WO2001017944A1

WO2001017944A1 - Procede relatif a l'elaboration d'aminoalcool optiquement actif

Info

Publication number: WO2001017944A1
Application number: PCT/JP2000/006092
Authority: WO
Inventors: Eiji Ozaki; Takakazu Endou; Yasumasa Yamaguchi; Mitsuharu Hamanaka
Original assignee: Mitsubishi Rayon Co., Ltd.
Priority date: 1999-09-07
Filing date: 2000-09-07
Publication date: 2001-03-15
Also published as: JP4728548B2; US6743944B1; EP1219593A1; EP1219593A4

Description

明細書光学活性ァミノアルコールの製造方法技術分野

本発明は、光学活性医農薬合成中間体として有用な光学活性 4 一アミノー 2— メチルブタン一 1 一オールの製造方法、光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールと光学活性な有機酸との塩、その塩の製造方法、その塩を使用して光学活性 4ーァミノ一 2 —メチルブタン一 1—オールを製造する方法、上記製造方法により得られる光学活性 4ーァミノ一 2 —メチルブタン一 1 一オールを光学活性医農薬合成中間体として使用する方法、及び上記製造方法により得られる光学活性 4一アミノ一 2—メチルブタンー 1 一オールを使用して光学活性医農薬を製造する方法に関する。

背景技術

光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールの製造方法としては、光学活性 2—メチルー 4ーァミノ酪酸を水素化リチウムアルミニウムで還元して合成する方法（J. Am. Chem. Soc. , 81, 4946 4951 (1959) ) 、あるいは、光学活性 2 —メチルー 4一二トロ酪酸のメチルエステルを水素化リチウムアルミニウムで還元して合成する方法が報告されている。（J. Plant Growth Regul. 2 (1)， 47-57 (1983) )

しカゝし、前者の方法は収率が低いという問題点を有しており、後者の方法では、原料として用いるニトロメタンの安全性および付加反応の収率が低く、工業的な生産法としては成立し難い。

一方、ラセミ体の 4 一アミノ一 2 —メチルブタン一 1 一オールの製造法としては、例えば、特開平 8— 2 9 1 1 5 7号記載の方法で青酸とメタクリル酸メチルより 3—シァノイソ酩酸メチルを得た後、適当な溶媒中でアルカリ金属水素化物を用いて還元すれば得られるが、本発明におけるようなラセミ体の 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールの光学分割に関する報告はない。

光学活性有機酸（光学活性な光学分割剤）と低分子アミノアルコーノステレオマー塩形成に関しては、光学活性マンデル酸と光学活性 2—アミノー 1 —ブタノールとの塩（US 42608 1 5A, US 425952 1 A, EP 5 1 8 B 1) 、同マンデル酸と光学活性 2—べンジルアミノー 1ーブタノールとの塩 (US 423991 2A) が公知であるが、これらのァミノアルコールはァミノ基が直接不斉炭素に結合する |3—ァミノアルコールに関するものだけであり、本発明である 4一アミノー 2—メチルブタン一 1一オール、すなわち不斉炭素に直接ァミノ基が結合していない本化合物に適用できるか否かは全く不明であった。本発明の目的は、光学活性医農薬合成中間体として有用な光学活性 4一アミノ一 2—メチルブタン一 1一オールの工業的に有利な製造方法を提供することである。

本発明の他の目的は、光学活性 4—アミノー 2—メチルブタン一 1一オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオマー塩から、光学活性 4一アミノー 2— メチルブタン一 1一オールを工業的に有利に製造する方法、及び、光学活性 4一アミノー 2—メチルブタン一 1一オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレォマ一塩から光学活性な光学分割剤を工業的に有利に回収する方法を提供することにある。

発明の開示

本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意研究を重ねた結果、好ましくは溶媒の存在下、ラセミ体 4一アミノー 2—メチルブタン一 1一オールに光学活性有機酸を作用させ、生じたジァステレオマー塩を母液より分離することにより、光学活性 4一アミノー 2—メチルブタンー 1一オールが取得可能であることを見い出し、本発明を完成した。

更に、本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意研究を重ねた結果、光学活性 4一アミノー 2—メチルブタン一 1一オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオマ一塩を溶媒及びアルカリと接触させて解塩し、固液分離することにより濾液より光学活性 4一アミノー 2—メチルブタンー 1一オールを高純度、高収率で取得可能であること、さらに、固液分離した光学分割剤のアルカリ塩を含む濾さいを溶媒及び酸と接触させ、晶析させた光学分割剤を固液分離することにより回収可能であることを見い出し、本発明を完成した。更に、本発明者らは、光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールと光学活性な光学分割剤との塩をアルコール、水等の溶媒及びアル力リ金属アルコラート、アルカリ金属水酸化物等のアルカリと接触させて解塩し、アルコール、水等の溶媒を光学活性な光学分割剤のアルカリ塩（アルカリ金属塩）の溶解度が低いアルコールに置換し、光学活性な光学分割剤のアルカリ塩（アルカリ金属塩）と光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタンー 1 一オール溶液を固液分離することにより光学活性な光学分割剤のアルカリ塩（アルカリ金属塩）を回収し、光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールを取得可能であることを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明は、ラセミ体の 4 —アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールに光学活性な有機酸を作用させ、生じたジァステレオマー塩を晶出させ、これを固液分離する、光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタンー 1 一オールの製造方法である。

更に、本発明は、光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールと光学活性有機酸との塩に関する。

更に、本発明は、その塩の製造方法及びその塩を使用して光学活性 4ーァミノ一 2—メチルブタン一 1 一オールを製造する方法に関する。

更に、本発明は、光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオマー塩を、溶媒及びアルカリと接触させて解塩し、固液分離して得られる濾液より光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールを得る、光学活性 4ーァミノ一 2 —メチルブタン一 1 一オールを製造する方法に関する。

更に、本発明は、上記方法で固液分離して得られる光学活性な光学分割剤のァルカリ塩を含む濾さいを溶媒及び酸と接触させ、晶析した光学活性な光学分割剤を固液分離して回収する、光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールを製造する方法に関する。

更に、本発明は、光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオマー塩を溶媒及びアル力リと接触させて解塩し、溶媒を光学活性な光学分割剤のアルカリ塩の溶解度が低いアルコールに置換し、光学活性な光学分割剤のアルカリ塩と光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタンー 1 一オール溶液を固液分離して光学活性な光学分割剤のアルカリ塩を回収する、光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールの製造方法に関する。更に、本発明は、光学活性 4 —アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオマー塩をアルコール及びアル力リ金属アルコラートと接触させて解塩し、アルコールを光学活性な光学分割剤のアルカリ金属塩の溶解度が低いアルコールに置換し、光学活性な光学分割剤のアルカリ金属塩と光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタンー 1 一オール溶液を固液分離して光学活性な光学分割剤のアル力リ金属塩を回収する、光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタンー 1 一オールの製造方法に関する。

更に、本発明は、光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 —オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオマー塩を、水及び Zまたはアルコールとアルカリ金属水酸化物と接触させて解塩し、水及び Zまたはアルコールを光学活性な光学分割剤のアル力リ金属塩の溶解度が低いアルコールに置換し、光学活性な光学分割剤のアル力リ金属塩と光学活性 4 一アミノ一 2—メチルブタンー 1一才一ル溶液を固液分離して光学活性な光学分割剤のアル力リ金属塩を回収する、光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1—オールを製造する方法に関する。更に、本発明は、光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールの製造において使用された光学活性な光学分割剤を回収する方法、及び、その回収方法により回収された光学活性な光学分割剤を再使用して光学活性 4 一アミノー 2— メチルブタン一 1 一オールを製造する方法に関する。

更に、本発明は、上記製造方法により得られる光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールを光学活性医農薬合成中間体として使用する方法、及び上記製造方法により得られる光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールを使用して光学活性医農薬を製造する方法に関する。

