WO2001012594A1

WO2001012594A1 - Procede de preparation de chlorures de sulfenyle aromatiques et autres

Info

Publication number: WO2001012594A1
Application number: PCT/JP1999/004372
Authority: WO
Inventors: Isamu Arai; Tutomu Yamaguchi; Yoko Hida
Original assignee: Nippon Finechemical Co., Ltd.
Priority date: 1999-08-12
Filing date: 1999-08-12
Publication date: 2001-02-22
Also published as: AU5197199A

Description

明細書芳香族スルフエニルクロリド類の製造方法技術分野

本発明は、芳香族チォエーテル類から芳香族スルフエニルクロリド類を製造する方法に関し、また、該芳香族スルフヱニルクロリド類を経てチオイミダゾール類を製造する方法に関する。背景技術

芳香環に電子吸引性基が結合した芳香族スルフユニルクロリド類、特に一般式

( Γ ) ：

Yn (!')

式中、

Υは、たがいに同一でも異なっていてもよい 1価の電子吸引性基を表し； ηは、 1 〜 5の整数である、

で示される芳香族スルフヱニルクロリド類は、医薬および農薬の中間体として、広く用いられている。

このような置換基を有する芳香族スルフエニルクロリド類を製造する方法としては、特公昭 4 7— 2 1 9 8 3号公報に、クロ口ベンゼンのような、目的化合物に対応する置換基を有する芳香族炭化水素に、金属鉄または塩化第二鉄の存在下で塩化硫黄を反応させることが開示されている。しかしな力？ら、この方法では、収率が 2 5 %程度と低く、またクロ口チォ基を選択的に所望の位置に導入することができず、各種の生成物を含む混合物が得られるため、目的物の精製が煩雑でめる。

同様の芳香族スルフエニルクロリド類の製造方法としては、通常、相当する芳香族チオール類または芳香族ジスルフイド類に、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類を溶媒として、塩素を反応させる方法が知られている

(E. Kuhle, Synthes i s, 1970, p561 参照）。たとえば、ビス（ 2—ニトロフエニル）ジスルフイドに塩素を反応させて、 2—ニトロベンゼンスルフエニルクロリドを得る方法が開示されている (M. H. Hubacher, Org. Synth. , Col l . Vol . II， p455 (1955) 参照）。

このように、芳香族スルフエニルクロリド類を得るための出発原料として用いられる芳香族ジスルフィド類は、対応する芳香族チオール類を、酸化剤によって酸化二量化することによって得られる。しかしながら、 1〜 3個のハロゲン原子のような電子吸引性基を有する芳香族チオール類を製造する公知の方法は、いずれも製造方法が煩雑である。

たとえば、多塩化ベンゼンを、液体アンモニアに溶解した硫化ナトリウムによって、オートクレープ中でメルカプト化する方法（工業化学雑誌、 7 0卷 1 1 4〜 1 1 8頁（1 9 6 7 ) ) ; アミノ基含有芳香族ハロゲン化物を亜硝酸ナトリゥムでジァゾニゥム化し、ついで 0—ェチルジチォ炭酸力リゥムと反応させた後、アルカリによってハロゲン化芳香族チオール類を得る方法（特公昭 4 4 一 2 6 1 0 0号公報）； 4ーハロベンゼンスルフィン酸を、鉱酸の存在下に亜鉛末の存在下に還元して、ハロゲン化チオフヱノール類を得る方法（特開平 2— 2 9 5 9 6 8号公報）などが提案されている。

しかしながら、これらの方法は、液体アンモニアを用いる高圧反応であるための制約、ジァゾ二ゥム塩を経由するための危険性、鉱酸の存在下に還元反応を行うための特殊な装置の必要などの制約があるうえ、いずれも収率が低く、目的物の精製が困難である。

さらに、特開平 8— 1 4 3 5 3 3号公報には、チオア二ソール類の硫黄原子に結合したメチル基を、塩素ガスにより塩素化してハロゲン化チオア二ソールとし、これを鉱酸の存在下で加水分解して芳香族チオール類を得る方法が開示されている。しかしな力⁵'ら、この方法では、チオア二ソール類を得るために揮発性で臭気のあるメチルメルカプタンを用いるうえに、メチル基を塩素化するために塩素ガスを導入するという煩雑な工程が必要である。

