WO2000078350A1

WO2000078350A1 - Medicaments destines a un ulcere cutane

Info

Publication number: WO2000078350A1
Application number: PCT/JP2000/003935
Authority: WO
Inventors: Masahide Higaki; Emiko Imamura
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1999-06-21
Filing date: 2000-06-16
Publication date: 2000-12-28
Also published as: AU5249200A; CA2377593A1; KR20020015345A; EP1188447A1; CN1370079A; HK1049792A1

Description

皮膚潰瘍治療剤

新規用途技術分野

本発明は、ノンブロスタノイドーフロスァゴニストを有効成分として含有する医薬製剤に関する

本発明は、ノンフロスタノイドーフロスタグランジン I ·」ァゴニストの新規な用途に関する。

より詳細には、本発明は、ヒトまたは動物における皮膚潰瘍 [たとえば、下肢の潰瘍を含む糖尿病性皮膚潰瘍、熱傷潰瘍（やけど）、外傷性潰瘍、下腿潰瘍、糖尿病性壊疽など]および褥瘡（床擦れ）など、特に糖尿病性皮膚潰瘍の予防および Zまたは治療のためにノンブロスタノィドーフロスタグランジンァゴニストを有効成分として含有する医薬製剤を提供することを課題とする発明の開示

本発明の発明者らは、ノンブロスタノイドーフロスタグランジンァゴニストがヒトまたは動物におけろ皮膚潰瘍 [たとえば、下肢の潰瘍を含む糖尿病性皮膚潰瘍、熱傷潰瘍（やけど）、外傷性潰瘍、下腿潰瘍、糖尿病性壊疽など]および褥瘡（床擦れ）の予防および Zまたは治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。

本発明の医薬製剤は、ノンブロスタノィド一フロスタグランジン I ·」ァゴニストを活性成分として含有する医薬製剤を製造し、ヒ卜または動物における皮膚潰瘍 [たとえば、下肢の潰瘍を含む糖尿病性皮膚潰瘍、熱傷潰瘍（やけど）、外傷性潰瘍、下腿潰瘍、糖尿病性壊疽などおよび褥瘡（床擦れ）の予防および Zまたは治療のためにヒ卜または動物に投与することにより実施されろ

本発明のノンフロスタノィド一フロスタグランジン I ァゴニス卜とはブ口スタグランジン骨格またはビシクロ [：， 3 , () ] オクタン骨格もしくは 2—ォキサビシクロ [ ' . ： 0 ] オクタン骨格を有しないフロスタグランジンァゴニストをレヽう。本発明の好ましいノンプロスタノイド一ブロスタグランジンァゴニストはつぎの化合物（ I ) ：

[式中、 R ¹ はカルボキシまたは保護されたカルボキシであり、

R² は 1個以上の適当な置換基を有していてもよいァリールであり

R^:i は 1個以上の適当な置換基を有していてもよいァリールであり

Α ' は低級アルキレンであり、

A ² は単結合または低級アルキレンであり、

— Q '—は

(式中、は、

シク口低級アルカンまたはシク口低級アルケンであって、それらは各々に】個以上の適当な置換基を有していてもよい）である。 ] ；

または、つぎの化合物（ I I ) ： ocnn

[式中、 R¹ はカルボキシまたは保護されたカルボキシであり、

R⁵ は水素、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり、

R" は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、低級アルキルまたはハロゲンであり、

R⁷ は水素またはハロゲンであり、

A ⁵ は低級アルキレンであり、

A^H は単結合または低級アルキレンであり、

-R^fi は

(式中、 R⁹ はモノ（またはジまたはトリ）ァリール低級アルキルであり、 Zは Nまたは CHである）または

0

1

(式中、 — A⁷ —は

— 0-

(R'²は水素または低級アルキルである）であり、 Q^L' は Nまたは CHであり、 R¹⁰はァリールであり、 R' ¹はァリールである）であり、

である。 ] ；

または、つぎの化合物（ I I I ) ：

R¹

[式中、 R^{l :i}はカルボキシまたは保護されたカルボキシであり、 R' 'は 1個以上の適当な置換基を有していてもよいァリールであり R'⁵は 1個以上の適当な置換基を有していてもよいァリールであり R'^Hは水素、低級アルキル、ヒドロキシまたはァリールであり、 A ⁸ は低級アルキレンであり、

であり、

— A^{, ()}—は

(式中、 —A¹¹—は単結合、 —CH.,—または— CO—でありは、

シクロ（C 5〜C 8) アルケン、シクロ（C 7〜C 8) アルカン、ビシクロへブタン、ビシクロヘプテン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ァゼチジン、ピロリジンまたはピぺリジンであって、それらは各々に 1個以上の適当な置換基を有していてもよい）または

— X— A¹:¹— （式中、一 X—は— O—、 —S—または一 N (R¹⁷) ― (R'⁷は水素、低級アルキルまたはァシルである）であり、

A¹³は 1個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレンである）であ Ό、

nは 0または 1である。 ] ；

またはそれらの医薬として許容しうる塩類である。

化合物（I ) 〜（ I I I ) の医薬として許容しうる好適な塩類は、慣用の無毒性の塩類であり、それらとしては、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、力リウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニゥム塩、有機塩基塩（たとえばトリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N, N' —ジベンジルエチレンジァミン塩など）、有機酸塩（たとえば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルォロ酢酸塩など）、無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、アミノ酸（たとえばアルギニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などが挙げられる。

この発明の化合物（ 1 ) 〜 I I ) および医薬として許容されるそれらの塩は、 1個またはそれ以上の不斉中心を含むことがあり、したがってそれらが鏡像異性体またはジァステレオ異性体として存在することがあり、この発明は、混合物および個々の異性体の両方を包含する。

この発明の化合物（ I ) 〜（ I I I ) および医薬として許容されるその塩は、溶媒和化合物の形態であることもあり、これもこの発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和化合物としては、水和物、ェタノレートなどを挙げることができる,：生物学的研究に適した化合物（ I ) 〜 U I I ) の放射能標識誘導体もまた、この発明の範囲に含まれる。

本明細書の上記および以下の記述において、本発明がその範囲内に包含する種々の定義の好適な例および具体例を、以下に詳細に説明する。

「低級」なる語は、とくに断らない限り、〜 6個の炭素原子を意味するものとする。

好適な「ァリール」ならびに「モノ（またはジまたはトリ）ァリール低級アルキル」なる表現における好適な「ァリール部分」としては、フエニル、ナフチルなどが挙げられる。

好適な「低級アルキレン」としては、炭素原子数〗〜 6の直鎖状または分枝鎖状のもの、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ベンタメチレン、へキサメチレンなどが挙げられ、好ましいのは炭素原子数 1〜 3のものである。

好適な「低級アルキル」ならびに「モノ（またはジまたはトリ）ァリール低級アルキル」なる表現における好適な「低級アルキル部分」としては、炭素原子数 1〜6の直鎖状または分枝鎖状のもの、たとえばメチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、プチル、イソプチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、へキシルなどが挙げられ、好ましいのは炭素原子数 1〜4のものである。