図面の簡単な説明

図 1は、本発明の（R) — 2—クロロマンデル酸 ' （R ) — 4 一アミノー 2— メチルブタン一 1 一オール塩の¹ H— NM Rスぺクトルを表す。

図 2は、本発明の（R ) — 2—クロロマンデル酸 ' （R ) —4ーァミノ— 2— メチルブタン一 1 一オール塩の^{1 3} C— NM Rスぺクトルを表す。

図 3は、本発明の（R) — 2 —クロロマンデル酸 ' （R) — 4 一アミノー 2— メチルブタン一 1 一オール塩の I Rスぺクトルを表す。

発明を実施するための最良の形態

上記するところを骨子とする本発明において、光学分割の対象としている 4 一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールが、その分子内に 1級の水酸基とアミノ基が存在し、メチル基が結合する不斉炭素はァミノ基の結合する炭素とは γの位置に相当するという構造を取っているが、このような構造を持つアミノアルコールにおいても、光学活性有機酸（光学活性な光学分割剤）とジァステレオマー複合体を形成し、晶出し、塩として取得し得ること、この塩を溶媒及びアルカリと接触させ、固液分離して濾液より光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一ォ一ルを取得できるという新たな知見を得たことにより、本発明は達成された。さらに、固液分離して得られる濾さいの光学活性な光学分割剤のアルカリ塩を溶媒及び酸と接触させ、固液分離して歩留まりょく光学分割剤を回収できるという新たな知見を得たことにより、本発明は達成された。

さらに、本発明は、光学活性な 4—アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールと光学活性な光学分割剤の塩を、アルコール、水等の溶媒とアルカリ金属アルコラート、アルカリ金属水酸化物等のアルカリと接触させて解塩し、アルコール、水等の溶媒を光学活性な光学分割剤のアルカリ塩（アルカリ金属塩）の溶解度が低いアルコールに置換し、光学活性な光学分割剤のアルカリ塩（アルカリ金属塩）と光学活性 4—アミノー 2—メチルブタンー 1 一オール溶液を固液分離することにより光学活性有機酸を回収し、光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタンー 1 一オールを高収率で取得できるという新たな知見を得たことにより、達成された。本発明で用いる光学活性有機酸としては、天然物由来もしくは合成品である各種光学分割剤が使用でき、 R体、 S体の両方が使用できる。好ましい例としては、一般式（1 ) で表される光学活性カルボン酸、光学活性スルホン酸または光学活性ホスホン酸が挙げられる。

(式中、 Dは COO—、 SO 3—または P03 H—を示す。 A、 B、 Cはそれぞれ水素、炭素数 1から 1 0の置換または無置換の直鎖または分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、ァシルォキシ基、または置換または無置換のアミノ基、フエニル基またはナフチル基を表す。上記ァルキル基、アミノ基、フエニル基またはナフチル基の置換基は炭素数 1から 1 0 の直鎖または分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニト口基、ベンゾィル基、カルボキシル基、ァシル基、メチルチオ基またはスルホン酸基である。しかし、 A、 B、 C、（CH ₂ ) _n - D Hは同一であることはない。 n は 1または 0である。）

一般式（1 ) で表される光学活性カルボン酸、光学活性スルホン酸または光学活性ホスホン酸において、 A、 B、 Cで表される炭素数 1から 1 0の直鎖または分岐状のアルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、 n —プロピル基、ィソプロピル基、 n—ブチノレ基、 sec-ブチル基、 tert—ブチル基、イソブチノレ基、ペンチル基、へキシル基、ォクチル基、シクロへキシル基などが挙げられる。ノヽロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素原子が挙げられる。アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。ァシルォキシ基としては、ァセチルォキシ基等が挙げられる。上記アルキル基、アミノ基、フ：ニル基、ナフチル基の置換基としては例えば、前述の炭素数 1から 1 0の直鎖または分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、ベンゾィル基、カルボキシル基、ァセチル基などのァシル基、メチルチオ基、スルホン酸基などを挙げることができる。

具体的な例として、光学活性カルボン酸としては、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、マンデル酸、ジベンゾィル酒石酸、シトラマリン酸、フエニル乳酸、パントテン酸、 1 ， 4 一べンゾジォキサン一 2 —カルボン酸などの光学活性ヒドロキシカルボン酸類とその誘導体、 2—ブロモプロピオン酸、 γ 一カルボキシー γ —ブチロラクトン、 2—クロロブタン酸、 2—メチルへキサン酸、 2—メチルデカン酸、 2—メチルブタン酸、メンチロキシ酢酸、テトラヒドロフラン酸、 2—フエニルブタン酸、 2—フエニルプロピオン酸、 2—フエニルコハク酸、光学活性 N—置換アミノ酸、ピログルタミン酸、カンファー酸、 N—ァセチルー (D ) —バリンなどが例示できる。

また，光学活性有機スルホン酸としては、 1 0—カンファースルホン酸、フエニノレエタンスノレホン酸、ひーブロモカンファ—— π—スノレホン酸、 3—エンドブ口モカンファ一一 8—スルホン酸などが例示できる。光学活性有機ホスホン酸としては、 1ーァミノ— 2—メチルプロピオニルホスホン酸などが例示できる。上記一般式（1 ) で表わされる光学活性カルボン酸類の中でも好ましいものとしては、一般式（2 ) で表される光学活性 2—ァリール一 2—置換酢酸が挙げられる。

( Υは、炭素数 1から 1 0の直鎖または分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、了ルコキシ基、ァシルォキシ基または水酸基を示す。 A rは置換または無置換のフェニル基またはナフチル基を表す。置換基は、炭素数 1から 1◦の直鎖または分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、ベンゾィル基、カルボキシル基、メチルチオ基またはスルホン酸基である。 *は不斉炭素を表す。）

上記一般式（2 ) で表される光学活性 2—ァリール一 2—置換酢酸において、 Yで表される炭素数 1から 1 0の直鎖または分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、ァシルォキシ基の具体例としては前記一般式（1 ) において例示したものが挙げられる。 A rとしては置換または無置換のフエニル基、ナフチル基が挙げられ、その置換基としては、前述の炭素数 1から 1 0の直鎖または分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、スルホン酸基などを挙げることができる。

上記一般式（ 2 ) で表される光学活性 2—ァリール一 2—置換酢酸の具体例としては、（一ァセチルマンデル酸等が挙げられる。

上記一般式（2 ) で表される光学活性 2—ァリール一 2—置換酢酸の特に好ましい例として下記一般式（3 ) で表される光学活性マンデル酸誘導体が挙げられる。

( Zは、水素または炭素数 1から 1 0の直鎖または分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、メチルチオ基またはベンゾィル基を示す。 *は不斉炭素を表す。 mは 1〜5の整数であり、 m≥ 2の時に Zは同じでも異なっていてもよい。）

上記一般式（3 ) で表される光学活性マンデル酸誘導体において、 Zで表される炭素数 1から 1 0の直鎖または分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基の具体例としては前記一般式（1 ) において例示したものが挙げられる。ここで Zは好ましくは水素、メチル基、ェチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、水酸基、メチルチオ基またはニトロ基であり、より好ましくは水素、塩素原子またはニトロ基である。

上記一般式（3 ) で表される光学活性マンデル酸誘導体は、好ましくは、マンデル酸、 2 —クロロマンデル酸、 3 —クロロマンデル酸、 4—クロロマンデル酸、 2 —ブロモマンデル酸、 3—ブロモマンデル酸、 4 一ブロモマンデル酸、 2 —ヒドロキシマンデル酸、 3—ヒドロキシマンデノレ酸、 4—ヒドロキシマンデノレ酸、 2—メチルマンデル酸、 3—メチノレマンデル酸、 4ーメチルマンデル酸、 2—メトキシマンデル酸、 3—メトキシマンデル酸、 4—メトキシマンデル酸、 2—二トロマンデル酸、 3—ニトロマンデル酸、 4 一二トロマンデル酸、またはメチルチォマンデル酸であり、より好ましくは、マンデル酸、 2—クロロマンデル酸、 4 一クロロマンデル酸、または 4 一二トロマンデル酸である。

