WO2001023360A1 - Arylsulfonamid-substituierte benzimidazolderivate und ihre verwendung als tryptase-inhibitoren - Google Patents

Arylsulfonamid-substituierte benzimidazolderivate und ihre verwendung als tryptase-inhibitoren Download PDF

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alkyl
methyl
ethyl
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Christine Braun
Hans Briem
Bernd Disse
Christoph Hoenke
Hans-Michael Jennewein
Georg Speck
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Boehringer Ingelheim Pharma Kg
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    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to arylsulfonamide-substituted benzimidazole derivatives of the general formula (I)
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 can have the meanings given in the claims and in the description, processes for their preparation and the use of arylsulfonamide-substituted benzimidazole derivatives as medicaments, in particular as medicaments with tryptase-inhibiting activity ,
  • the object of the present invention is to provide new tryptase inhibitors which, owing to their tryptase-inhibiting properties, are used for the prevention and treatment of inflammatory and / or allergic diseases can.
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 can have the meanings given below, have a tryptase-inhibiting effect and can be used according to the invention for the prevention and treatment of diseases in which tryptase inhibitors can have a therapeutic benefit.
  • the present invention is directed to arylsulfonamide substituted benzimidazole derivatives of the general
  • R1 is a radical selected from the group Cj-Cg-alkyl, C 2 -Cß-alkenyl and
  • C2-C6-alkynyl which may be mono-, di- or triple-substituted by one or more of the residues hydroxy, C-
  • a C 1 -C 4 -cycloalkyl which is optionally linked via a C 1 -C 4 -alkylene bridge and which may be mono-, di- or trisubstituted by one or more of the radicals hydroxy, C 1-4 alkoxy, carboxy, halogen,
  • -C4-Alkoxycarbonyl or CF3 may be substituted, or
  • -C4-alkyl which may be substituted once, twice or three times by one or more of the radicals hydroxy, C-
  • -C4-alkylene bridge which may contain one or two heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen or sulfur and which may be substituted by C-
  • R 3 is phenyl, benzyl, naphthyl, furanyl, benzofuranyl, quinolyl, isoquinolyl, thienyl or benzothienyl;
  • R 4 is hydrogen, a Ci-Cß-alkyl radical, which is substituted once or twice by one or two of the radicals -NH 2 , -NH (C-
  • -C4 -alkyl) 2 , -C ( NH) NH 2 or
  • Heteroatoms selected from the group oxygen, nitrogen or sulfur can contain and which can optionally be substituted by C-
  • Phenyl, benzyl or phenylethyl which are in each case on the phenyl ring once or twice by one or two of the radicals -NH 2 , -NH (C-
  • -C-C-alkyl-NH 2 may be substituted, optionally in the form of their tautomers, their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures and, if appropriate, their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • Arylsulfonamide-substituted benzimidazole derivatives of the general formula (I) are preferred according to the invention, in which
  • R 1 Ci-Cs-alkyl, which optionally one, two or three times by one or more of the radicals hydroxy, -C-C4-alkoxy, CF3, phenoxy, COOH,
  • -CO C-
  • -CONH 2 , -CO-NH (C ⁇
  • a C3-C8-cycloalkyl which is optionally linked via a C-
  • C-C4 alkylene bridge linked 5- or 6-membered, saturated or unsaturated heterocycle which may contain one or two heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen or sulfur and which may be substituted by C-
  • R 3 is phenyl, benzyl, quinolyl, benzothienyl or naphthyl;
  • C 1 -C 4 -alkylene-CO bridge linked 5-, 6- or 7-membered, saturated or unsaturated nitrogen heterocycle which may optionally contain one or two further heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen or sulfur and which may be substituted by C -
  • R1 methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl, each represented by one of the radicals hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, CF3, phenoxy, COOH, CONH 2 ,
  • CONHMe or methoxy-phenoxy may be substituted, or
  • Benzyl, phenylethyl or phenylpropyl which can in each case be substituted once or twice on the phenyl ring by one or two of the radicals hydroxyl, methoxy, ethoxy, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or CF3, or
  • R 3 is phenyl, benzyl, quinolyl, benzothienyl or naphthyl;
  • R 4 is a radical selected from the group consisting of ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl, each of which is substituted one or two times by one or two of the radicals -NH 2 , -NHMethyl, -N (methyl) 2 , -NHEthyl, -N ( Ethyl) 2 , -NH (n-propyl),
  • -C3-alkylene-CO bridge 5-, 6- or 7-membered, saturated or unsaturated nitrogen heterocycle, which may optionally contain one or two further heteroatoms selected from the group consisting of oxygen or nitrogen and which may be by methyl, ethyl, propyl , 3-hydroxypropyl, or benzyl may be substituted, or
  • R1 methyl, ethyl optionally substituted by hydroxy, methoxy, ethoxy, phenoxy or methoxyphenoxy, propyl optionally substituted by hydroxy, methoxy or ethoxy, or butyl or pentyl, or
  • Benzyl which can be substituted on the phenyl ring in each case once or twice by one or two of the radicals hydroxyl, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methoxy, ethoxy or CF3, phenylethyl or phenylpropyl, or
  • a 5- or 6-membered, saturated or unsaturated heterocycle linked directly or via a methylene or ethylene bridge, which contains oxygen or nitrogen as the hetero atom and which may be substituted by methyl, ethyl, propyl or benzyl;
  • R 3 is phenyl, benzyl, quinolyl, benzothienyl or naphthyl, preferably phenyl, quinol-8-yl, benzo [J] thien-3-yl or naphthyl;
  • R 4 is ethyl or propyl, each of one of the radicals -NH 2 ,
  • a 5-, 6- or 7-membered, saturated or unsaturated nitrogen heterocycle linked directly or via a methylene, ethylene bridge or a carbonylmethyl bridge, which may contain an oxygen as a further heteroatom and which may be substituted by methyl, ethyl, propyl, 3-hydroxypropyl or benzyl may be substituted, or Cyclopentyl or cyclohexyl, which are each substituted by one of the radicals -NH 2 , -N (methyl) 2 , -N (ethyl) 2 , -N (n-propyl) 2 or -C ( NH) NH 2 , or
  • R 1 is methyl, ethyl, hydroxyethyl, methoxyethyl, methoxy-phenoxy-ethyl, propyl,
  • Phenylpropyl or one linked via a methylene bridge
  • R 3 is phenyl, benzyl, quinolyl, benzothienyl or naphthyl, preferably phenyl, quinol-8-yl, benzo [b] thien-3-yl or naphthyl;
  • Arylsulfonamide-substituted are of particular importance according to the invention
  • R1 methyl, hydroxyethyl, methoxyethyl, methoxy-phenoxy-ethyl, propyl,
  • R 3 is phenyl, benzyl, quinol-8-yl, benzo [b] thien-3-yl or naphthyl;
  • R 4 diethylaminoethyl, diethylaminopropyl, or a pyridine linked directly or via a methylene or ethylene bridge, which may be substituted by methyl or benzyl, or a pyrrolidine linked directly or via a methylene or ethylene bridge, which may be substituted by methyl or benzyl, or a piperidine linked directly or via a methylene or ethylene bridge, which may be substituted by methyl or benzyl, or a morpholine linked directly or via a methylene or ethylene bridge, or an azepine linked directly or via a methylene or ethylene bridge, by - N (n-propyl) 2 substituted cyclohexyl, or
  • Benzyl which is substituted on the phenyl ring by -N (methyl) 2 can mean, optionally in the form of their tautomers, their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and, if appropriate, their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • Another aspect of the present invention aims at the use of the compounds of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of diseases in which tryptase inhibitors can have a therapeutic benefit.
  • ⁇ preference is given to the use of compounds of the general formula (I) mentioned above for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of inflammatory and / or allergic diseases.
  • the use of the compounds of the general formula (I) mentioned at the outset is particularly preferred for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, urticaria, allergic otitis, allergic gastrointestinal diseases, Crohn's disease , Ulcerative colitis, anaphylactic shock, septic shock, shock lung (ARDS) and arthritis.
  • bronchial asthma allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, urticaria, allergic otitis, allergic gastrointestinal diseases, Crohn's disease , Ulcerative colitis, anaphylactic shock, septic shock, shock lung (ARDS) and arthritis.
  • fibrosis such as pulmonary fibrosis, fibrosing alveolitis and scarring, of collagenoses such as lupus erythematosus and scleroderma, and of arteriosclerosis, psoriasis and neoplasia ,
  • the present invention furthermore relates to compounds which, owing to a functionality which can be split off in vivo, are only converted by the organism into the therapeutically active compounds of the general formula (I) after they have been taken by the patient.
  • Such compounds are called prodrugs.
  • Another aspect of the present invention accordingly targets prodrugs of the general Fo
  • Rl and R 3 can have the meanings given above and
  • R 4 can have the meanings given above or C-
  • phenyl ring can in each case be substituted by C 1 -C 4 -alkyl, C-
  • Rl and R 3 can have the meanings given above and
  • R 4 can have the meanings given above or C 1 -C 4 -alkyl, which is selected from the group by a radical
  • R 5 is hydroxy, -COO-C-
  • Phenyl ring can be substituted in each case by C-
  • alkyl groups with 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, particularly preferably with 1 to 6 carbon atoms, are considered as alkyl groups (also insofar as they are part of other radicals).
  • alkyl groups also insofar as they are part of other radicals.
  • the following are mentioned: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl etc.
  • the abovementioned designations propyl, butyl, pentyl or hexyl encompass all of the possible isomeric forms.
  • propyl includes the two isomeric radicals n-propyl and iso-propyl, the name butyl n-butyl, iso-butyl, sec. Butyl and tert-butyl, the name pentyl, iso-pentyl, neopentyl, etc. Common abbreviations such as Me for methyl, Et for ethyl etc. are also used to denote the alkyl radicals mentioned above.
  • Alkenyl groups are branched and unbranched alkenyl groups with 2 to 6 carbon atoms, preferably 2 to 4 carbon atoms, insofar as they have at least one double bond, for example also alkyl groups mentioned above, insofar as they have at least one double bond, such as vinyl (provided that no volatile enamines or enol ethers are formed), propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.
  • Alkynyl groups are alkynyl groups with 2 to 6 carbon atoms if they have at least one triple bond, for example ethynyl, propargyl, butynyl, pentynyl, hexynyl.
  • Halogen is generally referred to as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • C3-C8-cycloalkyl groups are understood to be radicals selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • 5-, 6- or 7-membered, saturated or unsaturated heterocycles which can contain nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms, unless otherwise described in the definitions, for example furan, tetrahydrofuran, tetrahydrofuranone, ⁇ -butylrolactone, ⁇ -pyran , ⁇ -pyran, dioxolane, tetrahydropyran, dioxane, thiophene, dihydrothiophene, thiolane, dithiolane, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, Triazol.Tetrazol, pyridine, piperidine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine , Piperazine, triazine, tetrazine, morpholine, thiomorpholine, diazepan, oxazole
  • -C4-alkyl) 2 may be the same or different.
  • a first step (scheme, step i) the 3-nitro-4-halogeno-anilines (1) are converted to the sulfonamides (2).
  • the compounds (1) are taken up in a suitable organic, anhydrous solvent and, if necessary, mixed with the desired arylsulfonic acid chloride in the presence of an organic base.
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform and solvents selected from the group consisting of dioxane, tetrahydrofuran and dimethylformamide are used as organic solvents.
  • Acetonitrile, pyridine into consideration. According to the invention, preference is given to using pyridine or pyridine in a mixture with dichloromethane or chloroform as the solvent.
  • an organic base primarily amines such as thethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine or pyridine are used.
  • the arylsulfonic acid chloride is preferably added at
  • the compounds (2) can optionally be purified by crystallization from non-polar organic solvents such as, for example, diethyl ether, petroleum ether, optionally in a mixture with ethyl acetate.
  • stage ii the sulfonamides (2) are converted into the compounds (3).
  • suitable organic solvents such as, for example, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetone or optionally also in water or alcohols at room temperature or in a temperature range from 30-80 ° C, preferably 40-50 ° C
  • the nitro group is reduced to the compounds (4, Scheme 1, stage iii), for example, by catalytic hydrogenations in organic solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, optionally also in a mixture with dimethylformamide, ethyl acetate, dioxane or acetic acid increased hydrogen pressure or at normal pressure at temperatures between 0-50 ° C, preferably at 20-40 , o C as catalysts are commonly used
  • Hydrogenation catalysts into consideration Palladium and Raney nickel are preferred. Palladium is preferably used in accordance with the invention. Palladium on carbon (5%) is particularly preferred as catalyst.
  • An alternative procedure for reducing the nitro compounds (3) provides for the use of reducing agents such as Na 2 S 2 O or SnCl 2 . This reaction takes place in protic, water-miscible organic solvents such as short-chain alcohols (methanol, ethanol, isopropanol) or in a mixture of the abovementioned solvents with water, optionally with acetic acid, dimethylformamide or ethyl acetate. The reaction is usually carried out at elevated temperature, preferably under reflux of the particular solvent or solvent mixture.
  • the compounds (4) can be purified, for example, by crystallization from nonpolar organic solvents, such as diethyl ether or petroleum ether, optionally in a mixture with ethyl acetate.
  • a fourth step Scheme 1, step iv) the ring closure to the benzimidazoles (5) is achieved by reacting the sulfonamide dehvate (4) with p-cyanophenylpropionic acid in the presence of dehydrating reagents.
  • the reaction is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane.
  • suitable dehydrating agents are isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarboxylate, trimethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane,
  • an aminolysis to the diaminonitrobenzenes (7) can first be carried out according to scheme 2 (stage v).
  • the reaction of the compounds (7) with p-cyanophenylpropionic acid leads to the nitrobenzimidazoles (8, stage vi), which can be reductively converted into the amino-benzimidazoles (9) (stage vii, Scheme 2).
  • the compounds (5) can be obtained from the amino-benzimidazoles (9) by reaction with the corresponding arylsulfonic acid chlorides (Scheme 2, stage viii).
