WO2000064845A1 - Cetoamides porteurs de resine et leur procede de preparation - Google Patents

Cetoamides porteurs de resine et leur procede de preparation Download PDF

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WO2000064845A1
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resin
compound
organic group
methylene chloride
mmol
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PCT/JP2000/002614
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Hironao Saito
Yuji Kozawa
Yuichi Sugano
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/31—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support

Definitions

  • the present invention relates to a resin-containing ketoamide compound and a method for producing the same.
  • a compound having a ketoamide structure (hereinafter, referred to as a ketoamide compound) is useful as a drug or the like, for example, as described in International Publication WO97 / 24339.
  • a ketoamide compound As a method for obtaining the ketoamide compound from a compound having a carboxyamide structure (hereinafter, referred to as a carboxyamide compound), for example, Chem., 78, 745 (19) The method described in 28) is known.
  • this method is used, a large amount of the carboxylic acid derivative, which is the other raw material, is required for the carboxyamide compound, so that the production cost is high and the isolation of the ketoamide compound is difficult. There was a problem that is.
  • An object of the present invention is to provide a resin-containing ketoamide compound which is an intermediate for producing a ketoamide compound at low cost, efficiently and with high purity.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing a resin-containing ketoamide compound at low cost, efficiently and with high purity.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a resin-containing ketoamide compound library and a ketoamide that can be efficiently prepared in a short period of time using the resin-containing ketoamide compound and a method for producing the same. It may also provide a compound library.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 represents an organic group or an organic group containing a resin
  • R 2 represents a hydrogen atom, an organic group or an organic group containing a resin
  • R 3 represents an organic group.
  • R 1 and R 2 is a resin-containing organic group.
  • R 1 represents an organic group or an organic group containing a resin
  • R 2 represents a hydrogen atom, an organic group or an organic group containing a resin.
  • R 1 or R 2 Is a resin-containing organic group.
  • R 1 represents an organic group or an organic group containing a resin
  • R 2 represents a hydrogen atom, an organic group or an organic group containing a resin.
  • R 1 or R 2 Is an organic group containing a resin.
  • the present invention is a compound library constructed by the above method.
  • ketoamide refers to N-i3-carbonylamide.
  • carboxyamide refers to N-carboxyamide.
  • the “organic group” is selected as desired, and is not limited to a specific one. However, the organic group must not have a functional group that inhibits the production method of the present invention, and if necessary, it must be protected with a protecting group usually used by those skilled in the art.
  • resin-containing and “resin-containing” mean that the resin carrier and another compound are in a state of being bonded by a chemically cleavable covalent bond (for example, an ester bond).
  • resin carrier refers to a carrier that is usually used as a carrier for solid phase reaction, such as a fatty or aromatic polymer, a copolymer thereof, or a combination of these polymers.
  • the “resin carrier” is in the form of beads, pellets, discs, sheets, cavities, fibers, dollars, pins, porous glass beads, latex beads.
  • Cross-linked polystyrene resin polyethylene glycol-polystyrene resin, polypropylene glycol resin, polyamide, polysulfamide, phenol Resins, polysaccharides, cellulose, silica gel, etc .; those into which functional groups such as hydroxy groups, amino groups, etc. have been introduced; and those functional groups, such as hydroxymethylphenoxyacetic acid, etc.
  • An example is the introduction of an anchor.
  • the term "leaving group” refers to a functional group that can be substituted by a nucleophile, for example, a hydroxyl group; a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine; Lower alkoxy groups such as toxic; phenyloxy, 1-naphthinoleoxy Aryloxy groups such as acetyloxy and propionyloxy; lower aliphatic acyl groups such as benzoyloxy and 1-naphthylcarbonyloxy; arylcarbonyl groups such as 1-naphthylcarbonyloxy; methylamino, ethylamino and dimethylamino.
  • a nucleophile for example, a hydroxyl group
  • a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • Lower alkoxy groups such as toxic
  • Aryloxy groups such
  • Lower alkylamino groups or arylamino groups such as phenylamino and naphthylamino; lower alkoxycarbonyloxy groups such as methoxycarbonyloxy and ethoxycarbonyloxy; chloroacetyloxy, dichloroacetyloxy Halogenated anolequinolecarbonyloxy groups, such as triacetyl loacetyloxy and trifluoroacetinoreoxy; lower anorecanesnorelephonyloxy groups, such as methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy; Halogeno lower alkyl sulfonyloxy groups such as chloromethansnolephonyloxy, pentafluoroethanesulfonyloxy; benzenesnolehoninolexy, p-tonorenesnolehoninolexy, p-nitrobenze And arylsulfonyl
  • the term "dehydration condensation reagent” refers to a reagent that promotes the reaction of elimination of water between molecules, and includes, for example, (1) getyl phosphoryl cyanide, diphenyl phosphoryl azide, (2) 1,3-dicyclohexylcarbodiimid, 1,3-diisopropylcarbodiimid, 1-ethyl-3--3- (3-dimethylaminopropyl) Carbodiimides such as carbodiimide; combinations of the carbodimids with the following bases; carbodimids and N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzozotriazole, N-hydroxy-5 —Norbornene—2,3—A combination of N-hydroxys such as dicarboxyimide; (3) 2,2′—Dipyridyl disulfide, 2,2′-Dibenzo Combinations of disulfides, such as azolyl disulfide, and phosphines, such as trifreny
  • N-lower alkyl-5-arylisoxazolyls such as N-ethyl-5-phenylisoxazolidum-3'-sulfonate
  • diheteroaryl diselenides such as G 2 pyridyl diselenide
  • p arylsulfoninole triazolides such as benzenesulfonyl triazolide
  • 2- (halo) 1-lower such as (11) 2-chloro- 1-methylpyridinyl amide Alkylpyridinium nodules
  • imidazoles such as 1,1'-oxalaryldiimidazole, N, N 'carbodidimimidazole
  • the resin-containing ketoamide compound represented by the general formula U) of the present invention includes a resin-containing carboxyamide compound represented by the general formula (II) and a resin-containing carboxyamide compound represented by the general formula (III).
  • a method or a resin-containing carboxyamide compound represented by the above general formula (II), and a dehydration-condensation reagent can be produced by a method (method B) of reacting in the presence or absence of a base.
  • a resin-containing carboxyamide compound represented by the general formula (II) is reacted with a carboxylic acid derivative represented by the general formula (III) in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • This is a method for producing a resin-containing ketoamide compound represented by the general formula (I).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • Aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, petroleum ether; benzene, toluene, and xylene Aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, dichlorobenzene, etc .; ethyl ethyl formate, ethyl ethyl acetate, propyl nitrate, butyl acetate, Esters such as getyl carbonate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n -prono.
  • Alcohols such as nonole, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamino alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, and methylacetosolve; acetone Ketones such as methylethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone; nitro compounds such as nitroethane, nitrobenzene; nitro compounds such as acetonitrile and isobutyronitrile.
  • Trinoles formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-12-pyrrolidone, N-methylinopyrrolidinone, and hexamethylphosphorotriamide
  • Amides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane Examples of such sulfoxides include hydrogen halides (particularly, methylene chloride).
  • N-methylmorpholine triethylamine, Tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylbiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picolin, 4- (N, N-dimethylamino) pyri Gin, 2,6-di (t-butyl) -14-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] Nona 5-ene (D BN;), 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] Octane (DABC 0), 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] Organic bases such as (DBU) are preferred, and preferably triethylamine.
  • DBU 1,4-Diazabicyclo
  • DABC 0 1,8-Diazabicyclo
  • Organic bases such as (DBU) are preferred, and preferably trie
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, such as the carboxyamide compound, the solvent and the base, but is usually from 10 to 100 ° C., preferably from 30 to 60 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting carboxyamide compound, solvent, base, reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the desired resin-containing ketoamide compound represented by the general formula (I) is obtained by washing the obtained resin-containing compound with an organic solvent such as dimethylformamide, methylene chloride, and ethanol, and attaching the resin to the resin. It can be obtained by removing the unreacted low molecular weight compound.
  • a resin-containing carboxyamide compound represented by the general formula (II) is reacted with a dehydration-condensation reagent in an inert solvent (first step).
  • first step a method for producing a resin-containing ketoamide compound represented by the general formula (I) by reacting a carboxylic acid derivative represented by the general formula (III) in the presence or absence of the compound (second step).
  • Solvents used in the first step include, for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride Halogenated hydrocarbons such as lid, black form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, dichlorobenzene; such as ethyl formate, ethyl ethyl diformate, propyl acetate, butyl drunkate, and getyl carbonate Esters: getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane Athenoles such as dimethoxetane, diethylene glycol monoresin methinole ether; methanol, ethanol, n-prono, isoprono, n-butano, isobutanol, Alcohols
  • the dehydration-condensation reagent used in the first step is preferably diisopropylcarbodiimide.
  • the reaction temperature of the first step varies depending on the starting materials, such as a carboxyamide compound, a solvent, and a base, but is usually from 10 to 100 : 'C, preferably from 30 to 60 °
  • the reaction time of the first step (2) varies depending on the starting materials, such as the carboxyamide compound, the solvent, the base, and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 to 5 hours. It is.
  • the desired resin-containing ketoamide compound represented by the general formula (I) is washed with an organic solvent such as dimethylformamide, methylene chloride, and ethanol. It can be obtained by removing unreacted low molecular compounds adhering to the resin.
  • Solvents used in the second step include, for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rigoin, petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; methylene chloride Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; formic acid Esters such as tyl, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; getyl ether, diisopropyl tenore, tetrahydrofuran, dioxane
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rigoin, petroleum ether
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • Tenoles such as dimethoxetane, diethyleneglycone resin, methinole and tenenole; methanole, ethanole and n-pro. Nore, isopnole, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanore, cyclohexanol, methinoleserosolenolev Alcohols; ketones such as acetone, methylethylketone, methylisobutylketone, isophorone, and cyclohexanone; nitrate compounds such as nitroethane and nitrobenzene; acetoniduryl, isobbutyronitrile Ditolyls such as: formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylinoleacetamide, N-methyl-12-pyrrolidone, N-methyl
  • N-methylmorpholine triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, N-methylbiperidine, pyriamine Gin, 4-pyrrolidinopyridine, picolin, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl) -4-methylpyridine, quinoline, N, N-Dimethylaniline, N, N-Jetylaniline, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] Nonane 5- (DBN), 1,4-Diazabicyclo [2.2.2] octane (DAB CO) , 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendant 7-ene (DBU), and preferably 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature of the second step is usually from 10 to 100 ° C, preferably from 30 to 60 ° C, although it varies depending on the starting materials, such as a carboxyamide compound, a solvent and a base.
  • the reaction time of the second step varies depending on the starting material, the carboxyamide compound, the solvent, the base, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 to 5 hours. Law time.