これらの光学活性マンデル酸誘導体の調製方法は任意であるが、例えば、特開平 4 一 9 9 4 9 6号、特開平 4 - 2 2 2 5 9 1号公報記載の方法で調製することができる。

本発明においてラセミ体の 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1—オールに光学活性な有機酸を作用させる際に用いることができる溶媒は特に制限はないが、好ましくは、水、メタノール、エタノール、イソプロパノーノレ、 π-プロパノール、ブタノール等の各種アルコール類、ジェチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸ェチル等のエステル類、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の含窒素溶媒、ジクロルメタン、ジクロルェタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素、またはこれらの混合溶媒が用いられる。さらに好ましくは、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 n—プロパノール、イソプロピルエーテル、アセトン、ァセトニトリル、またはこれらの混合溶媒が用いられる。

本発明において溶媒中にてジァステレオマー塩を形成させる方法は任意である。例えば前記のような適当な溶媒に光学分割剤として使用する光学活性有機酸を溶解し、等モルの 4 —アミノー 2 —メチルブタン一 1 —オールのラセミ体を直接あるいは適当な溶媒に希釈して滴下してジァステレオマー塩を形成してもよく、また、この逆の順序で混合しても良い。混合温度は任意であるが、好ましくは 0〜 100°C、より好ましくは 10〜80°Cである。使用する光学活性有機酸と 4ーァミノ一 2—メチルブタン一 1 一オールのラセミ体のモル比は任意であるが、好ましくは 0 . 2〜 5、より好ましくは 0 . 5〜 2である。溶媒に溶解する場合、光学活性有機酸及び 4 一アミノ一 2 —メチルブタン— 1 一オールのラセミ体の濃度は任意であるが、それぞれ、好ましくは 0 . 1 〜 8 0 (重量）％、より好ましくは 1 〜 5 0 (重量）％である。このようにして得られたジァステレオマー塩溶液は直接もしくは濃縮後、冷却し、結晶を析出させることができる。この際、種晶として光学純度の高いジァステレオマー塩の結晶を少量添加することにより、効率的に晶析させることも可能である。種晶の光学純度は高いことが望ましいが、添加量は溶質量の 0. 01〜1%程度で十分である。また、種晶を全く加えなくても過飽和状態にあればジァステレオマー塩の結晶化は自然に起こり、種晶を加えた場合と同様にジァステレオマー塩が析出し得る。結晶分離後の母液からは、濃縮等の操作により、対掌体 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールの塩を回収することができる。したがって、任意の光学異性体を得ることが可能である。

このようにして得られたジァステレオマー塩は、前記のようなエタノール等の適当な溶媒を用いて再結晶することにより、より光学的に純粋なジァステレオマ一塩とすることができる。このジァステレオマー塩を中和あるいはイオン交換樹脂処理等により、光学活性ァミノアルコールを回収することができる。分割剤として用いた光学活性有機酸は回収再利用することができる。

本発明における光学活性 4—アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールと光学活性有機酸（光学活性な光学分割剤）との塩の例としては、下記一般式（4 ) で表される光学活性 4—アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールと光学活性カルボン酸、光学活性スルホン酸または光学活性ホスホン酸との塩が挙げられる。

(式中、 A， B , C , D及び nの定義及び具体例は一般式（1 ) におけるものと同じである。 *は不斉炭素を表す。）

上記一般式（4 ) における光学活性カルボン酸、光学活性スルホン酸または光学活性ホスホン酸の具体例としては、前記一般式（1 ) において例示したものと同じものが挙げられる。

—般式（4 ) で表わされる上記塩の好ましいものとして、下記一般式（5 ) で表される光学活性 2—ァリ一ルー 2 一置換酢酸と光学活性 4 —アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールとの塩が挙げられる ₍

(式中、 A r及び Yの定義及び具体例は一般式（2 ) と同じである。 *は不斉炭素を表す。）

上記一般式（5 ) における光学活性 2—ァリール一 2 —置換酢酸の具体例としては、前記一般式（2 ) において例示したものと同じものが挙げられる。

さらに、一般式（4 ) で表わされる上記塩のより好ましいものとして、下記一般式（6 ) で表される光学活性マンデル酸誘導体と光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールとの塩が挙げられる。

(式中、 Zおよび mの定義及び具体例は、一般式（3 ) と同一である。）上記一般式（6 ) における光学活性マンデル酸誘導体の具体例としては、前記一般式（3 ) において例示したものと同じものが挙げられる。

本発明の方法においては、上記のようにして得られたジァステレオマー塩を溶媒及びアルカリと接触させて解塩し、冷却後に固液分離して、濾液を濃縮、減圧蒸留等の操作により光学活性 4 一アミノ一 2 —メチルブタン一 1 一オールを得ることができる。アル力リとしては、好ましくは、アル力リ金属水酸化物、アル力リ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコラート、アルカリ土類金属アルコラート及びアンモユアが用いられ、より好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコラートが用いられ、更により好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸ィ匕リチウム、及び、メタノール、エタノール等のアルコールとナトリウム、カリゥム等とのアルコラ一トが用いられる。アル力リの使用量はジァステレオマー塩に対して好ましくは 0 . 5〜 3当量であり、より好ましくは、 0 . 9〜 1 . 1当量である。

ジァステレオマー塩と接触させる溶媒は特に制限されないが、好ましくは、水、メタノーノレ、エタノーノレ、イソプロパノーノレ、 n—プロパノーノレ、ブタノーノレ等の各種アルコール類、ジェチルェ一テル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、メチルターシャリーブチルエーテル等のエーテル類、ァセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸ェチル等のエステル類、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の含窒素溶媒、またはこれらの混合物が用いられる。より好ましくは、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 n -プロパノール、ブタノール等の各種アルコール類またはこれらの混合物を用いる。

接触方法としては、いかなる方法でも良いが、例えば溶媒中にジァステレオマ一塩を加え、少なくともジァステレオマー塩の一部を溶解した状態で、攪拌下に粉粒体、懸濁液、あるいは溶液の状態でアルカリを加えることができる。温度は、通常、溶液の融点から沸点であり、好ましくは、 3 0 °C〜沸点である。溶媒の量は、分離した母液をリサイクルして使用し、出来るだけ少量を使用することができる力好ましくは、ジァステレオマー塩の 0 . 1倍量〜 1 0 0倍量（重量）であり、より好ましくは、 1倍量〜 5倍量（重量）である。

光学活性な光学分割剤のアルカリ塩の晶析を進めるために、冷却と濃縮等の操作を行うことができる。冷却後の温度は、好ましくは、溶媒の融点から 3 0 °Cであり、より好ましくは、 0〜 1 5 °Cである。有機酸のアルカリ塩と母液との固液分離は、いかなる方法でもよいが、例えば濾過または沈降により分離することができる。濾過では、遠心濾過、加圧濾過または真空濾過を用いることができる。固液分離で得られる濾さいを必要により溶剤で洗浄してもよい。

固液分離して得られる溶液を加熱し濃縮することにより、光学活性 4ーァミノ一 2—メチルブタン一 1 一オールの高濃度溶液を得ることができる。濃縮は、通常、常圧あるいは減圧下、好ましくは 3 0〜 1 2 0 °Cにて行う。必要により単蒸留または精留して、高純度の光学活性 4一アミノー 2—メチルブタン一 1一才一ノレを得ることができる。蒸留の条件は、特に限定されないが、好ましくは、 1〜 1 2 O Torrの真空下、 5 0〜2 0 0 °C、より好ましくは 6 0〜 1 5 0 °Cの温度にて行う。

上記の固液分離した濾さいを溶媒及び酸と接触させ、冷却した後に沈殿を固液分離することにより光学活性な光学分割剤を回収できる。

その際に使用する溶媒としては特に制限はないが、好ましくは、水、メタノーノレ、エタノーノレ、イソプロノノ一ノレ、 n—プロノヽ。ノーノレ、ブタノ一/レ等の各種ァルコール類、ジェチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、またはこれらの混合物を用いる：より好ましくは、水、メタノール、エタノール、ィソプロパノール、 n—プロパノール、ブタノール等の各種ァノレコール類またはこれらの混合物を用いる。