好適な「保護されたカルボキシ」としては、エステル化されたカルボキシなどが挙げられる。

エステル化されたカルボキシのエステル部分の好適な例としては、（ 1 ) 低級ァノレキノレエステル（たとえばメチノレエステノレ、ェチルエステル、プロピノレエステノレ、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、へキシルエステルなど）、それらは少なくとも 1個の適当な置換基を有していてもよく、たとえば、低級アルカノィルォキシ低級アルキルエステル [たとえばァセトキシメチルエステル、ブロピオニルォキシメチノレエステル、ブチリルォキシメチルエステル、バレリルォキシメチノレエステノレ、ビバロイルォキシメチルエステノレ、へキサノイノレオキシメチルエステル、 1 (または 2 ) —ァセトキシェチルエステル、 1 (または 2または 3 ) —ァセトキシプロピルエステル、 1 一（または 2または 3または 4 ) 一ァセ卜キシブチルェステル、 ] (または 2 ) —フロピオニルォキシェチルエステル、 1 (または 2または 3 ) —プロピオニルォキシプロピルエステル、 1 (または 2 ) —ブチリルォキシェチルエステル、 1 (または 2 ) —イソブチリルォキシェチルエステル、 1 (または 2 ) —ビバロイルォキシェチルエステル、 1 (または 2 ) —へキサノィノレォキシェチルエステル、イソブチリノレオキシメチノレエステル、 2—ェチルブチリルォキシメチルエステル、 3， 3—ジメチルブチリルォキシメチルエステル、 1 (または 2 ) —ペンタノィルォキシェチルエステルなど〕、低級アルキルスルホニルォキシ低級アルキルエステル（たとえば 2—メシルェチルエステルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルキルエステル（たとえば 2—ョードェチルエステル、 2 , 2， 2— トリクロ口ェチルエステルなど）、低級アルコキシカルボニルォキシ低級アルキルエステル（たとえばメトキシカルボニルォキシメチノレエステノレ、エトキシカノレボニノレオキシメチノレエステル、 2—メトキシカノレボニノレオキシェチノレエステノレ、 1 —ェトキシカルボニノレオキシェチノレエステル、 1—イソプロポキシカルボニルォキシェチルエステルなど）、フタリジリデン低級アルキルエステル、（ 5—低級アルキル _ 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソ一ル一 4一ィル）低級アルキルエステル〔たとえば（5—メチルー 2 —ォキソ一 1， 3—ジォキソールー 4ーィノレ）メチルエステル、（ 5 —ェチル一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソールー 4ーィノレ）メチルエステル、（ 5—プロピノレ一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソールー 4—ィル）ェチルエステルなど] ；

( 2 ) 低級アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、ァリルエステルなど ) ；

( 3 ) 低級アルキニルエステル（たとえばェチニルエステル、プロピニルエステルなど）；

( 4 ) 少なくとも 1個の適当な置換基を有していてもよいモノ（またはジまたはトリ）フエニル低級アルキルエステルなどの、少なくとも 1個の適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキルエステル（たとえばベンジルエステル、 4— メトキシベンジルエステル、 4—ニトロべンジルエステノレ、フエネチルエステノレ、トリチノレエステノレ、ベンズヒドリノレエステノレ、ビス（メトキシフエニル）メチルエステノレ、 3 , 4ージメトキシベンジルエステル、 4—ヒドロキシー 3 ， 5— ジ第三級ブチルベンジルエステルなど）；

( 5 ) 少なくとも 1個の適当な置換基を有していてもよいァリールエステル（たとえばフエニルエステノレ、 4 クロ口フエ二ノレエステル、トリノレエステル、第三級ブチノレフェニルエステル. キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルェ

( 6 ) フタリジルエステルなどのものが挙げられる _c

「 1個以上の適当な置換基を有していてもよいァリール」なる表現における好適な「置換基」としては、ハロゲン、ァミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、上に例示したごとき低級アルキルなどが挙げられる。

好適な「シクロ低級アルカン」としては、シクロプロパン、シクロブタン、シク口ペンタンおよびシク口へキサンが挙げられる。

好適な「シクロ低級アルケン」としては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテンおよびシクロへキセンが挙げられる。

「各々に 1個以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ低級アルカンまたはシクロ低級アルケン」なる表現における好適な「置換基」としては、エポキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシなどが挙げられる。

好適な「低級アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルォキシ、第三級ぺンチルォキシ、へキシルォキシなどが挙げられる。

好適な「保護されたヒドロキシ」としては、ァシルォキシなどが挙げられる。好適な「ァシル」ならびに「ァシルォキシ」なる表現における好適な「ァシル部分」としては、脂肪族ァシル基および芳香族環または複素環を含有するァシル基が挙げられる。

そして、該ァシルの好適な例としては、低級アルカノィル（たとえばホルミノレ、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ォキサリル、スクシ二ル、ピバロ低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブロボキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ベンチルォキシカルボニル、へキシルォキシカルボ二ルなど）；

低級アルキルスルホ二ノレ（たとえば'メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロノンスルホ二ノレ、ブタンスルホニルなど）；

アレーンスルホニル（たとえばベンゼンスルホニル、トシルなど）；ァロイル（たとえばベンゾィル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタ口ィル、インダンカルボニルなど）；

アル低級アルカノィル（たとえばフエ二ルァセチル、フエ二ルブロピオニルなど ) ；

アル低級アルコキシカルボニル（たとえばベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボニルなど）などが挙げられる。

好適な「ハロゲン」としては、塩素、臭素、沃素および弗素が挙げられる。好適な「シクロ（C 5〜C 8) アルケン」としては、シクロペンテン、シクロへキセン、シク口ペンテンおよびシクロォクテンが挙げられる _c

好適な「シクロ（C 7〜C 8) アルカン」としては、シクロヘプタンおよびシクロオクタンが挙げられる。

好適な「ビシクロヘプタン」としては、ビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプタンなどが挙げられる。

好適な「ビシクロヘプテン」としては、ビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプテン（たとえばビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプト一 2—ェンなど）などが挙げられる。

「シクロ（C 5〜C 8) アルケン、シクロ（C 7〜C 8) アルカン、ビシクロヘプタン、ビシクロヘプテン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ァゼチジン、ピロリジンまたはピぺリジンであって、各々に]個以上の適当な置換基を有していてもよい」なる表現における好適な「置換基」としては、ィミノ、ヒドロキシ、ォキソ、上に例示したごときァシル、ィミノ保護基などが挙げられる。

好適な「ィミノ保護基」としては、モノ（またはジまたはトリ）ァリール低級アルキルなどが挙げられる。

「 1個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン」なる表現における好適な「置換基」としては、上に例示したごとき低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル（たとえばヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、ヒドロキシプロピノレ、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシへキシルなど）などが挙げられる。