  • the desired resin-containing ketoamide compound represented by the general formula (I) is washed with an organic solvent such as dimethylformamide, methylene chloride, and ethanol, and the obtained resin-containing compound is washed. It can be obtained by removing unreacted low molecular weight compounds attached to the resin.
  • the compound of the general formula (II), which is a raw material compound used in Method A and Method B, can be produced by the following methods C to E.
  • P represents a resin
  • Y represents a hydroxyl group, a mercapto group or a carboxyl group
  • Z represents an ester bond or a thioester bond
  • A represents an organic group
  • a scale or ! 3 ⁇ 4 28 represents an organic group
  • R 4 is (especially, tert- butyl group, Jiari Lumpur substituted methyl group such as Jifuenirumechiru) protecting group of the carboxyl group indicates, R lb or R 2 b
  • the resin Represents an organic group containing
  • step (V) in an inert solvent, and removing the protective group of C one 1 obtained in step formula P- Z- A- C 0_Rei R Table is a compound of 4, a step for preparing a compound (V) is there.
  • the removal of the protecting group can be performed by a method commonly used by those skilled in the art as long as the method does not cleave the bond represented by Z.
  • the protecting group for the carboxy group is a diaryl-substituted methyl group such as tert-butyl group-diphenylmethyl, it is usually removed by treating with an acid in a solvent.
  • aromatic hydrocarbons such as anisol are preferable, and as the acid to be used, a fluorinated organic acid such as trifluoroacetic acid is used.
  • the reaction temperature and the reaction time vary depending on the starting material, the solvent, the acid used and the like, but are usually at room temperature for 30 minutes to 10 hours.
  • the protecting group of the carboxy group is an alkoxymethyl group, it is usually removed by treating with an acid in a solvent.
  • the acid used is not particularly limited as long as it is usually used as Brenstead acid, but is preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or an organic acid such as paratoluenesulfonic acid. It is.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the present reaction, but includes alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and organic solvents such as these.
  • a mixed solvent with water is preferred.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, and the type of acid used. However, it is usually performed at 0 C to 50 C for 10 minutes to 18 hours.
  • the reaction mixture is neutralized, then concentrated, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added, and after washing with water, the organic layer containing the target compound is separated. After drying with, the solvent is distilled off.
  • an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate
  • the obtained compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization or silica gel column chromatography.
  • This step is a step of reacting compound (V) with compound (VI) in an inert solvent in the presence of a condensing agent to produce compound (VII).
  • This step can be performed in the same manner as in the above-mentioned Method B.
  • This step is a step of producing a compound (IIa) by removing the protecting group of the compound (VII) in an inert solvent. This step is performed in the same manner as the above C-12 step (Method D)
  • This step is a step of reacting compound (VIII) with compound (IX) in an inert solvent in the presence of a condensing agent to produce compound (X). This step is performed in the same manner as in the above C-12.
  • This step is a step for producing a compound (lib) by removing the protecting group of the compound (X) in an inert solvent. This step is performed in the same manner as in the above-described step C-4.
  • This step is a step of reacting compound (VIII) with compound (IX) in an inert solvent in the presence of a condensing agent to produce compound (X). This step is performed in the same manner as in the above C-12.
  • This step is a step of producing a compound (lib) by removing the protecting group of the compound (X) in an inert solvent. This step is performed in the same manner as in the above-mentioned C-14 step.
  • the bond with the resin is chemically cleaved by an ordinary method to produce a ketoamide compound useful as a pharmaceutical or the like.
  • the resin-containing ketoamide compound of the general formula (I) of the present invention can be used as it is, or the cleavage method varies depending on the type of bond, but using the ketoamide compound produced by the above method, for a short time.
  • a library containing more compounds can be constructed. For example, using the method of the present invention in an automated synthesizer (see, eg, Scientific American, 276 (4), 54 (1997)), using 50 resin-bound carboxyamide compounds, In the case where is used, a 5,000 resin-containing ketoamide compound or a library composed of ketoamide compounds can be constructed.
  • the reaction solution was removed by filtration, and the resulting resin-containing compound was washed three times with dimethylformamide, then three times alternately with methylene chloride and ethanol, and finally twice with methylene chloride, and dried.
  • the desired resin-containing ketoamide compound was obtained.
  • the resin-containing N-succinylphenylalanine (117 mg, 0.08 mmol) obtained in Reference Example 2 was suspended in methylene chloride (2 ml), and isovaleric anhydride (238 i, 1 2 mmol), triethylamine (127 1, 1.2 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (10 mg, 0.08 mmol), and after refluxing for 5 hours, acetic acid (46 ⁇ 1, 0.8 mmol) and triethylamine (223 ⁇ 1, 1.6 mmol) And refluxed for an additional 15 minutes. After removing the reaction solution, the mixture was washed three times with dimethylformamide, alternately three times with methylene chloride-ethanol, and finally twice with methylene chloride, and dried sufficiently to obtain a desired resin-containing ketoamide compound. .
  • the following operation was performed to identify the target compound. That is, the obtained resin-containing ketoamide compound was added at 20 ° / °. The resultant was suspended in a solution of trifluoroacetic acid / methylene chloride (2 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered through a cotton plug, washed with a 50% acetic acid / methylene chloride solution, and the mother liquor was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product (2 l.8 mg), which was then purified by preparative thin-layer chromatography. N- (l-benzinole-4-methyl-2-oxopentyl) succinic acid amide (11.6 mg, total yield) Rate 48%).
  • the following operation was performed to identify the target compound. That is, the obtained resin-containing ketoamide compound was suspended in a 20% trifluoroacetic acid / methylene chloride solution (2 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered through a cotton plug, washed with a 50% acetic acid / methylene chloride solution, and the mother liquor was distilled off under reduced pressure. The crude product (27.Omg) obtained was prepared by preparative thin-layer chromatography (hexane).
  • the resin-containing N-succilpheniralanine (117 mg, 0.08 mmol) obtained in Reference Example 2 was suspended in methylene chloride (2 ml), and diisopropylcarpoimide (126 ⁇ m and 0.8 mmol) was added. After stirring at room temperature for 1.5 hours, 4-pentenoic acid (164 ⁇ l, 1.6 mmol) was vigorously stirred at room temperature for 2.5 hours, and triethylamine (127 ⁇ 1, 1.2 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (10 mg, 0.08 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours.
  • the obtained resin-containing ketoamide compound was suspended in a 20% trifluoroacetic acid / methylene chloride solution (2 ml) and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was filtered with a cotton plug, washed with a 50% acetic acid / methylene chloride solution, and the mother liquor was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product (31.3 mg ), which was prepared by a preparative thin-layer chromatography.
  • the resin-containing Nl, l-six-mouth pentanediacetylphenylalanine (125 mg, 0.08 mniol) obtained in Reference Example 3 was suspended in methylene chloride (2 m), and diisopropyl carbodiimide (126 ⁇ m) was added. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction solution was removed, washed once with methylene chloride, suspended in methylene chloride (2 ml), and then suspended in methylene chloride (2 ml).
  • the following operation was performed to identify the target compound. That is, a 20% trifluoroacetic acid / methylene chloride solution (2 ml) was suspended and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered through a cotton plug, washed with a 50% acetic acid / methylene chloride solution, and the mother liquor was distilled off under reduced pressure. The crude product (44.2 mg) obtained was prepared by preparative thin-layer chromatography (hexane).
  • the resin-containing N-glutarphenylalanine (100 mg, 53; umol) obtained in Reference Example 1 was suspended in methylene chloride (2 ml), and under a nitrogen atmosphere, benzoic anhydride (I80 mg, 0.8 mmol), triethylamine (111 ⁇ l, 0.8 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (7 mg, 53 mol) were added, and the mixture was refluxed for 10 hours. After removing the reaction solution, the resin-containing ketoamide compound was obtained by washing three times with dimethylformamide, three times alternately with methylene chloride-ethanol, and finally twice with methylene chloride.
  • the following operation was performed to identify the target compound. That is, a 20% trifluoroacetic acid / methylene chloride solution (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered through a cotton plug, washed with a 50% hydrochloric acid / methylene chloride solution, the mother liquor was distilled off under reduced pressure, and the crude product (16.Omg) obtained was purified by preparative thin-layer chromatography.
  • the resin-containing N-daltarfenylalanine (100 mg, 53 mol) obtained in Reference Example 1 was suspended in methylene chloride (2 ml), and n-butyric anhydride (134 ⁇ 1, 0.8 mmol) was added under a nitrogen atmosphere.
  • Lietylamine (111 ⁇ 1, 0.8 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (7 mg, 53 ⁇ mol) were added, and the mixture was refluxed for 10 hours.
  • the resin-containing ketoamide compound was obtained by washing three times with dimethylformamide, three times alternately with methylene chloride-ethanol, and finally twice with methylene chloride.
  • the following operation was performed to identify the target compound. That is, 20% trifluor An acetic acid / methylene chloride solution (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered through a cotton pad, washed with a 50% acetic acid / methylene chloride solution, and the mother liquor was distilled off under reduced pressure. The crude product (15.Omg) obtained was prepared by preparative thin layer chromatography.
  • the resin-containing N-daltarfeniralanine (100 mg, 53 / i mol) obtained in Reference Example 1 was suspended in methylene chloride (2 ml), and isovaleric anhydride (157 ⁇ l, 0.8 mmo 1 ), Triethylamine (111 ⁇ l, 0.8 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (7 mg, 53 ⁇ ol) were added, and the mixture was refluxed for 10 hours. After removing the reaction solution, the resultant was washed three times with dimethylformamide, alternately three times with methylene chloride-ethanol, and finally twice with methylene chloride to obtain a desired resin-containing ketoamide compound.
  • the following operation was performed to identify the target compound. That is, a 20% trifluoroacetic acid / methylene chloride solution (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered through a cotton plug, washed with a 50% diacid / methylene chloride solution, and the mother liquor was distilled off under reduced pressure. The crude product (14.2 mg) obtained was prepared by preparative thin-layer chromatography.
  • Glutarphenylalanine (100 mg, 53 / mol) containing resin obtained in Reference Example 1 was suspended in methylene chloride (2 ml), and 2-naphthoyl chloride (152 mg, 0.8 mmol), Lietylamine (111 ⁇ 1, 0.8 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (7 mg, 53 ⁇ 1) were added, and the mixture was refluxed for 10 hours. After removing the reaction solution, the resultant was washed three times with dimethylformamide, alternately three times with methylene chloride-ethanol, and finally twice with methylene chloride to obtain a desired resin-containing ketoamide compound.
  • the following operation was performed to identify the target compound. That is, a 20% trifluoroacetic acid / methylene chloride solution (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered through a cotton plug, washed with a 50% acetic acid / methylene chloride solution, and the mother liquor was distilled off under reduced pressure. The crude product (14.0 mg) obtained was purified by preparative thin-layer chromatography (hexane / hexane).