また、これらの方法によって得られる芳香族チオール類を経由する芳香族ジスルフィド類の製造方法は、多段法であるうえ、中間原料の芳香族チオール類の多くが昇華性であるため、その乾燥、精製工程が煩雑になり、また刺激性があるので取扱いに注意を要する。

なお、国際特許出願 WOZ 9 8 2 9 3 9 5号公報には、ィミダゾール化合物に芳香族チォ基を導入するために、従来の芳香族ジスルフィド類を用いる方法の代わりに、芳香族スルフヱニルクロリド類を用いる方法が開示されている。この方法により、芳香族ジスルフィド類を用いる芳香族チォ基の導入の際に、取扱いにくい水素化ナトリウムを用いることは回避できるという利点がある。しかしながら、同公報に記載されている芳香族スルフエニルクロリド類の製造方法は、前述のような煩雑な多段反応によって得られた芳香族ジスルフィド類の四塩化炭素溶液またはトルエン溶液に塩素ガスを導入する方法であり、芳香族硫黄化合物に関しては、単に工程を 1段階追加したもので、前述のような工程の煩雑さは解消していない。発明の開示

本発明の目的は、比較的容易に合成できる芳香族チォエーテル類より、簡単な方法で、純度よく、かつ取扱いが煩雑な副生物を生ずることなく、電子吸引性基を有する芳香族スルフヱニルクロリド類を製造することである。

本発明者らは、上記の課題を解決するために研究を重ねた結果、特定範囲の炭化水素基および置換芳香環を有する芳香族チォエーテル類を、塩素と反応させることによって、その目的を達成し得ることを見出して、本発明を完成するに至つた。

すなわち、本発明は、

(A) 一般式（I ) ：

Y_n- A r - S - R ¹ ( I )

式中、

A rは、炭化水素芳香環残基を表し；

R ¹は、 1価の第三級炭化水素基を表し；

Yは、 1価の電子吸引性基を表し、 nが 2以上の場合、複数の Yは、たがいに同一でも異なっていてもよく；

nは、 1 〜 1 2の整数である、

で示される芳香族チォエーテル類を、

( B ) 塩素

と反応させること RN-を特徴とする、一般式（II) ：

Y_n- A r - S - C 1 (II)

式中、 A r 、 Yおよび nは、前述のとおりである、

で示される芳香族スルフヱニルクロリド類を製造する方法に関し；さらに上記の方法により、一般式（II) の芳香族スルフヱニルクロリド類を製造し、ついで該芳香族スルフヱニルクロリド類を、一般式（III) ：

,4

1、

(HI)

R'ハ N OFT 式中、

R 2は、アルキル基を表し；

R ³ は、非置換もしくは置換の 1価の炭化水素基、ァシル基、アルコキシ力ルポ二ル基または力ルバモィル基、あるいは活性水素原子の保護基を表し；

R4は、水素原子またはピリジルアルキル基を表す、

で示されるイミダゾール化合物と反応させて、一般式（IV) ：

式中、 A r 、 Y、 R ²、 R ³、 R4および nは、前述のとおりである、で示されるチオイミダゾール類を製造する方法に関する。発明を実施するための最良の形態

本発明に用いられる（A ) 芳香族チォエーテル類は、芳香環の炭素原子に結合した 1個の一 S— R ¹ と、少なくとも 1個の Yとを有するチォエーテル誘導体である。

A rは、炭化水素芳香環残基である。 A rとしては、ベンゼン環、ビフヱニル環、テルフヱニル環、ナフタレン環、アントラセン環、ピレン環などの芳香環の残基が挙げられる。（B ) との反応性、および得られる芳香族スルフヱニルクロリド類の有用性から、ベンゼン環残基が特に好ましい。

