WO2000056287A1

WO2000056287A1 - Comprimes et leurs procedes de fabrication

Info

Publication number: WO2000056287A1
Application number: PCT/JP2000/001629
Authority: WO
Inventors: Yasushi Watanabe; Kiyoshi Morimoto; Yuji Iwase; Satoru Hiruta
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date: 1999-03-19
Filing date: 2000-03-17
Publication date: 2000-09-28
Also published as: AU3193200A

Description

明細書

錠剤及びその製造方法技術分野

本発明は、翻及び錠剤の S¾t方法に関し、特に、錠剤中に、有効成分を含む顆粒が均一に分散している翻、及び、そのような翻の S ^方法に関する。背景技術

近時、錠剤中に、有効成分を含む顆粒、例えば、機能性剤皮でコーティングした機能粒（いわゆる、マイクロカプセル）を含んだ、有効成分含有顆粒を含む ϋ剤が開発されている。

このような有効成分含有顆粒を含剤は、マルチプルユニット錠剤や、カブレツト等とも称されている。

このような有効成分含有顆粒を含む淀剤は、力プセル剤に比べて安価に製造できるという利点がある。

のみならず、水とともに β した、カプセル剤は、 ^^に、水に浮かぶため、燕下困難になり易いのに対し、マルチプルユニット織嘮の有効成分含有顆粒を含む錠剤は、水に沈燕下し易いため、老人や小児等の燕下困難な患者等にとつて、月驟時のコンプライアンスカ擾れているという利点もある。

また、有効成分含有顆粒を含剤は、分割可會にして、 2分割して月翻しても、 2分割された錠剤半体（半錠）の各々中に、有効成分含有顆粒が含まれているため、綱の機能が損なわれないという利点がある。このため、有効成分含有顆粒を含む錠剤は、その剤形を分割可會としたには、錠剤の機能を保持しつつ、患者への投薬量を患者の年齢や体重等に応じて最適の投与量で投与できるため、医療 iii易からのニーズの高い剤形である。

更には、近時、圧縮雌時に、有効成分を含む顆粒の表面に施した剤皮が破壊されないような丈夫な剤皮を形成する技術（特開昭 6 2 - 1 0 3 0 1 2号公報、特開平 2— 1 0 6号公報、特開昭 5 7 - 1 5 0 6 1 2号公報を参照）が開発されたり、本発明者等が既に提案している、空 miJ l振動波を用いた外部滑沢法により、低い打 Ι¾ϊで実用的な «を有する錠剤を打錠する技術（特顧平 1 0— 9 8 635号を参照）により、は、カプセル剤としてのみ市場に供給されていた医薬品が、マルチプルュニット錠剤等の有効成分含有顆粒を含む錠剤として商品化できるようになってきている。

しかしながら、 «の、有効成分含有顆粒を含む錠剤は、有効成分を含む顆粒が、錠剤中に偏在している、即ち、錠剤中に、有効成分を含む顆粒が均一に分散していない、という問題がある。

図 8は、 «の~«的に市販されている、有効成分含有顆粒を含む錠剤を模式的に示す説明図であり、図 8 (a) は、の有効成分含有顆粒を含む翻の斜視図を示しており、図 8 (b) は、図 8 (a) 中、 R1で示す部分の、錠剤の内繊造を拡大して概翁に示試図であり、また、図 8 (c) は、図 8 (a) 中、 R 2で示す部分の、錠剤の内部構造を拡大して概翁に示 ^図である。この錠剤 101は、 «剤を含む顆粒 103中に、有効成分含有顆粒 102·· · が分散された枕態で圧縮/^されてできている。

ところが、 «の有効成分含有顆粒 102 · · ·を含 01では、図 8 (a) に示すように、有効成分を含む顆粒 102 · - 'が高密度に存在する部分 R 1と、有効成分を含む顆粒 102 . . .力 TO度に存在する部分 R 2とができてしまう。

このような問題を防ぐためには、有効成分を含む顆粒 102 · · ·と IW剤を含む顆粒 102 · · ·との混合物を製造する際に、均一に混合するために、時間をかけて有効成分を含む顆粒と MB剤を含む顆粒とを混合するといつた対処がなされているが、ただ単に、時間をかけて、混合機を駆動するだけでは、有効成分を含む顆粒 102 · · ·と、匿剤を含む顆粒 103 · · ·とを均一に混合することができないという問題がある。

また、たとえ、混合工程において、有交力成分を含む顆粒 102 · · ■と、 MB 剤を含む顆粒 103 · · ·とを均一に混合できたとしても、 |¾剤を打鍵する工程において、杵臼内に、有効成分を含む顆粒 102 · · ·と、 «剤を含む顆粒 1 03 · · ·との混合吻を充填する工程において、剤を含む顆粒 103 · · · 中に、有効成分を含む顆粒 102 · · 'が偏在してしまうため、藤剤を含む顆粒 103中に、有効成分含有顆粒 102 · · ·が均一に分散された錠剤を製造するのが難しいという問題があつた。

このようなことが生じると、 0 1 · · ·の各々間で、有効成分含有顆粒の量にバラツキが生じ、このことが、含量均^生試験をクリアするのが難しい原因になっている。

更には、有効成分含有顆粒を含む分割可倉^!」にあっては、有効成分含有顆粒が錠剤中に偏在していると、 2分割された後の、 2つの錠剤半体（半錠）中の各々に含まれる有効成分量が異なり、このことが原因して、半体（半錠）を服用しても、期待する医療効果が得られ、という問題も考えられる。

より具体的に説明すると、有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · ·が高密度に存在する部分 R 1では、図 8 ( b ) に示すように、単位髓当たりに、沢山の有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · 'があるために、オーバ一ドーズになる可能性があり、有効成分を含む顆粒 1 0 2 · - -カ¾密度に存在する部分 R 2では、図 8 ( c) に示すように、単位体積当たりの有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · ·が少ないために、月翻しても、十分な医療効果が得られない可倉生がある。

更に、錠剤 1 0 1中に、有効成分を含む顆粒 1 0 2力在していると、有効成分を含む顆粒 1 0 2が高密度に存在する部分 R 1では、有効成分を含む顆粒 1 0

2 - · '同士が互いに直¾ ^している確率かくなっている。

このような態で、有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · ·と E¾剤を含む顆粒 1 0

3 · · ·との混^ lを圧縮厳すると、互いに、直 ^fg している有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · 'の各々に、圧縮 β¾Β時の力が直接かかるため、有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · ·に、例えば、機能性剤皮がコ一ティングされているには、そのような機會 ¾1、生剤皮が、圧縮 S¾ 時にされてしまう。

その結果、された、有効成分含有顆粒を含む錠剤が、目的とする機能を十分に発揮することができないようになるといった問題も考えられる。

本発明は、以上のような問題を解決するためになされたものであって、有効成分を含む顆粒を含む錠剤であって、錠剤中に、有効成分を含む顆粒が均一に分散している、錠剤、及び、そのような錠剤の^方法をすることを目的とする。発明の開示

本発明者等は、有効成分を含む顆粒が均一に分散してレ、る錠剤の開発を思レ、立ち、 «の、有効成分含有顆粒を含む翻では、何故に、剤を含む顆粒中に、有効成分含有顆粒が偏在するのかについて、その原因を調査研究した結果、以下の原因を見い出すに至つた。

まず、有 ί力成分を含む顆粒 102 · · ·と、賺剤を含む顆粒 103 · · ■とを均一に混合するために、常法に従って、回転混合機等を用いて、時間をかけて、有交力成分を含む顆粒 102 · · ·と、 I»剤を含む顆粒 103 · · ·とを昆合しても、混^中に有効成分を含む顆粒 102 · - '力 ¾ΐ祈してしまうことを知見した。

また、ロータリ式 ¾ ^打錠機を用いて、有効成分を含む顆粒 102 · · ·と、 «剤を含む顆粒 103 · ■ ·とを均一に昆合した昆^勿をお「鍵した^にも、される鍵剤中に、有効成分を含む顆粒 102 · · ·が、偏在してくることを知見した。

また、エキセントリック 5¾丁 «を用いて、有効成分を含む顆粒 102 · · - と、 «剤を含む顆粒 103 · · ·とを均一に混合した昆合吻を打鍵した^にも、製造される錠剤中に、有効成分を含む顆粒 102 · · 'カ^在することを知見した。

更に、 S¾gされる錠剤中に、有効成分を含む顆粒 102 · · '力 ¾ΐ在するパ夕ーンには、細 ι」性があることを知見するに至った。

図 9は、そのような ¾|ι胜を説明する説明図である。

以下、図 9を参照しながら、有効成分を含む顆粒 102 · · 'カ^在するパ夕ーンの規則性について説明する。

この図は、口一タリ式連続打淀機の回転板上の曰の回^ Λ ΟΓと、ある曰 A に、有効成分を含む顆粒 102 · · 'と賺剤を含む顆粒 103 · · ·とを均一に混合した昆^ JMが充填された状態を示している。

混^)充填ポイント P1で、臼 A内に充填された混^ )Mは、上杵と下杵とのより圧縮される打錠ポイント P 2に送られるが、このとき、混^ )Mには、図示するように、進行方向の力 Faと遠心力 Fbと力き、これらの合力である力 F力く。

この力 Fにより、有効成分を含む顆粒 102 · · ·の各々の粒径が、 |»¾剤を含む顆粒 1 0 3 · · 'の各々より大きいには、臼 Aの力 Fの方向の外俱嘟分 R oに、有効成分を含む頼粒 1 0 2 · · 'の量の多い部分（図 8に示す、有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · 'が高密度に存在する部分 R 1 ) ができ、曰 Aの力 Fの方向の内側部分 R こ、有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · 'の量の少ない部分（図 8に示す、有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · ·カ密度に存在する部分 R 2 ) ができるということを見い出した。

即ち、顆粒は、同じ条件で造粒した ¾^、粒径の大きいものは、気孔率が大きく、粒径の小さいものは、気孔率が小さいだけで、粒径の大きいものも、粒径の小さいものも、その重量はあまり変わらず、この結果、密度の大きい顆粒（即ち、小粒の顆粒）は、密度の大きい顆粒（即ち、小粒の顆粒）同士で集まり、密度の小さい顆粒（即ち、立の顆粒）は、密度の小さい顆粒（即ち、立の顆粒）同士で集まる傾向があることを見い出した。

また、エキセントリック式のものにおいても、同様に、混合物 Mを、打錠ボイントに移動させる際に、混 ^ )Mに働く力により、混^ )Mが、有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · ·の量の多い部分と、有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · ·の量の少な、部分とが形成されることを見い出した。

これらの知見から、本発明群は、有効成分を含む顆粒が、混 ^ )中に偏祈する原因が、有効成分を含む顆粒の粒径や米被分布と、膨剤を含む顆粒の粒径や分布との関係や、混合機や打 «により、有効成分を含む顆粒と剤を含む顆粒との混^)に、混合機や口一夕リー丁纖を駆動することによって、外部から働きかけられる力（例えば、重力、遠心力、慣性力等）カ¾か関係しているのではないかということを考えるようになり、鋭意努力した結果、本発明を完成するに至った。

即ち、請求項 1に記載の錠剤は、少なくとも、有効成分を含む顆粒と、 m \ を含む顆粒とを含む錠剤であって、有効成分を含む顆粒の粒径と、蕭剤を含む顆粒の粒径とが»—致しており、且つ、有効成分を含む顆粒と、賺剤を含む顆粒との配^ iを均一に混合した混^)を圧縮 I»した。

ここで、本明細書で用いる用語、「有効成分を含む顆粒」は、有効成分のみからなる顆粒、有効成分を' 頌構分として含み且つ他の成分を含む顆粒、及びこれらの顆粒の表面に剤皮がコーティングされているものを含む。

顆粒の表面に剤皮をコーティングする場合にあっては、目的に応じて、顆粒の表面に、糖衣、フィルムコーティング、腸溶性コ一ティング及び除放化コ一ティンク"等を施せばよい。