化合物（ I ) の好ましい具体例はつぎの通りである：

R ' がカルボキシ、または保護されたカルボキシ（より好ましくはエステル化されたカルボキシ、とくに好ましくは低級アルコキシカルボニル）であり、

R ² が]〜 3個（より好ましくは 1個）の適当な置換基を有していてもよいァリール（より好ましくはフエニルまたは低級アルキルフエニル）であり、

R^:! が 1 〜 3個（より好ましくは 1個）の適当な置換基を有していてもよいァリール（より好ましくはフエニルまたは低級アルキルフエニル）であり、

A ¹ が低級アルキレン（より好ましくは C 1 〜 C 3アルキレン、とくに好ましくはメチレン）であり、

A が単結合、または低級アルキレン（より好ましくは C 1 〜C 3アルキレン、とくに好ましくはメチレン）であり、

— Q ' —はは、

エポキシ、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選ばれた 1個の置換基を有していてもよいシク口低級アルカンである力 \ もしくはシク口低級アルケンである）であるか、は、

エポキシおよびヒドロキシからなる群から選ばれた 1個の置換基を有していてもよいシクロ低級アルカンである力、もしくはシクロ低級アルケンである）であるか、または、は、

シクロ低級アルカンである）であるもの _c

化合物（ I I ) の好ましい具体例はつぎの通りである：

R¹ がカルボキシ、または保護されたカルボキシ（より好ましくはエステル化されたカルボキシ、とくに好ましくは低級アルコキシカルボニル）であり、

R5 が水素、ヒドロキシ、または保護されたヒドロキシ（より好ましくはァシルォキシ）であり、

R« が水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ（より好ましくはァシルォキシ）、低級アルキルまたはハロゲンであり、

A ⁵ が低級アルキレン（より好ましくは C 1〜C 3アルキレン、とくに好ましくはメチレン）であり、

A" が単結合、または低級アルキレン（より好ましくは C 1〜C 3アルキレン、とくに好ましくはメチレンまたはエチレン）であり、

— R⁸

(式中、 R⁹ は

ジァリール低級アルキル（より好ましくはジフユニル低級アルキル、とくに好ましくはジフヱニルメチル）であり、 Zは Nまたは CHである）または

10

-A'-Q^c

R^{1 1}

(式中、一 A⁷—は 0 0 o

ハ II II II

-O— C—、 — 0— C— H—または一 N— C一 O-

R 12

(R ¹²は水素または低級アルキルである）であり、

Q は Nまたは CHであり、

R 'はァリ一ル（より好ましくはフエニル）であり、

R¹'はァリール（より好ましくはフユニル）である）であり

であるもの。

化合物（ I I I ) の好ましい具体例はつぎの通りである：

R^l:lがカルボキシ、または保護されたカルボキシ（より好ましくはエステル化されたカルボキシ、とくに好ましくは低級アルコキシカルボニル）であり、

R'⁴が低級アルキルを有していてもよいァリール（より好ましくはフエニルまたは低級アルキルフエニル、とくに好ましくはフエニルまたは C 1〜C 4アルキノレフエ二ノレ）であり、

R¹⁵が低級アルキルを有していてもよいァリール（より好ましくはフエニルまたは低級アルキルフエニル、とくに好ましくはフエニルまたは C 1〜C 4アルキノレフエ二ノレ）であり、

R^lttが水素、低級アルキル（より好ましくは C〗〜C 4アルキル、とくに好ましくはメチル）、ヒドロキシまたはァリール（より好ましくはフエニル）であり

A^R が低級アルキレン（より好ましくは C 1〜C 4アルキレン、とくに好ましくはメチレンまたはエチレン）であり、

であり ,

一 A¹

(式中, A¹ は単結合、一 CH₂—または一 C〇—であり

は、

シクロ（C 5〜C 8) アルケン、シクロ（C 7〜C8) アルカン、ビシクロヘプタン（より好ましくはビシクロ [2· 2. 1 ] ヘプタン）、ビシクロヘプテン（より好ましくはビシクロ [2. 2. 1] ヘプテン、とくに好ましくはビシクロ [ 2. 2. 1] ヘプトー 2—ェン）、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフエン、ァゼチジン、ピロリジンもしくはピぺリジンであって、それらは各々にイミノ、ォキソ、ァシル（より好ましくは低級アルカノィル、とくに好ましくは C 1 〜C 4アルカノィル）およびィミノ保護基（より好ましくはモノ（またはジまたはトリ）フエニル低級アルキル、とくに好ましくはフエニル低級アルキル）からなる群から選ばれた】〜 3個（より好ましくは 1個または 2個）の適当な置換基を有していてもよレ、）、または、

一 X— A^{l :!}— （式中、一 X—は一 O—、 —S—もしくは一 N (R¹⁷) 一（R'⁷は水素、低級アルキル（より好ましくは C 1〜C 4アルキル）であるかもしくはァシル（より好ましくは低級アルカノィル、とくに好ましくは C 1〜C 4アルカノィル）であり）、は、低級アルキル（より好ましくは C 1〜C 4アルキル）およびヒド口キシ低級アルキル（より好ましくはヒドロキシ C 1〜 C 4アルキル ) からなる群から選ばれた 1〜 3個（より好ましくは 1個）の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン（より好ましくは C 1〜C 4アルキレン、とくに好ましくはメチレンまたはチレン）である）であり、

nは 0または 1であるもの。

化合物（ I I I ) のより好ましい化合物は、次式（ I I I一 A) の化合物である：

[式中、 R'^: まカルボキシ、または保護されたカルボキシ（より好ましくはエステル化されたカルボキシ、とくに好ましくは低級アルコキシカルボニル）であり

R^Mはフエニル、または低級アルキルフエニル（より好ましくは C 1〜C 4ァノレキルフエニル）であり、

R¹⁵はフエニル、または低級アルキルフエニル（より好ましくは C 1〜C 4ァルキルフエニル）であり、

A ⁸ は低級アルキレン（より好ましくは C 1〜C 4アルキレン、とくに好ましくはメチレン）である。 ]

本発明のとくに好ましいノンプロスタノィドープロスタグランジン I ₂ ァゴニストは、 [3— [ [ ( 1 S) — 2— （4， 5—ジフエ二ルォキサゾールー 2—ィル）一 2—シクロへキセン一 1一ィル] メチル] フヱノキシ] 酢酸、 [3— [ [ ( 1 S) —2— （4， 5—ジフエ二ルォキサゾール— 2—ィル）一 2—シクロぺンテン— 1—ィル] メチル] フエノキシ] 酢酸、 N， N—ジフエ二ルカルバミン酸 [ [ (2 R) — 5— (カルボキシメトキシ）一 2—ヒドロキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフトー 2—ィル] メチル] エステル、（ 1 R) - 1 - [ (2 R) - 2 - (4, 5—ジフエ二ルォキサゾール _ 2—ィル）ピロリジン一 1—ィノレ] — 5—カルボキシメトキシ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン、 [ 3— [ [ (2R) — 2— (4， 5—ジフエ二ルォキサゾールー 2—ィル）ピロリジン一 1一ィル] メチル] フエノキシ] 酢酸またはそれらの塩である。