  • the synthesis outlined in Scheme 2 is carried out experimentally in analogy to the procedure described for stages i-iv (Scheme 1).
  • Stage v is carried out in analogy to the procedure according to stage ii, stage vi in analogy to the procedure according to stage iv, stage vii in analogy to the procedure described for stage ii and finally stage viii in accordance with the experimental procedure after stage i.
  • the intermediates of the formula (III, see scheme 3) are formed by reaction with the compounds R 4 -Nu, where Nu is a nucleofugic leaving group such as chlorine, bromine, iodine, methanesulfonate, methyl triflate, p-toluenesulfonate etc.
  • the intermediates (III) can also be used for a reductive amination by reaction can be obtained with appropriately substituted ketones or aldehydes under reductive conditions.
  • a compound (5) is dissolved in a polar solvent such as dimethylformamide, dimethylactamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, preferably dimethylformamide and particularly preferably anhydrous, possibly absolute dimethylformamide.
  • a base and the corresponding alkylating agent R4-Nu are added to the solution thus obtained.
  • Suitable bases are the alkali or alkaline earth carbonates of lithium, sodium, potassium, calcium such as sodium carbonate, lithium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and preferably potassium carbonate.
  • the alkali or alkaline earth metal hydroxides of lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium can be used in alcohols or water.
  • the reaction mixture is stirred for 0.5-8h, preferably 1-4h at elevated temperature, preferably at 50-120 ° C, especially under reflux of the solvent used.
  • the mixture is worked up in the customary manner and the crude product obtained is purified by crystallization or chromatography on silica gel. If the intermediates (III) are obtained from the compounds (5) by reductive amination, the procedure is as follows.
  • a suitable solvent such as dichloromethane, dichloroethane, methanol, ethanol, tetrahydrofuran or toluene
  • the compound (5) is dissolved and between 0-60 ° C, preferably at 20-40 ° C with the corresponding carbonyl compound in the presence of an acid, preferably one Carboxylic acid, particularly preferably a short-chain carboxylic acid, most preferably acetic acid, then a suitable reducing agent is added.
  • suitable reducing agents are Na [HB (OAc) 3 ], Na [BH3CN], NaBH4, Pd / CH 2 , Na [HB (OAc) 3J is preferred.
  • the product is purified by crystallization or chromatography on silica gel.
  • a compound of the general formula (I) can be obtained, for example, from
  • a compound of general formula (III) Treatment of a compound of general formula (III) with a corresponding alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol, optionally in a mixture with another organic solvent such as chloroform, nitrobenzene or toluene in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by Reaction of a corresponding amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between -10 and 50 ° C, but preferably at 0-20 ° C and subsequent aminolysis with, for example, alcoholic ammonia solution.
  • a corresponding alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol
  • another organic solvent such as chloroform, nitrobenzene or toluene
  • the compounds of general formula (I) can be obtained by reacting a compound of general formula (III) with sulfur nucleophiles such as e.g. Hydrogen sulfide, ammonium or sodium sulfide, sodium hydrogen sulfide, carbon disulfide, thioacetamide or bistrimethylsilylthioether, optionally in the presence of bases such as triethylamine, ammonia, sodium hydride or sodium alcoholate in solvents such as methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, pyridine, dimethylformamide or 1,3-dimethylimide -2-one at 20-100 ° C and subsequent treatment with a suitable methylating agent such as
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention are accessible by treating a compound of the general formula (III) with lithium hexamethyldisilazide in a suitable organic solvent, for example tetrahydrofuran, at temperatures between -20 and 50 ° C., but preferably at 0-20 ° C. C and subsequent hydrolysis with dilute hydrochloric acid at 0-5 ° C.
  • a suitable organic solvent for example tetrahydrofuran
  • Ammonium chloride and T ⁇ methylaluminium in a suitable organic solvent such as toluene at temperatures between 20 and 150 ° C, but preferably at 1 10 ° C.
  • a compound of general formula (II) is obtained, for example, by treating a compound of general formula (III, Scheme 3, stage XII) with hydroxylamine in the presence of carbonates or alcoholates of the alkali or alkaline earth metals in solvents such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, optionally in a mixture with dioxane or tetrahydrofuran.
  • the alcoholates can be prepared from the respective alkali metals or metal hydrides and the corresponding alcohol.
  • the reaction is preferably carried out at 20-100 ° C., particularly preferably at the boiling point of the solvent used.
  • Compounds of the general formula (II ) are alternatively accessible through
  • a compound of general formula (III) Treatment of a compound of general formula (III) with a corresponding alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting a corresponding amide with a tetraalkyloxonium salt such as tetramethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, Tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between -10 and 50 ° C, but preferably at 0-20 ° C and subsequent treatment with hydroxylamine in the presence of bases in a suitable alcohol, such as methanol, ethanol, isopropanol, etc.
  • a corresponding alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting a corresponding amide with a
  • a compound of the general formula (I) is obtained, for example, by treating a compound of the general formula (II, Scheme 3, stage xiii) with hydrogen in the presence of hydrogenation catalysts such as Raney nickel or rhodium / aluminum oxide in water or methanol, if appropriate with the addition of acids such as hydrochloric acid or methanesulfonic acid or by treatment with hydrogen in the presence of palladium / carbon in acetic acid / acetic anhydride at 20-50 ° C. and 1-5 bar hydrogen pressure, preferably at room temperature and normal pressure,
  • hydrogenation catalysts such as Raney nickel or rhodium / aluminum oxide in water or methanol
  • acyl or alkoxycarbonyl prodrugs (II) of the compound having the general formula (I) are obtained by reacting the compounds of the general formula (I) with the corresponding acid chlorides in the presence of bases such as, for example, triethylamine, N-methylmorpholine, diethylisopropylamine or DBU in a suitable solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • bases such as, for example, triethylamine, N-methylmorpholine, diethylisopropylamine or DBU
  • a suitable solvent such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • the compounds according to the invention can be used as medicaments, in particular as medicaments with tryptase-inhibiting activity. Can be used wherever tryptase inhibitors can have therapeutic benefits. According to the invention, preference is given to using compounds of the general formula (I) for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of inflammatory and / or allergic diseases.
  • the use of the compounds of the general formula (I) mentioned at the outset is particularly preferred for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, urticaria, allergic otitis, allergic gastrointestinal diseases, Crohn's disease , Ulcerative colitis, anaphylactic shock, septic shock, shock lung (ARDS) and arthritis.
  • bronchial asthma allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, urticaria, allergic otitis, allergic gastrointestinal diseases, Crohn's disease , Ulcerative colitis, anaphylactic shock, septic shock, shock lung (ARDS) and arthritis.
  • N- ⁇ 4-Fluoro-3-nitro-phenyl) -benzenesulfonamide 4-fluoro-3-nitro-anionin (7 8 g, 50 mmol) is taken up in 50 mL pyridine and cooled to 10 ° C.
  • the benzenesulfonic acid chloride (7 0 mL, about 55 mmol) is added dropwise with stirring over a period of about 20 min at 10-20 ° C. The mixture is stirred at room temperature for about 0 5 h and poured onto ice water.
  • the mixture is stirred for 2 h at room temperature, for 3 h at 50-60 °, with a further 10 mL.
  • Crystals are filtered off and washed with ethyl acetate, diethyl ether.
  • N 1 -Methyl-1,2-diamino-4-nitrobenzene 2-fluoro-5-nitro-aniline (15.0 g, 160 mmol) is 40% aqueous in 480 mL
  • the compounds according to the invention are notable for their tryptase-inhibiting activity. Said ability to inhibit tryptase was tested according to the test description below.
  • Tris HCl buffer 100 mM
  • the standard used is rh beta tryptase, which can be purchased, for example, from Promega.
  • N-p-Tosyl-Gly-Pro-Lys-para-nitroaniline is used as the substrate in a concentration of 0.6 mM.
  • the substrate is digested by tryptase to produce p-nitroaniline, which can be measured at 405 nm.
  • An incubation time of 5 minutes and an incubation temperature of 37 ° C. are usually selected. 0.91 U / ml is used as enzyme activity.
  • the determination is carried out in an auto analyzer (Cobas Bio) from Hofmann LaRoche.
  • the potential inhibitory substances are used in concentrations of 10 ⁇ M in the screening, the inhibition of tryptase being stated in percent. If the inhibition is over 70%, the IC50 is determined (concentration at which 50% of the enzyme activity is inhibited). After preincubation of the potential inhibitor substances for 5 minutes, the substrate is added to start the reaction, the formation of p-nitroaniline being taken as a measure of the enzyme activity after 5 minutes after testing the linearity.
  • the tryptase inhibitors according to the invention can be administered orally, transdermally, by inhalation or parenterally.
  • the compounds according to the invention are present here as active constituents in customary dosage forms, for example in compositions which essentially consist of an inert pharmaceutical carrier and an effective dose of the active ingredient, such as tablets, coated tablets, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions, emulsions , Syrups, suppositories, transdermal systems etc.
  • An effective dose of the compounds according to the invention for oral use is between 1 and 100, preferably between 1 and 50, particularly preferably between 5-30 mg / dose, for intravenous or intramuscular use between 0.001 and 50 , preferably between 0.1 and 10 mg / dose.
  • Solutions which contain 0.01 to 1.0, preferably 0.1 to 0.5% active ingredient are suitable for inhalation.
  • the use of powders is preferred for inhalation application.
  • the compounds according to the invention as an infusion solution, preferably in a physiological saline or nutrient solution.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active substances according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active substances. Suitable forms of use are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders.
  • Corresponding tablets can be mixed, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • auxiliaries for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • auxiliaries for example inert diluents
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents commonly used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers in order to achieve a depot effect or to avoid incompatibilities.
  • the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar and a taste-improving agent, for example flavorings such as vanillin or orange extract. You can also suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example
  • Injection solutions are used in the usual way, e.g. with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as
  • Alkali salts of ethylenediaminetetraacetic acid are prepared and filled into injection bottles or ampoules.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
  • inert carriers such as lactose or sorbitol
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • a therapeutically effective daily dose is between 1 and 800 mg, preferably 10-300 mg per adult.
  • the finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried.
  • the granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of a suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate, which is dried and sieved.
  • the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate are added, and the mixture is mixed and pressed into tablets of a suitable size.
  • the active ingredient, corn starch, milk sugar and polyvinylpyrrolidone are mixed well and moistened with water.
  • the moist mass is pressed through a sieve with a 1 mm mesh size, dried at approx. 45 ° C and then the granules are passed through the same sieve.
  • After adding magnesium stearate domed dragee cores with a diameter of 6 mm are pressed on a tableting machine.
  • the dragee cores thus produced are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talc.
  • the finished coated tablets are polished with wax.
  • the substance and corn starch are mixed and moistened with water.
  • the moist mass is sieved and dried.
  • the dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or, if appropriate, at pH 5.5 to 6.5, and sodium chloride is added as the isotonic agent, the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into ampoules under aseptic conditions, which are then sterilized and sealed ,
  • the ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active ingredient.
  • the hard fat is melted.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel (I), worin die Reste R?1, R2, R3 und R4¿ die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung von Arylsulfonamid-substituierten Benzimidazolderivaten als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit Tryptase-inhibierender Wirkung.

Description

ARYLSULFONAMID-SUBSTITUIERTE BENZIMIDAZOLDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS TRYPTASE- INHIBITOREN
Die Erfindung betrifft Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000002_0001
worin die Reste R1 , R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung von Arylsulfonamid-substituierten Benzimidazolderivaten als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit Tryptase-inhibierender Wirkung.
Hintergrund der Erfindung Benzimidazolderivate sind als Wirkstoffe mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften aus dem Stand der Technik bekannt. So offenbart die Internationale Patentanmeldung WO 98/37075 neben anderen bicydischen Heterocyclen auch Benzimidazole, die sich aufgrund einer thrombinhemmenden Wirkung zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen wirksam einsetzen lassen.