  • Ethyl acetic acid / acetic acid 10/10/1, v / v / v) and purified by 4- (1-benzyl-2-naphthalene-2-yl-2-oxo-ethyl) rubamoyl butyrate ( 3.8 mg, total yield 19%).
  • the resin-containing N-daltarfenylalanine (100 mg, 53 / imol) obtained in Reference Example 1 was suspended in methylene chloride (2 ml), and 2-furoyl chloride (78 ⁇ l, 0.8 mmol ), Triethylamine (1.11 ⁇ l, 0.8 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (7 mg, 53 mol) were added, and the mixture was refluxed for 10 hours. After removing the reaction solution, the resultant was washed three times with dimethylformamide, alternately three times with methylene chloride-ethanol, and finally twice with methylene chloride to obtain a desired resin-containing ketoamide compound.
  • the following operation was performed to identify the target compound. That is, a 20% trifluoroacetic acid / methylene chloride solution (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered through a cotton plug, washed with a 50% acetic acid / methylene chloride solution, and the mother liquor was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product.
  • Wang resin (1.000 g, 0.8 mmol) was suspended in tetrahydrofuran (15 ml). Under a nitrogen atmosphere, the resulting suspension was added with dartalic anhydride (457 mg, 4.0 mmol) and triethylamine (1.2 mmol). ml, 8.6 mmol) and stirred at 50 ° C. for 2 hours. The reaction solution was removed by filtration, and the resulting dangalic acid containing Wang resin was washed once with a 20% dimethylformamide solution and then three times with dimethylformamide, and then again with dimethylformamide. (15 ml).
  • the mixture was washed three times with dimethylformamide water, three times with dimethylformamide, and alternately three times with methylene chloride-ethanol. After filtration through a glass filter, the mixture was sufficiently dried to obtain 933 mg of resin-containing N-succilfenirylalanine.
  • the resin-containing ketoamide compound of the present invention is useful as an intermediate for producing the ketoamide compound at low cost, efficiently, and with high purity.
  • the production method of the present invention comprises a resin-containing ketoamide compound and a resin-containing ketoamide compound. It is useful as a method for producing a compound library and a ketoamide compound library at low cost, efficiently, and with high purity.

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Description

明 細 書 樹脂含有ケトァミ ド化合物及びその製造方法
[技術分野]
本発明は、 樹脂含有ケトアミ ド化合物及びその製造方法に関する。
[背景技術]
ケトアミ ド構造を有する化合物 （以下、 ケトアミ ド化合物という） は、 例えば、 国際公開 W O 9 7 / 2 4 3 3 9号公報に記載されているように、 医薬品等として有 用である。 また、 該ケトアミ ド化合物を、 カルボキシアミ ド構造を有する化合物 （ 以下、 カルボキシアミ ド化合物という） から得る方法としては、 例えば、 J . B i o に C h e m . , 7 8， 7 4 5 ( 1 9 2 8 ) に記載された方法が知られている。 しかし、 この方法を用いた場合、 カルボキシアミ ド化合物に対して、 もう一方の 原料であるカルボン酸誘導体が大量に必要となり、 製造コス トが高く、 また、 ケ ト アミ ド化合物の単離が困難であるという問題があった。
また、 該カルボン酸誘導体の使用量を低減するために、 脱水縮合試薬を用いると 、 副生成物が生じ、 ケトアミ ド化合物との分離が困難であるという問題があり、 効 率良く、 高純度のケトアミ ド化合物を得ることが困難であった。
本発明が解決しょうとする課題は、 ケトアミ ド化合物を、 低コス トで、 効率良く 、 かつ、 髙純度で製造するための中間体となる樹脂含有ケトアミ ド化合物を提供す ることである。
また、 本発明が解決しょうとする別の課題は、 樹脂含有ケトアミ ド化合物を、 低 コス トで、 効率良く、 かつ、 高純度で製造する方法を提供することにもある。
さらに、 本発明が解決しょうとする課題は、 該樹脂含有ケトアミ ド化合物及びそ の製造する方法を用いて、 短期間で、 効率よく作成される、 樹脂含有ケトアミ ド化 合物ライブラリー及びケトアミ ド化合物ライブラリーを提供することにもある。
[発明の'開示]
本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は、 有機基又は樹脂を含有する有機基を示し、 R2は、 水素原子、 有機 基又は樹脂を含有する有機基を示し、 R3は、 有機基を示す。 但し、 R1又は R2の何 れか一方は、 樹脂を含有する有機基である。） で表される樹脂含有ケ トアミ ド化合物 である。
また、 本発明は、 一般式 （ I I )
Figure imgf000004_0002
(式中、 R1は、 有機基又は樹脂を含有する有機基を示し、 R2は、 水素原子、 有機 基又は樹脂を含有する有機基を示す。 但し、 R1又は R2の何れか一方は、 樹脂を含 有する有機基である。） で表される樹脂含有カルボキシアミ ド化合物と、 一般式 （ I I I )
0
II (in)
R3 X
(式中、 R3は、 有機基を示し、 Xは、 脱離基を示す。） で表されるカルボン酸誘導 体とを、 塩基の存在下又は非存在下、 反応して、 上記一般式 （ I ) で表される樹脂 含有ケトアミ ド化合物を製造する方法である。
さらに、 本発明は、
一般式 （ I I )
Figure imgf000004_0003
(式中、 R 1は、 有機基又は樹脂を含有する有機基を示し、 R 2は、 水素原子、 有機 基又は樹脂を含有する有機基を示す。 但し、 R 1又は R2の何れか一方は、 樹脂を含 有する有機基である。）で表される樹脂含有カルボキシァミ ド化合物に脱水縮合試薬 を反応して得られる化合物と、 式
、
(I I I)
R3 、X 、 / )
(式中、 R 3は、 有機基を示し、 Xは、 脱離基を示す。） で表されるカルボン酸誘導 体とを、 塩基の存在下又は非存在下、 反応して、 上記一般式 （ I ) で表される樹脂 含有ケトアミ ド化合物を製造する方法である。
またさらに、 本発明は、 上記方法により構築される化合物ライブラリーである。 本発明において、 「ケトアミ ド」 とは、 N— i3—カルボニルアミ ドのことをレヽう。 本発明において、 「カルボキシアミ ド」 とは、 N— —カルボキシアミ ドのことを ぃラ。
本発明において、 「有機基」 とは、 所望により選択されるものであって、 特定のも のに限定されるものではない。 但し、 該有機基には、 本発明の製造方法を阻害する ような官能基は存在してはならず、 必要に応じ、 通常、 当業者が使用する保護基で 保護されている必要がある。
本発明において、 「樹脂含有」 及び 「樹脂を含有する」 とは、 樹脂担体と他の化合物 とが、 化学的に切断可能な共有結合 （例えば、 エステル結合） で結合した状態にあ ることをいい、 ここで、 「樹脂担体」 とは、 固相反応用担体として、 通常、 用いられ る担体をいい、 例えば、 脂肪性若しくは芳香属性ポリマ一、 そのコポリマー又はそ れらのポリマーの組合わせであり、 また、 「樹脂担体」 は、 ビーズ、 ペレッ ト、 ディ スク、 シー ト、 キヤビラ リ一、 ファイバー、 二一 ドル、 ピン、 多孔性ガラスビーズ 、 ラテックスビーズの形態をと り、 具体的には、 架橋ポリ スチレン樹脂、 ポリェチ レングリ コール—ポリスチレン樹脂、 ポリプロピレングリ コ一ル樹脂、 ポリアミ ド 、 ポリ スルフア ミ ド、 フエノール樹脂、 ポリサッカライ ド、 セルロース、 シリカゲ ル等 ； これらに、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基等の官能基を導入したもの ； さらに、 こ れらの官能基に、 ヒ ドロキシメチルフエノキシ酢酸等のリ ンカ一を導入したものが あげられる。