このような種々のコーティングの中では、糖衣は、有効成分（主薬）の味や臭気等をマスクすることができるとともに、顆粒自体に、漏的を与えることができ、有効成分を含む顆粒と、匿剤を含む顆粒との混合物を圧縮 1¾する際に、有効成分を含む顆粒が押し潰されたり崩壊したりするのを防止できるので、好ましい。

また、有効成分を含む顆粒が、有効成分を必須構 «分として含み且つ他の成分を含む顆粒のにあっては、顆粒中に含まれる他の成分として、例えば、界面活性剤、甘味剤、結合剤、着色剤、剤、崩壊剤、崩 »剤、芳」の少なくとも一種を挙げることができる。

尚、有効成分を須構戯分として含み且つ他の成分を含む顆粒中に含まれる、他の成分の添加量は、特に限定されることはない。

また、「赚剤を含む顆粒」は、膨剤のみからなる顆粒、赚剤を須構戯分として含み且つ有効成分以外の他の成分を含む顆粒、及びこれらの顆粒の表面に機能性剤皮がコーティングされているものを含む。 I»剤を必須構 β¾¾分として含み且つ有効成分以外の他の成分を含む顆粒中に含まれる他の成分としては、例えば、界面活性剤、甘味剤、結合剤、着色剤、崩壊剤、崩 »剤、芳の少なくとも一種を挙げることができる。

尚、 IW剤を' :須構 fiS诚分として含み且つ有効成分以外の他の成分を含む顆粒中に含まれる、他の成分の添加量は、特に限定されることはない。

1»剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはなく、例えば、希釈剤、増量剤、充填剤等と称される材料を用いることができる。そのような材料としては、例えば、塩化ナトリウム、カオリン、カルボキシビ二ルポリマー、カンゾゥ末、軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム、ケィ酸マグネシゥム、クェン酸カルシウム、結晶セルロース、 D—ソルビトール、タルク、沈 pき炭酸カルシウム、デキストリン、デンプン、トラガント、？ ΐϋ、白糖、ブドウ糖、 D—マンニトール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、モノステアリン酸アルミニウム、薬用石ケン、リン酸カルシウム、リン酉素カルシウム、硫酸力ノレシゥム等を挙げることができる。

界面活性剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはなく、例えば、ァラビヤゴム、コレステロール、カルメロースナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル 4 0、セスキォレイン酸ソルビ夕ン、薬用石ケン、ステアリン酸トリエタノールァミン、ラウリル硫ナトリウム、セスキォレイン酸ソルビタン、ポリソルベート 8 0、ステアリン酸ポリオキシル 4 0、ラウロマクロゴ —ル、コレステロール及びレシチンをその具体例として挙げることができる。甘味剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはなく、用途によっても異なるが、例えば、ァスノレテーム、サッカリン、及び、グリチルリチン等をその具体例として挙げることができる。

結合剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはなく、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプ口ピルメチルセルロース、部分ケン化ポリビニルアルコール、メチルセルロース、及び、プルラン等をその具体例として挙げることができる。

着色剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはなく、例えば、厚生省令 ¾の夕一ル色素（例えば、エリス口シン（赤色 3号)、ローズベンガル（赤色 1 0 5号)、タートラジン（黄色 4号)、ファストグリーン F C F

(緑色 3号)、インジゴカルミン（青色 2号）等)、及び、二酸化鉄（黄色や)、二酸化鉄（赤色）等をその具体例として挙げることができる。

崩壊剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはなく、例えば、クロスポピドン、クロスカルメロースナトリゥム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及び、デンプングリコール酸ナトリウム等をその具体例として挙げることができる。

崩剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはなく、例えば、溶解補助剤、可溶化剤、？し化剤、縣匕剤、分散剤、緩衝剤及び等匕剤や、によっては、増粘剤等を挙げることができる。

溶解補助剤としては、例えば、エチレンジァミン、安息翻変ナトリウム、メグルミン、エタノール、グリシン、グリセリン、ジェチルァセトアミド、ニコチン酸ァミド及びプロピレングリコ一ル等をその具体例として挙げることができる。また、可溶化剤としては、例えば、ォレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ポリォキシル、炭酸プロピレン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリソルべート 8 0、ミリスチン酸ィソプロピル及びラゥロマクロゴール等をその具体例として挙げることができる。

また、乳化剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはなく、例えば、上記したような界面活性剤や、以下に示すような、水溶性高分子や固形微立子等を挙げることができる。

水溶性高分子としては、例えば、ァラビヤゴムや、ゼラチン等をその具体例として挙げることができる。

固形維子としては、例えば、ベントナイト、水酸化マグネシウム、ビーガム等をその具体例として挙げることができる。

また、縣匕剤としては、例えば、ァラビヤゴム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース（MC)、カルメロ一スナトリウム、結晶セルロース、トラガント、ベントナイト、ポリソルベート 8 0、ポリビニルピロリドン、モノステアリン酸アルミニウム等をその具体例として挙げることができる。

また、分散剤としては、例えば、グリセリン、カルメロースナトリウム、白糖液、ポリソルべ一ト 8 0、 D—マンニトール、モノステアリン酸アルミニウム等をその具体例として挙げることができる。

また、緩衝剤としては、例えば、謹一クェン酸ナトリウム、リン酸二水素塩 ―リン酸ー 7k素塩、ホウ酸一水酸化ナトリウム、 S r e n s e n リン酸塩緩衝剤（N aH P 0₄- N aH₂P〇₄- N a C l混^), 等張）等をその具体例として挙げることができる。

また、等匕剤としては、例えば、塩化ナトリウム等をその具体例として挙げる。

また、増粘剤としては、例えば、ァラビヤゴム、アルギン酸ナトリウム、カゼインナトリゥム、カルメロースナトリゥム、結晶セルロース、軽質無冰ケィ酸、デキストリン、トラガント、ヒドロキシプロピルセルロース（H P C)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（H P M C)、メチルセルロース（M C)、ポリビニルアルコール等をその具体例として挙げることができる。

芳翻」としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはなく、例えば、ウイキヨゥ油、オレンジ油、果汁エキス、ケィヒ油、サフラン、スペアミント、ノヽッ力水、バニラ、ペパーミント油、ベルガモット油、ローズ油、ユーカリ油、レモン油、及び、芳香水剤等をその具体例として挙げることができる。また、「粒径が »—致している」は、歸剤を含む顆粒の平均粒径及びその粒度分布の各々が、有効成分を含む顆粒の平均粒径及びその米被分布の各々と、概ね一致していることを意味する。

また、この翻は、有効成分を含む顆び腿剤を含む顆粒の他に、有効成分及び藤剤以外の成分を含む顆粒又は粉末（例えば、崩壊剤の顆粒又は粉末、滑の粉末等）が含まれていてもよい。

このような、有効成分及び M¾剤以外の成分を含む顆粒又は粉末を含む！ ¾剤の場合にあっては、有効成分を含む顆粒、匿剤を含む顆粒、及び、有効成分及び剤以外の成分を含む顆粒又は粉末の各々として、各々の粒径が、互いに、概ね一致したものを用いるのが好ましい。

この翻では、上記したように、有効成分を含む顆粒と、賺剤を含む顆粒の粒径として、互いに、粒径が to—致しているものを用いている。

これにより、混合機を用いて、有効成分を含む顆粒と、膨剤を含む顆粒とを配合して、混合すると、混合機により与えられる外部的な力に対し、有効成分を含む顆粒と、歸剤を含む顆粒とが同じ麵を示すため、自己形成的に、均一に混合される。

また、打! ¾幾を用いて、有効成分を含む顆粒と «剤を含む顆粒との混合 f勿を打錠する際に、打謹より与えられる外部的な力に対し、有効成分を含む顆粒と、膨剤を含む顆粒とが同じ挙動を示すため、混^)中に、有効成分を含む顆粒が偏析するとレ、う現象が生じなレ。

これにより、この錠剤は、例えば、'分割可會にした齢には、 2分割して服用した場合に、 2分割された淀剤半体（半錠）中に、 1 |¾剤当たりに含まれる有効成分の丁度 1 /2量が含まれているために、患者に対して、患者の年齢や体重等に応じて最適の投与量で投与できる。

また、圧縮» (打錠）する際に、有効成分を含む顆粒、磨痛を含む顆粒が、均一に混在している結果、有効成分を含む顆粒同士が互いに直接 ί¾ するのではな有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間には、 Κ¾剤が介在している確率が高いため、圧縮»される際に、有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間に介在している、 «剤を含む顆粒が押し潰されたり崩壊することで、クッションの役割を果たす。

これにより、有効成分を含む顆粒に機能性剤皮がコーティングされている場合に、圧縮時に、そのような剤皮が碰されない。

この結果、この,は、目的とする機能を十分に発揮する。

請求項 2に記載の翻は、少なくとも、有効成分を含む顆粒と、歸剤を含む顆粒とを含む翻であって、有効成分を含む顆粒と、魔湖を含む顆粒とを、これらを総したものの體分布が、有効成分を含む顆粒の驢分布のピーク値を中心に、正規分布するように配合した配^を均一に混合した混^を ffi縮した。

賺剤を含む顆粒としては、有効成分を含む顆粒に配合した: t に、配^ )の米被分布を、有効成分を含む顆粒の分布ピーク値を中心に、蔵分布するように配合できるものであれば、膨剤を含む顆粒は、 2種以上の異なる米娘分布を有する造粒物により構成されていてもよい。

また、有効成分を含む顆粒としては、 1種類の造粒物であってもよく、 2種以上の異なる分布を有する造粒物であってもよい。但し、 2種以上の異なる粒度分布を有する造粒物を用いる場合にあっては、 2種以上の異なる粒度分布を有する造粒物を混合したものが、米被分布ビーク値を中心に蔵分布するように配合される必要がある。

更には、有効成分を含む顆粒として、 2種以上の異なる分布を有する造粒物を用い、且つ、匿剤を含む顆粒として、 2種以上の異なる粒度分布を有する造粒物を用いてもよい。但し、この^にあっても、 2種以上の異なる米被分布を有する有効成分を含む顆粒（造粒物）を、混合したものが、分布ピーク値を中心に、正規分布するように配合される必要があり、且つ、 2種以上の異なる米分布を有する賦 ¾剤を含む顆粒（造粒物）は、 2種以上の異なる粒度分布を有する有効成分を含む顆粒（造粒物）に酉 5合したに、配合吻の粒度分布を、有効成分を含む顆粒の «分布ピーク値を中心に、 iaa分布するように配合される必要がある。

また、この翻は、有効成分を含む顆び賺剤を含む顆粒の他に、有効成分及び！ w剤以外の成分を含む顆粒又は粉末（例えば、崩壊剤の顆粒又は粉末、滑沢剤の粉末等）が含まれていてもよい。

このような、有効成分及び賦形剤以外の成分を含む顆粒又は粉末を含む錠剤のにあっては、有効成分を含む顆粒、赚剤を含む顆粒、及び、有効成分及び賺剤以外の成分を含む顆粒又は粉末の各々として、各々を配合した後の配^ ) が、分布ピーク値を中心に、正規分布するように調整する必要がある。

この翻では、上記したように、有効成分を含む顆粒と、 »剤を含む顆粒とを、これらを,したものの分布が、有効成分を含む顆粒の分布のピーク値を中心に、观分布するように配合した配^ iを混合している。

これにより、混合機を用いて、有効成分を含む顆粒と、賺剤を含む顆粒とを配合して、混合すると、配^が、 1のピーク値を有する分布した顆粒と同様の «を示すため、混合機により与えられる外部的な力により、有効成分を含む顆粒と、歸剤を含む顆粒とが、自己形成的に、均一に混合される。

