WO2001021181A1 - INHIBITEURS DE PPARα ET PPAR$g(g) - Google Patents

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WO2001021181A1
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fatty acid
inhibitors
coa
acid coa
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Koji Murakami
Tomohiro Ide
Toshiro Mochizuki
Takashi Kadowaki
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Kyorin Pharmaceuticals Co., Ltd.
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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to the use of a fatty acid C0A thioester found as an inhibitory active substance against peroxisome proliferator-activated receptor (hereinafter referred to as PPAR) as an inhibitory substance, and the use of fatty acid C0A thioester for the pharmaceutical evaluation.
  • a fatty acid C0A thioester found as an inhibitory active substance against peroxisome proliferator-activated receptor (hereinafter referred to as PPAR) as an inhibitory substance
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • Peroxisome proliferator-activated receptor is a transcription factor that is activated by ligand binding to the ligand-binding region at the C-terminus. Glucocorticoid, estrozidine, thyroxine, and ubiquitin It is one of the superfamilies of nuclear receptors whose ligand is evening D (Keller et al .: Trends Endocrinol Metab (1993) 4, 291-296). So far, three isoforms of PPAR have been identified, i.e., type A, type A, and type 3), each of which has a different function from the expression tissues (Braissant 0. et al .: Endocrinology (1996)). ) 137, 354-366).
  • PPAR is highly expressed in tissues with high fatty acid catabolism, such as liver, kidney, and heart.
  • PPARA is divided into two types, PPAR1 and PPAR2, as two types of isoforms having different N-terminals depending on the selection of the promoter.
  • PPARA1 is highly expressed in a relatively wide range of tissues
  • PPARA2 is highly expressed mainly in adipose tissue.
  • PPAR ⁇ is distributed in a wide range of tissues.
  • PPA ⁇ is an acyl-CO synthase present in the cytoplasm of the liver and an acyl-CO dehydrogenase present in the mitochondria HMG — Binds to promoter regions of key enzymes involved in lipid catabolism, such as CoA synthase and peroxysome-assyl C0Aoxidase (Schoonjans K. et al .: J Lipid Res (1996) 37, 907-925). Analysis of PPAR-deficient mice suggests that PPAR plays an important role in energy acquisition during starvation, that is, in the oxidation of fatty acids and ketone production in the liver (Kersten S. et al .: J Clin Invest (1999) 103, 1489-1498).
  • PPARa2 is known to be deeply involved in the induction of adipocyte differentiation (Forman BM et al: Cell (1995) 83, 803-812).
  • Thiazolidinedione derivatives such as gliglizone, gliglizone (BRL-49, 653), and pioglidinzone have a unique effect of releasing insulin resistance, one of the causes of diabetes.
  • Even Eve is a drug for the treatment of type 2 diabetes, but in recent years it has been revealed that these drugs are agonists for PPAR (Lehmann JM et al: J Biol Chem (1995) 270, 12953-12956) .
  • PPAR is thought to play an important role in energy storage in living organisms. However, the function of PPAR (is less well understood than that of the prototype.
  • glitazone-based drugs are well known as agonists for PPAR. It has also been reported that naturally or endogenously produced saturated / unsaturated fatty acids, certain eicosanoides, and oxidized fatty acids are agonists for PPAR (Fonnan BM et al .: Proc Natl Acad Sci USA (Fonan BM). 1997) 94, 4312-4317).
  • the present inventors have been studying the involvement of PPARs in the development of insulin resistance.
  • certain fatty acid CoA thioesters which are metabolites of fatty acids, have surprisingly been identified as PPARs.
  • they have found that they have an inhibitory effect on PPARa, and have completed the present invention.
  • the fatty acid C0A thioester inhibited the binding activity in a dose-dependent manner with respect to the ability to form a complex between the ligand region of PPAR and PPARa and the steroid receptor coactivator overnight (SR C-1).
