WO2000076561A1 - Plastisch verformbares implantat - Google Patents

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WO2000076561A1
WO2000076561A1 PCT/EP2000/005208 EP0005208W WO0076561A1 WO 2000076561 A1 WO2000076561 A1 WO 2000076561A1 EP 0005208 W EP0005208 W EP 0005208W WO 0076561 A1 WO0076561 A1 WO 0076561A1
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implant
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fluorocarbon
surfactant
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Dirk-Henning Menz
Joachim Dresp
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Pharm Pur Gmbh
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Definitions

  • the invention relates to a plastically deformable implant according to the preamble of claim 1.
  • plastically deformable implants are used, for example, in ophthalmology, in particular as a vitreous or lens replacement, and in dentistry, for example for filling extraction cavities in the jawbone.
  • deformable implants are also known, but they always consist of a cushion-shaped covering and an implant material for filling, in order to achieve a differentiation from the surrounding tissues or to achieve biocompatibility.
  • Fluorine-containing compounds in the form of easily movable liquids and preparations are known for ophthalmic applications.
  • the properties typical of fluorine-containing compounds such as high density and low surface tension, are used.
  • the partially fluorinated or perfluorinated compounds that have been used to date are present as single-phase liquids.
  • different substance properties can only be used to the extent that this is predetermined by the structure or the inherent properties of the chemical compounds used in each case. Therefore, it is not possible with the known fluorine-containing ophthalmic treatment agents, the often very different and sometimes contradicting requirements of the treatment agent with a single substance component. to realize.
  • a treatment agent is required that has excellent tamponade properties and at the same time offers the possibility of exchanging water-soluble substances, which cannot be achieved at the same time with the known ophthalmic treatment agents because of their immiscibility with water.
  • Attempts were also made to avoid the damage to the retina observed in the ophthalmological use of perfluorocarbons and attributed to mechanical effects by using substances with a lower density, as described, for example, in EP 563 446 B1, DE 197 19 280 and DE 195 36 504 AI are described.
  • the lipophilicity of these compounds was increased at the same time, which led to penetration processes. This resulted in histological changes and side effects known from perfluorocarbons.
  • Fluorine-containing gels from the group of fluorocarbon water emulsions are also known from the prior art.
  • Such emulsions in gel form and their possible uses in medicine and technology are described for example in US 5,573,757, in EP 0 340 079 and WO 97/03644.
  • These gels form polyaphragm structures, with a continuous minority phase and a discontinuous majority phase.
  • the minority phase completely encapsulates the majority phase and therefore determines the essential properties of the entire preparation.
  • a very specific workflow has to be followed for the production of preparations of this structure type.
  • destruction or dissolution for example by heating or mechanical pressure, takes place irreversibly, ie.
  • the fluorine-containing gels known from the prior art also have an affinity for water and body tissue. This water and tissue affinity leads to long-term use in aqueous media or in body tissue to dissolve and destroy the gels. This prevents - in connection with the irreversibility in the event of destruction described above - long-term use as an implant in body tissue.
  • the fluorine-containing gels described above are suitable as a basic material for the formation of a generic implant.
  • the implant does not irreversibly dissolve in aqueous media.
  • the stability of the implant material when heated must be ensured in particular because of the sterilization (121 ° C.) required before insertion into the body openings.
  • One finding on which the invention is based is that, in the case of certain fluorine-containing gels, the gel structure can be completely reversibly restored after the gel has been predominantly destroyed. According to the known publications on fluorine-containing gels, this represents a surprising finding.
  • the term fluorine-containing gel is understood to mean a gel-like preparation which comprises at least one fluorocarbon.
  • the fluorine-containing gel essentially comprises three components, namely a fluorocarbon, a fluorine-containing surface-active surfactant and water.
  • Various additives can be added to the fluorocarbon-containing or aqueous components.
  • Certain composition compositions according to the invention of surfactants, fluorocarbons and water form gels which change their gel structure after liquefaction, for example by mechanical means Pressure or heating, can completely recede. This property of the gels according to the invention enables long-term use as a generic implant.
  • the implant according to the invention thus has a self-organizing healing mechanism.
  • the ability of a self-organizing healing mechanism can be attributed to the stability of the aphrons forming the gel when a polyaphragm is present. A gel can only re-form itself after liquefaction if its "building blocks", the aphrons, have not been completely destroyed.
  • the stability of the aphrons depends on the strength of the interaction between water, surfactant and perfluorocarbon, which in turn is determined by surface properties and the ability to spread the individual phases towards one another.
  • Rp is linear or branched perfluoroalkyl groups with more than 5 carbon atoms and R po ] is a polar hydrocarbon radical which contains at least one functional group which is selected from CO-NH (R), CO-N (R) 2 , COO-, COOR, SO 3 -; SO 2 N (R) 2 , CH 2 -OR, PO 2 H, PO 3 H.