また、打鍋幾を用いて、有効成分を含む顆粒と剤を含む顆粒との混^勿を打錠する際に、打謹より与えられる外部的な力に対し、有効成分を含む顆粒と、 «剤を含む顆粒とが同じ挙動を示すため、混^ 中に、有効成分を含む顆粒が偏析するという現象が生じなヽ。

これにより、この錠剤は、例えば、分割可倉にしたには、 2分割して服用したに、 2分割された錠剤半体（半錠）中に、 1錠剤当たりに含まれる有効成分の丁度 1/2量が含まれているために、患者に対して、患者の年齢や体重等に応じて最適の投与量で投与できる。

また、圧縮（打錠）する際に、有効成分を含む顆粒、匿溯を含む顆粒が、 ±匀一にして、る結果、有効成分を含む顆粒同士が互レ、に直¾»するのではな有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間には、藤剤が介在している確率が高いため、圧縮 i«される際に、有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間に介在している、 MB剤を含む顆粒が押し潰されたり崩壊することで、クッションの役割を果たす。

これにより、有効成分を含む顆粒に機能性剤皮がコーティングされている場合に、圧縮き時に、そのような剤皮が破壊されない。

この結果、この錠剤は、目的とする機能を十分に発揮する。

請求項 3に記載の錠剤は、少なくとも、有効成分を含む顆粒と、第 1の藤剤を含む顆粒と、第 2の»剤を含む顆粒とを含む錠剤であって、有効成分を含む顆粒は、粒度分布に、ビーク値を有するように造粒されており、第 1の膨剤を含む顆粒は、有効成分を含む顆粒の米被分布のピーク値よりやや小さい粒径にピ —ク値を有するように造粒されており、第 2の藤剤を含む顆粒は、有効成分を含む顆粒の米娘分布のピーク値よりやや大きい粒径にピーク値を有するように造粒されており、有効成分を含む顆粒と、第 1の賺剤を含む顆粒と、第 2の B 剤を含む顆粒とを、これらを繊したものの米娘分布が、編効成分を含む顆粒の ¾分布のピーク値を中心に、正規分布するように配合した配合物を均一に ^毘合した混合吻を圧縮した。

尚、この翻においても、有効成分を含む顆粒、第 1の M 剤を含む顆米 i¾び第 2の賺剤を含む顆粒以外に、有効成分、第 1の賺剤及び第 2の »剤以外の成分を含む顆粒又は粉末が含まれていてもよい。

有効成分、第 1の KB剤及び第 2の KB剤以外の成分を含む顆粒又は粉末が含まれている翻の i には、有効成分を含む顆粒、第 1の膨剤を含む顆粒、第 2の膨剤を含む顆粒、及び、有効成分、第 1の膨剤及び第 2の賺剤以外の成分を含む顆粒又は粉末を配合後、配^ )の米被分布が、有効成分を含む顆粒の分布のピーク値を中心に正規分布するように調整される必要がある。有効成分を含む顆粒と、難膨剤を含む顆粒として、 i径及び/又は分布が »—致しているものを用いることは、本発明にあっては、理想的であるが、賦形剤を含む顆粒の材料.によっては、有効成分を含む顆粒と同じ平均粒径を有する顆粒を製造すると、粒度分布のピークが小さい造粒物が製造されるものや、有効成分を含む顆粒よりやや大きい平均粒径を有する造粒物をすると、米娘分布のピークが大きレヽ造粒物が s¾tされるものがある。

このには、無理に、膨剤を含む顆粒の粒径を、有効成分を含む顆粒の粒径に概ね一致する造粒物にするのではなく、これより、造粒するのが容易な、有効成分を含む顆粒の ¾s分布のピーク値よりやや小さレヽ粒径にピーク値を有する第 1の賺剤を含む顆粒と、有効成分を含む顆粒の米被分布のピーク値よりやや大きい粒径にピーク値を有する第 2の匿剤を含む顆粒とを造粒しておき、有効成分を含む顆粒と、第 1の剤を含む顆粒と、第 2の賺剤を含む顆粒とを総和したものが、有効成分を含む顆粒の分布のピーク値を中心に、 IHI分布するように配合すると、このにも、有効成分を含む顆粒と、第 1及び第 2の賦形剤を含む顆粒の粒径として、粒径が »—致したものを用いた^ rと同様な粒度分布になる。

このように、有効成分を含む顆粒、第 1の KB剤を含む顆ぉび第 2の ®¾剤を含む顆粒を配合したには、混合機を用いて、有効成分を含む顆粒と、第 1 の歸劍を含む顆粒、第 2の斷剤を含む顆粒とを混合すると、混合機により与えられる外部的な力に対し、有効成分を含む顆粒と、第 1の賺剤を含む顆粒と、第 2の剤を含む顆粒とが同じ挙動を示し、自己形成的に、均一に混合される。また、打淀機を用いて、有効成分を含む顆粒と第 1の «剤を含む顆粒と第 2 の膨剤を含む顆粒との均一な混^ lを打錠する際に、打謹より与えられる外部的な力に対し、有効成分を含む顆粒と、賦形剤を含む顆粒とが同じ挙動を示すため、混^ l中に有効成分を含む顆粒カ析するという職が生じない。これにより、この湖は、例えば、分割可倉にしたには、 2分割して服用した if^に、 2分割された錠剤半体（半錠）中に、 1錠剤当たりに含まれる有効成分の丁度 1 / 2量が含まれてレ、るために、患者に対して、患者の年齢や体重等に応じて ©1の投与量で投与できる。

また、圧縮成形（打錠）する際に、有効成分を含む顆立、第 1及び第 2の賦形剤を含む顆粒が、均一にしている結果、有効成分を含む顆粒同士が互いに直キ對妾触するのではなく、有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間には、 «剤が介在している確率が高いため、圧縮舰される際に、有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間に介在している、第 1及び/又は第 2の K 剤を含む顆粒が押し潰されたり崩壊することで、クッションの役割を果たす。

これにより、有効成分を含む顆粒に機能性剤皮がコーティングされている場合に、圧縮成形時に、そのような剤皮が破壊されない。

この結果、この,は、目的とする機能を十分に発揮する。

請求項 4に記載の翻は、少なくとも、賺溯を含む顆粒と、第 1の有効成分を含む顆粒と、第 2の有効成分を含む顆粒とを含であって、藤痛を含む顆粒は、粒度分布に、大きなピーク値を有するように造粒されており、第 1の有効成分を含む顆粒は、膨剤を含む顆粒の分布のピーク値よりやや小さい粒径に大きなピーク値を有するように造粒されており、第 2の有効成分を含む顆粒は、藤剤を含む顆粒の米娘分布のピーク値よりやや大きい粒径に大きなピーク値を有するように造粒されており、 l¾¾剤を含む顆粒と、第 1の有効成分を含む顆粒と、第 2の有効成分を含む顆粒とを、これらを讓したものの米被分布が、賺剤を含む顆粒の分布のピーク値を中心に、正規分布するように配合した配合物を均一に混合した混吻を圧縮衫した。

尚、この錠剤においても、難剤を含む顆粒、第 1の有効成分を含む顆粒及び第 2の有効成分を含む顆粒以外に、膨剤、第 1の辩カ成分及び第 2の力成分以外の成分を含む顆粒又は粉末が含まれていてもよい。

m , 第 1の有効成分及び第 2の有効成分以外の成分を含む顆粒又は粉末が含まれている錠剤の i には、藤剤を含む顆粒、第 1の有効成分を含む顆粒、第 2の有効成分を含む顆粒、及び、藤剤、第 1の有効成分及び第 2の有効成分以外の成分を含む顆粒又は粉末を配合後、酉の«分布が、 MB剤を含む顆粒の分布のビーク値を中心に、 ia¾分布するように調整される必要がある。有効成分を含む顆粒と、藤剤を含む顆粒として、粒径及び/又は米娘分布が »—致しているものを用いることは、本発明にあっては、理想的であるが、有効成分を含む顆粒の材料によっては、慕剤を含む顆粒と同じ平均粒径を有する顆粒を S¾tすると、分布のピークが小さい造粒物が s¾tされるものや、有効成分を含む顆粒よりやや大きい平均粒径を有する造粒物を製造すると、 % .m のピークが大きレ、造粒物がされるものがある。

この ί胎には、無理に、藤剤を含む顆粒の粒径を、有効成分を含む顆粒の粒径に概ね一致する造粒物にするのではなく、これより、造粒するのが容易な、有効成分を含む顆粒の米 iJS分布のピーク値よりやや小さ、粒径に大きなピーク値を有する第 1の賺祭 I」を含む顆粒と、有効成分を含む顆粒の米娘分布のピーク値よりやや大きい粒径に大きなピーク値を有する第 2の fg 剤を含む顆粒とを造粒しておき、有効成分を含む顆粒と、第 1の ϋ¾剤を含む顆粒と、第 2の膨剤を含む顆粒とを纖したものが、有効成分を含む顆粒の米娘分布のピーク値を中心に、蔵分布するように配合すると、この齢にも、有効成分を含む顆粒と、第 1及び第 2の Κ¾剤を含む顆粒の粒径として、粒径が »—致したものを用いた場合と同様な粒度分布になる。

このように、有効成分を含む顆粒、第 1の匿剤を含む顆び第 2の賦形剤を含む顆粒を配合したには、混合機を用いて、有効成分を含む顆粒と、第 1 の I»剤を含む顆粒、第 2の藤剤を含む顆粒とを混合すると、混合機により与えられる外部的な力に対し、有効成分を含む顆粒と、第 1の «剤を含む顆粒と、第 2の剤を含む顆粒とが同じ挙動を示し、自己形成的に、均一に混合される。また、打 «を用いて、有効成分を含む顆粒と第 1の W¾剤を含む顆粒と第 2 の賺剤を含む顆粒との均一な混^ lを打錠する際に、打謹より与えられる外部的な力に対し、有効成分を含む顆粒と、賺剤を含む顆粒とが同じ^ »を示すため、混^!中に、有効成分を含む顆粒力析するという職が生じない。これにより、この錠剤は、例えば、分割可倉にした:^には、 2分割して服用した^に、 2分割された錠剤半体（半錠）中に、 1,当たりに含まれる有効成分の丁度 1/2量が含まれているために、患者に対して、患者の年齢や体重等に応じて最適の投与量で投与できる。

また、圧縮 (打錠）する際に、 ®¾剤を含む顆粒、第 1及び第 2の有効成分を含む顆粒が、均一にしている結果、第 1の有効成分を含む顆粒同士、第 2の有効成分を含む顆粒同士、並びに、第 1の有効成分を含む顆粒と第 2の有効成分を含む顆粒とが互いに直樹■するのではなく、第 1の有効成分を含む顆粒同士、第 2の有効成分を含む顆粒同士、並びに、第 1の有効成分を含む顆粒と第 2の有効成分を含む顆粒との間には、歸剤が介在している確率が高いため、圧縮される際に、第 1の有効成分を含む顆粒同士、第 2の有効成分を含む顆粒同士、並びに、第 1の有効成分を含む顆粒と第 2の有効成分を含む顆粒との間に介在している、 K¾剤を含む顆粒が押し潰されたり崩壊することで、クッションの役割を果たす。

これにより、第 1及び/又は第 2の有効成分を含む顆粒に機能性剤皮がコ一テイングされている ί に、縮 β ^時に、そのような剤皮が麵されない。この結果、この錠剤は、目的とする機能を十分に発揮する。

