WO2001004092A1 - Procede de preparation de derives d'alcools amines tricycliques - Google Patents

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WO2001004092A1
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formula
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Shiro Miyoshi
Koki Matsubara
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Asahi Kasei Kabushiki Kaisha
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Definitions

  • the present invention relates to a general formula (1) useful for the treatment and prevention of diabetes, obesity, hyperlipidemia, etc.
  • R 1 represents a lower alkyl group or a benzyl group, and * 1 represents an asymmetric carbon atom.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group, and A represents the following substituent
  • the present invention relates to a novel method for producing the tricyclic amino alcohol derivative or a salt thereof, and an intermediate useful in the production method. Background art
  • the compound of the above general formula (1) is disclosed in detail in JP-A-9-249623 (WO97253111) and W099 / 0131, and the compound is represented by diabetes It is described as being extremely useful for treating and preventing obesity, hyperlipidemia, and the like.
  • borane is used as a reducing agent in the presence of the chiral auxiliary indicated by, which is a dangerous substance that is very expensive, complicated to prepare, and ignitable.
  • problems in industrial implementation such as the necessity of strict anhydrous conditions, temperature control, and complicated operations in the asymmetric reduction reaction.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (7):
  • R 1 represents a lower alkyl group or a benzyl group
  • R 2 1 is a hydrogen atom, halo gen atom or protected hydroxy group
  • R 3 represents a protecting group for an amino group.
  • R 1 R 21 and R 3 have the same meanings as described above, respectively.
  • * 1 represents an asymmetric carbon atom.
  • R 4 represents a protecting group for an amino group.
  • R 61 is a hydrogen atom, protected water group with a protective group, a protected Amino group or Asechiruamino group with a protecting group. * 2 scale When 61 is not a hydrogen atom, it represents an asymmetric carbon atom.
  • R 5 represents a hydroxyl-protecting group
  • B represents a halogen atom.
  • RR 21 , R 3 and * 1 each have the same meaning as described above.
  • R 1 and * 1 have the same meanings as described above, respectively.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group.
  • A is the following substituent
  • R 1 , R 21 , RRA ′ and * 1 have the same meanings as described above, respectively.
  • the compounds represented by the general formulas (6), (5) and (4) are novel substances, have relatively good crystallinity, and do not necessarily require column purification. It is a preferred intermediate that can be used in the next reaction step by an operation such as recrystallization. Furthermore, the compounds of the general formulas (5) and (4) can be improved in optical purity by recrystallization and are useful intermediates.
  • Specific examples of the compound of the general formula (6) include 2-chloro-1- [3- (N-benzyl-1-N-methylsulfonylamino) phenyl] ethanone and 2-chloro-1- [ 4-Benzyloxy-3- (N-benzyl-N-methylsulfonylamino) phenyl] ethanone, 2-chloro-1-3- [N-benzyl-1-N-methylsulfonylamino) phenyl] Ethanone, 2-chloro-11- [4-bromo-13- (N-benzyl-1-N-methylsulfonylamino) phenyl] ethanone, and the like.
  • the compound represented by the general formula (5) is represented by (R) —2-chloro—1— [3- (N-benzyl-N-methylsulfonylamino) phenyl] ethanol, ( R) — 2—Methyl 1— [4—Benzyloxy 3—
  • the step of reducing the compound represented by the general formula (6) to produce the compound represented by the general formula (5) is a particularly characteristic step.
  • W represents chlorohydrin of the general formula (5), or the compound represented by the general formulas (4), (3), (2) or (1), as one of the optical isomers. This is a characteristic process.
  • the compound of the general formula (3) is also a novel substance, and is a preferable intermediate which may be used in the next reaction step by an operation such as recrystallization without necessarily performing column purification. is there.
  • an embodiment of the second synthetic route of the present invention includes a compound represented by the aforementioned general formula (4),
  • R 4 and A ′ have the same meanings as described above, respectively. And reacting the compound represented by the general formula (2) to obtain the compound of the general formula (1) from the obtained compound of the general formula (2).
  • the compound of the general formula (4) is reacted with the compound of the general formula (9).
  • the step of producing the compound of the general formula (2) is characteristic.
  • the first synthesis route is characterized by a shorter process.
  • R 21 is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • the compound of the general formula (10) is a novel substance, has relatively excellent crystallinity, is a useful intermediate that can be purified by recrystallization and leads to an improvement in optical purity.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (10) include (R) -N-benzyl-N- [3- [2-node-1-[(triethylsilyl) oxy] ethyl] phenyl] methanesulfonamide , (R) — N—benzyl—N— [5- [2-node—11-((triethylsilyl) oxy] ethyl] —2- (benzyloxy) phenyl] methanesulfonamide, (R) —N —Benzyl—N— [5- [2-hydroxy 1 — [(triethylsilyl) oxy] ethyl] —2-chlorophenyl] methanesulfonamide, (R) —N—benzyl—N— [5— [2-node-1-[(triethylsilyl) oxy] ethyl] -2-bromophenyl] me
  • an embodiment of the fourth synthetic route of the present invention is to react the compound of the above general formula (10) with the compound of the above general formula (9) to obtain an amino alcohol of the general formula (2a).
  • This is a method for producing a compound of the general formula (1) in the same manner as described above.
  • a characteristic step is to react the compound of the general formula (10) with the compound of the general formula (9). Furthermore, it is unique in that it is a shorter step than the third synthetic route.
  • examples of R 21 and R 2 a hydrogen atom, (in R 2 1, is a protected hydroxy group) halogen atom, a hydroxyl group include, a hydrogen atom is particularly preferred examples include.
  • a halogen atom is also preferable.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • a preferable example is a fluorine atom or a bromine atom.
  • B is a halogen atom, usually a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • “Lower” in a lower alkyl group means a straight-chain or branched saturated hydrocarbon containing 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl.
  • Preferred examples are linear or branched alkyl groups such as i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl and hexyl, and cyclic alkyls such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. And particularly preferably is methyl.
  • R 1 is preferably the lower alkyl group described above, particularly preferably a methyl group.
  • R 1 a benzyl group is also exemplified as a preferable example.
  • R 3 and R 4 are protecting groups for an amino group, and examples of the protecting group for the amino group include an acyl group, an acyloxy group, and an aralkyl group that can be easily deprotected.
  • examples of the aralkyl group that can be easily deprotected include a benzyl group, a substituted benzyl group, a naphthylmethyl group, and a substituted naphthylmethyl group, and particularly preferably a benzyl group.
  • the aralkyl group for example, an aralkyl group having a carbon number of 7 to 16 is used.
  • a benzyl group a phenyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, and ( 1-naphthyl) methyl group, 2- (1-naphthyl) ethyl group, 2- (2-naphthyl) ethyl group and the like.
  • a phenyl group and the naphthyl group for example, alkyl group, alkoxy group, halogen It may have an appropriate substituent such as an atom at an appropriate position.
  • A is particularly preferably a radical group.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom. Further, it is also preferable that it is a hydroxyl group.
  • the R 6 1, hydrogen atom are preferred examples. Further, as the R 6 1, is preferably a hydroxyl group protected by a protecting group.
  • * 1 represents asymmetric Represents a carbon atom and has two optical isomers. Accordingly, these compounds include not only optically pure isomers but also mixtures of any two isomers within the scope of the present invention.
  • the configuration is exemplified by the absolute configuration R.
  • * 2 represents an asymmetric carbon atom, and has two optical isomers. Thus, these compounds are not only optically pure isomers, but also mixtures of any two isomers are included within the scope of the present invention.
  • R 21 and R 5 are hydroxyl-protecting groups, and are not particularly limited as long as they are commonly used as hydroxyl-protecting groups. Preferred examples thereof include an alkylsilyl group, an alkoxyalkyl group, and an acyl group.
  • the amount of the silylating agent to be added is, for example, usually about 1 to 1.5 times the molar amount of the alcohol.
  • This reaction is usually preferably performed in an inert medium.
  • the inert medium include dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, pyridine and the like, and N, N-dimethylformamide is exemplified as a preferred example.
  • the amount of the inert medium used is, for example, about 1 to 5 ml per lg of alcohol.
  • the acid scavenger examples include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridin, N, N-dimethylaminopyridine and the like, with imidazole being a preferred example.
  • the amount of the acid scavenger to be added is, for example, usually about 1 to 3 moles per mole of the alcohol. Usually, this reaction is preferably carried out at a temperature of about 20 to 80 ° C, particularly about 0 ° C to room temperature, and for example, it is preferable to carry out the reaction for 1 to 5 hours.
  • Introduction of the benzyloxymethyl (BOM) group can be obtained by reacting alcohol with methoxymethylbenzyl ether in the presence of an acid scavenger.
  • the amount of the chloromethylbenzyl ether to be added is usually about 1 to 1.5 times the molar amount of the alcohol.
  • This reaction is usually preferably performed in an inert medium.
  • an inert medium examples thereof include tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and the like, and dichloromethane is a preferred example.
  • the amount of the inert medium used is, for example, about 1 to 5 ml per 1 g of alcohol.
  • the acid scavenger examples include triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and the like, and N, N-diisopropylethylamine is exemplified as a preferable example.
  • the amount of the acid scavenger added is usually about 1 to 3 moles per mole of the alcohol. Usually, this reaction is preferably carried out at a temperature of from 20 to 80 ° C., particularly preferably from about 0 ° C. to room temperature, for example, preferably for 1 to 5 hours.
  • the introduction of the acetyl group (Ac) can be obtained by reacting an alcohol with an acetylating agent such as acetic anhydride or acetyl chloride in the presence of an acid scavenger.
  • the amount of the acetylating agent to be added is usually about 1 to 3 moles per mole of the alcohol.
  • This reaction is usually preferably performed in an inert medium.
  • Preferred examples of the inert medium include tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane, pyridine and the like.
  • the amount of the inert medium used is, for example, about 1 to 5 ml per gram of alcohol.
  • the acid scavenger include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and the like.
  • the amount of the acid scavenger to be added is usually about 1 to 3 moles per mole of the alcohol.
  • this reaction is preferably carried out at a temperature of ⁇ 20 to 80 ° C., particularly preferably at a temperature of about 0 ° C. to room temperature, for example, preferably for 1 to 5 hours.
  • removal of the hydroxyl-protecting group can be performed by reacting t-butyldimethylsilyl ether with tetrabutylammonium fluoride.
  • the amount of tetrabutylammonium fluoride added is usually about 1 to 3 times the molar amount of t-butyldimethylsilyl ether.
  • This reaction is usually preferably performed in a medium such as tetrahydrofuran.
  • the amount of the medium used is, for example, about 1 to 5 m 1 per lg of alcohol. This reaction is usually carried out at preferably from ⁇ 20 to 60 ° C., particularly preferably from about 0 ° C.
  • reaction it is preferable to carry out the reaction for 1 to 5 hours.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of acetic acid, and the amount of addition is, for example, usually about 1 to 2 moles per mole of t-butyldimethylsilyl ether.
  • the benzyloxymethyl group can be removed, for example, by hydrogenolysis using a catalyst such as palladium monocarbon or palladium hydroxide-carbon. The usage of the catalyst is, for example, about 5 to 20% by weight based on benzyloxymethyl ether.
  • This reaction is usually preferably performed in a medium such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, or acetic acid.
  • the amount of the medium used is, for example, about 1 to 5 ml per benzyloxymethyl ether. This reaction is usually carried out preferably at a temperature of ⁇ 10 to 50 ° C., particularly at room temperature, for example, for 3 to 10 hours.
  • the acetyl group can be removed by, for example, reacting an acetate with a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, or potassium hydroxide, followed by hydrolysis.
  • a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, or potassium hydroxide
  • the amount of the base to be added is, for example, about 0.1 to 10 moles per mole of the acetic acid ester.
  • This reaction is usually carried out in methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or a mixed medium of these and water, and the amount used is usually 1 to 5 ml per gram of acetic ester.
  • the degree is exemplified. This reaction is usually carried out preferably at -20 to 100 ° C, particularly preferably at about 0 to 50 ° C, for example, preferably for 1 to 5 hours.
  • the hydroxyl group generated by reducing the carbonyl group (the hydroxyl group bonded to the asymmetric carbon atom of * 1) is a protecting group that can be used in the next reaction without protection. it is also preferred to use after protecting with R 5.
  • This reaction is usually — It is preferably carried out at 10 to 50 ° C., particularly at room temperature, for example, for 3 to 10 hours.
  • R 21 is a halogen atom
  • the literature M. Koreeda et al., Journal of Organic Chemistry (J.O.C.) 49, 2081, p. 984, and Guberto (S. Deprotection is performed according to the method described in Synthesis (Silthesis, vol. 4, p. 3118, 1999).
  • an acetyl group for example, an example is given according to the above-mentioned hydrolysis method of acetic ester under basic conditions.
  • this hydrolysis reaction is carried out.
  • a method performed at a temperature from room temperature to about 100 ° C. is exemplified.
  • t-butoxycarbonyl (Bo c) group it can be removed by reacting the corresponding protected amine with a known mineral acid or Lewis acid.
  • Known mineral acids and Lewis acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, aluminum chloride, bromotrimethylsilane, chlorotrimethylsilane, and the like, with hydrochloric acid being a preferred example.
  • the amount of the mineral acid or Lewis acid to be added is usually about 1 mole to about the amount of the solvent, based on the protected amine. This reaction may be performed in a medium, but is also preferably performed using the above-mentioned acid as a medium.
  • Examples of the medium include lower alcohols such as methanol, ethanol, and n-propanol, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane, and the like. Methanol or ethanol is a preferred example.
  • This reaction is preferably carried out usually at ⁇ 30 to 100 ° C., particularly preferably at about 0 ° C. to room temperature, for example, preferably for 1 to 10 hours.
  • R 21 is a benzyloxy group
  • R 3 is a benzyl group
  • R 4 is In the case of a combination of a benzyl group or a benzyloxycarbonyl group, deprotection is possible under the same conditions, and it is preferable to perform the deprotection at once.
  • a R 21 Gabe Njiruokishi group you Itewa the combination R 4 is t one-butoxycarbonyl group, for example, after deprotection of the t- butoxycarbonyl two Le group R 4, R 21 total Njiru Examples of stepwise deprotection for deprotection of a hydroxy group.
  • the order is The method is not particularly limited, and it is preferable to perform the selection appropriately according to the physical properties of the compound.
  • the conditions for deprotecting each protecting group are as described above. These can be referred to the method described in JP-A-9-249623.
  • Examples of the compound of the general formula (1) include 2- [N- [2- (9H-carbazol-2-yloxy) ethyl] amino] —1 — [(3-methylsulfonylamino) phenyl] ethanol, — [N— [2- (9H—L-bazol-1-2-yloxy) ethyl] amino] — 1 — [(4-Hydroxy-1-3-methylsulfonylamino) phenyl] ethanol, 2-—N — [2— (9 H—force rubazoyl—2-yloxy) ethyl] 1 1 1 1 [(4-bromo-3-methylsulfonylamino) phenyl] ethanol, 2— [N 1 [2— (9 H-carbazole-2-yloxyethyl] amino] —1 — [(4-chloro-3-methylsulfonylamino) phenyl] ethanol is exemplified, and particularly
  • the compound of the general formula (7) is chlorinated, and the obtained compound of the general formula (6) is reduced to obtain a chlorohydrin of the general formula (5). Then, the mixture is treated with an alkali to form an epoxy compound represented by the general formula (4), and then reacted with a compound represented by the general formula (8) to convert the dialcohol represented by the general formula (3)
  • the primary alcohol is brominated, and then reacted with the compound represented by A'-OH to produce the amino alcohol represented by the general formula (2). By deprotecting the protecting group, a compound of the general formula (1) is obtained.
  • the compound of the general formula (6) is a novel compound, and the compound of the general formula (7) is chlorinated. Is obtained.
  • the chlorination method can be carried out using a commonly used chlorinating agent. It can also be synthesized by the method described in the literature (eg, D. Masi ama ni et al., Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem), 46, 4486, 1998). it can.
  • chlorinating agents include sulfuryl chloride. That is, chlorination can be carried out by reacting with sulfuryl chloride in an organic solvent such as methylene chloride or toluene in the presence of methanol.
  • the compound of the general formula (5) is a novel substance, has relatively good crystallinity, and is characterized as an important intermediate.
  • the compound of the general formula (5) can be obtained by reducing the compound of the general formula (6) with a known reducing agent.
  • the reducing agent include sodium borohydride, borane, diisobutylaluminum hydride, and the like.Reduction with hydrogen in the presence of a metal hydride such as sodium borohydride or a platinum group catalyst such as palladium is exemplified. Illustrated as a preferred example.
  • the amount of sodium borohydride to be added is usually about 1 to 3 times the molar amount of the compound of the general formula (6).
  • This reaction is usually preferably carried out in a lower alcohol. Examples of the lower alcohol include methanol, i-probanol and the like, and ethanol is a preferred example.
  • the amount of the lower alcohol used is usually about 1 to 5 ml per 1 g of the compound of the general formula (6). If the solubility is low, 1 g of the compound of the general formula (6) is used. In this case, it is preferable to add about 1 to 5 ml of tetrahydrofuran as an auxiliary solvent. Usually, this reaction is preferably carried out at a temperature of about ⁇ 20 to 50 ° C., particularly about 0 ° C. to room temperature, for example, about 1 to 5 hours.
  • the catalyst for the asymmetric reduction may be prepared in advance from the metal complex and the ligand to perform the asymmetric reduction reaction, or may be used after being prepared from the metal complex and the ligand in the asymmetric reduction reaction system. .
  • the metal complex is used as one in which various transition metals have a ligand, and particularly preferably, for example, MX m L n (where M is iron, conoreto, nickel, ruthenium, Group VIII transition metals such as rhodium, iridium, osmium, palladium, and platinum.
  • M is iron, conoreto, nickel, ruthenium, Group VIII transition metals such as rhodium, iridium, osmium, palladium, and platinum.
  • X represents hydrogen, a halogen atom, a carboxyl group, a hydroxy group, an alkoxy group, etc.
  • L represents an aromatic compound such as a polyolefin compound.
  • M and n each represent an integer.
  • a transition metal complex represented by the following formula is used. Ruthenium is one of the desirable transition metals in these transition metal complexes.
  • the neutral ligand is an aromatic compound
  • the aromatic compound may be substituted with various kinds of substituents, for example, a hydrogen atom, a saturated or unsaturated hydrocarbon group, an aryl group, or a functional group containing a different atom.
  • substituents include methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, and other alkyl groups, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • Functional groups containing different atoms such as cycloalkyl groups, unsaturated hydrocarbon groups such as benzyl, vinyl, and aryl, and hydroxyl groups, alkoxy groups, and alkoxycarbonyl groups.
  • metal complex examples include, for example, the following examples.
  • Examples of the chiral phosphine ligand include, for example, (2R, 3R) -12,3-bis (diphenylphosphino) -bicyclo [2,2,1] hept-15-ene [abbreviation: (R, R ) — NORPH OS], (R) —5,5 ′ —Dimethoxy-1,4,4,6,6 ′ —Tetramethyl-1-diphenylphosphino-1 2 ′ —Dicyclohexylphosphino 1, 1 — Biphenyl [abbreviation: (R) -MOC-B I MOP], (R) -5,5'-Dimethoxy-4,4,6,6,6'-Tetramethyl-1,2,2'-bis (dicyclohexylphosphino) 1,1, -biphenyl [abbreviation; (R) -Cy-B I MOP], (2S, 3S) -1,4-bis [bis (4-methoxy-1
  • R 7 represents a p- CH 3 C 6 H 4 S_ ⁇ 2 and CH 3 S0 2.
  • General formula (13) that can be obtained by reacting with a chiral ethylenediamine ligand represented by
  • the compound of the general formula (6) is reacted with a hydrogen supply compound in the presence of the catalyst.
  • a hydrogen supply compound include hydrogen gas, alcoholic compounds such as methanol, ethanol, n-propanol, and i-propanol; formic acid and its salts; amines such as triethylamine; and tetralin and decalin, which have partially saturated carbon bonds.
  • Examples include saturated hydrocarbons, heterocyclic compounds, hydroquinone, phosphorous acid, and the like.
  • the reaction is preferably carried out in a reaction solvent.
  • the reaction solvent include aromatic solvents such as toluene and xylene, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, and N, N-dimethyl.
  • Polar solvents such as formamide and N, N-dimethylacetamide; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; nitrile solvents such as acetonitrile; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • the solvent include, preferably, an ether solvent such as tetrahydrofuran.
  • the reaction solvent is preferably capable of also serving as the above-described hydrogen donor.
  • the reaction solvent is, for example, 0.1 to 100% by weight based on the compound of the general formula (6).
  • a base is present in the reaction.
  • the base include potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium methoxide, and potassium tert-butoxide.
  • Preferred examples include potassium, sodium hydroxide, and lithium hydroxide.
  • the reaction is carried out at a temperature of 130 to 50 ° C. Preferably, the reaction is carried out at a temperature of 20 to 10 ° C, which has a good optical yield.
  • the reaction time is 0.5 to 10 days. Preferably, it is 1-3 days.
  • the compound of the general formula (6) may be reduced with diisopinocamphylchloroborane.
  • the reducing agent is used in 1.0 to 10.0 equivalents. Preferably it is 1.0 to 3.0 equivalents.
  • the reaction solvent include aromatic solvents such as toluene and xylene, Ether solvents such as ethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, and saturated aliphatic solvents such as pentane and hexane are used.
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran is used.
  • the reaction is carried out at a temperature of 150 to 50 ° C.
  • a low temperature of 120 to 0 ° C is obtained with a high optical yield.
  • the reaction is performed for 1 to 24 hours. Preferably, it is 5 to 15 hours.
  • the compound represented by the general formula (4) is a novel substance, is excellent in crystallinity, can be purified by recrystallization, and is a useful intermediate useful for improving optical purity.
