 15mlに溶解する。 次いで 4N-HCl/AcOEt溶液 15mlを加え る。 室温で（24)2.5時間攪拌反応した後，溶媒を留去して白色結晶（24)1.5g(78%) を得る。
IR (Nujol) cm- 1
2956,2924,2854,2409.2058, 1707, 1604, 1572, 1545, 1483, 1462, 1431, 1408, 1371, 12 67,
(3)25の合成
4-Chloro-N-[3-(3,4-dichloro-phenylsulf anyl； -propyl ]-benzenesulfonamide (24)1.0g、 p-ク DDA、、ンセ、、ンスルフオニ-ル クロリド（8a) 0.82g、 トリェチルァミン 1.3gを THF15ml に溶かし、 室温で 10時間攪拌する。 得られた反応液を水に注き、 AcOEtで抽出す る。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgS04にて乾燥し減圧下で溶媒 を留去する。 得られた油状物をシリカケ、'ルクロマトク'、ラフ仁（トルエン/ AcOEt=20/l )にて精製し、 ェチル I-テル/ n- Hexよ り再結晶し（25)1.3g(87%)を得る。
元素分析（％)： C15H14C13N02S2
計算値：0=43.86,11=3.44，^3.41，(；1=25.89,3=15.61
実験値：。=43.87,11=3.29,^3.49，(；1=25.80,3=15.71
融点： 84.0~85.0°C
NMR(CDCl3)c5- ppm (300 MHZ)
1.805(2H,quint.,J=7Hz)2.918(2H,t,J=7Hz)3.099(2H,q,J=7Hz)4.65~
4.80(lH,m)7.094(lH,dd,Jl=9Hz,J2=3Hz)7.30~
7.38(2H,m)7.481(2H,d,J=9Hz)7.784(2H,d,J=9Hz) 実施例 1 8および 1 9の反応スキームを以下に示す。 Βι^ \ /
N-HCl/EtOAc tOAc-MeOH
Figure imgf000042_0001
^J ^ひ。^ CF3
HC1
Figure imgf000042_0002
31
実施例 1 8
(1)32の合成 ： -(4-Trifluoromethyl-benzyloxy) -piper i dine- 1-carboxyl ic acid tert-butyl ester
化合物（30)5gと NaH(60% oil suspend. )の DMF 35ml溶液を室温で 1.5時間 攪拌する。 その溶液に、 化合物（31) 7.17 gを加え、 50°Cで 13時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ， 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。 得られた油状物をシリ力 ゲルクロマトグラフィ一 （トルエン/酢酸ェチル =25 〜 10/1) にて精製し、 化合 物（32) 8.35 g(94%)を得る。
N R (CDCl3)d ppm (300 MHZ) l，460(9H，s)1.50〜1.90(4H，m)3.06〜3.86(5H，m)4.608(2H,s) 7.459(2H,d,J=8Hz)7.603(2H,d,J=8Hz)
(2) 33の合成 ： 4-(4-Trif luoromethyl -benzyl oxy) -pi peri dine
化合物（32)8.35g を酢酸ェチル 10ml とメタノール 30ml に溶解し、 次いで 4N-HC1酢酸ェチル溶液 8.7mlを加え室温で 1.5時間攪拌する。溶媒を留去し粗 製の塩酸塩 （33) 5.72gを得る。
(3) 36の合成 ： 4- (4_Trif luoromethyl-benzyloxy)-l_{3-[4_(4- trif luoromethyl -phenoxy -phenoxy] -propyl —pi peri dine
化合物（33)1.28g、 （34)1.5g、 炭酸カリウム 1.19 g 沃化カリウム 0.36g を DMF 15mlに加え、 100°Cで 18時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出する。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgSO,にて乾燥し 減圧下で溶媒を留去する。 得られた油状物をシリカゲルクロマ トグラフィー (クロ口ホルム/メ タ ノール = 30/1) にて精製し、 化合物（36)のフ リー体
2.26g(90%)を得る。 これを 4N-HC1酢酸ェチル溶液にて塩酸塩とし、 メ夕ノ一 ルと 2 -プロパノールより再結晶し、 HC1塩 （36) を得る。
元素分析 （％) ： C29H29F6N03.HC1 (塩酸塩）
計算値 ： C=59.04,H=5.13,N=2.37,C1=6.01,F=19.32
実験値 ： C=58.99,H=5.07,N=2.51,C1=5.83,F=19.12
NMR (CDClj)cy ppm (300 HZ)
1.65〜2.25(8H，m)2.528(2H，t,J=7Hz)2.752.86(2H,m)3.403.50(lH，m)
4.017(2H，t，J=6Hz)4.601(2H，s)6.88〜7.64(12H，m)
実施例 1 9
37の合成 ： l-(3,4-Dichlorophenyloxy-propyl )-4- (4-tr if luoromethyl - benzyl oxy) - pi peri dine
化合物（33)1.30g、 （35)1.35g、 炭酸カリウム 1.22 g、 沃化カリウム 0.37g を DMF 15ml に加え、 100°Cで 18時間攪拌する。 反応液を水に注ぎ， 酢酸ェチ ルで抽出する。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgS (^にて乾燥し 減圧下で溶媒を留去する。 得られた油状物をシリカゲルクロマ トグラフィー (クロ口ホルム/メタノール = 25/1) にて精製し、 （37)のフ リー体 1.98g(%)を 得る。 これを 4N-HC1酢酸ェチル溶液にて、 塩酸塩とし 2-ブロパノール-ェチル エーテルより再結晶し、 （37)の HC1塩を得る。
元素分析 （％) ： C22H24C12F3N02.HC1 (塩酸塩）
計算値 ： C=52.98,H=5.05,N=2.81,C1=21.32,F=11.43
実験値 ： C=52.73,H=4.94,N=2.90,C1=21.22,F=11.35
NMR (CDC13)5 ppm (300 MHZ)
1.960(2H,quint.,J=6Hz)3.189(2H,q.J=6Hz)3.930(2H,t.J=6Hz)
4.70〜4.85(lH，m)6.681(lH，dd，Jl=9Hz
J2=3Hz)6.915(lH,d,J=3Hz)7.311(lH,d,J=9Hz)7.451(2H,d,J=9Hz)7.785(2H>d,J-9Hz) 実施例 2 0
RS02CI o 4NHCI o
B。。ひ NH2 ^ B0CN^ N|^C, —— ^ HN^ N C,
F Ett-,NNI H uCiI H ~ '
34-1 H
35-1 36-1
Figure imgf000044_0001
(1)35の合成 ： 4 -( 4 -Chloro-benzenesulfonylamino)-piperidine- 1 - carboxyl ic acid tert-butyl ester
化合物（34-1) 2.50g、 p-クロ口ベンゼンスルホニルクロライ ド 2.89g、 ト リ ェチルアミ ン 3.30ml をテ トラヒ ドロフラン 37nil に溶かし、 室温で 16時'間攪 拌する。 得られた反応液を飽和重曹水に注ぎ、 クロロホルムで抽出する。 有機 層を水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgS04にて乾燥し減圧下で溶媒を留去 する。 得られた油状物をシリ力ゲルク口マ トグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =3:1)にて精製し、 （35-1) 4.71g(quant) 無色油状物を得る。 NMR (CDCl3)c5- ppm (300 MHZ)
1.430(9H, s), 1.200 〜 1.600(2H, m), 1.700 〜 1.820(2H, m)， 2.700 〜 2.850(2H, m)， 3.240 〜 3.370(1H, m), 3.850 〜 .00(2H, m)， 4.462(1H, d, J = 8Hz), 7.495(2H, d, J = 9Hz)， 7.818(2H, d, J = 9Hz)
(2) 36-1の合成： 4 -Chloro-N- iperidin-4-yl-benzenesulf onamide hydrochloride
化合物（35-1)4.71gをメタノール 25ml に溶解する。 次いで 4 N HC1/酢酸ェ チル溶液 6.28ml を加える。 室温で 4時間攪拌反応したのち溶媒を留去して、 白色結晶（36- l)2.80g(72%)を得る。
(3) 38の合成： 4 - Chloro - IH1 - [3 -（3，4 - dichloro - phenoxy) - propyl]- p i per i di η-4-y 1 }-benzenesuli onamide
化合物（37- l)1.39g、 （36-1)1.50gの DMF21ml溶液に 炭酸カリウム 1.33g、 ヨウ化力リゥム 400mgを加え 85度で 8時間攪拌する。 DMFを留去したのち、 残 さに飽和重曹水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗 いし、 有機層を MgSO,にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。 得られた油状物を シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノ一ル = 15:1)にて精製し、 無色油状物（38)1.04g(45%)を得る。
実施例 2 1
Figure imgf000045_0001
( 1 )39の合成： 4 -{ [l-(4-Chloro-phenyl )-methanoyl ] -ami no }-pi peri dine- 1- carboxyl ic acid tert-butyl ester 化合物（34-1)1.92g、 p-クロ口べンゾイルク口ライ ド 1.34g、 ト リェチルァ ミ ン 2.56mlをテ トラヒ ドロフラン 30mlに溶かし、 室温で 6時間攪拌する。 得 られた反応液を飽和重曹水に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出する。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgSC^にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。 得ら れた油状物をシリ力ゲルク口マ トグラフィ一（へキサン：酢酸 Iチル =3:1)にて精 製し、 （39)2.97g(91%) 白色結晶を得る。
NMR (CDCl3)d ppm (300 MHZ)
1.400 〜 1.470(2H, m), 1.467(9H, s)， 1.980 〜 2.080(2H, m)， 2.850 〜
2.980(2H, m), 4.030〜 4.200(3H, m)， 5.939( 1H, br-s), 7.411(2H, d， J=8Hz)， 7.696(2H， d, J = 8Hz)
(2)40の合成： 4 -Chloro-N-piperidin-4-yl-benzamide hydrochloride 化合物（39)2.97gをメタノール 15ml に溶解する。 次いで 4 N HC1/酢酸ェチ ル溶液 4.38mlを加える。 室温で 16時間攪拌反応したのち溶媒を留去して、 白 色結晶（40)2.30g(95%)を得る。
(3)41の合成： 4 - Chloro- N- { 1 - [ 3 -（ 3， 4- dichloro-phenoxy)- propyl ] - piperidin-4- l }-benzamide
化合物（37-l)1.54g、 （40)1.47gの DMF20ml溶液に 炭酸カリウム 1.48g、 ョ ゥ化カリウム 444mgを加え 85度で 8時間攪拌する。 DMFを留去したのち、 残さ に飽和重曹水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗い し、 有機層を MgS (^にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。 得られた油状物をシ リカゲルクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール =20:1)にて精製し、 白 色結晶（41)2.03g(86%)を得る。
NMR (CDC13)(5- ppm (300 MHZ)
1.540 〜 1.690(2H， m)， 1.988(2H， quint， = 7·8Ηζ)，2.020 〜 2.110(2H， m), 2.160 〜 2.280(2H, m), 2.558(2H, t, J = 7.2Hz), 2.900 〜 3.000(2H, m)， 3.993(2H, t, J = 6Hz), 3.900 〜 .200(1H, m)， 5.900 〜 6.000(1H, m)， 6.750(1H, dd， J= 9Hz, 3Hz), 7.001(1H, d, J= 3Hz), 7.310(1H, d, J= 9Hz), 7.407(2H, d, J = 9Hz)， 7.695(2H, d, J = 8Hz)
実施例 2 2
BrCH2C02Me
RSO CI ^ ,CH2∞2Me Et3N r- CH2C02Me " リ 2し I BocN \_N
BocN >-NH2 B。cN ^ 、 34-1 42 43
Figure imgf000047_0001
44 45 (1 )42の合成： 4 -( Methoxycarbonylme thy 1 -amino )- iperi dine- 1 -carboxyl ic acid tert-butyl ester
化合物（34-1) 2.17g、 ブロモ酢酸メチル 1.33g、 ト リェチルァミ ン 2.27ml をテ トラヒ ドロフラン 36mlに溶かし、 室温で 16時間攪拌する。 反応液からキ リャマロートにて不溶物を除去し、得られたろ液から減圧下で溶媒を留去する。 得られた油状物をシリカゲルクロマ トグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =20:1)にて精製し、 （42) 3.01g(quant) 無色油状物を得る。
NMR(CDC13) pm (300 MH2)
1.20 〜 1.36(2H, m), 1.452(9H, s)， 1.75 〜 1.87(2H, m), 2.56 〜 2.68(1H， m)， 2.70 〜 2.90(2H, m), 3.462(2H, s), 3.741(3H,s), 3.9 〜 .15(2H, m) (2)43の合成： 4-[( 4 -Fluoro-but-2 - ene- 1 -sulfonyl)- methoxycarbonylmethyl-amino]- i eridine- 1 -carboxyl ic acid tert-butyl ester
化合物（42)1.50g、 p-フルォロベンゼンスルホニルクロライ ド 1.29g、 ト リ ェチルァミ ン 1.46ml、4-ジメチルァミ ノピリジン 202mgをァセ トニト リル 28ml に溶かし、 室温で 16時間攪拌する。得られた反応液を 10%シユウ酸水溶液続い て飽和重曹水にて洗浄する。 有機層を飽和食塩水洗いし、 MgSO^にて乾燥後減 圧下で溶媒を留去する。 得られた油状物をシリカゲルクロマ トグラフィ一（へ キサン：酢酸ェチル =3:1)にて精製し、 （43)2.12g(89%) 無色油状物を得る。
NMR (CDC13)0- ppm (300 MHZ)