請求項 5に記載の翻の方法は、所望の粒径を有する有効成分を含む顆粒を造粒する工程と、有効成分を含む顆粒と »同じ粒径を有する層剤を含む顆粒を造粒する工程と、有効成分を含む顆粒と、賺剤を含む顆粒との配を均一に混合して混を得る工程と、混を圧縮藤する工程とを備える。尚、圧縮舰する混^)中には、有効成分を含む顆び賺剤を含む顆粒以外に、通常の I ^を打錠する際に添加される、他の成分、例えば、 mm 矯味剤、上記した結合剤、香料、発泡剤、上記した膨剤、上記した崩棚、上記した崩誦剤、及び、上記した溶解助剤等の少なくとも 1種が添加されていてもよく、このような他の成分を添加するには、有効成分を含む顆粒と、藤剤を含む顆粒と、他の成分とを混合してから、これらの混^ )を圧縮舰（打錠）してもよい。このような他の成分の添加量については、特に限定はないが、このような他の成分を添加する ¾ ^にあっては、混^ 中に、 0. 0 1重量％以上1 0 重量％以下の割合で配合されていることが好ましく、 0. 0 1重量％以上 5重量％以下の割合で配合されていることがより好ましく、 0. 0 5重量％以上 3重量％以下の割合で配合されていることが特に好ましい（以上については、請求項 6〜請求項 8につ tヽても同様である）。

尚、滑沢剤としては、種々のものを用いることができ、特に^されることはな例えば、カルナパロウ、軽質無冰ケィ酸、ケィ酸マグネシウム、合成ケィ酸アルミニウム、硬化油、サラシミツロウ、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酉（A l , K, N a, C a， Mg等)、タルク、トウモロコシデンプン、微結晶セルロース、マクロゴール 4 0 0 0、マクロゴ一ノレ 6 0 0 0、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリル酸マグネシウム、リン酉 ¾K素カルシウム、ワックス等をその具体例として挙げることができる。また、矯味剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはなく、例えば、各種のシロヅフ、芳香水剤及びリモナ一デ剤等をその具体例として挙げることができる。

香料としては、例えば、 ±ϋした各種の芳！^を用いることができる。

また、溶解助剤としては、種々のものを用いることができ、特に限定されることはなく、例えば、エチレンジァミン、安息翻変ナトリウム、メグルミン、エタノール、グリシン、ジェチルァセトアミド、ニコチン酸アミド、プロピレングリコール等をその具体例として挙げることができる。

この翻の l方法では、剤を含む顆粒として、有効成分を含む顆粒の粒径と »同じ粒径を有する顆粒を用いているので、有効成分を含む顆粒と匿剤を含む顆粒とを、混合機等を用いて混合すると、混合機等から加えられる外部的な力に対して、有効成分を含む顆粒と赚剤を含む顆粒とが、同じような握をして、自己形成的に均一に混合される。

また、打 «を用いて、有効成分を含む顆粒と麵剤を含む頼粒との混吻を打錠する工程においても、打 «より与えられる外部的な力に対し、有効成分を含む顆粒と、藤剤を含む顆粒とが同じ禱を示すため、混^ 中に、有効成分を含む顆粒力析するという ϊ が生じない。

以上により、この錠剤の方法を用いれば、有効成分を含む顆粒が I»剤中に均一に分散した、有効成分含有顆粒を含む錠剤をすることができるようになる。

また、 m (打錠）する際に、有効成分を含む顆粒、藤溯を含む顆粒が、均一に混在している結果、有効成分を含む顆粒同士が互いに直接するのではな《有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間には、磨剤が介在している確率が高いため、圧縮 I»される際に、有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間に介在している、 ra¾剤を含む顆粒が押し潰されたり崩壊することで、クッションの役割を果たす。

これにより、有効成分を含む顆粒に機能性剤皮がコ一ティングされている場合に、圧縮成形時に、そのような剤皮が破壊されない。

この結果、この方法を用いれば、目的とする機能を十分に発揮する有効成分含有顆粒を含むま定剤を S ^することができる。

請求項 6に記載の錠剤の難方法は、所望の粒度分布を有する有効成分を含む顆粒を造粒する工程と、有効成分を含む顆粒と概ね同じお渡分布を有する麵剤を含む顆粒を造粒する工程と、有効成分を含む顆粒と、歸剤を含む顆粒とを、これらを総和したものの米娘分布が、有効成分を含む顆粒の * ^分布のピーク値を中心に、正規分布するように配合した配合吻を均一に混合して混合吻を得るェ程と、昆^勿を圧縮する工程とを備える。

®B剤を含む顆粒としては、有効成分を含む顆粒に配合した齢に、配^ lの米被分布を、有効成分を含む顆粒の ¾JS分布ピーク値を中心に、蔵分布するように配合できるものであれば、一種類の顆粒を用いても、複数の顆粒を用いてもよい。

この錠剤の難方法では、賺剤を含む顆粒として、有効成分を含む顆粒の粒径を »同じ分布を有する顆粒を造粒し、有効成分を含む顆粒と、腿剤を含む顆粒とを、これらを,したものの) M分布が、有効成分を含む顆粒のあ:^ 分布のピーク ί直を中心に、正規分布するように配合している。

これにより、この配^ )を混合機等を用いて混合すると、混合機等から加えられる外部的な力に対して、有効成分を含む顆粒と匿剤を含む顆粒とが、同じようなをして、自己形成的に均一に混合される。

また、打 «を用いて、有効成分を含む顆粒と ra¾剤を含む顆粒との混合物を打錠する工程においても、打錠機より与えられる外部的な力に対し、有効成分を含む顆粒と、露剤を含む顆粒とが同じ循を示すため、混^ D中に、有効成分を含む顆粒が偏析するという現象が生じない。

また、圧縮^ ¾ (打錠）する際に、有効成分を含む顆粒、膨剤を含む顆粒が、均一にして、る結果、有効成分を含む顆粒同士が互レ、に直するのではな有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間には、 «剤を含む顆粒が介在している確率が高いため、圧縮^ ¾される際に、有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間に介在している、 »剤を含む顆粒が押し潰されたり崩壊することで、クッションの役割を果たす。

この結果、この製造方法を用いれば、目的とする機能を十分に発揮する有効成分含有顆粒を含むを！^することができる。

請求項⁷に記載の錠剤の it方法は、分布に大きなピーク値を有する有効成分を含む顆粒を造粒する工程と、有効成分を含む顆粒の米娘分布のピーク値よりやや小さい粒径にピーク値を有する第 1の賦形剤を含む顆粒を造粒する工程と、有効成分を含む顆粒の 3¾分布のピーク値よりやや大きい粒径にピーク値を有する第 2の賺剤を含む顆粒を造粒する工程と、有効成分を含む顆粒と、第 1の賦形剤を含む顆粒と、第 2の賺剤を含む顆粒とを、これらを細したものの #娘分布が、有効成分を含む顆粒の分布のピーク値を中心に、正規分布するように配合した西己^ )を均一に混合して混^)を得る工程と、混^ )を圧縮; «する工程とを備える。

この錠剤の B方法では、有効成分を含む顆粒のあ：^分布のピーク値よりやや小さい粒径に大きなピーク値を有する第 1の剤を含む顆粒と、有効成分を含む顆粒の粒度分布のピーク値よりやや大きい粒径に大きなピーク値を有する第 2 の ®B剤を含む顆粒とを造粒し、有効成分を含む顆粒と、第 1の剤を含む顆粒と、第 2の賺剤を含む顆粒とを ϋ¾]したものが、有効成分を含む顆粒の粒度分布のピーク値を中心に、蔵分布するように配合しているので、このにも、配^)を、有効成分を含む顆粒と、第 1及び第 2の藤剤を含む顆粒として、粒径及び/又は粒度分布が柢一致したものを用いた場合と同様な粒度分布にすることができる。

この綱の方法では、有効成分を含む顆粒と、第 1の謹剤を含む顆粒と、第 2の«剤を含む顆粒とを、有効成分を含む顆粒の米娘分布のピーク値を中心に、蔵分布するように配合した配^ を混合するようにしているので、混合機を用いて、有効成分を含む顆粒と、第 1の K¾剤を含む顆粒、第 2の腿剤を含む顆粒とを混合すると、混合機により与えられる外部的な力に対し、有効成分を含む顆粒と、第 1の KB剤を含む顆粒と、第 2の «剤を含む顆粒とが同じ挙動を示し、自己形成的に、均一に混合される。

また、打! ¾を用いて、有効成分を含む顆粒と第 1の剤を含む顆粒と第 2 の S剤を含む顆粒との均一な混 ^を打錠する際に、打！ ¾より与えられる外部的な力に対し、有効成分を含む顆粒と、剤を含む顆粒とが同じ挙動を示すため、混^ )中に有効成分を含む顆粒が偏析するという職が生じない。以上により、この錠剤の方法を用いれば、有効成分を含む顆粒が第 1及び第 2の MB剤中に均一に分散した、有効成分含有顆粒を含 t ^をすることができるようになる。

また、打錠する際に、有効成分を含む顆粒、第 1の賦形剤を含む顆 ¾び第 2 の藤剤を含む顆粒が、均一にしている結果、有効成分を含む顆粒同士が互いに直接接触するのではなく、有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間には、第 1及び/又は第 2の«剤を含む顆粒が介在している確率が高いため、圧縮離される際に、有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間に介在している、第 1の賦¾剤を含む頼 ¾びゾ又は第 2の MB剤を含む顆粒が押し潰されたり崩壊することで、クッションの役割を果たす。

これにより、有効成分を含む顆粒に機能 I"生剤皮がコ一ティングされている場合に、 s.m (打錠時）に、そのような剤皮が翻されない。

この結果、この s¾t方法を用いれば、目的とする機能を十分に発揮する有効成分含有顆粒を含む旋剤を製することができる。

請求項 8に記載の錠剤は、米娘分布に大きなピーク値を有する騰剤を含む顆粒を造粒する工程と、剤を含む顆粒の分布のピーク値よりやや小さい粒径にピーク値を有する第 1の有効成分を含む顆粒を造粒する工程と、賦形剤を含む顆粒の分布のピーク値よりやや大きい粒径にピーク値を有する第 2の有効成分を含む顆粒を造粒する工程と、藤剤を含む顆粒と、第 1の有効成分を含む顆粒と、第 2の有効成分を含む顆粒とを、これらを ¾したものの未被分布が、藤剤を含む顆粒の米娘分布のピーク値を中心に、 IB 分布するように配合した酉己^を均一に混合して混 ^を得る工程と、混^を圧縮) «する工程とを備える。

この錠剤の方法では、 M¾剤を含む顆粒の米娘分布のピーク値よりやや小さい粒径に大きなピーク値を有する第 1の有効成分を含む顆粒と、 ® 剤を含む顆粒の ¾ ^分布のピーク値よりやや大きい粒径に大きなピーク値を有する第 2の有効成分を含む顆粒とを造粒し、 ra¾剤を含む顆粒と、第 1の有効成分を含む顆粒と、第 2の有効成分を含む顆粒とを総和したものが、廳剤を含む顆粒の粒度分布のピーク値を中心に、分布するように配合しているので、この^にも、配を、藤剤を含む顆粒と、第 1及び第 2の有効成分を含む顆粒の粒径として、粒径及び/又は米渡分布が » 致したものを用いた^と同様なお渡分布にすることができる。

この錠剤の方法では、賺剤を含む顆粒と、第 1の有効成分を含む顆粒と、第 2の有効成分を含む顆粒とを、藤剤を含む顆粒の米娘分布のビーク値を中心に、蔵分布するように配合した配^!を混合するようにしているので、混合機を用いて、有効成分を含む顆粒と、第 1の賺剤を含む顆粒、第 2の剤を含む顆粒とを混合すると、混合機により与えられる外部的な力に対し、賺剤を含む顆粒と、第 2の有効成分を含む顆粒と、第 2の有効成分を含む顆粒とが同じ挙動を示し、自己形成的に均一に混合される。

また、打纖を用いて、藤剤を含む顆粒と第 1の有効成分を含む顆粒と第 2 の有効成分を含む顆粒との均一な混^)を打錠する際に打腿より与えられる外部的な力に対し、 K¾剤を含む顆粒と、第 1及び第 2の有効成分を含む顆粒とが同じを示すため、混^中に、有効成分を含む顆粒が斤するという現象が生じない。