一般式（ I ) 、（ I I ) および U I I ) の化合物ならびに上記した特定の化合物は新規かまたは既知の化合物であり、下記の刊行物に記載されている方法またはそれと類似の方法によって調製できる（これらの公報を引用し、これをもつて本明細書の一部とする。）。

国際公開番号： WO 95/ 1 7393

国際公開番号： WO 95/24393

国際公開番号： WO 97/03973

本発明で用いるノンブロスタノィド一ブロスタグランジン I 2ァゴニス卜の別の好ましい例としては、

( 1 ) 欧州特許公開番号 E P 578847A、 E P 548949A、 E P 542 203A 1、 EP 58 1 1 87Aまたは EP 558062A (これらの公報を引用し、これをもって本明細書の一部とする。）に記載の縮合ベンゼンォキシ酢酸誘導体、好ましくは、下記式（IV) の化合物またはその塩：

(2) 米国特許番号 U S 5348969 (この公報を引用し、これをもって本明細書の一部とする。）に記載のフユノキシ酢酸誘導体、好ましくは、下記式（V ) の化合物またはその塩：

( 3 ) 国際公開番号 WO 9 8 / 1 3 3 5 6 (二の公報を引用し、これをもって本明細書の一部とする。）に記載の三環性化合物、好ましくは、下記式（V I ) の化合物またはその塩：

などがあげられる。

本発明の皮膚潰瘍の予防および Zまたは治療用医薬組成物は、医薬製剤の形態、たとえば、ノンプロスタノイド一プロスタグランジン 1 ₂ ァゴニストを活性成分として含有し、経直腸、経肺（経鼻または経口腔吸入）、経鼻、眼内、外用（局所）、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）投与または吹入れに適した固体、半固体または液体（たとえば錠剤、ペレット剤、トローチ剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤など）の形態で使用できる。

この発明の医薬組成物は、製薬目的で慣用されている種々の有機または無機担体物質、たとえば賦形剤（たとえばスクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タノレク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤（たとえばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、デンプンなど）、崩壊剤（たとえばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ/レセノレロースカルシウム、ヒドロキシブ口ピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリゥム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クェン酸カルシウムなど）、滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、香味剤（たとえばクェン酸、メントール、グリシン、橙皮末など）、保存剤（たとえば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルバラベン、プロビルパラベンなど）、安定剤（たとえばクェン酸、クェン酸ナトリウム、酢酸など）、懸濁剤（たとえばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウムなど ) 、分散剤、水性希釈剤（たとえば水）、基剤ワックス（たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコール、白色ワセリンなど）を含有することができるじ

有効成分は、通常、単位用量 0. O l mgZk g S Omg/k gで 1 日 1〜 4回投与すればよい。しかしながら、上記の用量は、患者の年齢、体重、状態または投与法に応じて、増減することができる。

ローション、ゲルおよびクリームとして投与する場合は、 0. 0001〜 1 0 % (好ましくは、 0. 01〜5%) 濃度の活性物質を毎日数回、例えば毎日 2力ら 5回局所に投与することができる。発明を実施するための最良の形態

本発明でノンプロスタノィドープロスタグランジン I 2ァゴニストの代表例として試験化合物に用いた N， N—ジフエ二ルカルバミン酸 [ [ (2 R) — 5— ( カルボキシメトキシ）一 2—ヒドロキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロー 2— ナフチル] メチル] エステルは、国際公開番号 WO 95Z24393号公報に記載の方法およびそれに類似する方法にしたがって合成できるほか、下記の方法によっても合成できる。

実施例 1

ォキシ塩化リン 30 Om 1 を 5〜 1 0°Cに冷却し、（1 R， 3 S) — 1， 2, 2—トリメチルシクロペンタン一 1， 3—ジカルボン酸（ 1 50. O g)を加え、懸濁 ft拌する。発熱、発泡に注意しながら、 5〜1 0°Cて五塩化りン 1 56. 0 gを分割添加する。発熱、発泡が納まってから五塩化リン 390. 0 gを加え、 1 5時間還流する（約 1 1 0°C) 。反応液を 20〜30°Cに冷却し、発熱、発泡に注意しながら 70〜 80°Cの硫酸水溶液（濃硫酸 6. 75 gZ水 1 35 Oml) 中に滴下する（結晶析出する）。反応液を 8時間還流し（約 1 05°C) 、反応液が均一系になっていることを確認する。反応液を 20〜30°Cに冷却し、ジタロロメタン 1 200m lで抽出する。水層をジクロロメタン 750m lで 2回再抽出し、これらのジクロロメタン層を合わせ、 20%食塩水溶液 75 Om 1で 2回洗浄する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固する（結晶折出する。）。トルエン 1 5 Om 1で置換濃縮を行い、濃縮残查にトルエン 30 Om 1 を加え、還流温度（約 1 1 0°C) で結晶を完全に溶解する。 1時間以上かけて 0 〜5°Cに冷却し、同温にて 1時間熟成する（約 85 °Cで結晶析出する, _: ) 。晶折液を濾過し、トルエン 1 50m lで洗浄する。含水結晶を一夜乾燥し、（ 1 S, 4 R) —4， 7, 7— トリメチル一 3—ォキソ一 2—ォキサビシクロ [2. 2. 1 ] へブタン— 1一力ルボン酸 66. 77 gを紫色結晶として得る。

¹ H— NMR (CD:, OD, δ )

0. 94 (3Η, s ) ， 1. 09 (6 H, s ) ， 1. 54 - 1. 68 ( 1 H， m) , 1. 90- 2. 1 0 ( 2 H, m) , 2. 41 -2. 55 ( 1 H, m) MA S S (ES I ( + ) )

22 1. 3 (M+ N a )

【0001】

実施例 2

ジメチルフオルムアミド 50 Om 1に室温下、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ ― 1一ォキソ一 5—ヒドロキシナフタレン 1 00. 0 g、粉砕炭酸力リウム 85 - 2 gを加え、懸濁攪拌する。同温で 30分間攪拌後、塩化べンジル 78. 1 g を加え、 85〜90°Cで 8時間攪拌する。反応液を 1 0°C以下に冷却し、水 1 0 0 Om 1を加えて粉砕炭酸カリウムを完全に溶解する。室温下、トルエン 800 m lで抽出し、トルエン層を分取する。一方、水層をトルエン 50 Om 1で再抽出する。これらのトルエン層を含わせて 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 500m l 、水 500 m】、 20 %食塩水 500m lで順次洗浄する。得られた 5—べンジノレォキシ一 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロー 1—ォキソナフタレンのトルエン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過する。

¹ H— NMR ( C D C 1 _:) , δ ) 2. 04— 2. 1 7 (2 Η, m) , 2. 63 (

2 H, t , J = 5. 9) , 2. 96 (2 Η, t， J = 6. 1 ) , 5. 09 (2 Η， s ) ， 7. 07 ( 1 Η, m) ， 7. 20— 7. 46 (6 Η, m) ， 7. 67

( 1 Η， m) MA S S (E S I ( + ) , m, )