  • the compound of the general formula (4) can be obtained from the compound of the general formula (5) by a generally known method.
  • a solvent such as aceton, an alcoholic solvent such as methanol or ethanol
  • the reaction is carried out at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the solvent to be used, using 1 to 5 moles of the alkali with respect to the compound of the general formula (5).
  • the alkali include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • the reaction between the compound represented by the general formula (4) and the compound represented by the general formula (8) is carried out in a usual medium such as dimethyl sulfoxide, linear or cyclic ether, dimethylformamide, dimethylacetamide, and alcohols. It can be performed in an organic solvent such as.
  • the compound represented by the general formula (4) and the compound represented by the general formula (8) are often used in an equimolar amount, but it is preferable to use an excess amount of the compound represented by the general formula (8).
  • As the reaction temperature an appropriate temperature is selected, and usually, the reflux temperature of the solvent selected from room temperature is exemplified.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the reaction conditions and the like. Usually, the reaction may be terminated when the yield becomes maximum.
  • reaction time can be shortened by adding trimethylsilyl acetoamide (TMSA), [N, -bis (trimethylsilyl acetoamide)], hexamethyldisilazane (HMDS), and bis (trimethylsilyl) urea.
  • TMSA trimethylsilyl acetoamide
  • HMDS hexamethyldisilazane
  • bis (trimethylsilyl) urea bis (trimethylsilyl) urea.
  • the compound of the general formula (8) can be produced under the same conditions as in the reference example of the present specification.
  • As the compound in which R 4 is a benzyl group a commercially available product (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) can be used. And particularly preferred.
  • hydroxyl group for example, hydrogen bromide-acetic acid, phosphorus tribromide, phosphorus pentabromide, bromide
  • a known brominating agent such as thionyl, bromine monotriphenylphosphine, carbon tetrabromide-triphenylphosphine, N-bromosuccinimide-triphenylphosphine and the like.
  • thionyl bromine monotriphenylphosphine
  • carbon tetrabromide-triphenylphosphine carbon tetrabromide-triphenylphosphine
  • N-bromosuccinimide-triphenylphosphine N-bromosuccinimide-triphenylphosphine and the like.
  • an example in which about 1 to 10 times the molar amount of phosphorus tribromide acts on the compound of the general formula (3).
  • This reaction is usually preferably carried out in an inert medium.
  • the inert medium examples include 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride and the like, and a preferred example is dichloromethane.
  • the amount of the inert medium used is, for example, usually about 1 to 1 Oml per 1 g of the compound of the general formula (3). This reaction is usually carried out at a temperature of from 30 to 100: particularly preferably from about 0 to 50 ° C, for example, preferably for 1 to 5 hours.
  • the subsequent condensation reaction with A'-OH it is generally preferable to react 1 to 5 times the molar amount of A'-OH with the compound of the general formula (3) under basic conditions.
  • the basic condition it is preferable to act a metal alkoxide obtained from an alkali such as potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, potassium t-butoxide.
  • the amount of the metal alkoxide to be used is, for example, usually about 1 to 3 times the molar amount of the compound of the general formula (3). This reaction is usually preferably performed in an inert medium.
  • the inert medium examples include acetone, 2-butanone, tetrahydrofuran, N, N-dimethylacetoamide, dimethylsulfoxide, and sulfolane.
  • N, N-dimethylformamide is exemplified as a preferred example.
  • the amount of the inert medium used is, for example, about 1 to 10 m 1 per 1 g of the bromo compound. This reaction is preferably carried out usually at room temperature to about 100 ° C., for example, preferably for 3 to 10 hours.
  • the compound represented by the general formula (1) can be obtained by removing the protecting group at once or stepwise according to the method described above.
  • the compound of the above general formula (2) can also be synthesized by the following method. That is, by condensing the compound represented by the general formula (4) and the compound represented by the general formula (9), the compound represented by the general formula (2) can be obtained in one step.
  • the compound represented by the general formula (9) is a compound known as primary amine (NH 2 —CH 2 CH 2 —OA ′) (synthesized by the method described in JP-A No. 9-249623). It can be obtained by protecting with 4 . That is, when R 4 is a benzyl group, it may be alkylated reductively with benzaldehyde or alkylated with benzyl halide, benzyl sulphonate or the like. For example, in the reductive alkylation reaction, the amount of benzaldehyde to be added is usually about 1 to 1.5 times mol of primary amine.
  • This reaction is usually preferably carried out in a medium such as tetrahydrofuran, water, methanol or ethanol, but methanol is exemplified as a particularly preferred example.
  • the amount of the medium used is usually about 10 to 100 ml per gram of primary amine.
  • this reaction is preferably carried out at room temperature, for example, preferably for 3 to 10 hours.
  • This reaction is usually preferably carried out in the presence of a platinum group catalyst.
  • the platinum group catalyst for example, platinum oxide is exemplified as a preferable example.
  • the amount of the platinum group catalyst to be used is, for example, about 0.01 to 0.1 mol per mol of primary amine.
  • this reaction is carried out in a hydrogen atmosphere, and the hydrogen pressure is usually about 1 to 10 atm, particularly preferably about 1 to 3 atm.
  • compounds of general formula (9) can be synthesized from A'-OH in two steps. That is, The known compound A, —OH is reacted with 1,2-dibromoethane to obtain a compound represented by the general formula (11)
  • the reaction of A'- ⁇ with 1,2-dibromoethane is performed in an organic solvent, usually in the presence of a base, from room temperature to the reflux temperature of the selected solvent.
  • 1,2-Dibromoethane is preferably used in a molar amount of 3 to 15 times with respect to A, 1 OH.
  • the solvent include dimethylformamide, dimethylacetamide, 2-butanone, acetonitrile, diglyme, and tetrahydrofuran.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, pyridine, and hydrogen.
  • sodium chloride, sodium methoxide and the like in a molar amount of 1 to 5 times based on A'-OH.
  • the amount of the medium used is usually about 5 to 100 ml per gram of A'-OH.
  • This reaction is usually preferably carried out at 60 ° C. to 90 ° C., for example, preferably for 3 to 24 hours.
  • the reaction of the compound of the general formula (11) with NH 2 —R 4 is carried out at 60 to 100 ° C. in a solvent or without a solvent.
  • the amount of NH 2 —R 4 used is, for example, 2 to 10 times that of the compound of the formula (11).
  • the solvent include dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, 2-propanol and the like.
  • A′—OH is a force that can be obtained by the methods described in JP-A-9-249623 (WO 97/25311) and WO 99/01431, for example, 2-hydroxycarba It is convenient and preferable to use a commercially available product (manufactured by Aldrich).
  • the compound of the general formula (2) thus obtained can be deprotected at once or in a stepwise manner as in the above-mentioned production method 1, to obtain the compound of the general formula (1).
  • the compound of the general formula (9) can be synthesized from A′—OH in two steps. It has good crystallinity and can be obtained with only filtration operation without any trouble. Furthermore, it can be used for the reaction with the compound of the general formula (4), and it is understood that this is a preferable method that saves cost and labor. In addition, there is no particular problem with the yield in this step, and the number of steps is relatively small, indicating that this is a preferable method.
  • the compound of the general formula (1) can also be obtained by the following method. That is, by halogenating a compound of either protecting the hydroxyl group of the compound of the above general formula mentioned (5) with a protecting group R 5, or the general formula (5), followed by protecting a hydroxyl group with a protecting group R 5, The compound represented by the general formula (10) is obtained. Then, the compound is reacted with the compound of the above general formula (8) to produce an alcohol represented by the general formula (3a), and the primary alcohol is brominated. To produce the amino alcohol represented by the general formula (2a), followed by deprotection of the protecting group collectively or stepwise in the same manner as described above to produce a compound of the general formula (1) How to
  • the protection of the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (5) can be performed by the above-mentioned method.
  • the compound of the general formula (5) is replaced with a brominating agent which is usually used.
  • a brominating agent which is usually used.
  • it can be synthesized using an iodinating agent.
  • the brominating agent and the iodinating agent are not particularly limited as long as they can be brominated or iodinated, and examples thereof include brominated sodium and iodinated sodium.
  • a compound of the general formula (5) is heated in a solvent such as acetone at a reflux temperature of 3 to 10 times mol of sodium bromide or sodium iodide at a reflux temperature for 3 to 72 hours. A method is illustrated. Then, it is possible to obtain further by way of the protection of the aforementioned hydroxyl group, Li by the protection of the hydroxyl group with a protecting group R 5, the compounds of general formula (10).
  • the coupling reaction between the general formula (10) and the amine of the general formula (8) is carried out in a polar solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and 2-propanol with a halide of the general formula U0).
  • a polar solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and 2-propanol with a halide of the general formula U0.
  • the amine of the general formula (8) is used in an amount of 1 to 3 times by mole, and from room temperature to 90 ° C in the presence or absence of an amine such as triethylamine or diisopropylethylamine as a proton trapping agent.
  • Good Preferably, heat at 80 ° C for 5 to 24 hours.
  • the compound of the general formula (3a) is brominated, and then the condensation reaction with A'-OH is carried out by synthesizing the compound of the general formula (2) from the compound of the general formula (3). It can be carried out under the same conditions as in (Production method 1).
  • the compound of general formula (2a) thus obtained is then deprotected, preferably in the order of R 5 , followed by the protecting group of general formula (2) in accordance with the same conditions as in Production Method 1 above.
  • the compound of the general formula (1) can be obtained.
  • the compound of the general formula (1) can also be obtained by the following method. That is, the compound of the above general formula (10) is reacted with the amine of the above general formula (9), and the resulting protecting compound of the compound of the general formula (2a) is removed at once or stepwise. As a result, the compound of the general formula (1) can be obtained.
  • the compound of the general formula (9) can be synthesized from A′—OH in two steps, has good crystallinity, and can be obtained by only a filtration operation without any trouble. Furthermore, it can be used in the reaction with the compound of the general formula (10), and it can be seen that this is a preferable method that saves cost and labor. In addition, there is no particular problem with the yield in this step, and the number of steps is relatively small, indicating that this is a preferable method.
  • the asymmetric reduction step of the carbonyl group of the compound represented by the general formula (6), which is a common intermediate in the production methods 1 to 4 disclosed above, is characteristic, and the reduced form is a useful intermediate. .
  • the compound of the general formula (1) can exist as two different optically active substances.
  • the process according to the invention can also give racemic mixtures and, if necessary, optical isomers.
  • the reactions described above do not change the stereochemistry involved.
  • Two types of opposite sex If it is desired to separate the optical isomers after a mixture of isomers has been obtained, use an appropriate salt such as fractional crystallization as an addition salt with an optically active acid such as camphorsulfonic acid, mandelic acid, or substituted mandelic acid. Can be separated by various methods. Fractional crystallization can be performed using a suitable solvent, preferably a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, i-propanol and mixtures thereof).
  • a suitable solvent preferably a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, i-propanol and mixtures thereof).
  • Each set of enantiomers can be separated into the pure isomers by diastereomeric monosalt formation, chromatography using an optically active column, or other means. If one of the starting materials is optically active, the diastereomer mixture thus obtained is separated into the pure isomers by the procedure described above. This separation may be performed using a compound represented by the general formula (1), but the intermediate amino alcohol obtained by the above-mentioned production method (1-4) of the general formula (1) may be used. It may be performed at the stage of (2), (2a), (3), (3a). By separating and purifying into optically active isomers, only isomers with higher activity are used, so that the effect can be improved, and the side effect can be dissociated.
  • the salts of the compounds of the general formulas (1), (2), (2a), (3) and (3a) in the present invention include known salts, for example, hydrochloride, hydrobromide, Sulfate, bisulfate, dihydrogen phosphate, citrate, maleate, tartrate, fumarate, dalconate, methanesulfonate, or camphorsulfonic, mandelic, or substituted mandelic acid Pharmaceutically acceptable salts which include such addition salts with optically active acids are particularly preferred.
  • an alcohol such as methanol or ethanol
  • acid addition salts thereof By adding the acid component (1), acid addition salts thereof can be obtained.
  • the acid component used include pharmaceutically acceptable minerals such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, citric acid, maleic acid, tartaric acid, fumaric acid, dalconic acid, and methanesulfonic acid. Acids or organic acids can be mentioned.
  • TLC thin layer chromatography
  • methanol (1: 0-4: 1)
  • black form acetone (1: 0-10: 1)
  • n-hexane ethyl acetate (1: 0-1: 10)
  • NMR nuclear magnetic resonance spectrum
  • MS mass spectrum
  • FAB-MS fast electron collision mass spectrum
  • N- [2- (9H-Powerlbazol-2-peroxy) ethyl] amine (synthesized according to the method described in JP-A-9-249623)
  • a solution of (20 g) in methanol (500 ml) was treated with benzaldehyde. (9.38 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • platinum oxide (1.00 g, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) under an argon atmosphere the mixture was stirred for 3 hours under a hydrogen atmosphere at normal pressure.
  • benzaldehyde (1.88 g) was added, and the mixture was further stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure for 3 hours.
  • N-benzylethanolamine (4.5 ml, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C for 13 hours. After cooling, the mixture was purified by silica gel chromatography (methanol: chloroform: 2: 98) and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (9 g) as a white amorphous substance.
  • Example 5 The compound (10 g) obtained in Example 5 was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (100 ml) and methanol (100 ml), and palladium hydroxide-carbon catalyst (1 g, manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) under a nitrogen atmosphere. Was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere at normal pressure for 10 minutes. After filtering off the catalyst, the solvent was distilled off under reduced pressure. The crystals were collected by suction filtration and washed with a mixed solvent of tetrahydrofuran and methanol (1: 1).
  • Example 1 To a solution of the compound of Example 1 (lOOmg) in tetrahydrofuran (0.5 ml) and methanol (1 ml) was added sodium borohydride (15.7 mg, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) under ice-cooling. And stir to room temperature. After adding IN-HC1 (0.41 ml) and concentrating, ethyl acetate and water were added and the mixture was separated. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.
  • sodium borohydride (15.7 mg, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Example 3 According to the method described in Example 3, the title compound was obtained from the compound of Example 7 (1 g). The compound of Example 3 was compared with TLC and NMR.
  • Example 4 According to the method described in Example 4, the title compound was obtained from the compound of Example 8 (1.2 g). The compound of Example 4 was compared with TLC and NMR.
  • Example 3 According to the method described in Example 3, the title compound was obtained from the compound of Example 13 (2 g).
  • Example 15 The title compound was obtained from the compound of Example 15 (1.85 g) according to the method described in Example 3. The TLC and NMR of the compound of Example 14 were consistent.
  • Example 17 The compound obtained in Example 17 (12.39 g) and triphenylphosphine (6.96 g, Carbon tetrabromide (10.99 g, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to a solution of dehydrated dichloromethane (221 ml) of Wako Pure Chemical Industries, Ltd. at 18 ° C, and the mixture was stirred for 30 minutes (intermediate).
  • Example 18 To a solution of the compound of Example 18 (2 g) in tetrahydrofuran (45 ml) and methanol (45 ml) was added 10% palladium carbon (413 mg, manufactured by Merck) at room temperature under a hydrogen atmosphere. Stirred for 16 hours. After the completion of the reaction, the mixture was filtered, washed with tetrahydrofuran: methanol (1: 1) (50 ml), and the filtrate was treated with ethyl acetate (350 ml) followed by 0.1 ml.
  • the compound obtained here is collected according to a known method (Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-1249623). The coincidence with the obtained title compound was confirmed by the coincidence of the retention times of HPLC.
  • the obtained compound had the same Tf R f value as the compound of Example 5.
  • Example 13 To a solution of the compound of Example 13 (4.46 g) in acetone (120 ml) was added sodium iodide (48 g, manufactured by Wako Pure Chemical Industries), and the mixture was heated under reflux for 72 hours. After cooling, the insolubles were filtered off, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, the organic layer was dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a hydrate (4.95 g). .
  • sodium iodide 48 g, manufactured by Wako Pure Chemical Industries
  • Example 15 Except for using the compound of Example 15 (10.47 g), the title compound (9.86 g) was obtained by synthesizing according to the method described in Example 24.
  • Example 2 To a solution of the compound of Example 2 (3.39 g) in acetone (120 ml) was added sodium iodide. Dum (48 g, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added, and the mixture was heated under reflux for 72 hours. After cooling, the insolubles were filtered off, extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over the organic layer, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an eodo (4.05 g).
  • Dum 48 g, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • 2-Nitro-4-methoxyaniline (16.8 g) was added with water (30 ml) and concentrated hydrochloric acid (160 ml). The mixture was stirred at room temperature for 20 minutes and then at 70 ° C for 75 minutes. The reaction solution was ice-cooled, and an aqueous solution (30 ml) of sodium nitrite (11.5 g) was added dropwise so as not to exceed 5 ° C. After the dropwise addition, the mixture was kept at 10 ° C and stirred for 1 hour. The reaction solution was filtered, and the residue was washed with water (50 ml).
  • the filtrate was cooled with ice, and an aqueous solution (120 ml) obtained by mixing sodium hydrogen carbonate (123 g) and 1,4-benzoquinone (12.3 g) was added dropwise over 1 hour. After the addition, the mixture was stirred for 4 hours while cooling with ice, and the reaction solution was filtered. The crystals were washed with water and dried. The obtained crystals were dissolved in methanol (20 Om 1) and acetic acid (20 ml), 10% palladium carbon (1. Og) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 3 hours. The reaction solution was filtered, and the residue was washed with methanol (30 ml).
  • Step D (R) —2— [N-benzyl—N— [2- (6-benzyloxy-9H—caproluvazole-2f-roxy)] ethyl] amino-1- [3 -— (N-benzyl-N—methylsulfonyl Amino)] Synthesis of phenylethanol
  • Step E Synthesis of (R) -2-[[N- [2- (6-hydroxy-9H-carbazole-2-yloxy)] ethyl] amino] 1- (3-methylsulfonylamino) phenylethanol hydrochloride
  • the catalyst was filtered and washed, and the filtrate was distilled off under reduced pressure.
  • alcoholic 0.5N hydrochloric acid 3.9 ml
  • a novel method for producing a tricyclic amino alcohol derivative or a salt thereof useful for treatment and prevention of diabetes, obesity, hyperlipidemia, and the like, and an intermediate useful in the production method are provided. You.

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Description

明 細 書 三環性ァミノアルコール誘導体の製造法 技術分野 ―
本発明は糖尿病、 肥満、 高脂血症等の治療および予防に有用な一般式 （ 1 )
Figure imgf000003_0001
[式中、 R1は、 低級アルキル基またはベンジル基を示し、 * 1は、 不斉炭素原子を 意味する。 R2は、 水素原子、 ハロゲン原子または水酸基を示し、 Aは、 下記置換基
Figure imgf000003_0002
(式中、 Xは、 NH、 0または Sを示し、 R6は、 水素原子、 水酸基、 アミノ基また はァセチルァミノ基を示す。 * 2は R 6が水素原子でないときに不斉炭素原子を示 す。 ） のいずれかを示す。 ] で示される三環性ァミノアルコール誘導体またはその塩 の新規な製造法、 およびその製造法において有用な中間体に関するものである。 背景技術
上述の一般式 （ 1 ) の化合物は、 特開平 9— 249623号公報 （WO 97 25 31 1公報） および W099/01 3 1公報に、 詳細な製造法が開示され、 また、 その化合物が、 糖尿病、 肥満、 高脂血症等の治療および予防に極めて有用である旨が 記載されている。
しかしながら、 本発明者の検討によれば、 上述の公知の製造方法は必ずしも実用的 とは言い難く、 さらに、 短工程で工業的に作業性の良い、 簡便かつ安価なコストの、 より実用的な製造プロセスを模索する必要も想定できる。 発明の開示
本発明者が検討した結果、 例えば、 上述の式 （ 1 ) の化合物の従来の製造方法にお いては、 多段階の工程が必要であること、 および、 数回のカラムクロマトグラフィー 等の精製作業が必要であるとの問題点があり、 必ずしも収率的にも好ましいものでは なかった。 また、 特に最終的に光学異性体、 例えば R体の一般式 （ 1 ) の化合物を取 得する場合には、 上記の問題点に加えて、 これら公報に開示された方法における合成 経路において、 カルボニル基の還元反応は、 下記の式
Figure imgf000004_0001
で示されたキラル補助剤の存在下、 ボランを還元剤として用いることが開示されてお リ、 このキラル補助剤は非常に高価で、 調製が煩雑であり、 しかも発火性がある危険 な物質で、 さらに、 その不斉還元反応において厳密な無水条件、 温度制御、 煩雑な操 作等が必要になること等の工業的に実施する際の問題点が残されていた。
これらの問題点を解決するために、 本発明者は種々の合成方法を検討した結果、 好 ましい合成方法を確立することに成功し、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は 一般式 （7 )
Figure imgf000004_0002
[式中、 R 1は、 低級アルキル基またはベンジル基を示し、 R 2 1は、 水素原子、 ハロ ゲン原子または保護化された水酸基を示す。 R 3は、 ァミノ基の保護基を示す。 ] で 表される化合物を塩素化して、 一般式 （6)
Figure imgf000005_0001
[式中、 R R21および R3は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化 合物を生成せしめ、 さらに還元して、 一般式 （5)
Figure imgf000005_0002
[式中、 R1 R21および R3は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 但し、 * 1は 不斉炭素原子を示す。 ] で表されるクロロヒドリンを生成せしめ、
( i ) アルカリで処理して、 一般式 （4)
Figure imgf000005_0003
[式中、 R R21、 R3および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表 されるエポキシ体を生成せしめ、 次いで
( i a) 該一般式 （4) で表されるエポキシ体と、 一般式 （8)
7 (8)
HN OH
[式中、 R4は、 ァミノ基の保護基を示す。 ] で表される化合物とを反応させ、 一般 式 （3)
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1 R21、 R3、 R4および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表されるジアルコールを生成せしめて、 該一級アルコールを臭素化、 さらに引き続 いて A' -OH
[A* は、 下記置換基
Figure imgf000006_0002
(式中、 Xは、 NH、 0または Sを示し、 R61は、 水素原子、 保護基で保護された水 酸基、 保護基で保護されたァミノ基またはァセチルァミノ基を示す。 * 2は尺61が水 素原子でないときに不斉炭素原子を示す。 ） のいずれかを示す。 ] で表される化合物 と反応せしめ、 一般式 （2)
Figure imgf000006_0003
[式中、 R1 R21、 R3、 R4、 A' および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有す る。 ] で表されるァミノアルコールを生成せしめるか、
( i b) 前述の一般式 （4) で表される化合物に、 一般式 （9)
Figure imgf000007_0001
[式中、 R4および A' は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化合物 を反応せしめ、 一般式 （2) の化合物を生成せしめるか、 あるいは、
( i i ) 前述の一般式 （5) で表される化合物の水酸基を保護基 R5で保護するか、 あるいは一般式 （5) の化合物をハロゲン化した後に、 水酸基を保護基 R5で保護し て、 一 式 （1 0)
Figure imgf000007_0002
[式中、 R 5は水酸基の保護基を示し、 Bはハロゲン原子を示す。 R R21、 R3お よび * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化合物を生成せしめ、
( i i a) 次いで該一般式 （10) で表される化合物と前述の一般式 （8) の化合物 とを反応せしめ、 一般式 （3 a)
Figure imgf000007_0003
[式中、 R R21、 R3、 R4、 R5および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有す る。 ] で表されるアルコールを生成せしめ、 該アルコールを臭素化、 さらに引き続い て前述の A' —0Hの化合物と反応せしめ、 一般式 （2 a) /JP
Figure imgf000008_0001
[式中、 R R21、 R3、 R R5、 A' および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味 を有する。 ] で表されるァミノアルコールを生成せしめる力 \ あるいは
( i i b) 上述の一般式 （ 1 0) の化合物と、 前述の一般式 （9) の化合物を反応せ しめ、一般式（2 a)のァミノアルコールを生成せしめ、かくして得られた一般式（2) または一般式 （2 a) の化合物を一括あるいは段階的に保護基を脱保護することによ リ、 一般式 （ 1 ).