1.30 〜 1.48(1H, m), 1.432(9H, s)， 1.60 〜 1.72(3H, m)， 2.5 〜 2.74(2H, m), 3.56 〜 3.70(1H， m)， 3.734(3H, s)， 4.037(2H, s)， 4.06 〜 .20(2H, m), 7.199(2H, t, J= 9Hz)， 8.017(2H, dd， J : 9Hz， 5Hz)
(3) 44の合成： [( 4 -Fluoro-benzenesulfonyl ) -piper idin-4-yl -amino] -acetic acid methyl ester hydrochloride
化合物（43)1.61gをメタノール 8.1mlに溶解する。 次いで 4 N HC1/酢酸ェチ ル溶液 1.87mlを加える。 室温で 16時間攪抻反応したのち溶媒を留去して、 白 色結晶（44)1.10g(80%)を得る。
(4) 45の合成： [{l-[3-(3,4-Dichloro-phenoxy)-propyl]-piperidin- 4 -yl } - ( 4 -fluoro-benzenesulfonyl )-amino]-acetic acia methyl ester
化合物（37-l)863mg、 （44)1. lOgの DMF16ml溶液に 炭酸カリウム 828mg、 ョ ゥ化カリウム 249mgを加え 85度で 16時間攪拌する。 DMFを留去したのち、 残 さに飽和重曹水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗 いしたのち MgSO こて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。 得られた油状物をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノ一ル =30:1)にて精製し、無色 油状物（45)1.81g(quant)を得る。
元素分析 (%) ： C23H27C12FN205S · O.l(EtOH) · HC1
計算値 ： C =48.47,H =4.95,N =4.92,C1 =18.66,F =3.33， S =5.63
実験値 ： C =48.50,H =5.02,N =4.88, CI =18.51，F =3.31, S =5.58
NMR (CDC13)0" ppm (300 MHZ)
1.480 〜 1.800(4H, m), 1.8 〜 2.02(4H, m)， 2.443(2H, t， J= 7Hz), 2.850 〜 2.970(2H,m), 3.45 〜 3.58(lH，m), 3.725(1H, s), 3.936(2H, t， J= 6Hz), 4.080(2H, s)， 6.723(1H, dd, J : 9Hz， 3Hz), 6.973(1H, d， J : 3Hz), 7.12 〜 7.27(3H, m)， 7.296(1H, d, J =9Hz), 8.016(1H, dd, J =9Hz, 5Hz) 実施例 2 3
Figure imgf000049_0001
48
(1)46の合成： 4-{[l-( 4 -Fluoro-phenyl)-methanoyl]- methoxycarbonylmethyl-amino}- iperidine- 1 -carboxyl ic acid tert-butyl ester
化合物（42)1.51g、 p -フルォロベンゾイルク口ライ ド 802ml、 ト リェチルァ ミン 1.47nil、 4-ジメチルアミノビリジン 135mgをジクロロメタン 28mlに溶か し、 室温で 16時間攪拌する。得られた反応液を 10%シユウ酸水溶液続いて飽和 重曹水にて洗浄する。 有機層を飽和食塩水洗いし、 MgSO,にて乾燥後減圧下で 溶媒を留去する。得られた油状物をシリカゲルクロマ トグラフィー（へキサン： 酢酸 Iチル =2:1)にて精製し、 （46)1.64g(75%) アモルファスを得る。
NMR (CDCl3)d ppm (300 MHZ)
1.428(9H, s)， 1.5 〜 1.88(4H, m), 2.42 〜 2.60(1H, m), 3.60 〜 3.80(5H, m), 3.98 〜 .22(4H, m), 7.10 〜 7.30(2H, m), 7.36 〜 7.52(2H, m) (2)47の合成： { [1 - ( 4 -Fluoro-phenyl )-methanoyl ]-piperidine-4-yl- amino}-acetic acid methyl ester hydrochloride
化合物（46)1.64gをメタノ一ル 14ml に溶解する。 次いで 4 N HC1/酢酸ェチ ル溶液 2.08mlを加える。 室温で 16時間攪拌反応したのち溶媒を留去して、 粗 製の塩酸塩（47)1.34g(97%)を得る。 (3)48の合成： {{ト [3- (3，4 - Dichloro - phenoxy) - propyl] - piperidine - 4 -yl }- L 1 -( 4 -f luoro-phenyl )-methanoyl ]-amino}-acetic acid methyl ester 化合物（37- l)1.17g、 （47)1.34gの DMF20ml 溶液に 炭酸カリウム 1.12g、 ョ ゥ化カリウム 336mgを加え 85度で 40時間攪拌する。 DMFを留去したのち、 残 さに飽和重曹水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗 いしたのち MgS04にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。 得られた油状物をシリ 力ゲルクロマ トグラフィ一（クロ口ホルム：メタノ一ル =50:1)にて精製し、無色 油状物（48)1.78g(88%)を得、 さらにその塩酸塩を得る。
元素分析 （％) ： C24H27C12FN204 HC1 (塩酸塩）
計算値 ： C =54.00,H =5.29,N =5.25, CI =19.92, F =3.56
実験値 ： C =53.75,H =5.30，N =5.35, CI =19.65, F =3.39
NMR (CDCl3)d ppm (300 MHZ)
1.500 〜 1.780(4H, m), 1.830 〜 2.000(4H, m), 2.400 〜 2.500(2H， m)， 2.840〜 2.960(2H， m)， 3.450〜 3.580(1H， m)， 3.725(3H, s)， 3.936(2H, t, J= 6Hz)， 4.080(2H，s)， 6.723(1H, dd, J= 9Hz, 3Hz)， 6.973(1H, d， J: 3Hz)， 7.120 ~7.240(2H, m), 7.296(1H, d, J = 9Hz), 7.980〜 8.500(2H, m) 実施例 2 4
I
Figure imgf000051_0001
52
Figure imgf000051_0002
53
( 1) 50の合成： 1 - [3-(3，4 - Dichloro- phenoxy) - propyl ] - piperidine
化合物（37-l)2.49g、tert-ブチル ピペラジン-カルボキシレート（49)1.29g の DMF20ml溶液に 炭酸カリウム 957mg、 ヨウ化カリウム 575mgを加え 85度で 11時間攪拌する。 DMFを留去したのち、 残さに飽和重曹水を注ぎ、 酢酸ェチル で抽出する。 有機層を水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgSO こて乾燥し減 圧下で溶媒を留去する。 得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィ一（ク ロロホルム：メタノール =50:1)にて精製し、 黄色油状物（50)2.15g(79%)を得る。 NMR (CDC13)5 ppm (300 MHZ)
1.462(9H, s)， 1.90 〜 2.00(2H, m)， 2.381 〜 2.414 (4H, m), 2.504(2H, t, J: 7.2Hz)， 3.419〜 3.453(4H, m), 3.990(2H, t， J= 6.6Hz)， 6.751(1H, dd， J = 9Hz， 3Hz), 6.998(1H, d, J = 3Hz), 7.308(1H, d, J = 9Hz)
(2) 51の合成： l-[3-(3,4-Dichloro-phenoxy)-propyl ]-piperadine
hydrochloride
化合物（50)2.15gをメタノール 22ml に溶解する。 次いで 4N HC1/酢酸ェチ ル溶液 2.75ml を加える。 室温で 3日間攪拌反応したのち溶媒を留去して、 白 色結晶（51)1.67g(84%)を得る。 (3) 52の合成： 1- (4-tert-Buty卜 benzenesulfonyU-A-^- -dichloro- phenoxy) - propyl ] - piperadine
化合物（51)854mg、 4-tert ブチルベンゼンスルホニルクロライ ド 616uig、 ト リエチルアミ ン 627IQ1 をジクロロメタン 13mlに溶かし、 室温で 16時間攪袢す る。 得られた反応液を飽和重曹水に注ぎ， クロ口ホルムで抽出する。 有機層を 水洗、 飽和食塩水洗いし、 有機層を MgS04にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する c 得られた油状物をシリカゲルクロマ トグラフィ一（へキサン：酢酸 Iチル =3:1)に て精製し、 （52)1.01g(88%)白色結晶を得る。
NMR (CDCl3)d ppm (300 MHZ)
1.346(9H, s), 1.887(2H, quint, 7Hz), 2.502(2H, t, J = 7Hz), 2.520 〜 2.600(4H， m)， 3.000 〜 3.100(4H, m)， 3.920(2H, t, J= 7Hz), 6.704(1H, dd, J : 9Hz, 3Hz)， 6.951(1H, d, J 3Hz), 7.279 (1H, d, J = 9Hz), 7.531(2H, d, J = 8Hz), 7.676(2H, d, J = 8Hz)
(4) 53の合成： l-{4-[3-(3,4-Dichloro-phenoxy)-propyl ]-piperadine-l-yl }- 1 - (4 - f luoro - phenyl ) - methanone
化合物（51)817mg、 4-フルォロベンゾイルク口ライ ド 320ml、 ト リェチルァ ミン 899ml をジクロロメタン 12ml に溶かし、 室温で 4 日間攪拌する。 得られ た反応液を飽和重曹水に注ぎ， クロ口ホルムで抽出する。 有機層を水洗、 飽和 食塩水洗いし、 有機層を MgS04にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。 得られた 油状物をシリカゲルクロマ トグラフィー（クロ口ホルム：メ夕ノール =40:1)に て精製し、 （53)1.14g(quant)無色油状物を得、 さらにその塩酸塩も得る。
元素分析 （％) ： C20H21C12FN202 HC1 (塩酸塩）
計算値 ： C =53.65,H =4.95,N =6.26, CI =23.75, F =4.24
実験値 ： C =53.44,H =4.82,N =6.27, CI =23.49, F =4.12
NMR (CDC13)(5" ppm (300 MHZ)
1.540 〜 1.800(2H， m), 1.973(2H, quint, 6Hz), 2.300 〜 2.620(4H, m)， 3.400 〜 3.880(4H, m), 3.999(2H, t, J: 6Hz)， 6.746(1H, dd, J= 9Hz, 3Hz) 6.995( 1H， d， J= 3Hz), 7.098(2H, dd, J= 9Hz， 9Hz), 7.310(1H, d， J= 9Hz) 7.419(2H, dd, J = 9Hz, 5.4Hz) 実施例 2 5
目 |J記実施例に準じて以下の化合物および/またはその塩を合成した。
Compound No.
Figure imgf000054_0001
(9)
B
Figure imgf000054_0002
Compound No.
Figure imgf000055_0001
(15)
(16)
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0003
-COOMe
(18)
cr " く、
(19)
Figure imgf000055_0004
Figure imgf000055_0005
Compound No.
(21)
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0003
(24)
Figure imgf000056_0004
Figure imgf000056_0005
Figure imgf000056_0006
Figure imgf000056_0007
(28)
Figure imgf000056_0008
Compound No.
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0003
Compound No.
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
Compound No.
(49)
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
(57)
Figure imgf000059_0003
(58)
Figure imgf000059_0004
Compound No.
Figure imgf000060_0001
(61) F3C" ^^ N tBu
"TS 0
Figure imgf000060_0002
(63)
Figure imgf000060_0003
69
n
(0ん)
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S OHM 0
Figure imgf000061_0002
(89) -ο-Λ /尸
Figure imgf000061_0003
(99)
Figure imgf000061_0004
Figure imgf000061_0005
( 9)
Figure imgf000061_0006
•ON pimodmoつ
Z66Z0/00df/X3d 98ム簡0 OAV Compound No.
(71)
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000062_0004
Figure imgf000062_0005
Figure imgf000062_0006
(77) F3C- //
Bu
(78)
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Compound No.
(79)
Figure imgf000063_0001
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Figure imgf000063_0003
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(83) 、ハ J« -CI
// V^ ,Ν^^Ο^ 0 /=\ 0EJ (Z6)
(16) w Γ°
(06)
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8)
Figure imgf000064_0004
Figure imgf000064_0005
•ON punodraoつ
Z66Z0/00df/X3d 98ム簡0 OAV Compound No.
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
(96)
Figure imgf000065_0003
Figure imgf000065_0004
Figure imgf000065_0005
Figure imgf000065_0006
Figure imgf000065_0007
Compound No.