  • the molar mass is preferably> 400 g / mol, the surface tension in aqueous solution ⁇ 30mN / m and preferably
  • the interfacial tension in aqueous solution to the non-polar component is ⁇ 25 mN / m, preferably ⁇ 10 mN / m and the concentration ⁇ 0.3%, preferably
  • HLB hydrophilic-lipophilic balance according to Griffin in J.Soc.Cosmet.Chem 1 (1949) 311).
  • the implant according to the invention can thus withstand both thermal stress, for example during sterilization, and mechanical stress, for example due to pressure on the body opening.
  • the structural reversibility of the implants according to the invention also prevents the destruction of the implant material by diffusion processes in the body cavities.
  • the transparency of the fluorine-containing gels, which is usually severely impaired by these diffusion processes, is completely retained in dynamic equilibrium in the implants according to the invention.
  • the biocompatibility of the implants according to the invention is given by using highly purified starting materials and by using very small amounts of surfactant (preferably ⁇ 0.1%).
  • surfactants used are well tolerated by the tissue, firmly bound in the gel and homogeneously distributed over the entire volume of the implant.
  • the implant according to the invention is used, for example, in ophthalmology as a vitreous replacement. Fluorine-containing gels with a high specific weight and high affinity for water-soluble substances are particularly suitable for this. This is the first time that a tamponade agent or implant with a higher specific weight than water has been made available with the ability to absorb water-soluble ions. After the vitrectomy and usual retinal surgery procedures, the shape-changing implant is injected into the vitreous cavity. The plastically deformable implant expands by absorbing water. The increase in volume caused by water absorption supports the tamponade effect caused by the high-density fluorocarbons. At the same time, pressure builds up inside the implant, which counteracts further volume expansion and water absorption. The resulting dynamic balance is ensured by the structural reversibility of the implant material and thus enables long-term use of the implant.
  • Another advantage of the implant according to the invention when used as a vitreous replacement is the reduction of mechanical damage in the area of the retina.
  • Such damage is known when using pure fluorocarbons as vitreous substitutes and was attributed solely to the high density of the fluorocarbons.
  • the damage is not caused by the static pressure. Rather, damage occurs because the impact of heavy fluids on the retina, for example during rapid head movements, causes mechanical pressure surges.
  • fluorine-containing gels as vitreous substitutes this effect can be prevented by using certain gels.
  • These gels are gels with a high viscosity / density ratio of> 100 mPas cm Ig, preferably> 1000 mPas cm 3 / g.
  • Such gels according to the invention enable the tamponade in the lower segment of the eye without movement-related pressure peaks occurring during jerky movements. This is caused by the - compared to pure fluorocarbons - increased viscosity, which counteracts the acceleration forces and prevents harmful impact of heavy fluids on the retina. It proves to be particularly advantageous here that the material properties of the fluorine-containing gels can be varied within wide limits over the composition, compared to the pure fluorocarbons.
  • the implants according to the invention as ophthalmological treatment agents for the vitreo retinal area, in contrast to all previously described ophthalmological treatment agents based on fluorinated compounds, it is not only possible primarily to re-apply the retina and one Short-term tamponade can be achieved. In addition to the tamponing effect, other functions of the natural vitreous body can be taken over. This also gives rise to the possibility of treating pathological changes in the vitreo retinal area or the possibility of suppressing processes which can lead to sustained damage to the retina, for example damage to Müller cells.
  • the treatment agents can be designed in such a way that they combine different, also opposing, properties in such a way that they are brought into effect in one treatment step.
  • the possible uses of the gels are supported and expanded by the fluorocarbons contained in the gels, which are known to have special properties such as anti-inflammatory and gas-dissolving properties.
  • the other properties known from fluorine-containing compounds, which are advantageous in use as an ophthalmic aid, are retained in the implants according to the invention or are even enhanced.
  • the implants according to the invention can be removed from the body openings by conventional methods, for example in accordance with a vitrectomy.
  • the fluorine-containing implants according to the invention are also suitable for use as intraocular lenses.
  • highly transparent gels are to be used, which have a particularly high viscosity / density ratio, which is achieved in particular by using oligomeric, RpR H compounds as a discontinuous phase, for example described in EP-A 545 174.
  • the implants according to the invention can be used instead of the artificial intraocular lenses made of silicone, PMMA or acrylic, which are usually used for star surgery.
  • the implant material is injected by known methods so that it completely fills the entire capsular bag.
  • the implant thus takes over the complete function of the natural lens, ie the lens' ability to accommodate is retained despite the star operation. Because of the forces constantly acting on the implant, the long-term mechanical stability is of particular importance in this application.
  • the implants according to the invention can be found in the field of temporary sealing of body cavities and the temporary separation of tissue areas, for example when using the implants as expanders or for stimulating bone growth.
  • the implant according to the invention is used in particular for the temporary filling of extraction cavities in the jawbone and as a tissue expander.
  • orthopedic use as a biocompatible sliding film for joints and joint prostheses can be considered. After the implant material has been introduced into the extraction cavities, they are encapsulated by sewing the surrounding tissue together. This prevents the gel-shaped implant from running out.
  • Fig. 1 Measurement of pressure peaks when accelerating perfluorophenanthrene in a sealed glass tube, full deflection corresponds to 70 mbar (52.5 mm Hg).