本発明において、 「脱離基」 とは、 求核試薬によって置換され得る官能基のことを レ、い、 例えば、 水酸基 ； フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素のようなハロゲン原子 ； メ ト キシ、 エ トキシのよ うな低級アルコキシ基 ； フエニルォキシ、 1 一ナフチノレオキシ のようなァリ一ルォキシ基 ； ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシのような低級脂 肪族ァシル基 ； ベンゾィルォキシ、 1 一ナフチルカルボニルォキシのようなァリー ルカルボニルォキシ基 ； メチルァミ ノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノのような低 級アルキルアミ ノ基又はフエニルァミ ノ、 ナフチルァミノのようなァリ一ルァミ ノ 基 ； メ トキシカルボニルォキシ、 エ トキシカルボニルォキシのような低級アルコキ シカルボニルォキシ基 ； クロロアセチルォキシ、 ジクロロアセチルォキシ、 トリ ク 口ロアセチルォキシ、 トリ フルォロァセチノレオキシのようなハロゲン化ァノレキノレカ ルボニルォキシ基 ； メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシのような低 級ァノレカンスノレホニルォキシ基 ； ト リフルォロメタンスノレホニルォキシ、 ペンタフ ルォロエタンスルホニルォキシのようなハロゲノ低級アル力ンスルホニルォキシ基 ；ベンゼンスノレホニノレ才キシ、 p— トノレエンスノレホニノレ才キシ、 p—二トロべンゼ ンスルホニルォキシのようなァリ一ルスルホニルォキシ基を挙げることができる。 本発明において、 「脱水縮合試薬」 とは、 分子間で水が脱離する反応を促進する試 薬をいい、 例えば、 （ 1 ) ジェチルホスホリルシアニド、 ジフエニルホスホリルアジ ド、 シァノ憐酸ジェチルのような燐酸エステル類と下記塩基の組合せ； （2 ) 1， 3 ージシクロへキシルカルボジイミ ド、 1 , 3—ジイソプロピルカルボジイミ ド、 1 一ェチル— 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド等のカルポジイ ミ ド類 ； 前記カルボジィ ミ ド類と下記塩基の組合せ； 前記カルボジィ ミ ド類と N—ヒ ドロキシスクシンイ ミ ド、 1ーヒ ドロキシべンゾトリアゾ一ル、 N—ヒ ドロキシ一 5 —ノルボルネン— 2 , 3 —ジカルボキシイ ミ ドのような N—ヒ ドロキシ類の組合 せ； （ 3 ) 2 , 2 ' —ジピリジル ジサルフアイ ド、 2 , 2 ' -ジべンゾチアゾリル ジサルファイ ドのようなジサルフ.アイ ド類と ト リフエニルホスフィン、 トリブチル ホスフィンのようなホスフィン類の組合せ； （4 ) N， N ' —ジスクシンイ ミジノレ力 —ボネー ト、 ジ一 2—ピリ ジル カーボネー ト、 S、 S ' —ビス （ 1 —フエ二ルー 1 H—テ トラゾール一 5 —ィル） ジチォカーボネー トのよ うなカーボネート類 ； （ 5 ) N , N ' —ビス （2 —ォキソ一 3 —ォキサゾリジニル） ホスフィニッククロラ イ ドのようなホスフィニッククロライ ド類； （ 6 ) N , N ' —ジスクシンィ ミジルォ キザレート、 N， N ' —ジフタルイ ミ ドォキザレー ト、 N， N ' —ビス （5—ノノレ ボルネン一 2, 3 ジカルボキシィミジル） ォキザレート、 1 , 1 ' —ビス （ベン ゾトリァゾリル） ォキザレート、 1， 1 ' —ビス （ 6 クロ口べンゾトリアゾリノレ ) ォキザレート、 1 , 1 ' 一 ビス （6 トリフルォロメチルベンゾトリアゾリノレ） ォキザレートのようなォキザレート類；（7 ) 前記ホスフィン類とァゾジカルボン酸 ジェチル、 1， 1 ' — (ァゾジカルボニル） ジピペリジンのようなァゾジカルボン 酸エステル又はァゾジカルボキシァミ ド類の組合せ ； 前記ホスフィン類と下記塩基 の組合せ； （8) N—ェチルー 5—フエ二ルイ ソォキサゾリ ゥム— 3 ' —スルホナー トのような N—低級アルキル— 5—ァリ一ルイソォキサゾリ ゥム一 3 ' —スルホナ • —ト類；（ 9) ジー 2 ピリジルジセレニドのようなジヘテロァリ一ルジセレニド類 ； ( 1 0 ) p 二ト口ベンゼンスルホニルト リアゾリ ドのようなァリ一ルスルホニノレ トリァゾリ ド類；（ 1 1 ) 2—クロル一 1 メチルピリジニゥム ョ一ダイ ドのよう な 2—ハロー 1 —低級アルキルピリジニゥム ノヽライ ド類； （ 1 2) 1 , 1 ' —ォキ ザリルジィミダゾ—ル、 N， N' カルボ二ルジィミダゾールのようなィミダゾー ル類；（ 1 3 ) 3—ェチルー 2 クロ口一べンゾチアゾリ ウム フルォロボレ一トの ような 3 低級アルキル一 2—ハロゲン一べンゾチアゾリ ゥム フルォロボレ一 ト 類；（ 1 4 ) 3—メチル—ベンゾチアゾ一ルー 2—セロンのような 3—低級アルキル 一べンゾチアゾ一ル— 2—セロン類； （ 1 5 ) フエニルジクロ口ホスフエ一 ト、 ポリ ホスフエ一トエステルのようなホスフェート類；（ 1 6) クロ口スルホ二ルイ ソシァ ネ一トのようなハコゲノスルホ二ルイソシァネート類；（ 1 7 ) トリメチルシリノレク 口リ ド、 トリェチルシリルクロリ ドのようなハロゲノシラン類； （ 1 8) メタンスル ホニルクロリ ドのような低級アルカンスルホニルハライ ドと下記塩基の組合せ； （ 1 9) N, N, Ν', N' ーテトラメチルク口口ホルマミジゥムクロリ ドのような Ν ， Ν, Ν'， Ν' ーテ トラ低級アルキルハロゲノホルマミジゥムクロリ ド類を挙げる ことができるが、 好適には、 カルポジイミ ド類、 及び、 ホスフィン類とァゾジカル ボン酸エステル又はァゾジカルボキシアミ ド類の組合せである。
[発明を実施するための最良の形態]
本発明の一般式 U ) で示される樹脂含有ケトアミ ド化合物は、 上記一般式 （ I I ) で表される樹脂含有カルボキシアミ ド化合物と、 上記一般式 （ I I I ) で表さ れるカルボン酸誘導体とを、 塩基の存在下又は非存在下、 反応する方法 （A法)、 あ るいは、 上記一般式 （ I I ) で表される樹脂含有カルボキシアミ ド化合物に、 脱水 縮合試薬を反応して得られる化合物と、 上記一般式 （ I I I ) で示されるカルボン 酸誘導体とを、 塩基の存在下又は非存在下、 反応する方法 （B法） により製造する ことができる。
A法は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下又は非存在下、 一般式 （ I I ) で表される 樹脂含有カルボキシアミ ド化合物と、 一般式 （ I I I ) で表されるカルボン酸誘導 体を反応することにより、. 一般式 （ I ) で表される樹脂含有ケトアミ ド化合物を製 造する方法である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害しないものであれば、 特に限定はないが、 へキサン、 ヘプタン、 リ グ口イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類 ； ベン ゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類 ； メチレンクロリ ド、 クロ口 ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのよ う なハロゲン化炭化水素類 ；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 齚酸プロピル、 酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類 ； ジェチルエーテル、 ジイ ソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリ コールジメ チルエーテルのよ うなエーテル類 ； メタノーノレ、 エタノ ーノレ、 n —プロノヽ。ノーノレ、 イ ソプロパノール、 n —ブタノ一ル、 イソブタ ノ一ル、 t —ブタノール、 イソアミ ノレアルコール、 ジエチレングリ コール、 グリセリ ン、 ォクタノーノレ、 シクロへキサ ノール、 メチルセ口ソルブのよ うなアルコール類 ； アセ トン、 メチルェチルケ トン 、 メチルイソブチルケ トン、 イソホロン、 シクロへキサノ ンのよ うなケ トン類 ； 二 トロェタン、 ニ トロベンゼンのよ うなニ トロ化合物類 ； ァセ トニ ト リル、 イソブチ ロニ ト リルのよ うな二 ト リノレ類 ； ホルムアミ ド、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセ トアミ ド、 N—メチル一 2—ピロ リ ドン、 N—メチノレピロ リ ジノン、 へキサメチルホスホロ ト リアミ ドのよ うなアミ ド類 ； ジメチルスルホキシ ド、 スルホランのよ うなスルホキシド類を挙げることができ、 好適には、 ハロゲン 化水素類 （特に、 メチレンクロ リ ド） である。
使用される塩基としては、 例えば、 N—メチルモルホリ ン、 ト リェチルァミン、 ト リプロピルァミン、 ト リ ブチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジシクロ へキシルァミン、 N—メチルビペリ ジン、 ピリ ジン、 4一ピロ リ ジノ ピリ ジン、 ピ コ リ ン、 4— (N, N—ジメチルァミ ノ） ピリ ジン、 2， 6—ジ （ t—ブチル） 一 4一メチルピリ ジン、 キノ リ ン、 N, N—ジメチルァニリ ン、 N, N—ジェチルァ 二リ ン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン （D BN；)、 1 , 4 —ジァザビシク ロ [ 2. 2. 2 ] オクタン （D A B C 0)、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0] ゥンデ力 _ 7—ェン （DBU) のような有機塩基類があげられ、 好 適には、 トリェチルァミンである。
反応温度は、 原料であるカルボキシアミ ド化合物、 溶剤、 塩基等により異なるが 、 通常、 1 0乃至 1 0 0 Cであり、 好ましくは、 3 0乃至 6 0°〇でぁる。
反応時間は、 原料であるカルボキシアミ ド化合物、 溶剤、 塩基、 反応温度等によ り異なるが、 通常、 3 0分乃至 1 2時間であり、 好ましくは、 1乃至 5時間である 反応終了後、 目的の一般式 （ I ) で示される樹脂含有ケトアミ ド化合物は、 例え ば、 ジメチルホルムアミ ド、 メチレンクロ リ ド、 エタノール等の有機溶媒で、 得ら れた樹脂含有化合物を洗浄し、 樹脂に付着している未反応の低分子化合物を除去す ることにより得ることができる。
B法は、 まず、 不活性溶剤中、 一般式 （ I I ) で表される樹脂含有カルボキシァ ミ ド化合物と脱水縮合試薬とを反応させ （第 1工程）、 次いで、 不活性溶剤中、 塩基 の存在下又は非存在下、 一般式 （ I I I ) で示されるカルボン酸誘導体を反応する ことにより （第 2工程）、 一般式 （ I ) で示される樹脂含有ケトアミ ド化合物を製造 する方法である。