Figure imgf000008_0002
[式中、 R1および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 R2は、 水素原子、 ハ ロゲン原子または水酸基を示す。 Aは下記置換基
Figure imgf000008_0003
(式中、 Xは、 NH、 0または Sを示し、 R6は、 水素原子、 水酸基、 アミノ基また はァセチルァミノ基を示す。 * 2は R 6が水素原子でないときに不斉炭素原子を示 す。 ） のいずれかを示す。 ] で表される化合物を生成せしめることを特徴とする一般 式 （ 1 ) で表される化合物の製造方法である。
本発明の第一の合成経路の態様は、 一般式 （7)
Figure imgf000009_0001
[式中、 R R21および R3は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化 合物を塩素化して、 一般式 （6)
Figure imgf000009_0002
[式中、 R1 R21および R3は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化 合物を生成せしめ、 さらに還元して、 一般式 （5)
Figure imgf000009_0003
[式中、 R R2 R3および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表さ れるクロロヒドリンを生成せしめ、 次いでアルカリで処理して、 一般式 （4)
Figure imgf000009_0004
[式中、 R R21、 R3および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表 されるエポキシ体を生成せしめ、 次いで一般式 （8)
Figure imgf000010_0001
[式中、 R4は、 前記と同じ意味を有する。 ] で表される化合物と反応させ、 一般式 (3)
Figure imgf000010_0002
[式中、 R R21、 R3、 R4および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表されるジアルコールを生成せしめて、 一級アルコールを臭素化、 さらに引き続い て A' -OH [ Α' は、 前記と同じ意味を有する。 ] で表される化合物と反応せしめ、 一般式 （2)
Figure imgf000010_0003
[式中、 R1, R21、 R R A' および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有す る。 ] で表されるァミノアルコールを生成せしめて、 一括または段階的に保護基を脱 保護することにより、 一般式 （ 1 )
Figure imgf000010_0004
[式中、 R1 R Aおよび * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表され る化合物を生成せしめることを特徴とする、 一般式 （1 ) で表される化合物の製造方
8 法である。
上記の第一の合成経路の態様において、 一般式 （6) 、 (5) 、 （4) の化合物は 新規物質であり、 さらに結晶性が比較的良好であり、 必ずしもカラム精製することな く、 再結晶等の操作により次の反応工程に使用することのできる好ましい中間体であ る。 さらには、 一般式 （5) および一般式 （4) の化合物は、 再結晶により光学純度 の向上が可能であり、 有用な中間体である。 具体的に、 一般式 （6) の化合物を例示 すると、 2—クロ口一 1— [3— (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） フ ェニル] エタノン、 2—クロ口一 1— [4—ベンジルォキシ一 3— (N—ベンジルー N—メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノン、 2—クロ口一 1一 [4—クロ口 一 3— (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノン、 2—ク ロロ一 1一 [4—ブロモ一 3— (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） フエ ニル] エタノン等が挙げられる。 さらに、 具体的に、 一般式 （5) の化合物を例示す ると、 （R) — 2—クロ口— 1— [3— (N—べンジルー N—メチルスルホニルアミ ノ） フエニル] エタノール、 （R) — 2—クロ口一 1— [4—ベンジルォキシー 3—
(N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノール、 （R) - 2 一クロロー 1— [4—クロ口一 3— (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノール、 （R) — 2—クロ口一 1— [4一ブロモ一3— （N—べンジ ル一N—メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノール等、 またはそれらのラセミ 体が挙げられる。 さらに、 具体的に、 一般式 （4) の化合物を例示すると、 （R) - 1一 [3— (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） フエニル] ォキシラン、
(R) - 1 - [4—ベンジルォキシ— 3— (N—べンジルー N—メチルスルホニルァ ミノ） フエニル] ォキシラン、 （R) — 1— [4—クロ口一 3— (N—ベンジル一 N —メチルスルホニルァミノ） フエニル] ォキシラン、 （R) - 1 - [4—プロモー 3 - (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） フエニル] ォキシラン等、 または それらのラセミ体が挙げられる。
上述の工程において、 一般式 （6) で表される化合物を還元して、 一般式 （5) で 表される化合物を生成せしめる工程は、 特に特徴的な工程である。
また、 上述の工程において、 一般式 （ 1) で表される化合物の光学異性体の一方を 取得する場合には、 一般式 （6) の化合物を不斉還元することが好ましく、 その場合 W には、 取得される一般式 （5) のクロロヒドリン、 一般式 （4) 、 (3) 、 (2) お よび一般式 （1) で表される化合物が、 いずれか一方の光学異性体となり、 特徴的な 工程である。
上記の第一の合成経路において、 一般式 （3) の化合物も新規物質であり、 必ずしも カラム精製することなく、 再結晶等の操作により次の反応工程に使用できる可能性の ある好ましい中間体である。
具体的に、 一般式 （3) の化合物を例示すると、 （R) -2- [Ν' 一ベンジル— Ν， ― (2—ヒドロキシェチル） ァミノ] — 1— [3— (Ν—ベンジル一 Ν—メチル スルホニルァミノ） フエニル] エタノール、 （R) —2— [Ν' —ベンジルー N' —
(2—ヒドロキシェチル） ァミノ] — 1— [4—ベンジルォキシー 3— (Ν—べンジ ル一Ν—メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノール、 （R) —2— [Ν' —べ ンジル一 N' - (2—ヒドロキシェチル） ァミノ] — 1— [4—クロ口一 3— (Ν- ベンジル一 Ν—メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノール、 （R) —2— [Ν' 一ベンジル— N' - (2—ヒドロキシェチル） ァミノ] — 1— [4—プロモ一 3— (Ν 一ベンジル一 Ν—メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノール等、 またはそれら のラセミ体が挙げられる。
上記第一の合成経路において、 一般式 （4) の化合物と一般式 （8) の化合物との 力ップリング反応は、 R 21が水素原子またはハ口ゲン原子の場合に、 より好ましい。 さらに、 本発明の第二の合成経路の態様は、 前述の一般式 （4) で表される化合物 に、 一般式 (9)
Figure imgf000012_0001
[式中、 R4および A' は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化合物 を反応させ、 取得した一般式 （2) の化合物から、 前述の通り、 一般式 （ 1 ) の化合 物を製造する方法である。
上述の工程において、 一般式 （4) の化合物と、 一般式 （9) の化合物とを反応さ せて、 一般式 （2) の化合物を生成せしめる工程が特徴的である。 また、 第一の合成 経路よリも短工程であることが特徴的である。
上記の第二の合成経路においては、 R21が水素原子またはハロゲン原子の場合がよ リ好ましい。
さらに、 本発明の第三の合成経路の態様は、 前述の一般式 （5) で表される化合物 の水酸基を保護基 R5で保護するか、 あるいは一般式 （5) の化合物をハロゲン化し た後に、 水酸基を保護基 R5で保護して、 一般式 （ 1 0)
Figure imgf000013_0001
[式中、 R1 R21、 R3、 R5、 Bおよび * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有す る。 ] で表される化合物を生成せしめ、 次いで前述の一般式 （8) の化合物と反応せ しめ、 一般式 （3 a)
Figure imgf000013_0002
[式中、 R R21、 R R R5および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有す る。 ] で表されるアルコールを生成せしめ、 一級アルコールを臭素化、 さらに引き続 いて前述の A' —OHの化合物と反応せしめ、 一般式 （2 a)
Figure imgf000013_0003
[式中、 R R21、 R R R5、 A' および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味 を有する。 ] で表されるァミノアルコールを生成せしめて、 以下上述と同様に、 一般 式 （ 1 ) の化合物を製造する方法である。
この合成経路においては、 一般式 （ 1 0) の化合物は新規物質であり、 比較的結晶 性に優れ、 再結晶により、 精製できるとともに光学純度の向上にも繋がる有用な中間 体である。
具体的に、 一般式（ 10) の化合物を例示すると、 （R) — N—ベンジル— N— [3 - [2—ョ一ド一 1— [ (トリエチルシリル） ォキシ] ェチル] フエニル] メタンス ルホンアミド、 （R) — N—ベンジル— N— [5- [2—ョ一ド— 1一 [ (トリェチ ルシリル） ォキシ] ェチル] —2— (ベンジルォキシ） フエニル] メタンスルホンァ ミド、 （R) —N—ベンジル— N— [5 - [2—ョ一ドー 1— [ (トリエチルシリル） ォキシ] ェチル] —2—クロ口フエニル] メタンスルホンアミド、 （R) — N—ベン ジル— N— [5 - [2—ョ一ド— 1— [ (トリエチルシリル） ォキシ] ェチル] —2 一ブロモフエニル]メタンスルホンアミド等、 またはそれらのラセミ体が挙げられる。 上述の工程において、 一般式 （ 1 0) の化合物と、 一般式 （8) の化合物とを反応 させて、 一般式 （3 a) の化合物を生成せしめる工程が特徴的である。
さらに、 本発明の第四の合成経路の態様は、 上述の一般式 （10) の化合物と、 前 述の一般式 （9) の化合物を反応せしめ、 一般式 （2 a) のァミノアルコールを生成 せしめ、 以下上述と同様に、 一般式 （ 1 ) の化合物を製造する方法である。
この合成経路においては、 一般式 （ 1 0) の化合物と一般式 （9) の化合物を反応 させることが特徴的な工程である。 さらに、 第三の合成経路よりも短工程であること が特徴的である。
本明細書は、 本願の優先権の基礎である日本国特許出願平成第 11年第 195519号の 明細書および/または図面に記載される内容を包含する。 発明を実施するための最良の形態
本願発明において、 R21および R2としては、水素原子、 ハロゲン原子、水酸基（R 21においては、 保護化された水酸基である） が挙げられ、 特に水素原子が好ましい例 として挙げられる。 R21および R2としては、 ハロゲン原子も好ましく、 このハロゲ ン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられ、 特に塩 素原子、 臭素原子が好ましい例として挙げられる。
Bは、 ハロゲン原子であり、 通常は塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子が好まし い。
低級アルキル基の 「低級」 とは、 炭素数 1〜 6の炭素を含む直鎖状もしくは分枝状 の飽和炭化水素を意味し、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—プチ ル、 i—プチル、 s—プチル、 t—プチル、 ペンチル、 へキシル等の直鎖状または分 岐状のアルキル基および、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の環状アルキルが好ましい例として挙げられ、 特に好ましくはメチ ルが例示される。
R 1としては、 前述の低級アルキル基が好ましく、 特にメチル基が好ましい。 また R 1としては、 ベンジル基も好ましい例として例示される。
R 3および R 4は、 ァミノ基の保護基であるが、 このアミノ基の保護基としては、 例 えば、 ァシル基、 ァシルォキシ基、 あるいは、 容易に脱保護可能なァラルキル基等が 例示される。 容易に脱保護可能なァラルキル基としては、 ベンジル基、 置換べンジル 基、 ナフチルメチル基、 置換ナフチルメチル基等が例示され、 特に好ましくはべンジ ル基が例示される。 ァラルキル基としては、 例えば炭素数 7から 1 6の炭素を含むァ ラルキル基等が用いられ、 具体的には、 ベンジル基、 フエネチル基、 3—フエニルプ 口ピル基、 4—フエニルブチル基等、 および （ 1—ナフチル） メチル基、 2— ( 1 - ナフチル） ェチル基、 2— ( 2—ナフチル） ェチル基等が挙げられ、 フエニル基およ びナフチル基上に、 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子等の適当な置 換基を適当な位置に有していても良い。
Aとしては、 特に力ルバゾ一ル基であることが好ましい。
R 6としては水素原子が好ましい例として挙げられる。 また、 水酸基であることも 好ましい。 R 6 1としては、 水素原子が好ましい例として挙げられる。 また、 R 6 1とし ては、 保護基で保護された水酸基であることが好ましい。
上記の一般式 （ 1 ) 、 （2 ) 、 （2 a ) 、 （3 ) 、 （3 a ) 、 （4 ) 、 （5 ) およ び （1 0 ) の各化合物において、 * 1は不斉炭素原子を示し、 2つの光学異性体が存 在する。 従ってこれらの化合物は、 光学的に純粋な異性体のみならず、 任意の 2つの 異性体混合物も本発明の範囲内に包含される。 薬理活性の発現という点からは、 例え ば不斉炭素の好まし 、配置は絶対配置 Rが例示される。
* 2は、 不斉炭素原子を示し、 2 つの光学異性体が存在する。 従って、 これらの化 合物は、 光学的に純粋な異性体のみなならず、 任意の 2つの異性体混合物も本発明の 範囲内に包含される.
R21および R5は水酸基の保護基であるが、 水酸基の保護基として、 通常使用され るものであれば特に限定されないが、 例えば通常容易にかつ選択的に脱保護できる保 護基として、 トリアルキルシリル基、 アルコキシアルキル基、 ァシル基等が好ましい 例として例示される。 これらの水酸基の保護基の導入、 脱保護に際しては、 成書 （例 えば、 グリーン （T. W. G r e e n e) , ウッツ （P. G. M. Wu t s) ら、 ブ ロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス （P r 0 t e c t i V e Gr o u s l n O r g an i c Sy n t h e s i s, W i l ey— I n t e r s c i e n c e Pu b l i c a t i o n) ) に記載されている公知の方法が 用いられるが、 例えば t一プチルジメチルシリル（TBDMS)基の導入においては、 酸捕足剤の存在下、 アルコールに t一プチルジメチルクロロシランまたは t—ブチル ジメチルシリルトリフルォロメタンスルホナート等のシリル化剤を作用させる例が例 示される。 シリル化剤の添加量は、 アルコールに対して、 通常 1乃至 1. 5倍モル程 度が例示される。 この反応は、 通常不活性媒体中で行われることが好ましい。 不活性 媒体としては、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 ピリジン等 が挙げられ、 N, N—ジメチルホルムアミ ドが好ましい例として例示される。 不活性 媒体の使用量としては、 アルコール l gあたり、 1乃至 5 m 1程度が例示される。 酸 捕足剤としては、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジ ン、 N， N—ジメチルァミノピリジン等が挙げられ、 イミダゾ一ルが好ましい例とし て例示される。 この酸捕足剤の添加量は、 アルコールに対して、 通常 1乃至 3倍モル 程度が例示される。 この反応は、 通常、 一 20〜80°C、 特に、 0°C〜室温程度で実 施することが好ましく、 例えば、 1乃至 5時間反応させることが好ましい。
ベンジルォキシメチル （BOM) 基の導入は、 酸捕足剤の存在下、 アルコールにク 口ロメチルべンジルエーテルを作用させることにより取得できる。 クロロメチルベン ジルェ一テルの添加量は、 アルコールに対して、 通常 1乃至 1. 5倍モル程度が例示 される。 この反応は、 通常不活性媒体中で行われることが好ましい。 不活性媒体とし ては、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 N , N—ジメチルホルムアミド等が挙 げられ、 ジクロロメタンが好ましい例として例示される。 不活性媒体の使用量として は、 アルコール 1 gあたり、 1乃至 5 m l程度力 ^ '例示される。 酸捕足剤としては、 ト リエチルァミン、 ピリジン、 N， N—ジメチルァミノピリジン等が挙げられ、 N , N —ジイソプロピルェチルァミンが好ましい例として例示される。 この酸捕足剤の添加 量は、 アルコールに対して、 通常 1乃至 3倍モル程度カ例示される。 この反応は、 通 常、 — 2 0〜8 0 °C、 特に、 0 °C〜室温程度で実施することが好ましく、 例えば、 1 乃至 5時間反応させることが好ましい。
また、 ァセチル （A c ) 基の導入は、 酸捕足剤の存在下、 アルコールに無水酢酸ま たは塩化ァセチル等のァセチル化剤を作用させることにより取得できる。 ァセチル化 剤の添加量は、 アルコールに対して、 通常 1乃至 3倍モル程度が例示される。 この反 応は、 通常不活性媒体中で行われることが好ましい。 不活性媒体としては、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン、 ピリジン等が好ましい例として例示 される。 不活性媒体の使用量としては、 アルコール l gあたり、 1乃至 5 m l程度が 例示される。 酸捕足剤としては、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチル ァミン、 ピリジン、 N， N—ジメチルァミノピリジン等が好ましい例として例示され る。 この酸捕足剤の添加量は、 アルコールに対して、 通常 1乃至 3倍モル程度が例示 される。 この反応は、 通常、 — 2 0〜8 0 °C、 特に、 0 °C〜室温程度で実施すること が好ましく、 例えば、 1乃至 5時間反応させることが好ましい。
水酸基の保護基の除去は、 例えば、 t—プチルジメチルシリル基の場合には、 t— プチルジメチルシリルエーテルにテトラプチルァンモニゥムフルォリ ドを作用させる ことにより行うことができる。 テトラプチルアンモニゥムフルオリドの添加量は、 t —プチルジメチルシリルエーテルに対して、 通常 1乃至 3倍モル程度カ例示される。 この反応は、 通常テトラヒドロフラン等の媒体中で行われることが好ましい。 媒体の 使用量としては、 アルコール l gあたり、 1乃至 5 m 1程度が例示される。 この反応 は、 通常、 — 2 0〜6 0 °C、 特に、 0 °C〜室温程度で実施することが好ましく、 例え ば、 1乃至 5時間反応させることが好ましい。 この反応は、 酢酸の存在下行うことが 好ましく、 その添加量は t—プチルジメチルシリルエーテルに対して、 通常 1乃至 2 倍モル程度が例示される。 ベンジルォキシメチル基の除去は、 例えば、 パラジウム一炭素または水酸化パラジ ゥム—炭素等の触媒を用い、 水素化分解することにより行うことができる。 触媒の使 用量は、 ベンジルォキシメチルエーテルに対して、 通常 5乃至 20重量％程度が例示 される。 この反応は、 通常メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸等の 媒体中で行われることが好ましい。 媒体の使用量としては、 ベンジルォキシメチルェ —テル l gあたり、 1乃至 5m 1程度カ例示される。 この反応は、 通常、 — 1 0〜5 0°C、 特に、 室温で実施することが好ましく、 例えば、 3乃至 1 0時間反応させるこ とが好ましい。
ァセチル基の除去は、 例えば、 酢酸エステルに炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の塩基を作用させ、 加水分解することにより行う ことができる。 塩基の添加量としては、 酢酸エステルに対して、 通常 0. 1乃至 1 0 倍モル程度が例示される。 この反応は、 通常メタノール、 エタノール、 テトラヒドロ フラン、 1， 4—ジォキサン、 あるいはそれらと水との混合媒体中で行うことが好ま しく、 その使用量としては、 酢酸エステル l gあたり、 通常 1乃至 5m 1程度が例示 される。 この反応は、 通常、 — 20〜1 00°C、 特に、 0°C〜50°C程度で実施する ことが好ましく、 例えば、 1乃至 5時間反応させることが好ましい。
本発明において、 カルボ二ル基を還元することにより発生する水酸基 （* 1の不斉 炭素原子に結合した水酸基） は、 無保護のまま次の反応に使用することもできる力 場合により、 保護基 R 5で保護した後使用することも好ましい。
ァミノ基の保護基の脱保護に際しては、 成書 （例えば、 グリーン （T. W. G r e e n e)、 ウッツ（P. G. M. Wu t s) ら、 プロテクティブ グループス イン ォ 一刀ニック シンセシス (P r o t e c t i v e Gr o u s i n Or g a n i c Syn t h e s i s, Wi l e y— I n t e r s c i e n c e Pub l i c a t i o n) ) に記載されている公知の方法が用いられる力 例えば、 ベンジル基の 場合にはパラジウム—炭素または水酸化パラジウム一炭素等の触媒を用い、 水素化分 解することにより除去することができる。 触媒の使用量は、 保護ァミンに対して、 通 常 5乃至 20重量％程度が例示される。 この反応は、 通常メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸等の媒体中で行われることが好ましい。 媒体の使用量とし ては、 保護アミン 1 gあたり、 1乃至 50m l程度カ例示される。 この反応は、 通常、 — 10〜50°C、 特に、 室温で実施することが好ましく、 例えば、 3乃至 10時間反 応させることが好ましい。但し、 R21がハロゲン原子の場合には、 文献（コリーダ（M. Ko r e e d a) ら、 ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリ一 （ J . O. C) 49巻、 2081頁、 1 984年およびグーベルト （S. Gilb e r t) ら、 シンセ シス （Syn t h e s i s ) 4巻、 3 1 8頁、 1 99 1年） に記載されている方法に 従い脱保護する。
ァセチル基の場合には、 例えば、 塩基条件下における上述の酢酸エステルの加水分 解法に準じて行う例が例示される 、 ァミノ基の保護基としてァシル基を用いた場合 には、 この加水分解反応は、 通常室温から 100°C程度で行う方法が好ましい例とし て例示される。