  • Fig. 2 Measurement of pressure peaks when accelerating an implant material according to the invention in a sealed glass tube, full deflection corresponds to 70 mbar (52.5 mm Hg).
  • a mixture of 99% fluorocarbon, 0.9% isotonic saline and 0.1% OTL is produced by ultrasound from perfluorophenanthrene, isontonic saline and Fluowet OTL (Clariant), which are highly purified by known processes (EP 0 626 936 B1);
  • a polyaphragm gel produced by customary methods is slowly introduced in a volume concentration of less than 30% until the entire mixture solidifies into a gel. The preparation becomes completely transparent by careful degassing or centrifugation.
  • This implant material can be completely liquefied by mechanical alternating loading, heating to approx. 130 ° C or the addition of water.
  • the gel is brought back to its original state by adding light mechanical energy or cooling or dehydrating through an absorbent material (dry glass filter etc.). This procedure can be repeated several times without changing the composition of the shape-changing implant material.
  • a shape-changing implant material produced according to Example 1 is covered with twice the amount of water. This causes the gel-like phase to expand. If the volume z. B. limited by semi-permeable soils, an increased pressure builds up in the interior of the material until the water acted upon from one side emerges on the other side and flows off without the gel structure being destroyed.
  • Example 3
  • a gel produced according to Example 1 is placed in a glass tube which is closed on both sides.
  • a sensitive pressure sensor is coupled to one side of the glass tube.
  • the glass tube is then shaken or positioned so that an opening points downwards.
  • the same experiment is repeated by using water or perfluorophenanthrene instead of the shape-changing implant (FigJ). Due to the viscosity / density quotient of> 3000 mPas cm Ig, the implant material can produce a tampon effect corresponding to the perfluorocarbons, without the pressure peaks that occur during centrifugal or shaking movements (with incomplete filling up to 50 mm mercury column) as occur with pure perfluorocarbons. can be measured.
  • the shape-changing implant thus has a characteristic which is favorable for ophthalmic use and which is necessary for long-term use as a vitreous substitute and which can prevent mechanical damage to the retina (FIG. 2).
  • Example 1 According to the method described in Example 1, z. As sodium dodecyl sulfate (SDS) HLB 40 or Pluoronic F68 (F68) HLB 29 can be used. In both cases perfluorophenanthrene is used as the fluorocarbon.
  • SDS sodium dodecyl sulfate
  • F68 Pluoronic F68
  • perfluorophenanthrene is used as the fluorocarbon.
  • the substances can be sterilized at 121 ° C.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein plastisch verformbares Implantat zum Einbringen in Körperöffnungen des menschlichen oder tierischen Körpers. Derartige Implantate finden beispielsweise Anwendung in der Ophthalmologie, insbesondere als Glaskörper- oder Linsenersatz, sowie in der Zahnmedizin, beispielsweise zur Füllung von Extraktionshöhlen im Kieferknochen. Die bekannten Implantatwerkstoffe sind jedoch für eine Langzeitanwendung ungeeignet. Die Aufgabe, ein plastisch verformbares Implantat bereitzustellen, welches auch eine Langzeitanwendung ermöglicht, wird dadurch gelöst, daß das Implantat von einem nicht umschlossenen, unmittelbar in die natürliche oder künstlich gelegte Körperöffnung einzubringenden Gel gebildet ist, welches ein Fluorcarbon enthält.

Description

Plastisch verformbares Implantat
Die Erfindung betrifft ein plastisch verformbares Implantat nach dem Oberbegriff des Anspruches 1.
Derartige plastisch verformbare Implantate finden beispielsweise Anwendung in der Ophthalmologie, insbesondere als Glaskörper- oder Linsenersatz, sowie in der Zahnmedizin beispielsweise zur Füllung von Extraktionshöhlen im Kieferknochen.
Im Bereich der plastischen Chirurgie sind ferner verformbare Implantate bekannt, die jedoch immer aus einer kissenfbrmigen Umhüllung und einem Implantatwerkstoff zur Füllung bestehen, um eine Abgrenzung zu den umliegenden Geweben bzw. die Bioverträglichkeit zu erreichen.
Für ophthalmologische Anwendungen bekannt sind fluorhaltige Verbindungen in Form von leichtbeweglichen Flüssigkeiten und Präparationen. Hierbei werden insbesondere die für fluorhaltige Verbindungen typischen Eigenschaften, wie hohe Dichte und geringe Oberflächenspannung ausgenutzt. Die bisher zur Anwendung kommenden teilfluorierten bzw. perfluorierten Verbindungen liegen jedoch als einphasige Flüssigkeiten vor. Dadurch bedingt können unterschiedliche Stoffeigenschaften nur insoweit ausgenutzt werden, wie dies durch die Struktur bzw. die inhärenten Eigenschaften der jeweils verwendeten chemischen Verbindungen vorgegeben ist. Deshalb ist es mit den bekannten fluorhaltigen ophthalmologischen Behandlungsmitteln nicht möglich, die oftmals sehr verschiedenen und teilweise gegenläufigen Erfordernisse des Behandlungsmittels mit einem einzigen Stoffbestandteil . zu verwirklichen.