2 75. 3 ( +N a )

実施例 3

実施例 2で得られた 5—ベンジルォキシー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ— 1 —ォキソナフタレンのトルエン溶液にエタノール 50 Om 1 を加える。室温下、水素化ホゥ素ナトリウム 2 3. 3 gを加え、 1時間還流する（約 78°C) 。反応終了後、 5 °C以下に冷却し、予め調製した 5〜1 0°Cの 1 0%クェン酸水溶液 5 O Om l中に滴下する。発泡がなくなるまで攪拌し、室温下、 1 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液 5 O Om l , 20%食塩水溶液 5 O Om lで順次洗浄する。得られた 5—べンジノレオキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロー 1 一ナフトールのトルェン溶液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、濾過する。

1 H-NMR (CDC 1：ぃ 6 )

1. 6 7 - 2. 04 (4Η, m) , 2. 54— 2. 9 1 ( 2 H, m) , 4. 7

3 ( 1 Η, b r) ， 5. 04 (2Η， s ) , 6. 7 8 ( 1 Η， m) , 7. 03 - 7. 4 5 (7 Η, m)

MAS S (Ε S I (十）， m/ z)

2 7 7. 2 (M+N a )

実施例 4

実施例 3で得られた 5—ベンジルォキシー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロー 1 一ナフトールのトルエン溶液に硫酸水素カリウム 42 gを加える。反応液を昇温し、内温が 1 1 0°Cになるまで溶媒を留去する。その後 1時間還流し、 1 5°C以下に冷却する。反応液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 50 Om〗、 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液 500 m 1、 20 %食塩水溶液 500m l で順次洗浄した。得られた 5 _ベンジルォキシー 3, 4—ジヒドロナフタレンのトルエン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過する。

1 H-NMR (CDC ,， δ )

2. 2 3- 2. 34 (2H， m) ， 2. 86 (2 H, t , J = 8. 7) ， 5 - 05 ( 2 H, s) , 5. 98- 6. 07 ( 1 H, m) , 6. 43 ( 1 H， m) ， 6. 68 ( 1 H, d, J = 7. 4) , 6. 7 9 ( 1 H， d， J = 8. 3) ， 7. 08 ( 1 H, m) ， 7. 20- 7. 45 ( 5 H, m)

実施例 5

実施例 4で得られた 5—べンジルォキシ 3， 4ージヒドロナフタレンのトルェン溶液を 5°C付近に冷却する。 m—クロ口過安息香酸 1 33. l gを発熱に注意しながら 25°C以下で加える。 20〜25°Cで 1時間攪拌し、 1 0°C以下に冷却する。反応液を予め調製した（ハイドロサルファイトナトリウム 1 00 g +水酸化ナトリウム 25 g ) /水 1 000 m】溶液で 2回、〗 0 %食塩水溶液 500 m l、 20%食塩水溶液 500m 1で順次洗浄する。得られた 4一べンジルォキシ一 l a, 2, 3， 7 b テトラヒドロナフト [1 , 2— b] ォキシレンのトルユン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過する。

1 H-NMR (CDC 1 :,, δ )

1. 55- 1. 79 ( 1 Η, m) ， 2. 28— 2. 44 ( 2 H, m) , 3. 0 5- 3. 1 3 ( 1 H, m) , 3， 73 ( 1 Η， m) ， 3. 84 ( 1 Η, d， J =4. 2) ， 5. 06 (2H， S) ， 6. 92 ( 1 H， d， J = 8. 0) ， 7 . 03-7. 41 ( 7 H, m)

MAS S (E S I ( + ) ， m/ z )

275. 1 (M + N a )

実施例 6

実施例 5で得られた 4 ベンジルォキシー 1 a , 2， 3， 7 b—テトラヒドロナフト [1， 2— b] ォキシレンのトルエン溶液に p トルエンスルホン酸一水和物 1 1. 7 gを加え、 85〜 90°Cで 1時間攪拌する。反応液を 5〜】 0°Cに冷却し、不溶物を濾過する。濾液を 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液 500mし水 500m l , 20 %食塩水溶液 500m lで順次洗浄する。得られた 5—べンジルォキシー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロー 2 ォキソナフタレノンのトルエン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過する。

1 H-NMR ( C D C 1 , , δ )

2. 52 (2Η, t , J = 7. 0) ， 3. 1 5 ( 2 H, t , J = 6. 6) ， 3 . 58 (2H， s ) , 5. 09 (2H. s ) ， 6. 75 ( 1 H, d , J = 7. 6) ， 6. 85 ( 1 H， d， J = 8. 2) ， 7. 1 3- 7. 46 (6H， m) MA S S (E S I ( + ) , m/ z )

2 7 5. 3 (M+ N a )

実施例 7

攪拌下、実施例 6得られた 5—ベンジルォキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒド口一 2—ォキソナフタレノンのトルエン溶液にトリメチルスルホキソニゥムョージド 9 1. 5 g、 t—ブトキシカリウム 4 6. 6 gを順次加え、 7 5〜 8 0。じで 3時間攪拌する。反応液を 1 5 "C以下に冷却し、水 8 7 4m 1、 2 0%食塩水溶液 4 3 7 m 1で順次洗浄を行う。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濃縮乾固する。濃縮残査に酢酸ェチル 1 6 4 m lを加えて溶解し、不溶物を濾過する。

γ—アルミナ 5 00 gを酢酸ェチルに懸濁し、カラムに仕込む。濃縮残查の酢酸ェチル溶液を _γ—アルミナカラムに仕込み、酢酸ェチル 1 0 0 0m lを通液する。分取した酢酸ェチル溶液を濃縮乾固し、 5—ベンジルォキシー 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロスピロ [ナフタレン一 2， 2 ' —ォキシラン] 6 8. 2 5 g ( 定量値）を黒褐色の油状物として得る。

¹ H-NMR (CDC 1 _:!, δ )

1. 8 8 (2 Η, t， J = 6. 7) ， 2. 7 6 (2 H， s ) , 2. 9 3 - 3. 1 4 (4 H, m) , 5. 0 8 (2 H, s ) ， 6. 7 3 (2 H， d, J = 8. 7 ) ， 7. 1 0 ( 1 H, d , J = 7. 9) ， 7. 2 5 - 7. 4 7 (5 H， m) MAS S (E S I (十）， mZz)

2 8 9. 2 ( + N a )