(102) (103)
Figure imgf000066_0001
(104) (105)
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0003
(1 10)
Figure imgf000066_0004
(112) (113)
。
Figure imgf000066_0005
(114)
Figure imgf000066_0006
(115) (116)
Figure imgf000067_0001
(118)
(117)
o
Figure imgf000067_0002
(120)
Figure imgf000067_0003
(121)
(122)
Figure imgf000067_0004
(123)
Figure imgf000067_0005
(125) (126)
Figure imgf000067_0006
(127)
Figure imgf000067_0007
化合物 (1)
元素分析 （％) ： C15H13C1303S
計算値 ： C=47.45,H=3.45,C1=28.01,S=8.44
実験値 ： C=47.35，H=3.51，C1=28.16，S=8.52 化合物 (2)
元素分析 （％) ： C18H18C1N03S2
計算値 ： C=54.61,H=4.58,N=3.54,C1=8.95,S=16.20
実験値 ： C=54.55,H=4.56,N=3.58,C1=9.22,S=16.09 化合物 (3)
元素分析 (%) ： C19H25C1N203S.HC1.1/3H20
計算値 ： C=51.94,H=6.12,N=6.38,C1 = 16.14,S=7.30
実験値 ： C=51.70 , H=6.27 , N=6.73 , C 1 = 16.56 , S=6.91
NMR (CDCl3)(y ppm (300 MHZ)
0.90〜1.05(2H,m)1.60〜1.80(2H，ni)2.061(2H，quint,J=6Hz)2.462(3H,s)
2.70〜2.80(2H，m)2.796(3H,s)3.229(2H，t，J=7Hz)3.989(2H，t，J=6Hz)
6.909(lH,d,J=8Hz)6.992(lH,d,J=8Hz)7.487(2H,d,J=9Hz)7.727(2H,d,9Hz) 化合物 （4)
元素分析 （％) ： C17H19C12N03S
計算値 ： C=52.58,H=4.93,N=3.61,C1 = 18.26,S=8.26
実験値 ： C=52.49，H=4.88，N=3.64,C1 = 18.20，S=8.34 化合物 （5)
元素分析 （％) ： C18H22C1N03S 計算値 ： C=58.77,H=6.03,N=3.81,C1=9.64,S=8.71
実験値 ： C=58.75,H=5.97,N=3.84,C1=9.64,S=8.80 化合物 (6)
元素分析 （％) ： C15H16C12N203S
計算値 ： C=48.01,H=4.30,N=7.46,C1 = 18.89,S=8.54
実験値 ： C=47.89,H=4.23,N=7.43,C1 = 18.97,S=8.56 化合物 (7)
元素分析 （％) ： C16H15C13N202
計算値 ： C=51.43,H=4.05,N=7.50,C1=28.46,
実験値 ： C=51.40，H=4.03，N=7.60,C1=28.43，
NMR (DMSO)d ppm (300 MHZ)
1.877(2H, quint, J=6Hz)3.235(2H,q,J=7Hz)4.042(2H,t,6Hz)6.20~6.30(lH,m) 6.974(lH，dd，Jl=9Hz，J2=3Hz)7.20〜7.30(3H,m)7.410(2H,d, J=7Hz)
7.515(lH,d,J=9Hz)8.592(lH,s) 化合物 (8)
元素分析 （％) ： C17H16C12N202
計算値 ： C=58.13,H=4.59，N=7.98,C1=20.19
実験値 ： C=58.10, H=4.51, N=8.06,01=20.48
NMR (DMSO)cJ ppm (300 MHZ)
1.915(2H,quint,J=6.6Hz)4.056(2H,t,6.3Hz)6.720(2H,d,16Hz)
6.976(lH，dd,Jl=9Hz，J2=3Hz)7.238(lH,d,J=3Hz)7.41〜7.50(3H，m)
7.521(lH，d,J=9Hz)7.95〜8.80(4H,m) 化合物 (9)
元素分析 （％) ： C18H17C12N03
計算値 ： C=59.03,H=4.68,N=3.82,C1=19.36,
実験値 ： C=59.09,H=4.69,N=3.96,C1 = 19.09,
NMR (DMS0)(5 ppm (300 MHZ)
1.905(2H, quint, J=6.6Hz)4.051 (2H,t, 6.3Hz )6.526(2H,d,16Hz)
6.74~7.28(6H,m)7.318(lH,d,16Hz) 7.521 ( 1H, d， J=9Hz )8.10〜 8.25( 1H, m) 9.50〜9.70(lH,m) 化合物 （10)
元素分析 （％) ： C18H16C13N02
計算値 ： C=56.20,H=4.19,N=3.64，C1=27.65,
実験値 ： C=56.13,H=4.20,N=3.76，C1=27.67
NMR (DMS0)c5- ppm (300 MHZ)
1.912(2H,quint, J=6Hz)4.052(2H,t,6Hz)6.624(2H,d,16Hz)
6.972(lH,dd,Jl=9Hz，J2=3Hz)7.233(lH,d，J=3Hz)7.35〜7.65(6H,m) 8.10〜8.30(lH,m) 化合物 (11)
元素分析 （％) ： C16H15C12N05S
計算値 ： C=47.54,H=3.74,N=3.46,C1 = 17.54,S=7.93
実験値 ： C=47.46，H=3.67,N=3.45,C 17.70，S=8.03
NMR (DMSO)d ppm (300 MHZ)
1.803(2H, quint, J=7Hz)2.952(2H,q,J=7Hz)3.948(2H,t,6Hz)
6.876(lH,dd,Jl=9Hz,J2=3Hz)7.134(lH,d,J=3Hz)7.477(lH,d,J=9Hz) 7.896(2H,d,J=8Hz)8.098(2H,d,J=8Hz) 化合物 (14)
元素分析 （％) ： C26H23C13N205S
計算値 ： C=53.67, H=3.98, =4.81,01 = 18.28, S=5.51
実験値 ： C=53.48,H=3.98,N=4.73,C1 = 18.39,S=5.73
NMR (CDCl3)cJ ppm (300 MHZ)
1.943(2H, quint, J=7Hz)2.069(2H, quint, J=7Hz )3.240(2H, t, J=7Hz )
3.305(2H,t,J=7Hz)3.708(2H,t,J=7Hz)3.952(2H,t,J=6Hz)
6.698(lH,dd,Jl=9Hz,J2=3Hz)6.940(lH,d,J=3Hz)7.270(lH,d,J=9Hz)
7.455(2H,d,J=9Hz)7.68~7.88(6H,m) 化合物 (15)
元素分析 （％) ： C18H21C13N203S.C2H204 (シユウ酸塩）
計算値 ： C=44.33,H=4.28,N=5.17,C1 = 19.63,S=5.92
実験値 ： C=44.23,H=4.27,N=5.15,C1 = 19.58,S=6.09
Figure imgf000071_0001
1· 50〜1.80(2H,m)1.705(2H， quint, J=7Hz)2.046(2H, quint, J=7Hz)
2.763(2H,t,J=6Hz) 3.245(2H, t, J=7Hz)3.301 (2H, d, J=7Hz)3.932(2H, t, J=6Hz ) 6.712(lH,dd,Jl=9Hz,J2=3Hz)6.950(lH,d,J=3Hz)7.318(lH,d,J=9Hz)
7.462(2H,d,J=9Hz)7.748(2H)d,J=9Hz) 化合物 (16)
元素分析 （％) ： C17H16C13N05S
計算値 ： C=45.10, H=3.56, N=3.09,01=23.49, S=7.08
実験値 ： C=44.92,H=3.52,N=3.10,C1=23.27,S=7.19
NMR (DMS0)5 ppm (300 MHZ) 一.u/ld一 άρ一
o
Figure imgf000072_0001
OAV/vjd ooofcl
Figure imgf000073_0001
o
計算値 ： C=66.73,H=7.00,N=3.24,C1=8.21
実験値 ： C=66.34,H=6.89,N=3.26,C1=8.58
NMR (CDC13)5 ppm (300 MHZ)
1.45〜2.30(8H，m)2.503(2H，t，J=7Hz)2，70〜2.85(2H,m)
3.40~3.50(lH,ni)3.914(3H,s)3.967(2H,t,J=6Hz)4.597(2H,s)
6.662( IH, dd,Jl=9Hz , J2=3Hz)6.764( IH, d, J=3Hz )7.200 ( IH, d,J=9Hz )
7.416(2H,d,J=9Hz)8.013(2H,d,J=9Hz) 化合物 (23)
元素分析 （％) ： C20H18Cl2N05Na.l/2H20
計算値 ： C=52.76,H=4.21,N=3.08,Cl=15.57,Na=5.05
実験値 ： C=52.73,H=4.18,N=3.28,Cl = 15.36,Na=4.77
NMR (DMS0)(5 ppm (300 MHZ)
1.907(2H, quint, J=7Hz)4.064(2H,t,J=6Hz)4.166(2H,s)
6.80〜7.30(7H，m) 7.323( IH, d， J=16Hz)7.513( 1H， d， J二 9Hz )8.55〜 8.70( lH，m) 化合物 （24)
元素分析 （％) ： C21H24C12FN02.HC1 (塩酸塩）
計算値 ： C=55.20,H=5.61,N=3.12,C1=23.70,F=4.23
実験値 ： C=56.03,H=5.47,N=3.17,C1=23.55,F=4.08
NMR (CDC13)5 ppm (300 MHZ) (free)
1.60〜2.24(8H，m)2.474(2H，t，J=7Hz)2.70~2.82(2H，m)
3.35〜3.50(lH，m)3.977(2H，t,J=6Hz)4.499(2H,s)6.72〜7.36(7H,ni) 化合物 （25)
元素分析 （％) ： C20H23C13N203S HCl /0.2(H20) (塩酸塩） 計算値 ： C =46.71,H =4.70,N =5.45, CI =27.57,S =6.23
実験値 ： C =46.38，H =4.75,N =5.41, CI =27.38,S =6.19 化合物 (26)
元素分析 （％) ： C24H32C12N203S HCl /0.2(MeOH) (塩酸塩）
計算値 ： c =53.78,H =6.21,N =5.23, CI =19.84,S =5.98
実験値 ： C =53.59，H =6.28, N =5.17, CI =19.61,S =5.91 化合物 (27)
元素分析 （％) ： C21H26C12N203S HCl (塩酸塩）
計算値 ： c =51.07,H =5.51,N =5.67, CI =21.54,S =6.49
実験値 ： C =50.77,H =5.45,N =5.73, CI =21.06,S =6.54
NMR (CDCl3)d ppm (300 MHZ) (free)
1.480〜2·130(8Η， m), 2.400〜2 · 500(2H， m), 2.432(3H,s), 2.700~2.820(2H, m), 3.100〜3.250(lH,m), 3.946(2H， t, J= 6Hz), 4.400〜4.570( 1H， m)， 6.725(1H, dd, J= 9Hz, 3Hz), 6.97K1H, d， J= 3Hz), 7.270〜7.340(3H， m), 7.763(2H, d， J二 9Hz) 化合物 (29)
元素分析 （％) ： C25H33C12N02.HC1 (塩酸塩）
計算値 ： C=61.67,H=7.04,N=2.88,C1=21.84
実験値 ： C=61.58,H=7.03,N=2.95,C1=21.78
NMR (CDC1 5 ppm (300 MHZ) (free)
1.313(9H，s)1.60〜2.22(8H，m)2.473(2H，t，J=7Hz)
2，70〜2.85(2H，m)3.35~3.50(lH，m)3.976(2H,t，J=6Hz)4.511(2H,s)
6.746(lH,dd,Jl=9Hz,J2=3Hz)6.995(lH,d,J=3Hz)7.20~7.40(5H,in) 化合物 (30)
元素分析 （％) ： C18H22C12N203S2 HCl (塩酸塩）
計算値 ： C =44.50,H =4.47,N =5.77, CI =21.89，S =13.20
実験値 ： C =44.45,H =4.72,N =5.66, CI =21.80,S =13.11
Figure imgf000076_0001
1.500- 2.300(8H, m)， 2.450〜 2.600(2H, m), 2.800〜 2.900(2H， m), 3.250- 3.400(lH,m), 3.961(2H， t, J= 6Hz), 4.550〜4.700( 1H, m)， 6.729(1H, dd, J = 9Hz， 3Hz), 6.976(1H, d， J= 3Hz), 7.070- 7.100( 1H, m), 7.302(1H, d, J= 9Hz), 7.560~7.640(2H, m) 化合物 (31)
元素分析 （％) ： C26H28C12N204S HCl (塩酸塩）
計算値 ： C =54.60, H =5.11,N =4.90,C1 =18.60, S =5.61
実験値 ： C 二 54.88, H =5.07,N =4.87,C1 =18.36,S =5.76
NMR (CDCl3)d ppm (300 MHZ) (free)
1.500〜2.400(8H, m), 2 · 450〜 2.570(2H, m)， 2.700〜 2.870(2H, m), 3.140〜 3.280(lH,m), 3.954(2H, t, J= 6Hz), 4.460-4.600( 1H, m), 6.726(1H, dd, J = 9Hz, 3Hz), 6.973(1H, d, J= 3Hz), 7.000- 7.100(4H, m), 7.190〜7.260( 1H， m), 7.298(1H， i, J = 9Hz), 7.380- 7.450(2H, m), 7.380〜7.450(2H, m) 化合物 （32) - 元素分析 （％) ： C21H23C13N202 HCl (塩酸塩）
計算値 ： C =52.74, H =5.06,N =5.86,C1 =29.65
実験値 ： C =52.89,H =5.01,N =5.85, CI =29.44
NMR (CDC13)5 ppm (300 MHZ) (free)