So ist beispielsweise bei und nach vitreo retinalen Eingriffen ein Behandlungsmittel erforderlich, welches hervorragende Tamponadeeigenschaften besitzt und gleichzeitig die Möglichkeit des Austausches wasserlöslicher Stoffe bietet, was mit den bekannten ophthalmologischen Behandlungsmitteln aufgrund ihrer Nichtmischbarkeit mit Wasser nicht gleichzeitig realisiert werden kann. Weiterhin wurde versucht, die bei der ophthalmologischen Anwendung von Perfluorcarbonen beobachteten und auf mechanische Wirkungen zurückgeführten Schädigungen an der Retina zu vermeiden, indem Stoffe mit geringerer Dichte eingesetzt wurden, wie sie beispielsweise in der EP 563 446 Bl, DE 197 19 280 und der DE 195 36 504 AI beschrieben werden. Allerdings wurde dabei gleichzeitig die Lipophilie dieser Verbindungen stark erhöht, was zu Penetrationsvorgängen führte. Daraus ergaben sich histologische Veränderungen und auch von Perfluorcarbonen bekannte Nebenwirkungen.
Aus dem Stand der Technik sind weiterhin fluorhaltige Gele aus der Gruppe der Fluorcarbon- Wasser-Emulsionen bekannt. Derartige Emulsionen in Gelform und ihre Verwendungsmöglichkeiten in Medizin und Technik sind beispielsweise in US 5,573,757, in EP 0 340 079 sowie WO 97/03644 beschrieben. Diese Gele bilden Polyaphronstrukturen aus, mit einer kontinuierlichen Minoritätsphase und einer diskontinuierlichen Majoritätsphase. Die Minoritätsphase kapselt dabei die Majoritätsphase vollständig ab und bestimmt daher die wesentlichen Eigenschaften der gesamten Präparation. Gemäß dem Stand der Technik ist zur Herstellung von Präparaten dieses Strukturtyps ein ganz bestimmter Arbeitsablauf einzuhalten. Zudem ist aus dem Stand der Technik bekannt, daß bei derartigen Gelen eine Zerstörung oder Auflösung beispielsweise durch Erhitzen oder mechanischen Druck, irreversibel verläuft, d. h. ein einmal zerstörtes Gel kann seine ursprüngliche Gelstruktur nicht zurückerhalten. Dies ist aus den Artikeln Angew. Chem. 106 (1994) 1146 von M.P. Kraff und J.G. Riess und Angew. Chem 100 (1988) 933 von H. Hoffmann und G. Ebert bekannt.
Die aus dem Stand der Technik bekannten fluorhaltigen Gele weisen darüber hinaus eine Affinität zu Wasser sowie zu Körpergewebe auf. Diese Wasser- und Gewebeaffinität führt bei langandauernder Verwendung in wässrigen Medien oder in Körpergewebe zur Auflösung und Zerstörung der Gele. Dies verhindert - in Verbindung mit der vorher beschriebenen Irreversibilität bei Zerstörung - die Langzeitanwendung als Implantat in Körpergewebe.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein plastisch verformbares Implantat zum Einbringen in natürliche oder künstliche Körperöffhungen des menschlichen oder tierischen Körpers bereitzustellen, welches auch eine Langzeitanwendung ermöglicht.
Gelöst wird diese Aufgabe mit den kennzeichnenden Merkmalen des Anspruches 1. Vorteilhafte Ausgestaltungen und Verwendungen des erfindungsgemäßen Implantats sind den Unteransprüchen zu entnehmen.
Aufgrund ihrer vielseitigen und variablen Eigenschaften eignen sich die oben beschriebenen fluorhaltigen Gele als Grundstoff zur Ausbildung eines gattungsgemäßen Implantats. Für eine Langzeitanwendung muß jedoch zudem gewährleistet sein, daß sich das Implantat in wässrigen Medien nicht irreversibel auflöst. Weiterhin muß eine dauerhafte Stabilität gegen mechanische und thermische Beanspruchung vorhanden sein. Die Stabilität des Implantatstoffes bei Erhitzung muß insbesondere wegen der vor dem Einbringen in die Körperöffhungen notwendigen Sterilisation (121°C) gewährleistet sein. Eine der Erfindung zugrundeliegende Erkenntnis besteht darin, daß bei bestimmten fluorhaltigen Gelen die Gelstruktur nach einer überwiegenden Zerstörung des Gels vollständig reversibel rückbildbar ist. Dies stellt gemäß den bekannten Druckschriften über fluorhaltige Gele eine überraschende Erkenntnis dar.