  • the fatty acid CoA thioester inhibits PP AR and PP AR. It was revealed that it was a harmful substance.
  • fatty acid CoA thioester can be used as an inhibitor or an antagonist for PPAR and PPAR and can be used as a means for searching and evaluating drug creation and as an evaluation means.
  • fatty acid C0A thioesters whose fatty acid groups are myristyl, normitoyl, stearoyl, oleyl, linoleoyl, and arachidonyl are used for drug discovery as inhibitors of PPAR.
  • fatty acid C0A thioesters whose fatty acid groups are myristol, palmitoyl, stearoyl, oleyl, linoleoyl, and arachidonyl as inhibitors of PPARa can be used for drug discovery.
  • the fatty acid CoA thioester itself can be used as a pharmaceutical.
  • the field of medicine the fatty acid CoA thioester itself can be used as a pharmaceutical.
  • Diabetic ketoacidosis It is known that diabetic ketoacidosis often occurs as an acute complication in severe diabetes, mainly in type 1 diabetes. Diabetic ketoacidosis clinically presents with dehydration, impaired consciousness, decreased blood pressure, tachycardia, expiratory breathing, Kussmaul large breathing, and exhaled acetate odor (Keller U et al .: Diabetologia (1986) 29, 7-77). Since PP AR plays an important role in fatty acid oxidation and ketone production in the liver, PP AR can inhibit them and treat diabetic ketoacidosis. Expected to be useful for
  • PP AR plays an important role in adipocyte differentiation.
  • the thiazolidinedione derivative a PPAR agonist
  • It has a differentiation-inducing effect and is reported to increase the number of adipocytes and the weight of adipose tissue (Piet De Vos et al .: J Clin Invest (1996) 98, 1004-1009).
  • thiazolidinedione derivatives have utility as antidiabetic drugs, they are also concerned that they may induce obesity by inducing adipocyte differentiation.
  • leptin which is known as an anti-obesity factor
  • PPARaangonist is expected to be a potential anti-obesity drug by suppressing the differentiation of adipocytes and increasing the expression level of lebutin.
  • Example 1 Measurement of binding ability to PPAR and PPAR:
  • PPAR BHL- 49 as a control agent of binding activity to ⁇ , 653 (Willson TM et al: J Med Chem (1996) 39 , 665 - 668) and 15-Dokishi -A 12, 14 - broth tag orchid Jin J 2 (Cayman Chemical 8 (S) -Hydroxyeicosatetraenoic acid (Cayman Chemical Co.) was used as a control for the binding activity to PPAR.
  • Gin Sepharose Pharmacia-Nootech, Sweden
  • fatty acid CoA thioesters whose fatty acid groups are myristoyl, normitoyl, stearoyl, oleyl, linoleoyl, and arachidonyl as inhibitors of PPAR can be used for drug discovery.
  • Fatty acid C0A thioesters whose fatty acid groups are myristyl, normitoyl, stearoyl, oleyl, linoleoyl, and arachiduel can be used for drug discovery as inhibitors against carbohydrates.
  • the fatty acid C0A thioester itself can be used as a drug related to sugar metabolism and lipid metabolism-related diseases.