1.540-1.690(2H, m), 1.988(2H, quint, J= 7.8Hz),2.020~2.110(2H, m)， 2.160 ~2.280(2H, m), 2.558(2H, t, J= 7.2Hz), 2·900〜3.000(2Η, m), 3.993(2H, t， J= 6Hz), 3.900〜4·200(1Η， m), 5.900~6.000(1H, m), 6.750(1H, dd， J= 9Hz, 3Hz), 7.00K1H, d, J : 3Hz), 7.310(1H, d, J = 9Hz)， 7.407(2H, d, J= 9Hz), 7.695(2H, d, J = 8Hz) 化合物 (33)
元素分析 （％) ： C23H25C13N202 HCl /O.l(MeOH) (塩酸塩）
計算値 ： C =54.78,H =5.20,N =5.56, CI =28.12
実験値 ： C =54.67,H =5.24,N =5.52, CI =27.94
NMR (CDC13)5 ppm (300 MHZ) (free)
1.520〜1.700(2H， m)， 1.960〜2 · 080(4H, m)， 2.160〜2.300(2H， m), 2.579(2H, t， J= 7.2Hz), 2·900〜3.010(2Η， m)， 3.900〜4.300( ΙΗ,πι)， 3.993(2H, t, J= 6Hz), 5.520〜5·590(1Η, m), 6.343(1H, d, J = 15Hz), 6.751(1H, d, J = 9Hz, 3Hz), 7.000(1H, d， 3Hz), 7.312(1H, d, J= 9Hz)， 7.340(2H, d, J= 8Hz)， 7.430(2H, d, J = 9Hz) ， 7.57K1H, d, J = 15Hz) 化合物 (34)
元素分析 （％) ： C19H20C13N05S
計算値 ： C=47.46,H=4.19,N=2.91,C1=22.12,S=6.67
実験値 ： C=47.38, H=4.17, N=3.00,01=22.02, S=6.71 化合物 (35)
元素分析 （％) ： C18H18C13N05S
計算値 ： C=46.32 , H=3.89, =3.00 , C 1=22.79, S=6.87
実験値 ： C=46.18,H=3.78,N=3.06,C1=22.69,S=6.89
NMR (DMSO)^ ppm (300 MHZ) 9
( mm) IOH 9OZNZIOOSH92O ： (%) -^ ^
(8ε) c ^-qf 9Z
'(ZH8 = 尸 'P 'H2)988- '(ZH8 = 'P 'RZ)66Z'L C(ZH6 'P 'Ηΐ) '(ZHS 'Ρ 'HI)0 6'9 H 'ZH6 = 1 'PP 'Hl)S2i"9 '(s (H2)9 0·
'(ΖΗ9 = Γ Ή2)986·8 '(s'HSjTSZ' c(™ 'Hl)0^9"C ~00S"C '(m 'H2)096*2 ~0 8·Ζ '(in 'HS)00S 〜 08S'S '(m 'H^OtO 〜 0 8 · ΐ '(m 'H 00 ΐ ~00S · ΐ 03
(93JJ) (2Ηκ οοε) ρ(£ιοαο) 丽
£9"S= S'99'81= ΐ0'00·5= N S= H<S9"0S= 0：潘饑 ϋ 9'S= S'6 8ΐ= 1。'36' = N'2S"S= H' 6'0S= 0： M\
( ^i ) IOH SSO2NZIOOCH^2O ： (%) -^ ^
9L
(ΖΗ9Ϊ = f 'V Έ\)6 'ί ' (in 'H ） 0ΐ · 〜 09S' '(^HS = 1 'Ρ (Ηΐ)860·
((ZHS 'ZH6 =Γ 'PP 'Ηΐ) 8·9 '(ΖΗ6 = f 'Ρ (Ηΐ ·9 '(ζΗ9ΐ ： 'Ρ Ήΐ)^0^'9 '(ΖΗ9 Ή2)920'^ '(ιπ'Ηΐ)098·ε~0^ ε ((™ 'ΗΖ)0 0 · S〜0S6 '(ZHS ' =
'H2)S99"2 '(m 'ΗΖ)092·2~03ΐ·2 '(™ (H ）0S0 〜 088·1 '(n 'ΗΖ)099 · ΐ〜00S · ΐ 0L
(39jj) (ΖΗΗ οοθ mdd ρ(αοεαο) 丽
Z \Z= I0£88'S= N'S9-S= Η 9S= 3：
68*12= lO' A'S^ N'09'S= H'08'9S= D： 膽
(mm ) WH) -0/ IOH e02N2I092HCS0： (%) ^峯^
(9ε)
(ZH6=f 'P'H2)1Z8-A (ZH6=f 'Ρ 'H2)0S9 "
(ZH6=f 'P 'Ηΐ )WS ·Ζ(2Ηε 'P 'Ηΐ )6 Γ （ ZHS=2f 'ZH6=Tf 'PP 'Ηΐ ) 26 · 9
(ZH9=f ' HZ)£96'S(ra'H9)^'S〜0Z'S(ZH9=f 'WiTib 'ι^)306· ΐ
Z66ZO/OOdf/X3d 98ム簡0 OAV 計算値 ： C =55.98，H =5.60,N =5.02, CI =19.06
実験値 ： C =55.59, H =5.56,N =5.05, CI =18.68
Figure imgf000079_0001
1.470-1.610(2H, m), 1.900〜2.060(4H, m)， 2.100~2.240(2H, m), 2.528(2H, t, J= 7Hz), 2.710〜2.940(2H， m), 3.812(3H, s), 3.900〜4.000( 1H, m)， 3.985(2H, t, J = 6Hz)， 4.656(2H, s)， 5.440〜 5.500( lH,m) , 6.245(1H, d, J = 15Hz)， 6.750(1H, dd, J = 9Hz, 3Hz), 6.889(2H, d, J= 9Hz), 6.999( 1H, d， J = 3Hz), 7.306(1H, d, J = 9Hz)， 7.445(2H, d, J = 9Hz)， 7.559(1H, i, J = 15Hz) 化合物 (39)
元素分析 （％) ： C17H17C12N03S
計算値 ： C=52.86,H=4.44,N=3.63,C1 = 18.36,S=8.30
実験値 ： C=52.94，H=4.38,N=3.61,C1 = 18.31,S=8.33
NMR (CDC13)(5- ppm (300 MHZ) (free)
2.046(2H,quint,J=6Hz)3.296(2H,q,J=6Hz)4.028(2H,t, J=6Hz)
4.58〜4.70(lH，in)6.68〜6.75(2H，m)6.951(lH，d,J=3Hz)7.25〜7.52(7H，ni) 化合物 （40)
元素分析 （％) ： C20H21C12N05S
計算値 ： C=52.41,H=4.62,N=3.06,C1 = 15.47,S=7.00
実験値 ： C=52.53,H=4.48,N=3.03,C1 = 15.43,S=6.98 化合物 （41)
元素分析 （％) ： C20H23C12FN203S HC1 (塩酸塩）
計算値 ： C =48.25,H二 4.86, N =5.63,C1 =21.36,F =3.82,S =6.44
実験値 ： C =48.13,H =4.78,N =5.69, CI =21.23, F =3.72，S =6.37 NMR (CDC13)(J ppm (300 MH (free)
1.400- 1.550(2H, m), 1 · 600〜 1.830(4H， m), 1.900(2H, t, J = 7Hz), 1·850〜 2.100(2H, m), 2.448(2H, t, J=7Hz)， 2.700〜2.800(2H,m)， 3.100〜3.250( 1H， m)， 3.940(2H, t, J = 7Hz), 4.540〜4.630(lH,m), 6.723( 1H, dd, J = 9Hz， 3Hz), 6.970(1H, d， J= 3Hz), 7.189(2H, dd, J=9Hz, 9Hz)， 7.902(2H, dd, J=9Hz, 5Hz) 化合物 (42)
元素分析 （％) ： C22H26C12N202 HCl/0. l(Et20) (塩酸塩）
計算値 ： c =57.72,H =5.94, N =6.12,C1 =23.23
実験値 ： C =57.83, H =6.07,N =6.02，C1 =22.86
Figure imgf000080_0001
1·580〜1,640(2Η, m)， 1.965(2H, quint, J= 6Hz), 2.000〜2.240(4H， m), 1.850 ~2.100(2H, m), 2.394(3H, s)， 2.522(2H, t, J = 6Hz)， 2.850〜4·080(1Η，πι)， 5.900〜6.000(lH，m)， 6.755(1H, dd, J = 9Hz， 3Hz), 7.004(1H, d, J = 3Hz), 7.23K2H, d, J =8Hz， 9Hz), 7.309(1H, d, J =9Hz), 7.647(2H, d， J =8Hz) 化合物 (43)
元素分析 （％) ： C23H27C12FN205S HCl/0. l(EtOH) (塩酸塩）
計算値 ： c =48.47,H =4.95,N =4.92, CI =18.66，F =3.33, S =5.63
実験値 ： C =48.50, H =5.02，N =4.88, CI =18.51, F =3.31, S =5.58
NMR (CDC13)5 ppm (300 MHZ) (free)
1.480〜 1.800(4H， m), 1.84〜2.02(4H, m)， 2.443(2H, t, J = 7Hz), 2.850- 2.970(2H,m), 3.45〜3.58( lH，m)， 3.725(1H, s)， 3.936(2H, t， J=6Hz), 4.080(2H, s), 6.723(1H, dd, J= 9Hz, 3Hz), 6.973(1H, d， J : 3Hz), 7· 12〜7.27(3H， m)， 7.296(1H, d， J =9Hz)， 8.016(1H, dd, J =9Hz, 5Hz) 61
(99JJ) (ZHH 008) nidd ρ(Ειοαο) 丽 6S'S= ί '99"6ΐ= 10'9£*9= N'OC'S= H'S SS= 0 ：襲 92 95'S= J '36'6ϊ= I 'S^-S= K'63'S= Η'00· = 0 ： M is
(m^ ) I0H ^o^Nisio zH^zo： (%) -^ ^
(9 )
(ZHS 'ΖΗ6= Γ (PP (WZ) h'L '(ΖΗ6 = Γ 03 *P 'Ηΐ)0ΐε· (ΖΗ6 *ZH6= f 'PP 'ΗΖ)60Γ '(ΖΗ8 = (Ρ ']Z)Z00'L '(ZH 'ΖΗ6 =7° 'PP Ήΐ)^9 -9 '(ιπΉΐ)086·9~006·9 '(ΖΗ8 =尸 'HS)066'S ' 'Ηΐ )080 · 〜0Ζ6·ε '(in 'HZ)086"2 ~ 098*2 '(ΖΗ8 = Γ ' Ζ)ΖΖ 'Ζ 'HZ)0W2〜 ΰΖΙ'Ζ '(πι 'ΗΖ)0ΖΓΖ〜画 '(ΖΗ8 =f 'W!nb 'H2)TZ6"1 '(^ 'ΗΖ)099 〜 00S · ΐ
(33JJ) (!H οοε) ρ(Ειοαο) 丽 91
86*8= i'WZZ= ΐ3' ΐ·9= N'82"9= H'9S^9= 0：職 ¾i ΐΐ· ic80'£2= \d'L0'Q= N' S= H'29^S= 0：薦 1
( ) IOH zozNi^ioc^Hizo： (%) 挲^
( ） ¾^-q>
01
(ZH6= f 'Ρ 'H2)8TA" '(ΖΗ6 = Γ 'V 'Ηΐ )60S ·Ζ ( (ZHS=尸 'Ρ 'HOSOO'Z '(ΖΗ6 =Γ 'Ρ 'Η2)εΖ6·9 '(ΖΗ8 'ΖΗ6 ' P 'HT)9S "9 '(>π(Ηΐ )026 *3~ 0 8'S ' ( ΖΗ = f 'ΗΖ)686 ·ε '(s 'HS)6 8'S '(m 'HZ)0 6 〜 0 8 '(ZH =^
(WZ) Z '(in 'H ） 0WS~000'Z '(ZHZ =f '^in Ή2)096 "ΐ 'ΗΖ)0 · ΐ ~0A · ΐ
(99JJ) (ΖΗΗ 00ε) indd ρ(Ειο ΰ) 讓
Z£'ZZ= 13'A0'9= N'69"9= H'AS"S9= 0：扉漏
^'ZZ= Ϊ3'ΐ6·3= ^ "S= Η' ·39= 0：薦 1
ΐΟΗ ε02Ν2109ΖΗ220： (%)
Z66ZO/OOdf/X3d 98ム簡0 OAV 1.500〜 1·780(4Η, m), 1·830〜 2·000(4Η， m)， 2.400- 2.500(2H, m), 2.840- 2.960(2H, m)， 3.450〜 3.580( 1H, m), 3.725(3H, s)， 3.936(2H, t, J = 6Hz)， 4.080(2H,s), 6.723(1H, dd, J = 9Hz, 3Hz), 6.973(1H, d, J = 3Hz), 7.120〜 7.240(2H, m), 7.296(1H, d, J = 9Hz)， 7.980〜 8.500(2H， m) 化合物 （47)
元素分析 (%) ： C19H21C12FN203S HCl/0. l(MeOH) (塩酸塩）
計算値 ： c =47.17,H =4.58，N =5.79, CI =21.98,F =3.93，S =6.63
実験値 ： C =47.10,H =4.64,N =5.75, CI =21.84,F =3.90,S =6.58
NMR (CDC13)0- ppm (300 MHZ) (free)
1.885(2H, quint, 6Hz)， 2.503(2H, t， <7 = 6Hz)， 2.520〜2.600(4H， m), 2.960 ~3.100(4H, m), 3.920(2H, t, J= 6Hz), 6.705(1H, dd, J= 9Hz, 3Hz), 6.948(1H, d, J = 3Hz), 7.220 (2H, dd, J = 9Hz, 9Hz), 7.284(1H, d, J = 3Hz), 7.740 〜7.800(2H, m) 化合物 (48)
元素分析 （％) ： C23H30C12N203S HC1 (塩酸塩）
計算値 ： c =52.93,Η =5·99，Ν =5.37, CI =20.38, S =6.14
実験値 ： C =52.87,H =5.95,N =5.40, CI =20.26, S =6.10
NMR (CDCl3)cJ ppm (300 MHZ) (free)
1.346(9H, s)， 1.887(2H， quint, 7Hz), 2.502(2H, t, J= 7Hz), 2.520〜2.600(4H， m), 3.000〜3·100(4Η， m)， 3.920(2H, t， J= 7Hz), 6.704(1H, dd, J= 9Hz, 3Hz), 6.95K1H, d, J= 3Hz), 7.279 (1H, d, J= 9Hz), 7.531(2H, d, J= 8Hz), 7.676(2H, d, J = 8Hz) 化合物 (49) 元素分析 （％) ： C25H28C12N205 HCl/0. l(Et20) (塩酸塩)
計算値 ： C =55.21，H =5.37,N =5.15, CI =19.56
実験値 ： C =55.34,H =5.49,N =5.08, CI =19.29 化合物 (50)
元素分析 （％) ： C19H21C13N203S.HC1 (塩酸塩）
計算値 ： C=45.62, H=4.43, N=5.60,01=28.35, S=6.41
実験値 ： C=45.44,H=4.34,N=5.66,C1=28.31,S=6.36
Figure imgf000083_0001
1.882(2H,quint，J=7Hz)2.46〜2.60(6H，m)2.94~3.10(4H，m)
3.921(2H,t,J=6Hz)6.706(lH,dd,Jl=9Hz,J2=3Hz)