Unter dem Begriff fluorhaltiges Gel wird erfindungsgemäß eine gelförmige Präparation verstanden, welche mindestens ein Fluorcarbon umfaßt. In besonders vorteilhaften Ausführungsformen umfaßt das fluorhaltige Gel im wesentlichen drei Komponenten, nämlich ein Fluorcarbon, ein fluorhaltiges oberflächenaktives Tensid sowie Wasser. Den fluorcarbonhaltigen bzw. wässrigen Komponenten können hierbei verschiedene Zusätze beigefügt sein. Bestimmte erfindungsgemäße Kompositionszusammensetzungen von Tensiden, Fluorcarbonen und Wasser bilden Gele, welche ihre Gelstruktur nach einer erfolgten Verflüssigung, beispielsweise durch mechanischen Druck oder Erhitzung, vollständig zurückbilden können. Diese Eigenschaft der erfindungsgemäßen Gele ermöglicht eine langandauernde Verwendung als gattungsgemäßes Implantat. Sollte es bei einem derartigen in eine Körperöffnung eingebrachten Implantat zu einer Verflüssigung des Implantat-Stoffes kommen, beispielsweise durch eine kurze Druckbelastung, so kann sich die Gelstruktur aufgrund der beschriebenen Reversibilität im Ruhezustand wieder herstellen. Das erfindungsgemäße Implantat besitzt somit einen selbstorganisierenden Heilungsmechanismus. Die Fähigkeit zu einem selbstorganisierenden Heilungsmechanismus kann beim Vorliegen eines Polyaphrongels auf die Stabilität der das Gel bildenden Aphrone zurückgeführt werden. Ein Gel kann sich nach Verflüssigung nur von selbst zurückbilden, wenn seine „Bausteine", die Aphrone, nicht vollständig zerstört wurden. Bleiben bei der Verflüssigung noch genügend intakte Aphrone bestehen, ist die Rückbildung möglich, wobei gerade die Übertragung der Aphronstruktur auf die homogenisierten Bereiche der umgebenden Flüssigkeit und damit ein Aufbau der Gelstruktur in der ganzen Flüssigkeit überraschend ist. Die Stabilität der Aphrone hängt von der Stärke der Wechselwirkung zwischen Wasser, Tensid und Perfluorcarbon ab, was wiederum durch Oberflächeneigenschaften und dem Vermögen zur Spreitung der einzelnen Phasen aufeinander determiniert ist. Ein wesentlicher Punkt ist zusätzlich die Stärke der Wechselwirkungen der Moleküle innerhalb der die Aphrone umhüllenden Filme (Wasser/Tensid; Perfluorcarbon/Tensid). Der selbstorganisierende Heilungsmechanismus stellt sich also nur dann ein, wenn die Oberflächeneigenschaften von Tensid/Wasser- bzw. Tensid/Perfluorcarbon-Film und der inneren Aphronphase aufeinander abgestimmt sind, d. h. die Tensidkraft die Aphronstruktur stabilisiert. Dies kann erreicht werden durch Verwendung von Fluortensiden der allgemeinen Formel
Figure imgf000005_0001
wobei Rp lineare oder verzweigte Perfluoralkylgruppen mit mehr als 5 Kohlenstoffatomen und Rpo] ein polarer Kohlenwasserstoffrest ist, der mindestens eine funktionelle Gruppe enthält, die ausgewählt ist aus CO-NH(R), CO-N(R)2, COO-, COOR, SO3-; SO2N(R)2, CH2-O-R, PO2H, PO3H. Die Molmasse ist vorzugsweise > 400 g/mol, die Oberflächenspannung in wässriger Lösung < 30mN/m und vorzugsweise
< 20mN/m. Die Grenzflächenspannung in wässriger Lösung zur unpolaren Komponente ist < 25 mN/m, vorzugsweise < 10 mN/m und die Konzentration < 0,3%, vorzugsweise
< 0,1%. Dies kann bei nicht fluorierten Tensiden durch einen starken cohesiven Effekt erreicht werden mit einem HLB Wert von über 25 (HLB=hydrophilic-lipophilic-balance nach Griffin in J.Soc.Cosmet.Chem 1 (1949) 311).
Das erfindungsgemäße Implantat kann damit sowohl thermischer Belastung, beispielsweise bei der Sterilisation, als auch mechanischer Belastung, beispielsweise durch Druck auf die Körperöffhung, widerstehen. Die strukturelle Reversibilität der erfindungsgemäßen Implantate verhindert darüber hinaus die Zerstörung des Implantatwerkstoffes durch Diffusionsprozesse in den Körperhöhlen. Die üblicherweise durch diese Diffusionsprozesse stark beeinträchtigte Transparenz der fluorhaltigen Gele bleibt bei den erfindungsgemäßen Implantaten im dynamischen Gleichgewicht vollständig erhalten.
Die Biokompatibilität der erfindungsgemäßen Implantate ist durch Verwendung von hochgereinigten Ausgangsstoffen und durch die Verwendung sehr geringer Tensidmengen (vorzugsweise < 0,1%) gegeben. Außerdem sind die verwendeten Tenside gut gewebeverträglich, fest im Gel gebunden und über das gesamte Volumen des Implantats homogen verteilt.