実施例 8

5—ベンジルォキシー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロスピロ [ナフタレン一 2 ， 2 ' 一ォキシラン 6 8. 2 5 g (定量値）にテトラヒドロフラン : 1 3 6 5m 1 、水 4 1 Om 1を加え、完全に溶解させる。 p— トルエンスルホン酸一水和物 4 - 8 7 gを加え、 3 0〜3 5°Cで 4時間攪拌する。反応液を 2 0 °C以下に冷却し、 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液で p Hを 7付近に調整する。 4 0°C以下で有機溶媒（テトラヒドロフラン）のみ濃縮し、酢酸ェチル 1 024 m l で抽出する。有機層を 2 0 %食塩水溶液 34 0m lで洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥する。 40°C以下で濃縮乾固し、トルエンで置換濃縮する（結晶析出する。）。濃縮残查にトルエン 4 1 Omし n—へブタン 273 m 1を加え、 70〜75°Cで完全に溶解する。 1時間以上かけて 5〜 1 0°Cに冷却し（45°C付近で結晶析出 ) 、同温にて 1時間熟成する。晶析液を濾過し、トルエン n—ヘプタン混合溶媒（3 ： 2) 1 37m lで洗浄する。含水結晶を一夜乾燥し、（5 ベンジルォキシ一 2—ヒドロキシ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフト一 2 ィル）メタノールの粗製物 44. 05 gを微黄色結晶として得る。

( 5 ベンジルォキシー 2 ヒドロキシ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフト一 2—ィル）メタノールの粗製物 6. 00 gにトルエン 30 m 1を加え、 70 〜 75°Cで完全に溶解する。 30分間以上かけて 20〜 25°Cに冷却し（55°C 付近で結晶析出）、同温にて 1時間熟成する。晶析液を濾過し、トルエン 1 2m 1で洗浄する。含水結晶を一夜乾燥し、（5—ベンジルォキシー 2 ヒドロキシ - 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロナフトー 2—ィル）メタノール 5. 44 gを白色結晶として得る。

' H-NMR (CDC 1 :,， δ)

1. 69- 1. 99 ( 2 Η, m) ， 2. 04 (2H， b r ) , 2. 84- 2. 90 (4 H, m) , 3. 56 (2 H, s ) ， 5. 06 (2H， s) , 6. 6 9— 6. 76 (2H， m) ， 7. 09 ( 1 H， t , j = 7. 9) ， 7. 25— 7. 47 (5H， m)

MAS S (E S I (十）， m/ z)

307. 2 (M+N a )

実施例 9

ジメチルホルムアミド 1 2. 5 m lに（5—ベンジルォキシ一 2—ヒドロキシ — 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロナフト一 2 ィル）メタノール 2. 50 g、 ( I S, 4 R) - 4, 7, 7— トリメチルー 3—ォキソ 2—ォキサビシクロ [2 . 2. 1 ] ヘプタン一 1 カルボン酸 3. 14 g、 4ージメチルァミノピリジン 0. 32 gを加え、完全に溶解する。反応液を 5〜 1 0°Cに冷却し、 1一（3— ジメチルァミノプロピル） ― 3—ェチルカルボジィミド ·塩酸塩 3. 7 1 gを加え、 1時間攪拌する。反応液に水 25 m 1を加え、酢酸ェチル 1 25m lで抽出する。酢酸ェチル層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 25m 1、 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液 25 m 1、 20 %食塩水溶液 25m lで順次洗浄し、濃縮乾固する。濃縮残査に n—ヘプタン 5 Om 1を加え、液量約 38 m 1になるまで濃縮する。 n ヘプタン 1 2. 5m lを加え、 20〜 25 °Cで 1時間熟成する。晶析液を濾過し、 n ヘプタン 2 Om 1で洗浄する。含水結晶を一夜乾燥し、（I S, 4 R) —4， 7， 7 トリメチルー 3 ォキソ 2 ォキサビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプタン一 1一力ルボン酸 [ (5—ベンジルォキシ— 2 ヒドロキシ— 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフトー 2 ィル）メチル] エステル 3. 92 gを白色結晶として得る。

1 H— NMR (CDC 1 :,， δ )

1. 00 (3Η, s) ， 1. 08 ( 3 H, s) , 1. 1 3 (3H， s) ， 1 . 64- 2. 54 (7H， m) , 2. 86— 2. 90 (4H， m) , 4. 24 (2 H, m) ， 5. 07 (2H, s ) ， 6. 68— 6. 77 (2 H， m) ， 7. 1 0 (1 H， t , J = 8. 0) ， 7. 26- 7. 46 (5H， m)

MA S S (ES I (十）， m/ z )

487. 2 (M+N a )

実施例 1 0

エタノール 2 1 0m lに（1 S， 4 R) —4， 7， 7 トリメチル 3—ォキソ一 2—ォキサビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 1一力ルボン酸 [ (5—ベンジルォキシー 2 ヒドロキシ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロナフトー 2—ィル ) メチル] エステル 3. 50 gを加え、 75〜78°Cに昇温し、完全に溶解させる。 50〜55°Cに冷却し、種晶を加え、同温にて 30分間攪拌する（結晶析出する。）。晶析液を 30分間以上かけて 25〜 27°Cに冷却し、同温にて〗時間攪拌する。晶析液を濾過し、未変性エタノール 28m 1で洗浄する。含水結晶を一夜乾燥し、（I S, 4 R) — 4， 7， 7 トリメチル 3 ォキソ 2 ォキサビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプタン— 1一力ルボン酸 [ ( (2 R) — 5—べンジルォキシー 2 ヒドロキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフトー 2 ィル）メチル] エステル 1. 53 g ( 94 % d e ) の自色結晶を得る。

実施例 1 1 エタノール 84m l に（ I S, 4 R) — 4， 7， 7 _ トリメチル一 3—ォキソ一 2—ォキサビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプタン一 1 一力ルボン酸 [ ( (2 R) — 5—ベンジルォキシー 2—ヒドロキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフトー 2—ィル）メチノレ] エステル（94% d e) 1. 4 0 gを加え、 7 5〜7 8°Cに昇温し、完全に溶解させる.：晶析液を 1時間以上かけて 2 5〜2 7t:に冷却し（約 5 5°Cで結晶析出する— ) 、同温にて 1時間攪拌する。晶析液を濾過し、未変性エタノール 1 1 m】で洗浄する：含水結晶を一夜乾燥し、（〗 S, 4 R) 一 4 ， 7， 7— トリメチルー 3—ォキソ一 2—ォキサビシクロ [ 2. 2. 1 ] へブタンー 1 一力ルボン酸 [ ( (2 R) — 5—ベンジルォキシー 2—ヒドロキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフトー 2—ィル）メチル] エステル（99%d e) 1. 20 gを白色結晶として得る。

1 H-NMR (CDC 1 , 6 )

1. 00 (3H， s) ， 1. 08 (3ト I， s) ， 1. 1 3 (3H， s) ， 1 . 6 2- 2. 54 ( 6 H, m) ， 2. 84- 2. 90 (4H， m) ， 4. 24 (2 H, s ) ， 5. 0 7 (2 H, s ) , 6. 6 8— 6. 7 8 (2 H, m) ，

7. 1 0 ( 1 H, t， J = 7. 9) ， 7. 26 - 7. 46 ( 5 H, m)

MA S S (E S I (十）， m/ z )