6.950(lH,d,J=3Hz)7.284(lH,d,J=9Hz)7.515(2H,d,J=9Hz) 7.697(2H,d, J=9Hz) 化合物 (51)
元素分析 （％) ： C17H16F3N05S
計算値 ： C=50.62,H=4.00,N=3.47,F=14.13,S=7.95
実験値 ： C=50.43,H=3.88,N=3.54,F=13.91,S=7.84
NMR (DMS0)0- ppm (300 MHZ)
1.917(2H, quint, J=7Hz) 3.347(2H, t, J=7Hz )3.993(2H, t, J=6Hz )4.022(2H, s)
6·94〜7·44(5Η，πι)7.84~7·96(2Η,ιη) 化合物 (52)
元素分析 （％) ： C20H21C12FN202 HCl (塩酸塩）
計算値 ： C =53.65,H =4.95,N =6.26, CI =23.75, F =4.24
実験値 ： C =53.44,H =4.82，N =6.27, CI =23.49, F =4.12
腿 (CDC13) ppm (300 MHZ) (free) 1.540〜1·800(2Η， m)， 1.973(2H, quint, 6Hz)， 2.300〜2.620(4H, m)， 3.400- 3.880(4H, m), 3.999(2H, t, J= 6Hz), 6.746(1H, dd， J= 9Hz, 3Hz), 6.995(1H， d， J= 3Hz), 7.098(2H, dd， J= 9Hz， 9Hz)， 7.310(1H, d, J= 9Hz)， 7.419(2H, dd, J = 9Hz， 5.4Hz) 化合物 (53)
元素分析 （％) ： C20H24C12N203 HC1/0.1(H20) (塩酸塩）
計算値 ： c =50..06,H =5.25,N =5.84，C1 =22.16, S =6.68
実験値 ： C =49.87,H =5.27,N =5.82,C1 =22.08, S =6.66 化合物 （54)
元素分析 （％) ： C22H23C13N202 HCl (塩酸塩）
計算値 ： C =53.79,H =5.13,N =5.70, CI =28.87
実験値 ： C =53.76, H =4.96,N =5.86, CI =28.73
Figure imgf000084_0001
1.972(2H, quint, 6Hz), 2.460〜2.580(6H, m), 3.600〜3 · 780(4H, m), 4.009(2H, t, J = 6Hz)， 6.756(1H, dd, J= 9Hz， 3Hz), 6.848(1H， d， J : 15Hz), 7.006(1H, d， J = 3Hz), 7.314 (1H， d, J = 9Hz), 7.343(2H, d， J : 8Hz), 7.621(1H, d, J = 15Hz) 化合物 (55)
元素分析 （％) ： C20H22C12N203 HCl /0.1(H20) (塩酸塩）
計算値 ： C =53.77,H =5.41,N =6.27, CI =23.71
実験値 ： C =53.76,H =5.26,N =6.42, CI =23.35
NMR (CDCla)^ ppm (300 MHZ) (free)
1.97K2H, quint, 6Hz), 2.450~2.580(4H, m), 3.580〜3.800(4H, m), 4.008(2H, t, J = 6Hz), 6.595( 1H, d, J = 15Hz), 6.580〜6.600( 1H, m), 6.759(1H, dd, J = 9Hz， 3Hz), 7.008(1H， d, J= 3Hz), 7.316 (1H， d, J= 9Hz), 7.410- 7.440( 1H, m), 7.575(2H, d, J = 15Hz), 7.629(1H, s) 化合物 （56)
元素分析 （％) ： C20H24C12N204S.HC1 (塩酸塩）
計算値 ： C=48.45,H=5.08,N=5.65,C1=21.45,S=6.47
実験値 ： C=48.22,H=5.07,N=5.85,C1=21.16,S=6.42
NMR (CDC13)5 ppm (300 MHZ) (free)
1.878(2H，quint，J=6Hz)2.45~2.60(6H,m)2.92〜3.08(4H，m)
3.871(3H,s) 3.916(2H,t,J=6Hz)6.703(lH,dd,Jl=9Hz,J2=3Hz)
6.948(lH,d,J=3Hz)6.994(2H,d,J=9Hz)7.277(lH,d,J=9Hz) 7.691(2H,d, J=9Hz) 化合物 (57)
元素分析 （％) ： C22H24C12N203 HCl (塩酸塩）
計算値 ： c =56.01,H =5.34,N =5.94, CI =22.54
実験値 ： C =55.98,H =5.26,N =6.06, CI =22.20
NMR (CDCl3)i ppm (300 MHZ) (free)
1.978(2H, quint, 6Hz), 2.470~2.600(4H, m), 3.620〜3.840(4H， m), 4.000(2H, t, J= 6Hz)， 6.714(1H, d, J: 15Hz), 6.747(1H, dd, J= 9Hz, 3Hz), 6.851 (2H, d, J 9Hz)， 6.997(1H, d， J = 3Hz), 7.308 (1H, d, J = 9Hz)， 7.383(2H, d, J = 9Hz), 7.62K1H, d, J = 15Hz) 化合物 (58)
元素分析 （％) ： C21H23C13N202 HCl (塩酸塩）
計算値 ： C =52.74,H :5.06, N =5.86,C1 =29.65
Figure imgf000086_0001
si CSI
計算値 ： C=58.34,H=5.96,N=4.54,C1=5.74,F=9.23,S=5.19
実験値 ： C=58.38,H=6.02,N=4.46,C1=5.54,F=8.82,S=5.09
NMR (CDCl3)d ppm (300 MHZ) (free)
1.345(9H,s) 1.915(2H， quint, J=6.3Hz)2.50〜2.62(6H，m)
2、98〜3.14(4H,m)3.956(2H，t，J=6.3Hz)6.84〜7.00(6H,ni)
7.50~7.70(6H,m) 化合物 (62)
元素分析 （％) ： C21H23C12N302
計算値 ： C =60.01, H =5.52，N =10.00,C1 =16.87
実験値 ： C =59.90,H =5.49,N =10.05, CI =16.58
NMR (CDCl3)d ppm (300 MHZ)
1.983(2H, quint, 6Hz), 2.460〜2.600(6H， m), 3.600〜3.850(4H， m), 4.020(2H, t， J= 6Hz), 6.764(1H, dd, J= 9Hz， 2Hz), 6.958(1H， d, J= 15Hz)， 7.015(1H, d, J = 2Hz), 7.280〜7.360(2H， m), 7.662 (1H， d, J = 15Hz), 7.817 (IH, d, J = 8Hz), 8.58K2H, d, J = 5Hz), 8.766(1H, s) 化合物 （63)
元素分析 （％) ： C21H24C12N203S HC1 (塩酸塩）
計算値 ： C =51.28,H =5.12,N =5.70, CI =21.62, S =6.52
実験値 ： C =51.24, H =5.04,N =5.79, CI =21.26, S =6.47
NMR (CDCl3)d ppm (300 MHZ) (free)
1.929(2H, quint, 6Hz), 2.490-2.630(6H, m)， 3· 180〜3.290(4H, m), 3.961(2H, t, J = 6Hz), 6.677(1H, d, J= 15Hz), 6.725(1H, dd, J= 9Hz， 3Hz), 6.973(1H, d, J= 3Hz), 7.288 (IH, d, J= 9Hz), 7.450(1H, d, J= 15Hz) , 7.380〜 7· 520(6H, m) 化合物 (64)
元素分析 （％) ： C25H28C1N04S
計算値 ： c =63.35, H =5.95,N =2.95,C1 =7.48, S =6.76
実験値 ： C =63.11,H =5.79，N =3.00, CI =7.28,S =6.77
NMR (CDC13)(5 ppm (300 MHZ)
1.312(9H, s)， 1.96K2H, quint, J = 6Hz), 3.218(2H， q, J = 6Hz), 3.959(2H, t, J= 6Hz)， 4.820~4.890(1H, m), 6.794(2H, d, J = 9Hz)， 6.879(2H, d， J: 9Hz), 6.960(2H, d， J= 9Hz), 7.318 (2H, d, J= 9Hz), 7.453(2H, d， J= 9Hz)， 7.784(2H, d, J = 9Hz) 化合物 （65)
元素分析 （％) ： C27H30C1N06S
計算値 ： C =60.95,H =5.68，N =2.63, CI =6.66,S =6.03
実験値 ： C =60.83,H =5.72,N =2.70, CI =6.37,S =5.91 化合物 (66)
元素分析 （％) ： C29H35C1N204S.HC1 (塩酸塩）
計算値 ： C=60.10,H=6.26,N=4.83,C1 = 12.23,S=5.53
実験値 ： C=59.93，H=6.29,N=4.87,C1=11.92,S=5.50
NMR (CDC13)5 ppm (300 MHZ) (free)
1.303(9H,s) 1.892(2H,quint,J=6Hz)2.48~2.62(6H,m)
2.96〜3.12(4H,m)3.931(2H，t,J=6Hz)6.78~6.96(6H，m)
7.298(2H,d,J=9Hz)7.507(2H,d,J=9Hz) 7.693(2H, d, J=9Hz) 化合物 （67)
元素分析 （％) ： C21H23C12N302 計算値 ： C =60.01,H =5.52,N =10.00, CI =16.87
実験値 ： C =59.91，H =5.34,N =10.08, CI =16.32
腿 (CDCl3)d- ppm (300 MHZ)
1.976(2H, quint, J=6Hz), 2.460~2.600(6H, m), 3· 600〜3.830(4H， m), 4.012(2H, t， J : 6Hz)， 6.754(1H, dd, J= 9Hz, 3Hz), 7.006(1H, d, J = 3Hz)， 7.037(1H, d， J = 15Hz), 7.338 (1H, d， J = 9Hz)， 7.358 (1H, d， J : 6Hz), 7.567(1H, d, J = 15Hz) ， 8.632(2H, d， 6Hz) 化合物 (68)
元素分析 （％) ： C33H44N204S.HC1.1/10H20 (塩酸塩）
計算値 ： C=65.73,H=7.55,N=4.65,C1=5.88,S=5.32
実験値 ： C=65.72,H=7.66,N=4.47,C1=5.53,S=5.12
NMR (CDCl3)d ppm (300 MHZ) (free)
1.301(9H,s) 1.342(9H,s)1.898(2H,quint,J=6Hz)2.44〜2.64(6H,
2.94〜3.12(4H，m)3.931(2H，t,J=6Hz)6.78〜6.96(6H，m)
7.296(2H,d,J=8.4Hz)7.526(2H,d,J=8.4Hz) 7.676(2H, d, J=8.4Hz) 化合物 (69)
元素分析 （％) ： C25H28C1N04S
計算値 ： C=63.35,H=5.95,N=2.95,C1=7.48,S=6.76
実験値 ： C=63.33,H=5.90,N=2.97,C1=7.61,S=6.75
NMR (CDC13)5 ppm (300 MHZ)
1.300(9H，s) 1.954(2H, quint, J=6Hz)3.210(2H,q,J=6Hz)3.955(2H,t,J=6Hz) 4.90〜5.00(lH，m)6.66〜7.26(8H，m)7.446(2H,d,J=9Hz)7.794(2H，d，J=9Hz) 化合物 (70) 元素分析 （％) ： C25H28FN04S
計算値 ： C=65.62,H=6.17,N=3.06,F=4.15,S=7.01
実験値 ： C=65.40,H=5.99,N=3.14,F=4.09,S=7.04
NMR (CDC13)(5 ppm (300 MHZ)
1.300(9H,s) 1.958(2H,quint, J=6Hz)3.209(2H,q,J=6Hz)3.962(2H,t,J=6Hz) 4.80〜4.94(lH,m)6.64〜7.28(10H,ni)7.84〜7.92(2H，ni) 化合物 （71)
元素分析 （％) ： C21H19BrClN04S
計算値 ： C =50.77,H =3.85,N =2.82, Br =16.08, CI =7.14, S =6.45
実験値 ： C =50.72,H =3.78,N =2.90, Br =15.81，C1 =6.97,S =6.35 化合物 （72)
元素分析 （％) ： C29H35C1N204S HCl (塩酸塩）
計算値 ： C =60.10,H =6.26,N =4.83, CI =12.23, S =5.53
実験値 ： C =59.84,H =6.11,N =4.88, CI =11.97, S =5.37
NMR (CDC13)5 ppm (300 MHZ) [ free ]
1.29K9H, s), 1.897(2H, quint, J= 6Hz), 2.490〜2.610(6H， m), 2·98〜3· 10(4H, m), 3.937(2H, t， J=6Hz), 6.650-6.700( 1H, m), 6.823(2H, d, J=9Hz)， 6.940(2H, d, J = 9Hz), 7.020〜7.100(2H， m)， 7.203 (1H， t， J = 8Hz)， 7.510 (2H, d， J 二 9Hz)， 7.695(2H, d, J = 9Hz) 化合物 （73)
元素分析 （％) ： C33H44N204S HCl (塩酸塩）
計算値 ： C =65.92,H =7.54,N =4.66, CI =5.90,S =5.33
実験値 ： C =65.76,H =7.46,N =4.68, CI =5.80,S =5.30 68
TT"9=Sc29-8=d'i9-S=N,96" =H,28'19=0 ： Ϊ
02H2/rS90NJ0CH 20： (%) Ά^Μ^ 93
(U)
(zH6=f tpeH2)0S8*i!1(zH6=f 'PcH2)08f iCn'HSj^Z' -gg'g ( ZH9=f 'H2)826 'C
(s'HZ)0Z8*S(ZH =f ^'H2)S09*C (ZH9=f ';uinb'HZ)266'l (s'H6)28Z'I
(ZHW οοε) (αοεαο) 丽 οζ
SS -S=S ' 12 · 9=10 'T 'Z^N'e^'S^'Si- 99=0： 尠驪牽 89'S=S'W9=I3 W Ν'εθ·9=Η'60· S=3： 扉
02H2'S90N130CHA20： (%) ½ ^案^
(U)
91.