Das erfindungsgemäße Implantat kommt beispielsweise in der Ophthalmologie als Glaskörperersatz zur Anwendung. Hierfür sind insbesondere fluorhaltige Gele mit hohem spezifischen Gewicht und gleichzeitig hoher Affinität für wasserlösliche Stoffe gut geeignet. Damit wird erstmalig ein Tamponademittel bzw. Implantat mit höheren spezifischem Gewicht als Wasser bei gleichzeitigem Vermögen zur Aufnahme von wasserlöslichen Ionen bereitgestellt. Nach erfolgter Vitrektomie und üblicher Verfahren der Netzhautchirurgie wird das formveränderliche Implantat in den Glaskörperraum injiziert. Durch Aufnahme von Wasser expandiert das plastisch verformbare Implantat. Die durch die Wasseraufhahme bedingte Volumenvergrößerung unterstützt dabei den durch die hochdichten Fluorcarbone bewirkten Tamponadeeffekt. Gleichzeitig baut sich im Innern des Implantats ein Druck auf, der einer weiteren Volumenexpansion und Wasseraufnahme entgegenwirkt. Das sich dadurch einstellende dynamische Gleichgewicht wird durch die strukturelle Reversibiltät des Implantatstoffes gesichert und ermöglicht damit eine Langzeitanwendung des Implantats.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Implantats in der Verwendung als Glaskörperersatz ist die Reduzierung von mechanischen Schädigungen im Bereich der Retina. Solche Schädigungen sind bei der Verwendung von reinen Fluorcarbonen als Glaskörperersatzstoffe bekannt und wurden allein auf die hohe Dichte der Fluorcarbone zurückgeführt. Wie sich erst jetzt zeigt, ist für die Schädigung nicht der statische Druck verantwortlich. Vielmehr kommen Schädigungen dadurch zustande, weil das Auftreffen von schweren Fluiden auf die Retina, beispielsweise bei schnellen Kopfbewegungen, mechanische Druckstöße verursacht. Bei der Verwendung von fluorhaltigen Gelen als Glaskörperersatzstoff kann durch die Verwendung bestimmter Gele dieser Effekt verhindert werden. Bei diesen Gelen handelt es sich um Gele mit einem hohem Viskositäts-/Dichtequotienten von > 100 mPas cm Ig, vorzugsweise > 1000 mPas cm3/g. Derartige erfindungsgemäße Gele ermöglichen die Tamponade im unteren Augensegment, ohne daß bewegungsbedingte Druckspitzen bei ruckartigen Bewegungen auftreten. Dies wird durch die - verglichen mit reinen Fluorcarbonen - erhöhte Viskosität bewirkt, welche den Beschleunigungskräften entgegenwirkt und ein schädigendes Auftreffen schwerer Fluide auf die Retina verhindert. Hierbei erweist es sich als besonders vorteilhaft, daß bei den fluorhaltigen Gelen die Stoffeigenschaften über die Komposition in weiten Grenzen variabel ist, verglichen mit den reinen Fluorcarbonen.
Durch Verwendung der erfindungsgemäßen Implantate als ophthalmologische Behandlungsmittel für den vitreo retinalen Bereich, kann im Gegensatz zu allen bisher beschriebenen ophthalmologischen Behandlungsmitteln auf Basis fluorierter Verbindungen nicht nur vorrangig eine Wiederanlegung der Netzhaut und eine Kurzzeittamponade erreicht werden. Vielmehr können neben der tamponierenden Wirkung noch weitere Funktionen des natürlichen Glaskörpers übernommen werden. Damit ergibt sich auch die Möglichkeit einer Behandlung krankhafter Veränderungen im vitreo retinalen Bereich bzw. die Möglichkeit der Unterdrückung von Prozessen, die zu einer nachhaltigen Schädigung der Netzhaut führen können, z.B. zu Müllerzellenschädigungen. Dafür können die Behandlungsmittel so ausgestaltet werden, daß sie verschiedene, auch gegenläufige Eigenschaften in der Weise in sich vereinigen, daß diese in einen Behandlungsschritt zur Wirkung gebracht werden. Die Verwendungsmöglichkeiten der Gele werden durch die in den Gelen enthaltenen Fluorcarbone unterstützt und erweitert, die bekanntermaßen besondere Eigenschaften wie antinflammatorische und gaslösende Eigenschaften besitzen.