以上により、この錠剤の S ^方法を用いれば、有効成分を含む顆粒が藤剤中に均一に分散した、有効成分含有顆粒を含む!^を製することができるようになる。

また、打錠する際に、 KB剤を含む顆粒、第 1の有効成分を含む顆¾¾び第 2 の有効成分を含む顆粒が、均一に混在している結果、第 1の有効成分を含む顆粒同士、第 2の有効成分を含む顆粒同士、第 1の有効成分を含む顆粒と第 2の有効成分を含む顆粒とが互いに直接 ¾ するのではな第 1の有効成分を含む顆粒と第 1の有効成分を含む顆粒との間や、第 2の有効成分を含む顆粒と第 2の有効成分を含む顆粒との間や、第 1の有効成分を含む顆粒と第 2の有効成分を含む顆粒との間には、膨剤を含む顆粒が介在している確率が高いため、圧縮雌される際に、第 1の有効成分を含む顆粒と第 1の有効成分を含む顆粒との間や、第 2 の有効成分を含む顆粒と第 2の有効成分を含む顆粒との間や、第 1の有効成分を含む顆粒と第 2の有効成分を含む顆粒との間に介在している、 «剤を含む顆粒が押し潰されたり崩壊することで、クッシヨンの役割を果たす。

これにより、第 1及び/又は第 2の有効成分を含む顆粒に機能性剤皮がコ一テイングされているに、圧縮^ B時（打錠時）に、そのような剤皮が破壊されない。

この結果、この製造方法を用いれば、目的とする機能を十分に発揮する有効成分含有顆粒を含 ¾ ^を！^することができる。図面の簡単な説明

図 1は、本発明に係る有効成分含有顆粒を含む錠剤の一例を模式的に示す図であり、図 1 ( a) は、その余槻図を、又、図 1 ( b ) は、図 1 ( a) に示 l¾剤の内部構造を概略的に示す模式図である。

図 2は、図 1に示す餘剤を製造する処方の一例を具体的に示す説明図である。図 3は、本発明に係る有効成分含有顆粒を含む翻の他の ~·ί列を模式的に示す図であり、図 3 ( a) は、その斜視図を、又、図 3 (b) は、図 3 ( a) に示す鍵剤の内部構造を概略的に示す模式図である。

図 4は、図 3に示す錠剤を製造する処方の一例を具体的に示す図である。図 5は、の、有効成分含有顆粒を含む翻をする処方の^ (列を具体的に示す図である。

図 6は、含量均 H 試験結果を示す図である。

図 7は、本発明に係る錠剤を製造する処方の他の一例を具体的に示す図である。図 8は、徹の"^的に市販されている、有効成分含有顆粒を含む錠剤を模式的に示す図であり、図 8 ( a) は、その見図を示しており、図 8 (b) は、図 8 ( a) 中、 R 1で示す部分の、錠剤の内纏造を拡大して概に示莫式図であり、また、図 8 ( c ) は、図 8 ( a) 中、 R 2で示す部分の、錠剤の内部構造を拡大して模式的に示莫式図である。

図 9は、有効成分を含む顆粒カ在するパターンの細 I胜を説明する説明図である。発明を実施するための最良の形態

次に、実験データに基づいて、本発明について、更に詳しく説明する。

(難例 1 )

図 1は、本発明に係る錠剤の^ ί列を模式的に示す図であり、図 1 ( a) は、その余見図を、又、図 1 ( b ) は、図 1 ( a) に示 «ι」の内織造を模式的に示 H莫式図である。

この錠剤 1では、有効成分を含む顆粒 2 · · ·が、図 1 ( a) に示すように、翻 1中に、 ±匀一に分散している。尚、図 1中、 3で示す部分は、賺剤を含む顆粒を示している。

図 2は、この錠剤 1を Bした処方を示す図である。

この, 1の t方法は、以下の通りである。

まず、ある有効成分を含む顆粒 2 · · ·として、その渡分布が、 2 0 O ju m に大きなピークを有する正規分布した顆粒を準備した。

この例では、ある有効成分を含む顆粒 2 · · ·として、色素青色 1号（娜主薬）を使用した。

また、 KB剤を含む顆粒 3 · · ·として、有効成分を含む顆粒 2 - · 'のお渡分布とほぼ同じ米分布の «剤を含む顆粒を準備した。

尚、この例では、 TO剤を含む顆粒 3 · · ·として、通常用いられる末を、通常用いられる結合剤水夜（5 %のポリビニルアルコーノレ（P VA)水溶液）を用い、 «層造粒装置を用い、有効成分を含む顆粒 2 · · ·と同じような位置にピークを有するお渡分布に造粒した。

尚、以上により造粒した賦开剤を含む顆粒 3 · · ·は、その粒度分布の、 2 5 0 zmに大きなピークを有する正規分布を有していた。

次に、以上のようにして準備した、有効成分を含む顆粒 2 · · ·と、賺剤を含む顆粒 3 · · ·とを通常の回転式混合機を用いて所定時間混合し、所定時間後の、混^)の様子を観察した。

所定時間、混合した後、有効成分を含む顆粒 2 · · ·と、賺剤を含む顆粒 3 · · · との混合状態を観察した所、有効成分を含む顆粒 2 · · ·と、匿剤を含む顆粒 3 · · ·とは、自然形成的にに)、均一に混合されていた。

次に、以上により S ^した混 ^^を、通常用いられる口一タリ 5¾£镜打纖を用いて、 ¾^打錠した。

尚、打錠する際には、翻を 2分割できるように割線形劇の錢が設けられた上许を使用した。

また、打錠時において、打錠障害が生じないように、混^ )に滑沢剤を適当量添加したものを使用した。

以上によりされた辦 U · · ·の中から、無作為に、錠剤 5錠を抽出した。次に、 5錠の錠剤の各々を割線に従って 2分割し、 2分割した翻半体（半錠）を各々所定量の蒸留水に溶解し、色素青色 1号を分光光度計（波長： 627nm) を用い、ピークエリアから、錠剤半体（半錠）当りに含まれる色素青色 1号の量を測定し、この値から、錠剤半体 (半錠)当りに含まれる有効成分を含む顆粒 2 · · · の含有量を求めた。

次に、錠剤半体（半錠）同士間での、翻半体（半錠）当りに含まれる、有効成分を含む顆粒 2 . . 'の含有量のバラツキ（含量均生評価）を求めた。その結果を図 6に示す。

尚、 2分割後の錠剤半体（半錠）に含まれる主薬の含量は、 1錠に対して、 5 0%になるが、図 6では、錠剤半体（半錠）当たりに含まれる色素青色 1号の量を 2倍にして、 »U錠当りの含有量に換算した値として示している。

また、図 6中、標準偏差は、次式によって算出した。

s = ∑ ( X i— X) / (n- 1 )

i=l

S ：試料の標準偏差

X：測定値（X χ₂, · · · , χ„) の平均値

Χ ', Χ 2, · · · , ：試験した個々の試料に含まれる主薬含量

(表示量（100. 0%) に対する％) n：試験した試料の全個数また、判定値は、次式によって算出した。数 2 判定値 = I M— X I +k s

M：表示量（ 100. 0%)

X：測定値（χ,, χ₂， · · · , χ„) の平均値

η：試験した試料の全個数

k _:判定係数（ここでは、試料 10のときの、 2. 2を用いている。） s ：試料の標準偏差図 6より明らかなように霞例 1で作製した翻半体（半錠）は、いずれも、有効成分を含む顆粒 2 · · 'の含量が、ほぼ同じであり、 I ^半体（半錠）間同士での、有効成分を含む顆粒 2 · · 'の含有量のバラツキは、ほとんど鹏されなかった。

(錢例 2)

図 3は、本発明に係る有効成分含有顆粒を含む翻の他の^^を模式的に示す図であり、図 3 (a) は、その斜視図を、又、図 3 (b) は、図 3 (a) に示す錠剤の内部構造を模式的に示す模式図である。

この有効成分含有顆粒を含む錠剤 1 Aでも、有効成分を含む顆粒 2 · · ·が、図 3 (a) に示すように、錠剤 1 A中に、均一に分散している。

図 4は、この錠剤 1 Aを製造した処方を示す図である。

この錠剤 1 Aの製造方法は、以下の通りである。

まず、ある有効成分を含む顆粒 2 · · ·として、その米分布が、 200〃m に大きなピークを有する iaa分布した顆粒を準備した。

この例では、ある有効成分を含む顆粒 2 · · ·として、色素青色 1号（纏主薬）を使用した。

また、第 1の IS¾剤を含む顆粒 13 · · ·として、有効成分を含む顆粒 2 · · · の分布のビーク値よりやや小さい値にピークを有する «剤を含む顆粒を準備した。尚、この例では、第 1の膨剤を含む顆粒 1 3 · · ·は、以下の方法によってした。

まず、通常用いられる末（局方品）を、の «I層造粒装置の造粒タンク内に収容し、造粒タンク内に加熱空気を供給し、末（局方品）を »層にするとともに、スプレー手段より、通常用いられる結合剤水激夜 ( 5 % のポリビニルアルコール（PVA) τΚ溶液）を噴霧して、図 4に示すようなピ一クと分布を有する造粒物にした。

尚、漏層造粒装置や造米錄件によっても異なるが、図 4に示したような粒度分布を有する賺剤を含む顆粒 1 3 · · ·は、この実験で用いた造粒装置では、図 2に示したような粒度分布を有する賦形剤を含む顆粒 3 · · 'に比べて、 S¾g し易いものであった。

次に、第 2の賺剤を含む顆粒 2 3 · · ·として、有効成分を含む顆粒 2 · - · の ^分布のピーク値よりやや大きヽ値にピークを有する »¾剤を含む顆粒を準備した。

尚、この例では、第 2の藤剤を含む顆粒 2 3 · · ·は、以下の方法によって

S ^した。

まず、通常用いられるマンニトール粉末（日本局方品）を、鶴^ Πの層造粒装置の造粒タンク内に収容し、造粒タンク内に加熱空気を供給し、マンニト —ル粉末（局方品）を»層にするとともに、スプレー手段より、通常用いられる結合剤水激夜（5 %のポリビニルアルコール（PVA)水激夜）を鶴して、図 4に示すようなピークとあ披分布を有する造粒物にした。

尚、 «層造粒装置や造! ^件によっても異なるが、図 4に示したような粒度分布を有する膨剤を含む顆粒 2 3 ■ · ·は、この実験で用いた造粒装置では、図 2に示したような米娘分布を有する匿剤を含む顆粒 3 · · ·に比べて、し易いものであった。

次に、以上のようにして準備した、有効成分を含む顆粒 2 · · ·と、第 1の賦形剤を含む顆粒 1 3 · · ·と、第 2の K¾剤を含む顆粒 2 3 · · ·とを、図 4に示すように、これらの »の¾ ^分布が、有効成分を含む顆粒 2 · - .の分布のピーク値に一致し、且つ、分布するように配合した（図 4中、镍を参照)。

その後、以上のようにして配合された、有効成分を含む顆粒 2 · · ·と、第 1 の剤を含む顆粒 1 3 · · ·と、第 2の ®¾剤を含む顆粒 2 3 · · ·との混合物を、通常の回転式混合機を用いて所定時間混合し、所定時間後の、混合物の様子を観察した。

所定時間、混合した後、有効成分を含む顆粒 2 · · ·と、藤剤を含む顆粒 3 · · · との混合状態を観察した所、有効成分を含む顆粒 2 · · ·と、第 1の匿 $剤を含む顆粒 1 3 · · ·と、第 2の藤剤を含む顆粒 2 3 · · ·とは、自然形成的に（勝手に)、均一に混合されていた。