第 1工程で使用される溶剤としては、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リ グ口イン 、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類 ；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのよ う な芳香族炭化水素類 ； メチレンクロ リ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類 ；.蟻酸ェ チル、 齚酸ェチル、 酢酸プロピル、 醉酸ブチル、 炭酸ジェチルのよ うなエステル類 ； ジェチルエーテル、 ジイ ソプロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン 、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリ コ一ノレジメチノレエーテノレのようなエーテノレ類 ； メタノ一ノレ、 エタノーノレ、 n —プロノヽ °ノ一ノレ、 イソプロノくノ 一ノレ、 n —ブタノ 一 ノレ、 イソブタノ一ル、 t—ブタノーノレ、 イソアミノレァノレコ ーノレ、 ジエチレングリ コ ール、 グリセリ ン、 ォクタノーノレ、 シクロへキサノーノレ、 メチノレセロソノレブのよ う なアルコール類 ； アセ トン、 メチルェチルケ トン、 メチルイ ソブチルケトン、 イ ソ ホロン、 シクロへキサノンのよ うなケ トン類 ； ニ トロェタン、 ニ トロベンゼンのよ うなニ ト口化合物類 ； ァセ トニ ト リル、 ィソブチロニ ト リルのよ うな二 ト リル輝 ； ホルムアミ ド、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセ トアミ ド、 N—メチル一 2—ピロ リ ドン、 N—メチノレピロ リ ジノン、 へキサメチルホスホロ ト リアミ ドのよ うなアミ ド類 ； ジメチルスルホキシド、 スルホランのよ うなスルホキ シド類を挙げることができ、 好適には、 アミ ド類 （特に、 ジメチルホルムアミ ド） である。
第 1工程で使用される脱水縮合試薬としては、 好適には、 ジイソプロピルカルボ ジィミ ドである。
第 1工程の反応温度は、 原料であるカルボキシアミ ド化合物、 溶剤、 塩基等によ り異なるが、 通常、 1 0乃至 1 0 0 :'Cであり、 好ましくは、 3 0乃至6 0 °(2でぁる 第 1工程の反応時間は、 原料であるカルボキシアミ ド化合物、 溶剤、 塩基、 反応 温度等により異なるが、 通常、 3 0分乃至 1 2時間であり、 好ましくは、 1乃至 5 時間である。
反応終了後、 目的の一般式 （ I ) で示される樹脂含有ケトアミ ド化合物は、 例え ば、 ジメチルホルムアミ ド、 メチレンクロ リ ド、 エタノール等の有機溶媒で、 得ら れた樹脂含有化合物を洗浄し、 樹脂に付着している未反応の低分子化合物を除去す ることにより得ることができる。
第 2工程で使用される溶剤としては、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リ グ口イン 、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類 ； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのよう な芳香族炭化水素類 ； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類 ；蟻酸ェ チル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのよ うなエステル類 ； ジェチルエーテル、 ジイソプロピル テノレ、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン
、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリ コーノレジメチノレエ一テノレのよ うな テノレ類 ； メタノ一ノレ、 エタノーノレ、 n—プロ 。ノーノレ、 イソプ ノーノレ、 n—ブタノ一 ノレ、 イソブタノ ール、 t—ブタノ一ル、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリ コ 一ノレ、 グリセリ ン、 ォクタノ一ノレ、 シクロへキサノーノレ、 メチノレセロソノレブのよ う なアルコール類 ； アセ トン、 メチルェチルケ トン、 メチルイ ソブチルケ トン、 イ ソ ホロン、 シクロへキサノンのようなケ トン類 ； ニ トロェタン、 ニ トロベンゼンのよ うなニ ト 化合物類 ； ァセ トニ十 リル、 ィソブチロニ ト リルのよ うな二 ト リル類 ； ホルムアミ ド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチノレアセ トアミ ド、 N—メチル一 2—ピロ リ ドン、 N—メチルピロ リ ジノン、 へキサメチノレホスホロ ト リアミ ドのようなァミ ド類 ； ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキ シド類を挙げることができ、 好適には、 ハロゲン化水素類 （特に、 メチレンクロ リ ド） である。
第 2工程で使用される塩基としては、 例えば、 N—メチルモルホリ ン、 トリェチ ルァミ ン、 ト リ プロピルァミン、 ト リ ブチルァミ ン、 ジイ ソプロピルェチルァミ ン 、 ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリ ジン、 ピリ ジン、 4一ピロ リ ジノ ピ リ ジン、 ピコ リ ン、 4— (N, N—ジメチルァミ ノ） ピリ ジン、 2, 6—ジ （ t — ブチル） — 4一メチルピリ ジン、 キノ リ ン、 N， N—ジメチルァニリ ン、 N, N— ジェチルァニリ ン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0 ] ノナー 5—ェン （D B N), 1， 4—ジァザビシクロ [ 2. 2. 2] オクタン （DAB CO)、 1 , 8—ジ ァザビシクロ [ 5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン （DBU) が挙げることができ、 好適には、 4ージメチルァミノピリジンである。
第 2工程の反応温度は、 原料であるカルボキシアミ ド化合物、 溶剤、 塩基等によ り異なるが、 通常、 1 0乃至 1 00°Cであり、 好ましくは、 3 0乃至 6 0°Cである 第 2工程の反応時間は、 原料であるカルボキシアミ ド化合物、 溶剤、 塩基、 反応 温度等により異なるが、 通常、 3 0分乃至 1 2時間であり、 好ましくは、 1乃至 5 法 時間である。
反応終了後、 目的の一般式 （ I ) で示される樹脂含有ケトアミ ド化合物は、 例え ば、 ジメチルホルムアミ ド、 メチレンクロリ ド、 エタノール等の有機溶媒で、 得ら れた樹脂含有化合物を洗浄し、 樹脂に付着している未反応の低分子化合物を除去す ることにより得ることができる。
A法及び B法で用いる、 原料化合物である、 一般式 （ I I ) の化合物は、 以下の C乃至 E法により製造することができる。
C-1 ,C-2 C-3
P-Y P-Z-A-COOH
Figure imgf000012_0001
(VI)
Ρ—:
Figure imgf000012_0002
(vn) (Πβ)
D E
13
R
Figure imgf000013_0001
(vra) (DO (X)
2b
Figure imgf000013_0002
(Hb)
R
Figure imgf000013_0003
(vin) (VI) (xm) H
Figure imgf000013_0004
(He) 上記工程表において、 Pは、 樹脂を示し、 Yは、 水酸基、 メルカプト基又はカル ボキシル基を示し、 Zは、 エステル結合又はチォエステル結合を示し、 Aは、 有機 基を示し、 尺 又は！¾28は、 有機基を示し、 R4は、 カルボキシル基の保護基 （特 に、 tert-ブチル基、 ジフエニルメチルのようなジァリ ール置換メチル基） を示し、 Rl b又は R2 bは、 樹脂を含有する有機基を示す。
以下、 各工程につき、 詳細に説明する。 ( C法）
( C 一 1工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （ I V ) に、 式 Y a— A— COOR 4 (式中、 A及び R 4は、 前述と同意義を示し、 Y aは、 水酸基、 メルカプト基又はカルボキシル基を 示す。 ）で表される化合物を反応して、 式 P— Z— A— C O O R 4 (式中、 P、 Z、 A及び R 4は、 前述と同意義を示す。） で表される化合物を製造する工程である。 本工程の方法は、 Zの種類により異なり、 Zが、 エステル又はチォエステル結合 の場合には、 前述の B法と同様にして行うことができる。
( C 一 2工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 C 一 1工程で得られる式 P— Z— A— C 0〇 R 4で表 される化合物の保護基を除去して、 化合物 （V ) を製造する工程である。
保護基の除去は、 Zで示される結合を切断しない方法であれば、 当業者が通常行 う方法で行うことができる。 例えば、 カルボキシ基の保護基が、 tert-ブチル基ゃジ フエニルメチルのようなジァリール置換メチル基の場合には、 通常、 溶媒中、 酸で 処理することにより除去される。
使用される溶媒としては、 ァニソールのよ うな芳香族炭化水素類が好ましく、 使 用される酸としては、 トリ フルォロ酢酸のような弗化有機酸が用いられる。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒、 使用される酸等により異なるが、 通 常は室温で 3 0分乃至 1 0時間実施される。
カルボキシ基の保護基がアルコキシメチル基の場合には、 通常、 溶媒中、 酸で処 理することにより除去される。
使用される酸としては、 通常ブレンステッ ド酸として使用されるものであれば、 特に限定はないが、 好適には塩酸、 硫酸のような無機酸又は齚酸、 パラ トルエンス ルホン酸のような有機酸である。
使用される溶媒としては、 本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、 メタノ一ル、. エタノールのようなアルコール類 ； テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン のようなエーテル類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び使用される酸の種類等により異な るが、 通常は 0 C乃至 50 Cで、 1 0分乃至 1 8時間実施される。
反応終了後、 例えば、 反応混合物を中和し、 その後、 濃縮し、 水と酢酸ェチルの ような混和しない有機溶媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無 水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去することで得られる。
得られた化合物は、 必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 またはシリカゲルカラム クロマ トグラフィ一等によって更に精製できる。
(C一 3工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 縮合剤の存在下、 化合物 （V) と化合物 （V I ) とを 反応して、 化合物 （V I I ) を製造する工程である。 本工程は、 前述の B法と同様 にして行うことができる。
(C一 4工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （V I I ) の保護基を除去して、 化合物 （ I I a ) を製造する工程である。 本工程は、 前述の C一 2工程と同様にして行なわれる (D法）