Die weiteren von fluorhaltigen Verbindungen bekannten Eigenschaften, welche in der Anwendung als ophthalmologisches Hilfsmittel von Vorteil sind, bleiben bei den erfindungsgemäßen Implantaten erhalten oder werden sogar noch verstärkt. So z. B. die Möglichkeit der Laserbehandlung, die Tamponadeeigenschaften, sowie die Löslichkeiten von Wirkstoffen. Die Entfernung der erfindungsgemäßen Implantate aus den Körperöffhungen kann nach üblichen Verfahren, beispielsweise entsprechend einer Vitrektomie, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen fluorhaltigen Implantate eignen sich auch in der Verwendung als Intraokularlinsen. Für diesen Einsatzzweck sind hochtransparente Gele zu verwenden, die einen besonders hohen Viskositäts-/Dichtequotienten besitzen, was insbesondere durch den Einsatz von oligomeren, RpRH-Nerbindungen als diskontinuierliche Phase, beispielsweise beschrieben in der EP-A 545 174, erreicht wird. Außerdem ist die Brechzahl der verwendeten Gele im Bereich von 1,33 - 1,34, insbesondere im Bereich von 1,334 - 1,338 einzustellen, was beispielsweise bei Verwendung der folgenden Verbindungen gelingt:
Figure imgf000009_0001
o.B. = ohne Befund n.b. = nicht bestimmt σo = Oberflächenspannung σG = Grenflächenspannung zur unpol. Komp. Die erfindungsgemäßen Implantate können anstelle der üblicherweise bei Staroperationen verwendeten künstlichen Intraokularlinsen aus Silikon, PMMA oder Akryl eingesetzt werden. Hierbei wird nach Eröffnung des Kapselsackes und Entfernung der getrübten, natürlichen Linse nach bekannten Verfahren der Implantatwerkstoff eingespritzt, so daß dieser den gesamten Kapselsack vollständig ausfüllt. Das Implantat übernimmt damit die komplette Funktion der natürlichen Linse, d. h. trotz Staroperation bleibt die Akkommodationsfähigkeit der Linse erhalten. Wegen der ständig auf das Implantat einwirkenden Kräfte ist die mechanische Langzeitstabilität bei dieser Anwendung von ganz besonderer Bedeutung.
Weitere Anwendungen der erfindungsgemäßen Implantate finden sich auf dem Gebiet der temporären Versiegelung von Körperhöhlen und der temporären Trennung von Gewebepartien, beispielsweise bei der Nutzung der Implantate als Expander oder zur Anregung von Knochenwachstum. In der Zahnmedizin kommt das erfindungsgemäße Implantat insbesondere zur temporären Füllung von Extraktionshöhlen im Kieferknochen und als Gewebeexpander zur Verwendung. Weiterhin kommt eine orthopädische Verwendung als biokompatibler Gleitfilm für Gelenke und Gelenkprothesen in Betracht. Nach der Einbringung des Implantat- Werkstoffes in die Extraktionshöhlen werden diese durch Zusammennähen des umgebenden Gewebes gekapselt. Somit wird ein Herauslaufen des gelförmigen Implantats verhindert.
Die im folgenden beschriebenen Ausführungsbeispiele sollen die Auswahl der Implantatwerkstoffe sowie deren Herstellung näher erläutern. Hierbei wird auf die begleitenden Zeichnungen Bezug genommen. Die Zeichnungen zeigen:
Fig. 1: Messung von Druckspitzen beim Beschleunigen von Perfluorphenanthren in einem verschlossenen Glasrohr, Vollausschlag entspricht 70 mbar (52,5 mm Hg). Fig. 2: Messung von Druckspitzen beim Beschleunigen eines erfindungsgemäßen Implantatwerkstoffes in einem verschlossenen Glasrohr, Vollausschlag entspricht 70 mbar (52,5 mm Hg).
Beispiel 1
Aus nach bekannten Verfahren (EP 0 626 936 Bl) hochgereinigtem Perfluorphenanthren, isontonischer Kochsalzlösung und Fluowet OTL (Firma Clariant) wird durch Ultraschall eine Mischung aus 99% Fluorcarbon, 0,9% isotonischer Kochsalzlösung und 0,1% OTL hergestellt; zu dieser Lösung wird ein nach üblichen Verfahren hergestelltes Polyaphrongel in einer Volumenkonzentration von unter 30 % langsam eingeführt, bis die gesamte Mischung zu einem Gel erstarrt. Durch vorsichtiges Entgasen oder Zentrifugieren wird die Präparation vollständig transparent.
Durch mechanische Wechselbelastung, Erhitzen auf ca. 130° C oder Zusatz von Wasser, kann dieser Implantatwerkstoff vollständig verflüssigt werden. Durch Zufuhr leichter mechanischer Energie bzw. Abkühlen bzw. Wasserentzug durch ein saugfähiges Material (trockener Glasfilter etc.) wird das Gel in seinen ursprünglichen Zustand gebracht. Diese Prozedur kann mehrmals wiederholt werden, ohne daß sich die Zusammensetzung des formveränderlichen Implantatwerkstoffes ändert.
Beispiel 2
Ein nach Beispiel 1 hergestellter formveränderlicher Implantatwerkstoff wird mit der doppelten Menge Wasser überschichtet. Dadurch dehnt sich die gelförmige Phase aus. Wird das Volumen z. B. durch semipermeable Böden begrenzt, baut sich im Inneren des Werkstoffes ein erhöhter Druck so lange auf, bis das von einer Seite beaufschlagte Wasser auf der anderen Seite austritt und abfließt, ohne daß die Gelstruktur zerstört wird. Beispiel 3
Ein nach Beispiel 1 hergestellter Implantatwerkstoff, der an Stelle von OTL (Fa. Clariant) T14 enthält, wird mit der dreifachen Menge an Wasser überschichtet. Anstelle der ursprünglichen Phasengrenze bildet sich eine dünne dritte Phase aus. Durch besondere Abstimmung der Diffusionsgeschwindigkeiten aus der Grenzschicht des Implantats und der Tiefe des Volumens des Gels bildet sich eine Perfluorphenanthren- Sperrschicht, die eine weitere Verdünnung oder den Abbau des Gels verhindert. Dadurch wird eine extreme Langzeitstabilität erreicht.