Anders als in der vorstehend beschriebenen und im Stand der Technik bereits bekannten Verwendung von Benzimidazolderivaten, liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, neue Tryptase-Inhibitoren bereitzustellen, die aufgrund ihrer Tryptase-inhibierenden Eigenschaften zur Vorbeugung und Behandlung entzündlicher und/oder allergischer Erkrankungen eingesetzt werden können.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, daß Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000002_0002
worin die Reste R1 , R2, R3 und R4 die nachstehend genannten Bedeutungen tragen können, eine Tryptase-inhibierende Wirkung aufweisen und erfindungsgemäß zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen Verwendung finden können, in denen Tryptase-Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
Die vorliegende Erfindung zielt auf Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate der allgemeinen
Figure imgf000003_0001
worin
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C-j-Cg-Alkyl, C2-Cß-Alkenyl und
C2-C6-Alkinyl, welcher gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C-|-C4-Alkoxy, CF3, Phenoxy, COOH, Halogen, -CO(Cπ-C4-alkoxy), -CONH2, -CO-NH(Cπ-C4-alkyl), -CO-N(C -C4-alkyl)2, -NH2, -NH(C1-C4-alkyl), -N(C<|-C-4-alkyl)2 oder
C-|-C4-Alkoxy-phenoxy substituiert sein kann, oder
ein gegebenenfalls über eine C«|-C4-Alkylenbrücke verknüpftes Cs-Cß-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C-|-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen,
C-|-C4-Alkoxycarbonyl oder CF3 substituiert sein kann, oder
Phenyl-C-|-C4-alkyl, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C-|-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen, C-|-C4-Alkoxycarbonyl oder CF3 substituiert sein kann, oder
ein direkt oder über eine C-|-C4-Alkylen-Brücke verknüpfter 5- oder 6- gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls durch C-|-C4-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2; R3 Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Furanyl, Benzofuranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thienyl oder Benzothienyl;
R4 Wasserstoff, ein C-i-Cß-Alkyl-Rest, der ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste -NH2, -NH(C-| -C-4-alkyl), -N(C-| -C4-alkyl)2, -C(=NH)NH2 oder
-NH-C(=NH)NH2 substituiert sein kann, oder
ein direkt oder über eine C-ι-C4-Alkylen-Brücke oder über eine C-|-C4-Alkylen-CO-Brücke verknüpfter 5-, 6- oder 7-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei
Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls durch C-|-C4-Alkyl, C1-C4- Hydroxyalkyl, Benzyl oder Pyridyl substituiert sein kann;
C3-C8-Cycloalkyl, das ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste
-NH2, -NH(C-ι-C4-alkyl), -N(C-|-C4-alkyl)2, -C(=NH)NH2 oder -NH-C(=NH)NH2 substituiert sein kann, oder
Phenyl, Benzyl oder Phenylethyl, die am Phenylring jeweils ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste -NH2, -NH(C-|-C4-alkyl), -N(C-|-C4-alkyl)2,
-Cι-C -Alkyl-NH2, -C(=NH)NH2 oder -NH-C(=NH)NH2 substituiert sein können, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Ci-Cs-Alkyl, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, CF3, Phenoxy, COOH,
-CO(C-|-C -alkoxy), -CONH2, -CO-NH(C<|-C4-alkyl), -CO-N(C1-C -alkyl)2 oder C-|-C4-Alkoxy-phenoxy substituiert sein kann, oder
ein gegebenenfalls über eine C-|-C4-Alkylenbrücke verknüpftes C3-C8-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C-|-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen, C-|-C4-Alkoxycarbonyl oder CF3 substituiert sein kann, oder Phenyl-Cι-C4-alkyl, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C-|-C4-Alkoxy, Carboxy, C«|-C4-Alkoxycarbonyl oder CF3 substituiert sein kann, oder
ein direkt oder über eine Cι-C4-Alkylen-Brücke verknüpfter 5- oder 6- gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls durch C-|-C4-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2;
R3 Phenyl, Benzyl, Chinolyl, Benzothienyl oder Naphthyl;
R4 ein C-j-Cß-Alkyl-Rest, der ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste -NH2, -NHMethyl, -N(Methyl)2, -NHEthyl, -N(Ethyl)2, -NH(n-Propyl), -N(n-Propyl)2, -NH(iso-Propyl), -N(iso-Propyl)2, -C(=NH)NH2 oder -NH-C(=NH)NH2 substituiert ist, oder
ein direkt oder über eine C-| -C4-Alkylen-Brücke oder über eine
Cι-C4-Alkylen-CO-Brücke verknüpfter 5-, 6- oder 7-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Stickstoff-Heterocyclus, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls durch C-|-C4-Alkyl, C1-C4- Hydroxyalkyl, Benzyl oder Pyridyl substituiert sein kann;
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die jeweils ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste -NH2, -NHMethyl, -N(Methyl)2, -NHEthyl, -N(Ethyl)2, -NH(n-Propyl), -N(n-Propyl)2, -NH(iso-Propyl), -N(iso-Propyl)2, -C(=NH)NH2 oder -NH-C(=NH)NH2 substituiert sind, oder
Phenyl, Benzyl oder Phenylethyl, die am Phenylring jeweils ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste -NH2, -NHMethyl, -N(Methyl)2, -NHEthyl, -N(Ethyl)2, -NH(n-Propyl), -N(n-Propyl)2, -NH(iso-Propyl), -N(iso-Propyl) , -C(=NH)NH2 oder -NH-C(=NH)NH2 substituiert sind, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. Bevorzugt sind Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl, die jeweils durch einen der Reste Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, CF3, Phenoxy, COOH, CONH2,
CONHMe oder Methoxy-phenoxy substituiert sein können, oder
Benzyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl, die am Phenylring jeweils ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder CF3 substituiert sein können, oder
ein direkt oder über eine Cι-C4-Alkylen-Brücke verknüpfter 5- oder 6- gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Propyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2;
R3 Phenyl, Benzyl, Chinolyl, Benzothienyl oder Naphthyl;
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl, der jeweils ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste -NH2, -NHMethyl, -N(Methyl)2, -NHEthyl, -N(Ethyl)2, -NH(n-Propyl),
-N(n-Propyl)2, -NH(iso-Propyl), -N(iso-Propyl)2, -C(=NH)NH2 oder -NH-C(=NH)NH2 substituiert sind, oder
ein direkt oder über eine C«|-C4-Alkylen-Brücke verknüpfter oder über eine C-| -C3-Alkylen-CO-Brücke 5-, 6- oder 7-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Stickstoff-Heterocyclus, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Propyl, 3- Hydroxypropyl, oder Benzyl substituiert sein kann, oder
Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die jeweils ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste -NH2, -NHMethyl, -N(Methyl)2, -NHEthyl, -N(Ethyl)2, -NH(n-Propyl), -N(n-Propyl)2, -NH(iso-Propyl), -N(iso-Propyl)2, -C(=NH)NH2 oder -NH-C(=NH)NH2 substituiert sind, oder Benzyl oder Phenylethyl, die am Phenylring jeweils ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste -NH2, -NHMethyl, -N(Methyl) , -NHEthyl, -N(Ethyl)2, -NH(n-Proρyl), -N(n-Propyl)2, -NH(iso-Propyl), -N(iso-Propyl)2, -C(=NH)NH2 oder -NH-C(=NH)NH2 substituiert sind, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy oder Methoxy-phenoxy substituiertes Ethyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiertes Propyl, oder Butyl oder Pentyl, oder
Benzyl, das am Phenylring jeweils ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste Hydroxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxy, Ethoxy oder CF3 substituiert sein kann, Phenylethyl oder Phenylpropyl, oder
ein direkt oder über eine Methylen- oder Ethylen-Brücke verknüpfter 5- oder 6- gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der als Heteroatom Sauerstoff oder Stickstoff enthält und der gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Propyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2, bevorzugt -C(=NH)NH2;
R3 Phenyl, Benzyl, Chinolyl, Benzothienyl oder Naphthyl, bevorzugt Phenyl, Chinol-8-yl, Benzo[J ]thien-3-yl oder Naphthyl;
R4 Ethyl oder Propyl, die jeweils durch einen der Reste -NH2,
-N(Methyl)2, -N(Ethyl)2, -N(n-Propyl)2 oder -C(=NH)NH2 substituiert sind, oder
ein direkt oder über eine Methylen-, Ethylen-Brücke oder eine Carbonylmethylbrücke verknüpfter 5-, 6- oder 7-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Stickstoff-Heterocyclus, der ein Sauerstoff als weiteres Heteroatom enthalten kann und der gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Propyl, 3-Hydroxypropyl oder Benzyl substituiert sein kann, oder Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die jeweils durch einen der Reste -NH2, -N(Methyl)2, -N(Ethyl)2, -N(n-Propyl)2 oder -C(=NH)NH2 substituiert sind, oder
Benzyl, das am Phenylring durch einen der Reste -NH2, -N(Methyl)2, -N(Ethyl)2, -N(n-Propyl)2 oder -C(=NH)NH2 substituiert ist, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind ferner Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Methoxyethyl, Methoxy-phenoxy-ethyl, Propyl,
Hydroxypropyl, Ethoxypropyl, Pentyl, oder Benzyl, das am Phenylring jeweils ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste Carboxy, Ethoxycarbonyl oder CF3 substituiert ist, Phenylethyl oder
Phenylpropyl, oder ein über eine Methylen-Brücke verknüpftes
Tetrahydrofuranyl;
R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2, bevorzugt -C(=NH)NH2;
R3 Phenyl, Benzyl, Chinolyl, Benzothienyl oder Naphthyl, bevorzugt Phenyl, Chinol-8-yl, Benzo[b]thien-3-yl oder Naphthyl;
R4 Diethylaminoethyl, Diethylaminopropyl, oder ein direkt oder über eine Methylen- oder Carbonylmethylbrücke verknüpftes Pyridin, Pyrimidin, Pyrrolidin, Morpholin, Azepin oder Piperidin, die jeweils durch Methyl, 3-Hydroxypropyl oder Benzyl substituiert sein können, oder durch -N(n-Propyl)2 substituiertes Cyclohexyl, oder Benzyl, das am Phenylring durch -N(Methyl)2 oder -C(=NH)NH2 substituiert ist, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind Arylsulfonamid-substituierte
Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin
R1 Methyl, Hydroxyethyl, Methoxyethyl, Methoxy-phenoxy-ethyl, Propyl,
Hydroxypropyl, Ethoxypropyl, Phenylethyl, Phenylpropyl oder ein über eine Methylen-Brücke verknüpftes Tetrahydrofuranyl, bevorzugt Methyl;
R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2, bevorzugt -C(=NH)NH2;
R3 Phenyl, Benzyl, Chinol-8-yl, Benzo[b]thien-3-yl oder Naphthyl;
R4 Diethylaminoethyl, Diethylaminopropyl, oder ein direkt oder über eine Methylen- oder Ethylenbrücke verknüpftes Pyridin, das durch Methyl oder Benzyl substituiert sein kann, oder ein direkt oder über eine Methylen- oder Ethylenbrücke verknüpftes Pyrrolidin, das durch Methyl oder Benzyl substituiert sein kann, oder ein direkt oder über eine Methylen- oder Ethylenbrücke verknüpftes Piperidin, das durch Methyl oder Benzyl substituiert sein kann, oder ein direkt oder über eine Methylen- oder Ethylenbrücke verknüpftes Morpholin, oder ein direkt oder über eine Methylen- oder Ethylenbrücke verknüpftes Azepin, durch -N(n-Propyl)2 substituiertes Cyclohexyl, oder
Benzyl, das am Phenylring durch -N(Methyl)2 substituiert ist, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäß von besonderem Interesse sind die folgenden Verbindungen:
- 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(2-diethylaminoethyl)- benzolsulfonylaminoj-benzimidazol;
- 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(2-diethylaminoethyl)- benzylsulfonylaminoj-benzimidazol;
- 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(3-diethylaminopropyl)- benzolsulfonylaminoj-benzimidazol;
- 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5- N-[(N'-methyl-pyrrolidin-3-yl)methyl]- benzolsulfonylamino}-benzimidazol; - 1 -Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-[(N'-methyl-pyrrolidin-2-yl)methyl]- benzolsulfonylamino}-benzimidazol;
- 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-{N-[(N'-benzyl-pyrrolidin-3-yl)]- benzolsuϊfonylaminoj-benzimidazol; - 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(pyrrolidin-3-yl)- benzolsulfonylaminoj-benzimidazol;
- 1 -Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(piperidin-4-yl)- benzolsulfonylaminoj-benzimidazol; - 1 -Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(N'-benzyl-piperidin-4-yl)- benzolsulfonylaminoj-benzimidazol;
- 1-(2-Methoxyethyl)-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(2-diethylaminoethyl)- benzolsulfonylaminoj-benzimidazol;
- 1-[2-(2-Methoxyphenoxy)ethyl)-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(2- diethylaminoethyl)-benzolsulfonylamino]-benzimidazol;
- 1 -Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(2-diethylaminoethyl)-naphth-1 - ylsulfonylaminoj-benzimidazol;
- 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(2-diethylaminoethyl)-naphth-2- ylsulfonylaminoj-benzimidazol; - 1 -Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(2-azepin-1 -ylethyl)- benzolsulfonylaminoj-benzimidazol;
- 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(2-piperidin-1-ylethyl)- benzolsulfonylaminoj-benzimidazol;
- 1 -Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(2-pyrrolidin-1 -ylethyl)- benzolsulfonylaminoj-benzimidazol;
- 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(2-diethylaminoethyl)- benzo[ό]thien-3-ylsulfonylamino]-benzimidazol;
- 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(pyrid-2-ylmethyl)-naphth-2- ylsulfonylaminoj-benzimidazol; 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N- (pyrid-3-ylmethyl)-naphth-2-ylsulfonylamino]-benzimidazol; 1 -Methyl-2-[2-(4- amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(4'-benzyl-piperid-1-yl-carbonylmethyl)-naphth-2- ylsulfonylamino]-benzimidazol
- 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(2-morpholinoethyl)-naphth-2- ylsulfonylaminoj-benzimidazol - 1 -Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(piperazin-1 -yl-carbonylmethyl)- naphth-2-ylsulfonylamino]-benzimidazol
- 1 -Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(4'-pyrid-4"-yl-piperazin-1 -yl- carbonylmethyl)-naphth-2-ylsulfonylamino]-benzimidazol
- 1 -Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(4'-benzyl-piperazin-1 -yl- carbonylmethyl)-naphth-2 -ylsulfonylaminoj-benzimidazol
- 1 -Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(4'-(3"-hydroxypropyl)-piperazin-1 - yl-carbonylmethyl)-naphth-2-ylsulfonylamino]-benzimidazol
- 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(2-diethylaminoethyl)-chinol-8- ylsulfonylaminoj-benzimidazol; - 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(2-diethylaminoethyl)-isochinol-5- ylsulfonylaminoj-benzimidazol;
- 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(4-dimethylaminobutyl)- benzolsulfonylaminoj-benzimidazol - 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-[N-(4-methyl-1 ,4-diazepin-1-yl- carbonylmethyl)-benzolsulfonylamino]-benzimidazol
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung zielt auf die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Krankheiten, in denen Tryptase-Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die vorstehend genannte Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung entzündlicher und/oder allergischer Erkrankungen. Besonders bevorzugt ist die eingangs genannte Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Asthma bronchiale, allergischer Rhinitis, allergischer Conjunctivitis, atopischer Dermatitis, Urticaria, allergischer Otitis, allergischer Magen-Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, anaphylaktischer Schock, septischer Schock, Schocklunge (ARDS) und Arthritis. Ferner ist von Interesse die eingangs genannte Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Fibrösen wie Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis und Narbenbildung, von Kollagenosen wie Lupus erythematodes und Sklerodermie sowie von Arteriosklerose, Psoriasis und Neoplasien.