Yは、芳香環残基 A rの炭素原子に結合し、目的物である芳香族スルフエニルクロリド類に置換基として導入される 1価の電子吸引性基である。 Yの存在によって、（A ) と（B ) との反応が促進されるとともに、芳香環の塩素化反応が抑制される。 Yとしては、代表的には、ハロゲン原子、ニトロ基、二トリル基、スルホン基、スルファモイル基またはヒドロカルビルスルホニル基が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙け、られ、ヒドロカルビルスルホニル基としては、メチルスルホニル、フエニルスルホニル、 p—トルイルスルホニルなどが例示される。 Yが複数個存在するとき、それらはたがいに同一であっても異なっていてもよい。

nは、 1〜 1 2の整数であり、例えば、 A rがベンゼン環残基の場合、 1〜 5の整数であり、テルフヱニル環残基の場合、 1〜 1 2の整数である。 Yが同一の場合、 nが大きレまど（A ) と（B ) との反応が容易に進行する。

R ¹ は、硫黄原子に結合する 1価の第三級炭化水素基である。このような第三級炭化水素基としては、 t—ブチル、 t 一ペンチル、 t—へキシル、 t—ォクチル、 t 一デシル、 t —ドデシル、 1 ーメチルー 1 一ェチルプロピル、 1， 1 ージェチルプロピル、 1， 1， 4一トリメチルペンチルのような第三級アルキル基； 1—メチル一 1 —フエニルェチル、 1， 1 ージフエニルェチル、トリチルのような芳香環含有第三級炭化水素基などが例示される。これらのうち、 R ¹ が容易に脱離して芳香族スルフヱニルクロリド類が生成することと、取扱いが容易なことから、 t 一ブチルが特に好ましい。

本発明において、反応が容易に、力つ他の方法に比べて有利に進行し、生成物の有用性が高いことから、 3， 5—ジクロロベンゼンスルフエニルクロリドを得るために、（A ) として 3， 5—ジクロロフェニル t—プチルチオエーテルを用いることが特に好ましい。 (B) は塩素であり、通常、ガス状で反応系に導入される。また、塩素ガスを有機溶媒に溶解し、この溶液を滴下することにより、反応系に導入してもよい。このような有機溶媒としては、本反応に使用可能な下記有機溶媒が挙げられる。

(B) の量は、（A) 1モルに対して通常 1〜 1 0モルの範囲であり、 1〜3モルが好ましい。

有機溶媒としては、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、クロ口べンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ペンタン、へキサン、シクロへキサンのような脂肪族炭化水素類；およびトルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類が例示される。ただし、炭化水素類を用いる際は、遮光しないと、副反応として（B) による炭化水素類のハロゲン化が行われるので、ハロゲン化炭化水素類が好ましレ o

有機溶媒の量は、（A) 芳香族チォエーテル類 1 0 0重量部に対して、通常 5 0〜 1， 000重量部であり、 1 0 0〜 5 00重量部が好ましい。

芳香族ジスルフィド類の形成のような副反応を抑制して、芳香族スルフユニルクロリド類を収率よく得るためには、反応を実質的に無水の状態で行うことが好ましい。

反応温度は、一 3 0〜6 0°Cが好ましく、副反応を抑制しつつ、適度の反応速度が得られることから、ー 1 0〜3 0 °Cがさらに好ましい。

反応によって得られた芳香族スルフエニルクロリド類は、窒素ガスのような不活性ガスを導入して、過剰の塩素を除き、ついで溶媒を留去して得られる。また、化合物によっては、減圧蒸留などによって精製することができる。

本発明によつて芳香族スルフエニルクロリド類と反応させるイミダゾ一ル化合物は、一般式 (III) ：

式中、 R2、 R3および R4は、前述のとおりである、

で示される。

R2 は、アルキル基であり、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシルのような直鎖状または分岐状のアルキル基が例示され、炭素数 1〜 6のアルキル基が好ましく、炭素数 1〜 3のアルキル基がさらに好ましく、イソプロピル基が特に好ましい。