(D - 1工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 縮合剤の存在下、 化合物 （V I I I ) と化合物 （ I X ) とを反応して、 化合物 （X) を製造する工程である。 本工程は、 前述の C一 2ェ 程と同様にして行なわれる。
(D— 2工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （X) の保護基を除去して、 化合物 （ l i b ) を製造する工程である。 本工程は、 前述の C— 4工程と同様にして行なわれる。
(E法）
(E - 1法）
本工程は、 不活性溶剤中、 縮合剤の存在下、 化合物 （V I I I ) と化合物 （ I X ) とを反応して、 化合物 （X) を製造する工程である。 本工程は、 前述の C一 2ェ 程と同様にして行なわれる。
(E— 2法） 本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （X ) の保護基を除去して、 化合物 （ l i b ) を製造する工程である。 本工程は、 前述の C 一 4工程と同様にして行なわれる。 本発明の一般式 （ I ) の樹脂含有ケトアミ ド化合物を用いて、 通常の方法により 、 樹脂との結合を化学的に切断し、 医薬品等として有用なケトアミ ド化合物を製造 することができる。
本発明の一般式 （ I ) の樹脂含有ケ トアミ ド化合物をそのまま用いて、 又は、 切 断方法は結合の種類によって異なるが、 前記方法により製造されるケ トアミ ド化合 物を用いて、 短期間で、 より多くの化合物を含むライブラリ一を構築することがで きる。 例えば、 本発明の方法を自動合成装置内で （例えば、 Scientific American, 2 76(4), 54(1997)を参照）、 5 0の樹脂結合カルボキシアミ ド化合物を用い、 100の力 ルボン酸誘導体を用いた場合、 5 0 0 0の樹脂含有ケトアミ ド化合物又はケトアミ ド化合物からなるライブラリーを構築することができる。
以下に実施例をあげて、 本発明を更に詳細に説明する。
[実施例]
(実施例 1 ) ，
参考例 1で得られた樹脂含有 N—グルタルフエ二ルァラニン（234mg、0.16mmol) を、 ジメチルホルムアミ ド（3ml)に懸濁し、 ジイソプロピルカルポジイミ ド（25 ΐ μ 1 、 1.6mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を濾過により除去し、 得られた 、 活性化された樹脂含有 N—グルタルフエ二ルァラニンを、 ^メチルホルムアミ ド で 2 回、 次いで、 塩化メチレンで 1 回洗浄した後、 塩化メチレン（3ml)を加え、 ト リエチルァミン 223 μ l(1.6mmol)、 4ージメチルァミ ノ ピリ ジン 20mg(0.16mmol) 及びジヒ ドロシンナモイルクロ リ ド 72 μ l(0.48mmol)を加えて、 5時間還流した。 反応終了後、 過剰のジヒ ドロシンナモイルクロリ ドを分解し、 かつ、 脱炭酸反応 を促すため、 酢酸 200 μ l(excess)を加えて、 さらに、 2 時間還流し続けた。 反応液 を濾過により除去し、 得られた樹脂含有化合物を、 ジメチルホルムアミ ドで 3 回、 次いで、 塩化メチレン及びエタノールで交互に 3回ずつ、 最後に、 塩化メチレンで 2回洗浄し、 乾燥して、 目的物である樹脂含有ケトアミ ド化合物を得た。
さらに、 目的物の同定のため、 以下の操作を行なった。 すなわち、 樹脂含有ケ ト アミ ド化合物を 20%トリ フルォロ酢酸 Z塩化メチレン溶液（3ml)に懸濁し、 室温に て 1.5時間攪拌した。 反応液を綿栓ろ過し、 50%酢酸/塩化メチレン溶液で洗い込み 、 母液を減圧下留去して、 得られた粗精製物（51.8mg)を、 HPLC (水/メタノール =1/ l,v/v)を用いて精製して、 4 -( 1-ベンジル - 2-ォキソ -4-フエニルブチル）力ルバモイル 酪酸 (28. Omg、 総収率 47.6%)を得た。
Rf=0.33(へキサン/酢酸ェチノレ/齚酸 =10/10/1, v/v/v)
'H-NMR(270MHz, CDCl3) δ : 1.88(2H,m),2.23(2H ,t,J=7. lHz),2.32(2H,t,J=6.5Hz ),2.59-2.86(4H,m), 2.90(lH, dd,J=13.9,6.9Hz), 3.01 (1Η,
Figure imgf000017_0001
4.83(lH,t ,J=6.7Hz) , 7.00-7.27 (10H,m)
MS(CI) m/z:368(M+H+)
(実施例 2 )
参考例 1で得られた樹脂含有 N—グルタルフエ二ルァラニン (253mg、 0. 16mmol )を、 ジメチルホルムアミ ド（3ml)に懸濁し、 得られた懸濁液に、 ジイソプロピル力 ルボジイミ ド (251 1、 1.6mmol)を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液を濾過に より除去し、 得られた、 活性化された樹脂含有 N—グルタルフエ二ルァラニンを、 ジメチルホルムアミ ドで 2回、 塩化メチレンで 1回洗浄した後、 塩化メチレン（3ml )に懸濁し、 ト リェチルァミン 223 / l(1.6mmol)、 4—ジメチルァミノピリジン 20m g(0.16mmol)及び無水 4-メ トキシフエ二ル齚酸 151mg(0.48mmol)を加えて、 5時間 還流した後、 酢酸 200 M l(excess)を加えて、 さらに、 2 時間還流し続けた。 反応液 を、 濾過により除去し、 ジメチルホルムアミ ドで 3回、 塩化メチレン及びエタノ一 ルで交互に 3回ずつ、 最後に、 塩化メチレンで 2回洗浄し、 乾燥して、 目的の樹脂 含有ケトアミ ド化合物を得た。
目的化合物の同定のため、 以下の操作を行なった。 すなわち、 得られた樹脂含有 ケトアミ ド化合物を、 20%ト リフルォロ酢酸/塩化メチレン溶液 (2ml)に懸濁し、 室 温にて、 1.5 時間攪拌した。 反応液を綿栓濾過し、 50%酢酸/塩化メチレン溶液で洗 い込み、 得られた母液を、 減圧下留去して、 粗生成物 (47.7mg)を得た。 得られた粗 生成物を、 HPLC (水/メタノール =l/l,v/v)を用いて精製して、 4-( ベンジル -3-(4-メ トキシフエニル） -2-ォキソ-プロ ピノレ）力ルバモイル酪酸（14.2mg、総収率 23.1 %)を得 た。
Rf=0.24(へキサン /酢酸ェチノレ/酢酸 =10/10/1、 v/v/v)
'H-NMR(270MHz,CDCl3) S : 1.83- 1.94(2H，m), 2.23(2H,t,J=7. lHz), 2.32(2H,t,J =6.8Hz), 3.00(2H)t,J=6.7Hz),3.56(lH)d,J=16.4Hz))3.67(lH, d,J=16.4Hz))3.77(3H ,s), 4.94(lH,t,J=6.7Hz), 6.82(21-1, d,J=8.6Hz), 6.99(2H,d,J=8.6Hz), 7.23-7.28(5H'm) MS(CI) m/z:384(M+H+)
(実施例 3 )
参考例 1で得られた樹脂結合 N—ダルタルフエ二ルァラニン (253mg、 O. l6mmol )を、 ジメチルホルムアミ ド（3ml)に懸濁し、 ジイ ソプロピルカルボジイ ミ ド（251 // 1 、 1.6mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を除去した後、 ジメチルホルム アミ ドで 2 回、 塩化メチレンで 1 回洗浄した後、 塩化メチレン（3ml)に懸濁し、 ト リエチルアミ ン 223 μ 1(1.6ηιιηο1)、 4—ジメチルアミ ノ ビリ ジン 20mg(0.16mmol) 及び無水安息香酸 109mg(0.48mmol) を加えて、 5時間還流した後、 酢酸 200 μ 1(β xcess)を加えて、 さらに 2時間還流し続けた。 反応液を除去した後、 ジメチルホル ムアミ ドで 3回、 塩化メチレン及びエタノールで交互に 3回ずつ、 最後に、 塩化メ チレンで 2回洗浄し、 十分に乾燥して、 目的の樹脂含有ケトアミ ド化合物を得た。 目的化合物の同定のため、 以下の操作を行なった。 すなわち、 得られた樹脂含有 ケトアミ ド化合物を、 20%ト リフルォロ酢酸/塩化メチレン溶液（2ml)に懸濁し、 室 温にて 1.5時間攪拌した。 反応液を綿栓ろ過し、 50%酢酸/塩化メチレン溶液で洗い 込み、 母液を減圧下留去して得られた粗精製物（56.6mg)を HPLC (水/メ タノール =1/ l,v/v)で精製して、 4-(1-ベンジル -2-ォキソ -2-フエ二ル-ェチル）力ルバモイル酪酸（2 6.8mg、 総、収率 49.4%)を得た。
Rf=0.30(へキサン/齚酸ェチノレ/酢酸 =10/10/1、 v/v/v)
1H-NMR(270MHz,CDCl3) δ : 1.87— 1.99(2H,m),2.29(2H,t,J=7.3Hz),2.35(2H,t,J =7.1Hz),2.99(lH)dd)J=14.0,6. lHz))5.85(lH)t,J=5.8Hz),6.95(2H, dd)J=7.511.9Hz)> 7. l6 - 7.22(3H,m), 7.47(2H)t,J=7.7Hz),7.58 - 7.63(lH)m),7.96(2H)dd)J=7.7I 1.4Hz
)
MS(CI) m/z:340(M+H+) (実施例 4)
参考例 2で得られた樹脂含有 N—スクシニルフエニルァラ二ン（117mg、 0.08mm ol)を塩化メチレン（2ml)に懸濁させ、 窒素雰囲気下、 イソ吉草酸無水物（238 i、 1. 2mmol)、 ト リェチルァミン（127 1、 1.2mmol)、 4-ジメチルァミ ノ ピリ ジン（10mg 、 0.08mmol)を加えて 5時間還流後、 酢酸 (46μ1、 0.8mmol)およびトリェチルアミ ン（223μ1、 1.6mmol)を加えてさらに 15分間還流した。 反応液を除去した後ジメチ ルホルムアミ ドで 3回、 塩化メチレン—エタノールで交互に 3回ずつ、 最後に塩化 メチレンで 2回洗浄し、 充分に乾燥し、 目的とする樹脂含有ケトアミ ド化合物を得 た。
目的化合物の同定のため、 以下の操作を行なった。 すなわち、 得られた樹脂含有 ケトアミ ド化合物を、 20°/。ト リフルォロ酢酸/塩化メチレン溶液 (2ml)に懸濁し、 室 温にて 2時間攪拌した。 反応液を綿栓ろ過し、 50%酢酸/塩化メチレン溶液で洗い込 み、 母液を減圧下留去して得られた粗精製物（2l.8mg)をプレパラティブ薄層クロマ トダラフィ一（へキサン/酢酸ェチル /齚酸 =10/10/l,v/v/v)にて精製して N-(l-ベンジ ノレ- 4-メチル -2-ォキソペンチル）コハク酸アミ ド（11.6mg、 総収率 48%)を得た。
Rf=0.49(へキサン/酢酸ェチル /酢酸 =10/10/l,v/v/v)
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ :0.85(3H,d1J=6.6Hz)10.87(3H,d, J=6.7Hz))2.10(lH,m)) 2.22(lH,dd,J=16.8,7.2Hz),2.36(lH,dd)J=16.8)6.5Hz),2.49(2H>t,J=6.5Hz))2.65(2H ,t,J=6.5Hz),2.98(lH,dd,J=14.0,6.0Hz))3.09(lH,dd,J=14.0,6.9Hz),4.83(lH)m),6.4 2(lH)brd)J=7.2Hz),7.11(2H,d,J=8.0Hz),7.20-7.30(3H,m)
MS(CI) m/z:306(M+H+)
(実施例 5)