t—ブトキシカルボニル （Bo c) 基の場合には、 対応する保護アミンを公知の鉱 酸あるいはルイス酸と反応させることによって除去することができる。 公知の鉱酸、 ルイス酸としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 塩化アルミ 二ゥム、 プロモトリメチルシラン、 ョ一ドトリメチルシラン等が挙げられ、 塩酸が好 ましい例として例示される。 この鉱酸あるいはルイス酸の添加量は、 保護ァミンに対 して、 通常 1倍モルから溶媒量程度が例示される。 この反応は、 媒体中にて行っても 良いが、 上記の酸を媒体として行うことも好ましい。 媒体としては、 メタノール、 ェ タノール、 n—プロパノール等の低級アルコール、 1 , 4一ジォキサン、 テトラヒド 口フラン、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン等が挙げられ、 メタノールあるいはエタ ノールが好ましい例として例示される。 この反応は、 通常、 ー30〜 100°C、 特に、 0°C〜室温程度で実施することが好ましく、 例えば、 1乃至 10時間反応させること が好ましい。
水酸基およびアミノ基の保護基の除去は、 段階的に行なっても、 一括して行なって もよいが、 例えば、 R21がべンジルォキシ基であり、 R 3がべンジル基であり、 R4 がべンジル基またはべンジルォキシカルボニル基である組み合わせにおいては、 同一 条件にょリ脱保護が可能であって、 一括して脱保護することが好ましい。 また、 R21 がべンジルォキシ基であり、 R4が t一ブトキシカルボニル基である組み合わせにお いては、 例えば、 R 4の t—ブトキシカルボ二ル基を脱保護した後、 R 21のべンジル ォキシ基を脱保護する段階的な脱保護の例が挙げられる。 但し、 その順序はこれらに 限定されるものでなく、 化合物の物性等によリ適宜選択して行なうことが好ましい。 各々の保護基を脱保護する際の条件は前述の通りである。 またこれらは、 特開平 9— 249623号公報の記載の方法を参考にすることができる。
一般式 （1) の化合物としては、 2— [N- [2— (9 H—カルバゾールー 2—ィ ルォキシ） ェチル] ァミノ] — 1— [ (3—メチルスルホニルァミノ） フエニル] ェ タノール、 2— [N— [2 - ( 9 H—力ルバゾ一ル一 2—ィルォキシ） ェチル] アミ ノ] — 1— [ (4—ヒドロキシ一 3—メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノー ル、 2— [N— [2— ( 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] 一 1一 [ (4—ブロモー 3—メチルスルホニルァミノ） フエニル]エタノール、 2— [N 一 [2— ( 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] — 1— [ (4— クロ口一 3—メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノールが例示され、 特に好ま し 、例として該化合物の R体が例示される。
一般式（ 1 )の化合物に関する本発明の製造方法を、 以下にさらに詳細に説明する。
(製造法 1 )
一般式 （7) の化合物を塩素化し、 得られた一般式 （6) の化合物を還元して一般 式 （5) のクロロヒドリンを得る。 次いでアルカリで処理して、 一般式 （4) で表さ れるエポキシ体を生成せしめ、 次いで一般式 （8) で表される化合物と反応させ、 一 般式 （3) で表されるジアルコールを生成せしめて、 一級アルコールを臭素化、 さら に引き続いて A' —OHで表される化合物と反応せしめ、 一般式 （2) で表されるァ ミノアルコールを生成せしめて、 最後に一括または段階的に保護基を脱保護すること により、 一般式 （1) の化合物が得られる。
一般式 （7) の化合物は、 文献 （例えば、 ラーセン （A. A. L a r s en) ら、 ジャーナル ォブ メデイシナル ケミストリ一 （J. Me d. Ch em) 10巻、 462頁、 1967年あるいはカイザ一（C. K a i s e r)ら、ジャーナル ォブ メ ディシナル ケミストリ一 （J. Me d. Ch em) 7巻、 49頁、 1 974年） ま たは特開平 9— 249623号公報 （W097Z253 1 1公報） に記載の方法によ リ合成できる 4' -R21- 3' ーメチルスルホニルアミノアセトフエノンを前述の方 法により、 ァミンの保護基 R3を導入し合成できる。
一般式 （6) の化合物は、 新規化合物であり、 上記一般式 （7) の化合物を塩素化 して得られる。塩素化の方法は、通常使用される塩素化剤を用いて行うことができる。 また、 文献 （例えば、 マシラマ二 （D. Ma s i 1 ama n i ) ら、 ジャーナル ォ ブ オーガニック ケミストリー （J. O r g. Ch em) 46巻、 4486頁、 1 981年） に記載の方法により合成できる。 例えば、 塩素化剤としては塩化スルフリ ルが挙げられる。 即ち、 塩化メチレン、 トルエンなどの有機溶媒中、 メタノールの存 在下、 塩化スルフリルと反応させることにより、 塩素化することができる。
一般式 （5) の化合物は、 新規物質であり、 結晶性が比較的良好であり、 重要な中 間体として特徴的である。
一般式 （5) の化合物は、 上記一般式 （6) の化合物を、 公知の還元剤によって還 元することにより取得できる。 還元剤としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 ボラン、 水素化ジィソブチルアルミニウム等が挙げられ、 水素化ホウ素ナトリゥム等 の金属水素化物あるいはパラジウム等の白金族触媒存在下での水素による還元等が好 ましい例として例示される。 水素化ホウ素ナトリウムの添加量は、 一般式 （6) の化 合物に対して、 通常 1乃至 3倍モル程度が例示される。 この反応は、 通常低級アルコ —ル中にて行われることが好ましい。 低級アルコールとしては、 メタノール、 iープ ロバノール等が挙げられ、 エタノールが好ましい例として例示される。 低級アルコ一 ルの使用量としては、 一般式 （6) の化合物 1 gあたり、 通常 1乃至 5m l程度が例 示される力、 溶解性が低い場合には、 一般式 （6) の化合物 1 gあたり、 通常 1乃至 5 m 1程度のテトラヒドロフランを補助溶媒として添加することが好ましい例として 例示される。 この反応は、 通常、 — 20〜50°C、 特に、 0°C〜室温程度で実施する ことが好ましく、 例えば、 1乃至 5時間程度反応させることが好ましい。
また、 一般式 （5) における * 1に関して、 Rまたは Sのいずれかの光学異性体を 得ようとする場合には、 各種の文献 （阿知波ら、 例えば、 Ch em. Ph a rm. B u l l . ，43巻、 748頁、 1995年または野依ら、 ジャーナル ォブ アメリカ ン ケミカル ソサエティ （ J. Am. Ch em. S o c. ) 1 1 8巻， 2521頁、
1 996年） により公知の不斉還元の触媒の存在下、 水素供給化合物とともに不斉還 元すればよい。
従来、 WO97Z20789号公報や、 特開平 9一 1 57196号公報によれば、 ケトンから光学活性なアルコールを合成するに際して、 各種説明されている。 上記不 斉還元の触媒は、金属錯体と配位子とからあらかじめ調整して不斉還元反応を行うか、 または不斉還元反応系内で、 金属錯体と配位子とから調整して用いても良い。 即ち、 金属錯体は、各種の遷移金属が配位子を持つものとして使用されるが、特に好適には、 例えば、 MXmLn (ここで、 Mは、 鉄、 コノ レト、 ニッケル、 ルテニウム、 ロジウム、 イリジウム、 オスミウム、 パラジウム、 白金などの第 V I I I族の遷移金属であり、 Xは水素、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基等を示し、 Lは芳香族化合物ゃォレフイン化合物等の中性配位子を示す。 m、 nは整数を示す。 ） で表すことができる遷移金属錯体が用いられる。 これらの遷移金属錯体における遷移 金属としては、 ルテニウムが望ましいものの一つである。 前記の中性配位子が芳香族 化合物である場合は、 たとえば単環式芳香族化合物が例示される。 ここで、 前記芳香 族化合物は、 各種の置換基、 例えば、 水素原子、 飽和あるいは不飽和の炭化水素基、 ァリル基、 あるいは異原子を含む官能基等で置換されていてもよく、 任意の個数、 任 意の位置に置換してもよい。 置換基としては、 さらに詳しくは、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 i—プロピル、 ブチル、 t—ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル等のァ ルキル基、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等のシ クロアルキル基、 ベンジル、 ビニル、 ァリルなどの不飽和炭化水素等の基、 ヒドロキ シル基、 アルコキシ基、 アルコキシカルボニル基等の異原子を含む官能基を挙げるこ とができる。
さらに金属錯体の具体的な例としては、 例えば、 以下の例が挙げられる。
[ (S,S) -N- (p -トルエンスルホニル）― 1 ,2—ジフエニルエチレンジァミン] ベンゼンルテニウム錯体、 [ (S,S) -N- (p—トルエンスルホニル） — 1， 2— ジフエニルエチレンジァミン] (P—シメン） ルテニウム錯体、 [ (S，S) —N—メ タンスルホ二ルー 1，2—ジフエニルエチレンジァミン] ベンゼンルテニウム錯体、
[ (S,S)— N—トリフルォロメタンスルホ二ルー 1，2—ジフエ二ルェチレンジアミ ン] メシチレンルテニウム錯体、 [ (S，S) —N—メタンスルホニル— 1 ,2—ジフエ ニルエチレンジァミン] (p—シメン） ルテニウム錯体、 [ (S，S) — N—ベンゼン スルホニル一 1，2—ジフエニルエチレンジァミン] (p—シメン） ルテニウム錯体、
[ (S,S) -N- (p—フルォロベンゼンスルホニル） 一 1，2—ジフエニルエチレン ジァミン] (P—シメン） ルテニウム錯体、 [ (S，S) — N—トリフルォロメタンス ルホニルー 1,2—ジフエ二ルェチレンジァミン] ( p—シメン）ルテニゥム錯体、 [ ( S , S) -N- (p—メトキシベンゼンスルホニル） — 1，2—ジフエ二ルェチレンジアミ ン] (P—シメン） ルテニウム錯体、 [ (S，S) —N—メタンスルホ二ルー 1,2—ジ フエニルエチレンジァミン] メシチレンルテニウム錯体、 [ (S,S) -N- (p—ト ルエンスルホニル） 一 1 ,2—ジフエニルエチレンジァミン] メシチレンルテニウム錯 体、 ヒドリドー [ (S，S) -N- (p—トルエンスルホニル） — 1,2—ジフエニルェ チレンジァミン] ベンゼンルテニウム錯体、 ヒドリドー [ (S，S) -N- (p—トル エンスルホニル） 一 1，2—ジフエニルエチレンジァミン] (p—シメン） ルテニウム 錯体、 ヒドリドー [ (S,S) — N—メタンスルホニル— 1,2—ジフエ二ルェチレンジ ァミン] ベンゼンルテニウム錯体、 ヒドリド一 [ (S，S) —N—トリフルォロメタン スルホニル— 1 ,2—ジフエニルエチレンジァミン] メシチレンルテニウム錯体、 ヒド リ ド一 [(S,S)—N—メタンスルホ二ルー 1，2—ジフエニルエチレンジァミン] (p ーシメン） ルテニウム錯体、 ヒドリ ドー [ (S，S) —N—ベンゼンスルホニル - 1， 2—ジフエニルエチレンジァミン] (p—シメン）ルテニウム錯体、 ヒドリド一 [ (S, S) -N- (p—フルォロベンゼンスルホニル） — 1，2—ジフエニルエチレンジアミ ン] (P—シメン） ルテニウム錯体、 ヒドリ ド一 [ (S,S) — N—トリフルォロメタ ンスルホニルー 1，2—ジフエニルエチレンジァミン] (p—シメン） ルテニウム錯体、 ヒドリ ドー [ (S，S) -N- (p—メトキシベンゼンスルホニル） 一 1，2—ジフエ二 ルエチレンジァミン] (p—シメン） ルテニウム錯体、 ヒドリドー [ (s,S) -N- メタンスルホ二ルー 1,2—ジフエ二ルエチレンジアミン]メシチレンルテニウム錯体、 ヒドリ ドー [ (S，S) -N- (p—トルエンスルホニル） 一 1,2—ジフエニルェチレ ンジァミン] メシチレンルテニウム錯体、 クロロー [ (S,S) -N- (p—トルエン スルホニル） — 1，2—ジフエニルエチレンジァミン] ベンゼンルテニウム錯体、 クロ 口— [ (S，S) -N- (p—トルエンスルホニル） — 1,2—ジフエ二ルエチレンジァ ミン] (P—シメン） ルテニウム錯体、 クロ口— [ (S，S) — N—メタンスルホニル 一 1 ,2—ジフエ二ルエチレンジァミン] ベンゼンルテニウム錯体、 クロ口一 [ (S， S) —N—トリフルォロメタンスルホニル一 1，2—ジフエニルエチレンジァミン] メ シチレンルテニウム錯体、 クロロー [ (S，S) — N—メタンスルホニル— 1，2—ジフ ェニルエチレンジァミン] (p—シメン） ルテニウム錯体、 クロ口— [ (S，S) -N —ベンゼンスルホニル一 1，2—ジフエニルエチレンジァミン] (p—シメン） ルテニ ゥム錯体、 クロ口一 [ (S，S) -N- (p—フルォロベンゼンスルホニル） — 1，2— ジフエニルエチレンジァミン〕 （p—シメン） ルテニウム錯体、 クロロー [ (S,S) — N—トリフルォ口メタンスルホニルー 1,2—ジフエ二ルェチレンジァミン] ( p— シメン） ルテニウム錯体、 クロ口— [ (S,S) -N- (p—メトキシベンゼンスルホ 二ル） — 1 ,2—ジフエニルエチレンジァミン] (p—シメン） ルテニウム錯体、 クロ 口一 [ (S,S) —N—メタンスルホ二ルー 1 ,2—ジフエニルエチレンジァミン] メシ チレンルテニウム錯体、 クロ口— [ (S，S) -N- (p—トルエンスルホニル） — 1， 2—ジフエニルエチレンジァミン] メシチレンルテニウム錯体等の （ジフエ二ルェチ レンジァミン） ルテニウム錯体である。 以上の金属錯体は、 そのまま本発明の触媒と して用いることができる。
また、 以下のロジウム錯体と、 以下のキラルホスフィン配位子とを反応せしめて取 得できる触媒を用いて、 不斉還元することも知られている。 例えば、 ロジウム錯体と しては、 [Rh (n b d) 2] C 104 (式中、 n b dは、 ノルボルナジェンを意味す る。 ） や [Rh (nb d) C l ] 2や、 [Rh (c o d) C l] 2 (式中、 c o dは、 シクロォクタ一 1， 5—ジェンを意味する。 ） 等が知られている。 また、 キラルホス フィン配位子としては、 例えば、 （2R, 3 R) 一 2， 3—ビス （ジフエニルホスフ イノ） 一ビシクロ [2, 2， 1 ] ヘプト一 5—ェン 〔略称； （R， R) — NORPH O S〕 、 (R) —5， 5' —ジメトキシ一 4， 4' , 6, 6' —テトラメチル一 2— ジフエニルホスフイノ一 2' —ジシクロへキシルホスフィノー 1， Γ —ビフエニル 〔略称； （R) -MOC-B I MOP] 、 (R) - 5, 5' —ジメトキシ— 4， 4， ， 6， 6' —テトラメチル一 2， 2' —ビス （ジシクロへキシルホスフイノ） 一 1， —ビフエニル 〔略称； （R) -Cy-B I MOP] 、 (2 S, 3 S) - 1 , 4—ビス [ビス （4—メトキシ一 3， 5—ジメチルフエニル） ホスフイノ] —2， 3—0—ィ ソプロピリデン一 2， 3—ブタンジオール 〔略称； （S, S) -MOD-D I ΟΡ] 、 (2 S, 3 S) - 1 , 4—ビス （ジフエニルホスフイノ） _2， 3—0—イソプロピ リデン—2， 3—ブタンジオール 〔略称； （S， S) — D I OP〕 、 （2 S， 3 S) 一 1—ジフエニルホスフィノ一4—ジシクロへキシルホスフイノ一 2， 3— 0—イソ プロピリデン一 2， 3—ブタンジオール 〔略称； （S, S) — D I〇CP〕 、 (R) - 1 - [ (S) — Γ ， 2—ビス （ジフエニルホスフイノ） フエロセニル] エタノー ル 〔略称； （R) ― (S) -BPPFOH] 、 (S) - 1 - [ (S) — ， 2—ビ ス （ジフエニルホスフイノ） フエロセニル] エタノール 〔略称； （S) - (S) 一 Β PPFOH) 、 ( 1 S, 2 S) - 1 - (ジフエニルホスフイノ） 一 2— [ (ジフエ二 ルホスフイノ） メチル] シクロベンタン 〔略称； （S， S) — PPCP〕 、 （1 R， 2 R) - 1 - (ジシクロへキシルホスフイノ） 一 2— [ (ジフエニルホスフイノ） メ チル] シクロペンタン 〔略称； （R， R) 一 CPCP〕 が例示される。
また、 不斉還元の触媒として、 文献 （ブラウンら （H. C. B r own) 、 ジャー ナル ォブ オーガニック ケミストリー （J. Or g. Ch e m. ) 54巻， 157 7頁、 1 989年） によれば、 クロロジイソピノカンフェイルボランも例示される。 これら公知の触媒の存在下にて、 不斉還元をする場合には、 予め本発明におけるこ れらの不斉還元が好ましく進行することを確認して適宜選択することができるが、 若 干選択に適するものが限定される可能性があり、 特に好ましくは、 例えば、 [RuC 12 (p—シメン） ] 2のルテニウム錯体と、 式 （ 12)
Figure imgf000025_0001
[式中、 R7は p— CH3C6H4S〇2および CH3S02を示す。 ] で表されるキラル なエチレンジァミン配位子とを反応せしめて取得できる一般式 （13)
Figure imgf000025_0002
[式中、 R7は前記と同じ意味を表す。 ] で表される触媒が好ましい例として挙げら れる。 即ち、 一般式 （6) の化合物を、 前記のルテニウム錯体 （ 13) の存在下、 水 素で還元することにより、 光学活性の一般式 （5) の化合物 （クロロヒドリン） を取 得することができる。 これらの反応は、 文献 （野依ら、 ジャーナル ォブ アメリカ ン ケミカル ソサエティ （J. Am. Ch em. S o c. ) 1 18巻， 252 1頁、 1996年） に従って行えばよい。
一般式 （6) の化合物を （ジフエニルエチレンジァミン） ルテニウム錯体により、 不斉還元するに際しては、 該触媒の存在下、 一般式 （6) の化合物と水素供給化合物 とを反応させればよい。 通常、 一般式 （6) の化合物に対して、 触媒は、 0. 005 〜 1当量添加することが例示される。 水素供給化合物として、 水素ガス、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 i一プロパノール等のアルコール系化合物、 ギ酸及 びその塩、 例えばトリェチルァミン等のアミン類、 テトラリン、 デカリン等の部分的 飽和炭素結合を持つ不飽和炭化水素、 複素環化合物、 ヒドロキノン、 亜リン酸等が例 示される。 また、 上記の反応は、 反応溶媒中で反応せしめることが好ましく、 例えば、 反応溶媒としては、 トルエン、 キシレン等の芳香族系溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム等のハロゲン系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセ トアミド等の極性溶媒、 ジメチルスルフオキサイド、 スルホラン等のスルフォキサイ ド系溶媒、 ァセトニトリル等の二トリル系溶媒、 ジェチルェ—テル、 テトラヒドロフ ラン、 1， 4—ジォキサン等エーテル系溶媒が例示され、 好ましくは、 テトラヒドロ フラン等のエーテル系溶媒が挙げられる。 さらにその反応溶媒としては、 上述の水素 供与体と兼ねること力好ましい。 反応溶媒は、 一般式 （6) の化合物に対して、 0. 1〜 100重量％が例示される。
さらに、 反応に際して、 塩基を存在せしめることが好ましく、 その塩基としては、 例えば、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム、 カリウムメトキシド、 カリウム一 t—ブトキシド等力例示され、 さらに、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウ ム、 または水酸化リチウムが好ましい例として挙げられる。 反応温度としては、 一 3 0〜50°Cで行われる。 好ましくは、 光学収率も良い一 20〜 10°Cで行われる。 反 応時間としては、 0. 5〜 10日で行われる。 好ましくは、 1〜3日である。
クロロジイソピノカンフェイルボランを用いた不斉還元の場合は、 一般式 （6) の 化合物をジイソピノカンフェイルクロロボランにて還元すればよく、 一般式 （6) の 化合物に対して、 該還元剤は、 1. 0〜10. 0当量で行われる。 好ましくは 1. 0 〜3. 0当量である。 反応溶媒としては、 トルエン、 キシレン等の芳香族系溶媒、 ジ ェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン等エーテル系溶媒、 ジク ロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 ペンタン、 へキサン等の飽和脂肪族 系溶媒が用いられる。 好ましくは、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が用いら れる。 反応温度としては、 一 5 0〜5 0 °Cで行われる。 好ましくは、 一 2 0〜0 °Cと 低温の方が高光学収率で得られる。 反応時間としては、 1〜2 4時間で行われる。 好 ましくは、 5〜 1 5時間である。
一般式 （4 ) の化合物は新規物質であり、 結晶性にすぐれ、 再結晶により精製でき るばかりでなく、 光学純度の向上にも役立つ有用な中間体である。 一般式 （4 ) の化 合物は、 通常知られている方法により、 一般式 （5 ) の化合物から得られる。 例えば、 メタノ一ノレ、エタノールなどのアルコール系溶媒ゃァセトンなどの溶媒中、一般式（ 5 ) の化合物に対して 1乃至 5倍モルのアルカリを用いて、 室温から使用する溶媒の還流 温度で反応させることが例示される。 アルカリとしては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどが挙げられる。
一般式 （4 ) で示される化合物と一般式 （8 ) で示される化合物との反応は、 通常の媒体、 例えばジメチルスルホキシド、 直鎖状または環状エーテル、 ジメチ ルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 アルコール類などの有機溶媒中で行うこと ができる。
一般式 （4 ) で示される化合物、 および一般式 （8 ) で示される化合物は、 等モ ル使用することも多いが、 好ましくは一般式 （8 ) で示される化合物を過剰量使 用することが行われる。 反応温度は、 適宜の温度が選択されるが、 通常は室温か ら選択された溶媒の還流温度が例示される。 反応時間は反応条件等により適宜選 択でき、 通常は収率が最大となるところで終了すれば良い。
また、 反応に際してはトリメチルシリルァセトアミド （TM S A) 、 [N , 〇 一ビス （トリメチルシリルァセトアミド] 、 へキサメチルジシラザン （HMD S ) 、 ビス （トリメチルシリル） ウレァを加えると、 反応時間の短縮と収率向上に なるという報告 （テトラへドロン レターズ、 1 9 8 6、 2 7巻、 2 4 5 1頁） があ り、 この方法を適宜選択することができる。
一般式 （8 ) の化合物は、 本願明細書の参考例と同様の条件により製造することが できる力 R 4がべンジル基である化合物としては市販品 （東京化成社製） が利用で き、 特に好ましい。
一般式 （3 ) の化合物の側鎖側の水酸基 （一級水酸基） を臭素原子へと変換するに 際しては、 例えば、 臭化水素—酢酸、 三臭化リン、 五臭化リン、 臭化チォニル、 臭素 一トリフエニルホスフィン、 四臭化炭素—トリフエニルホスフィン、 N—プロモコハ ク酸イミド―トリフエニルホスフィン等の公知の臭素化剤で臭素化することによリ取 得することができる。 例えば、 一般式 （3 ) の化合物に対して、 1乃至 1 0倍モル程 度の三臭化リンを作用させる例が例示される。 この反応は、 通常不活性媒体中にて行 われることが好ましい。 不活性媒体としては、 1， 2—ジクロロェタン、 四塩化炭素 等が挙げられ、 ジクロロメタンが好ましい例として例示される。 不活性媒体の使用量 としては、 一般式（3 ) の化合物 1 gあたり、 通常 1乃至 1 O m l程度が例示される。 この反応は、 通常、 — 3 0〜1 0 0 ：、 特に、 0〜5 0 °C程度で実施することが好ま しく、 例えば、 1〜 5時間反応させることが好ましい。