次に、以上によりした混を、通常、用いられる口一タリ式蔵打漏を用いて、キ丁鍵した。

尚、打錠する際には、錠剤を 2分割できるように割線形劇の数が設けられた上杵を使用した。

また、打錠時において、打錠障害が生じないように混^)に滑沢剤を適当量添加したものを使用した。

以上により M された錠剤 1 A · · ·の中から、翻 5錠を抽出し、 5錠の錠剤の各々を割線に従って 2分割し、 2分割した錠剤半体（半錠）を各々所定量の蒸留水に溶解し、色素青色 1号を分光光度計（波長： 6 2 7 nm) を用い、ピークエリアから、翻半体（半錠）当りに含まれる色素青色 1号の量を測定し、この値から、錠剤半体（半錠）当りに含まれる有効成分を含む顆粒 2 · - 'の含有量を求め、錠剤半体（半錠）同士間での、錠剤半体（半淀）当りに含まれる、有効成分を含む顆粒 2 . . 'の含有量のバラツキ（含量均^生評価）を測定した。その結果を図 6に示す。

尚、例 2でも、図 6では、錠剤半体（半錠）に含まれる色素青色 1号の量を 2倍にして、錠剤 1錠当りの含有量に換算し、錠剤 5錠当りの色素青色 1号の量の平均値を 1として、この値からのバラツキを求めている。

図 6より明らかなように、錠剤半体（半錠）間同士では、いずれも、有効成分を含む顆粒 2 · · 'の含量は、ほぼ同じであり、錠剤半体（半錠）間同士での、有効成分を含む顆粒 2 · · ·の含有量のバラツキは、観察されなかった。 (比較例）

図 5は、図 8に示す錠剤 1 0 1を製造した処方を示す図である。

この錠剤 1 0 1の製造方法は、以下の通りである。

まず、ある有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · ·として、例 1及び難例 2と同様の、粒度分布が、 2 0 0〃mに大きなピークを有する !0¾分布した顆粒を準備した。

この例でも、ある有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · ·として、色素青色 1号（模擬を使用した。

また、賺剤を含む顆粒1 0 3 · · ·は、以下の方法によってした。まず、通常用いられる末（局方品）を、の層造粒装置の造粒タンク内に収容し、造粒タンク内に加熱空気を供給し、末（局方品）を ¾J層にするとともに、スプレー手段より、通常用いられる結合剤水嫌 ( 5 % のポリビニルァノレコーリレ（PVA) 水夜）を噴霧して、図 5に示すような、通常、この錠剤 1 0 1を製造する際に用いられている、有効成分を含む顆粒 1 0 2 - - 'のあ iJ¾分布のピーク値より小さい値にピークを有し、 IBM分布はしているが、ほとんどの粒子の粒径が、有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · 'に比べ、小さい 1¾剤を含む顆粒（造粒物）にした。

次に、以上のようにして準備した、有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · ·と、露剤を含む顆粒 1 0 3 · · ·とを通常の回転式混合機を用いて所定時間混合し、所定時間後の、混^ )の様子を観察した。

所定時間、混合した後、有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · ■と、 «剤を含む顆粒 1 0 3 · · ·との混合) を観察した所、有交力成分を含む顆粒 1 0 2 · · ·は、混合吻中において偏析していた。

次に、以上により難した混^!を、通常、用いられるロータリ打雄を用いて、皿打した。

尚、打錠する際には、錠剤を 2分割できるように割線形劇の幾が設けられた上许を使用した。

また、打錠時において、打錠障害が生じないように、混^ Jに滑沢剤を適当量添加したものを使用した。以上により製造された錠剤 1 0 1 · · ·は、いずれも、肉眼観察によっても、図 8 ( a) に示すように、錠剤 1 0 1中に、有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · ·が偏在していることができた。

以上により S¾tされた辦 J 1 0 1 - · 'の中から、無作為に、錠剤 5錠を抽出し、 5錠の翻の各々を割線に従って 2分割し、 2分割した翻半体（半錠）を各々所 ¾Sの蒸留水に溶解し、色素青色 1号を分光光度計（波長： 6 2 7 nm) を用い、ピークエリアから、錠剤半体（半錠）当りに含まれる色素青色 1号の量を測定し、この値から、翻半体（半錠）当りに含まれる有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · ·の含有量をもとめ、錠剤半体（半錠）同士間での、錠剤半体（半錠）当りに含まれる、有効成分を含む顆粒 2 · · 'の含有量のバラツキ（含量均一性 mm) を、測定した。

その結果を図 6に示す。

比較例は、含量均 "生試験（第 1 1観方）では問題が無いものの、錠剤間で、有効成分の含量のノラヅキが認められた。

以上の結果より、鎌例 1に示したように、有効成分を含む顆粒 2 · · 'の粒径と、 »剤を含む顆粒 3 · · ·の粒径とが»—致するものとを混合して打錠すれば、錠剤 1 · · 'の各々中に、有効成分を含む顆粒 2 · · 'が均一に分散し、且つ、錠剤 1 · · '間での有効成分の含量のバラツキも殆どめられない、有効成分含有顆粒を含む錠剤をできることが明らかになつた。

また、例 2に示したように、有効成分を含む顆粒 2 · · ·と、第 1の KB 剤を含む顆粒 1 3 · · ·と、第 2の匿剤を含む顆粒 2 3 · · ·とを、図 4に示すように、これらの総和の; (^分布が、有効成分を含む顆粒 2 . · 'の分布のピーク値に一致し、且つ、正規分布するように配合したものを混合して打錠すれば、錠剤 1 Α · · 'の各々中に、有効成分を含む顆粒 2 · · 'が均一に分散し、且つ、錠剤 1 Α · · '間での有効成分の含量のバラツキも殆ど認められない、有効成分含有顆粒を含む定剤をできることが明らかになつた。

従って、この方法に従って、分割可會剤をすれば、 2つの錠剤半体 (半錠）中の各々に含まれる有効成分量が同じであるので、錠剤半体（半錠）を月園しても、期待する医療効果が得られる。また、図 1 (b) と図 8 (b) とを対比すれば明らかなように、 ¾|例 1で製造される錠剤 1は、有効成分を含む顆粒 2 · · ·力

l中に均一に分散されているので、従来の有効成分含有顆粒を含む鍵剤 1 0 1のように、有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · '同士が、互いに、直接、魏することがなく、顆粒 2と顆粒 2との間に、 ra¾剤 3が介在するようにして剤化されている確率が高い。このことは、圧縮 ^時において、匿剤 3が押し潰されたり崩壊して、クッションの働きを十分したことを意味する。

また、図 3 (b) と図 8 (b) とを対比すれば明らかなように、 ¾ 列 2で製造される錠剤 1 Aは、有効成分を含む顆粒 2 · · ·が、翻 1中に均一に分散されているので、従来の有効成分含有顆粒を含む錠剤 1 0 1のように、有効成分を含む顆粒 1 0 2 · · '同士が、互いに、直接、接触することがなく、顆粒 2と顆粒 2との間に、第 1の匿剤 1 3及び/又は第 2の剤 2 3が介在するようにして,ィ匕されている確率が高い。このことは、圧縮 β¾¾時において、第 1の賦形剤 1 3及び/又は第 2の唐剤 2 3が押し潰されたり崩壊して、クッションの働きを十分したことを意味する。

即ち、本発明に従う有効成分含有顆粒を含む錠剤の ISt方法を用いれば、特に有効成分を含む顆粒 2 · · 'の各々に機能性剤皮がコーティングされていた場合にも、 «剤 3、又は、第 1の膨剤 1 3及び/又は第 2の雨剤 2 3力 s、圧縮膨時に、クッションとして働くために、機能 ffi剤皮がさ； «い。

これにより、本発明に従う有効成分含有顆粒を含む錠剤の Mil方法を用いれば、目的とする機能が損なわれていない、有効成分含有顆粒を含む！ ¾剤を i¾gすることができる。

(細列 3 )

雄例 3は、有効成分を含む顆粒が 2成分の場合を示す。

図 7は、有効成分を含む顆粒が 2成分の錠剤を S¾tした処方を示す図である。この錠剤 1 Bの方法は、以下の通りである。

まず、第 1の有効成分を含む顆粒 2 a · · ·として、その分布が、 1 0 0 〃mに大きなピークを有する ΙΕϋ分布した顆粒を準備した。

この例では、第 1の有効成分を含む顆粒 2 a · · ·として、ヒドララジン顆粒を使用した。

また、第 2の有効成分を含む顆粒 2 b · · ·として、その娘分布が、 2 0 0 mに大きなピークを有する正規分布した顆粒を準備した。

この例では、第 2の有効成分を含む顆粒 2 b · · 'として、ヒドロクロ口チアジド顆粒を使用した。

また、 KB剤を含む顆粒 3 · · ·として、その渡分布が、 1 5 0 mに大きなピークを有する IBI分布した顆粒を準備した。

尚、この例では、面剤を含む顆粒 3 · · ·として、通常用いられる末を、通常用いられる結合剤水 ί鎌（5 %のポリビニノレアルコール（PVA)水溶液）を用い、、β層造粒装置を用い、 1 5 0〃mに大きなピークを有し且つ正規分布するように造粒した。

次に、第 1の有効成分を含む顆粒 2 a · · ·と、第 2の有効成分を含む顆粒 2 b · · ·と、露剤を含む顆粒 3 · · ·との混^ )が、 1 5 0 mに大きなピ一クを有し且つ蔵分布するように、第 1の有効成分を含む顆粒 2 a · …、第 2 の有効成分を含む顆粒 2 b · ■ ヽ及び、膨剤を含む顆粒 3 · · 'を配合した。次に、以上のようにして準備した、第 1の有効成分を含む顆粒 2 a . . .と、第 2の有効成分を含む顆粒 2 b · · ·と、 IW剤を含む顆粒 3 · · ·とを通常の回転式混合機を用いて所定時間混合し、混^を得た。

次に、以上により Ιϊϋした混^ ¾を、通常用いられるロータリ打垂を用いて、キ了鍵した。

尚、打錠する際には、錠剤を 2分割できるように割線形自のが設けられた上杵を使用した。

また、打錠時において、打錠障害が生じないように、混合物に滑^ 0を適当量添加したものを使用した。

以上により製造された錠剤 1 B · · 'の中から、無作為に、錠剤 5錠を抽出し、 5錠の錠剤の各々を割線に従って 2分割し、 2分割した錠剤半体（半錠）を各々所定量の蒸留水に溶解し、各々の錠剤半体（半錠）に含まれる、第 1の有効成分 (翻変ヒドララジン）と、第 2の有効成分（ヒドロクロ口チアジド）の含有量を測定した。尚、謹例 3でも、錠剤半体（半錠）に含まれる、第 1の有効成分（«ヒドララジン）の含有量及び第 2の有効成分（ヒドロクロ口チアジド）の含有量を 2 倍にして、錠剤 1錠当りの、第 1の有効成分（塩酸ヒドララジン）の含有量及び第 2の有効成分（ヒドロクロ口チアジド）の含有量の各々に換算し、錠剤 5錠当りの、第 1の有効成分（謹ヒドララジン）の含有量及び第 2の有効成分（ヒド口クロ口チアジド）の含有量の各々の平均値を 1、 1として、これら値から各々のバラツキを求めた。

その結果、 ,半体（半錠）間同士では、いずれも、第 1の有効成分の含有量 (βヒドララジン）は、ほぼ同じであり、翻半体（半錠）間同士での、第 1 の有効成分の含有量（塩酸ヒドララジン）のバラツキは、観察されなかった。また、錠剤半体（半錠）間同士では、いずれも、第 2の有効成分の含有量（ヒドロクロ口チアジド）は、ほぼ同じであり、翻半体（半錠）間同士での、第 2 の有効成分の含有量（ヒドロクロ口チアジド）のバラツキも、ほとんど観察されなかった。

以上の結果より、 3種類の異なる顆粒成分を含む錠剤であっても、 3種類の異なる顆分の西己合割合を、そのl¾物が、あるピークに大きなピーク値を有し且つ观分布を形成するようにすれば、有効成分顆粒が均一に分散した錠剤を製造できることが明らかになつた。