Neben den vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zielt die vorliegende Erfindung ferner auf Verbindungen, die aufgrund einer in vivo abspaltbaren Funktionalität erst nach ihrer Einnahme durch den Patienten vom Organismus in die therapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt werden. Solche Verbindungen werden als Prodrugs bezeichnet. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung zielt dementsprechend auf Prodrugs der allgemeinen Fo
Figure imgf000011_0001
worin Rl und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen können und
R4 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann oder C-|-C4-Alkyl bedeutet, welches durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe -C(=NOH)NH2, -C(=NCOO-C1-C12-alkyl)NH2 oder
-C(=NCOO-C«|-C8-alkyl-Phenyl)NH2 substituiert ist;
R5 Hydroxy, -COO-C-|-C-| -Alkyl, -CO-Phenyl, -CO-Pyridyl oder
-COO-C-|-C8-Alkyl-Phenyl, wobei in der vorstehend genannten Gruppe der Phenylring jeweils durch C«|-C4-Alkyl, C-|-C4-Alkoxy, OH, Halogen oder CF3 substituiert sein kann, bedeuten kann, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind Prodrugs der allgemeinen Formel (II), worin
Rl und R3 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen können und
R4 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann oder Cι-C4-Alkyl bedeutet, welches durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe
-C(=NOH)NH2, -C(=NCOO-C-|-C6-alkyl)NH2 oder -C(=NCOO-C-|-C6-alkyl-Phenyl)NH2 substituiert ist;
R5 Hydroxy, -COO-C-|-C6-Alkyl, -CO-Phenyl, -CO-Pyridyl oder -COO-C-|-C6-Alkyl-Phenyl, wobei in der vorstehend genannten Gruppe der
Phenylring jeweils durch C-|-C4-Alkyl, C-|-C4-Alkoxy, OH, Halogen oder CF3 substituiert sein kann, bedeuten kann, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind Prodrugs der allgemeinen Formel (II), worin R1 , R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen können und R5 Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, Benzoyl, Benzyloxycarbonyl oder Nicotinoyl bedeuten kann, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden, falls nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 8 Kohelnstoffatomen, besonders bevorzugt mit 1 bis 6 Kohelnstoffatomen betrachtet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl etc. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl etc. Gegebenfalls werden zur Bezeichnung der vorstehend genannten Alkylreste auch gängige Abkürzungen wie Me für Methyl, Et für Ethyl etc. verwendet.
Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, beispielsweise auch oben genannte Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine oder Enolether gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Als Alkinylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkinylgrupppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, beispielsweise Ethinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.
Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet.
Als C3-C8-Cycloalkylgruppen werden erfindungsgemäß verstanden Reste ausgewählt aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Als 5- ,6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben beispielsweise Furan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butylrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Thiophen, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol.Tetrazol, Pyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazol, Isoxazol, Oxazin, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyrazolidin genannt, wobei der Heterocyclus wie in den Definitionen angegeben substituiert sein kann.
Sofern nicht anders genannt können in den Dialkylaminosubstituenten -N(C-|-C4-alkyl)2 die beiden Alkylgruppen gleich oder verschieden sein.
"=O" bedeutet ein über eine Doppelbindung verknüpftes Sauerstoffatom. Die Synthese der substituierten Benzimidazol-Derivate der Formel (I) sowie die der Prodrugs der allgemeinen Formel (II) kann über unterschiedliche synthetische Zugänge erfolgen. Mögliche Zugänge in Anlehnung an und unter Verwendung von konventionellen chemischen Synthesemethoden werden im Folgenden exemplarisch dargestellt. Aus Schema 1 ist eine mögliche Vorgehensweise zum Aufbau des Benzimidazolgrundkörpers der erfindungesgemäßen Verbindungen dargestellt.
Figure imgf000014_0001
(5)
Schema 1 :
In einem ersten Schritt (Schema, Stufe i) erfolgt die Umsetzung der 3-Nitro-4- halogen-Aniline (1 ) zu den Sulfonamiden (2). Hierzu werden die Verbindungen (1 ) in einem geeigneten organischen, wasserfreien Lösemittel aufgenommen und gegebenenfalls bei Gegenwart einer organischen Base unter Kühlung mit dem gewünschten Arylsulfonsäurechlorid versetzt. Als organische Lösemittel kommen halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform sowie Lösemittel ausgewählt aus der Gruppe Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril, Pyridin in Betracht. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Verwendung von Pyridin oder Pyridin im Gemisch mit Dichlormethan oder Chloroform als Lösemittel. Erfolgt der Zusatz einer organischen Base, gelangen in erster Linie Amine wie Thethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin oder auch Pyridin zur Anwendung. Die Zugabe des Arylsulfonsäurechlorids erfolgt vorzugsweise bei
Temperaturen unterhalb der Raumtemperatur, besonders bevorzugt zwischen -40°C und 20°C, besonders bevorzugt bei -20°C bis 10°C Nach beendeter Reaktion (ca. 0.5 - 2h) wird nach gängigen Verfahren aufgearbeitet. Eine Reinigung der Verbindungen (2) kann gegebenfalls über Kristallisation aus unpolaren organischen Lösemitteln wie beispielsweise Diethylether, Petrolether, gegebenenfalls im Gemisch mit Ethylacetat erfolgen.
In einer zweiten Stufe (Schema 1 , Stufe ii) erfolgt die Umsetzung der Sulfonamide (2) zu den Verbindungen (3). Die Aminolyse der Verbindungen (2) mit den primären Aminen R1 -NH2 erfolgt in geeigneten organischen Lösemitteln wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Aceton oder gegebenenfalls auch in Wasser oder Alkoholen bei Raumtemperetur oder in einem Temperaturbereich von 30-80°C, bevorzugt 40-50°C
Die Reduktion der Nitro-gruppe zu den Verbindungen (4, Schema 1 , Stufe iii) gelingt beispielsweise durch katalytische Hydrierungen in organischen Lösemitteln wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, gegebenenfalls auch im Gemisch mit Dimethylformamid, Ethylacetat, Dioxan oder Essigsäure, bei erhöhtem Wasserstoffdruck oder bei Normaldruck bei Temperaturen zwischen 0- 50°C, vorzugsweise bei 20-40,oC Als Katalysatoren kommen gängoge
Hydrierkatalysatoren in Betracht. Bevorzugt sind Palladium und Raney-Nickel. Erfindungsgemäß kommt vorzugsweise Palladium in Betracht. Besonders bevorzugt ist als Katalysator Palladium auf Kohle (5%). Eine alternative Vorgehensweise zur Reduktion der Nitroverbindungen (3) sieht die Verwendung von Reduktionsmitteln wie Na2S2O oder SnCI2 vor. Diese Umsetzung erfolgt in protischen, mit Wasser mischbaren organischen Lösemitteln wie kurzkettigen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol) oder in einer Mischung vorstehend genannter Lösemittel mit Wasser, gegebenenfalls mit Essigsäure, Dimethylformamid oder Ethylacetat. Die Reaktion wird üblicherweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluß des jeweiligen Lösemittels oder Lösemittelgemischs geführt. Nach vollständigem Umsatz der Ausgangsverbindungen (3) wird auf üblichem Wege aufgearbeitet. Eine Reinigung der Verbindungen (4) kann beispielsweise durch Kristallisation aus unpolareren organischen Lösemitteln wei Diethylether, Petrolether, gegebenenfalls im Gemisch mit Ethylacetat erfolgen. In einem vierten Schritt (Schema 1 , Stufe iv) gelingt der Ringschluß zu den Benzimidazolen (5) durch Umsetzung der Sulfonamid-Dehvate (4) mit p- Cyanophenylpropionsäure in Gegenwart dehydratisierender Reagentien. Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt. Als dehydratisierende Mittel kommen beispielsweise in Betracht Chloramei- sensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Ortho- essigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan,
Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, 1 ,2-Dihydro-2-ethoxy-chinolin-1 -carbonsäureethylester (EEDQ), 1 ,2-Dihydro-2-/-propyloxy-chinolin-1 -carbonsäure-/-propylester (IIDQ), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1 H-Benzotriazol-1 -yl)-1 ,1 ,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat 1 -Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff. Gegebenenfalls kann sich der Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin als zweckmäßig erweisen. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C.
Ein alternativer Zugang zu den Verbindungen (5) ist exemplarisch in Schema 2 dargestellt.
Figure imgf000017_0001
(5) Schema 2:
Ausgehend von den 2-Halogen-5-nitro-anilinen (6) kann zunächst eine Aminolyse zu den Diaminonitrobenzolen (7) gemäß Schema 2 (Stufe v) erfolgen. Die Umsetzung der Verbindungen (7) mit p-Cyanophenylpropionsäure führt zu den Nitro- benzimidazolen (8, Stufe vi), welche reduktiv in die Amino-benzimidazole (9) überführt werden können (Stufe vii, Schema 2). Die Verbindungen (5) sind aus den Amino-benzimidazolen (9) durch Umsetzung mit den entsprechenden Arylsulfonsäurechloriden erhältlich (Schema 2, Stufe viii). Die experimentelle Durchführung der gemäß Schema 2 skizzierten Synthese gelingt in Analogie zu der für die Stufen i-iv (Schema 1 ) beschriebenen Vorgehensweise. Stufe v wird durchgeführt in Analogie zur Vorgehensweise nach Stufe ii, Stufe vi in Analogie zu der gemäß Stufe iv, Stufe vii in Analogie zu der für Stufe ii beschriebenen Vorgehensweise und abschließend Stufe viii entsprechend der experimentellen Durchführung nach Stufe i.
Ausgehend von den gemäß der Schemata 1 und 2 erhältlichen Benzimidazole (5) erfolgt die Bildung der Intermediate der Formel (III, siehe Schema 3) durch Umsetzung mit den Verbindungen R4-Nu, wobei Nu für eine nukleofuge Austrittsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, lod, Methansulfonat, Methyltriflat, p- Toluolsulfonat etc. steht. Alternativ dazu können die Intermediate (III) ausgehend von den Verbindungen (5) auch im Sinne einer reduktiven Aminierung durch Umsetzung mit entsprechend substituierten Ketonen oder Aldehyden unter reduktiven Bedingungen erhalten werden.
Figure imgf000018_0001
Schema 3:
Figure imgf000018_0002
Zur Umsetzung der Verbindungen (5) mit R4-Nu gemäß Stufe x wird wie folgt vorgegangen. Eine Verbindung (5) wird in einem polaren Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylactamid, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, bevorzugt Dimethylformamid und besonders bevorzugt wasserfreies, gegebenenfalls absolutes Dimethylformamid gelöst. Die so erhaltene Lösung wird mit einer Base und dem entsprechenden Alkylierungsmittel R4-Nu versetzt. Als Base kommen die Alkali- oder die Erdalkalicarbonate des Lithiums, Natriums, Kaliums, Calziums wie Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calziumcarbonat und bevorzugt Kaliumcarbonat in Betracht. Ferner sind die Alkali- oder Erdalkalihydroxide des Lithiums, Natriums, Kaliums, Magnesiums, Calziums, bevorzugt jedoch Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und Calziumhydroxid in Alkoholen oder Wasser einsetzbar. Das Reaktionsgemisch wird 0.5-8h, bevorzugt 1-4h bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 50-120°C, besonders unter Rückfluß des verwendeten Lösemittels gerührt. Nach vollständigem Umsatz wird auf üblichem Wege aufgearbeitet und das erhaltene Rohprodukt durch Kristallisation oder Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Werden die Intermediate (III) aus den Verbindungen (5) durch reduktive Aminierung erhalten, wird wie folgt vorgegangen. In einem geeigneten Lösemittel wie beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Toluol wird die Verbindung (5) gelöst und zwischen 0-60°C, vorzugsweise bei 20-40°C mit der entsprechenden Carbonylverbindung in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise einer Carbonsäure, besonders bevorzugt einer kurzkettigen Carbonsäure, höchst bevorzugt Essigsäure versetzt, anschließend erfolgt die Zugabe eines geeigneten Reduktionsmittels. Als Reduktionsmittel kommen erfindungsgemäß in Betracht Na[HB(OAc)3], Na[BH3CN], NaBH4, Pd/C-H2, bevorzugt ist Na[HB(OAc)3J. Nach üblicher Aufarbeitung erfolgt die Reinigung des Produkts durch Kristallisation oder Chromatographie an Kieselgel.
Gemäß Stufe xi sind aus den Intermediaten (III) die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgmeinen Formel (I) zugänglich. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in denen
R2 -C(=NH)NH2 bedeutet kann auf unterschiedliche Art und Weise vorgegangen werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält man beispielsweise durch
Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem entsprechen- den Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol gegebenenfalls im Gemisch mit einem anderen organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform, Nitrobenzol oder Toluol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösemittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C und nachfolgender Aminolyse mit beispielsweise alkoholischer Ammoniaklösung. Alternativ dazu lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit Schwefelnukleophilen wie z.B. Schwefelwasserstoff, Ammonium- bzw. Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfid, Kohlenstoffdisulfid, Thioacetamid oder Bistrimethylsilylthioether gegebenenfalls in Gegenwart von Basen wie Triethylamin, Ammoniak, Natriumhydrid oder Natriumalkoholat in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Wasser, Tetrahydrofuran, Pyridin , Dimethylformamid oder 1 ,3-Dimethyl-imidazolidin-2-on bei 20-100 °C und anschließende Behandlung mit einem geeigneten Methylierungsmittel wie z.B.