さらに、 引き続き A' —O Hとの縮合反応は、 一般的には、 塩基性条件下において、 一般式 （3 ) の化合物に、 1乃至 5倍モルの A' —O Hを反応させることが好ましい。 塩基性条件としては、 炭酸カリウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナ トリウム、 水素化カリウム、 カリウム t一ブトキシド等のアルカリから得られる金属 アルコキシドを作用させることが好ましい。金属アルコキシドの使用量は、一般式（3 ) の化合物に対して、 通常 1乃至 3倍モル程度が例示される。 この反応は、 通常不活性 媒体中にて行われることが好ましい。 不活性媒体としては、 例えば、 アセトン、 2— ブタノン、 テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキ シド、 スルホラン等が挙げられ、 N， N—ジメチルホルムアミドが好ましい例として 例示される。 不活性媒体の使用量としては、 ブロム体 1 gあたり、 1乃至 1 0 m 1程 度が例示される。 この反応は、通常室温から 1 0 0 °C程度で実施することが好ましく、 例えば、 3乃至 1 0時間反応させることが好ましい。
続いて、 前述した手法に従い、 一括または段階的に保護基を除去することにより、 一般式 （ 1 ) で表される化合物を得ることができる。
上記の合成経路において、 各工程にて、 生成物を公知の精製手段、 例えばカラムク 口マトグラフィ一等により精製することも好ましい力 新規化合物である一般式（ 5 ) の化合物や一般式 （4 ) の化合物等の結晶性が比較的良好であり、 簡単な再結晶によ リ、 手間をかけることなく次の工程に使用することができ、 コストや手間が省かれる 好ましい方法であることがわかる。 また、 いずれの工程も特に収率が問題となるもの もなく、 好ましい方法であることがわかる。
(製造法 2)
上述の一般式 （2) の化合物は、 以下の方法によっても合成できる。 即ち、 一般式 (4) で表される化合物と一般式 （9) の化合物を縮合することにより、 一般式 （2) の化合物を 1工程で得ることができる。
一般式 （4) の化合物と一般式 （9) の化合物とを縮合するに際しては、 上述の製 造法 1における、 一般式 （4) の化合物と一般式 （8) の化合物との反応と同様の条 件で行なうことができる。 なお、 一般式 （4) と一般式 （9) における R3と R4 は、 ァミノ基の保護基である点において同じであるが、 具体的な置換基としては、 常に一 致する必要はなく、 相違していてもよい。
一般式 （9) で表される化合物は、 公知化合物である 1級ァミン （NH2— CH2C H2— OA' ) (特開平 9— 2496 23号に記載の方法により合成） を保護基 R4に よって保護化することにより取得することができる。 即ち、 R4がべンジル基である 場合には、ベンズアルデヒドによって還元的アルキル化するか、ハロゲン化ベンジル、 スルホン酸べンジル等によってアルキル化すればよい。 例えば、 還元的アルキル化反 応においては、 ベンズアルデヒドの添加量は、 一級ァミンに対して、 通常 1乃至 1. 5倍モル程度が例示される。 この反応は、 通常テトラヒドロフラン、 水、 メタノール、 ェタノール等の媒体中で行うことが好ましいが、 メタノールが特に好ましい例として 例示される。 媒体の使用量としては、 一級ァミン 1 gあたり、 通常 1 0乃至 1 00m 1程度が例示される。 この反応は、 通常室温で実施することが好ましく、 例えば、 3 乃至 1 0時間反応させることが好ましい。 また、 この反応は、 通常白金族の触媒存在 下で行われることが好ましい。 白金族触媒としては、 例えば、 酸化白金が好ましい例 として例示される。 白金族触媒の使用量としては、 一級ァミンに対して、 通常 0. 0 1乃至 0. 1倍モル程度力例示される。 さらに、 この反応は水素雰囲気下で行われる が、 水素圧としては、 通常、 1〜1 0気圧、 特に、 1〜3気圧程度が好ましい例とし て例示される。
別法として、 一般式 （9) の化合物は A' — OHから 2工程で合成できる。 即ち、 公知化合物の A， — OHと 1， 2—ジブロモェタンとを反応させ、 一般式 （1 1)
Br
0 Α' (11)
で表される化合物を生成せしめ、 さらにァミン （NH2— R4) (R4が置換べンジル 基の場合） と反応させることにより得られる。
A' — ΟΗと 1， 2—ジブロモェタンとの反応は、 有機溶媒中、 通常塩基存在下室 温から選択した溶媒の還流温度までの間で行うことが例示される。 1， 2—ジブロモ エタンは A， 一OHに対して 3乃至 1 5倍モル使用することが好ましい。 また、 溶媒 としてジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 2—ブタノン、 ァセトニトリ ル、 ジグリム、 テトラヒドロフランが挙げられ、 塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸 ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 水 素化ナトリウム、 ナトリウムメトキシドなどを A' —OHに対して 1及至 5倍モル使 用することが好ましい。 媒体の使用量としては、 A' — OH l gあたり、 通常 5乃至 100m 1程度が例示される。 この反応は、 通常 60°C〜90°Cで実施することが好 ましく、 例えば、 3乃至 24時間反応させることが好ましい。
一般式 （ 1 1) の化合物と NH2— R4との反応は、 溶媒中あるいは無溶媒で 60〜 100°Cで行うことカ例示される。 NH2— R4の使用量は、 一般式 （1 1) の化合物 に対して 2乃至 10倍モルが例示される。 溶媒としては、 ジメチルホルムアミド、 ジ メチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシド、 2—プロパノール等が挙げられる。
A' — 0 Hは、 特開平 9— 249623号公報 （WO 97/2531 1号公報） お よび WO 99/01431号公報に記載されている方法により取得可能である力 例 えば、 2—ヒドロキシカルバゾ一ルは市販品 （アルドリッチ社製） を使用することが 簡便であり好ましい。
かくして得られた一般式 （2) の化合物は、 以下、 上記の製造法 1と同様、 一括ま たは段階的に脱保護することにより、 一般式（ 1)の化合物を取得することができる。 上記の合成経路において、 一般式 （9) の化合物は A' — OHから 2工程で合成で き、 結晶性が良好であり、 濾過操作のみで、 手間をかけることなく取得できる。 さら に、 一般式（4)の化合物との反応に使用することが出来、 コストや手間が省かれる、 好ましい方法であることがわかる。 また、 この工程は特に収率が問題となるものもな く、 工程数も比較的少なく、 好ましい方法であることがわかる。
(製造法 3)
一般式 （1) の化合物は、 以下の方法によっても取得することができる。 即ち、 上 述の一般式 （5) の化合物の水酸基を保護基 R 5で保護するか、 あるいは一般式 （5) の化合物をハロゲン化し、 続いて水酸基を保護基 R5で保護することにより、 一般式 (10) で表される化合物が得られる。 次いで前述の一般式 （8) の化合物と反応せ しめ、 一般式 （3 a) で表されるアルコールを生成せしめ、 該 1級アルコールを臭素 化、 さらに引き続いて前述の A' —〇Hの化合物と反応せしめ、 一般式 （2 a) で表 されるァミノアルコールを生成せしめて、 以下上述と同様に、 保護基を一括または段 階的に脱保護し、 一般式 （1) の化合物を製造する方法である。
上記一般式 （5) の化合物の水酸基の保護に関しては、 前述の方法により保護でき る。
—般式 （5) で示される化合物の塩素原子 （クロル体） から臭素原子、 ヨウ素原子 への置換が必要とされる場合には、 一般式 （5) の化合物を通常使用される臭素化剤 またはヨウ素化剤を用いて合成することができる。 臭素化剤やョゥ素化剤は臭素化や ヨウ素化ができれば特に限定されないが、 例えば臭素化ナトリゥムゃヨウ素化ナトリ ゥムが挙げられる。 具体的には、 一般式 （5) の化合物をアセトンなどの溶媒中、 ク ロル体に対して 3乃至 10倍モルの臭化ナトリゥムゃヨウ化ナトリゥムなどと還流温 度で 3乃至 72時間加熱する方法が例示される。 その後、 さらに前述の水酸基の保護 の方法により、 水酸基を保護基 R5で保護することによリ、 一般式 （ 10) の化合物 を得ることができる。
一般式 （10) と一般式 （8) のァミンとのカップリング反応は、 ジメチルホルム アミド、 ジメチルァセトアミド、 ジメチルスルホキシドおよび 2—プロパノールなど の極性溶媒中、 一般式 U 0) のハロゲン化物に対して、 一般式 （8) のァミンを 1 乃至 3倍モル使用し、 プロトンのトラップ剤として、 トリェチルァミンまたはジイソ プロピルェチルァミンなどのァミンの存在下または非存在下、 室温から 90°Cで、 好 ましくは 80°Cで 5乃至 24時間加熱する。
一般式 （3 a) の化合物を臭素化、 さらに引き続き A' — OHとの縮合反応は、 一 般式 （3) で表される化合物から一般式 （2) で表される化合物を合成した上記 （製 造法 1) の方法と同様の条件下行うことがでる。
かくして得られた一般式 （2 a) の化合物を、 以下、 上記の製造法 1と同様の条件 に従って、 好ましくは R5、 続いて一般式 （2) の保護基の順に脱保護することによ リ、 一般式 （1) の化合物を取得することができる。
上記の合成経路において、 各工程にて、 生成物を公知の精製手段、 例えばカラムク 口マトグラフィ一等により精製することも好ましい。 また、 いずれの工程も特に収率 が問題となるものもなく、工程数も比較的少なく、好ましい方法であることがわかる。
(製造法 4)
一般式 （1) の化合物は、 以下の方法によっても取得することができる。 即ち、 前 述の一般式 （10) の化合物と前述の一般式 （9) のァミンを反応させ、 得られた一 般式（ 2 a )の化合物の保護基を一括または段階的に除去することにより、一般式（ 1 ) の化合物を取得することができる。
一般式 （10) の化合物と一般式 （9) のァミンとのカップリング反応は、 製造法 3の一般式 （10) の化合物と一般式 （8) の化合物との反応と同様の条件で実施で さる。
上記の合成経路において、 一般式 （9) の化合物は A' —OHから 2工程で合成で き、 結晶性が良好であり、 濾過操作のみで、 手間をかけることなく取得できる。 さら に、 一般式 （10) の化合物との反応に使用することができ、 コストや手間が省かれ る、 好ましい方法であることがわかる。 また、 この工程は特に収率が問題となるもの もなく、 工程数も比較的少なく、 好ましい方法であることがわかる。
以上に開示された製造法 1〜4における共通中間体である一般式 （6) で表される 化合物のカルボニル基の不斉還元工程は特徴的であり、 その還元体は有用な中間体で ある。
前述した通り、 一般式 （1) の化合物は、 2つの異なる光学活性体として存在し得 る。 本発明に記載の方法はラセミ混合物、 および必要ならば光学異性体も与え得る。 上記で説明した反応は、 関与する立体化学を変化させるものではない。 2種の異性 体の混合物が得られた後に光学異性体を分離したい場合には、 樟脳スルホン酸、 マン デル酸、 置換マンデル酸のような光学的に活性な酸との付加塩として、 分別晶析など の適当な方法により分離できる。 分別晶析は、 適当な溶媒、 好ましくは低級アルコー ル （例えば、 メタノール、 エタノール、 i一プロパノールおよびその混合物） を使用 して行うことができる。 各組の鏡像異性体は、 ジァステレオマ一塩の形成、 光学活性 カラムを使用するクロマトグラフィーあるいはその他の手段によリ純粋異性体に分離 できる。 出発原料の一方が光学的に活性である場合には、 このようにして得られたジ ァステレオマ一の混合物は、上記の手法により純粋異性体に分離される。 この分離は、 一般式 （ 1 ) で表される化合物を用いて行っても良いが、 一般式 （1) の、 上記各製 造方法 （ 1〜4) の工程で得られる中間体ァミノアルコール （2)、 (2 a) , (3)、 (3 a) の段階で行っても良い。 光学活性の異性体に分離精製することによって、 よ り高活性の異性体のみを使用するために、 効果の向上ある 、は副作用の解離などが可 能であり、 医薬として好ましい。
本発明における一般式 （ 1 ) 、 （2) 、 （2 a) 、 （3) および （3 a) の化合物 の塩には、 公知の塩が挙げられ、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硫酸水素塩、 リン酸二水素塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 ダルコン酸塩、 メタンスルホン酸塩や、 あるいは樟脳スルホン酸、 マンデル酸、 置換マンデル酸のよ うな光学的に活性な酸との付加塩が含まれる力 医薬的に許容される塩が特に好まし い。 一般式 （1) 、 （2) 、 (2 a) , (3) および （3 a) の化合物からその塩と なす場合には、 メタノール、 エタノールなどのアルコール類に溶解し、 当量もしくは 数倍量の酸成分を加えることにより、 それらの酸付加塩を得ることができる。 用いれ られる酸成分としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硫酸水素、 リン酸二水素、 クェン 酸、 マレイン酸、 酒石酸、 フマル酸、 ダルコン酸、 メタンスルホン酸などの医薬的に 許容される鉱酸または有機酸を挙げることができる。
〔実施例〕
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、 本発明はこれに限定されるもので はない。
なお、 薄層クロマトグラフィ一は （TLC) は、 p r e c o a t e d s i l i c a g e l 60 F 254 (M e r c k社製） を使用した。 クロ口ホルム： メタノ —ル （ 1 ： 0〜4 ： 1 ) 、 クロ口ホルム：アセトン （ 1 ： 0〜 10 ： 1 ) 、 または n —へキサン：酢酸ェチル （1 ： 0〜 1 ： 10) により展開後、 UV (254 nm) 照 射、 ニンヒドリンによる呈色により確認した。 TLCの R f値は遊離ァミンの値を示 す。有機層を乾燥とは、無水硫酸マグネシウム或いは無水硫酸ナトリウムを使用した。 カラムクロマトグラフィーは、 s i l i c a g e l 60 (230〜400メッシ ュ； Me r c k社製） を使用した。 核磁気共鳴スぺクトル （NMR) の測定は、 Ge m i n i - 300 (FT— NMR, V a r i a n社製） を用いて実施した。 マススぺク トル （MS) は J EOL— JMS— SX 102を用い、 高速電子衝突マススぺクトラ ム（FAB— MS)により測定した。融点は、 溶融点測定装置 BY— 2 (矢澤科学（株） 社製） で測定した。
〔参考例〕
N—ベンジル— N— [2 - (9 H—力ルバゾ一ル—2—ィルォキシ） ェチル] ァミン (化合物 9) の合成
N- [2- ( 9 H—力ルバゾール—2 Γルォキシ） ェチル] ァミン （特開平 9— 249623号公報に記載の方法によリ合成） （20 g)のメタノール（500m l ) 溶液に、 ベンズアルデヒド （9. 38 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 アルゴン 雰囲気下、 酸化白金 （1. 00 g、 和光純薬社製） を加えた後、 常圧の水素雰囲気下、 3時間撹拌した。 反応系内をアルゴンで置換した後、 ベンズアルデヒド （1. 88 g) を加え、 常圧の水素雰囲気下、 さらに 3時間撹拌した。 アルゴン置換後、 触媒を濾別 し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をエタノールから再結晶し、 減圧下で乾燥するこ とにより、 標記化合物を微黄色結晶 （25. 2 g) として得た。 R f =0. 6 (クロ 口ホルム： メタノ一ル = 10 : 1) 、 MS : 3 17 (MH + ) 、
'H-NMR (DMSO- d6 ；フリー体） ： 2. 30 ( 1 H, s) 、 2. 91 (2H， t , J = 5. 8) 、 3. 79 (2H， s) 、 4. 1 1 (2H, t， J = 5. 8) 、 6. 77 (1 H， d d, J = 8. 5， 2. 2) 、 6. 96 ( 1 H， d， J = 2. 2) 、 7. 10 ( 1 H, m) 、 7. 20- 7. 44 (7H， m) 、 7. 92- 8. 00 (2 H, m) 、 1 1. 09 ( 1 H, s )
〔中間体〕 N—ベンジル— N— [2— （ 9 H—カルバゾ一ルー 2—^ fルォキシ） ェチル] ァミン (化合物 9) の別途合成
A. 2- (2—ブロモエトキシ） 力ルバゾ一ルの合成
2—ヒドロキシカルバゾール （30 g、 アルドリッチ社製） 、 炭酸カリウム （ 1 1 3. 1 g、 関東化学社製） 及び 1， 2—ジブロモェタン （21 1ml、 東京化成社製） の 2—ブタノン （165m l、 和光純薬社製） の混合物を還流温度で 28時間激しく 撹拌した。 水 （ 1050m l ) に反応液を一気に投入し、 撹拌し、 析出した結晶を濾 取し、 水 （ 1 L) で洗浄し、 さらに 2—プロパノール （250m l) で洗浄後、 室温 で減圧乾燥し、 標記化合物 （43. 43 g) を白色固体として得た。 R f = 0. 5 1 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 2) 、
— NMR (DMSO- d6) : 3. 82 - 3. 85 ( 2 H, m) 、 4. 36-4. 43 (2H, m) 、 6. 80 ( 1 H, d d, J = 8. 5， 2. 2) 、 6. 99 ( 1 H， d, J = 2. 2) 、 7. 1 1 (l H， m) 、 7. 29 (l H， m) 、 7. 42 (1 H， d, J = 8. 3) 、 7. 98 ( 1 H, d， J = 8. 5) 、 8. 00 ( 1 H, d， J = 7. 7) 、 1 1. 13 ( 1 H, s)
B. N—ベンジル— N— [2 - ( 9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェチル] ァミンの合成
上記 A工程で得た化合物 （80 g) のベンジルァミン （270m 1、 東京化成社製） の混合物を内温 100°Cで 4時間加熱撹拌した。 水 （2. 3 L) に反応液を一気に投 入し、 30分間撹拌後、 析出した結晶を濾取した。 結晶を水 （1. 5 L) 、 2—プロ パノール （1 L) で洗浄し、 室温で減圧乾燥後、 標記化合物 （76. 5 g) を取得し た。 R f = 0. 33 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 2) 、
上記取得した化合物は、 参考例の化合物と N M Rがー致した。
〔実施例 1〕
2—クロ口一 1— [3— (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノン （化合物 6 ：製造法 1) の合成
A. 3' - (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ァセトフエノンの合成 3' 一 (メチルスルホニルァミノ） ァセトフエノン （文献 （ラーセン （A. A. L a r s e n) ら、 ジャーナル ォブ メデイシナル ケミストリ一 （J. Me d. C h em) 10巻、 462頁、 1 967年あるいはカイザー （C. Ka i s e r) ら、 ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリ一 （J. Me d. Ch em) 7巻、 4 9頁、 1 974年） または特開平 9一 249623号公報 （WO 97 Z2531 1公 報） に記載の方法にょリ調製） （227 g) のジメチルホルムアミ ド （2. 14 L) の溶液に、 炭酸カリウム （884 g、 和光純薬社製） 、 ベンジルブロマイド （254 ml、 和光純薬社製） 、 ヨウ化ナトリウム （176 g、 和光純薬社製） を加え、 室温 で 12. 2時間撹拌した。 水 （ 10 L) に反応液を移し、 1時間撹拌する。 析出した 茶色の固体を濾取し、 酢酸ェチル （2L) で溶解後、 減圧下濃縮し、 熱時トルエンで 溶解後、 不溶物を濾別する （濾液 1) 。 水層を酢酸ェチル （8L) で抽出し、 乾燥後 濃縮する。 濾液 1と合一し、 濃縮後、 トルエン （500m l ) とへプタン （1 50m 1 ) よリ晶析し、 析出した固体を濾取し、 ヘプタン （300m l x 3) で洗浄後、 室 温で減圧乾燥し、 標記化合物 （281 g) を薄黄色固体として得た。
R f = 0. 32 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1) 、
^-NMR (CDC 13) ： 2. 55 (3H, s) 、 2. 98 ( 3 H, s) 、 4. 8 9 (2H, s) 、 7. 24- 7. 27 (5H, m) 、 7. 38-7. 48 (2 H, m)、 7. 82— 7. 86 (2H， m)
B. 2—クロロー 1— [3— （N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） フエ ニル] エタノンの合成
上記 A工程で取得した化合物 （ l g) のジクロロメタン （1. 65m l ) とメタノ ール （0. 53ml ) の溶液に、 室温で塩化スルフリル （0. 46m l、 和光純薬社 製） のジクロロメタン （ 3. 3 m 1 ) 溶液を 1時間かけて滴下する。 反応終了後、 水 (10ml ) を加え、 分液後、 有機層を 0. l N— NaOH水 （10m l x 3) で洗 浄後乾燥し、 減圧下濃縮する。 残渣をシロカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル： へキサン = 1 ： 2) で精製し、 標記化合物 （987mg) を無色固体として得た。 R f = 0. 48 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1) 、
^-NMR (CDC 13) ： 2. 99 (3H, s) 、 4. 62 (2H, s) 、 4, 8 9 (2H， s) 、 7. 21 -7. 3 1 (5H， m) 、 7. 43-7. 54 (2H, m) , 7. 82- 7. 85 (2H， m)
〔実施例 2〕 (R) — 2—クロロー 1— [3— (N—ベンジルー N—メチルスルホニルァミノ） フエ ニル] エタノール （化合物 5 ：製造法 1) の合成
実施例 1で合成した 2—クロ口— 1— [3— (N—ベンジル— N—メチルスルホニ ルァミノ） フエニル] エタノン （3. 38 g) のギ酸 トリエチルァミン溶液 [ギ酸 //トリエチルァミンコンプレックス 5 ： 2、 FLUKA社製] (5m l ) 及びテトラ ヒドロフラン （5m l) 溶液に、 ジャーナル ォブ アメリカン ケミカル ソサイ ァティ （ J. Am. Ch em. S o c. 1 1 8, 252 1 ( 1 996) の野依らの方 法に従い合成した [ (S, S) 一 N— (p—トルエンスルホニル） — 1， 2—ジフエ ニルエチレンジァミン] (p—シメン） ルテニウム錯体 （63. 6mg) を加え室温 で 4時間攪拌した。
反応終了後、 反応液を酢酸ェチル （30m l ) と水 （30m l ) を加え激しく撹拌 後、 分液後飽和食塩水 （30m l )で洗浄後、 乾燥した。 減圧下に溶媒を留去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン: = 1 ： 3) で精製 し、 濃縮することにより標記化合物 （3. 51 g) を得た。