酸としては、塩酸、硝酸または硫酸等の鉱酸が使用できる。溶媒が水の場合には、酸を添加した後の p Hは、好ましくは 3以下であり、より好ましくは、 1〜 2である。固液分離時の温度は、好ましくは 4 0 °C以下、より好ましくは 0〜1

5 °Cである。

接触方法は、いかなる方法でもよいが、例えば、溶媒中に光学活性な光学分割剤のアルカリ塩を加え、少なくとも塩の一部を溶解し、攪拌下に酸を加えることができる。温度は、通常、溶液の融点から沸点であり、好ましくは、 3 0 °C〜沸点である。溶媒の量は、分離した母液をリサイクルして使用し、出来るだけ少量を使用することができるが、好ましくは、光学活性な光学分割剤のアルカリ塩の 0 . 1倍量〜 1 0 0倍量（重量）であり、より好ましくは、 1倍量〜 5倍量（重量）である。光学活性な光学分割剤の晶析を進めるため、冷却と濃縮等の操作を行うことができる。冷却後の温度は、好ましくは、溶媒の融点から 4 0 °Cであり、より好ましくは、 0〜1 5 °Cである。

光学活性な光学分割剤と母液との固液分離は、いかなる方法でもよレ、が、例えば濾過または沈降により分離することができる。濾過では、遠心濾過、加圧濾過または真空濾過を用いることができる。固液分離で得られる濾さいを必要により溶剤で洗浄してもよレ、。

本発明の方法においては、光学活性な 4 一アミノー 2 —メチルブタン— 1ーォールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオマー塩をアルコールなどの溶媒及びアルカリ金属アルコラ一トなどのアルカリと接触させて解塩し、アルコールなどの溶媒を光学活性な光学分割剤のアルカリ塩（アルカリ金属塩）の溶解度が低いアルコールに置換し、光学活性な光学分割剤のアルカリ塩（アルカリ金属塩）と光学活性 4 一アミノ一 2 —メチルブタン一 1 一オール溶液を固液分離することにより、光学活性な光学分割剤のアルカリ塩（アルカリ金属塩）の濃度が低い光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オール溶液を得ることができる。この溶液を濃縮または蒸留等の操作をすることにより高純度の光学活性 4ーァミノ一 2—メチルブタン— 1 一オールを高収率で製造できる。

上記方法においてジァステレオマー塩と接触させる溶媒は前記の通り特に制限されないが、アルコール、特にメタノール、エタノール等を挙げることができる。光学活性な光学分割剤のアルカリ塩（アルカリ金属塩）の溶解度が低いアルコーノレとしてはイソプロピルアルコール、 n—ブタノール、 2—ブタノール、 tーブタノール等を挙げることができる。

ジァステレオマー塩と接触させるアル力リとしては、前記と同じものが挙げられ、ァノレカリ金属アルコラートとしてはメタノール、エタノール等のアルコールとナトリウム、カリウム等とのアルコラートを挙げることができる。アルカリ金属アルコラートの使用量は、ジァステレオマー塩に対して、好ましくは 0 . 5〜 3当量であり、より好ましくは、 0 . 9〜1 . 1当量である。

接触方法は、いかなる方法でもよいが、アルコール中にジァステレオマー塩を加え、塩の少なくとも一部を溶解し、攪拌下に粉粒体、懸濁液、あるいはアルコール溶液のアルカリ金属アルコラートを加えることができる。温度は、通常、溶液の融点から沸点であり、好ましくは、 3 0 ^&C〜沸点である。溶媒の量は、分離した母液をリサイクルして使用し、出来るだけ少量を使用することができるが、好ましくは、ジァステレオマー塩の 0 . 1倍量〜 1 0 0倍量（重量）であり、より好ましくは、 1倍量〜 5倍量（重量）である。

光学活性な光学分割剤のアルカリ金属塩の晶析を進めるため、冷却、濃縮および溶解度の低い溶媒への置換等の操作を行うことができる。冷却後の温度は、好ましくは、溶媒の融点〜 3 0 °Cであり、より好ましくは、 0 °C〜 1 5 °Cである。置換濃縮を行うこともでき、この置換濃縮とは、濃縮を行いながら、有機酸（光学分割剤）のアルカリ塩の溶解度の低い溶媒を添加することにより、溶媒を置換し有機酸のアルカリ塩の晶析を進めることである。

光学活性な光学分割剤のアルカリ金属塩と母液との固液分離は、いかなる方法でもよいが、例えば濾過または沈降により分離することができる。濾過では、遠心濾過、加圧濾過または真空濾過を用いることができる。固液分離で得られる濾さいを必要により溶剤で洗浄してもよレ、。固液分離して得られる溶液を加熱し濃縮することにより、光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールの高濃度溶液を得ることができる。濃縮は、通常、常圧あるいは減圧下、好ましくは 3 0 〜 1 2 0 °Cにて行う。必要により単蒸留または精留して、高純度の光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールを得ることができる。蒸留は、好ましくは、 1 〜 1 2 O Torrの真空下、温度 5 0 〜 2 0 0 °C、より好ましくは 6 0 〜 1 5 0 °Cにて行う。

このようにして得られた光学活性な光学分割剤のアルカリ塩（アルカリ金属塩）を、上記と同様の方法により溶媒および酸と接触させて沈殿を固液分離することなどにより、光学活十生な光学分割剤を回収することができる。

本発明の方法では、光学活性な 4 一アミノー 2 —メチルブタンー 1 一オールと光学活性な光学分割剤のジァステレオマー塩を水及び Zまたはアルコールとアルカリ金属水酸化物と接触させて解塩し、水及び Zまたはアルコールを光学活性な光学分割剤のアル力リ金属塩の溶解度が低いブタノール等のアルコールに置換し、光学活性な光学分割剤のアル力リ金属塩と光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタンー 1—オール溶液を固液分離することにより、光学活性な光学分割剤のアル力リ金属塩の濃度が低い光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタン一 1—オール溶液を得ることができる。得られた溶液は濃縮、蒸留等の操作により高純度の光学活性 4—アミノー 2—メチルブタン 1 オールを高収率で製造できる。

上記方法においてジァステレオマー塩と接触させるアルコールとしては、前記と同じものが挙げられるが、特にメタノール、エタノール等を挙げることができる。光学活性な光学分割剤のアルカリ金属塩の溶解度が低いアルコールとしては、イソプロピノレアノレコーノレ、 n—ブタノ一ノレ、 2—ブタノ一ノレ、 tーブタノ一ノレ等を挙げることができる。

アルカリ金属水酸化物としては、好ましくは水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、水酸化リチウムが用いられ、より好ましくは水酸化ナトリウムが用いられる。アルカリ金属水酸化物の使用量はジァステレオマー塩に対して、好ましくは 0 . 5〜3当量であり、より好ましくは、 0 . 9〜1 . 1当量である。

接触方法は、いかなる方法でもよいが、溶媒中にジァステレオマー塩を加え、塩の少なくとも一部を溶解し、攪拌下に粉粒体、懸濁液、あるいは溶液のアル力リ金属水酸化物を加えることができる。温度は、通常、溶液の融点から沸点であり、好ましくは、 3 0 °C〜沸点である。溶媒の量は、分離した母液をリサイクルして使用し、出来るだけ少量を使用することができるが、好ましくは、ジァステレオマー塩の 0 . 1倍量〜 1 0 0倍量（重量）であり、より好ましくは、 1倍量〜5倍量（重量）である。

光学活性な光学分割剤のアルカリ金属塩の晶析を進めるため、冷却、濃縮および溶解度の低い溶媒への置換等の操作を行うことができる。濃縮は、通常、常圧ないし減圧下に加熱して、好ましくは 3 0〜 1 2 0 °Cにて行う。必要により冷却することができ、冷却後の温度は、好ましくは、溶媒の融点〜 3 0 °Cであり、より好ましくは、 0 °C〜1 5 °Cである。