Methyliodid oder Dimethylsulfat in einem Lösungsmittel wie Acetonitril oder Aceton bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C und anschließende Behandlung mit Ammoniak, Ammoniumcarbonat oder Ammoniumchloπd in einem geeigneten Alkohol, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol etc bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C
Ferner sind die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zugänglich durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit Lithiumhexamethyldisilazid in einem geeigneten organischen Losungsmittel wie z B Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -20 und 50 °C, vorzugsweise jedoch bei 0-20 °C und anschließende Hydrolyse mit verdünnter Salzsaure bei 0-5 °C Ein weiterer alternativer Zugang zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gelingt durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit
Ammoniumchlorid und Tπmethylaluminium in einem geeigneten organischen Losungsmittel wie z B Toluol bei Temperaturen zwischen 20 und 150 °C, vorzugsweise jedoch bei 1 10 °C
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in denen R2 -CH2-NH2 bedeutet lassen sich aus den Intermediaten (III) beispielsweise durch katalytische Hydrierung an Raney-Nickel erhalten Diese Umsetzungen werden vorzugsweise in protischen organischen Losemitteln wie kurzkettigen Alkoholen (Methanol, Ethynol oder Isopropanol) bei Temperaturen zwischen 10-40°C, vorzugsweise bei 20-30°C unter Normaldruck durchgeführt
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) erhalt man beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III, Schema 3, Stufe XII) mit Hydroxylamin in Gegenwart von Carbonaten oder Alkoholaten der Alkali- oder Erdalkalimetalle in Losemitteln wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol gegebenenfalls im Gemisch mit Dioxan oder Tetrahydrofuran Die Alkoholate können dargestellt werden aus den jeweiligen Alkalimetallen oder Metallhydriden und dem entsprechenden Alkohol Die Reaktion wird vorzugsweise bei 20-100°C, besonders bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Losemittels durchgeführt Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind alternativ zugänglich durch
Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Saure wie Salzsaure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Tπalkyloxoniumsalz wie Tπethyloxonium-tetrafluorborat in einem Losemittel wie Methylenchloπd, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C und anschließende Behandlung mit Hydroxylamin in Gegenwart von Basen in einem geeigneten Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol etc bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält man beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II, Schema 3, Stufe xiii) mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren wie Raney-Nickel oder Rhodium/Aluminiumoxid in Wasser oder Methanol gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren wie Salzsäure oder Methansulfonsäure oder durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle in Essigsäure/Essigsäureanhydrid bei 20-50 °C und 1-5 bar Wasserstoffdruck, bevorzugt bei Raumtemperatur und Normaldruck,
Die Acyl- oder Alkoxycarbonyl-Prodrugs (II) der Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) erhält man durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit den entsprechenden Säurechloriden in Gegenwart von Basen wie z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diethylisopropylamin oder DBU in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Ihrer zentralen Bedeutung für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie für die Synthese der Prodrugs der allgemeinen Formel (II) entsprechend, zielt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf die Interm
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in der die Reste R^ , R3 und R4 die vorstehende Bedeutung aufweisen können. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), stellen, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) sowie der der erfindungsgemäßen Prodrugs der allgemeinen Formel (II) dar.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können die erfmdungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit Tryptase- inhibierender Wirkung Verwendung finden. Sind überall dort anwendbar, wo Tryptase-Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung entzündlicher und/oder allergischer Erkrankungen. Besonders bevorzugt ist die eingangs genannte Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Asthma bronchiale, allergischer Rhinitis, allergischer Conjunctivitis, atopischer Dermatitis, Urticaria, allergischer Otitis, allergischer Magen-Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, anaphylaktischer Schock, septischer Schock, Schocklunge (ARDS) und Arthritis.
Ferner ist von Interesse die eingangs genannte Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Fibrösen wie Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis und Narbenbildung, von Kollagenosen wie Lupus erythematodes und Sklerodermie sowie von Arteriosklerose, Psoriasis und Neoplasien. Im Folgenden werden exemplarische Vorgehensweisen zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen detaillierter beschrieben Die nachfolgenden Synthesebeispiele dienen ausschließlich der detaillierteren Erläuterung, ohne den Gegenstand der Erfindung auf selbige zu beschranken
Beispiel 1 : N-{2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)- benzimidazol-5-yl}-benzolsulfonamid-hydrochlorid
Figure imgf000023_0001
a) N-{4-Fluor-3-nιtro-phenyl)-benzolsulfonamιd 4-Fluor-3-nιtro-anιlιn (7 8 g, 50 mmol) wird in 50 mL Pyridin aufgenommen und auf 10°C gekühlt Das Benzolsulfonsaurechloπd (7 0 mL, ca 55 mmol) wird unter Ruhren innerhalb von ca 20 min bei 10-20 °C zugetropft Es wird etwa 0 5 h bei Raumtemperatur gerührt und auf Eiswasser gegossen Nach Ansäuern mit konz Salzsaure wird mit 150 mL Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt Der Ruckstand wird in Diethylether gelost, mit Petrolether verdünnt und abgekühlt Die sich bildenden Kristalle werden abfiltriert, mit Diethylether/Petrolether gewaschen und getrocknet Ausbeute 12,2 g (82,4 %), Schmp 1 18 - 120 °C,
b) N-(3-Nιtro-4-(3,5-bιs-tπfluormethyl-benzylamιno)-phenyl)-benzolsulfonamιd N-{4-Fluor-3-nιtro-phenyl}-benzolsulfonamιd (3,0 g, 10 mmol), 3,5- Bistπfluormethylbenzylamin (3,0 g, 12,5 mmol) und N-Methylmorpholin (2,2 mL, 20 mmol) in 25 mL Dimethylsulfoxid werden 6 h bei 60 - 100 °C gehalten, mit 150 mL Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, verd Salzsaure und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und nicht ganz zur Trockene eingeengt Es wird mit 80 mL EtOH versetzt und bis auf ein Restvolumen von ca 50 mL eingeengt Die nach dem Abkühlen ausfallenden Kristalle werden abfiltπert und mit EtOH, Petrolether gewaschen Ausbeute 4,0 g (81 ,6%) Schmp 190 - 193 °C c) N-(3-Amino-4-(3.5-bis-trifluormet y - enzy am no)-phenyl)-benzolsulfonamid N-{3-Nitro-4-(3,5-bis-trifluormethyl-benzylamino)-phenyl}-benzolsulfonamid (8,6 g, 16,6 mmol) in 200 mL Methanol werden zum Rückfluß erhitzt und innerhalb von 0.5 h mit einer Lösung von Na2S2O (14,2 g, mmol) in 50 mL Wasser versetzt. Es wird bis zur vollständigen Entfärbung unter Rückfluß erhitzt (Dauer ca. 1 h). Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt. Es werden ca. 100 mL des Methanol/Wasser- Gemisches abdestilliert, die resultierende Lösung abgekühlt, die ausfallenden Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle werden in Ethylacetat gelöst, getrocknet und nicht bis zur Trockene eingeengt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 5,8 g (71 ,6%) Schmp.: 170 - 172 °C
d) N-(2-[2-(4-Cvanophenyl)-ethvn-1-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-benzimidazol-5-yl)- benzolsulfonamid
N-{3-Amino-4-(3,5-bis-trifluormethyl-benzylamino)-phenyl}-benzolsulfonamid (5,5 g, 1 1 ,2 mmol) und p-Cyano-phenylpropionsäure (2,35 g, 13,4 mmol) werden in 50 mL POCI3 aufgenommen, und 2 h bei 100-120 ° C gerührt. Aus der zunächst klaren Lösung fällt im Verlaufe der Reaktion ein Niederschlag aus. Nach dem Abkühlen wird mit 100 mL Ethylacetat/Diethylether = 1/1 verdünnt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 5,35g (71 ,5%) Schmp.: 140-144 °C
e) N-l2-f2-(4-Amidinophenyl)-ethyl1-1-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-benzimidazol-5- ylV-benzolsulfonamid-hydrochlorid
N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1 -(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-benzimidazol-5-yl}- benzolsulfonamid Hydrochlorid (1 ,5 g, 2,3 mmol) wird in 50 mL einer gekühlten bei 0
°C gesättigten ethanolischen Salzsäure-Lösung aufgenommen. Es wird bis zur vollständigen Auflösung des Eduktes gerührt und anschließend über Nacht bei 0-5
°C gehalten. Das Ethanol wird bei maximal 40 °C abdestilliert und der Rückstand in
40 mL einer bei 0 °C gesättigten ethanolischen Ammoniak-Lösung aufgenommen.
Es wird 2 h bei Raumtemperatur, 3 h bei 50-60 ° gerührt, mit weiteren 10 mL ges.
NH3-Lsg. versetzt und 2 h unter Rückfluß gekocht. Es wird mit 20 mL Wasser und 25 mL Ethylacetat versetzt, 0.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen
Kristalle werden abfiltriert und mit Ethylacetat, Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 0,9 g (70,3%)
Schmp.: > 220 °C Beispiel 2: N-f2-r2-H-Amidinophenyl)-ethvl1-1-methvl-benzimidazol-5-vlVN- diethylaminoethyl-(benzolsulfonamid)-dihydrochlorid
Figure imgf000025_0001
a) N1-Methyl-1.2-diamino-4-nitrobenzol 2-Fluor-5-nitro-anilin (15,0 g, 160 mmol) wird in 480 mL 40%iger wäßriger
Methylaminlösung aufgenommen, 2,5 Tage bei Raumtemperatur und 2 h bei 40-50 °C gerührt. Es wird mit Wasser verdünnt, der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 26 g (97%) Schmp.: 171-173 °C
b) 2-[2-(4-Cvanophenyl)-ethvn-1 -methyl-5-nitro-benzimidazol N1-Methyl-1 ,2-diamino-4-nitrobenzol (8,3 g, 49,6 mmol) und p-Cyano- phenylpropionsäure (9,6 g, 55 mmol) werden in 90 mL POCI3 aufgenommen, und 1 ,5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige POCI3 mit Eiswasser zersetzt. Es wird mit NH3 unter Rühren / Kühlung alkalisch gestellt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus DMF umkristallisiert. Ausbeute: 1 1 ,7 g (76,4%) Schmp.: 202-204 °C
c) 5-Amino-2-f2-(4-cvanophenyl)-ethyl1-1 -methyl-benzimidazol 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1 -methyl-5-nitro-benzimidazol (5,5 g, 18 mmol) in 150 mL THF/75 mL Methanol wird in Gegenwart von 1 ,0 g 5% Pd/C bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat nicht komplett zur Trockene eingeengt, mit 100 mL Acetonitril verdünnt und bis zu einem Restvolumen von 30 mL eingeengt. Der Kristallbrei wird abgekühlt und filtriert. Die Kristalle werden mit kaltem Acetonitril und Ether gewaschen. Ausbeute: 4,7 g (94%) Schmp.: 187-192 °C d) N-f2-r2-(4-Cvanophenvπ-ethyll-1-methyl-benzimidazol-5-ylHbenzolsulfonamid) 5 mmol 5-Amino-2-[2-(4-cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol werden in der gemäß Beispiel 1 (Stufe a) beschriebenen Art und Weise zur Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute: 91 ,3% Schmp.: 222-225 °C
e) N 2-r2-(4-Cvanophenyl)-ethyll-1-methyl-benzimidazol-5-yl)-N-diethylaminoethyl- (benzolsulfonamid) N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1 -methyl-benzimidazol-5-yl}-(benzolsulfonamid) (5.9 mmol), Diethylaminoethylchlorid (7,0 mmol), 4.0 g K2CO3 und katalytische Mengen Kl in 50 mL Dimethylformamid werden 1 ,5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf Eiswasser gegossen, mit 100 mL Ethylacetat extrahiert, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 95/5 CH2CI2/Methanol über eine trocken gepackte Kieselgelsäule filtriert. Nach dem Einengen wird aus Ethylacetat, Diethylether kristallisiert. Ausbeute: 78,5% Schmp.: 120-122 °C
f) N-l2-f2-(4-Amidinophenyl)-ethvn-1-methyl-benzimidazol-5-yl>-N-diethylaminoethyl- (benzolsulfonamid)-dihvdrochlorid
Die Herstellung der Titelverbindung gelingt ausgehend von 2.7 mmol N-{2-[2-(4- Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl}-N-diethylaminoethyl- (benzolsulfonamid) in Anlaogie zur unter Beispiel 1 (Stufe e) beschriebenen Art und Weise.
Ausbeute: 70,1 % (amorpher Feststoff)
Masse: ber.: [532], gef.: [M+H]+ 533, [M+2H]2+ 267.
Beispiel 3: N-{2-[2-{4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol- 5-yl}-N-diethylaminoethyl-(benzolsulfonamid)-dihydrochlorid
Figure imgf000027_0001
a) N1-(3-Ethoxy-propy0-1 ,2-diamino-4-nitro-benzol
2-Fluor-5-nitro-anilin (5,0 g, 32 mmol) und 3-Ethoxypropylamin (1 1 ,5 mL, 96 mmol) in 15 mL Dimethylsulfoxid werden 10 h bei 100-1 10 °C gerührt. Es wird mit 100 mL Ethylacetat verdünnt, 2x mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Ethylacetat/Diethylether kristallisiert. Ausbeute: 6,1 g (79,7%) Schmp.: 69-70 °C
b) 2-r2-(4-Cvanophenyl)-ethvn-1-(3-ethoxy-propyl)-5-nitro-benzimidazol 25,3 mmol N1-(3-Ethoxy-propyl)-1 ,2-diamino-4-nitro-benzol werden in der gemäß Beispiel 2 (Stufe b) beschriebenen Art und Weise zur Titelverbindung umgesetzt. Zur Aufarbeitung wird auf Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat überschichtet, mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und extrahiert. Kristalle aus Ethylacetat. Ausbeute: 76,0% Schmp.: 1 12-1 14 °C
c) 5-Amino-2-[4-cyanomethyl-phenvn-1 -(3-ethoxy-propyl)- benzimidazol 20 mmol 2-[4-Cyanomethyl-phenyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-5-nitro-benzimidazol werden in der gemäß Beispiel 2 (Stufe c) beschriebenen Art und Weise zur Titelverbindung umgesetzt. Die Substanz wird aus Ethylacetat/Diethylether kristallisiert.
d) N-(2-f4-Cyanomethyl-phenyn-1-(3-ethoxy-propyπ-benzimidazol-5-yl}- (benzolsuffonamid)
6 mmol 5-Amino-2-[4-cyanomethyl-phenyl]-1 -(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol werden in der gemäß Beispiel 1 (Stufe a) beschriebenen Art und Weise zur Titelverbindung umgesetzt.
Ausbeute: 85,3% e) N 2 2-(4-Cvanophenyl)-ethvn-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-ylV-N- diethylaminoethyl-(benzolsulfonamid)
6 mmol N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1 -(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl}- (benzolsulfonamid) werden in der gemäß Beispiel 2 (Stufe e) beschriebenen Art und Weise zur Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute: 71 %
0 N 2-f2-(4-Amidinophenyl)-ethvn-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl)-N- diethylaminoethyl-(benzolsulfonamid)-dihydrochlorid 6 mmol N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl}-N- diethylaminoethyl-(benzolsulfonamid) werden in der gemäß Beispiel 2 (Stufe f) beschriebenen Art und Weise zur Titelverbindung umgesetzt..