R3 は、非置換もしくは置換の 1価の炭化水素基、ァシル基、アルコキシカルボニル基または力ルバモイル基である。 R ³としてはメチル、ェチル、プロピル、ブチルのような直鎖状または分岐状のアルキル基；ベンジル、フエネチルのようなァラルキル基；ァセチル、ベンゾィルのようなァシル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、 t 一ブトキシカルボニルのような直鎖状または分岐状のアルコキシカルボニル基；および力ルバモイル基；ならびに N， N —ジブチルアミノメチルカルバモイル、 N， N —ジベンジルアミノメチルカルバモイル、モルホリノメチルカルバモイルのような、それらの置換された基が例示される。このほか、 R ³ の範囲には、活性水素原子の保護基もまた包含される。上述の R ³ として挙げた基でも、ベンジル基のように、他の R 3、たとえば非置換または置換力ルバモイル基を最終的に結合させるための活性水素原子の保護基として機能し、本発明の反応後に脱べンジル化されて、 R ³ の位置に水素原子が結合し、ついで目的とする R3 を導入する一連の工程に、保護基として用いられるものも包含されている。 R3 に包含される上記の範囲以外の保護基としては、ベンジルォキシカルボニル基などが例示されるが、これらに限定されるものではない。 R 3 としては、ベンジル基、ァセチル基、ベンゾィル基、メトキシカルボニル基または力ルバモイル基が好ましい。

R⁴ は、水素原子またはピリジルアルキル基であり、ピリジルアルキル基としては、そのピリジル基がピリジン一 2 —ィル、ピリジン一 3—ィル、ピリジン

- 4—ィルのいずれでもよいが、生成物の有用性からピリジン— 4 一ィルが好ましい。アルキル部分は、その末端に上記のピリジル基が結合している炭素数 1〜3のものが好ましく、メチルがより好ましい。 R⁴ としては、水素原子またはピリジン一 4—ィルメチル基が特に好ましい。

一般式（II) で示される芳香族スルフヱニルクロリド類と、一般式（III) で示されるィミダゾ一ル化合物との配合比は、ィミダゾ一ル化合物 1モルに対して、芳香族スルフヱニルクロリド類 1〜 3モルの範囲が好ましく、 1〜 2モルがさらに好ましい。さらに、この反応を促進するために塩基性触媒の存在下で行うことが好ましい。

塩基性触媒としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 N , N—ジメチルァニリン、 N , N—ジイソプロピル一 N—ェチルァミン、ジァザビシクロウンデセン、ブチルリチウムなどが例示される。塩基性触媒の量は、イミダゾール化合物 1モルに対して 0 . 1 〜 3モルの範囲が好ましく、 1 〜 2モルがさらに好ましい。

また、反応を円滑に進めるために、反応を有機溶媒中で行うことが好ましい。有機溶媒としては、トルエン、キシレンのような炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリルのような二トリル化合物；テトラヒドロフランのような環状エーテル類；およびジメチルホルムアミド、ニトロメタンのような非プロトン極性溶媒などが例示される o

通常、芳香族スルフエニルクロリド類の有機溶媒溶液を調製して、これを撹拌しつつ、イミダゾール化合物と塩基性触媒との有機溶媒溶液を滴下し、さらに撹拌を続けて、反応を完結させる。なお、逆に芳香族スルフヱニルクロリド類の溶液をィミダゾール化合物溶液に滴下しても、塩基性触媒を最後に滴下しても差支えない。反応温度は、副反応を抑制しながら適度の反応速度を得るために、 — 3 0〜 6 0 °Cの範囲が好ましく、一 1 0〜 1 0 °Cがさらに好ましい。

反応終了後、得られたチォイミダゾール類を含む溶液を、たとえば、水によつて洗浄し、洗浄水相をトルエンのような有機溶媒で逆抽出した後、有機溶媒層を合わせて、減圧によって有機溶媒を留去して油状物を得て、ついで再結晶によつて、精製チォイミダゾール類を得ることができる。

本発明によって、芳香環に電子吸引性基を有する芳香族チォェ一テル類より、芳香族スルフヱニルクロリド類を、一段階の反応によって、優れた収率と高い純度で得ることができる。本発明の方法は、特に他の方法では収率よく得られない二置換芳香族スルフエニルクロリド類の製造に、特に有用性が高い。