水及び/またはアルコールを溶解度の低い溶媒へ置換する等の操作を行うことにより、光学分割剤のアルカリ金属塩の晶析を進めることが出来る。溶解度の低い溶媒へ置換するには、濃縮を行いながら、光学活性な光学分割剤のアルカリ金属塩の溶解度の低い溶媒を添加することによる置換濃縮や濃縮後に溶解度の低い溶媒を添加する方法等を行うことができる。

光学活性な光学分割剤のアルカリ金属塩と母液との固液分離は、いかなる方法でもよいが、例えば濾過または沈降により分離することができる。濾過では、遠心濾過、加圧濾過または真空濾過を用いることができる。固液分離により得られた濾さレ、を必要により溶剤で洗浄してもよレ、。

このようにして得られた光学活性な光学分割剤のアルカリ金属塩を、上記と同様の方法により溶媒および酸と接触させて沈殿を固液分離することなどにより、光学活性な光学分割剤を回収することができる。

このような本発明の方法で使用される光学活性 4一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオ塩としては、前記の一般式（4 ) 、 ( 5 ) 、または（6 ) で表わされるものが挙げられる。

このようにして、光学活性 4一アミノー 2—メチルブタン一 1—オールと光学活性な光学分割剤（光学活性な有機酸）とのジァステレオ塩を製造することができ、そのジァスレテオ塩を使用して光学活性 4一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールを製造することができる。さらに、光学活性 4一アミノー 2— メチルブタン一 1 一オールの製造において使用された光学活性な光学分割剤を回収することができ、このようにして回収された光学活性な光学分割剤を再使用して光学活性 4一アミノ一 2—メチルブタン一 1 一オールを製造することができる。さらに、このようにして得られた光学活性 4一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールを光学活性医農薬合成中間体として使用することができ、このようにして得られた光学活性 4一アミノ一 2—メチルブタン一 1 一オールを使用して光学活性医農薬を製造することができる。

以下、実施例にて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例の範囲に限定されるものではない。

実施例 1

( R) — 2—クロロマンデ酸 1 . 8 6 gをイソプロパノール 1 0 m 1に溶解し、 1 . 0 3 gのラセミ体 4一アミノー 2—メチルブタン一 1 —オールを滴下し、加熱溶解した。室温まで冷却し、 l m gの（R ) — 2—クロロマンデル酸 ' ( R) 一 4一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールの塩を種晶として加え、さらに 5 °Cまで徐々に冷却した。析出した結晶を濾別し、冷イソプロパノールでリンスし、 1 . 6 1 gのジァステレオ塩の結晶を得た。この結晶中の 4一アミノー 2—メチルブタン一 1一ォ一ルの光学純度は、（R) 体 63%e. e . であつた。さらにこの結晶を、 1 Om 1のイソプロパノールに加熱溶解し、再結晶操作を繰り返し、光学純度の高いジァステレオマー塩の結晶 0. 95 gを得た。この結晶中の 4一アミノー 2—メチルブタン一 1一オールの光学純度は、（R) 体 99. 9 % e . e . であった。この結晶の特性値を下記に示した。

得られた結晶中の 4一アミノー 2—メチルブタン一 1一オールの光学純度は、結晶を以下のようにジベンゾィル化物に誘導し、測定した。すなわち、ジァステレオマー塩の結晶 0. 29 gを 2m】の I N N a OHに溶解し、等量のテトラヒドロフランで 3回抽出した。有機相を減圧濃縮し、 0. 09 gの光学活性 4一アミノー 2—メチルブタン一 1一オールを得た。このうち、約 2 Om gを量り、塩化メチレン 1 m 1、ピリジン 60 m g、塩化べンゾィノレ 60 m gをこの順で加え、室温で 1 0分反応させた。その後、塩化メチレン 2 m 1を加え、 1 N塩酸 2 m 1で 2回、 1 0 %炭酸ソ一ダ水溶液 2 m 1で 1回、水 2 m 1で 1回洗浄し、有機層を濃縮するとジベンゾィル化物 6 Omgが得られた。下記の条件で HP LC 分析したところ、 ≤体が42. 4分、 R体が 54. 3分に溶出し、その分離度は

3. 2であった。光学純度は、得られた HP LCチャートの S体及び R体のピーク面積の比から、算出した。

液体クロマトグラフィー条件

カラム：キラルセル〇D、ダイセル化学工業製

移動相：へキサンイソプロピルアルコール = 90/ 1 0

流速： 0. 5 m 1 m i n

カラム温度：室温

検出： U V 254 nm · (R) — 2—クロロマンデル酸 ' （R) —4—アミノー 2—メチルブタン一 1 一オール塩の特性値

<結晶形 >

針状結晶

ぐ比旋光度 > 2 6

[a]D 62. 24 ( c = 2. 0 1 Me OH)

<融点 >

1 26. 6〜： 1 27. 6。C

く ¹ H— NMRスぺクトル〉 DM o、

i M b l )

δ^Η 0. 802〜0. 828 { v o ri, α , — rし、' H3、

ヽ

δ^Η 1. 305〜1. 339 (, 1 Η, m, — C Η 2 )

δ^Η 1. 596 ( 2 Η, m, — C Η 2 , — C Η)

δ^Η 2. 729 ヽ

( 2 Η, m, — C Η 2 )

δ^Η 3. 222 ~ 3. 253 (2Η d q , 一 CH₂)

4 Q 1 β ( 1 Η, s — CH)

δ^Η 302 ~ 7 345 ヽ

(4 Η, m, C 6 Η 4— )

ぐ 1 ³C— NMRスぺクトノレ > DMSO、内部標準 TMS ( 2図)

5^C 1 6. 526 (— C Η 2 OH;

3 1. 220 (— CH ₂)

6^C 32 880 (― CHヽ)

5^C ( ハ

37. 074 (一 CH ₂ヽ)

5^C 65. 7 1 1 (一 CH₂)

5^C 70. 234 (一 CH)

5^C 1 26. 322, 1 27. 570 1 28. 258, 1 28. 5

1 32. 720, 141 . 299 (C₆H₄ -）

5^C 1 73. 770 (一 COO)

< I Rスペクトル > KB r錠剤法（第 3図）

o- 一 1

H伸縮 3283 c m

一 1

N- H伸縮 2924 c m

一 1

COO逆対称伸縮 1 58 1 c m

一 1

C一 N伸縮 1 084 c m

実施例 2

用いる溶媒をェタノールに換えて再結晶しなかった以外は全て実施例 1と同様にして、 1. 25 gのジァステレオマー塩の結晶を得た。この結晶中の光学活性 4一アミノー 2—メチルブタン一 1一オールの光学純度は（R) 体 7 5. 4 % e . e . であった。

実施例 3

用いる溶媒をァセトンに換えて再結晶しなかった以外は全て実施例 1と同様にして、 0. 34 gのジァステレオマー塩の結晶を得た。この結晶中の光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタン一 1ーォーノレの光学純度は（R) 体 8 5. 5 % e . e . であった。

実施例 4

用いる溶媒を _n—プロパノールに換えて再結晶しなかった以外は全て実施例 1 と同様にして、 1. 3 2 gのジァステレオマー塩の結晶を得た。この結晶中の光学活性 4一アミノー 2—メチルブタン一 1一オールの光学純度は（R) 体 6 9. 9 % e . e . であった。

実施例 5

用いる溶媒をァセトニトリルに換えて再結晶しなかった以外は全て実施例 1と同様にして、 1. 33 gのジァステレオマー塩の結晶を得た。この結晶中の光学活性 4一アミノー 2—メチルブタン一 1一オールの光学純度は（R) 体 2 9. 2 % e . e . であった。

実施例 6

用いる溶媒をィソプロピルエーテルに換えて再結晶しなかった以外は全て実施例 1と同様にして、 2. 74 gのジァステレオマー塩の結晶を得た。この結晶中の光学活性 4一アミノー 2—メチルブタン一 1一オールの光学純度は（R) 体 9. 3 % e . e . であった。