参考例 3で得られた樹脂含有 Ν-1,1·シクロペンタンジァセチルフエ二ルァラ二 ン（125mg、 0.08mmol)を塩化メチレン (2ml)に懸濁させ、 窒素雰囲気下、 無水プロ ピオン酸（155/xl、 1.2mmol)、 ト リェチルァミン（127μ 1、 1.2mmol)、 4-ジメチノレア ミ ノピリジン（10mg、 0.08mmol)を加えて 5時間還流後、 酢酸 (46μ1、 0.8mmol)お ょぴト リエチルァミン (223 μ 1、 1.6mmol)を加えてさらに 15分間還流した。 反応液 を除去した後ジメチルホルムァミ ドで 3回、 塩化メチレン一エタノ一ルで交互に 3 回ずつ、 最後に塩化メチレンで 2回洗浄し、 充分に乾燥し、 目的とする樹脂含有ケ トアミ ド化合物を得た。
目的化合物の同定のため、 以下の操作を行なった。 すなわち、 得られた樹脂含有 ケトアミ ド化合物を、 20%トリフルォロ酢酸/塩化メチレン溶液 (2ml)に懸濁し、 室 温にて 2時間攪拌した。 反応液を綿栓ろ過し、 50%酢酸/塩化メチレン溶液で洗い込 み、 母液を減圧下留去して得られた粗精製物（27. Omg)をプレパラティブ薄層クロマ トグラフィ一（へキサン/酢酸ェチノレ/酢酸 = 14/6/l,v/v/v)にて精製して 1-( ベンジル - 2-ォキソプチルカルバモイル）メチル - 1-シクロペンチル酢酸（22.5mg、 総収率 48%) を得た。
Rf=0.40(へキサン/酢酸ェチル /酢酸 = 14/6/1、 v/v/v)
'H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 1.04(3H,t,J=7.2Hz), 1.36- 1.66(8H,m),2.27-2.59(6H, m) , 2.95(lH, dd,J=14.0, 7.3Hz), 3.13(lH , dd,J= 14.0,6.8Hz)，4.91( lH，m), 6.82 (1H, brd,J=6.8Hz), 7.14(2H) d)J=6.7Hz),7.24-7.31(3H,m)
MS(CI) m/z:346(M+H+)
(実施例 6 )
参考例 2で得られた、 樹脂含有 N—スクシエルフェ二ルァラニン（117mg、 0.08m mol)を塩化メチレン（2ml)に懸濁させ、 ジイソプロピルカルポジイミ ド（126 μし 0. 8mmol)を加え、 室温で 1.5時間攪拌した後、 4-ペンテン酸（164 μ 1、 1.6mmol)を力口 えて室温にて 2.5時間攪袢し、 トリェチルァミ ン（127 μ 1、 1.2mmol)、 4-ジメチルァ ミノピリジン（10mg、 0.08mmol)を加えて室温にて 14時間攪拌後、 酢酸 (46 μ 1、 0. 8mmol)および卜リエチルァミン（223 μ 1、 1.6mmol)を加えて 30 分間還流した。 反 応液を除去した後ジメチルホルムアミ ドで 3回、 塩化メチレン一エタノールで交互 に 3回ずつ、 最後に塩化メチレンで 2回洗浄し、 目的とする樹脂含有ケトアミ ド化 合物を得た。
目的化合物の同定のため、 以下の操作を行なった。 すなわち、 得られた樹脂含有 ケ トアミ ド化合物を 20%トリフルォロ酢酸/塩化メチレン溶液（2ml)に懸濁し、 室温 にて 2時間攪拌した。 反応液を綿栓ろ過し、 50%酢酸/塩化メチレン溶液で洗い込み 、 母液を減圧下留去して得られた粗精製物（31.3m g)をプレパラティブ薄層ク口マ ト グラフィ一（へキサン/酢酸ェチル /酢酸 =10/10/1 , v/v/v)にて精製して Ν-(1·ベンジル - 2-ォキソ -5-へキセニル）コハク酸アミ ド（12.0mg、 総収率 49%)を得た。
Rf=0.45(へキサン/酢酸ヱチル /酢酸 =10/10/1、 v/v/v)
'H-NMR(400MHz,CDCl3) δ :2.25(2H)m),2.37-2.60(6H,m); 2.97(lH,dd,J=13.9,6.3 Hz),3.60(lH, dd,J=13.9I6.9Hz))4.8l(lH,m),4.89-4.99(2H,m))5.70(lH,m))6.70(lH) brd,J=7.1Hz),7.12(2H,d,J=8.1Hz),7.21-7.29(3H,m)
MS(CI) m/z:304(M+H+)
(実施例 7 )
参考例 3で得られた、 樹脂含有 N-l，l-シク口ペンタンジァセチルフエ二ルァラ二 ン（125mg、 0.08mniol)を塩化メチレン (2mりに懸濁させ、 ジイソプロピルカルボジ イミ ド（126 μ 1、 0.8mmol)を加え、 室温で 1 時間攪拌した後、 反応液を除去し、 塩 化メチレンで 1回洗浄した後塩化メチレン (2ml)に懸濁させ、 4-メ トキシフエニル酢 酸クロリ ド（123 μ 1、 0.8mmol)、 トリェチルァミン（223 μし 1.6mmol)、 4-ジメチル アミノビリジン（8mg、 0.08mmol)を加えて室温にて 13時間攪拌後、 酢酸 (46 // 1、 0 .8mmol)およびト リェチルァミン (223 /i l、 1.6mmol)を加えて 30分間還流した。 反 応液を除去した後ジメチルホルムアミ ドで 3回、 塩化メチレン一エタノールで交互 に 3回ずつ、 最後に塩化メチレンで 2回洗浄し目的とする樹脂含有ケトアミ ド化合 物を得た。
目的化合物の同定のため、 以下の操作を行なった。 すなわち、 20%トリフルォロ 鲊酸/塩化メチレン溶液 (2ml)を懸濁し、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を綿栓ろ 過し、 50%酢酸/塩化メチレン溶液で洗い込み、 母液を減圧下留去して得られた粗精 製物（44.2mg)をプレパラティブ薄層クロマ トグラフィ一（へキサン/酢酸ェチル /酢酸 = 14/6/1, v/v/v)にて精製して 1-(1-ベンジル -3-(4-メ トキシフエエル) -2-ォキソ-プロピ ルカルバモイル）メチル - 1-シク口ペンチル酢酸（I9.5mg、 総収率 56%)を得た。
Rf=0.32(へキサン/酢酸ヱチノレ/酢酸 =14/6/1、 v/v/v)
'H-NMR(400MHz,CDCl3) S : 1.33- 1.54(8H,m),2.20-2.36(4H)m),2.93(lH, dd,J=14.0 ,7.6Hz),3.07(lH,dd,J=14.0,6.8Hz),3.62(lH, d,J=6. 3Hz))3.68(lH,d> J=6.3Hz),3.79 (3H,s),4.98(lH, dd)J=7.6,6.8Hz))6.85(2H,d,J=8.6Hz)) 7.02(2H,d)J=8.6Hz)> 7. 12 ( 2H, d,J=7.9Hz), 7.24-7.32(3H,m)
MS(CI) m/z:438(M+H+)
(実施例 8 )
参考例 1で得られた樹脂含有 N-グルタルフエ二ルァラニン（100mg、 53 ;u mol)を 塩化メチレン (2ml)に懸濁させ、 窒素雰囲気下、 安息香酸無水物（I80mg、 0.8mmol) 、 ト リェチルァミン（111 μ 1、 0.8mmol)、 4-ジメチルァミ ノ ピリジン（7mg、 53 mo 1)を加えて 10時間還流した。 反応液を除去した後ジメチルホルムアミ ドで 3回、 塩 化メチレン一エタノールで交互に 3回ずつ、 最後に塩化メチレンで 2回洗浄し、 目 的とする樹脂含有ケトアミ ド化合物を得た。
目的化合物の同定のため、 以下の操作を行なった。 すなわち、 20%ト リフルォロ 酢酸/塩化メチレン溶液（2ml) を加えて、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を綿栓ろ 過し、 50%鲊酸/塩化メチレン溶液で洗い込み、 母液を減圧下留去して得られた粗精 製物（16. Omg)をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル /酢酸 = 10/10/l ,v/v/v)にて精製して 4-(1-ベンジル -2-ォキソ -2-フエ二ル-ェチル）カルバモ ィル酪酸（7.9 mg、 総収率 44%)を得た。
Rf=0.41(へキサン/酢酸ェチノレ/酢酸 = 10/10/l,v/v/v)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 1.92- 1.97(2H,m),2.28-2.45(4H,m)) 3.02(l H, dd,J=l 3.9, 5.9Hz),3.29(lH) dd,J=13.9, 5.9Hz), 5.88(lH,t1J=5.9),6.98(2H) d)J=7.5Hz))7.17- 7.27(31-1, m), 7.49-7.52(2H,m), 7.61 -7.65(l H,m), 7.98-8.00(2H,m)
MS(CI) m/z:340(M+H+)
(実施例 9 )
参考例 1で得られた樹脂含有 N-ダルタルフエ二ルァラニン（100mg、 53 mol)を 塩化メチレン（2ml)に懸濁させ、 窒素雰囲気下、 n-酪酸無水物（134 μ 1、 0.8mmol)、 ト リェチルァミ ン（111 μ 1、 0.8mmol)、 4-ジメチルァミ ノ ピリ ジン（7mg、 53 μ mol) を加えて 10時間還流した。 反応液を除去した後ジメチルホルムアミ ドで 3回、 塩 化メチレン一エタノールで交互に 3回ずつ、 最後に塩化メチレンで 2回洗浄し、 目 的とする樹脂含有ケトアミ ド化合物を得た。
目的化合物の同定のため、 以下の操作を行なった。 すなわち、 20%ト リフルォロ 酢酸/塩化メチレン溶液 (2ml)を加えて、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を綿拴ろ 過し、 50%酢酸/塩化メチレン溶液で洗い込み、 母液を減圧下留去して得られた粗精 製物（15. Omg)をプレパラティブ薄層ク口マ トグラフィ一（へキサン/酢酸ェチル /酢酸 = 10/10/1, Wv/v)にて精製して 4-(1-ベンジル -2-ォキソ-ペンチル）力ルバモイル酪酸（7 .9 mg、 総収率 49%)を得た。
Rf=0.39(へキサン/齚酸ェチノレ/酢酸： =10/10/1、 v/v)
'H-NMR^OOMHz. CDClg) δ :0.87(3H,t,J=7.3Hz), 1.52- 1.62(2H,m), 1.88-2.00(2Η, m), 2.25-2.52(6H)m),2.97(lH, dd)J=13.9)6.6Hz),3.10(lH,dd)J=13.9,6.6Hz)14.88(l H>t,J=6.6),7.12(2H)d)J=8.0))7.24-7.30(3H,m)
MS(CI) m/z:306(M+H+)
(実施例 1 0 )
参考例 1で得られた樹脂含有 N-ダルタルフエ二ルァラニン（100mg、 53 /i mol)を 塩化メチレン (2ml)に懸濁させ、 窒素雰囲気下、 イソ吉草酸無水物（157 μ 1、 0.8mmo 1)、 トリェチルァミン（111 μ 1、 0.8mmol)、 4-ジメチルァミノピリジン（7mg、 53 μ πι ol)を加えて 10時間還流した。 反応液を除去した後ジメチルホルムアミ ドで 3回、 塩化メチレン一エタノールで交互に 3回ずつ、 最後に塩化メチレンで 2回洗浄し、 目的とする樹脂含有ケトアミ ド化合物を得た。
目的化合物の同定のため、 以下の操作を行なった。 すなわち、 20%ト リフルォロ 酢酸/塩化メチレン溶液（2ml)を加えて、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を綿栓ろ 過し、 50%鲊酸/塩化メチレン溶液で洗い込み、 母液を減圧下留去して得られた粗精 製物（14.2mg)をプレパラティブ薄層クロマ トグラフィ一（へキサン/酢酸ェチル /酢酸 = 10/l0/l ,v/v/v)にて精製して 4-(1-ベンジル -4-メチル -2-ォキソ -ペンチル）力ルバモ ィル酪酸 (5.9 mg、 総収率 35%)を得た。