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Description

曰月 糸田
P P A Rひ及び P P A Rァの阻害物質 技術分野
本発明は、 ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 （以下 P P A R ) のひ及びァに対する阻害活性物質と して見出された脂肪酸 C 0 A チォエステルの医薬品評価のための使用および脂肪酸 C o Aチォェ ステルの医薬品への用途に関する。 背景技術
ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 （ P P A R ) は C末端側の リガン ド結合領域にリガン ドが結合することで活性化される転写因 子であり、 グルココルチコイ ド、 エス トロジヱン、 サイ ロキシン及 びビ夕 ミ ン Dをリガン ドとする核内受容体のスーパーファ ミ リーの ひとつである（Keller ら： Trends Endocrinol Metab ( 1993) 4, 291-296) 。 これまで P P A Rと してはひ型， ァ型，及び 3型） の 3 種のアイ ソフォームが同定されており、 それぞれ発現組織と機能が 異な っ て い る （ Braissant 0. ら ： Endocrinology ( 1996 ) 137, 354-366) 。 P P A Rひは肝臓、 腎臓、 心臓などの脂肪酸の異化能 力の高い組織に高発現している。 P P A Rァはプロモーターの選 択によ り N末端側が異なる 2種のアイ ソフオームと して P P A Rァ 1 と P P A Rァ 2 に 2分される。 P P A Rァ 1 は比較的広範な組 織に、 P P A Rァ 2は主に脂肪組織に高度に発現している。 P P A R δは広範な組織に分布している。
P P A αは肝臓中の細胞質に存在するァシル C o Aシンターゼ、 ミ トコン ド リアに存在するァシル C o Aデヒ ドロゲナ一ゼゃ HMG — C o Aシン夕一ゼ、 及びペルォキシゾームに存在するァシル C 0 Aォキシダ一ゼなどの脂質異化系に関与するキー酵素のプロモータ一 領域に結合する （ Schoonjans K. ら ： J Lipid Res ( 1996 ) 37, 907-925) 。 P P A Rひ欠損マウスの解析から P P A Rひ は飢餓状 態でのエネルギー獲得、 即ち肝臓における脂肪酸の酸化及びケ ト ン 体の生成に重要な役割を担っていると考えられている（Kersten S. ら： J Clin Invest (1999) 103, 1489-1498) 。
一方、 P P ARァ 2は脂肪細胞の分化誘導に深く関わっているこ とが知られている （Forman BM et al： Cell ( 1995) 83， 803-812) 。 ト 口グリ タゾン、 口シグリ夕ゾン （ BRL-49， 653 ) 及びピオグリ夕ゾ ンなどのチアゾリジンジオン誘導体は糖尿病の一つの成因であるィ ンス リ ン抵抗性を解除するというユニークな作用を有する新しい夕 イ ブ 2型糖尿病治療薬であるが、 近年、 それらの薬物は P P ARァ に対するァゴニス トであることが明らかにされた（ Lehmann JM et al： J Biol Chem ( 1995 ) 270, 12953-12956) 。 P P A Rァは生体におけ るエネルギー貯蔵に重要な役割を担っていると考えられている。 し かし、 P P A R ( の機能はひ型ゃァ型に比べてあま り よく解ってい ない。
上述のように、 P P A Rに対するァゴニス ト にはグリタゾン系統 の薬物が良く知られている。 また天然あるいは内因性に産生される 飽和 · 不飽和脂肪酸、 ある種のエイコサノイ ド、 及び酸化脂肪酸等 が P PARに対するァゴニス トであることも報告されている（Fonnan BMら： Proc Natl Acad Sci USA ( 1997) 94, 4312-4317) 。