48 7. 2 (M+N a )

実施例 1 2

テトラピドロフラン 80m l 、メタノール 80m l と水 6 m 1の混合溶媒に（ 1 S, 4 R) —4， 7， 7— トリメチルー 3—ォキソ一 2—ォキサビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプタン一 1 一力ルボン酸 [ ( (2 R) — 5—ベンジルォキシー 2—ヒドロキシー 1， 2, 3 , 4ーテトラヒドロナフトー 2—ィル）メチル] エステル ( 9 9 % d e ) 8. 00 gを加え、攪拌する.: 2 0〜2 5°Cで 24 %水酸化ナトリウム水溶液 6m 1を添加し、同温にて 1時間攪拌する。水 80m lを加え、 1 N塩酸水溶液を用いて pH 6〜 7に調整する。有機溶媒（テトラヒドロフラン、メタノール）を濃縮し、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 80m 1 を加え、 20〜 25°Cで 1時間熟成する。晶析液を濾過し、水 8 Οιη Iで洗浄する。含水結晶を一夜乾燥し、（（2 R) — 5—ベンジルォキシ一 2—ヒドロキシー 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロナフト一 2—ィル）メタノールの白色結晶 4. 7 0 gを得る ' H-N R (CDC しい ό )

1. 7 0- 1. 9 7 (411, m) , 2. 8 5— 2. 9 1 (411, m) ， 3. 5 7 (2 H, s ) ， 5. 06 (2 H, s ) ， 6. 70— 6. 7 6 ( 2 H, m) ， 7. 1 0 ( 1 H, t , J = 7. 9) , 7. 2 5 - 7. 4 6 ( 5 H, m)

MAS S (E S I ( + ) m/ z )

307. 2 (M- N a )

実施例 1 3

ピリジン 2 Om 1 に（（2 R) — 5—ベンジルォキシ一 2—ヒドロキシ一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロナフトー 2—ィル）メタノール 4. O O gを加え、溶解する。ジフエ二ルカルバミルク口ライド 9. 78 gを加え、 9 5〜1 00°Cで 1 4時間攪拌件する。反応液を 55〜6 0°Cに冷却し、同温にてメタノール 40 m l を滴下し、さらに水 2 Om 1 を滴下する。晶析液を 20〜 2 5 °Cに冷却し、同温にて 1時間熟成する晶析液を濾過し、メタノール 40m l 、水 2 0m lで順次洗浄する。含水結晶を一夜乾燥し、ジフユ二ルカルバミン酸 [ ( (2 R) — 5—ベンジルォキシ一 2—ヒドロキシー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフトー 2—ィル）メチル] エステルの白色結晶 6. 32 gを得る。

1 H— NMR (CDC 1 ， ό )

1. 6 5- 1. 8 8 ( 2 H, m) , 2. 1 1 ( 1 H， s) ， 2 74 - 2. 9 1 (4Η, m) , 4. 1 5 (2H， s) ， 5. 05 (2 H， s: 6. 6 5 ( 1 H, d, J = 7. 7) ， 6 - 7 2 ( 1 H, d, J = 7. 9) 7. 08 (

1 H， t , J = 7. 9) , 7. 1 9- 7. 4 2 ( 1 5 H, m)

MAS S (E S I ( + ) , m/ z)

502. 2 (M+ N a )

実施例 1 4

テ卜ラヒドロフラン 1 80m l とメタノール 60m I の混合溶媒にジフエ二ル力ルバミン酸 [ ( (2 R) — 5—ベンジルォキシー 2—ヒドロキシー 1， 2， 3 ， 4—テトラヒドロナフトー 2—ィル）メチル] エステル 6. O O gを加え、溶解する。蟻酸アンモニゥム 2. 3 7 gZ水 1 8m 1溶液及び] 0%P d— C 0 . 3 6 g Z水 1 2 m I懸濁液を順次加え、 2 5〜 3 0 °Cで 2時間攪拌する：反応液を濾過し、濾過した 1 0 % P d — Cを 5 0 %メタノ一ル 1 2 m〗で洗浄する,: 濾液及び洗液を含わせ、有機溶媒（テトラヒドロフラン、メタノール）を濃縮する。濃縮残査を酢酸ェチル 1 2 O m i で抽出し、 2 0%食塩水溶液 3 O m 1で 2 回洗浄し、抽出液を濃縮乾固する（結晶析出する）。濃縮残査にトルエン 6 0 m 1を加えて 6 0〜6 5°Cに昇温し、同温で n—ヘプタン 6 O m 1 を 1時間かけて滴下する。晶析液を 3 0分間以上かけて 5〜 1 0°Cに冷却し、同温にて 1時間熟成する。晶析液を濾過し、 n —ヘプタン 3 O m 1で洗浄する。含水結晶を一夜乾燥し、ジフエ二ルカルバミン酸（（2 R) — 2， 5—ジヒドロキシー 1， 2， 3 , 4ーテトラヒドロナフトー 2—ィル）メチルエステル 4. 6 4 gを自色結晶として得る。

' H - NMR (C D_;) OD, δ )

1 . 1 9— 1 . 2 7 ( 2 H, m) ， 2. 5 2 - 2. 7 5 (4 H, m) , 4. 0 9 ( 2 H, d， J = 1 . 5) , 6. 4 6 ( 1 H， d， J = 7. 5) , 6. 5 5 ( 1 H， d， J = 7. 9) ， 6. 8 9 ( 1 H, t , J = 7. 8) , 7. 1 9— 7. 4 0 ( 1 O H, m)

MA S S (E S I ( + ) ， / z )

4 1 2. 2 (M+ N a )

N， N—ジフエ二ルカルバミン酸 [ [ ( 2 R) — 5 — （カルボキシメトキシ）一 2—ヒドロキシ一 1， 2 , 3， 4ーテトラヒドロナフトー 2 —ィル] メチル] エステルは、実施例 1 3で得られた N， N—ジフエ二ルカルバミン酸 [ ( 2 R) 一 2 , 5—ジヒドロキシー 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロナフトー 2—ィル）メチル] エステルから国際公開番号 WO 9 5ノ 2 4 3 9 3公報記載されている方法またはそれと類似する方法によって合成することもできる。

[発明の効果]

ヒトまたは動物における皮膚潰瘍の予防および Zまたは治療のために本発明において使用するノンプロスタノィドープロスタグランジン I ₂ ァゴニス卜の有用性を示すために、それの代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。

[試験化合物] ( 1 ) N， N ジフエ二ルカルバミン酸 [ [ ( 2 R ) — 5 （カルボキシメトキシ） 2 ヒドロキシ一】， 2， 3 , 4—テトラヒドロナフトー 2 ィル] メチノレ] エステル（以下、試験化合物という）

試験例 1 (db/dbマゥス皮膚欠損創モデル）

[実験方法]