また、 3種類以上の異なる顆 Μβ¾分を含む錠剤であっても、 3種類以上の異なる顆粒成分の配合割合を、その混和物が、あるピークに大きなピーク値を有し且つ正規分布を形成するようにすれば、有効成分顆粒が均一に分散した剤を it できることも明らかになった。

また、上記した ¾M列 1〜3と同様の実験を、実馬條件を種々変えて行った結果、有効成分を含む顆粒の分布と MB剤を含む顆粒の分布とを »—致するようにする、有効成分を含む顆粒と KB剤を含む顆粒との総和は、 9 0 重量％以上にし、その他の成分として、結合剤を 0〜1 0重量％以下（好ましくは、 3重量％以上 5重量％以下)、滑沢剤を、 0〜5重量％以下（好ましくは、 0. 2重量％以上 2重量％以下）を含有させても、問題が無いことが明らかになった。尚、上記した難例 1〜 3では、有効成分を含む顆粒と、画剤を含む顆粒と、滑沢剤とを混合した混^ lを圧縮 β¾¾して錠剤を S¾iした例にっレヽて説明したが、本発明に係る錠剤は、これらの例に限られず、有効成分を含む顆粒及び K¾剤を含む顆粒以外に、通常の錠剤を打錠する際に添加される、他の成分、例えば、滑沢剤、矯味剤、結合剤、香料、発泡剤、赚痛、崩壊剤、崩漏剤、及び、溶解助剤等の少なくとも 1種が忝加されていてもよい。

このような他の成分を添加する場合には、有効成分を含む顆粒と、歸剤を含む顆粒と、他の成分とを混合してから、これらの混^！を ffi縮舰（打錠）してもよい。このような他の成分の添加量については、特に限定はないが、このような他の成分を添加するにあっては、混^ l中に、 0. 0 1重量％以上1 0重量％以下の割合で配合されていることが好ましく、 0. 0 1重量％以上 5重量％以下の割合で配合されていることがより好ましく、 0. 0 5重量％以上 3重量％以下の割合で配合されていることが特に好ましい。

また、混合物中には、滑沢剤を配合しないようにして、口一タリ式 ¾ ^打 « の上杵の表面（下面)、下杵の表面（上面）及び曰の表面（内周面）に滑沢剤を塗布し、滑沢剤が'^ ίされた、上杵、下杵及び日を用いて、滑を含まない混合物を E;縮膨して、翻内部には、滑沢剤を含まない^ IJ (いわゆる外部滑 ¾ 剤）を S¾tするようにしてもよい。

また、上記鍾例 1〜3では、 1種類の米镀分布の赚剤を含む顆粒 3 · · · と、 1種類の粒度分布の有効成分を含む顆粒 2 · ■ ·とを含む錠剤 1や、第 1の M¾剤を含む顆粒 1 3 · · ·、第 2の «剤を含む顆粒 2 3 · · ·、及び、有効成分を含む顆粒 2 · · ·とを含む錠剤 1 Aや、第 1の有効成分を含む顆粒、第 2 の有効成分を含む顆粒、及び、賺剤を含む顆粒とを含 ί ^を中心にとって説明したが、これは、単に、本発明を説明するための例示に過ぎず、本発明に係る錠剤は、これらの錠剤に限定されることはない。

即ち、上記難例には詳しくは説明していないが、 2種類以上の米娘分布の賦形剤を含む顆粒と、有効成分を含む顆粒とを用いた ί にあっても、これらを、有効成分を含む顆粒の米被分布のピーク値を中心に、 IE ^分布するように酉己合したものは、混合機による混合によって、自然形成的に（鮮に）均一に混合さこの混^)を圧縮離した錠剤では、錠剤中に、有効成分を含む顆粒が均一に分散していた。

また、実験により、剤を含む顆粒としては、有効成分を含む顆粒に配合した^に、配^の分布を、有効成分を含む顆粒の分布ピーク値を中心に蔵分布するように配合できるものであれば、藤剤を含む顆粒は、 2種以上の異なる ¾J 分布を有する造粒物により構成されていてもよく、また、有効成分を含む顆粒としては、 1種類の造粒物であってもよく、 2種以上の異なる粒度分布を有する造粒物であつてもよい、ということが判った。

更には、有効成分を含む顆粒として、 2種以上の異なる米 4^分布を有する造粒物を用い、且つ、 M¾剤を含む顆粒として、 2種以上の異なる粒度分布を有する造粒物を用 tヽてもよい、ということが判った。但し、この ¾ ^には、 2種以上の異なる «分布を有する有効成分を含む顆粒（造粒物）を、混合したものが、粒度分布ピーク値を中心に、蔵分布するように配合される必要があり、且つ、 2 種以上の異なる粒度分布を有する剤を含む顆粒（造粒物）は、 2種以上の異なる ¾®分布を有する有効成分を含む顆粒（造粒物）に酉己合した ¾ ^に、配^ J の分布を、有効成分を含む顆粒の分布ピーク値を中心に、 IES分布するように配合される必要があるということが判った。

また、有効成分を含む顆粒と «剤を含む顆粒とを«分布ピーク値を中心に IE 分布するように西己合するために、ふるいを用いて、これらの顆粒の米彼分布を調整するようにしてもよい。産業上の利用可能性

以上、詳細に説明したように、請求項 1に記載の翻では、有効成分を含む顆粒と、赚剤を含む顆粒の粒径として、粒径が概ね一致しているものを、混合し打錠しているので、錠剤中に、有効成分を含む顆粒が均一に分散している。

これにより、この織 I批、例えば、分割可肯にしたには、 2分割して服用した ^に、 2分割された錠剤半体（半錠）中に、 1錠剤当たりに含まれる有効成分の丁度 1/2量が含まれているために、患者に対して、患者の年齢や体重等に応じて最適の投与量で投与できる。

また、圧縮» (打錠）する際に、有効成分を含む顆粒、膨剤を含む顆粒が、均一にしてレ、る結果、有効成分を含む顆粒同士が互レ、に直 ¾ ^するのではな有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間には、 KB剤が介在している確率が高いため、圧縮される際に、有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間に介在している、 «剤を含む顆粒が押し潰されたり崩壊することで、クッションの役割を果たす。

これにより、有効成分を含む顆粒に機能 f生剤皮がコ一ティングされている場合に、圧縮 β¾¾時に、そのような剤皮が翻されない。

請求項 2に記載の翻では、有効成分を含む顆粒と、藤剤を含む顆粒とを、これらを総和したものの分布が、有効成分を含む顆粒の分布のビーク値を中心に、 IB見分布するように配合した配^ lを混合している。

これにより、混合機を用いて、有効成分を含む顆粒と、膨剤を含む顆粒とを配合して、混合すると、酉己^が、 1のピーク値を有する分布した顆粒と同様のを示すため、混合機により与えられる外部的な力により、有効成分を含む顆粒と、露剤を含む顆粒とが、自己形成的に、均一に混合される。

また、打 «を用いて、有効成分を含む顆粒と «剤を含む顆粒との混合吻を打錠する際に、打 «より与えられる外部的な力に対し、有効成分を含む顆粒と、 KB剤を含む顆粒とが同じを示すため、混^ 中に、有効成分を含む顆粒が偏析するというが生じなレ、。

これにより、この錠剤は、例えば、分割可會にした ¾ ^には、 2分割して服用した ¾ ^に、 2分割された錠剤半体（半錠）中に、 1綱当たりに含まれる有効成分の丁度 1/2量が含まれているために、患者に対して、患者の年齢や体重等に応じての投与量で投与できる。

また、圧縮膨（打錠）する際に、有効成分を含む顆粒、 «0剤を含む顆粒が、均一にしている結果、有効成分を含む顆粒同士が互レ、に直するのではな有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間には、隱剤が介在している確率が高いため、圧縮される際に、有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間に介在している、 B剤を含む顆粒が押し潰されたり崩壊することで、クッションの役割を果たす。これにより、有効成分を含む顆粒に機能性剤皮がコ一ティングされている場合に、圧縮成形時に、そのような剤皮が破壊されない。

この結果、このま^は、目的とする機能を十分に発揮する。

請求項 3に記載の翻では、有効成分を含む顆粒と、第 1の膨剤を含む顆粒と、第 2の |¾剤を含む顆粒とを総したものが、有効成分を含む顆粒の米娘分布のピーク値を中心に、正規分布するように配合したものを、混合し、 sm ^ (打錠）しているので、錠剤中に有効成分を含む顆粒が均一に分散している。これにより、この錠剤は、例えば、分割可會^！にしたには、 2分割して服用したに、 2分割された■半体（半錠）中に、 1 当たりに含まれる有効成分の丁度 1/2量が含まれているために、患者に対して、患者の年齢や体重等に応じて §iiの投与量で投与できる。

また、圧縮成形（打錠）する際に、有効成分を含む顆粒、第 1及び'第 2の賦形剤を含む顆粒が、均一に混在している結果、有効成分を含む顆粒同士が互いに直 ¾ί纖するのではなく、有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間には、賺剤が介在している確率が高いため、 ffi縮舰される際に、有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間に介在している、第 1及び/又は第 2の KB剤を含む顆粒が押し潰されたり崩壊することで、クッションの役割を果たす。

これにより、有効成分を含む顆粒に機能性剤皮がコ一ティングされている場合に、圧縮 I»時に、そのような剤皮が碰されない。

この結果、この鍵剤は、目的とする機能を十分に発揮する。

請求項 4に記載の錠剤では、藤剤を含む顆粒と、第 1の有効成分を含む顆粒と、第 2の有効成分を含む顆粒とを総和したものが、膨剤を含む顆粒の米被分布のピーク値を中心に、 IEM分布するように配合したものを、混合し、圧縮膨 (打錠）しているので、翻中に、有効成分を含む顆粒が均一に分散している。これにより、この錠剤は、例えば、分割可倉にしたには、 2分割して服用したに、 2分割された錠剤半体（半錠）中に、 1辦」当たりに含まれる有効成分の丁度 1/2量が含まれているために、患者に対して、患者の年齢や体重等に応じて最適の投与量で投与できる。

また、圧縮 « (打錠）する際に、 1W剤を含む顆粒、第 1及び第 2の有効成分を含む顆粒が、均一にしている結果、第 1の有効成分を含む顆粒同士、第 2の有効成分を含む顆粒同士、並びに、第 1の有効成分を含む顆粒と第 2の有効成分を含む顆粒とが互いに直接するのではなく、第 1の有効成分を含む顆粒同士、第 2の有効成分を含む顆粒同士、並びに、第 1の有効成分を含む顆粒と第 2の有効成分を含む顆粒との間には、腿剤が介在している確率が高いため、圧縮 β¾Βされる際に、第 1の有効成分を含む顆粒同士、第 2の有効成分を含む顆粒同士、並びに、第 1の有効成分を含む顆粒と第 2の有効成分を含む顆粒との間に介在している、 W¾剤を含む顆粒が押し潰されたり崩壊することで、クッションの役割を果たす。

これにより、第 1及び/又は第 2の有効成分を含む顆粒に機能剤皮がコーテイングされているに、圧縮時に、そのような剤皮が破壊されない。この結果、このは、目的とする機能を十分に発揮する。

請求項 5に記載の翻の S¾t方法を用いれば、有効成分を含む顆粒と、藤剤を含む顆粒の粒径として、粒径が概ね一致しているものを、通常の方法に従って、混合し打鍵するだけで、有効成分を含む顆粒力剤中に均一に分散した、有効成分含有顆粒を含む錠剤をすることができる。

請求項 6に記載の綱の方法では、膨剤を含む顆粒として、有効成分を含む顆粒の粒径と»同じ粒径を有する顆粒を用いているので、有効成分を含む顆粒と KB剤を含む顆粒とを、混合機等を用いて混合すると、混合機等から加えられる外部的な力に対して、有効成分を含む顆粒と KB剤を含む顆粒とが、同じような «をして、自己形成的に均一に混合される。