実施例 7

用いる光学活性有機酸を（R) — 4一クロロマンデル酸に換えて、種晶を (R) 一 4—クロロマンデル酸 ' （R) — 4ーァミノ一 2—メチルブタン一 1 — オールの塩に換えて、再結晶しなかった以外は全て実施例 1と同様にして、 0. 34 gのジァステレオマー塩の結晶を得た。この結晶中の光学活性 4一アミノ一 2—メチルブタン一 1 一オールの光学純度は（R) 体 9. 6 % e . e . であった。実施例 8 用いる光学活性有機酸を（R) — 4一二トロマンデル酸に換えて、種晶を (R) —4—ニトロマンデル酸 ' （R) — 4—アミノー 2—メチルブタン一 1— オールの塩に換えて、再結晶しなかった以外は全て実施例 1と同様にして、 1. 32 gのジァステレオマー塩の結晶を得た。この結晶中の光学活性 4一アミノ一 2—メチルブタン— 1一オールの光学純度は（尺）体86. 6 % e . e . であつた。

実施例 9

用いる光学活性有機酸を（S) — 2—クロロマンデル酸に換えて、種晶を (S) —2—クロロマンデル酸 ' （S) — 4—アミノー 2—メチルブタン一 1— オールの塩に換えて、再結晶しなかった以外は全て実施例 1と同様にして、 1. 53 gのジァステレオマー塩の結晶を得た。この結晶中の光学活性 4一アミノ一 2—メチルブタン一 1一オールの光学純度は（≤) 体75. 9 % e . e . であつた。さらにこの結晶を、 1 Om 1のイソプロパノールに加熱溶解し、再結晶操作を繰り返し、光学純度の高いジァステレオマー塩の結晶 0. 82 gを得た。この結晶中の 4一アミノー 2—メチルブタン一 1—オールの光学純度は、（S) 体 9 9. 9 % e . e . であった。この結晶の特性値を下記に示した。

• (S) 一 2—クロロマンデル酸 ' （S) — 4—アミノー 2—メチルブタン一 1 一オール塩の特性値

<結晶形 >

針状結晶

<比旋光度 >

26

[α] D + 60 1 (c = 2. 03、 Me OH) <融点 >

1 23. 6〜1 24. 0。C

実施例 1 0

(R) 一 2—クロロマンデル酸 200 gをイソプロパノール 1 1 00m lに溶解し、 1 1 0 gのラセミ体 4—アミノー 2—メチルブタン一 1—オールを滴下し、加熱溶解した。室温まで冷却し、 l O Omgの（R) — 2—クロロマンデル酸 ' (R) 一 4一アミノー 2—メチルブタン一 1一オールの塩を種晶として加え、さらに 5 °Cまで徐々に冷却した。析出した結晶を濾別し、冷イソプロパノールでリンスし、 1 7 3 gのジァステレオマー塩の結晶を得た。この結晶中の 4ーァミノ一 2 —メチルブタン一 1 一オールの光学純度は、（R) 体 6 3 % e . e . であつた。さらにこの結晶を、 1 1 0 O m 1のィソプロパノールに加熱溶解し、再結晶操作を繰り返し、光学純度の高いジァステレオマー塩の結晶 1 0 2 gを得た。この結晶中の 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールの光学純度は、（R) 体 9 9 . 9 % e . e . であった。

実施例 1 1

実施例 1 0で得られた光学純度の高いジァステレオマー塩の結晶 1 0 0 gを 4 1 5 gのメタノールに加熱溶解し、 2 8 %のナトリウムメチラートのメタノール溶液 8 0 gを添加して解塩し、 5 °Cに冷却後、固液分離した。分離した溶液を濃縮した後、真空下で蒸留して（R) — 4一アミノー 2 —メチルブタン一 1ーォールを 1 5 g得た。得られた（R) — 4 —アミノー 2—メチルブタン一 1—オールの光学純度は、 9 9 . 9 % e . e . であった。固液分離して得られた濾さいを水 8 O gに加熱溶解し、 7 gの濃硫酸を加えた後、 5 °Cに冷却し、固液分離した。回収した（R) — 2—クロロマンデル酸は、 2 2 gであった。

実施例 1 2

実施例 1 0と同様にして得られた光学純度の高いジァステレオマー塩の結晶 1 O O gを 4 1 5 gのメタノ一ノレに加熱溶解し、 2 8 %のナトリゥムメチラ一卜のメタノール溶液 8 0 gを添加して解塩後、 5 °Cに冷却後、固液分離した。分離した溶液を濃縮し、イソプロパノールを添加した後、固液分離して得られる溶液を濃縮した後、真空下で蒸留して（R ) — 4 一アミノー 2 —メチルブタン— 1ーォールを 2 8 g得た。得られた（R) — 4 一アミノー 2—メチルブタン一 1ーォールの光学純度は、 9 9 . 9 % e . e . であった。固液分離して得られた濾さいを合わせて水 2 0 0 gに加熱溶解し、 1 7 gの濃硫酸を加えた後、 5 °Cに冷却し、固液分離した。回収した（R) — 2 —クロロマンデル酸は、 5 5 gであった。実施例 1 3

実施例 1 0と同様にして得られた光学純度の高いジァステレオマー塩の結晶 1 0 0 gを 1 5 0 gの水に加熱溶解し、 4 8 %水酸化ナトリウム水溶液 3◦ gを添加して解塩後、濃縮し、濃縮しつつ 6 0 0 gの 2—ブタノールを添加して、大部分の水を 2—ブタノ一ルに置換した後、固液分離した。得られた溶液を濃縮した後、真空下で蒸留して（R) — 4一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールを 3

O g得た。得られた（R) — 4一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールの光学純度は、 9 9. 9 % e . e . であった。固液分離して得られた濾さいを水 2 0 0 gに加熱溶解し、 1 7 gの濃硫酸を加えた後、 5°Cに冷却し、固液分離した。回収した（R) — 2—クロロマンデル酸は、 5 7 gであった。

実施例 1 4

用いる溶媒および光学活性有機酸を、それぞれ、エタノールおよび（一）ージベンゾィルー L一酒石酸に換えて、種晶を（一）ージベンゾィルー L一酒石酸 ' (R) ー 4一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールの塩に換えて、再結晶しなかった以外は全て実施例 1と同様にして、 0. 5 8 gのジァステレオマー塩の結晶を得た。この結晶中の光学活性 4一アミノ一 2—メチルブタン— 1—オールの光学純度は（R) 体 1 1 . 8 % e . e . であった。

実施例 1 5

用いる光学活性有機酸を (+ ) 一 1 0—カンファースルホン酸に換えて、種晶を（+ ) — 1 0—カンファースルホン酸 ' （R) — 4—アミノー 2—メチルブタンー 1 一オールの塩に換えて、再結晶しなかった以外は全て実施例 1と同様にして、 0. 1 2 gのジァステレオマー塩の結晶を得た。この結晶中の光学活性 4一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールの光学純度は（R) 体 2. 9 8 % e . e . であった。

実施例 1 6

用いる光学活性有機酸を（S) — （一）一 3—フエニル乳酸に換えて、種晶を (S) - (一）一 3—フエニル乳酸 ' （R) — 4—アミノー 2—メチルブタン一 1 —オールの塩に換えて、再結晶しなかった以外は全て実施例 1と同様にして、 0. 8 7 gのジァステレオマー塩の結晶を得た。この結晶中の光学活性 4一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールの光学純度は（R) 体 1 4. 9 % e . e . であった。

実施例 1 Ί 用いる光学活性有機酸を（R) —マンデル酸に換えて、種晶を（R) —マンデル酸 ' （R) — 4ーァミノ— 2—メチルブタン一 1一オールの塩に換えて、再結晶しなかった以外は全て実施例 1と同様にして、 0. 58 gのジァステレオマー塩の結晶を得た。この結晶中の光学活性 4一アミノ一 2—メチルブタンー 1ーォールの光学純度は（R) 体 87. 8% e . e . であった。