10週齢の雄性 C57BL/KsJ db/dbマウス（db/dbマウス）およびその controlである C 57BL/KsJ +m/+mマウス（+m/+mマウス）背部の毛を除毛クリームで除毛した。 3日後、眼科用ハサミを用いて背部正中線を軸とした直径約 I . 5cmの円形の皮膚を除去し、完全皮膚欠損創を作製した。その後、欠損創部をポリウレタンフィルム剤で覆った。欠損創作製当日から連続 18日間、 100 μ 1の試験化合物溶液または蒸留水（vehi c l e) をシリンジにとり、ボリウレタンフィルム剤を通して 1 日 1回塗布した。ポリウレタンフィルム剤は毎日取り替え、 3%H₂ 0₂で消毒後、薬物を前述の様に塗布した。また、創傷面積をトレース法にて軽麻酔下で原則 1 日置きに測定した。薬物塗布の初期創傷面積を 100%として、各測定日における面積比を算出した。

[実験結果]

db/dbマウスの創傷面積は欠損創作製後初期にわずかに拡大したが、その後経日的に縮小した。 +rn/+mマゥスの創傷面積と比較すると全ての測定日におし、て有意に大きく、治癒の遅延が観察された。これに対して、 0. 01 %および 0.】％試験化合物溶液塗布群では創傷面積の初期の拡大は見られず、その後経日的に縮小し、それぞれ欠損創作製 7および 4日後以降、 vehi cle塗布群の創傷面積との間に有意（pく 0. 05) な差が認められた。最終観察日（欠損創作製 18日後）の創傷面積で比較すると vehi cl e塗布群では 73%の縮小、 0. 01 %および 0. 1 %試験化合物溶液塗布群ではそれぞれ 90%および 93%の縮小であった。これらの結果から試験化合物は創傷治癒促進作用を有することが明らかとなった。産業上の利用可能性

以上に述べた本発明のノンブロスタノィドープロスタグランジンァゴニストは、ヒトまたは動物における皮膚潰瘍 [たとえば、下肢の潰瘍を含む糖尿病性皮膚潰瘍、熱傷潰瘍（やけど）、外傷性潰瘍、下腿潰瘍、糖尿病性壊疽など]および褥瘡（床擦れ）など、特に糖尿病性皮膚潰瘍の予防および/または治療に有用である。

Claims

請求の範囲

1 . ノンプロスタノイド一プロスタグランジンァゴニス卜を活性成分とする、ヒトまたは動物における皮膚潰瘍または褥瘡の予防およびノまたは治療用製剤。

2 . ノンブロスタノイド一プロスタグランジンァゴニストを活性成分とする、ヒトまたは動物における糖尿病性皮膚潰瘍の予防およびノまたは治療用製剤

3 . ノンプロスタノイド一ブロスタグランジン I ₂ ァゴニストが、下記一般式 ( 1 ) または医薬として許容されるその塩であるところの請求項 1または 2記載の製剤。

[式中、 R ' はカルボキシまたは保護されたカルボキシであり、

R ² は 1個以上の適当な置換基を有していてもよいァリールであり、

R ¹ は 1個以上の適当な置換基を有していてもよいァリールであり、

A ¹ は低級アルキレンであり、

A² は単結合または低級アルキレンであり、

一 Q ' —は

(式中、は、

シクロ低級アルカンまたはシクロ低級アルケンであって、それらは各々に 1個以上の適当な置換基を有していてもよい）である。 ]

4. ノンプロスタノイドブロスタグランジンァゴニストが下記一般式（ 1 1 ) または医薬として許容されるその塩であるところの請求項 1または 2記載の製剤。

R^fi は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、低級アルキルまたはハロゲンであり、

R⁷ は水素またはハロゲンであり、

A ⁵ は低級アルキレンであり、

Α^κ は単結合または低級アルキレンであり、

R⁸ は

(式中、 R^H はモノ（またはジまたはトリ）ァリール低級アルキルであり、 Zは Nまたは CHである）、または、

,10

-A'-Q Z-

R^{1 1}

(式中、 A⁷—は — O-

(R¹²は水素または低級アルキルである）であり、 Q² は Nまたは CHであり R' ('はァリールであり、 R ¹¹はァリールである）であり、

である。 ]

5. ノンプロスタノイド一プロスタグランジンァゴニストが下記一般式（ I I I ) または医薬として許容されるその塩であるところの請求項 1または 2記載の製剤。

[式中、 R ¹³は力ルポキシまたは保護された力ルポキシであり、

R"は 1個以上の適当な置換基を有していてもよいァリールであり

R^{l ¾}は 1個以上の適当な置換基を有していてもよいァリールであり

R'^fiは水素、低級アルキル、ヒドロキシまたはァリールであり、

A^s は低級アルキレンであり、

であり、

一 A¹"—は

(式中、一 A¹¹—は単結合、一 CH,—または— CO—でありは、

シクロ（C 5〜C8) アルケン、シクロ（C 7〜C 8) アルカン、ビシクロヘプタン、ビシクロヘプテン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ァゼチジン、ピロリジンまたはピぺリジンであって、それらは各々に 1個以上の適当な置換基を有していてもよい）、または、

-X-A¹³ - (式中、 — X—は一 O—、 — S—または一 N (R¹⁷) 一（R'⁷は水素、低級アルキルまたはァシルである）であり、

A'³は 1個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレンである）であり、

nは 0または 1である。 ]

6. ノンプロスタノイド一プロスタグランジンァゴニストが、

(1) [3 - [ [ (1 S) - 2- (4, 5—ジフエ二ルォキサゾールー 2—ィル ) 一 2—シクロへキセン— 1一ィル] メチル] フユノキシ] 酢酸、

(2) [3- [ [ (1 S) - 2- (4, 5—ジフエニルォキサゾ一ルー 2—ィル ) 一 2—シクロペンテン一 1—ィル] メチル] フヱノキシ] 酢酸、

(3) N, N—ジフエ二ルカルバミン酸 [ [ (2 R) — 5— (カルボキシメトキシ）一 2—ヒドロキシ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフトー 2—ィル] メチノレ〕エステノレ、

(4) ( 1 R) - 1 - [ (2 R) - 2 - (4, 5—ジフヱ二ルォキサゾールー 2 —ィル）ピロリジン— 1—ィル] 一 5—カルボキシメトキシ— 1， 2， 3， 4一テトラヒドロナフタレン、もしくは (5) [3- [ [ ( 2R) 一 2— （4， 5—ジフエ二ルォキサゾールー 2—ィル ) ピロリジン一 1一ィル] メチル] フユノキシ] 酢酸

または医薬として許容されるその塩であるところの請求項 1または 2記載の製剤

7. ヒトまたは動物における皮膚潰瘍または褥瘡の予防および Zまたは治療用製剤を製造するためのノンプロスタノィドープロスタグランジン I 2 ァゴニス卜の使用。

8. 皮膚潰瘍または褥瘡の予防および Zまたは治療方法であって、それが必要とされるヒトまたは動物に有効量のノンプロスタノィドープロスタグランジン I 2 ァゴニストを投与することを含む予防および Zまたは治療の方法。