(ZH6=f 'P'HZ)C08"
Figure imgf000091_0001
(ΖΗΗ 00S) ρ(Εΐθαθ) 丽
'9=S'9S'n=i' '丄 =I3'S0'S=N'6(T =Η'8Γ =3：雕驪牽 01 09*9=S<8Z*ll=i'0C-i=10i88^=N^6"e=Hc88^S=0：雕
S^ON8J1361HZ20： 峯
(ZH6 = Γ (V 'Η2)9Ζ9' '(ΖΗ6 = 'Ρ 'Η2) 2S"2, '(ΖΗΖ = 'Ηΐ) QOZ'L 9
Ήΐ)360·Ζ~090'Ζ '(ΖΗ2 : f "\ Ήΐ) OCO'Z '(ΖΗ6 =尸 'Ρ 'H2)9S6'9 '(ΖΗ6 = Γ
'Ρ 'ΗΖ)ΐ28·9 '(m 'ΗΪ)00 9〜0S9'9 '( = ' Z)L£6'i '(m 'ΗΖ)ΐΐ·ε〜
'(m 'Η9)0ΐ9 〜 06 '( =r ^uinb 'ΗΖ)006·ΐ '(s 'Η6) S'l '(s 'Η6)68Ζ·ΐ
(ZHH οοε) ρ(ειοαο) 丽
J66∑:0/OOdf/X3d 98ム簡0 OAV 実験値 ： C=61.96,H=5.79,N=2.83,F=3.51,S=6.12
NMR (CD30D)c5- ppm (300 MHZ)
1.277(9H,s) 1.988(2H, quint, J=6Hz) 3.470(2H, t, J=7Hz )3.935(2H, t, J=6Hz ) 4.055(2H，s)6.64〜7.26(10H，m)7.85〜7.95(2H，iii) 化合物 (77)
元素分析 （％) ： C26H28F3N04S.1/10H20
計算値 ： C=61.31,H=5.58,N=2.75,F=11.19,S=6.29
実験値 ： C=61.30,H=5.63,N=2.83,F=10.71,S=6.11
NMR (CDC13)5 ppm (300 MHZ) (free)
1.340(9H,s) 1.995(2H, quint, J=6Hz) 3.211 (2H, q, J=6Hz )4.007(2H, t, J=6Hz) 4.70~4.85(lH,m)6.84〜7.02(6H，m)7.48〜7.82(6H，iii) 化合物 (78)
元素分析 （％) ： C23H22F3N05S
計算値 ： C=57.37,H=4.61,N=2.91,F=11.84,S=6.66
実験値 ： C=57.34,H=4.60，N=3.08，F=11.69，S=6.66 化合物 (79)
元素分析 （％) ： C32H31F3N205S.HC1.1/4H20 (塩酸塩）
計算値 ： C=58.80,H=5.01，N=4.29，C1=5.42，F=8.72，S=4.91
実験値 ： C=58.79,H=5.27,N=4.22,C1=5.18,F=8.21,S=4.73
NMR (CDCl3)d ppm (300 MHZ) (free)
1.925(2H，quint，J=6Hz)2.48〜2.64(6H,m)2.96〜3.12(4H，m)3.964(2H，t，J=6Hz) 6.84〜7.45(13H，m)7.530(2H,d,J=9Hz)7.699(2H,d,J=9Hz) 化合物 (80)
元素分析 （％) ： C28H24F3N05S
計算値 ： C=61.87,H=4.45,N=2.58,F=10.49,S=5.90
実験値 ： C=61.69,H=4.40,N=2.67,F=10.25,S=5.88
腿 (CDCl3)d ppm (300 MHZ) (free)
1.994(2H,quint, J=6Hz)3.218(2H,q, J=6Hz)4.005(2H,t,J=6Hz)4.72~4.80(lH,iii) 6.82~7.45(13H,m)7.537(2H,d,J=9Hz)7.812(2H,d,J=9Hz) 化合物 (81)
元素分析 （％) ： C24H21C1F3N06S
計算値 ： C=52.99，H=3.89，N=2.58，C1=6.52,F=10.48,S=5.90
実験値 ： C=52.80,H=3.81，N=2.68,C1=6.34，F=10.33,S=5.83
NMR (DMSO)d- ppm (300 MHZ)
1.926(2H, quint, J=7Hz) 3.936(2H,t, J=6Hz)4.046(2H,s)
6.90〜7.14(6H，m)7.634(2H,d,J=9Hz)7.702(2H，d,J=9Hz)7.843(2H，d，J=9Hz) 化合物 (82)
元素分析 （％) ： C28H30F3N06S .1/10H20
計算値 ： C=59.27,H=5.36，N=2.47,F=10,04,S=5.65
実験値 ： C=59.07,H=5.32,N=2.57,F=9.86,S=5.56 化合物 (83)
元素分析 （％) ： C25H26BrClN204S HCI /0.1(Et20) (塩酸塩）
計算値 ： c =49.85,H =4.52,N =4.65, Br =13.26, CI =11.77, S =5.32
実験値 ： C =50.03，H =4.63,N =4.59, Br =13.10, CI =11.63,S =5.26
NMR (CDCl d- ppm (300 MHZ) (free) 1.898(2H, quint, J=6Hz), 2.480〜2.600(6H, m), 2.980~3.100(4H, m), 3.936(2H, t， J= 6Hz), 6.770〜6.860(4H， m), 6.927(2H, d, J : 9Hz), 7.377 (2H, d, J = 9Hz), 7.513 (2H, d, J = 9Hz), 7.696(2H, d, J = 9Hz) 化合物 （84)
元素分析 （％) ： C29H35BrN204S HCl/0.5(MeOH) (塩酸塩）
計算値 ： c =55.82，H =5.81,N =4.49, Br =12.80, CI =5.68, S =5.14
実験値 ： C =55.36,H =5.98,N =4.38, Br =12.48, CI =5.54, S =5.01
NMR (CDCl3)d- ppm (300 MHZ) (free)
1.343(9H, s)， 1.902(2H, quint, J= 6Hz), 2.480~2.610(6H, m), 2.960〜3· 100(4H， m), 3.936(2H, t, J = 6Hz), 6.796(2H, d, J = 9Hz), 6.831 (2H, d, J = 9Hz), 6.923 (2H， d, J= 9Hz), 7.375(2H, d, J= 9Hz)， 7.528(2H, d, J= 9Hz) , 7.677(2H, d, J = 9Hz) 化合物 （85)
元素分析 （％) ： C27H31C1N204S.HC1 (塩酸塩）
計算値 ： C=58.80,H=5.85,N=5.08,C1 = 12.86,S=5.81
実験値 ： C=58.75 , H=5.78 , =5.20 , C 1 = 12.52 , S=5.79
NMR (CDCl3)c5- ppm (300 MH2) (free)
1.886(2H， quint, J=6Hz)2.207(6H,s)2.48〜2.60(6H,m)2.96〜3.10(4H，m)
3.924(2H，t.J=6Hz)6.64〜7.28(7H,m)7.504(2H，d，J=9Hz)7.690(2H，d，J=9Hz) 化合物 (86)
元素分析 （％) ： C25H24F3N07S
計算値 ： C=55.65,H=4.48,N=2.60,F=10.56,S=5.94
実験値 ： C=55.50,H=4.44,N=2.68,F=10.33,S=5.87 NMR (DMSO)cJ ppm (300 MHZ)
1.908(2H, quint, J=6Hz) 3.822(3H, s)3.937(2H, t, J=6Hz)3.971 (2H, s)
6.92~7.12(8H,m)7.66~7.80(4H,m) 化合物 (87)
元素分析 （％) ： C27H31FN204S.HC1 (塩酸塩）
計算値 ： C=60.61,H=6.03,N=5.24,C1=6.63,F=3.55,S=5.99
実験値 ： C=60.51 , H=6.04, N=5.36 , C 1=6.47, F=3.47, S=5.91
NMR (CDCl3)c5 ppm (300 MHZ) (free)
1.894(2H, quint, J=7Hz)2.210(6H,s)2.48~2.52(6H,m)2.98〜3.10(4H，m)
3.928(2H,t,J=6Hz)6.64〜7.82(llH，m) 化合物 （88)
元素分析 （％) ： C39H26F3N07S.2H20
計算値 ： C=56.51,H=4.74,N=2.20,F=8.94,S=5.03
実験値 ： C=56.88,H=4.51，N=2.26,F=8.51,S=4.95 化合物 (89)
元素分析 （％) ： C22H22BrN05S /0.1(Et20)
計算値 ： C二 53.67，H =4.50, N =2.84, Br =16.23,S =6.51
実験値 ： C =53.83,H =4.64,N =2.80, Br =15.99, S =6.42
NMR (CDC13)0- ppm (300 MHZ)
1.95K2H, quint, J = 6Hz)， 3.177(2H, q, J = 6Hz), 3.855(4H, s)， 3.959(2H, t, J= 6Hz), 4.70〜4.79 (1H, m), 6.814(4H, d, J = 9Hz)， 6.940 (2H, d, J = 9Hz), 6.946 (2H, d, J : 9Hz)， 7.390 (2H, d, J= 9Hz), 7.794(2H, d, J= 9Hz) 化合物 (90)
元素分析 （％) ： C21H18C1F2N04S
計算値 ： C =55.57,H =4.00,N =3.09, CI =7.81，F =8.37,S =7.06
実験値 ： C =55.50,H =3.97,N =3.17, CI =7.69,F =8.22,S =7.03
Figure imgf000096_0001
1.95K2H, quint, J= 6Hz), 3.207(2H, q, J= 6Hz), 3.944(2H, t, J= 6Hz), 4.80 -4.87 (1H, m), 6.750-7.030 (7H, m)， 7.444 (2H, ά, J = 9Hz)， 7.784(2H, d, J = 9Hz) 化合物 (91)
元素分析 （％) ： C28H29F3N204S.HC1 (塩酸塩）
計算値 ： C=57.68,H=5.19,N=4.80,C1=6.08,F=9.77,S=5.50
実験値 ： C=57.62,H=5.11,N=4.90,C1=5.95,F=9.64,S=5.48
NMR (CDCl3)d" ppm (300 MHZ) (free)
1,954(2H, quint, J=6Hz)2.50〜2.65(6H,m)3.15〜3.30(4H,ni)
3.992(2H,t,6Hz)6.63~7.55(15H,ni) 化合物 (92)
元素分析 （％) ： C32H38F3N03S.HC1 (塩酸塩）
計算値 ： C=66.48,H=6.80,N=2.42,C1=6.13,F=9.86
実験値 ： C=66.39,H=6.80,N=2.58,C1=6.07,F=9.68
NMR (CDCl3)d ppm (300 MHZ) (free)
1.315(9H，s)1.60〜2.25(8H,m)2.528(2H,t,J=7Hz)2.76~2.86(2H，m)
3.38~3.50(lH,m)4.015(2H,t,6Hz)4.518(2H,s) 6.87~7.57(12H,m) 化合物 （93)
Figure imgf000097_0001
o
実験値 ： C =61.87,H =4.76,N =3.24,F =8.22，S =7.09
NMR (CDC13)(5 ppm (300 MHZ)
2.047(2H, quint, J= 6Hz), 3.310(2H, q, J= 6Hz), 4.039(2H, t, J= 6Hz)， 4.63 〜4.74 (1H, m), 6.729(1H, d, J= 15Hz), 6.760〜7.010 (6H， m) , 7.310〜 7· 490(4H, m), 7.487(1H, d, J = 15Hz), 化合物 (97)
元素分析 （％) ： C22H19F3C1N04S
計算値 ： C =54.38,H =3.94,N =2.88, CI =7.30,F =11.73, S =6.60
実験値 ： C =54.41，H =3.93,N =3.03, CI =7.30,F =11.53,S =6.67
NMR (CDC13) ppm (300 MHZ)
1.978(2H, quint, J= 6Hz), 3.226(2H, q， J: 6Hz), 3.982(2H, t, J= 6Hz), 4.80 -4.84 (1H， m), 6.841(2H,d, J= 9Hz), 6.982(2H,d, J= 9Hz), 7·080〜7.450 (4H, m), 7.459(2H， d, J = 9Hz)， 7.803(2H, d, J = 9Hz) 化合物 (98)
元素分析 （％) ： C24H22F3N04S
計算値 ： c =60.37,H =4.64,N =2.93,F =11.94,S =6.72
実験値 ： C =60.28,H =4.59,N =3.05,F =11.67,S =6.60
Figure imgf000098_0001
2.076(2H, quint, J= 6Hz), 3.333(2H, q, J= 6Hz)， 4.077(2H, t, J= 6Hz), 4.62 ~4.65(1H, m), 6.746(lH,d, J= 15Hz), 6.86〜7.00(4H,m), 7.06〜7.18 (2H， m)， 7.26〜7·49 (7H, m)， 7.503(1H, d, J = 15Hz) 化合物 （99)
元素分析 (%) ： C23H19F6N04S /0.1(Et20) 計算値 ： C =53.18,H =3.69,N =2.70,F =21.94,S =6.17
実験値 ： C =53.34,H =3.83,N =2.66,F =21.64,S =6.09
Figure imgf000099_0001
2.000(2H, quint, J= 6Hz), 3.265(2H, q, J= 6Hz), 3.999(2H, t, J= 6Hz), 4.86 ~4.93(1H, m), 6.846(2H,d, J = 9Hz), 6.983(2H,d, J= 9Hz), 7.07〜7.18 (2H, m), 7.25-7.33 (1H， m), 7·36〜7·44 (1H, m)， 7.762 (2H, d， J = 9Hz)， 7.999 (2H, d, J = 9Hz) 化合物 （100)
元素分析 （％) ： C25H26C1N06S
計算値 ： C=59.58，H=5.20,N=2.78，C1=7.03,S=6.36
実験値 ： C=59.42,H=5.16,N=2.84,C1=6.92,S=6.27
NMR (DMSO)d- ppm (300 MHZ)
1.902(2H, quint, J=7Hz)2.171 (6H,s)3.886(2H,t.J=6Hz)4.037(2H,s)
6.60〜7· 13(7H,m)7.621(2H,d,J=9Hz)7.831(2H,d, J=9Hz) 化合物 (101)
元素分析 （％) ： C28H28F5N03.HC1 (塩酸塩）
計算値 ： C=60.27,H=5.24,N=2.51,C1=6.35,F=17.02
実験値 ： C=60.27,H=5.21,N=2.66,C1=6.44,F=16.86
NMR (CDCl3)i ppm (300 MHZ) (free)