実施例 1 8

用いる光学活性有機酸を N—ァセチルー（D) —パリンに換えて、種晶を N— ァセチルー（D) —バリン ' （R) — 4—アミノー 2—メチルブタン一 1—ォールの塩に換えて、再結晶しなかった以外は全て実施例 1と同様にして、 0. 34 gのジァステレオマー塩の結晶を得た。この結晶中の光学活性 4—アミノー 2— メチルブタン— 1一オールの光学純度は（R) 体 4. 49% e . e . であった。産業上の利用可能性

本発明によれば、光学活性医農薬合成中間体として有用な、光学活性 4一アミノー 2—メチルブタン一 1一オールが工業的規模で高収率、高純度かつ安価に提供可能である。また、本発明によれば、使用した光学分割剤を高収率で回収可能である。

Claims

請求の範囲

1 . ラセミ体の 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールに光学活性な有機酸を作用させ、生じたジァステレオマー塩を晶出させ、これを固液分離する、光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン— 1—オールの製造方法。

2 . 光学活性な有機酸が、一般式（1 ) で表される光学活性カルボン酸、光学活性スルホン酸または光学活性ホスホン酸である、請求項 1記載の光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタンー 1 一オールの製造方法。

(式中、 Dは C00—、 S0₃ または P0₃ H—を示す。 A、 B、 Cはそれぞれ水素、炭素数 1から 1 0の置換または無置換の直鎖または分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、ァシルォキシ基、または置換または無置換のアミノ基、フユニル基またはナフチル基を表す。上記ァルキル基、アミノ基、フユニル基またはナフチル基の置換基は炭素数 1から 1 0 の直鎖または分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニト口基、ベンゾィル基、カルボキシル基、ァシル基、メチルチオ基またはスルホン酸基である。しかし、 A、 B、 C、（CH ₂ ) _n D Hは同一であることはない。 n は 1または 0である。）

3 . 光学活性な有機酸が、下記一般式（2 ) で表される光学活性 2—ァリール一 2 一置換酢酸である請求項 1記載の製造方法。

( 2 ) (Yは、炭素数 1から 1 0の直鎖または分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、ァルコキシ基、ァシルォキシ基または水酸基を示す。 A rは置換または無置換のフェニル基またはナフチル基を表す。置換基は、炭素数 1から 1 0の直鎖または分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、ベンゾィル基、カルボキシル基、メチルチオ基またはスルホン酸基である。 *は不斉炭素を表す。）

4 . 光学活性な有機酸が、下記一般式（3 ) で表される光学活性マンデル酸誘導体である請求項 1記載の製造方法。

(式中、 Zは、水素または炭素数 1から 1 0の直鎖または分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、メチルチオ基またはべンゾィル基を示す。 *は不斉炭素を表す。 mは 1 〜 5の整数であり、 m 2の時に Zは同じでも異なっていてもよレ、。 )

5 . 溶媒を使用してラセミ体の 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールと光学活性な有機酸を混合し、固液分離の際に母液を除去する、請求項 1〜 4のいずれか 1項に記載の製造方法。

6 . 溶媒が、水、メタノ一ノレ、エタノール、イソプロパノーノレ、 n —プロパノール、イソプロピルエーテル、アセトン及びァセトニトリルから成る群から選択された少なくとも一つの成分である、請求項 5に記載の製造方法。

7 . 得られたジァステレオマー塩を溶媒を用いて再結晶して光学純度のより高ぃジァステレオマ一塩を得る、請求項 1 〜 6のいずれか 1項に記載の製造方法。

8 . 再結晶に使用する溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノーノレ、 n—ブロバノーノレ、イソプロピルエーテル、アセトン及びァセトニトリルから成る群から選択された少なくとも一つの成分である、請求項 7に記載の製造方法。

9 . 得られたジァステレオマー塩を中和あるいはイオン交換樹脂に通すことにより、光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールを得る、請求項 1〜 8のいずれか 1項に記載の製造方法。

1 0 . 光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールと光学活性有機酸との塩。

1 1 . 光学活性有機酸が光学活性カルボン酸、光学活性スルホン酸または光学活性ホスホン酸であり、塩の構造が一般式（4 ) で表される、請求項 1 0記載の光学活性有機酸と光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールとの塩。

(式中、 A， B , C , D， nは一般式（1 ) と同一である。 *は不斉炭素を表す。）

1 2 . 光学活性有機酸が光学活性 2—ァリ一ルー 2—置換酢酸であり、塩の構造が一般式（5 ) で表される、請求項 1 0記載の光学活性有機酸と光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールとの塩。

〔式中、 A r、 Yは一般式（2 ) と同一である。 *は不斉炭素を表す。）

1 3 . 光学活性有機酸が光学活性マンデル酸誘導体であり、塩の構造が一般式 ( 6 ) で表される、請求項 1 0記載の光学活性有機酸と光学活性 4一アミノー 2 -メチルブタン一 1一オールとの塩。

(式中、 Zおよび mは、一般式（3 ) と同一である。）

1 4 . ラセミ体の 4一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールに光学活"生な有機酸を作用させ、生じたジァステレオ塩を晶出させ、これを固液分離する、光学活性 4ーァミノ一 2—メチルブタン一 1 一オールと光学活性有機酸との塩の製造方法。

1 5 . 光学活性な有機酸が、一般式（1 ) で表される光学活性カルボン酸、光学活性スルホン酸または光学活性ホスホン酸であり、得られる塩の構造が一般式

( 4 ) で表される、請求項 1 4記載の製造方法。

(式中、 Dは C00— SO ₃—または P0₃ H—を示す。 A B Cはそれぞれ水素、炭素数 1から 1 0の置換または無置換の直鎖または分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、カルボキシル基、ァシルォキシ基、または置換または無置換のアミノ基、フエニル基またはナフチル基を表す。上記ァルキル基、アミノ基、フエニル基またはナフチル基の置換基は炭素数 1から 1 0 の直鎖または分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニト口基、ベンゾィル基、カルボキシル基、ァシル基、メチルチオ基またはスルホン酸基である。し力、し、 A、 B、 C、（CH ₂ ) _n - D Hは同一であることはない。 n は 1または 0である。）

(式中、 A， B， C， D， nは一般式（1 ) と同一である。 *は不斉炭素を表す。）

1 6 . 光学活性な有機酸が、下記一般式（2 ) で表される光学活性 2—ァリールー 2—置換酢酸であり、得られる塩の構造が一般式（5 ) で表される、請求項 1 4記載の製造方法。

(Yは、炭素数 1から 1 0の直鎖または分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、ァルコキシ基、ァシルォキシ基または水酸基を示す。 A rは置換または無置換のフヱニル基またはナフチル基を表す。置換基は、炭素数 1から 1 0の直鎖または分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、ベンゾィル基、カルボキシル基、メチルチオ基またはスルホン酸基である。 *は不斉炭素を表す。）

(式中、 Ar、 Yは一般式（2) と同一である。 *は不斉炭素を表す。）

1 7. 光学活性な有機酸が、下記一般式（3) で表される光学活性マンデル酸誘導体であり、得られる塩の構造が一般式（6) で表される、請求項 14記載の製造方法。

(式中、 Zは、水素または炭素数 1から 1 0の直鎖または分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、メチルチオ基またはべンゾィル基を示す。 *は不斉炭素を表す。 mは 1〜5の整数であり、 m≥2の時に Zは同じでも異なっていてもよレ、。 )

(6) (式中、 Zおよび mは、一般式（3 ) と同一である。）

1 8 . 溶媒を使用してラセミ体の 4—アミノー 2 —メチルブタン一 1—オールと光学活性な有機酸を混合し、固液分離の際に母液を除去する、請求項 1 4〜1 7のいずれか 1項に記載の製造方法。

1 9 . 溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 n—プロパノール、イソプロピルエーテル、アセトン及びァセトニトリルから成る群から選択された少なくとも一つの成分である、請求項 1 8に記載の製造方法。