R f = 0. 40 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1) 、
'H-NMR (CDC 13) ： 2. 77 ( 1 H, d, J = 3. 3) 、 2. 95 (3H， s) 、 3. 52 (1 H， d d, J = 1 1. 3， 8. 2) 、 3. 64 ( 1 H， d d, J = 1 1. 3， 3. 5) 、 4. 82-4. 86 ( 3 H, m) 、 7. 20— 7. 36 (9 H， m)
HPLC：保持時間 （R体： 62. 9分 （S体： 67. 7分） ） （カラム： CH I R ALCE L OD-RH (商品名；ダイセル社製； 4. 6 mm I D x 150mm) 、 溶媒： 0. 1 MKPF6 アセトニトリル- 75/25, 流速： 0. 5m 1 Zm i n、 検出波長 254 nm、 40°C)
〔実施例 3〕
(R) - 1 - [3 - (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） フエニル] ォキシ ラン （化合物 4 ：製造法 1 ) の合成
実施例 2の化合物 （ 1. 52 g) のアセトン （ 1 5. 2 m l ) 溶液に、 炭酸力リウ ム （1. 23 g) を加え、 還流温度で 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 酢酸ェチル（5 0m l ) 、 水 （50m l ) を加え、 分液した。 水層から酢酸ェチルで抽出し、 先の有 機層と合一して、 乾燥後減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ ― (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 3) で精製し、 濃縮することにより標記化合物
(70 Omg) を得た。 メタノ一ルで再結晶した。
mp 83. 5- 84. 5。C、
R f =0. 47 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 ) 、 MS ： 304 ( MH+) !H-NMR (CDC 13) ： 2. 67 ( 1 H, d d, J = 5. 5， 2. 5) 、 2. 9 4 (3H, s) 、 3. 12 ( 1 H, d d， J = 5. 5 , 4. 1) 、 3. 80 ( 1 H, d d, J =4. 1， 2. 5) 、 4. 79 -4. 90 (2H, m) 、 7. 16-7. 3 2 (9H， m)
HPLC ：保持時間 （R体： 92. 9分 （S体： 100. 1分） ） （カラム： CH I RALCEL OB— H (商品名；ダイセル社製； 4. 6 mm I Dx 250mm) 、 溶媒：へキサンノエタノール = 9 1、 流速： 0. 5m 1 i n、 検出波長 25 4nm、 40°C)
〔実施例 4〕
(R) - 2 - [Ν' —ベンジルー N' — （2—ヒドロキシェチル） ァミノ] — 1— [3 - (N—べンジルー N—メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノール
(化合物 3 ：製造法 1 ) の合成
実施例 3で取得した化合物 （6. 4 g) に N—べンジルエタノールァミン （4. 5 m l、 東京化成社製） を加え、 100°Cで 1 3時間加熱撹拌した。 冷却後、 シリカゲ ルクロマトグラフィー （メタノール： クロ口ホルム = 2 : 98) で精製し、 減圧下濃縮し、 標記化合物 （9 g) を白色アモルファスとして得た。
R f = 0. 35 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 19) 、 MS : 456 (MH+) 、 !H-NMR (CDC 13) ： 2. 55 ( 1 H, d d, J = 13. 5， 9. 3) 、 2. 61 -2. 71 (2H， m) 、 2. 76— 2. 86 (l H， m) 、 2. 91 (3H， s) 、 3. 54- 3. 72 (3H， m) 、 3. 83 ( 1 H, d， J = 13. 5) 、 4. 61 ( 1 H, d d， J = 9. 3， 3. 9) 、 4. 82 (2H, s) 、 7. 10-7. 37 ( 1 H, m)
〔実施例 5〕
(R) —2— [N， —ベンジルー N' - [2- ( 9 H—力ルバゾール—2—ィルォキ シ） ェチル] ァミノ] — 1— [3— (N—べンジルー N—メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノール （化合物 2 ：製造法 1) の合成
実施例 4で得た化合物 （4 g) とトリフエニルホスフィン （2. 3 1 g、 和光純薬 社製） の脱水ジクロロメタン （ 58. 6 g ) 溶液に、 — 1 5 °Cで N—プロモスクシン イミド （1. 57 g、 和光純薬社製） を加え、 1 5分間撹拌した （中間のブロム体の R f = 0. 9 1 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ) 。 さらにテトラヒドロフラ ン （44 g) 、 2—ヒドロキシカルバゾ一ル （ 1. 61 g、 アルドリッチ社製） 、 2 N-NaOH (9. 5 g) を加え室温で 5時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチ ル （250m l) で溶解し、 2N— NaOH ( 250 m 1 x 2 ) さらに飽和食塩水で 洗浄後、 有機層を乾燥し減圧下溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 0〜 1 ： 1 ) で精製し、 標記化合物 （2. 45 g) を薄黄色アモルファスとして得た。 R f = 0. 26 (酢酸ェチル： n—へキ サン = 1 : 1)
•H-NMR (D SO- d6) : 2. 65 - 2. 72 ( 2 H, m) 、 2. 91 (2H, m) 、 3. 05 (3 H, s) 、 3. 76 ( 2 H, b r. s) 、 3. 95-4. 03 (2 H, m) 、 4. 65-4. 73 ( 1 H, m) 、 4. 82 (2H， s) 、 5. 15 (1 H， d、 J = 3. 6) 、 6. 72 (1 H， d d, J = 8. 5, 2. 2) 、 6. 90 (1 H, d， J = 2. 2) 、 7. 08 - 7. 37 ( 16 H, m) 、 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 0) 、 7. 95 ( 1 H, d, J = 8. 5) 、 7. 99 ( 1 H, d, J = 7. 7) 、 1 1. 08 ( 1 H， s )
〔実施例 6〕
(R) -2- [2- (9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1— [3 - (メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノール .塩酸塩 （化合物 1 ：製造 法 1) の合成
実施例 5で取得した化合物 （ 10 g) をテトラヒドロフラン （ 100m 1 ) とメタ ノール （100m l ) の混合溶媒に溶解し、 窒素雰囲気下で水酸化パラジウム一炭素 触媒 （1 g、 ナカライテスク社製） を加え、 常圧の水素雰囲気下、 室温で一晚撹袢し た。 触媒を濾別後、 減圧下に溶媒を留去した。 結晶を吸引濾取して、 テトラヒドロフ ランとメタノールの混合溶媒 （1 : 1) で洗浄した。 次いで、 結晶をメタノール （1 5 0m l ) に溶解し、 0. 1 N—塩酸一エタノールを加え塩酸塩とした後、 析出した 結晶を吸引濾取した。 結晶を減圧下に加熱 （4 0°C) 乾燥することにより、 標記化合 物の塩酸塩 （7. 5 0 g) を白色結晶として得た。 R f = 0. 3 (クロ口ホルム ： メ タノ一ル= 1 0 : 1) 、 MS : 44 1 (MH + )
ここで取得した化合物が、 公知 （特開平 9一 2 4 9 6 2 3号公報） の方法に従い取 得した標記化合物と一致することを、 H P L Cの保持時間が一致することによリ確認 した。
〔実施例 7〕
(土） 一 2—クロ口一 1 — [3— (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） フ ェニル] エタノール （化合物 5 ：製造法 1 ) の合成
実施例 1の化合物 （ l O Om g) のテトラヒドロフラン （0. 5m l ) とメタノー ル （ 1 m l ) の溶液に、 氷冷下水素化ホウ素ナトリウム （ 1 5. 7 m g、 和光純薬社 製） を加え、 室温まで撹拌する。 I N— HC 1 (0. 4 1 m l ) を加え濃縮後、 酢酸 ェチルと水を加え分液後、 有機層を乾燥し減圧下濃縮して、 標記化合物を得た。
〔実施例 8〕
(±) - 1 - [3 - (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） フエニル] ォキシ ラン （化合物 4 ：製造法 1 ) の合成
実施例 3に記載の方法に準じて、 実施例 7の化合物 （ 1 g) より、 標記化合物を得 た。 実施例 3の化合物と T LC、 NMRがー致した。
〔実施例 9〕
(土） 一 2— [Ν' —ベンジル一 N' - (2—ヒドロキシェチル） ァミノ] — 1 — [3 - (Ν—ベンジルー Ν—メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノール
(化合物 3 ：製造法 1 ) の合成
実施例 4に記載の方法に準じて、 実施例 8の化合物 （ 1. 2 g) より、 標記化合物 を得た。 実施例 4の化合物と T L C、 NMRがー致した。
〔実施例 1 0〕
(士） 一 2— [Ν' —ベンジル— N' - [2 - ( 9 Η—力ルバゾール— 2—ィルォキ シ） ェチル] ァミノ] — 1 — [3— (Ν—ベンジル— Ν—メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノール （化合物 2 ：製造法 1 ) の合成 実施例 5に記載の方法に準じて、 実施例 9の化合物 （ 1. l g) より、 標記化合物 を得た。 実施例 5の化合物と TLC， NMRがー致した。
〔実施例 1 1〕
(土） 一2— [2- ( 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] — 1一
[3— （メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノール '塩酸塩 （化合物 1 ：製造 法 1) の合成
実施例 6に記載の方法に準じて合成し、 実施例 10の化合物 （1 g) より、 標記化 合物を得た。
ここで取得した化合物が、 公知 （特開平 9— 249623号公報） の方法に従い取 得した標記化合物と一致することを、 H P L Cの保持時間が一致することにより確認 した。
〔実施例 12〕
2—クロ口— 1— [4一べンジルォキシ一 3— (N—ベンジル— N—メチルスルホニ ルァミノ） フエニル] エタノン （化合物 6 ：製造法 1) の合成
A. 4' —ベンジルォキシ— 3' _ (N—ベンジル— N—メチルスルホニルァミノ） ァセトフエノンの合成
実施例 1に記載の方法に準じて調製した 4' —ベンジルォキシー 3' - (メチルス ルホニルァミノ） ァセトフエノン （55 g) のジメチルホルムアミド （140m l ) の溶液に、 炭酸カリウム （26. 2 g、 和光純薬社製） 、 ベンジルブ口マイド （32. 33 g、 和光純薬社製） 、 ヨウ化ナトリウム （5. 16 g、 和光純薬社製） を加え、 室温で 5時間撹拌した。 水 （250m l ) に反応液を撹拌しながら加え、 酢酸ェチル
(501m l )で洗い込み、 20分間撹拌する。析出した固体を濾取し、 へブタン（2 1 5m l ) で洗浄後、 さらに容器に結晶を移し、 ヘプタン （125m l ) を入れ 20 分間撹拌する。 結晶を濾取し、 ヘプタン （1 25m l ) で洗浄後、 50°Cで減圧乾燥 し、 標記化合物 （67. 9 g) を固体として得た。
R f = 0. 47 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1) 、
^-NMR (CDC 13) ： 2. 40 (3H， s) 、 2. 87 ( 3 H, s) 、 4. 7 5 (2H, b r. s) 、 5. 18 (2H, s) 、 7. 05 ( 1 H, d， J = 8. 7) 、 7. 20 - 7. 25 (5 H, m) 、 7. 39 - 7. 46 ( 5 H, m) 、 7. 6 1 (1 H， d， J = 2. 1) 、 7. 89 ( 1 H， d d, J = 8. 7， 2. 1 )
B. 2—クロ口— 1— [4—ベンジルォキシ一 3 _ (N—ベンジル一 N—メチルス ルホニルァミノ） フエニル] エタノンの合成
上記 A工程で取得した化合物 （ 1 g) のジクロロメタン （ 1. 26m l ) とメタノ ール （ 0. 4m l ) の溶液に、 室温で塩化スルフリル （ 0. 35 m 1、 和光純薬社製） のジクロロメタン （ 6 m 1 ) 溶液を 1時間かけて滴下する。 反応終了後、 水 （ 5 m 1 ) を加え、 分液後、 有機層を 0. I N— NaOH水 （5m l x 3) で洗浄後乾燥し、 減 圧下濃縮する。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 2) で精製し、 標記化合物 （1. 05 g) を薄茶色固体として得た。
R f = 0. 53 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1) 、
iH - NMR (CDC 13) : 2. 88 ( 3 H, s) 、 4. 46 (2H, s) 、 4. 7 5 (2H， b r. ) 、 5. 20 ( 2 H, s) 、 7. 09 ( 1 H, d , J = 8. 8) 、 7. 20-7. 26 (5 H, m) 、 7. 4 1 -7. 46 ( 5 H, m) 、 7. 59 ( 1 H, d, J = 2. 5) 、 7. 92 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 2. 5 )
〔実施例 1 3〕
(R) — 2—クロ口一 1— [4一ベンジルォキシ一 3— (N—ベンジル一 N—メチルス ルホニルァミノ） フエニル] エタノール （化合物 5 ：製造法 1) の合成
実施例 2に記載の方法に準じて、 実施例 1 2で合成した 2—クロ口— 1— [4—ベ ンジルォキシ一 3— (N—ベンジル— N—メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタ ノン （ 222 m g ) のギ酸/トリェチルァミン溶液 （ 0. 5m l ) 及びテトラヒドロ フラン （ 1m l ) 溶液に、 [ (S, S) -N- (p—トルエンスルホニル） — 1， 2 —ジフエニルエチレンジァミン] (P—シメン） ルテニウム錯体 （3. 2mg) を加 え室温で 8. 5時間攪拌した。
反応終了後、 反応液を酢酸ェチル （5m l ) と水 （5m l ) を加え激しく撹拌後、 分液後飽和食塩水で洗浄後、 乾燥した。 減圧下に溶媒を留去した後、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製し、 濃縮することに より標記化合物 （ 222 m g ) を得た。
R f = 0. 42 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1) 、
'H-NMR (CDC 13) : 2. 83 (3H， s) 、 2. 96 ( 1 H， b r . s) 、 3. 35 - 3. 45 (2 H, m) 、 4. 60-4. 65 ( 1 H， m) 、 4. 72 ( 2 H, b r. ) 、 5. 10 (2 H, s) 、 6. 97 -7. 00 (2H， m) 、 7. 17 - 7. 27 (6H， m) 、 7, 37— 7. 43 (5H， m)
HPLC：保持時間 （R体： 1 1. 0分 （S体： 13. 2分） ） （カラム： CH I R ALPAK AD (商品名；ダイセル社製； 4. 6 mm I D x 250 mm)、 溶媒： へキサン Zエタノール = 1 / 1、 流速： 0. 5 m 1 Zin i n、 検出波長 254 n m、 室温）
〔実施例 14〕
(R) - 1 - [4—ベンジルォキシ— 3— (N—ベンジル— N—メチルスルホニルアミ ノ） フエニル] ォキシラン （化合物 4 ：製造法 1) の合成
実施例 3に記載の方法に準じて、 実施例 13の化合物 （2 g) より、 標記化合物を 得た。
R f = 0. 33 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 2) 、
Ή-NMR (CDC 13) ： 2. 6 1 ( 1 H, d d, J = 5. 5， 2. 5) 、 2. 8 5 (3 H, s) 、 3. 03 ( 1 H, d d， J = 5. 5， 4. 0) 、 3. 68 ( 1 H， d d, J =4. 0， 2. 5) 、 4. 73 (2H, b r. ) 、 5. 1 2 (2H, s) 、 6. 98 (1 H， d, J = 8. 5) 、 7. 02 (1 H， d， J = 2. 2) 、 7. 1 3 ( 1 H, d d, J = 8. 5， 2. 2) 、 7. 20- 7. 25 (5H， m) 、 7. 38 - 7. 45 ( 5 H, m)
HPLC：保持時間 （R体： 1 6. 2分 （S体： 22. 1分） ） （カラム： CH I R ALPAk AD (商品名；ダイセル社製； 4. 6 mm I D X 250 mm)、 溶媒： へキサンノエタノール = 1ノ 1、 流速： 0. 5 m 1 Zm i n、 検出波長 254 n m、 22°C)
〔実施例 1 5 ]
(土） — 2—クロ口一 1— [4—ベンジルォキシ— 3— （N—ベンジル一 N—メチルス ルホニルァミノ） フエニル] エタノール （化合物 5 ：製造法 1) の合成
実施例 12の化合物 （204mg) の脱水ジクロロメタン （5m l ) の溶液に、 室 温で 1 Mボラン ·ジメチルスルフィ ドのジクロロメタン溶液 （ 2 m 1、 アルドリッチ 社製） を加え、 20分間撹拌する。 反応終了後、 氷冷下 2N— HC 1 (5ml ) 、 メ タノール （lm l) を加え、 ジクロロメタン （ 1 Om 1 ) を加え分液後、 有機層を乾 燥し減圧下濃縮して、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキ サン = 1 ： 2) で精製し、 標記化合物 （137mg) を無色固体として得た。
〔実施例 16〕
(±) — 1— [4—ベンジルォキシ— 3— （N—ベンジルー N—メチルスルホニルアミ ノ） フエニル] ォキシラン （化合物 4 ：製造法 1) の合成
実施例 3に記載の方法に準じて、 実施例 1 5の化合物 （ 1. 85 g) より標記化合 物を得た。 実施例 14の化合物の TLC、 NMRと一致した。
〔実施例 17〕
(R) - 2 - [Ν' —ベンジル一 Ν， — （ 2—ヒドロキシェチル） ァミノ] — 1— [4 —ベンジルォキシ— 3— (Ν—ベンジル— Ν—メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノール （化合物 3 ：製造法 1) の合成
実施例 14の方法で取得した化合物 （6. 83 g) に N—べンジルエタノールアミ ン （3. 6m 1、 東京化成社製） を加え、 100°Cで 24時間加熱撹拌した。 冷却後、 シリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 2~ 1 / 1 ) で精 製し、 減圧下濃縮し、 標記化合物と異性体の混合物 （3. 3 : 1) (5. 78 g) を 黄白色アモルファスとして得た。
R f = 0. 51 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 9) 、
iH— NMR (CDC 13) ： 2. 45- 2. 64 (2H， m) 、 2. 70-2. 81 (1 H, m) 、 2. 85 (2. 3 H, s) 、 2. 89 (0. 7 H, s) 、 3. 46-
3. 64 (4H， m) 、 3. 7 1— 3. 83 (1. 2 H, m) 、 4. 45-4. 51 (0. 8H， m) 、 4. 74 (2H, b r . ) , 5. 10 (1. 5H， s) 、 5. 1
5 (0. 5H, s) 、 6. 94 - 7. 06 (2 H， m) 、 7. 18-7. 48 (16
H, m)
〔実施例 18〕
(R) -2- [N， 一ベンジル— N' _ [2— (9 H—力ルバゾール— 2—ィルォキ シ） ェチル] ァミノ] — 1— [4一ベンジルォキシ一 3— (N—ベンジルー N—メチ ルスルホニルァミノ） フエニル] エタノール （化合物 2 ：製造法 1) の合成
実施例 17で得た化合物 （1 2. 39 g ) とトリフエニルホスフィン （ 6. 96 g、 和光純薬社製） の脱水ジクロロメタン （22 1 m l ) 溶液に、 一 1 8 °Cで四臭化炭素 ( 1 0. 99 g、 和光純薬社製） を加え、 30分間撹拌した （中間のブロム体の R f = 0. 58 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 ) )。 さらにテトラヒドロフラン （2 2 1 m l ) , 2—ヒドロキシカルバゾール （4. 05 g、 アルドリッチ社製） 、 2 N -NaOH (22. l m l ) を加え室温で 20時間撹拌した。 反応液を減圧下溶媒を 留去し、 酢酸ェチル （1 70m l ) で溶解し、 2 N— NaOH (50m l x 3) さら に飽和食塩水で洗浄後、 有機層を乾燥し減圧下溶媒を留去する。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 0〜 1 : 2) で精製し、 標記化合物 （1 1. 75 g) を薄黄色アモルファスとして得た。
R f = 0. 30 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1)
^-NMR (DMSO-d6) ： 2. 50 - 2. 53 (2H， m) 、 2. 8 1— 2. 89 (2H， m) 、 2. 94 (3H， s) 、 3. 72 (2H, b r . s) 、 3. 96 (2 H, m) 、 4. 50-4. 58 ( 1 H, m) 、 4. 70 (2 H, b r . s) 、 4. 96 ( 1 H， d, J = 3. 9) 、 5. 1 0 (2 H, s) 、 6. 7 1 ( 1 H， d d， J =8. 4, 2. 2) 、 6. 90 ( 1 H， d， J = 2. 2) 、 7. 0 1 ( 1 H， d， J =8. 4) 、 7. 04 ( 1 H, d， 3 = 2. 4) 、 7. 07 -7. 48 ( 1 9H， m) 、 7. 94 (1 H， d， J = 8. 4) 、 7. 96 ( 1 H， d) 、 1 1. 06 ( 1 H, s) 〔実施例 1 9〕
(R) — 2— [N- [2 - (9 H—力ルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ェチル] ァミノ] — 1— [4—ヒドロキシ一 3— (メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノール ' 塩酸塩 （化合物 1 ：製造法 1 ) の合成
実施例 1 8の化合物 （2 g) のテトラヒドロフラン （45m l ) 、 メタノール （4 5m l ) の溶液に、 1 0%パラジウムノ炭素 （41 3mg、 メルク社製） を加え、 水 素雰囲気下室温で 1 6時間撹拌した。 反応終了後、 濾過しテトラヒドロフラン：メタ ノール （ 1 ： 1 ) (50m l ) で洗浄し、 濾液に酢酸ェチル （350m l ) 続いて 0.