1.60〜2.24(8H,m)2.506(2H,t,J=7Hz)2.70〜2.83(2H,m)3.38〜3.50(lH，m)
3.979(2H，t.J=7Hz)6.75〜7.00(7H，m)7.461(2H,d,J=8Hz)7.600(2H，d，J=8Hz) 化合物 （102)
元素分析 （％) ： C18H17C12N04.1/4H20 計算値 ： C=55.90,H=4.56,N=3.62
実験値 ： C=55.78,H=4.41，N=3.58 化合物 （103)
元素分析 （％) ： C17H16C12N203S
計算値 ： C=51.14，H=4.04,N=7.02,C1 = 17.76，S=8.03
実験値 ： C=51.11,H=4.08,N=6.97,C1 = 17.81,S=8.13 化合物 （104)
NMR (CDC13)(J ppm (300 MHZ) (free)
1.976(2H, quint, J=6Hz)3.222(2H,q,J=6Hz)4.025(2H,t,J=6Hz)
4.85〜5.00(lH，ni)6.74〜7.20(5H,m)7.84〜7.92(2H,in) 化合物 （105)
元素分析 （％) ： C25H25C1F2N204S.HC1 (塩酸塩）
計算値 ： C=53.67,H=4.68,N=5.01,C1 = 12.67,F=6.79,S=5.73
実験値 ： C=53.45,H=4.73,N=5.01,C1 = 12.38,F=6.55,S=5.68
NMR (CDClj)d ppm (300 MHZ) (free)
1.887(2H,quint.,J=7Hz)2.48~2.60(6H,m)2.95~3.10(4H,m)3.920(2H,t.J=6Hz) 6.76〜7.00(7H,m)7.501(2H，d，J=9Hz)7.695(2H,d,J=9Hz) 化合物 （106)
元素分析 （％) ： C27H28F2N204S.HC1.1/2(C2H4)20 (塩酸塩)
計算値 ： C=59.23,H=5.83,N=4.76,C1=6.03,F=6.46,S=5.45
実験値 ： C=59.00,H=6.16,N=4.69,C1=5.62,F=6.08,S=5.17
NMR (CDClj)c5 ppm (300 MHZ) (free) 1.930(2H，quint，J=7Hz)2.50〜2.60(6H，m)3.15〜3,30(4H，m)3.959(2H，t.J=6Hz) 6.676(lH,d,J=15Hz)6.76〜7.00(7H，m)7.38〜7.52(6H,ni) 化合物 (107)
元素分析 （％) ： C26H27N204C12F3S
計算値 ： C=52.80,H=4.60,N=4.74,C1 = 11.99,F=9.64,S=5.42
実験値 ： C=52.71,H=4.63,N=4.77,C1 = 11.56,F=9.31,S=5.42
Figure imgf000101_0001
2.21〜2·28 (2H， m), 2.57〜2.68 (4H, m), 3.25〜3.29 (4H， m), 3.77〜3.82 (2H, m)， 4.03 (2H， t, J = 5.4 Hz), 6.94〜7.26 (6H, m), 7.52〜7.60 (4H, m)， 7.68 (2H, d, J = 8.7 Hz)
化合物 （108)
元素分析 （％) ： C24H21N06C1F3S
計算値： C=52.99,H=3.89,N=2.85, C1=6.52，F=10.48，S=5.90
実験値： C=52.87,H=3.80,N=2.67, C1=6.51,F=10.29,S=5.90
NMR (CDCl3)d ppm (300 MHZ)
1.84〜1.92 (2H, m), 3.18 (2H， t, J =6.9 Hz), 3.93 (2H, s)， 3.98 (2H， t, J= 5.6 Hz), 6.92 (2H， d, J : 8.6 Hz), 6.96-7.02 (2H, m)， 7.08-7.10 (1H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.41 (2H， d， J= 8.7 Hz), 7.50 (2H， d， J= 8.6 Hz), 7.68 (2H， d, J= 8.7 Hz) 化合物 （109)
元素分析 （％) ： C22H18C12F3N04S 0.1Et20
計算値 ： C=50.78,H=3.49,N=2.69,C1 = 13.63,S=6.16,F=10.95
実験値： C=50.98,H=3.63,N=2.65,C1 = 13.43,S=6.08,F=10.80
NMR (CDC13) ppm (300 MHZ) 1.997(2H, quint, J= 6Hz), 3.22K2H, q, J= 6Hz), 3.996(2H, t, J: 6Hz ), 4.65 〜 .74(1H, m), 6.785(1H, dd, J: 8Hz， 3Hz), 6.930(2H, d， J= 9Hz), 6.970(1H, d, J= 3Hz), 7.053(1H, d, J=9Hz), 7.481(2H, d， J=8Hz)， 7.554( 1H: d, J = 8Hz),7.811(2H, d, J = 8Hz) 化合物 （110)
元素分析 （％) ： C24H21F3C1NS04
計算値 ： C=56.31,H=4.13,N=2.74,C1=6.93,S=6.26,F=11.13
実験値 ： C=56.15，H=4.13,N=2.80，C1=6.72，S=6.11，F=10.88
NMR (CDCl3)d ppm (300 MHZ)
2.080(2H, quint, J= 6Hz)， 3.317(2H, q, J: 6Hz), 4.071(2H, t， J= 6Hz )， 4.68 〜 .80(1H, m), 6.71 〜 7.05(6H, m), 7.35 〜 7.58(8H， m) 化合物 （111)
元素分析 （％) ： C29H29F6N03.C2H204 (シユウ酸塩）
計算値 ： C=57.85,H=4.86,N=2.18,F=17.71
実験値 ： C=57.68,H=5.10,N=2.29,F=17.57
NMR (CDCl3)c5- ppm (300 MHZ)
1.5 〜 2.00(8H，m),2.117(2H，t，J=7.8Hz)，2.50 〜 2.62(2H,m),3.30 〜 3.40(lH,m)3.969(2H,t,J=5.7Hz),4.573(2H,s), 6.924(2H,d, J=8.7Hz) 6.95〜 7.23(4H,m),7.452(2H,d,J=8Hz),7.504(2H,d,J=8.7Hz),7.595(2H,d,J=8.7Hz) 化合物 （112)
NMR (CDC13) ppm (300 MHZ)
1.60〜2.30(8H，m)，2.499(2H，t，J=7Hz)，2.70〜2.85(2H，m)，3.35〜3.50(lH,m) 3.992(2H,t,J=6.3Hz),4.592(2H，s)，6.55〜6.76(3H,m)，7.052(2H，d，J=8Hz)
7.20 〜 7.30(lH，m)， 7.459(2H,d, J=8Hz), 7.570(2H,d, J=8Hz), 7.597
/ OZSAVy:KI>d一一.
() Ρ 3α3 i
Figure imgf000103_0001
¾s Γ ^曰
f Μ M
H π 実験値 ： C =54.32, H =3.97,N =2.96, CI =7.08,F =11.51, S =6.67 NMR (CDC13)(5 ppm (300 MHz)
1.79〜1.87(2H, m), 2.97~ 3.03(2H, m), 4.01(2H, t， J = 5.6Hz), 5.03(1H, t, J = 6.0Hz), 6.38〜7.11(5H, m)， 7· 17〜7.23( 1H， m), 7.37(2H, d, J = 8.6Hz)3 7.55(2H, d, J = 8.4Hz), 7.65(2J, d, J = 8.6Hz) 化合物 （117)
C29H29F6N03
NMR (CDC13)5 ppm (300 MHz)
1·60〜2.30(8Η， m), 2.499(2H, t， J=7Hz), 2.70〜2.85(2H， m)， 3.35〜3.50( 1H, m), 3.992(2H, t， J=6.3Hz), 4.592(2H, s)， 6 · 55〜6.76(3H， m)， 7.052(2H, d, J=8Hz)， 7·20〜7.30(1Η, m), 7.459(2H, d， J=8Hz), 7.570(2H, d, J=8Hz), 7.597(2H, d, J=8Hz) 化合物 （118)
元素分析 （％) ： C25H25C1N204S
計算値 ： c =57.72,H =5.77,N =6.41, CI =8.11，S =7.34
実験値 ： C =57.68，H =5.81,N =6.43, CI =7.89,S =7.34
NMR (CDC13)<5 ppm (300 MHz)
1.88〜1.97(2H, m)， 2.51〜2.57(6H， m)， 2.55(3H, s)， 3.04(4H, br),
4.02(2H, t, J = 6.3 Hz), 6.88(2H, d, J = 9.3Hz), 7.52(2H, d, J = 8.7Hz), 7.70(2H, d, J = 8.7Hz), 7.71(2H, d, J = 9.3Hz) 化合物 （119)
C22H22C1N05S
NMR (CDC13)5 ppm (300 MHz) £01
(£21) /#^qj-
93
( ZHS1 = 'Ρ Ήΐ)16^· '(m CHS)8^" ~8C " '(m 'IL 6·9〜8Ζ·9 '( ΖΗ9ΐ ： f 'Ρ 'Ηΐ)Ζε 9 '(™ 'Ηΐ ^〜 9· '（ ΖΗ9 =Γ
'ΗΖ)6εθ' '(s Ήε)ε6 '8 '(ΖΗ9 = Γ 'ΐ> 'HZ)£IS'C '(ΖΗ9 = '^jn ΉΖ)8 0·2
(ZHW 00S) radd (Εΐοαθ) Η
03
( ΐ)
Figure imgf000105_0001
~ '(in'H9)80"Z ~ 88"9 '(scHT)S9S"9 C(ZH8 "ST 'Ρ Ήΐ )9ΐΐ *9 '(™'Ηΐ)36·3
-08 "9 '(ΖΗ9=Γ ' 'Η2)ε Ο' '（ZHS'9=f '&'ΗΖ)909·ε ' ( ZHC * 9=f '^in Ή^)980 ' Ζ 9L
(ΖΗΗ 00ε) nidd ρ(εΐθαθ) ΗΚΝ
^0NSi02H£20 (ΐ2ΐ) 踏^
(m'HZ)SZ 8〜SS'8 ' WHS)Z9 · 〜 OS ·Α OL '(ZHA"9=f 'Ρ'Η2)6εε'Ζ '(m'H9)S0 ' 〜 88·9 ' (ΖΗ6 " ST=f 'Ρ Ήΐ )299 ' 9 '(m'HI)0S'9 〜 0Γ9
Figure imgf000105_0002
*Z
(ZHK OOC) indd (Εΐθαθ) HKN
(ZH8 = 1 'P 'HSU8 '
'(ΖΗ8 =Γ 'Ρ 'Η2)9ε9·Α ' 'Η8)96·9〜 ·9 (HI )S6 · 〜 S8 · '( ZH9 = /1 "\ ΈΖ)ζΠ·£ '(s 'Ηε)36Α·ε c(ZH9 = f ( CH2)802"S '(ZH9 二 Γ ' nb 'Η 6·ΐ
Z66ZO/OOdf/X3d 98ム簡0 OAV 06 '3 '(ΖΗ9=Γ 'ΗΖ)ε80· c(zH8"9=f 'b'HZ)9Z9'S '(ZHS-9=f ' nb eH2)660'Z
(ZHH 008) radd ρ(£ΐθαθ) HHN 9Z
CON8J1012HS20 (921) /¾^-q
•(ZHA'8 = f (V
'H ·Ζ ((ZH '8 = 'P 'H2)8S'i '(ΖΗ^'8 =f 'P ' Z)^'L '(m 'Ηΐ)θε· 〜 02 '(ΖΗ 8 = 'P 'H2)90- '(m )89'9~£9'9 '(m 'HI)W9〜SS'9 (W = f
'Ηΐ)9 '(ZH9*S = f "\ CH2)96*8 '(m 'ΗΖ)^·ί；〜 'S '(m 'HZ)00 〜 06·ΐ
S^0NCJ106TH2Z0 (ZHW 00S) ρ(Εΐ αθ) 丽
(9Ζΐ)
91
(ZH6 = Γ 'V
(WZ)^Z 'L '(ΖΗ6 = 'Ρ 'HS)S6 ム '(m 'Hi,)16 "9~8Ζ '9 '(s 'ΗΖ) 60· '( ΖΗ9 = c
'H2)206'C '(s Ήε)09 ·ε '(ΖΗ9 = 'H2)T f S '(ΖΗ9 = 1 ' nb 'H 6·ΐ
(ZHW οοε) mdd ρ(αοΕαο) 丽
0L
(ΖΗ9·8 = 'ρ 'H2)69* '(ΖΗ9·8 = /1 'Ρ 'ΗΖ) ·Α '(ΖΗ9·8 = Γ
'Ρ Ή2)Τ9'λ '(ra (m)LZ'L-\Z'L '(ΖΗ9·8 = 'Ρ 'H2) O' ' 'HC)0 "9~9S'9 !(ZHC"9 'H2)C6'C '(J eH^)C0"8 £(m 'H9)9S 〜 6 '(ιπ 'ΗΖ)ε6·ΐ〜38·ΐ
(ZHH 00S) nidd ρ(Ειοαο) 画
29"S= S'O OI: i'LZ'9= 10'60·9= R'Z 'f= Η'80'99= 3：藝
8Z*S= S'LZ'0\= j'68'9= 10'S0'3= H'W9S= 0：攀}腳
^02N8J1092H920： (%) ^峯
Z66ZO/OOdf/X3d 98ム簡0 OAV 〜6.03(lH,m)， 6.352(1H, d, J=15.6Hz), 6.90〜 7.05(6H， m), 7.341(2H, d， J=8.7Hz), 7.430(2H, d， J=8.7Hz), 7· 50〜 7· 62(3H， m) 化合物 (127)
C21H22N205S
NMR (CDCl3)d ppni (300 MHz)
1.979(2H, quint, J = 6Hz)， 3.263(2H, q, J = 6Hz)， 3.795(3H, s)， 3.969(2H, t， J= 6Hz ), 5.00〜5·10(1Η, m), 6.74〜6.96(8H, m), 7.429(1H, dd, Jl= 9Hz, J2=5Hz), 8.10〜8.17(1H, m), 8.787(1H, d, J = 5Hz), 9.090(1H, s)
試験例
7-8週齢の雄性 KK- Ayマウス（日本クレア）に本化合物を Ί日間皮下投与し、 24時間絶 食後に経口ク、、ルコ-ス負荷試験（OGTT )を行った。 0GTTは、 ク、'ルコ-ス（3 g/kg)を経口投与 し、 15分後に 50 Ι \Λ。リンを含む注射筒で腹部大動脈から採血し、 12，000 x gで 5 分間遠心し、 血漿を採取した。 血中ク、、ルコ-ス濃度（： Glu)は新フ'、ラッ ' ·シユカ、' - 'テスト（へ、、- リンカ、、- ·マンハイム）を用いて、 血中インスリン濃度（： Ins )は Insul in-EIA Test (ク、、ラサ、、ィム）を用 いて測定した。 結果を以下に示す。 表 1 中の各値はマウス 6匹の平均値である。 表 2 は、 0GTT試験後、 15分後の各濃度を、 0.5%メチルセルロースを投与した対照群の それぞれの値に対する％で表示したものである。
(表 1 ) (Dose ： 80 mg/kg)
実験 7曰 7日目から 24 グルコース投
開始時 経過時 時間絶食後 与 15分後
Glu 318 318 170 727
対照群 Ins 97 97 5 17
実施例 1 Glu 318 219 89 567
( 9a) Ins 97 55 5 31
(表 2-1)
KK-Ay(8-9w) Dose:80mg/kg [ ] 内は 40mg/kg
Figure imgf000109_0001
*:有意差の信頼性が 9 5 %以上；
**:有意差の信頼性が 9 9 %以上
(表 2-2) .