2 0 . 得られたジァステレオマー塩を溶媒を用いて再結晶して光学純度のより高いジァステレオマー塩を得る、請求項 1 4〜1 9のいずれか 1項に記載の製造方法。

2 1 . 再結晶に使用する溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 n —プロパノール、イソプロピルエーテル、アセトン及びァセトニトリルから成る群から選択された少なくとも一つの成分である、請求項 2 0に記載の製造方法。

2 2 . 請求項 1 0〜 1 3のいずれか 1項に記載の塩を使用して光学活性 4ーァミノー 2—メチルブタン一 1—オールを製造する方法。

2 3 . 請求項 1 4〜2 1のいずれか 1項に記載の製造方法により得られる塩を使用して光学活性 4 一アミノ一 2 —メチルブタン— 1 一オールを製造する方法。

2 4 . 光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオマー塩を、溶媒及びアルカリと接触させて解塩し、固液分離して得られる濾液より光学活性 4 一アミノ一 2 —メチルブタンー 1 一オールを得る、光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールを製造する方法。

2 5 . 固液分離して得られる光学活性な光学分割剤のアルカリ塩を含む濾さいを溶媒及び酸と接触させ、晶析した光学活性な光学分割剤を固液分離して回収する、請求項 2 4に記載の光学活性 4ーァミノ一 2 —メチルブタン一 1 一オールを製造する方法。

2 6 . 光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオマー塩を溶媒及びアルカリと接触させて解塩し、溶媒を光学活性な光学分割剤のアルカリ塩の溶解度が低いアルコールに置換し、光学活性な光学分割剤のアル力リ塩と光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタンー 1ーォール溶液を固液分離して光学活性な光学分割剤のアル力リ塩を回収する、請求項 2 4に記載の光学活性 4 一アミノ一 2 —メチルブタン一 1 一オールを製造する方法。

2 7 . 光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオマー塩をアルコール及びアルカリ金属アルコラ一トと接触させて解塩し、アルコールを光学活性な光学分割剤のアルカリ金属塩の溶解度が低いアルコールに置換し、光学活性な光学分割剤のアルカリ金属塩と光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタンー 1 一オール溶液を固液分離して光学活性な光学分割剤のアルカリ金属塩を回収する、請求項 2 4に記載の光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールを製造する方法。

2 8 . 光学活性 4一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオマー塩を、水及び/またはアルコールとアルカリ金属水酸化物と接触させて解塩し、水及び Zまたはアルコールを光学活性な光学分割剤のアルカリ金属塩の溶解度が低いアルコールに置換し、光学活生な光学分割剤のアルカリ金属塩と光学活性 4一アミノー 2 —メチルブタン一 1—オール溶液を固液分離して光学活性な光学分割剤のアル力リ金属塩を回収する、請求項 2 4に記载の光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1—オールを製造する方法。

2 9 . 光学活性 4一アミノー 2—メチルブタンー 1 一オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオマー塩が、光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン— 1 一オールと光学活性有機酸との塩である、請求項 2 4〜 2 8のいずれか 1項に記載の光学活性 4 一アミノ一 2 —メチルブタンー 1 一オールを製造する方法。

3 0 . 光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオマー塩が、下記一般式（4 ) で表される光学活性 4ーァミノー 2—メチルブタンー 1 一オールと光学活性カルボン酸、光学活性スルホン酸または光学活性ホスホン酸との塩である，請求項 2 4〜 2 8のいずれか 1項に記載の光学活性 4 一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールを製造する方法。

(式中、 A， B， C， D， nは一般式（1 ) と同一である。 *は不斉炭素を表す。 )

3 1 . 光学活性な 4一アミノー 2—メチルブタンー 1 一オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオマー塩が、下記一般式（5 ) で表される光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールと光学活性 2—ァリ一ルー 2 一置換酢酸との塩である請求項 2 4〜 2 8のいずれか 1項に記載の光学活性 4 一アミノー 2 一メチルブタン一 1 一オールを製造する方法。

(式中、 A r、 Yは一般式（2 ) と同一である。 *は不斉炭素を表す。） 3 2 . 光学活性な 4 一アミノー 2—メチルブタンー 1 一オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオマー塩が、下記一般式（6 ) で表される光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールと光学活性マンデル酸誘導体との塩である請求項 2 4〜2 8のいずれか 1項に記載の光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールを製造する方法。

(式中、 Zおよび mは、一般式（3 ) と同一である。）

3 3 . 光学活性 4一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールの製造において使用された光学活性な光学分割剤を回収する方法であって、光学活性 4 一アミノ一 2—メチルブタン一 1 一オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオマー塩を、溶媒及びアルカリと接触させて解塩し、固液分離して光学活性な光学分割剤のアルカリ塩を含む濾さいを得、該濾さいを溶媒及び酸と接触させ、晶析した光学活性な光学分割剤を固液分離して回収する、前記の回収方法。

3 4 . 光学活性 4一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオマー塩を溶媒及びアルカリと接触させて解塩し、溶媒を光学活性な光学分割剤のアルカリ塩の溶解度が低いアルコールに置換し、光学活性な光学分割剤のアル力リ塩と光学活性 4 一アミノ一 2—メチルブタンー 1ーォール溶液を固液分離して光学活性な光学分割剤のアル力リ塩を回収する、請求項 3 3に記載の回収方法。

3 5 . 光学活性 4一アミノー 2 —メチルブタン一 1 一オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオマー塩をアルコール及びアルカリ金属アルコラ一卜と接触させて解塩し、アルコールを光学活性な光学分割剤のアルカリ金属塩の溶解度が低いアルコールに置換し、光学活性な光学分割剤のアルカリ金属塩と光学活性 4 一アミノー 2—メチルブタンー 1 一オール溶液を固液分離して光学活性な光学分割剤のアル力リ金属塩を回収する、請求項 3 3に記載の回収方法。

3 6 . 光学活性 4ーァミノ一 2 —メチルブタン一 1 一オールと光学活性な光学分割剤とのジァステレオマー塩を、水及びまたはアルコールとアルカリ金属水酸化物と接触させて解塩し、水及び/またはアルコールを光学活性な光学分割剤のアルカリ金属塩の溶解度が低いアルコールに置換し、光学活性な光学分割剤のアル力リ金属塩と光学活性 4一アミノ一 2 —メチルブタンー 1 一オール溶液を固液分離して光学活性な光学分割剤のアル力リ金属塩を回収する、請求項 3 3に記載の回収方法。

3 7 . 光学活性な光学分割剤が、光学活性有機酸である、請求項 3 3〜3 6のいずれか 1項に記載の回収方法。

3 8 . 光学活性な光学分割剤が、上記一般式（1 ) で表される光学活性カルボン酸、光学活性スルホン酸または光学活性ホスホン酸である，請求項 3 3〜3 6 のいずれか 1項に記載の回収方法。

3 9 . 光学活性な光学分割剤が、上記一般式（2 ) で表される光学活性 2—ァリ一ルー 2 —置換酢酸である請求項 3 3〜 3 6のいずれか 1項に記載の回収方法。

4 0 . 光学活性な光学分割剤が、上記一般式（3 ) で表される光学活性マンデル酸誘導体である請求項 3 3〜 3 6のいずれか 1項に記載の回収方法。

4 1 . 請求項 3 3〜4 0のいずれか 1項に記載の回収方法により回収された光学活性な光学分割剤を再使用して、光学活性 4一アミノー 2—メチルブタンー 1 一オールを製造する方法。

4 2 . 請求項 1〜9、 2 4〜 3 2または 4 1のいずれか 1項に記載の製造方法により得られる光学活性 4ーァミノ一 2—メチルブタン一 1 一オールを、光学活性医農薬合成中間体として使用する方法。

4 3 . 請求項 1〜9、 2 4〜 3 2または 4 1のいずれか 1項に記載の製造方法により得られる光学活性 4一アミノー 2—メチルブタン一 1 一オールを使用して、光学活性医農薬を製造する方法。