Rf=0.47(へキサン/酢酸ェチノレ/酢酸 =10/10/1、 v/v/v)
'H-NMR(400MHz,CDCl3) δ :0.86(3H, d, J=6.7Hz),0.89(3H, d) J=6.7Hz), 1.91(2Η, m),2.11(lH)m)>2.21-2.38(6H,m))2.95(lH, dd>J=13.916.6Hz)I3. l0(lH)dd,J=13.9)6.6 Hz),4.86(lH,t,J=6.6Hz), 7.12(2H,d,J=6.8Hz), 7.24-7.31(3H,m)
MS(CI) m/z:320iM+H+) (実施例 1 1 )
参考例 1で得られた樹脂含有 Ν·グルタルフエ二ルァラニン（100mg、 53 / mol)を 塩化メチレン (2ml)に懸濁させ、 窒素雰囲気下、 2-ナフ トイルクロ リ ド（152mg、 0.8 mmol), ト リェチルァミ ン（111 μ 1、 0.8mmol)、 4-ジメチルァミ ノ ピリ ジン（7mg、 5 3 μ ηιο1)を加えて 10時間還流した。 反応液を除去した後ジメチルホルムアミ ドで 3 回、 塩化メチレン一エタノールで交互に 3回ずつ、 最後に塩化メチレンで 2回洗浄 し、 目的とする樹脂含有ケ トアミ ド化合物を得た。
目的化合物の同定のため、 以下の操作を行なった。 すなわち、 20%ト リフルォロ 齚酸/塩化メチレン溶液（2ml)を加えて、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を綿栓ろ 過し、 50%酢酸/塩化メチレン溶液で洗い込み、 母液を減圧下留去して得られた粗精 製物（14.0mg)をプレパラティブ薄層クロマトグラフィ一（へキサン/齚酸ェチル /酢酸 = 10/10/1 , v/v/v)にて精製して 4-(1-ベンジル -2-ナフタ レン- 2-ィル -2-ォキソ-ェチル） 力ルバモイル酪酸 (3.8 m g、 総収率 19%)を得た。
Rfニ0.45 (へキサン/酢酸ェチル /酢酸 = 10/ 10/ 1、 v/v/v)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 1.94-2.01(2H)m)>2.34-2.41(4H,m))3.11 (lH, dd>J=13.8 ,5.3Hz), 3.34(lH,dd,J=13.8, 5.3Hz), 6.02-6.05(lH,m), 6.99- 7.00(2H ,m), 7.17-7.23(3 H,m)) 7.57-7.67(2H,m), 7.89-8.02(4H,m))8.51 (lH,s)
MS(CI) m/z:390(M+H+)
(実施例 1 2 )
参考例 1で得られた樹脂含有 N-ダルタルフエ二ルァラニン（100mg、 53 /i mol)を 塩化メチレン（2ml)に懸濁させ、 窒素雰囲気下、 2-フロイルクロ リ ド（78 μ 1、 0.8mm ol)、 ト リェチルァミ ン（1.11 μ 1、 0.8mmol)、 4-ジメチルァミ ノ ピリ ジン（7mg、 53 mol)を加えて 10時間還流した。 反応液を除去した後ジメチルホルムアミ ドで 3回 、 塩化メチレン—エタノールで交互に 3回ずつ、 最後に塩化メチレンで 2回洗浄し 、 目的とする樹脂含有ケトアミ ド化合物を得た。
目的化合物の同定のため、 以下の操作を行なった。 すなわち、 20%ト リフルォロ 酢酸/塩化メチレン溶液（2ml)を加えて室温にて 2時間攪拌した。 反応液を綿栓ろ過 し、 50%酢酸/塩化メチレン溶液で洗い込み、 母液を減圧下留去して得られた粗精製 物（19. Omg)をプレパラティブ薄層ク口マ トグラフィー（へキサン/酢酸ェチル /酢酸 = 14/6/1, v/v/v)にて精製して 4-(1-ベンジル -2-フラン -2-ィル -2-ォキソ-ェチル）力ルバ モイル酪酸（2.9 mg、 総収率 17%)を得た。
Rf=0.26(へキサン/齚酸ェチル /酢酸 =10/10/1、 v/v/v)
'H-NMR(400MHz,CDCl3) δ： 1.90-1.97(2H,m),2.30(2H,t, J=7.2Hz),2.35(2H,t, J =7.lHz),3.07(lH)dd)J=13.916.3Hz))3.26(lH1dd,J=13.9,6.3Hz)15.62(lH)m))6.40(l H,brd)J=7.1Hz))6.57(lH,dd)J=3.6,1.7Hz)>7.06(2H,d>J=7.lHz),7.22-7.30(5H)m),7. 64(lH,s)
MS(CI) m/z:330(M+H+)
(参考例 1 ) 樹脂含有 N—ダルタルフエ二ルァラニン
Wang樹脂（1.000g、 0.8mmol)を、 テ トラヒ ドロフラン（15ml)に懸濁し、 窒素雰囲 気下、 得られた懸濁液に、 無水ダルタル酸 (457mg、 4.0mmol)及びト リェチルアミ ン（1.2ml、 8.6mmol) を加え、 50°Cにて 2時間攪拌した。 反応液を濾過により除去 し、 得られた Wang樹脂含有ダルタル酸を、 20%酢酸 ジメチルホルムアミ ド溶液で 1回、 次いで、 ジメチルホルムアミ ドで 3回洗浄した後、 再び、 ジメチルホルムァ ミ ド（15ml)に懸濁した。
得られた懸濁液に、 レヒ ドロキシベンゾト リアゾ一ル（1.225g、 8.0mmol)及びジ イソプロピルカルポジイ ミ ド（1.3ml、 8.3mmol)を加え、 室温で、 1 時間攪拌した。 反応液を濾過により除去し、 得られた、 活性化された Wang樹脂含有カルボキシァ ミ ド化合物を、 ジメチルホルムアミ ドで 3回洗浄した。 該化合物を、 ジメチルホル ムアミ ド（15ml)に懸濁した後、 フエ二ルァラニン（661mg、 4.0mmol)、 トリェチル ァミン（1.2ml、 8.6mmol)、 ピリジン（lml)、 水（lml)を順次加えて、 50Cにて 5時間 攪拌した。 反応液を除去した後、 ジメチルホルムアミ ドで 3回、 塩化メチレン及び エタノールの混液で交互に 3回ずつ、 最後に、 塩化メチレンで 2回洗浄し、 十分に 乾燥して、 樹脂含有 N—グルタルフエ二ルァラニン（1.1707g)を得た。
(参考例 2 ) 樹脂含有 N—スクシニルフユ二ルァラニン
Wang樹脂（800mg、 0.64mmol)を 1,4-ジォキサン（12ml)に懸濁させ、 窒素雰囲気下 、 無水コハク酸（641mg、 6.4mmol)およびトリェチルァミ ン（1.8ml、 12.9mmol) を加 え、 80 Cにて 2時間攪袢した。 反応液を除去し、 20%酢酸/ジメチルホルムアミ ド溶 液で 1回、 次いでジメチルホルムアミ ドで 3回洗浄した後、 再びジメチルホルムァ ミ ド（12ml)に懸濁させた。 これに 1-ヒ ドロキシベンゾト リアゾール（865mg、 6.4mmo 1)およびジィソプロピルカルボジィ ミ ド（1.0ml、 6.4mmol)を力 Qえ、 室温で 10.5時間攪 拌した。 反応液を除去した後ジメチルホルムアミ ドで 3回洗浄し、 ジメチルホルム アミ ド（12ml)に懸濁させた後、 フエ二ルァラニン (529mg、 3.2mmol)、 1-ヒ ドロキシ ェチルピロリジン (2ml)、 水 (3ml)を順次加えて 55°Cにて 7時間攪拌した。 反応液を 除去した後ジメチルホルムアミ ドー水で 3回、 ジメチルホルムアミ ドで 3回、 塩化 メチレン—エタノールで交互に 3回ずつ洗浄した。 グラスフィルターでろ過後十分 に乾燥し、 樹脂含有 N—スクシユルフェ二ルァラニンを 933mg得た。
(参考例 3 ) 樹脂含有 N- 1 ,1-シク口ペンタンジァセチルフエ二ルァラニン
Wang樹脂（800mg、 0.64mmol)を 1,4-ジォキサン（12ml)に懸濁させ、 窒素雰囲気 下、 1, シクロペンタン二酢酸無水物（135mg、 6.4mmol)およびト リェチルアミン（ 1.8ml、 12.9mmol) を加え、 80°Cにて 2時間攪拌した。 反応液を除去し、 20%酢酸 /ジメチルホルムアミ ド溶液で 1回、次いでジメチルホルムアミ ドで 3回洗浄した後 、 再びジメチルホルムアミ ド（12ml)に懸濁させた。 これに 1-ヒ ドロキシベンゾトリ ァゾール（865mg、 6.4mmol)およびジイソプロピルカルボジイミ ド（1.0ml、 6.4mmo 1)を加え、 室温で 10.5時間攪拌した。 反応液を除去した後ジメチルホルムアミ ドで 3 回洗浄し、 ジメチルホルムアミ ド（12ml)に懸濁させた後、 フエ二ルァラニン (529 mg、 3.2mmol)、 1 -ヒ ドロキシェチルピロリ ジン（2ml)、 水（3ml)を順次加えて 55°C にて 7時間攪拌した。 反応液を除去した後ジメチルホルムアミ ドー水（1: 1)で 3回、 ジメチルホルムアミ ドで 3回、 塩化メチレン—エタノールで交互に 3回ずつ洗浄し た。 グラスフィルタ一でろ過後十分に乾燥し、 樹脂含有 N- 1 ,1-シクロペンタンジァ セチルフエ二ルァラニンを 997mg得た。
[産業上の利用の可能性]
本発明の樹脂含有ケトアミ ド化合物は、 ケトアミ ド化合物を、 低コス トで、 効率 良く、 かつ、 高純度で、 製造するための中間体として有用である。
また、 本発明の製法は、 樹脂含有ケトアミ ド化合物並びに樹脂含有ケトアミ ド化 合物ライブラリー及びケトアミ ド化合物ライブラリ一を、 低コス トで、 効率良く かつ、 高純度で、 製造する方法として有用である。

Claims

一般式 （ I )
Figure imgf000028_0001
(式中、 R1は、 有機基又は樹脂を含有する有機基を示し、 R2は、 水素原子、 有機
二口-一冑
基又は樹脂を含有する有機基を示し、 R3は、 有機基を示す。 但し、 R1又は R2の何 れか一方は、 樹脂を含有する有機基である。） で表される樹脂含有ケトアミ ド化合物 の
2. 一般式 （ I I )
囲
Figure imgf000028_0002
(式中、 R1は、 有機基又は樹脂を含有する有機基を示し、 R2は、 水素原子、 有機 基又は樹脂を含有する有機基を示す。 但し、 R1又は R2の何れか一方は、 樹脂を含 有する有機基である。） で表される樹脂含有カルボキシアミ ド化合物と、
一般式 （ I I I )
0
(III)
R°" 、X
(式中、 R3は、 有機基を示し、 Xは、 脱離基を示す。） で表されるカルボン酸誘導 体とを、 塩基の存在下又は非存在下、 反応して、
一般式 （ I )
Figure imgf000028_0003
(式中、 R 1 R2及び R3は、 前述と同意義である。） で表される樹脂含有ケトァ ド化合物を製造する方法。 一般式 （
Figure imgf000029_0001
(式中、 R1は、 有機基又は樹脂を含有する有機基を示し、 R2は、 水素原子、 有機 基又は樹脂を含有する有機基を示す。 但し、 R 1又は R2の何れか一方は、 樹脂を含 有する有機基である。）で表される樹脂含有カルボキシァミ ド化合物に脱水縮合試薬 を反応して得られる化合物と、
一般式 （ I I I )
0
(III)
R3z 、X
(式中、 R3は、 有機基を示し、 Xは、 脱離基を示す。） で表されるカルボン酸誘導 体とを、 塩基の存在下又は非存在下、 反応して、
一般式 （ I )
r1 ω
Figure imgf000029_0002
(式中、 R R2及び R3は、 前述と同意義である。） で表される樹脂含有ケトアミ ド化合物を製造する方法。
4. 請求項 2乃至 3に記載の方法により構築される化合物ライブラリー。
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