1 N— HC 1—エタノール溶液 （30m l、 東京化成社製） を加え撹拌後析出した結 晶を濾取し、 55°Cで減圧乾燥し、 標記化合物 （992mg) を白色結晶として得た。
R f = 0. 3 1 ( 1 0%アンモニア水含有メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 5)
ここで取得した化合物が、 公知 （特開平 9一 249623号公報） の方法に従い取 得した標記化合物と一致することを、 H P L Cの保持時間が一致することにより確認 した。
〔実施例 20〕
2—クロ口一 1― [4—クロ口一 3— (N—ベンジルー N—メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノン （化合物 6 ：製造法 1) の合成
A. 4' —クロ口一 3' - (N—ベンジルー N—メチルスルホニルァミノ） ァセトフ ェノンの合成
実施例 1に記載の方法に準じて調製した、 4' —クロ口— 3' - (メチルスルホニ ルァミノ） ァセトフエノン （28. 43 g) のジメチルホルムアミド （50m l ) の 溶液に、 炭酸カリウム （31. 7 g、 関東化学社製） 、 ベンジルブロマイド （21. 6 g、 和光純薬社製） を加え、 室温で 24時間撹拌した。 水 （200m l ) 、 酢酸ェ チル （200m 1 ) 、 ヘプタン （50m l ) を加え激しく撹拌した。 分液後、 水層を 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を合一し、 水洗、 飽和食塩水で洗浄後、 減圧下溶媒を留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 4〜3 ： 7) で精製し、 標記化合物 （27. 63 g) を薄黄色油状物として得た。 R f = 0. 44 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1) 、
^-NMR (CDC 13) ： 2. 40 (3 H, s) 、 3. 08 ( 3 H, s) 、 4. 5 8 ( 1 H, b r . ) , 5. 09 ( 1 H, b r . ) , 7. 20 - 7. 30 (5H， m) 、 7. 53 ( 1 H, d， J = 8. 2) 、 7. 56 ( 1 H， d, J = 2. 2) 、 7. 82 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 2. 2)
B. 2—クロロー 1— [4—クロロー 3— (N—ベンジル— N—メチルスルホニル ァミノ） フエニル] エタノンの合成
上記 A工程で取得した化合物 （1 g) のジクロロメタン （1. 54m l ) とメタノ ール （ 0. 5m l ) の溶液に、 室温で塩化スルフリル （ 0. 43 mし 和光純薬社製） のジクロロメタン（ 0. 65 m 1 )溶液を 1時間かけて滴下する。 反応終了後、 水（ 5 m l ) を加え、 分液後、 有機層を 0. 1 N— N aOH水 （ 1 Om 1 X 3) で洗浄後乾 燥し、 減圧下濃縮し、 標記化合物 （ 1. 1 9 g) を得た。
R f = 0. 63 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1) 、
!H— NMR (CDC 13) ： 3. 09 ( 3 H, s ) 、 4. 44 (2H， s) 、 4. 5 5 ( 1 H, b r . ) 、 5. 1 5 ( 1 H, b r . ) 、 7. 20 - 7. 30 (5H, m) 、 7. 55 ( 1 H, d, J = 2. 2) 、 7. 58 ( 1 H, d, J = 8. 2) 、 7. 85 ( 1 H, d d, J = 8. 2, 2. 2)
〔実施例 2 1〕
(R) — 2—クロ口一 1— [4—クロロー 3— （N—ベンジル一 N—メチルスルホニル ァミノ） フエニル] エタノール （化合物 5 ：製造法 1 ) の合成
実施例 2に記載の方法に準じて、 実施例 20で合成した 2—クロロー 1— [4—ク ロロ一 3— (メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノン （227mg) のギ酸 / トリェチルァミン溶液 （ 0. 5m l ) 及びテトラヒドロフラン （0. 5m l ) 溶液に、 [ (S, S) -N- (p—トルエンスルホニル） — 1, 2—ジフエニルエチレンジァ ミン] (P—シメン） ルテニウム錯体 （3. 9mg) を加え室温で 40分間攪拌した。 反応終了後、 反応液を酢酸ェチル （5m l ) と水 （5m l ) を加え激しく撹拌後、 分液後飽和食塩水で洗浄後、 有機層を乾燥した。 減圧下に溶媒を留去した後、 残渣を シリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 3) で精製し、 濃 縮することによリ標記化合物 （ 1 8 1 m g ) を得た。
R f = 0. 48 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1 ) 、
iH - NMR (CDC 13) ： 2. 89 ( 1 H, m) 、 3. 05 ( 3 H, s) 、 3. 3 2- 3. 50 (2H， m) 、 4. 52 ( 1 H， b r. ) 、 4. 66-4. 7 1 ( 1 H, m) 、 5. 07 ( 1 H, b r. ) 、 6. 95 - 7. 04 ( l H， m) 、 7. 1 7-7. 27 (6 H, m) 、 7. 43 (1 H, d, J = 8. 2)
HPLC：保持時間 （R体： 20. 6分 （S体： 1 8. 4分） ） （カラム： CH I R ALPAK AS (商品名；ダイセル社製； 4. 6 mm I D X 250 mm) 、 溶媒： n—へキサン エタノール = 85 1 5、 流速： 0. 5m l Zm i n、 検出波長 2 54 nm、 40°C)
〔実施例 22〕
(土） 一2—クロロー 1— [4—クロ口— 3— (N—ベンジルー N—メチルスルホニル ァミノ） フエニル] エタノール （化合物 5 ：製造法 1 ) の合成
実施例 20の化合物 （ 1 8 1 mg) の脱水ジクロロメタン （5m l ) の溶液に、 室 温で 1 Mボラン ·ジメチルスルフィ ドのジクロロメタン溶液 （ 1 m 1、 アルドリッチ 社製） を加え、 20分間撹拌する。 反応終了後、 水を加えて撹拌し分液後、 有機層を 乾燥し減圧下濃縮して、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へ キサン = 1 ： 2) で精製し、 標記化合物 （ 109mg) を得た。
〔実施例 23〕
(R) —2— [2- (9 H—力ルバゾ一ル— 2—ィルォキシ） ェチルァミノ] 一 1— [3— (メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノール （化合物 1 ：製造法 2) の 合成
実施例 3で取得した化合物 （9. 58 g) と中間体 （10 g) の 2—プロパノール (70m l ) の混合物を内温 80°Cで 29. 5時間加熱撹拌した。 冷却後、 減圧下溶 媒を留去し、 ジベンジル体 （21 g) を薄黄色アモルファスとして得た。
得られた上記化合物は実施例 5の化合物と T L Cの R f値が一致した。
さらに、 得られたジベンジル体 （ 21 g) のエタノール （ 1075 m l ) 溶液に 1 0%P d/C (627mg、 メルク社製） を加え、 水素雰囲気下内温約 80°Cで 4時 間加温した。 冷却後、 テトラヒドロフラン （5 16m l ) を加え、 濾過し、 濾液を減 圧下濃縮し、 標記化合物 （1 3. 1 2 g) を取得した。
R f = 0. 1 3 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9) 、
ここで取得した化合物が、 公知 （特開平 9— 249623号公報） の方法に従い取 得した標記化合物と一致することを、 H P L Cの保持時間が一致することにより確認 した。
〔実施例 24〕
(R) - [5— [ (2—ョ一ドー 1—トリェチルシリルォキシ） ェチル] — 2— ベンジルォキシフエニル] (メチルスルホニル） ベンジルァミン （化合物 10 ：製造 法 3) の合成
実施例 13の化合物 （4. 46 g) のアセトン （120m l) 溶液に、 ョゥ化ナト リウム （48 g、 和光純薬社製） を加え、 72時間加熱還流した。 冷却後、 不溶物を 濾過後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 有機層を乾燥後減圧下溶媒 を留去し、 ョ一ド体 （4. 95 g) を得た。
R f ： 0. 46 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1)
Ή-NMR (CDC 13) : 2. 57 ( 1 H, b r . ) 、 2. 85 (3H, s) 、 3. 1 5 (1 H， d d， J = 10. 2， 8. 2) 、 3. 23 (1 H， d d, J = 1 0. 2， 4. 1) 、 4. 58 ( 1 H, d d, J = 8. 2， 4. 1) 、 4. 73 (2H， b r . ) , 5. 12 (2H， s) 、 6. 98 ( 1 H， s) 、 7. 00 ( 1 H, d， J = 8. 6) 、 7. 16-7. 29 (6 H, m) 、 7. 37 - 7. 45 (5H， m)
上記で得られたョード体 （ 4. 8 g) のジメチルホルムアミド （20m l ) 溶液に イミダゾ一ル （1. 61 g、 東京化成社製） およびジメチルァミノピリジン （92m g、 東京化成社製） を加え、 室温で塩化トリェチルシラン （1. 94 g、 信越化学社 製） を加え、 40分間撹拌した。 酢酸ェチル （60m l) 、 ヘプタン （20m l ) で 希釈し、 水 （ 30 m 1 ) 、 2 %硫酸銅溶液 （30ml ) 、 水 （30m l ) 、 ついで飽 和食塩水 （30ml ) で順次洗浄し、 有機層を乾燥後減圧下溶媒を留去した。 残渣を カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 0) で精製し、 標記 化合物 （5. 1 g) を得た。 酢酸ェチル—n—へキサンで再結晶した。 m. p. 1 1 0〜 1 1 1。c
R f ： 0. 77 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 2)
^-NMR (CDC 13) ： 0. 40-0. 50 (6 H, m) 、 0. 83 (9H， t， J = 7. 7) 、 2. 86 (3H， s) 、 3. 1 1 -3. 1 6 (2H， m) 、 4. 53 一 4. 59 (l H， m) 、 4. 74 ( 2 H, b r. ) 、 5. 12 ( 2 H, s) 、 6. 98 ( 1 H, d， J = 8. 5) 、 6. 98 ( 1 H, d, J = 2. 2) 、 7. 1 8-7. 24 (6H， m) 、 7. 38— 7. 45 ( 5 H, m)
[実施例 25)
(士） ― [5— [ (2—ョ一ド一 1ートリエチルシリルォキシ） ェチル] —2—ベン ジルォキシフエニル] (メチルスルホニル） ベンジルァミン （化合物 10 ：製造法 3) の合成
実施例 15の化合物 （ 10. 47 g) を使用する以外はすべて実施例 24に記載の 方法に準じて合成することにより、 標記化合物 （9. 86 g) を得た。
〔実施例 26]
(R) ― [5- [2— [N—ベンジル一 N— (2—ヒドロキシェチル） ァミノ] — 1 —トリエチルシリルォキシ） ェチル] — 2—ベンジルォキシフエニル] (メチルスル ホニル） ベンジルァミン （化合物 10 ：製造法 3) の合成 W 1 実施例 24で取得した化合物 （ 10 g ) に N—ベンジルエタノールァミン （ 5. 9 m l、 東京化成社製） を加え、 100°Cで 1 5時間加熱撹拌した。 冷却後、 シリカゲ ルクロマトグラフィー （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1) で精製し、
減圧下濃縮し、 標記化合物 （8. 8 g) を黄白色アモルファスとして得た。
R f = 0. 69 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1 ) 、
'H-NMR (CDC 13) ： 0. 28— 0. 38 (6 H, m) 、 0. 76 (9 H, t， J = 7. 7) 、 2. 43- 2. 60 ( 3 H, m) 、 2. 68 ( 1 H, d d， J = 1 3. 4, 6. 3) 、 2. 86 (3H, s) 、 3. 35 (2H, m) 、 3. 54-3. 65 (2H， m) 、 4. 30-4. 37 (1 H， m) 、 4. 6-4. 9 (2 H, m) 、 5. 1 2 (2H, s) 、 6. 95 (1 H， d, J = 8. 5) 、 7. 12-7. 28 (12 H, m) 、 7. 38-7. 46 (5 H, m)
〔実施例 27〕
(R) - [5— [2— [N—ベンジル— N— [2— (9H—力ルバゾ一ル—2 Γル ォキシ） ] ェチル] ァミノ] — 1—トリェチルシリルォキシ） ェチル] —2—ベンジ ルォキシフエニル] (メチルスルホニル） ベンジルァミン （化合物 10 ：製造法 3) の合成
実施例 26で得た化合物 （8. 8 g) とトリフエニルホスフィン （4. 25 g、 和 光純薬社製） の脱水ジクロロメタン （70ml ) 溶液に、 一 20でで四臭化炭素 （ 6. 72 g、 和光純薬社製） を加え、 20分間撹拌した （中間のブロム体の R f = 0. 8 0 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 ) )。 さらにテトラヒドロフラン （70m 1 )、 2—ヒド口キシカルバゾ一ル（ 2. 47 g、 ァノレドリッチ社製）、 2 N— N a〇 H ( 1 3. 5m l ) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下溶媒を留去し、 トルエン
(130m l) で溶解し、 2N— NaOH ( 20 m 1 x 3 ) 、 さらに飽和食塩水で洗 浄後、 有機層を乾燥し減圧下溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 10〜1 ： 3) で精製し、 標記化合物 （7. 42 g) を薄黄色アモルファスとして得た。 R f = 0. 30 (酢酸ェチル： n—へキ サン = 1 : 4) 、
^-NMR (CDC 13) : 0. 26 - 0. 42 (6H, m) 、 0. 76 (9H， t , J = 7. 7) 、 2. 67 - 2. 90 (4H， m) 、 2. 86 (3H， s) 、 3. 65 —3. 84 (4 H, m) 、 4. 46 (1 H, m) 、 4. 60-4. 86 (2 H, m) 、 4. 94 (2H， s) 、 6. 73 ( 1 H, d d, J = 8. 4， 2. 2) 、 6. 80 (1 H, d, J = 8. 7) 、 6. 84 ( 1 H, b r . s) 、 7. 04- 7. 42 ( 20 H, m)、 7. 87 (1 H， d， J = 8. 4) 、 7. 95 ( 1 H, d， J = 7. 5) 、 8. 37 ( 1 H, b r . s)
〔実施例 28〕
(R) 一 2— [N- [2 - ( 9 H—カルバゾ一ルー 2—ィルォキシ） ] ェチル] アミ ノー 1— (4—ヒドロキシ一 3—メチルスルホニルァミノ） フエニル一 1—ェタノ一 ル ·塩酸塩 （化合物 1 ：製造法 3 ) の合成
実施例 27の化合物 （ 7. 42 g ) の脱水テトラヒドロフラン （109m l ) の溶 液に、 酢酸 （2. 17m 1 ) 続いてテトラプチルアンモニゥムフロリ ド （21. 7m 1、 アルドリツチ社製） をカロえ、 室温で 6時間撹拌した。 酢酸ェチル （120m l ) で希釈し、 炭酸水素ナトリゥム水溶液 （12. 5 g 1 20m l ) 、 飽和食塩水で洗 浄し、 有機層を乾燥後減圧下溶媒を留去し、 標記化合物 （6. 54 g) を黄色ァモル ファスとして得た。 Rf = 0. 68 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1) ここで取 得した化合物は、 実施例 1 8の化合物と TLC、 NMRがー致した。
上記化合物 （450mg) のテトラヒドロフラン （20ml ) 、 メタノール （ 20 m 1 ) の溶液に、 20%水酸化パラジウム 炭素 （57 1 mg、 ェヌ ィ一 ケムキ ャット社製） を加え、 水素雰囲気下室温で 3時間撹拌した。 反応終了後、 濾過しテト ラヒドロフラン：メタノール （ 1 ： 1 ) (9m 1 ) で洗浄し、 濾液に 0. I N— HC 1一エタノール溶液 （6. 8m l, 東京化成社製） を加え撹拌後析出した結晶を濾取 し、 50°Cで減圧乾燥し、 標記化合物 （155mg) を白色固体として得た。
ここで取得した化合物が、 公知 （特開平 9一 249623号公報） の方法に従い取 得した標記化合物と一致することを、 H P L Cの保持時間が一致することにより確認 した。
〔実施例 29〕
(R) 一 [3— [ (2—ョ一ドー 1ートリエチルシリルォキシ） ェチル] フエニル] (メチルスルホニル） ベンジルァミン （化合物 10 ：製造法 3) の合成
実施例 2の化合物 （3. 39 g) のアセトン （120m l ) 溶液に、 ヨウ化ナトリ ゥム （48 g、 和光純薬社製） を加え、 72時間加熱還流した。 冷却後、 不溶物を濾 過後、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 有機層を乾燥後減圧下溶媒を 留去し、 ョード体 （4. 05 g) を得た。
R f ： 0. 45 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1)
XH-NMR (CDC 13) : 2. 59 ( 1 H, d) 、 2. 95 ( 3 H, s) 、 3. 2 4— 3. 30 ( l H， m) 、 3. 38— 3. 42 (1 H， m) 、 4. 71—4. 76 ( 1 H, m) 、 4. 85 (2H, s) 、 7. 1 9— 7. 35 (9H, m)
上記で得られたョード体 （4 g) のジメチルホルムアミド （100ml ) 溶液にィ ミダゾール （ 2. 04 g、 東京化成社製） およびジメチルァミノピリジン （ 1 1 m g、 東京化成社製） を加え、 室温で塩化トリェチルシラン （1. 8 g、 信越化学社製） を 加え、 40分間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水、 2%硫酸銅溶液、 水、 ついで飽 和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後減圧下溶媒留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 9) で精製し、 標記化合物 （4. 45 g) を得 た。
R f ： 0. 84 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1)
!H-NMR (CDC 13) : 0. 46 (6 H, m) 、 0. 86 (9H， t， J = 7. 7) 、 2. 95 (3H, s) 、 3. 24 (2H， d， J = 5. 8) 、 4. 67 ( 1 H, t , J = 5. 8) 、 4. 80-4. 9 1 (2H， m) 、 7. 18-7. 3 1 (9H， m)
〔実施例 30〕
(R) - 2 - [N— [2 - ( 9 H—力ルバゾ一ル—2 Tルォキシ） ] ェチル] アミ ノー 1— (4—ヒドロキシ一 3—メチルスルホニルァミノ） フエ二ルー 1—ェタノ一 ノレ （化合物 1 ：製造法 4) の合成
実施例 24の化合物 （ 1 63 m g ) 、 中間体 （ 395 m g ) の脱水ジメチルァセト アミド （ 0. 5 m 1 ) 溶液を 70 °Cで 24時間撹拌した。 酢酸ェチルで 1 2 m 1 くら いに希釈し、 析出した沈殿を濾取 （中間体） し、 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィ一 （ 1回目 ： クロ口ホルム、 2回目 ：酢酸ェチル： n—へキサ ン = 1 ： 5) で精製し、 （R) - [5 - [2- [N—ベンジル— N— [2— (9H- 力ルバゾール _ 2—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ] 一 1—トリェチルシリルォキシ） ェチル] ― 2—ベンジルォキシフエニル] (メチルスルホニル） ベンジルァミン （ 1 63mg) を得た。 ここで、 取得した化合物は実施例 27で取得した化合物と TLC、 NMRがー致した。
さらに、 実施例 28に記載の方法で、 上記で取得した化合物を脱保護し、 標記化合 物を得た。
ここで取得した化合物が、 公知 （特開平 9一 249623号公報） の方法に従い取 得した標記化合物と一致することを、 HPLCの保持時間が一致することにより確認 した。
〔実施例 3 1〕
(R)— 2— [N— [2— (6—ヒドロキシ— 9 H—カルバゾールー 2—ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ— 1一 （3—メチルスルホニルァミノ） フエニルエタノール '塩酸塩 (製造法 1) の合成
工程 A： 2—メトキシー 6—ヒドロキシカルバゾールの合成