一方、 P P A Rに対する阻害物質やアン夕ゴニス トについては、 ほとんど知られていないのが現状である。 わずかに、 2， 4一チア ゾリ ジンジオン誘導体が P P A Rァのアン夕ゴニス ト と して知られ ているに過ぎない（OberfieldJ.L.ら： Proc Natl Acad Sci USA ( 1999) 96,6102-6106.) 。
P P ARァのアンタゴニス 卜の用途と しては抗肥満薬への応用が開 示されているが（W097 0813)、 アン夕ゴニス ト物質の発見には至つ ていない。
さらに、 P P A Rひの阻害物質あるいはアンタゴニス トに至って は全く知られていない。
これまで天然あるいは内因性物質の中においてさえも P P ARァ 及び P P ARひに対するアンタゴニス トは発見されていなかった。
本発明の目的は、 P P A Rひ並びに P P A Rァに対する阻害物質 あるいはアン夕ゴニス トを見出すことによ り、 糖代謝、 脂質代謝関 連疾患における極めて新規性の高い医薬品を創製するこ とである。 発明の開示
本発明者らは、 ィ ンス リ ン抵抗性の発現における P P ARの関 与の研究を行っていたところ、 驚くべきことに脂肪酸の代謝物であ るある種の脂肪酸 CoAチォエステル体が P P ARひ並びに P P AR ァに対して阻害作用を有することを見出し、 本発明を完成した。 即ち、 P P A Rひ及び P P ARァに対するデュアルァゴニス トで ある K R P -297 (Murakami Kら： Diabetes ( 1998) 47, 1841-1847) の ト リチウム標識体を用いた置換結合実験によ り、 種々の脂肪酸 C o Aチォエステルが P P A Rひ及び P P ARァのリガン ド領域に良 好に結合するこ とが見出され、 ひ、 ァ両受容体のリガン ドであるこ とが判明した。
更に、 P P A Rひ及び P P A Rァのリガン ド領域とステロイ ドレ セプター コアクチべ一夕一（S R C- 1 )の複合体形成能に対し脂肪 酸 C 0 Aチォエステルは用量依存的に結合活性を阻害した。 これに よ り、 脂肪酸 C o Aチォエステルは P P ARひ及び P P ARァの阻 害物質であることを明らかにした。
本発明によれば脂肪酸 C o Aチォエステルを P P A Rひ並びに P P A R rに対する阻害物質あるいはアンタゴニス ト と して医薬創製 の探索、 評価手段と して使用することができ有用である。
即ち、 P P ARひに対する阻害物質と して脂肪酸基がミ リ ス ト イ ル、 ノ ルミ ト イル、 ステアロイル、 ォレイル、 リ ノ レオイル、 ァラ キ ドニルである脂肪酸 C 0 Aチォエステルを医薬創製に使用でき、 また P P ARァに対する阻害物質と して脂肪酸基がミ リス トイル、 パルミ トイル、 ステアロイル、 ォレイル、 リ ノ レオイル、 ァラキ ド ニルである脂肪酸 C 0 Aチォエステルを医薬創製に使用できること である。
更には、 脂肪酸 C o Aチォエステルそのものを医薬品と して用い ることも可能である。 医薬の分野としては、
1 ) P P ARひアン夕ゴニス ト と しての使用
重度糖尿病、 主に 1型糖尿病ではしばしば急性合併症と して糖尿 病性ケ トァシ ド一シスが起こることが知られている。 糖尿病性ケ ト アシ ドーシスは臨床的には脱水、 意識障害、 血圧の低下、 頻脈、 呼 吸促進、 クスマウル大呼吸、 呼気のアセ ト ン臭を呈する （Keller U ら： Diabetologia ( 1986) 29, 7-77) 。 P P AR は肝臓におい て脂肪酸の酸化及びケ ト ン体の生成に重要な役割を担っていること から、 P P ARひアン夕ゴニス トはそれらを抑制することができ、 糖尿病性ケ トアシ ドーシスの治療に有用であると期待される。
2) P P ARァ と してのアン夕ゴニス トと しての使用