本発明によって得られる芳香族スルフエニルクロリド類は、医薬、農薬などの中間体として有用である。また、本発明によって、医薬として有用なチオイミダゾール類を、芳香族チォエーテル類より、二段階の反応で、容易に製造することができる。

以下、実施例によって、本発明をさらに詳細に説明する。実施例中、部は重量部を表し、組成の％は重量％を表す。以下の反応式において、 i — P rはイソプ口ピル基を、 t 一 B uは t 一ブチル基を、また B z 1はベンジル基を表す。本発明は、これらの実施例によって限定されるものではない。

実施例 1

撹拌機および温度計を備えた反応器に、乾燥窒素雰囲気中で、四塩化炭素 5 7 . 1部および 3， 5—ジクロロフェニル tーブチルチオエーテル 4 . 7 0部を仕込んで均一に溶解させた。液温を— 1 o °cに保ち、撹拌しながら塩素ガス 4 . 2 4部を導入し、その温度で撹拌をさらに 2 0分続けて、反応を完結させた。反応終了後、乾燥窒素ガスを導入して、過剰の塩素ガスを追い出し、続いて、減圧にして四塩化炭素を除去した。残留物を減圧蒸留して、赤橙色油状物 3 . 9 3部を得た。

沸点： 8 5 °C/ 2 Torr；

lH-NMR(CDCl3)： δ 7. 43 (t， J=2. 0Hz, 1H)， 7. 32 (d， J=2. 0Hz, 2H) .

この結果、得られた生成物は、 3， 5—ジクロ口ベンゼンスルフエニルクロリドであることを確認した。収率は、理論量に対して 9 2 %であった。

実施例 2

3， 5—ジクロロフェニル t ーブチルチオエーテルの代わりに 3—クロ口フエニル t—プチルスルフイド 4 . 0 1部を用い、四塩化炭素の量を 4 9 . 0部とした以外は実施例 1 と同様にして反応を行い、赤橙油状物 3 . 7 2部を得た。 IH-匪 R(CDCl3) : δ 7.61 (m， IH)， 7.44-7.51 (m， IH)， 7.33 (dd， J=5.2, 0.7Hz, IH), 7.33 (dd， J=3.6， 1.7Hz, IH).

この結果、得られた生成物は、 3—クロ口ベンゼンスルフエニルクロリドであることを確認した。収率は、定量的であった。

実施例 3

3—クロ口フエニル t—ブチルスルフィドの代わりに 4一二トロフエニル t— プチルスルフィド 4. 23部を用いた以外は実施例 2と同様にして反応を行い、赤橙色粉末 3. 9 0部を得た。

lH-NMR(CDCl₃)： $ 8.24 (d, J=8.9Hz, 2H)， 7.59 (d， J=8.9Hz, 2H).

この結果、得られた生成物は、 4一二トロベンゼンスルフエニルクロリドであることを確認した。収率は、定量的であった。 .

実施例 4 ― 2—べンジルォキシメチルー 5— （ジクロ口フエ二ルチオ）一 4 _イソプロピル一 1 H—イミダゾールの合成

撹拌機および温度計を備えた反応器に、 2—ベンジルォキシメチルー 4—イソプロピル— 1 H—イミダゾール 1. 04部、トリェチルァミン 0. 68部およびァセトニトリル 1 0. 75部を仕込み、撹拌しながら、氷冷下に、実施例 1で得られた 3 , 5—ジクロロベンゼンスルフエニルクロリド 1. 9 2部を加え、室温で撹拌を 9 0分続けて、反応を完結させた。

反応終了後、水 3 0. 0部とトルエン 2 6. 0部を加えて撹拌した後、静置して分液し、有機相を水で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムによって脱水した。硫酸ナトリウムをろ別し、ついでろ液を減圧下において濃縮した。残留物をへキサンによつて再結晶して、微黄色結晶 1. 4 2部を得た。