Ausbeute: 40,5%
Masseber.: [604], gef.: [M+H]+ 605, [M+2H]2+ 303
Beispiel 4: N-{2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl}-N-(4- dimethylaminobenzyl)-(benzolsulfonamid)-dihydrochlorid
Figure imgf000028_0001
a) 2-r2-(4-Cvanophenyl)-ethyl1-1-methyl-5-(4-dimethylaminobenzylamino)- benzimidazol
Gemäß Beispiel 2 (Stufe c) erhältliches 5-Amino-2-[2-(4-cyanophenyl)-ethyl]-1- methyl-benzimidazol (1 ,0 g, 3,6 mmol) und 4-Dimethylamino-benzaldehyd ( 0,59 g, 3,9 mmol) in 25 mL CH2CI2 mit 0,22 mL AcOH werden bei Raumtemperatur unter Rühren mit Na[HB(OAc)3] (2,2 g, 10,3 mmol) versetzt. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser überschichtet, vorsichtig mit konz Salzsäureaq angesäuert und im Anschluß mit 4N NaOH-Lösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird über Kieselgel (CH2CI2/Methanol = 5/1 ) chromatographiert und aus Ethylacetat kristallisiert. Ausbeute: 1 ,2 g (81 %)
b) N-f2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethvn-1-methyl-benzimidazol-5-yl)-N-(4- dimethylaminobenzylHbenzolsulfonamid)-dihydrochlorid 2,8 mmol 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1 -methyl-5-(4-dimethylaminobenzylamino)- benzimidazol werden gemäß den unter Beispiel 1 (Stufe a) und Beispiel 1 (Stufe e) beschriebenen Vorschriften zur Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute: 39% (fester Schaum) Masse: ber.: [566], gef.: [M+Hf 567, [M+2H]2+ 284.
Beispiel 5: N-{2-[2-(4-Aminomethyl-phenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl}- N-diethylaminoethyl-(benzolsulfonamid)-dihydrochlorid
Figure imgf000029_0001
N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl}-N-diethylaminoethyl- (benzolsulfonamid) (erhältlich gemäß Beispiel 2, Stufe e) (1 ,6 g, 3,1 mmol) in 50 mL Methanol wird bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von Raney- Nickel hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat durch Zugabe von etherischer Salzsäure-Lsg. neutral eingestellt. Es wird eingeengt und über Kieselgel ( CH2CI2/Methanol = 7/3) chromatographiert. Ausbeute: 1 ,0 g (54,5%) Masse: ber.: [519], gef.: [M+H]+ 520
Die nachfolgende Tabelle faßt in Analogie zu den vorstehend beschriebenen Beispielen weitere, erfindungsgemäß synthetisierte Verbindungen der allgemeinen Formel (i
Figure imgf000030_0001
U3
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
-R1 -R2 -R3 -R4 Chemische Bezeichnung
NH 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-
-Methyl -i Phenyl [N-(2-azepin-1-ylethyl)-benzolsulfo-
NH- nylamino]-benzimidazol
NH 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-
-Methyl X Phenyl [N-(2-morpholiπ-4-ylethyl)-benzolsulfo-
NH„ nylamino]-benzimidazol
NH 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-
-Methyl X Phenyl [N-(2-piperjdin-1-ylethyl)-benzolsulfo-
NH, nylamino]-benzimidazol
NH 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-
-Methyl X Phenyl [N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-benzolsulfo-
NH„
Figure imgf000034_0001
nylamino]-benzimidazol
NH 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-
-Methyl Y 2-Naphthyl -NEt, [N-(2-diethylaminoethyl)-naphth-2-ylsulfo-
NH, nylamino]-benzimidazol
NH N-{2-[(2-(4-Amidino-phenyl)-ethyl]-1-
-Methyl X Phenyl N- methyl-benzimidazol-5-yl}-N-[4'-(pyrid-2-
NH. O \ yl)-piperazyl-carbonylmethyl)- (benzolsulfonamid)
NH 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-
-Methyl X Benzyl -NEtj [N-(2-diethylaminoethyl)-benzylsulfonyl-
NH- amino]-benzimidazol
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Nr -R1 -R2 -R3 -R4 Chemische Bezeichnung
NH Naphth-2-yl henyl)-ethyl]-5- 6 Methyl -i [N-(4'-benzyl-piperid-1-yl-carbonylmethyl)-
NH, naphth-2-ylsulfonylamino]-benzimidazol
NH > 1-Methyl-2-[2-(4-amidinop
CHς
Naphth-2-yl 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5- 7 Methyl X -N O [N-(2-morpholinoethyl)-naphth-2-ylsulfonyl-
NH, amino]-benzimidazol
NH Naphth-2-yl 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5- 8 Methyl X N NH [N-(piperazin-1-yl-carbonylmethyl)-naphth-
NH, O 2-ylsulfonylamino]-benzimidazol
9 NH Naphth-2-yl 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-
Methyl X N N- N [N-(4'-pyrid-4"-yl-piperazin-1-yl-
NH, carbonylmethyl)-naphth-2-ylsulfonylamino]- benzimidazol 0 NH Naphth-2-yl 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-
Methyl X N N CH [N-(4'-benzyl-piperazin-1 -yl-
NH, carbonylmethyl)-naphth-2-ylsulfonylamino]- benzimidazol 1 Methyl NH Naphth-2-yl 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-
X N N- ^OH [N-(4'-(3"-hydroxypropyl)-piperazin-1-yl-
NH, carbonylmethyl)-naphth-2-ylsulfonylamino]- benzimidazol 2 Methyl NH Chinol-8-yl 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-5-
Y -NEt, [N-(2-diethylaminoethyl)-chinol-8-
NH, ylsulfoπylaminoj-benzimidazol;
Figure imgf000037_0001
00
Beispiel 56: N-{2-[2-<4-(Amino-hydroximinomethyl)-phenyl)-ethyl]-1 methyl- benzimidazol-5-yl}-N-[2-{morpholin-4-yl)-ethyl]-(benzolsulfonarnid)
Figure imgf000038_0001
a) N-{2-[2-(4-(Amino-hvdroximinomethvπ-phenyl)-ethvn-1-methyl-benzimidazol-5-ylV (benzolsulfonamid)
3 mmol N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1 -methyl-benzimidazol-5-yl}- (benzolsulfonamid), welches gemäß Beispiel 2 (Stufe d) erhalten werden kann, NH2OH*HCI (1 ,3 g) und Na2CO3 (2,2 g) in 50 mL Methanol/Tetrahydrofuran werden 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser versetzt. Die ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und mit Ethylacetat, Acetonitril und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 84 %
b) N-{2-[2-(4-(Amino-hvdroximinomethyl)-phenyl)-ethvn-1methyl-benzimidazol-5-yl>- N-(morpholin-1-yl-ethyl-(benzolsulfonamid) ausgehend von 5 mmol N-{2-[2-(4-(Amino-hydroximinomethyl)-phenyl)-ethyl]- 1 methyl-benzimidazol-5-yl}-(benzolsulfonamid) gelingt die Synthese der Tietelverbindung durch Umsetzung mit N-(2-Chlorethyl)-morpholin in Analogie zu Beispiel 2 (Stufe e). Ausbeute: 64%
Schmp.: 183-186 °C
Masse: ber.: [562], gef.: [M+H]+ 563, [M+2H]2+ 282.
Beispiel 57: N-{2-[2-(4-<Amino-benzoylimino-methyl)-phenyl)-ethyl]-1 -methyl- benzimidazol-5-yl}-N-diethylaminoethyl-(benzolsulfonamid)
Figure imgf000039_0001
N-{2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl}-N-diethylaminoethyl- (benzolsulfonamid) (Beispiel 2, 2.0 g, 3,0 mmol) und TEA (0,6 mL, 6,0 mmol) in 100 mL Ethylacetat/CH CI2 1/1 werden bei Raumtemperatur unter Rühren mit Benzoylchlorid (0,5 mL, 3,3 mmol) versetzt. Es wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 mL CH2CI2 verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird durch Chromatographie über Kieselgel (CH2CI2/Methanol = 10/1 ) gereinigt.
Ausbeute. 1 ,0 g (47,6%) Masse:ber.: [636], gef.: [M+Hf 637.
Die nachfolgende Tabelle faßt in Analogie zu den vorstehend beschriebenen Beispielen weitere, erfindungsgemäß synthetisier Prodrugs der allgemeinen Formel (II) zusammen.
Figure imgf000040_0001
Tabelle 2
Nr -R1 -R3 -R4 -R5 Chemische Bezeichnung
NOH N-{2-[2-(4-(Amino-hydroximinomethyl)-
58 -Methyl Phenyl -OH phenyl)-ethyl]-l-methyl-benziπύdazol-5-yl}-
NH, N-(4-(amino-hydroximinomethyl)-benzyl)- (benzolsulfonamid)
N-{2-[2-(4-(Amino-hydroximinomethyl)-
59 Phenyl -NEt, -OH phenyl)-ethyl]-l-(tetrahydrofiιran-2-yl- methyl)-benzimidazol-5-yl}-N-diethylamino- ethyl-(benzolsulfonamid)
N-{2-[2-(4-(Amino-hydroximinomethyl)-
60 ,OH Phenyl -NEt, -OH phenyl)-ethyl]-l-(2-hydroxyethyl)- benzimidazol-5-yl}-N-diethylaminoet yl- (benzolsulfonamid)
N-{2-[4-(Amino-hydroximinomethyl)-phenyl]-
61 ,OMe Phenyl -NEt, -OH l-(2-methoxy-ethyl)-benzimidazol-5-yl}-N- diethylaminoethyl-(benzolsulfonamid)
o
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0001
Die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie die der Prodrugs der allgemeinen Formel (II) wurde durch 1 -H-NMR-Spektroskopie bestätigt.
Beispiel 1 :
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 6=10.08 (1 H, s, NH); 9.31 ; 9.13 (4H, 2s, -C(=NH2 +)NH2); 8.09-6.83 (15H, m, aryl-H); 5.66 (2H, s, N-CH2-Phenyl); 3.18 (4H,
Figure imgf000044_0001
Beispiel 2: H-NMR (250 MHz,DMSO-d6):δ=10.71 ; 9.41 ; 9.21 (5H,3s,H+; -C(=NH2 +)NH2); 7.89- 6.88 (12H,m,aryl-H); 4,09; 3.16 (4H,2m,N-CH2CH2-N); 3.76 (3H,s,N-CH3); 3.26 (4H,m,-CH2CH2); 3.15 (4H,m,N-(CH?CH3 1.16 (6H,m,N-(CH?CH3M.
Beispiel 3:
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 6=1 1.03; 9.59; 9.42 (5H, 3s, H+; -C(=NH2 +)NH2); 8.05-6.95 (12H, m, aryl-H); 4.31 ; 3.06 (4H, 2m, N-CH2CH2-N).
Beispiel 4: 1H-NMR (250 MHz, CD3OD): 6=7.70-6.49 (16H, m, aryl-H); 3.60 (3H, s, N-CH3); 3.33 (2H, s, N-CH2-); 3.21 (4H, s, -CH2-CH2-); 2.79 (6H, s, N-(CH3)2).
Beispiel 5:
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 6=10.93; 8.57 (4H, 2s, NH3; H+); 7.88-6.90 (12H, m, aryl-H); 4.13; 3.15 (4H, 2m, N-CH2CH2N); 3.77 (3H, s, N-CH3); 4.00 (2H, m, N-CH2); 3.17 (4H, m, N-(CH2-CH3)2); 1 -16 (6H, m, N-(CH2CH3)2).
Beispiel 6:
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 6=10.33; 9.33; 9.13 (5H, 3s, H+; -C(=NH2 +)NH2); 4.13; 3.00 (4H, 2m, N-CH2-CH2CH2N); 3.70 (3H, s, N-CH3); 3.22 (4H, s, -CH2-CH2-); 2.97 (4H, m, N-(CH2CH3)2; 1.72 (2H, m, N-CH2-CH2-CH2); 1.14 (6H, m, N- (CH2CH3)2).
Beispiel 7: 1 H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 6=10.25 (1 H, s, H+); 9.46; 9.29 (4H, 2s, -
C(=NH2 +)NH2); 7.95-6.77 (12H, m, aryl-H); 4.24 (2H, m, CH-N-cyclohexyl); 3.78 (3H, s, N-CH3); 3.27 (4H, s, -CH2-CH2-); 2.94-0.99 (16H, m, CH2-cyclohex.; N- (CH2CH2CH3)2); 0.84 (6H, m, N-(CH2CH2CH3)2). Beispiel 8:
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 6=11.12; 9.40; 9.20 (5H, 3s, H+; -C(=NH2 +)NH2); 7.99-6.91 (12H, m, aryl-H); 3.85 (3H, s, N-CH3); 2.48 (3H, s, N-CH3-pyrrol.); 3.25 (4H, s, -CH2CH2-); 3.78-1.51 (9H, m, CH-/CH2-pyrrol.).
Beispiel 9:
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 6=9.52; 9.35 (4H, 2s, -C(=NH2 +)NH2); 8.02-6.90 (12H, m, aryl-H); 3.91 (N-CH-pyrrol.); 3.79 (3H, s, N-CH3); 3.23 (3H, s, N-CH3- pyrrol.); 3.28-1.53 (8H, -CH2-pyrrol.); 3.40 (4H, s, -CH2-CH2-).
Beispiel 10:
1H-NMR (250MHz,CD3OD):δ=7.76-6.83 (17H,m,aryl-H); 3.71 (3H,s,N-CH3); 3.47; 3.35 (2H,m,N-CH2-); 3.28 (5H,m,-CH2CH2-,CH-pyroll.); 2,91-1.64 (6H,m,CH2-pyroll.).