肥満は糖尿病、 高脂血症、 高血圧、 及び虚血性心疾患などの危険 因子であり、 その予防 · 治療は臨床上極めて重要な課題である。 P P ARァは脂肪細胞の分化に重要な役割を担っている。 実際に、 P P A Rァァゴニス トであるチアゾリジンジオン誘導体は脂肪細胞の 分化誘導作用を有しており、 脂肪細胞の数や脂肪組織の重量を増加 させるこ とが報告されている （Piet De Vos ら： J Clin Invest ( 1996) 98, 1004-1009) 。 チアゾリ ジンジオン誘導体は糖尿病治療薬と して の有用性をもっている反面で、 脂肪細胞の分化を誘導するこ とから 肥満を助長する可能性も危惧されている。 また、 抗肥満因子と して 知られるレプチンの発現レベルがチアゾリジンジオン誘導体の投与 により低下することも報告されている（Zhang Eら： J Biol Chem ( 1996) 271, 9455-9459) 。 これらの背景から、 P P A Rァアン夕ゴニス ト は脂肪細胞の分化を抑制するこ とと同時にレブチンの発現レベルを 上昇させることで、 抗肥満薬と しての可能性が期待される。 発明を実施するための最良の形態
次に、 本発明を具体例によって説明するが、 これらの例によって 本発明が限定されるものではない。 実施例 1 . P P ARひ と P P ARァに対する結合能の測定 ：
P P A Rひ と P P A Rァに対するデュアルァゴニス トである K R P— 2 9 7の ト リチゥム標識体（Murakami ら： Diabetes (1998) 47， 1841-1847) を用いた置換結合実験を行った。 6コピーのヒスチジン をヒ ト型 P P ARひ及び P P ARァのリガン ド結合領域の N末端側 に付加した蛋白 （6x His-hPPARs LBD) をそれそれ大腸菌に発現させ、 ニ ッケルカ ラ ムにて精製 した。 6x His-hPPARs LBD 蛋白 と 100 nM[3H]KRP-297 ( 27Ci/mmol) を 50 mM KC1, 10 mMジチォスレイ ト一 ルを含む 50mMTris- HC1緩衝液（pH7.4 )中で試験化合物（脂肪酸 C o Aチォエステル、 シグマ製） の存在下、 非存在下で 25°C、 30分間、 イ ンキュベー ト した。 その後、 セフアデヅクス G25カラムにて蛋白 に結合した [3H]KRP- 297 を分離し、 放射能を液体シンチレーシヨ ン カウンタ一にて測定した。
P P A Rァに対する結合活性の対照薬として BHL- 49， 653 (Willson TM ら ： J Med Chem ( 1996 ) 39, 665 - 668)および 15-デォキシ -A12， 14-ブロスタグランジン J 2 (Cayman Chemical Co.)を、 P P A R ひ に対する結合活性の対照薬と して 8(S)-ヒ ドロキシエイコサテ ト ラ エノィ ン酸（Cayman Chemical Co.)を用いた。
この結果、 ミ リスチン酸 C o A、 パルミチン酸 C o A、 ステアリ ン酸 C o A、 ォレイ ン酸 C o A、 リ ノール酸 C 0 Aおよびァラキ ド ン酸 C o Aのチォエステルが P P ARひ及び P P ARァのリガン ド であることが判明した（表 1 )。
[表 1 ]
PPARリガンド結合領域に対する脂肪酸 CoAの結合
PPARひ PPAR γ
BRL-49,653 99%
15-デォキシ -厶12 14-プロスタグランジン J2 93% 8(S)-ヒドロキシエイコサテトラエノイン酸 99%
ミリス卜イ レ CoA 70% 45% パルミトイル CoA 83% 72% ス亍ァロイル CoA 94% 89% ォレイル CoA 95% 52% リノレオイル GoA 92% 59% ァラキドニル CoA 54%. 46%― データは 3回の実験の平均値土標準誤差を表す 実施例 2 . PPARs LBD-SRC-1複合体形成能の測定 ；