融点： 1 06. 5〜； 1 08. 5 °C

!H-NMRiCDCls)： $ 9.62 (bs， 1H)， 7.29-7.39 (m， 5H)， 7.06 (bs， 1H)， 6.91 (bs， 1H)， 4.63 (s, 2H)， 4.58 (s， 2H)， 3.17 (m， 1H)， 1.20 (d， J=7.5Hz， 6H). この結果、得られた生成物は、 2—ベンジルォキシメチルー 5—（ジクロ口フエ二ルチオ）一 4一イソプロピル一 1 H—イミダゾールであることを確認した。収率は、理論量に対して 78 %であった。

Claims

請求の範囲

1. (A) 一般式（I) ：

Y_n-A r -S-Rl (I)

式中、

A rは、炭化水素芳香環残基を表し；

R¹は、 1価の第三級炭化水素基を表し；

nは、；！〜 1 2の整数である、

で示される芳香族チォエーテル類を、

(B) 塩素

と反応させることを特徴とする、一般式（II) ：

Y_n-A r -S-C 1 (II)

式中、 A r、 Yおよび nは、前述のとおりである、

で示される芳香族スルフヱニルクロリド類を製造する方法。

2. 反応が、塩素をガス状で反応系に導入させることにより行われる、請求の範囲第 1項記載の方法。

3. 反応が、塩素ガスを有機溶媒に溶解した溶液を反応系に滴下することにより行われる、請求の範囲第 1項記載の方法。

4. 反応が、塩素を（A) 芳香族チォエーテル類 1モルに対し、 1〜 1 0モルの範囲で使用して行われる、請求の範囲第 1項記載の方法。

5. 反応を、ハロゲン化炭化水素溶媒中で行う、請求の範囲第 1項記載の方法。

6. 反応を、温度一 30〜60°Cで行う、請求の範囲第 1項記載の方法。

7. A r力⁵、ベンゼン環残基である、請求の範囲第 1項記載の方法。

8. Yカ、ハロゲン原子、ニトロ基、二トリル基、スルホン基、スルファモイル基およびヒドロカルビルスルホニル基からなる群より選ばれる 1種または 2種以上の電子吸引性基である、請求の範囲第 1項記載の方法。

9. Yが、塩素原子である、請求の範囲第 8項記載の方法。

10. Rl力 ^?、 t—ブチル基である、請求の範囲第 1項記載の方法。

1 1. 3 5—ジクロロフェニル tーブチルチオエーテルより 3 5—ジクロ口フエニルスルフエニルクロリドを得る、請求の範囲第 8項記載の方法。

12. 請求の範囲第 1項記載の方法により、一般式（II) の芳香族スルフエニルクロリド類を製造し、ついで該芳香族スルフヱニルクロリド類を、一般式（III)：

式中、

R2は、アルキル基を表し；

R3 は、非置換もしくは置換の 1価の炭化水素基、ァシル基、アルコキシカルボニル基または力ルバモイル基、あるいは活性水素原子の保護基を表し、

R⁴は、水素原子またはピリジルアルキル基を表す、

式中、 R2 R3および R4は、前述のとおりであり、 A r Yおよび nは、請求の範囲第 1項記載のとおりである、

で示されるチオイミダゾ一ル類を製造する方法。

13. 反応が、イミダゾール化合物 1モルに対し、芳香族スルフエニルクロリド類を 1 3モルの範囲で使用して行われる、請求の範囲第 12項記載の方法。

14. 反応が、塩基性触媒の存在下に行われる、請求の範囲第 12項記載の方法。

15.塩基性触媒が、トリエチルアミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 N N —ジメチルァ二リン、 N N—ジイソプロピル _N—ェチルァミン、ジァザビシクロウンデセンおよびブチルリチウムから成る群より選ばれた少なくとも 1種である、請求の範囲第 12項記載の方法。

16. R2力？、イソプロピル基である、請求の範囲第 12項記載の方法。

1 7. R³ 力⁵'、ベンジル基、ァセチル基、ベンゾィル基、メトキシカルボニル基または力ルバモイル基である、請求の範囲第 1 2項記載の方法。

1 8. R4 力^ 水素原子またはピリジン一 4ーィルメチル基である、請求の範囲第 1 2項記載の方法。