Beispiel 4
Ein nach Beispiel 1 hergestelltes Gel wird in ein zweiseitig verschlossenes Glasrohr gegeben. An einer Seite des Glasrohres wird ein empfindlicher Drucksensor angekoppelt. Das Glasrohr wird danach geschüttelt oder so positioniert, daß wechselseitig eine Öffnung nach unten zeigt. Der gleiche Versuch wird wiederholt, indem anstelle des formveränderlichen Implantats Wasser bzw. Perfluoφhenanthren eingesetzt wird (FigJ). Durch den Viskositäts-/Dichtequotienten von >3000 mPas cm Ig kann durch den Implantatwerkstoff eine den Perfluorcarbonen entsprechende Tamponadewirkung erzeugen, ohne daß die bei Schleuder- oder Schüttelbewegungen auftretenden Druckspitzen (bei unvollständiger Füllung bis zu 50 mm Quecksilbersäule) wie sie bei reinen Perfluorcarbonen auftreten, gemessen werden können. Bei ophthalmologischen Anwendungen dürfen die Druckspitzen den tolerierbaren Augeninnendruck nicht übersteigen (20 - kurzzeitig 30 mm Quecksilbersäule). Damit weist das formveränderliche Implantat eine für den ophthalmologischen Einsatz günstige Charakterisitik auf, die für den Langzeiteinsatz als Glasköφerersatzstoff notwendig ist und mechanische Schädigungen an der Retina verhindern können (Fig. 2). Beispiel 5
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren können als Tenside zur Herstellung erfindungsgemäßer Implantate z. B. Natriumdodecylsulfat (SDS) HLB 40 oder Pluoronic F68 (F68) HLB 29 verwendet werden. In beiden Fällen wird als Fluorcarbon Perfluorophenanthren verwendet. Die Substanzen sind bei 121 °C sterilisierbar.

Claims

Ansprüche
1. Plastisch verformbares Implantat zum Einbringen in Köφeröff ungen des menschlichen oder tierischen Köφers, dadurch gekennzeichnet, daß es von einem nicht umschlossenen, unmittelbar in die natürliche oder künstlich gelegte Köφeröff ung einzubringendes Gel gebildet ist, welches ein Fluorcarbon enthält.
2. Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gel Polyaphronstruktur besitzt.
3. Implantat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Fluorcarbon ein Perfluorcarbon und/oder ein teilfluoriertes Alkan ist.
4. Implantat nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Fluorcarbon ein Oligomer ist.
5. Implantat nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Gel neben dem Fluorcarbon Wasser und mindestens ein Tensid enthält.
6. Implantat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Tensid ein Fluortensid der allgemeinen Formel RF-RPOI ist, wobei RF lineare oder verzweigte Perfluoralkylgruppen mit mehr als 5 Kohlenstoffatomen sind und Rpoι ein polarer Kohlenwasserstoffrest mit mindestens einer funktionellen Gruppe, ausgewählt aus CO-NH(R), CO-N(R)2, COO-, COOR, SO3-; SO2N(R)2, CH2-O-R, PO2H, PO3H (R=alkyl) mit einer Molmasse > 400 g/mol, einer Oberflächenspannung der wässrigen Lösung < 30 mN/m, einer Grenzflächenspannung in wässriger Lösung zur unpolaren Komponente < 25 mN/m und einer Konzentration < 0,3%.
7. Implantat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Tensid nicht fluoriert ist und einen HLB-Wert über 25 aufweist.
8. Implantat nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Tensid fluorcarbonlöslich ist, lineare oder verzweigte Perfluoralkylgruppen mit mehr als 5 Kohlenstoffatomen enthält und die Fluorcarbon/T ensid-Komponente weniger als 30% Fluortensid enthält
9. Implantat nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Quotient aus Viskosität und Dichte des Gels größer ist als 0J Pas cm3/g und kleiner als 3 Pas cm Ig, vorzugsweise kleiner als 1 Pas cm Ig.
10. Implantat nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Struktur des Gels nach einer Verflüssigung vollständig reversibel rückbildbar ist.
11. Verwendung eines Implantats nach einem der voranstehenden Ansprüche in der Ophthalmologie, insbesondere als Glasköφer- oder Linsenersatz.
12. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Brechungsindex zwischen 1,334 und 1,338 liegt, das spezifische Gewicht größer als 1,05 g/cm3 ist sowie Permeabilität für wasserlösliche und ionische Verbindungen besteht.
13. Verwendung eines Implantats nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in der Zahnmedizin, insbesondere zur Füllung von Extraktionshöhlen im Kieferknochen.
14. Verwendung eines Implantats nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Sauerstofftherapie des die Köφeröffhung umgebenden Gewebes.
15. Verwendung eines Implantats nach einem der Ansprüche 1 bis 10 als Gewebeexpander.
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