KK-Ay(8-9 ) Dose:80mg/kg [ ] 内は 40mg/kg
Figure imgf000110_0001
*:有意差の信頼性が 9 5 %以上
**:有意差の信頼性が 9 9 %以上 実験開始 7 日後、 本化合物投与群では、 対照群に比べて血中グルコースダルコ —ス濃度が低下した。 またそれに伴いインシュリ ン濃度も低下した。 即ち、 本化 合物の事前投与によって、 グルコースの利用率が増加し、 その結果、 血中グルコ —スが低下した。 さらに O G T T 1 5分後、 対照群では、 グルコース投与に対す るインスリン分泌のレスポンスが悪く、 高グルコース値となったが、 本化合物投 与群では、 グルコース増加に反応してインスリ ンが効率よく作用し、 対照群より も低グルコース値となった。 製剤例 1
実施例 1の化合物 9 a、 結晶セルロース、 及びステアリン酸マグネシウム等を 適量混合し、 打錠することにより錠剤を得る。
製剤例 2
実施例 1の化合物 9 a、 乳糖、 及びステアリ ン酸マグネシウム等を適量混合し た後、 造粒して顆粒を得る。
製剤例 3
製剤例 2の顆粒をカプセルに充填することによりカプセル剤を得る。 産業上の利用可能性
本化合物は、 糖尿病の予防または治療薬等として有用である。

Claims

請求の範囲
式 （ I )
Figure imgf000112_0001
(式中、
Aは置換されていてもよいァリ一ルまたは置換されていてもよいへテロアリ一 ル ；
Bは低級アルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいァリ ール低級アルキル、 置換されていてもよいァリール低級アルケニル、 置換されて いてもよいへテロアリール、 置換されていてもよいへテロアリール低級アルキル、 または置換されていてもよいへテロァリ一ル低級アルケニル ；
X 1は— 0—、 — S—または一 NRa— （R aは水素または低級アルキル） ； X2は一 NRb C O—、 一 C ONRb—、 一 NRb C〇NRb—、 一 S 02—、 一 N Rb S 02—、 一 D—、 一 D—〇一、 一 D— C〇一、 一 D— S 02—、 一 D— NR b C O—、 または—D— NRb S 02— （Dは 2価のへテロ環基； Rbは水素また は置換されていてもよい低級アルキル） ；
mは 0〜 3の整数；
nは 2〜 5の整数を表す。 ）
で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩、 またはそれら の溶媒和物を含有する、 糖尿病の予防または治療薬。
2. Aが置換されていてもよいフエニル、 置換されていてもよいナフチル、 置 換されていてもよいピリジル、 置換されていてもよいキノ リル、 置換されていて もよいイソキノ リル、 置換されていてもよいフ リル、 置換されていてもよいチェ ニル、 置換されていてもよいべンゾフリル、 または置換されていてもよいべンゾ チェニルである、 請求項 1記載の糖尿病の予防または治療薬。
3 . Aが置換されていてもよいフヱニルである、 請求項 2記載の糖尿病の予防 または治療薬。
4 . Aが 1〜 3個のハロゲンによって置換されたフヱニルである、 請求項 3記 載の糖尿病の予防または治療薬。
5 . Aが 2個のハロゲンによって置換されたフエニルである、 請求項 4記載の 糖尿病の予防または治療薬。
6 . Aがハロゲンと低級アルキルによって置換されたフヱニルである、 請求項 3記載の糖尿病の予防または治療薬。
7 . Aが低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルによって置換されたフエ ニルである、 請求項 3記載の糖尿病の予防または治療薬。
8 . Aが置換フヱニルォキシによって置換されたフエニルである、 請求項 3記 載の糖尿病の予防または治療薬。
9 . Aがハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシおよびハロゲン化低級アル キルからなる群から選択される 1以上の基ならびに置換フエニルォキシによって 置換されたフエニルである、 請求項 3記載の糖尿病の予防または治療薬。
1 0 . Bが低級アルキル、 置換されていてもよいフエニル、 置換されていても よいベンジル、 置換されていてもよい 2—フエ二ルビニル、 置換されていてもよ いピリジル、 置換されていてもよい 2—ピリジルビ二ル、 置換されていてもよい フリル、 置換されていてもよい 2—フリルビニル、 置換されていてもよいチェ二 ル、 置換されていてもよい 2—チェ二ルビニル、 または置換されていてもよいチ オモルホリニルである、 請求項 1記載の糖尿病の予防または治療薬。
1 1 . Bが置換されていてもよい基である場合における置換基が、 ハロゲン、 ァミノ、 カルボキシル、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 低級アルキル、 置換されていても よい低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ハロゲン化低級アルキル、 ァ リールォキシ、 およびへテロアリールォキシからなる群から選択されるものであ る、 請求項 1記載の糖尿病の予防または治療薬。
1 2. X1が 0である、 請求項 1記載の糖尿病の予防または治療薬。
1 3. X2がー NH CO—、 一 NH CONH -、 NRb S 02、 一 S 02—、 - D—、 一 D— 0—、 一 D— S 02—、 一 D— NRb CO—、 または一 D— NRb S 02 - ( Dはピペリジン一 1， 4一ジィルまたはピぺラジン一 1， 4ージィル、 Rbは前記と同意義） である、 請求項 1記載の糖尿病の予防または治療薬。
1 4. mが 0である、 請求項 1記載の糖尿病の予防または治療薬。
1 5. nが 3である、 請求項 1記載の糖尿病の予防または治療薬。
1 6. Aが置換されていてもよいフヱニル ； Bが低級アルキル、 置換されてい てもよいフエニル、 置換されていてもよいベンジル、 置換されていてもよい 2— フエ二ルビニル、 置換されていてもよいピリジル、 置換されていてもよい 2—ピ リジルビニル、 置換されていてもよいフリル、 置換されていてもよい 2—フリル ビニル、 置換されていてもよいチェニル、 置換されていてもよい 2—チェ二ルビ ニル、 または置換されていてもよいチオモルホリニル； X 1が 0 ； X 2がー N H C 〇一、 一 NHCONH -、 — S 02 -、 一 NRb S 02 -、 一 D -、 一 D - 0 -、 一 D— S 02—、 一 D— NRb CO―、 または一 D— NRb S 02— (Dはピペリ ジン一 1 , 4一ジィルまたはピぺラジン一 1， 4—ジィル、 Rbは前記と同意義） ； mが 0 ； かつ nが 3である、 請求項 1記載の糖尿病の予防または治療薬。
1 7. 式 （ I I ) ：
A1\ X1 y2
ヽ (CH2)mz ヽ (CH2)n, 〜B1
(式中、
A 1は式
Figure imgf000115_0001
(a) ）
Figure imgf000115_0002
(式中、 各 R 1 R2および R3はそれそれ独立して、 水素、 ハロゲン、 低級アル キル、 低級アルコキシ、 ハロゲン化低級アルキル、 または置換フエニルォキシを 表す。 ） で示されるいずれかの基；
B 1は低級アルキルまたは式 ：
Figure imgf000115_0003
(式中、 R4および R 5はそれそれ独立して水素、 ハロゲン、 ァミノ、 カルボキシ ル、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 低級アルキル、 置換されていてもよい低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ハロゲン化低級アルキル、 ァリールォキシ、 または ヘテロァリ一ルォキシを表す。 ） で示されるいずれかの基；
X 1は一 0—、 — S—または— NRa— （Raは水素または低級アルキル） ；
X2は一 NRb C O—、 C ONRb —、 一 NRb C 0NRb—、 一 S〇 2 —、 一 NRb
S 02—、 または式 ：
Figure imgf000116_0001
(x- 4) (x-8)
(Rbはそれそれ独立して水素または置換されていてもよい低級アルキル） で示 されるいずれかの基；
mは 0〜 3の整数；
nは 2〜 5の整数を表す。 但し、
1 ) A 1が （a) の基で R 1が水素、 R 2および R 3がクロ口 ； B 1が （o) の基で R 4がクロ口またはメチル、 R 5が水素 ； X 1が 0 ； X 2が N R b S 02 ； mが 0 ； かつ nが 2の場合、 および
2 ) Aが （a) の基で R 1が水素、 R 2および R3が水素、 ハロゲンおよび低級 アルコキシからなる群から選択されるいずれかの基； B 1が低級アルキルまたは フエニル ； X 1が 0 ; X2が （X- 1 ) で示される基； mが 0 ； かつ nが 3の場合、 を除く。 ）
で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 その製薬上許容される塩、 またはそれら の溶媒和物。
1 8 A 1が式
Figure imgf000117_0001
(hi)
(式中、 各記号は前記と同意義。 ） で示されるいずれかの基； B 1が式
Figure imgf000118_0001
(ol) 0)2)
Figure imgf000118_0002
(式中、 R4および R5は前記と同意義。 ） で示されるいずれかの基である、 請求 項 1 7記載の化合物。
1 9. A 1が（al)の基； R 1が水素 ； R 2がハロゲン、 低級アルキル、 低級アル コキシ、 ハロゲン化低級アルキル、 または置換フエニルォキシ ； R 3が水素、 ノ、 ロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 またはハロゲン化低級アルキルである、 請求項 1 8記載の化合物。
2 0. R3が水素である、 請求項 1 9記載の化合物。
2 1 . 51が （0) 、 （ol) または （02) の基； R 4が水素、 ： 5が水素、 ハロ ゲン、 ァミノ、 カルボキシル、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 低級アルキル、 置換されて いてもよい低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ハロゲン化低級アルキ ル、 ァリ一ルォキシ、 またはへテロアリールォキシである、 請求項 1 8記載の化 合物。
2 2. X 1が 0である、 請求項 1 7または 1 8記載の化合物。
2 3. X2がー NH C O—、 一 NH CONH—、 一 NH S 02—、 または式 ：
Figure imgf000119_0001
(x-2) (x-7)
o
-N ヽ Nハ 乂ヽ
(x-5) で示されるいずれかの基である、 請求項 1 7記載の化合物。
24. mが 0である、 請求項 1 7または 1 8記載の化合物。
2 5. nが 3である、 請求項 1 7または 1 8記載の化合物。
2 6. A 1が （al) の基； R 1が水素 ； R 2がハ口ゲン、 低級アルキル、 低級ァ ルコキシ、 ハロゲン化低級アルキル、 または置換フヱニルォキシ ； R 3が水素、 ハロゲン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 またはハロゲン化低級アルキル ； B 1が （0) 、 （ol) または （o2) の基； R 4が水素、 R5が水素、 ハロゲン、 アミ ノ、 カルボキシル、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 低級アルキル、 置換されていてもよい 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ハロゲン化低級アルキル、 ァリ一 ルォキシ、 またはへテロアリールォキシ ； X 1が 0 ； X 2がー N H C 0—、 一 NH CONH―、 一 NH S 02—、 または式 ：
Figure imgf000120_0001
(S.-2) (x-7)
Nハ N乂ヽ
Figure imgf000120_0002
- 5) (x-8)
で示されるいずれかの基； mが 0、 かつ nが 3である、 請求項 1 7または 1 8記 載の化合物。
2 7 . R 3が水素 ； R 5が水素、 ハロゲン、 カルボキシル、 ヒ ドロキシ、 低級ァ ルキル、 置換されていてもよい低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ま たはハロゲン化低級アルキルである、 請求項 2 6記載の化合物。
2 8 . 請求項 1 7から 2 7のいずれかに記載の化合物を含有する医薬。
2 9 . 請求項 1 7から 2 7のいずれかに記載の化合物を含有する糖尿病の予防 または治療薬。
3 0 . 請求項 2 7に記載の化合物を含有する糖尿病の予防または治療薬。
3 1 . 請求項 1 〜 2 7のいずれかに記載の化合物を投与することを特徴とする、 糖尿病の予防または治療方法。
3 2 . 糖尿病の予防または治療薬を製造するための、 請求項 1〜 2 7のいずれ かに記載の化合物の使用。
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