Beispiel 11 :
1H-NMR (250MHz,DMSO-d6):δ=9.29; 9.09; 8.97; 8.31 (6H,m,H+;-C(=NH2 +)NH2); 7.86-6.68 (12H,m,aryl-H); 4.51 (1 H,m,CH-pip.); 3.72 (3H,s,N-CH3); 3.14 (4H,s,-CH2- CH2); 3.32-2.87 (4H,m,N-CH2-pip.); 2.00-1.34 (4H,m,CH2-pip.).
Beispiel 12:
1H-NMR (250MHz,CD3OD):6=7.95-6.87 (12H,m,aryl-H); 4.67 (1H,m,pip.CH); 3.75 (3H,s,N-CH3); 3.33 (4H,s,-CH2-CH2-); 3.58-3.14 (4H,m,N-CH2-pip.); 2.79 (3H,s,N- CH3-pip.); 2.24-1.61 (4H,m,CH2-pip.).
Beispiel 13:
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 6=10.40; 9.52; 9.29 (5H, 3s, H+, -C(=NH2 +)NH2); 4.57 (1 H, m, N-CH Pip.); 4.22 (2H, s, N-CH2-Phenyl); 3.81 (3H, s, N-CH3); 3.30 (4H, s, -CH2-CH2-); 3.19-1.67 (8H, m, pip.-CH2-).
Beispiel 14:
1H-NMR (250MHz,DMSO-d6):6=7.95-7.51 (12H,m,aryl-H); 4.82 (1 H,m,pyrrol.-H), 3.73 (3H,s,N-CH3); 3.25 (4H,s,-CH2-CH2-); 3.47-1.37 (6H,m,CH -pyrrol.); Beispiel 16:
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 6=1 1.03; 9.62; 9.42 (5H, 3s, H+; -C(=NH2 +)NH2); 8.14-7.23 (12H, m, aryl-H); 4.63; 3.68 (4H, 2m, N-CH2CH2-O); 4.20; 3.72 (4H, 2m, N- CH2CH2-N); 3.81 (1 H, t, J=5.5 Hz, OH); 3.64; 3.44 (4H, 2m, -CH2CH2-); 3.20 (4H, qu, J=7.0 Hz, N-(CH2CH3)2; 1.20 (6H, t, J=7.0 Hz, N-(CH2-CH3)2).
Beispiel 17:
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 6=10.08 (4H, breit, -C(=NH2 +)NH2); 7.79-6.82 (12H, m, aryl-H); 4.36 (2H, m, N-CH2-CH2-O); 3.64 (2H, m, N-CH2CH2O-); 3.60; 2.42 (4H, 2m, N-CH2CH2-N); 3.22 (4H, s, -CH2-); 3.17 (3H, s, OCH3); 2.38 (4H, qu, J=7.0 Hz, N-(CH2-CH3)2); 0.83 (6H, t, J=7.0 Hz, N-(CH2-CH3)2).
Beispiel 18:
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6):6=10.64; 9.49; 9.26 (5H,3s,H +; -C(=NH2 +)NH2); 7.95-6.91 (12H,m,aryl-H); 4.20 (2H,m,N-CH2-); 3.29 (4H,m,-CH2CH2-); 3.14 (4H,m,N- (CH2CH3)2; 1.70 (2H,m,N-CH2CH2-CH3); 1.16 (6H.m.N-(CH9CH3).
Beispiel 19:
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 6= 10.94; 9.58; 9.36 (5H, 3s, H+; -C(=NH2 +)NH2); 8.14-7.20 (12H, m aryl-H); 4.54 (2H, m, N-CH2); 4.18; 3.62 (4H, 2m, N-CH2CH2-N); 3.60 (2H, m, OCH2; 3.42 (4H, m, -CH2CH2-); 3.20 (4H, m, N(-CH2CH3)2; 1.94 (2H, m, N-CH2CH2CH2-O); 1.21 (6H, m, N-(CH2CH3)2). OH im Lösungsmittel-Blind-Peak.
Beispiel 24: 1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 6=9.73; 9.54 (4H, 2s, -C(=NH2 +)NH2); 8.14-7.04 (17H, m, aryl-H); 4.62; 3.15 (4H, 2m, N-CH2CH2-Phenyl); 4.10; 3.02 (4H, 2m, N- CH2CH2-N); 3.28; 3.06 (4H, 2m, -CH2CH2-); 2.99 (4H, m, N-(CH2CH3)2; 1.15 (6H, m, N-(CH2CH3)2).
Beispiel 25:
1H-NMR (250MHz, DMSO-d6); 6=10.81 ; 9.47; 9.30 (5H,3s,H+;-C(=NH2 +)NH2); 7.97-
6.89 (7H,m,aryl-H); 4,23 (2H,m,N-CH?CH?CH7-): 4.10; 3.16 (4H,2m,N-CH2CH2-N);
3.19 (4H,m,N-(CH2CH3)2);3.18 (4H,m,-CH2-CH2-); 2.67 (2H,m,xx-CH2-); 1 ,99
(2H,m,xx-CH2-CH2-); 1.14 (6H,m,N-(CH?CH3)?. Beispiel 26:
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 6=10.26 (4H, breit, -C(=NH2 +)NH2); 7.92-6.80 (16H, m, aryl-H); 4.68 (2H, m, N-CH2-CH2O-); 4.28; 2.11 (4H, 2m, N-CH2CH2-N); 3.69 (2H, m, N-CH2CH2O); 3.58 (3H, s, OCH3); 3.38 (4H, m, -CH2-CH2-); 2.05 (4H, qu, J=7.0 Hz, N-(CH2CH3)2); 0.83 (6H, t, J=7.0 Hz, N-(CH2-CH3)2).
Beispiel 27:
1H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ=10.30(4H,s, -C(=NH2 +)NH2);7.92-6.89(12H,m,aryl- H); 4.46-3.53(13H,m,N-CH2CH2-N; N.CH2-CH-O-CH2-; -CH2-CH2-); 2.45(4H, qu, J=7.0 Hz, N-(CH2CH3)2); 1 -84-1.44(4H,m, CH2-THF); 0.86 (6H,t, J=7.Hz, N- (CH2CH3)2).
Beispiel 28:
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 6=10.87; 9.45; 9.27 (5H, 3s, H+; -C(=NH2 +)NH2); 8.41-6.89 (14H, m, aryl-H); 4.19; 3.12 (4H, 2m, N-CH2CH2-N); 3.73 (3H, S, N-CH3); 3.24 (4H, S, -CH2-CH2-); 3.11 (4H, m, N-(CH2CH3)2); 1.10 (6H, m, N-(CH2CH3)2).
Beispiel 31 :
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 6=7.80-6.79 (12H, m, aryl-H); 3.74 (3H, s, N-CH3); 3.67; 2.46 (4H, 2m, N-CH2CH2-N); 3.21 (4H, s, -CH2CH2-); 2.48 (4H, m, N(-CH2- CH2-)2 cyclohept.); 1.82 (4H, m, N-(CH2CH2)2 cyclohept.); 1.30 (4H, N-(CH2CH2CH2) cyclohept).
Beispiel 33: 1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 6=7.92-6.88 (12H, m, aryl-H); 3.76 (3H, s, M-CH3); 3.74; 2.27 (4H, m, N-CH2CH2-M); 3.24 (4H, s, -CH2CH2-); 2.24; 1.53-1.17 (10H, 2m, piper.H);
Beispiel 34: 1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 6= 7.77-6.76 (12H, m, aryl-H); 3.71 (3H, s, N-CH3); 3.68; 2.38 (4H, 2m, N-CH2CH2-M); 3.79 (4H, s, -CH2-CH2-); 2.35; 1.61 (8H, 2m, CH- pyrrol.);
Beispiel 56: 1H-NMR (250 MHz, CH3OD): 6=7.91-7.26 (12H, m, aryl-H); 4.23; 3.38 (4H, 2m, N- CH2-CH2-N); 3.96 (3H, s, N-CH3); 3.58; 3.38 (4H, 2m, -CH2CH2-); 4.00; 3.36 (8H, 2m, CH3-morpholine). Beispiel 59:
1H-NMR (250MHz, CD3OD):δ=7.83-7.05(12H,m,aryl-H); 4.23-3.79 (5H,m,N-CH2-CH- OXX)3.89;2.75(4H,2m, N-CH2CH2-N); 3.34(4H,m,-CH2CH2-); 2.68(4H, qu,J=7.0Hz; N(CH2CH3l); 2.25-1.63 (4H,m, CH2-THF); 1.10 (6H,t,J=7.0 Hz, N-(CH2CH3)2).
Beispiel 60:
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 6=9.57 (1 H, s, =N-OH); 7.77-6.86 (12H, m, aryl-H); 5.78 (2H, s, NH2); 4.98 (1 H, t, J=5.5 Hz, OH); 4.23; 3.67 (4H, 2m, N-CH2CH2-O); 3.67; 2.42 (4H, 2m, N-CH2CH2N); 3.15 (4H, m, -CH2-CH2-); 2.40 (4H, qu, J=7.0 Hz, N-(CH2CH3)2); 0.84 (6H, t, J=7.0 Hz, N-(CH2CH3) ).
Beispiel 61 :
1H-NMR(250MHz, DMSO-d6): δ= 9.70 (H, s, OH); 7.90-6.93 (12H, m, aryl-H); 5.85 (2H,s,NH2); 4.42 (2H,m,N-CH2-CH2-O); 3.70 (2H, m, N-CH2-CH3-O); 3.63; 2.46 (4H, m,N-CH2CH2-N); 3.36 (3H, s, OCH3); 3.20 (4H,s, -CH2CH2-); 2.43 (4H, qu, J=7.0Hz; N-(CH2CH3)2; 0.85(6H, t, J=7.0 Hz, N-(CH2CH3)2).
Beispiel 62:
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 6=9.72 (1 H, s, c=N-OH); 7.91-6.96 (12H, m, aryl-H); 5.86 (2H, s, NH2); 4.79 (1 H, t, J=5.5Hz, OH); 4.28 (2H, m, N-CH2CH2CH2); 3.71 ; 2.47 (4H, 2m, N-CH2CH2-N); 3.40 (2H, m, OCH2); 3.21 (4H, s, -CH2-CH2-); 2.43 (4H, qu, J=7.0 Hz, N-(CH2CH3)2); 1.83 (2H, m, N-CH2CH2CH2); 0.85 (6H, t, J=7.0 Hz, N- (CH2CH3)2).
Beispiel 63:
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ=9.70 (1 H, s, OH); 7.84-6.84 (16H, m, aryl-H); 5.86 (2H, s, NH2); 4.68 (2H, m, N-CH2-CH2-O); 4.28; 2.48 (4H, 2m, N-CH2CH2-N); 3.72 (2H, m, N-CH2-CH2-O); 3.60 (3H, s, OCH3); 3.38; 3.24 (4H, 2m, -CH2-CH2-); 2.48 (4H, m, N(-CH2CH3)2; 0.85 (6H, m, N-(CH2CH3)2).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch ihre Tryptase- inhibierende Wirksamkeit aus. Besagte Fähigkeit, die Tryptase zu inhibieren, wurde gemäß der nachfolgenden Testbeschreibung untersucht.
Die Bestimmung wird in Tris HCI Puffer (100 mM), der zusätzlich Calcium (5 mM) und Heparin (100 mg/ml) enthält, bei pH 7.4 durchgeführt. Als Standard wird rh beta Tryptase eingesetzt, die beispielsweise von Promega käuflich zu erwerben ist. Als Substrat dient N-p-Tosyl-Gly-Pro-Lys-para-nitroanilin in einer Konzentration von 0.6 mM. Das Substrat wird durch Tryptase verdaut wobei p-Nitroanilin entsteht, das bei 405 nm gemessen werden kann. Üblicherweise wird eine Inkubationszeit von 5 Minuten und eine Inkubationstemperatur von 37°C gewählt. Als Enzymaktivität werden 0.91 U/ml eingesetzt. Die Bestimmung erfolgt in einem Autoanalyser (Cobas Bio) der Firma Hofmann LaRoche. Die potentiellen Hemmsubstanzen werden in Konzentrationen von 10 μM im Screening eingesetzt, wobei die Hemmung der Tryptase in Prozent angegeben wird. Bei über 70 % Hemmung wird die IC50 bestimmt (Konzentration bei der 50% der Enzymaktivität gehemmt ist). Nach 5- minütiger Vorinkubation der potentiellen Hemmsubstanzen, wird das Substrat zum Starten der Reaktion zugegeben, wobei die Bildung von p-Nitroanilin nach 5 Minuten, nach Testung der Linearität, als Maß für die Enzymaktivität genommen wird.
Die nach Durchführung des vorstehend beschriebenen Tests erhaltenen Daten (IC50-Werte) sind Tabelle 3 zu entnehmen.