LXXLLモチーフを 2 コピー含む SRC- 1の [35S]メチォニン標識体を in vitro にて調製した （TNT ®、 プロメガ社、 Madison、 WI) 。 上記 作製した 6x His-hPPARs LBD蛋白を 50 mM KC1, 1 mMジチオスレィ ト ール及び 0.1%牛血清アルブミ ンを含む 50 mMTris-HCl 緩衝液 (pH7.4)中で試験化合物の存在下、非存在下で 4°C、60分間、イ ンキュ ベ一 卜 した。 その後、 2 mgの抗 6x His抗体 （QIAGEN社、 Germany) を加え、 4°C、 60分間、 イ ンキュベー ト した。 引き続き 20 ml のプ 口ティ ン Gセフ ァロ一ス （フ アルマシア - ノ ィォテク社、 Sweden) を加え、 4°C、 60 分間、 イ ンキュベー ト した。 遠心にて 3回洗浄し た後、プロティ ン Gセフ ァロースを 20 mlの SDS-サンプルバッフ ァー にて溶解し、 20% SDS-PAGE,その後ォ一 トグラフィ一にて [35S]SRC- 1 を検出した。
この結果、 リ ノール酸 C o Aチォエステルは P P A Rひのリガン ドである K R P -297およびリ ノ一ル酸による S R C-1の複合体形成 を用量依存的に阻害し、また P P A Rァのリガン ドである BRL-49653 およびリノール酸による S R C-1の複合体形成を用量依存的に阻害 した （表 2 ) 。
[表 2 ]
PPARリガンド結合領域と SRC1 の複合体形成に対する 脂肪酸 CoAによる阻害
ヒ卜 PPAR a ヒ卜 PPAR Ύ
KRP-297 リノレン酸 BRL-49,653 '. Jノレン酸
Figure imgf000008_0001
リノレオイル CoA 0 Μ 6.1土 1.7 5.3±1.9 4.8±0.7 4.5±0.7 リノレオイル CoA 3 5.5±1·5 6.1 ±2.2 4.9±0.6 4.2±0.3 リノレ才ィノレ CoA 10 4.4±0.8 2.4±0.8 4.8±1.9 2.7±1.1 リノレオイル CoA 30 μ Μ 1.4±0.1 1.2±0.4 1.5±0.5 1.9±0.8 更正页（细则第 91条） リノレオイル GoA 100 Αί Μ 0·9±0.3 0.9±0.3 1.0±0.1 1.3±0.4 データは 3回の実験の平均値土標準誤差を表す 産業上の利用可能性
イ ンス リ ン抵抗性の発現における P P A Rの関与の研究を行つ ていたところ、 脂肪酸の代謝物である種の脂肪酸 C o Aチォエステ ル体が P P ARひ並びに P P A Rァに対して阻害作用を有するこ と を見出した。
この結果、 P P A Rひに対する阻害物質と して脂肪酸基がミ リス トイル、 ノ ルミ トイル、 ステアロイル、 ォレイル、 リ ノ レオイル、 ァラキ ドニルである脂肪酸 C o Aチォエステルを医薬創製に使用で き、 また P P ARァに対する阻害物質と して脂肪酸基がミ リス トイ ル、 ノ ルミ トイル、 ステアロイル、 ォレイル、 リ ノ レオイル、 ァラ キ ドエルである脂肪酸 C 0 Aチォエステルを医薬創製に使用できる ことである。
更には、 脂肪酸 C 0 Aチォエステルそのものを糖代謝、 脂質性代 謝関連疾患に関わる医薬品と して用いることも可能である。
更正页（细则第 91条）

Claims

言青求の範囲
1 . P P A Rひに対する阻害物質としての脂肪酸 C o Aチォエステ ルの使用。
2. P P A Rァに対する阻害物質と しての脂肪酸 C o Aチォエステ ルの使用。
3. P P ARひに対する阻害物質と して脂肪酸基がミ リス トイル、 パルミ トイル、 ステアロイル、 ォレイル、 リ ノ レオイル、 ァラキ ド ニルである請求項 1記載の脂肪酸 C o Aチォエステルの使用。
4. P P A Rァに対する阻害物質と して脂肪酸基がミ リス トイル、 パルミ トイル、 ステアロイル、 ォレイル、 リ ノ レオイル、 ァラキ ド ニルである請求項 2記載の脂肪酸 C o Aチォエステルの使用。
5. 脂肪酸 C o Aチォエステルを含有するこ とを特徴とする糖尿病 性ケ トァシ ドーシス治療剤。
6. 脂肪酸 C o Aチォエステルを含有することを特徴とする肥満治 療剤。
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