2—ニトロ— 4ーメトキシァニリン （ 16. 8 g) を水 （30m 1 ) および濃塩酸 (160ml ) をカロえ、 室温で 20分撹拌後 70°Cで 75分撹拌した。 反応液を氷冷 し、 5 °Cを越えないように亜硝酸ナトリウム （ 1 1. 5 g) の水溶液 （30m l ) を 滴下した。 滴下後 10°Cに保ち 1時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ物を水 （50m 1) で洗浄した。 ろ液を氷冷し、 これに炭酸水素ナトリウム （123 g) 、 1， 4- ベンゾキノン （ 12. 3 g) を混合した水溶液 （120m l ) を 1時間かけて滴下し た。 滴下後氷冷のまま 4時間撹拌し反応液をろ過した。 結晶を水洗後乾燥した。 得ら れた結晶をメタノール （20 Om 1 ) と酢酸 （20m l ) に溶かし、 これに 10%パ ラジウム カーボン （1. O g) を加え、 水素雰囲気下室温で 3時間撹拌した。 反応 液をろ過し、 ろ物をメタノール （30m l ) で洗浄した。 ろ液に氷冷下濃アンモニア 水 （50m l) を 5分かけて滴下し、 滴下後室温に戻して 12時間撹拌した。 反応液 をろ過し、 結晶を水洗後真空下に乾燥した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル = 3 1〜 0ノ 1 )で精製し標記化合物（ 2. 71 g) を得た。 Rf = 0. 38 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 ) 、
Ή-NMR (DMSO- d6) ： 3. 82 (3 H, s ) , 6. 68 ( 1 H, d d， J =2. 2， 8. 5) ， 6. 77 (1 H, d d, J = 2. 2， 8. 5) , 6. 88 ( 1 H， d， J = 2. 2) , 7. 20 ( 1 H, d， J = 8. 5) ， 7. 30 ( 1 H, d, J = 2. 2) ， 7. 83 ( 1 H， d， J = 8. 5) ， 8. 82 (1 H， b r) ， 1 0. 73 ( 1 H, b r)
工程 B： 2—メトキシ— 6—ベンジルォキシカルバゾ一ルの合成
工程 Aで合成した化合物 （3. 90 g) をアセトン （90m l ) および DMF (6 m l ) に溶かし、 これに炭酸カリウム （10. 1 g) およびベンジルブロミ ド （3. 12 g) を加え、 室温で 25時間撹拌した。 ベンジルブロミド （ 1. 56 g) をカロえ、 更に室温で 24時間撹拌した。 反応液に水（500m 1)を加え、 析出した結晶をろ取 した。 ろ物を水洗後、 真空下に乾燥した。 得られた粗生成物を酢酸ェチル（40m l ) に加え、 10分撹拌後結晶をろ取した。結晶を真空下に乾燥することで標記化合物（3. 28 g) を得た。 Rf = 0. 66 (酢酸ェチル： n—へキサン = 1 ： 1 ) 、
Ή-NMR (DMSO- d6) ： 3. 83 (3 H, s) ， 5. 1 6 (2 H, s) , 6. 73 (1 H， d d, J = 2. 2， 8. 5) ， 6. 92 (1 H， d， J = 2. 2) ， 6. 99 ( 1 H, d d, J = 2. 5， 8. 5) ， 7. 30- 7. 43 (4 H, m) , 7. 50-7. 52 (2H, m) ， 7. 67 ( 1 H, d, J = 2. 2) , 7. 92 ( 1 H, d， J = 8. 5) ， 10. 90 ( 1 H, b r. )
工程 C： 2—ヒドロキシー 6—ベンジルォキシカルバゾ一ルの合成
工程 Bで取得した化合物 （5. 93 g) を DMSO (1 10m l ) に溶かし、 これ にシアン化ナトリウム （5. 75 g) を加え、 1 70°Cで 7時間撹拌した。 反応液に 水 （1 50m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗後乾燥し、 溶媒を減 圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン//酢酸ェチ ル = 1 1) で精製し標記化合物を 2—メトキシ一 6—ヒドロキシカルバゾ一ルとの 1 ： 1混合物として （ 1. 24 g) 得た。 R f = 0. 69 (酢酸ェチル： n—へキサ ン = 1 ： 1) 、 以下は 2—ヒドロキシ— 6—ベンジルォキシカルバゾールのスぺクト ルである。
Ή-NMR (DMSO-d6) ： 5. 15 (2 H, s) ， 6. 59 ( 1 H, d d， J =2. 2， 8. 2) ， 6. 76 ( 1 H, d， J = 2. 5) ， 6. 95 ( 1 H, d d， J = 2. 5, 8. 5) ， 7. 26 ( 1 H, d， J = 8. 5) , 7. 32 -7. 43 (3 H， m) ， 7. 49 - 7. 52 (2 H, m) , 7. 60 ( 1 H, d， J = 2. 5) , 7. 80 ( 1 H, d， J = 8. 2) ， 9. 35 (1 H， b r ) , 10. 72 (1 H， b r )
工程 D : (R) —2— [N—ベンジル— N— [2 - (6—ベンジルォキシ— 9H— 力ルバゾール—2 fルォキシ） ] ェチル] アミノー 1— [3— （N—ベンジルー N —メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノールの合成
実施例 9の化合物 （5. 3 g) とトリフエニルホスフィン （2. 98 g、 和光純薬 社製） の脱水ジクロロメタン （ 1 00m l ) 溶液に、 — 1 5 °Cで N—プロモスクシン イミ ド （2. 04 g、 東京化成社製） を加え、 10分間撹拌した （ブロム体の R f = 0. 91 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ) 。 反応終了後、 シリカゲルカラム にて精製 （n—へキサン Z酢ェチ =4Z1〜2Z1) し濃縮した。
工程 Cで取得した 2—ヒドロキシー 6—ベンジルォキシカルバゾ一ルと 2—メト キシ一 6—ヒドロキシカルバゾ一ルの 1 ： 1混合物 （1. 0 g) をテトラヒドロフラ ン （25ml) に溶かし、 これに 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 3. 45m l ) を 室温で加えた。 これにあらかじめ調製しておいた上記ブロム体のテトラヒドロフラン
(25m l )溶液を一度に加え、 室温で 17時間撹拌した。 溶媒を減圧下に留去した。 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 2規定水酸化ナトリウム水溶液、 水の順に洗浄後乾燥し 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチ ル =3 1〜 1Z1) で精製し標記化合物と副生物 （ （R) — 2— [N—ベンジル— N- [2 - (2—メトキシ一 9 H—力ルバゾ一ル— 6 Tルォキシ） ] ェチル] アミ ノ一 1一 [3— (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルァミノ） ] フエニルエタノー ル） の 1 ： 1混合物 （2. 7 1 g) を得た。
工程 E ： (R) - 2 - [N- [2 - (6—ヒドロキシー 9 H—カルバゾール— 2 - ィルォキシ） ] ェチル] ァミノ一 1— (3—メチルスルホニルァミノ） フエニルエタ ノール ·塩酸塩の合成
(R) —2— [N—ベンジルー N— [2— (6—ベンジルォキシ一 9 H—力ルバゾ 一ルー 2 Tルォキシ） ] ェチル] ァミノ— 1— [3— (N—ベンジル— N—メチル スルホニルァミノ） ] フエニルエタノールと前記の副生物の混合物 2. 4 gをテトラ ヒドロフラン （35m l ) とメタノール （35m l ) の混合溶媒に溶かし、 酢酸 （ 2 · 4m 1 ) を加えた、 アルゴン雰囲気下に 20%水酸化パラジウム/カーボン （1. 2 g) を加え、 水素置換後 1 5時間撹拌した。 触媒をろ過、 洗浄しろ液を減圧下留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム メタノール = 19 1〜8/1) で精製した。 標記化合物のフリー体を含む留分にアルコール性 0. 5 規定塩酸 （3. 9ml ) を加えて濃縮し析出した結晶をろ取し、 冷メタノールで洗浄 後乾燥し標記化合物 （370mg) を得た。
Ή-NMR (DMSO- d6) ： 3. 00 (3 H, s ) , 3. 05 - 3. 53 (4H, m) ， 4. 33 -4. 42 ( 2 H, m) ， 5. 02 ( 1 H, d， J = 9. 9) ， 6. 27 (1 H， b r ) , 6. 75 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 8. 5) ， 6. 80 (1 H， d d， J = 2. 2, 8. 5) ， 6. 95 ( 1 H， d， J = 2. 2) , 7. 1 3 - 7. 24 (3H, m) , 7. 3 1 -7. 39 (3H, m) ， 7. 88 (1 H， d, J =8. 5) ， 8. 88 ( 1 H， b r) , 8. 99 (1 H， b r ) , 9. 24 ( 1 H， b r) ， 9. 86 ( 1 H, b r) , 10. 85 ( 1 H, b r) 本明細書で引用した全ての刊行物、 特許及び特許出願をそのまま参考として本明細 書にとり入れるものとする。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 糖尿病、 肥満、 高脂血症等の治療および予防に有用な三環性アミ ノアルコール誘導体またはその塩の新規な製造法、 およびその製造法において有用な 中間体が提供される。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ 7 )
Figure imgf000057_0001
[式中、 R1は、 低級アルキル基またはベンジル基を示し、 R21は、 水素原子、 ハロ ゲン原子または保護化された水酸基を示す。 R3は、 ァミノ基の保護基を示す。 ] で 表される化合物を塩素化して、 一般式 （6)
Figure imgf000057_0002
[式中、 R R21および R3は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化 合物を生成せしめ、 さらに還元して、 一般式 （5)
Figure imgf000057_0003
[式中、 R1 R21および R3は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 但し、 * 1は 不斉炭素原子を示す。 ] で表されるクロロヒドリンを生成せしめ、
( i ) アルカリで処理して、 一般式 （4)
Figure imgf000057_0004
[式中、 R R21、 R3および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表 されるエポキシ体を生成せしめ、 次いで
( i a) 該一般式 （4) で表されるエポキシ体と、 一般式 （8)
R4
(8)
OH
[式中、 R4は、 ァミノ基の保護基を示す。 ] で表される化合物とを反応させ、 式 （3)
Figure imgf000058_0001
[式中、 R1 R21、 R3、 R4および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表されるジアルコールを生成せしめて、 該一級アルコールを臭素化、 さらに引き続 いて A' -0H
[Α' は、 下記置換基 般
Figure imgf000058_0002
(式中、 Xは、 ΝΗ、 0または Sを示し、 R61は、 水素原子、 保護基で保護された水 酸基、 保護基で保護されたァミノ基またはァセチルァミノ基を示す。 * 2は1 61カ¾)< 素原子でないときに不斉炭素原子を示す。 ） のいずれかを示す。 ] で表される化合物 と反応せしめ、 一般式 （2)
Figure imgf000059_0001
[式中、 R R21、 R3、 R4、 A' および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有す る。 ] で表されるァミノアルコールを生成せしめる力
( i b) 前述の一般式 （4) で表される化合物に、 一般式 （9)
Figure imgf000059_0002
[式中、 R4および Α， は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化合物 を反応せしめ、 一般式 （2) の化合物を生成せしめるか、 あるいは、
( i i ) 前述の一般式 （5) で表される化合物の水酸基を保護基 R5で保護するか、 あるいは一般式 （5) の化合物をハロゲン化した後に、 水酸基を保護基 R5で保護し て、 一般式 （ 10)
Figure imgf000059_0003
[式中、 R 5は水酸基の保護基を示し、 Bはハロゲン原子を示す。 R R21、 R3お よび * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化合物を生成せしめ、
( i i a) 次いで該一般式 （10) で表される化合物と前述の一般式 （8) の化合物 とを反応せしめ、 一般式 （3 a)
Figure imgf000059_0004
[式中、 R1 R2 R3、 R4、 R5および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有す る。 ] で表されるアルコールを生成せしめ、 該アルコールを臭素化、 さらに引き続い て前述の A， 一 OHの化合物と反応せしめ、 一般式 （2 a)
Figure imgf000060_0001
[式中、 R R2 R3、 R4、 R5、 A' および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味 を有する。 ] で表されるァミノアルコールを生成せしめる力 あるいは
( i i b) 上述の一般式 （10) の化合物と、 前述の一般式 （9) の化合物を反応せ しめ、一般式（2 a)のァミノアルコールを生成せしめ、かくして得られた一般式（2) または一般式 （2 a) の化合物を一括あるいは段階的に保護基を脱保護することによ リ、 一般式 （1)
Figure imgf000060_0002
[式中、 R1および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 R2は、 水素原子、 ハ ロゲン原子または水酸基を示す。 Aは下記置換基
Figure imgf000060_0003
(式中、 Xは、 NH、 0または Sを示し、 R6は、 水素原子、 水酸基、 アミノ基また はァセチルァミノ基を示す。 * 2は R6が水素原子でないときに不斉炭素原子を示 す。 ） のいずれかを示す。 ] で表される化合物を生成せしめることを特徴とする一般 式 （1 ) で表される化合物の製造法。
2. —般式 （7)
Figure imgf000061_0001
[式中、 R1は、 低級アルキル基またはベンジル基を示し、 R21は、 水素原子、 ハロ ゲン原子または保護化された水酸基を示す。 R3は、 ァミノ基の保護基を示す。 ] で 表される化合物を塩素化して、 一般式 （6)
Figure imgf000061_0002
[式中、 R 1 21ぉょび1^3は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表される化 合物を生成せしめ、 さらに還元して、 一般式 （5)
Figure imgf000061_0003
[式中、 R 1^21ぉょび1 3は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 但し、 * 1は 不斉炭素原子を示す。 ] で表されるクロロヒドリンを生成せしめ、 次いでアルカリで 処理して、 一般式 （4)
Figure imgf000061_0004
[式中、 R1 R2 R3および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表 されるエポキシ体を生成せしめ、 次いで一般式 （8)
Figure imgf000062_0001
[式中、 R4は、 ァミノ基の保護基を示す。 ] で表される化合物と反応させ、 一般式 (3)
Figure imgf000062_0002
[式中、 R1, R21、 R3、 R4および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 ] で表されるジアルコールを生成せしめて、 該一級アルコールを臭素化、 さらに引き続 いて A' -OH
[Α' は、 下記置換基
Figure imgf000062_0003
(式中、 Xは、 ΝΗ、 Οまたは Sを示し、 R61は、 水素原子、 保護基で保護された水 酸基、 保護基で保護されたァミノ基またはァセチルァミノ基を示す。 * 2は尺61が水 素原子でないときに不斉炭素原子を示す。 ） のいずれかを示す。 ] で表される化合物 と反応せしめ、 一般式 （2) (2)
NS02R
R
[式中、 R R21、 R R4、 A， および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有す る。 ] で表されるァミノアルコールを生成せしめて、 一括または段階的に保護基を脱 保護することにより、 一般式 （ 1 )
Figure imgf000063_0001
[式中、 R1および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 R2は、 水素原子、 ハ ロゲン原子または水酸基を示す。 Aは下記置換基
Figure imgf000063_0002
(式中、 Xは、 NH、 0または Sを示し、 R6は、 水素原子、 水酸基、 アミノ基また はァセチルァミノ基を示す。 * 2は R6が水素原子でないときに不斉炭素原子を示 す。 ） のいずれかを示す。 ] で表される化合物を生成せしめることを特徴とする一般 式 （1 ) で表される化合物の製造法。
3. 請求項 1および 2における、 一般式 （6) の化合物を還元して一般式のクロロヒ ドリンとなす工程において、 一般式 （6) の化合物を不斉還元することを特徴とし、 一般式 （ 5 ) のクロロヒドリンおよび一般式 （ 1 ) で表される化合物がいずれか一方 の光学異性体であることを特徴とする請求項 1および 2に記載の製造法。
4. 一般式 （4)
Figure imgf000064_0001
[式中、 R1は、 低級アルキル基またはベンジル基を示し、 R21は、 水素原子、 ハロ ゲン原子または保護化された水酸基を示す。 R3は、 ァミノ基の保護基を示す。 但し、 * 1は不斉炭素原子を示す。 ] で表されるエポキシ体と一般式 （9)
Figure imgf000064_0002
[式中、 R4は、 ァミノ基の保護基を示し、 A' は、 下記置換基
Figure imgf000064_0003
(式中、 Xは、 ΝΗ、 0または Sを示し、 R61は、 水素原子、 保護基で保護された水 酸基、 保護基で保護されたァミノ基またはァセチルァミノ基を示す。 * 2は尺61カ¾< 素原子でないときに不斉炭素原子を示す。 ） のいずれかを示す。 ] で表される化合物 を反応させ、 一般式 （2)
Figure imgf000064_0004
[式中、 R R21、 R3、 R4、 Α' および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有す る。 ]で表される化合物を生成せしめて、 一括または段階的に脱保護することにより、 一般式 （ 1 )
Figure imgf000065_0001
[式中、 R1および * 1は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 R2は、 水素原子、 ハ ロゲン原子または水酸基を示す。 Aは下記置換基
Figure imgf000065_0002
( 式中、 Xは、 NH、 0または Sを示し、 R6は、 水素原子、 水酸基、 アミノ基また はァセチルァミノ基を示す。 * 2は R6が水素原子でないときに不斉炭素原子を示 す。 ） のいずれかを示す。 ] で表される化合物を生成せしめることを特徴とする、 一 般式 （1) で表される化合物の製造法。
5. 一般式 （6)
Figure imgf000065_0003
[式中、 R1は、 低級アルキル基またはベンジル基を示し、 R21は、 水素原子、 ハロ ゲン原子または保護化された水酸基を示す。 R3は、 ァミノ基の保護基を示す。 ] で 表される化合物を還元して、 一般式 （5)
Figure imgf000065_0004
[式中、 R1 1 21ぉょび1 3は、 前記とそれぞれ同じ意味を有する。 但し、 * 1は 不斉炭素原子を示す。 ] で表される化合物を生成せしめることを特徴とする、 一般式 (5) で表される化合物の製造法。
6. 請求項 5における、 一般式 （6) の化合物を還元するに際して、 一般式 （6) の 化合物を不斉還元することを特徴とし、 一般式 （5) の化合物がいずれか一方の光学 異性体であることを特徴とする請求項 5に記載の製造法。
7. 一般式 （ 6 )
Figure imgf000066_0001
[式中、 R1は、 低級アルキル基またはベンジル基を示し、 R21は、 水素原子、 ハロ ゲン原子または保護化された水酸基を示す。 R3は、 ァミノ基の保護基を示す。 ] で 表される化合物。
8. 一般式 （5)
Figure imgf000066_0002
[式中、 R1は、 低¾¾アルキル基またはベンジル基を示し、 R21は、 水素原子、 ハロ ゲン原子または保護化された水酸基を示す。 R3は、 ァミノ基の保護基を示す。 但し、 * 1は不斉炭素原子を示す。 ] で表される化合物。
9. 一般式 （4)
Figure imgf000066_0003
[式中、 R1は、 低級アルキル基またはベンジル基を示し、 R21は、 水素原子、 ハロ ゲン原子または保護化された水酸基を示す。 R3は、 ァミノ基の保護基を示す。 但し、 * 1は不斉炭素原子を示す。 .] で表される化合物。
10. 一般式 （ 3 )
Figure imgf000067_0001
[式中、 R1は、 低級アルキル基またはベンジル基を示し、 R21は、 水素原子、 ハロ ゲン原子または保護化された水酸基を示す。 R3および R4はァミノ基の保護基を示す。 但し、 * 1は不斉炭素原子を示す。 ] で表される化合物およびその塩。
1 1. 一般式 （10)
Figure imgf000067_0002
[式中、 R1は、 低級アルキル基またはベンジル基を示し、 R21は、 水素原子、 ハロ ゲン原子または保護化された水酸基を示し、 R3はァミノ基の保護基を示す。 R5は水 酸基の保護基を示し、 Bはハロゲン原子を示す。 但し、 * 1は不斉炭素原子を示す。 ] で表される化合物。
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