また、打 «を用いて、有効成分を含む顆粒と匿剤を含む顆粒との混吻を打錠する工程においても、打! ¾より与えられる外部的な力に対し、有効成分を含む顆粒と、賺剤を含む顆粒とが同じ輔を示すため、混^ )中に、有効成分を含む顆粒力析するという現象が生じない。

以上により、この錠剤の方法を用いれば、有効成分を含む顆粒が KB剤中に均一に分散した、有効成分含有顆粒を含む! ¾剤を製 i することができるようになる。

また、圧縮 β¾Β (打錠）する際に、有効成分を含む顆粒、露剤を含む顆粒が、均一に混在して、る結果、有効成分を含む顆粒同士が互いに直接 »するのではな有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間には、 «剤を含む顆粒が介在している確率が高いため、圧縮嫌される際に、有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間に介在している、 KB剤を含む顆粒が押し潰されたり崩壊することで、クッションの役割を果たす。

これにより、有効成分を含む顆粒に機能性剤皮がコーティングされている場合に、圧縮膨時に、そのような剤皮が碰されない。

この結果、この製造方法を用いれば、目的とする機能を十分に発揮する有効成分含有顆粒を含む鍵剤を 1¾豈することができる。

請求項 7に記載の翻の M 方法では、有効成分を含む顆粒と、第 1の藝剤を含む顆粒と、第 2の賺剤を含む顆粒とを、有効成分を含む顆粒の娘分布のピーク値を中心に、正規分布するように配合した配^ ¾を混合するようにしているので、混合機を用いて、有効成分を含む顆粒と、第 1の «剤を含む顆粒、第 2の雨剤を含む顆粒とを混合すると、混合機により与えられる外部的な力に対し、有効成分を含む顆粒と、第 1の «剤を含む顆粒と、第 2の賺剤を含む顆粒とが同じ挙動を示し、自己形成的に、均一に混合される。

また、打 «を用いて、有効成分を含む顆粒と第 1の IW剤を含む顆粒と第 2 の賺剤を含む顆粒との均一な混^)を打錠する際に打纖ょり与えられる外部的な力に対し、有効成分を含む顆粒と、 I»剤を含む顆粒とが同じ^ ¾を示すため、混中に、有効成分を含む顆粒カ析するという現象が生じない。以上により、この錠剤の ii方法を用いれば、有効成分を含む顆粒が K¾剤中に均一に分散した、有効成分含有顆粒を含む!^を I ^することができるようになる。

また、打錠する際に、有効成分を含む顆粒、第 1の賺剤を及び第 2の藤剤が、均一に驢している結果、有効成分を含む顆粒同士が互いに直樹纖するのではなく、有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間には、第 1の膨剤を含む顆粒及び/又は第 2の膨剤を含む顆粒が介在している確率が高いため、圧縮娜される際に、有効成分を含む顆粒と有効成分を含む顆粒との間に介在している、第 1の ra¾剤を含む顆粒及び/又は第 2の ®¾剤を含む顆粒が押し潰されたり崩壊することで、クッションの役割を果たす。

これにより、有効成分を含む顆粒に機能性剤皮がコーティングされている場合に、圧縮成形時（打錠時）に、そのような剤皮が破壊されない。

この結果、この it方法を用いれば、目的とする機能を十分に発揮する有効成分含有顆粒を含むを！^することができる。

また、無理に、第 1及び第 2の M¾剤を含む顆粒の粒径及び/又は粒度分布を、有効成分を含む顆粒の粒径及び/又は渡分布に »—致させるようにして造粒する必要が無いため、より容易に、有効成分を含む顆粒が賦形剤中に均一に分散した、有効成分含有顆粒を含むを製することができる。

請求項 8に記載の翻の S¾t方法では、賺猁を含む顆粒と、第 1の有効成分を含む顆粒と、第 2の有効成分を含む顆粒とを、賺剤を含む顆粒の来被分布のビーク値を中心に、 ia¾分布するように配合した配 ^ iを混合するようにしているので、混合機を用いて、膨剤を含む顆粒と、第 1の有効成分を含む顆粒、第 2の有効成分を含む顆粒とを混合すると、混合機により与えられる外部的な力に対し、賺剤を含む顆粒と、第 1の有効成分を含む顆粒と、第 2の有効成分を含む顆粒とが同じ «Jを示し、自己形成的に、均一に混合される。

また、打 «を用いて、 KB剤を含む顆粒と第 1の有効成分を含む顆粒と第 2 の有効成分を含む顆粒との均一な混^!を打錠する際に打議ょり与えられる外部的な力に対し、賺剤を含む顆粒と、第 1の有効成分を含む顆粒と、第 2の有効成分を含む顆粒とが同じ挙動を示すため、混^)中に、有効成分を含む顆粒力析するという現象が生じない。

以上により、この翻の t方法を用いれば、有効成分を含む顆粒が斷剤中に均一に分散した、有効成分含有顆粒を含むを製造することができるようになる。

また、打錠する際に、 «剤を含む顆粒、第 1の有効成分を含む顆¾¾び第 2 の有効成分を含む顆粒が、均一に混在している結果、第 1の有効成分を含む顆粒同士、第 2の有効成分を含む顆粒同士、第 1の有効成分を含む顆粒と第 2の有効成分を含む顆粒とが互いに直接 ¾ するのではなく、第 1の有効成分を含む顆粒と第 1の有効成分を含む顆粒との間や、第 2の有効成分を含む顆粒と第 2の有効成分を含む顆粒との間や、第 1の有効成分を含む顆粒と第 2の有効成分を含む顆粒との間には、 MB剤を含む顆粒が介在している確率が高いため、圧縮 ^される際に、第 1の有効成分を含む顆粒と第 1の有効成分を含む顆粒との間や、第 2 の有効成分を含む顆粒と第 2の有効成分を含む顆粒との間や、第 1の有効成分を含む顆粒と第 2の有効成分を含む顆粒との間に介在している、剤を含む顆粒が押し潰されたり崩壊することで、クッシヨンの役割を果たす。

これにより、第 1及び/又は第 2の有効成分を含む顆粒に機能性剤皮がコ一テイングされている場合に、圧縮 β¾¾時（打錠時）に、そのような剤皮が破壊されない。

この結果、この方法を用いれば、目的とする機能を十分に発揮する有効成分含有顆粒を含む淀剤を製することができる。

また、無理に、第 1及び第 2の有効成分を含む顆粒の粒径及び/又は粒度分布を、 1W剤を含む顆粒の粒径及び/又は米娘分布に »—致させるようにして造粒する必要が無いため、より容易に、第 1及び第 2の有効成分を含む顆粒が M 剤中に均一に分散した、有効成分含有顆粒を含む鍵剤を itすることができる。

Claims

請求の範囲

1 . 少なくとも、有効成分を含む顆粒と、 «剤を含む顆粒とを含む錠剤であつて、

旒効成分を含む顆粒の粒径と、編己藤剤を含む顆粒の粒径とが »—致しており、且つ、

擺効成分を含む顆粒と、己膨剤を含む顆粒との配^ を均一に混合した混^を圧縮 ^した、鍵剤。

2. 少なくとも、有効成分を含む顆粒と、藤剤を含む顆粒とを含む錠剤であつて、

tiflB 効成分を含む顆粒と、編 3膨剤を含む顆粒とを、これらを総和したものの米娘分布が、効成分を含む顆粒の米娘分布のビーク値を中心に、正規分布するように配合した配^を均一に混合した混 ^ )を ffi縮 β¾¾した、。

3. 少なくとも、有効成分を含む顆粒と、第 1の MB剤を含む顆粒と、第 2の 1¾¾剤を含む顆粒とを含む旋剤であって、

||^ 効成分を含む顆粒は、米分布に、ピーク値を有するように造粒されており、

1^己第 1の MB剤を含む顆粒は、 1^§3 効成分を含む顆粒の MS分布のピーク値よりやや小さい粒径にピーク値を有するように造粒されており、

編 3第 2の膨剤を含む顆粒は、編効成分を含む顆粒の米娘分布のピーク値よりやや大きい粒径にピーク値を有するように造粒されており、

擺効成分を含む顆粒と、編3第 1の ®¾剤を含む顆粒と、 Ifl己第 2の MS 剤を含む顆粒とを、これらを繊したものの分布が、漏効成分を含む顆粒の分布のピ一ク値を中心に、蔵分布するように配合した配を均一に昆合した混合吻を圧縮 β¾¾した、鍵剤。

4. 少なくとも、剤を含む顆粒と、第 1の有効成分を含む顆粒と、第 2の有効成分を含む顆粒とを含む餘剤であって、

己膨剤を含む顆粒は、米被分布に、ピーク値を有するように造粒されてお、

編己第 1の有効成分を含む顆粒は、編己膨剤を含む顆粒の驗分布のピーク値よりやや小さい粒径にピーク値を有するように造粒されており、

m 2の有効成分を含む顆粒は、編ョ赚剤を含む顆粒の米娘分布のピーク値よりやや大きい粒径にピーク値を有するように造粒されており、

編 3膨剤を含む顆粒と、編己第 1の有効成分を含む顆粒と、編己第 2の有効成分を含む顆粒とを、これらを難したものの體分布が、編3赚剤を含む顆粒の分布のピーク値を中心に、 IE 分布するように配合した配 ^ )を均一に昆合した混^勿を圧縮¾した、鍵剤。

5. 所望の粒径を有する有効成分を含む顆粒を造粒する工程と、

ilB 効成分を含む顆粒と概ね同じ粒径を有する剤を含む顆粒を造粒する工程と、

編 3¾効成分を含む顆粒と、編己 Μ¾剤を含む顆粒との配^)を均一に混合して昆^ )を得る ϋと、

ttiiffi昆^ )を圧縮舰する工程とを備える、錠剤の S¾g方法。

6. 所望の米被分布を有する有効成分を含む顆粒を造粒する工程と、

liiBW効成分を含む顆粒と概ね同じ渡分布を有する MB剤を含む顆粒を造粒すると、

編効成分を含む顆粒と、編剤を含む顆粒とを、これらを難したものの米娘分布が、 tillB 効成分を含む顆粒の米被分布のピーク値を中心に、正規分布するように配合した配^ を均一に混合して混^ )を得る工程と、

編昆^ を圧縮する工程とを備える、錠剤の！ ^方法。

7. 分布にピーク値を有する有効成分を含む顆粒を造粒する工程と、 tif!E 効成分を含む顆粒の分布のピーク値よりやや小さレヽ粒径にピーク値を有する第 1の剤を含む顆粒を造粒する工程と、

ilB 効成分を含む顆粒の髓分布のピーク値よりやや大きい粒径にピーク値を有する第 2の賺剤を含む顆粒を造粒する工程と、

編 ¾1効成分を含む顆粒と、編己第 1の剤を含む顆粒と、編己第 2の « 剤を含む顆粒とを、これらを総和したものの分布が、編 3 効成分を含む顆粒の分布のピーク値を中心に、 IE 分布するように配合した配^ lを均一に混合して混合吻を得る工程と、編昆合物を圧縮する工程とを備える、錠剤の方法。

8 . ¾ 分布にピーク値を有する «剤を含む顆粒を造粒する工程と、 fir w剤を含む顆粒の分布のピーク値よりやや小さい粒径にピーク値を有する第 1の有効成分を含む顆粒を造粒する工程と、

編己賦形剤を含む顆粒の渡分布のピーク値よりやや大きい粒径にピーク値を有する第 2の有効成分を含む顆粒を造粒する工程と、

編3«¾剤を含む顆粒と、編 3第 1の有効成分を含む顆粒と、編の有効成分を含む顆粒とを、これらを ¾¾¾したものの粒度分布が、編 31»剤を含む顆粒の分布のピーク値を中心に ]£¾¾分布するように配合した配 ^を均一に昆合して混合吻を得る工程と、

ΙίίΙδ昆^ )を圧縮するとを備える、錠剤の S¾g方法。