Tabelle 3:
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Die erfindungsgemäßen Tryptase-Inhibitoren können oral, transdermal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer_oralen Anwendung zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1 und 50, besonders bevorzugt zwischen 5-30 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1 ,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern bevorzugt. Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfϊndungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise
Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p- Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie
Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 800 mg, bevorzugt 10 - 300 mg pro Erwachsener.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Maisstärke 190 mg
Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium- carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Dragees pro Dragee
Wirkstoff 5 mg
Maisstärke 41 ,5 mg Milchzucker 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
80 mg
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
D) Kapseln pro Kapsel
Wirkstoff 50 mg
Maisstärke 268,5 mg Magnesiumstearat 1 ,5 mg
320 mg
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
E) Ampullenlösung
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt, die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
F) Suppositorien
Wirkstoff 50 mg
Adeps solidus 1650 mg
1700 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
1 ) Benzimid
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worin
R1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe C-i-Cß-Alkyl, C2-C6-Alkenyl und
C2-C6-Alkinyl, welcher gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, CF3, Phenoxy, COOH, Halogen, -CO(C-|-C4-alkoxy), -CONH2, -CO-NH(Cι-C4-alkyl),
-CO-N(C1-C4-alkyl)2, -NH2, -NH(Cι-C4-alkyl), -N(C«|-C4-alkyl)2 oder C-(-C4-Alkoxy-phenoxy substituiert sein kann, oder
ein gegebenenfalls über eine C-ι-C4-Alkylenbrücke verknüpftes C3-C8-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C-ι-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen, C-|-C4-Alkoxycarbonyl oder CF3 substituiert sein kann, oder
Phenyl-C-ι-C4-alkyl, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C-|-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen,
C-|-C4-Alkoxycarbonyl oder CF3 substituiert sein kann, oder
ein direkt oder über eine C^ -C4-Alkylen-Brücke verknüpfter 5- oder 6- gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls durch C-ι-C4-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2;
R3 Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Furanyl, Benzofuranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thienyl oder Benzothienyl; R4 Wasserstoff, ein Ci-Cß-Alkyl-Rest, der ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste -NH2, -NH(Cι-C4-alkyl), -N(C1-C -alkyl)2, -C(=NH)NH2 oder -NH-C(=NH)NH2 substituiert sein kann, oder
ein direkt oder über eine C-|-C4-Alkylen-Brucke oder über eine
C-|-C4-Alkylen-CO-Brucke verknüpfter 5-, 6- oder 7-glιedrιger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls durch C-|-C4-Alkyl, C-1-C4- Hydroxyalkyl, Benzyl oder Pyπdyl substituiert sein kann,
C3-C8-Cycloalkyl, das ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste -NH2, -NH(C1-C4-alkyl), -N(C-|-C4-alkyl)2, -C(=NH)NH2 oder -NH-C(=NH)NH2 substituiert sein kann, oder
Phenyl, Benzyl oder Phenylethyl, die am Phenylring jeweils ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste -NH2, -NH(C-| -C4-alkyl), -N(Cι-C4-alkyl)2, -C-ι-C -Alkyl-NH2, -C(=NH)NH2 oder -NH-C(=NH)NH2 substituiert sein können, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Saureadditionssalze
2) Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin
R"1 CI -Cs-Alkyl, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C-|-C4-Alkoxy, CF3, Phenoxy, COOH, -CO(C -C -alkoxy), -CONH2, -CO-NH(C -C4-alkyl), -CO-N(C1-C -alkyl)2 oder C-|-C4-Alkoxy-phenoxy substituiert sein kann, oder
ein gegebenenfalls über eine Cι-C4-Alkylenbrucke verknüpftes C3-C8-Cycloalkyl, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C-ι-C4-Alkoxy, Carboxy, Halogen, Cι-C4-Alkoxycarbonyl oder CF3 substituiert sein kann, oder
Phenyl-Cι-C4-alkyl, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C-|-C4-Alkoxy, Carboxy, Cι-C4-Alkoxycarbonyl oder CF3 substituiert sein kann, oder ein direkt oder über eine C-|-C4-Alkylen-Brücke verknüpfter 5- oder 6- gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls durch C-|-C4-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2;
R3 Phenyl, Benzyl, Chinolyl, Benzothienyl oder Naphthyl;
R4 ein C-j-Cß-Alkyl-Rest, der ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste -NH2, -NHMethyl, -N(Methyl)2, -NHEthyl, -N(Ethyl)2, -NH(n-Propyl), -N(n-Propyl)2, -NH(iso-Propyl), -N(iso-Propyl)2, -C(=NH)NH2 oder -NH-C(=NH)NH2 substituiert ist, oder
ein direkt oder über eine Cι-C4-Alkylen-Brücke oder über eine C-|-C4-Alkylen-CO-Brücke verknüpfter 5-, 6- oder 7-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Stickstoff-Heterocyclus, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls durch C-|-C4-Alkyl, C-1-C4-
Hydroxyalkyl, Benzyl oder Pyridyl substituiert sein kann;
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die jeweils ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste -NH2, -NHMethyl, -N(Methyl)2, -NHEthyl, -N(Ethyl)2, -NH(n-Propyl), -N(n-Propyl)2, -NH(iso-Propyl), -N(iso-Propyl) ,
-C(=NH)NH2 oder -NH-C(=NH)NH2 substituiert sind, oder
Phenyl, Benzyl oder Phenylethyl, die am Phenylring jeweils ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste -NH2, -NHMethyl, -N(Methyl)2, -NHEthyl, -N(Ethyl)2, -NH(n-Propyl), -N(n-Propyl) , -NH(iso-Propyl), -N(iso-Propyl)2,
-C(=NH)NH2 oder -NH-C(=NH)NH2 substituiert sind, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 3) Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl, die jeweils durch einen der Reste Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, CF3, Phenoxy, COOH, CONH2, CONHMe oder Methoxy-phenoxy substituiert sein können, oder
Benzyl, Phenylethyl oder Phenylpropyl, die am Phenylring jeweils ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder CF3 substituiert sein können, oder
ein direkt oder über eine C-| -C4-Alkylen-Brücke verknüpfter 5- oder 6- gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Propyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2;
R3 Phenyl, Benzyl, Chinolyl, Benzothienyl oder Naphthyl;
R4 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl, der jeweils ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste -NH2, -NHMethyl, -N(Methyl)2, -NHEthyl, -N(Ethyl)2, -NH(n-Propyl), -N(n-Propyl)2, -NH(iso-Proρyl), -N(iso-Propyl)2, -C(=NH)NH2 oder
-NH-C(=NH)NH2 substituiert sind, oder
ein direkt oder über eine C-|-C4-Alkylen-Brücke verknüpfter 5-, 6- oder 7- gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Stickstoff-Heterocyclus, der gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus der
Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Propyl, 3-Hydroxypropyl oder Benzyl substituiert sein kann, oder
Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die jeweils ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste -NH2, -NHMethyl, -N(Methyl)2, -NHEthyl, -N(Ethyl)2, -NH(n-Propyl), -N(n-Propyl)2, -NH(iso-Propyl), -N(iso-Propyl)2, -C(=NH)NH2 oder -NH-C(=NH)NH2 substituiert sind, oder Benzyl oder Phenylethyl, die am Phenylring jeweils ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste -NH2, -NHMethyl, -N(Methyl)2, -NHEthyl, -N(Ethyl)2, -NH(n-Propyl), -N(n-Propyl)2, -NH(iso-Propyl), -N(iso-Propyl)2, -C(=NH)NH2 oder -NH-C(=NH)NH2 substituiert sind, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
4) Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 , 2, oder 3, worin
R1 Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy oder Methoxy-phenoxy substituiertes Ethyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiertes Propyl, oder Butyl oder Pentyl, oder
Benzyl, das am Phenylring jeweils ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste Hydroxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxy, Ethoxy oder CF3 substituiert sein kann, Phenylethyl oder Phenylpropyl, oder
ein direkt oder über eine Methylen- oder Ethylen-Brücke verknüpfter 5- oder 6- gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der als Heteroatom Sauerstoff oder Stickstoff enthält und der gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Propyl oder Benzyl substituiert sein kann;
R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2, bevorzugt -C(=NH)NH2;
R3 Phenyl, Benzyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl oder Naphthyl, bevorzugt Phenyl, Benzo[b]thienyl oder Naphthyl;
R4 Ethyl oder Propyl, die jeweils durch einen der Reste -NH2,
-N(Methyl)2, -N(Ethyl)2, -N(n-Propyl)2 oder -C(=NH)NH2 substituiert sind, oder
ein direkt oder über eine Methylen- oder Ethylen-Brücke verknüpfter 5-, 6- oder 7-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Stickstoff-Heterocyclus, der ein Sauerstoff als weiteres Heteroatom enthalten kann und der gegebenenfalls durch Methyl, Ethyl, Propyl 3-Hydroxypropyl oder Benzyl substituiert sein kann, oder Cyclopentyl oder Cyclohexyl, die jeweils durch einen der Reste -NH2, -N(Methyl)2, -N(Ethyl)2, -N(n-Propyl)2 oder -C(=NH)NH2 substituiert sind, oder
Benzyl, das am Phenylring durch einen der Reste -NH , -N(Methyl)2, -N(Ethyl)2, -N(n-Propyl)2 oder -C(=NH)NH2 substituiert ist, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
5) Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 , 2, 3 oder 4, worin
R1 Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Methoxyethyl, Methoxy-phenoxy-ethyl, Propyl, Hydroxypropyl, Ethoxypropyl, Pentyl, oder
Benzyl, das am Phenylring jeweils ein- oder zweifach durch einen oder zwei der Reste Carboxy, Ethoxycarbonyl oder CF3 substituiert ist, Phenylethyl oder Phenylpropyl, oder ein über eine Methylen-Brücke verknüpftes
Tetrahydrofuranyl;
R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2, bevorzugt -C(=NH)NH2;
R3 Phenyl, Benzyl, Chinolyl, Benzothienyl oder Naphthyl, bevorzugt Phenyl, Benzo[ö]thienyl oder Naphthyl;
R4 Diethylaminoethyl, Diethylaminopropyl, oder ein direkt oder über eine Methylen- oder Methylcarbonylbrücke verknüpftes Pyridin, Pyrimidin, Pyrrolidin, Morpholin, Azepin oder Piperidin, die jeweils durch Methyl, 3-Hydroxypropyl oder Benzyl substituiert sein können, oder durch -N(n-Propyl)2 substituiertes Cyclohexyl, oder
Benzyl, das am Phenylring durch -N(Methyl)2 oder -C(=NH)NH2 substituiert ist, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 6) Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R1 Methyl, Hydroxyethyl, Methoxyethyl, Methoxy-phenoxy-ethyl, Propyl, 5 Hydroxypropyl, Ethoxypropyl, Phenylethyl, Phenylpropyl oder ein über eine
Methylen-Brücke verknüpftes Tetrahydrofuranyl, bevorzugt Methyl;
R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2, bevorzugt -C(=NH)NH2;
w R3 Phenyl, Benzyl, Chinol-8-yl, Benzo[Jb]thienyl oder Naphthyl;
R4 Diethylaminoethyl, Diethylaminopropyl, oder ein direkt oder über eine Methylen- oder Ethylenbrücke verknüpftes Pyridin, das durch Methyl oder Benzyl substituiert sein kann, oder
15 ein direkt oder über eine Methylen- oder Ethylenbrücke verknüpftes Pyrrolidin, das durch Methyl oder Benzyl substituiert sein kann, oder ein direkt oder über eine Methylen- oder Ethylenbrücke verknüpftes Piperidin, das durch Methyl oder Benzyl substituiert sein kann, oder ein direkt oder über eine Methylen- oder Ethylenbrücke verknüpftes Morpholin, 0 oder ein direkt oder über eine Methylen- oder Ethylenbrücke verknüpftes
Azepin, durch -N(n-Propyl)2 substituiertes Cyclohexyl, oder Benzyl, das am Phenylring durch -N(Methyl)2 substituiert ist, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie 5 gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
7) Prodrugs der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000062_0001
worin
R1 und R4 die gemäß den Ansprüchen 1-6 genannten Bedeutungen aufweisen können und
R3 die in den Ansprüchen 1-6 genannten Bedeutungen aufweisen kann oder C-ι-C4-Alkyl bedeutet, welches durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe -C(=NOH)NH2, -C(=NCOO-C-|-C12-alkyl)NH2 oder -C(=NCOO-Cι -C8-alkyl-Phenyl)NH2 substituiert ist;
R5 Hydroxy, -COO-C-|-C-| -Alkyl, -CO-Phenyl, -CO-Pyridyl oder
-COO-C-|-C8-Alkyl-Phenyl, wobei in der vorstehend genannten Gruppe der Phenylring jeweils durch C-|-C4-Alkyl, C-|-C4-Alkoxy, OH, Halogen oder CF3 substituiert sein kann, bedeuten kann, gegebenenfalls in Form ihrer
Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
8) Prodrugs der allgemeinen Formel (II) gemäß Anspruch 7, worin
R3 die in den Ansprüchen 1-6 genannten Bedeutungen aufweisen kann oder C-|-C4-Alkyl bedeutet, welches durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe -C(=NOH)NH2, -C(=NCOO-C -C6-alkyl)NH2 oder
-C(=NCOO-Cι-C6-alkyl-Phenyl)NH2 substituiert ist;
R5 Hydroxy, -COO-C<|-C6-Alkyl, -CO-Phenyl, -CO-Pyridyl oder
-COO-C<|-C6-Alkyl-Phenyl, wobei in der vorstehend genannten Gruppe der Phenylring jeweils durch C<|-C4-Alkyl, C-|-C4-Alkoxy, OH, Halogen oder CF3 substituiert sein kann, bedeuten kann, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 9) Prodrugs der allgemeinen Formel (II) gemäß Anspruch 7 oder 8, worin
R5 Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl,
Butyloxycarbonyl, Benzoyl, Benzyloxycarbonyl oder Nicotinoyl bedeuten kann, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
10) Verbindung
Figure imgf000063_0001
worin die Reste R1 , R3 und R4 die in den Ansprüchen 1-8 genannten Bedeutungen haben können.
11 ) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Krankheiten, in denen Tryptase-Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
12) Verwendung von Prodrugs der allgemeinen Formel (II) gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Krankheiten, in denen Tryptase-Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
13) Pharmazeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch einen Gehalt einer oder mehrer Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1-9. 14) Verfahren zur rmel (I)
Figure imgf000064_0001
worin die Reste R1 , R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1-6 genannten Bedeutungen haben können, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Fo
Figure imgf000064_0002
in der die Reste Rl , R3 und R4 die in den Ansprüchen 1-6 genannten Bedeutungen haben können, direkt in die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt wird.
15) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000064_0003
worin die Reste R1 , R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1-6 genannten Bedeutungen haben können, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000064_0004
worin die Reste R1 und R4 die in den Ansprüchen 1-6 genannten Bedeutungen aufweisen können und die Reste R3 und R^ die in den Ansprüchen 7 und 8 genannten Bedeutungen aufweisen können, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt wird. 16) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000065_0001
worin die Reste R1 und R4 die in den Ansprüchen 1-6 genannten Bedeutungen aufweisen können und die Reste R3 und R5 die in den Ansprüchen 7 - 9 genannten Bedeutungen aufweisen können, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000065_0002
in der die Reste Rl , R3 und R4 die in den Ansprüchen 1-6 genannten Bedeutungen haben können, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) überführt wird.
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