WO2000055122A1 - Derives de nitrile - Google Patents

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WO2000055122A1
WO2000055122A1 PCT/JP2000/001530 JP0001530W WO0055122A1 WO 2000055122 A1 WO2000055122 A1 WO 2000055122A1 JP 0001530 W JP0001530 W JP 0001530W WO 0055122 A1 WO0055122 A1 WO 0055122A1
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methyl
cyano
hexanoic acid
derivative
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PCT/JP2000/001530
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Yuichi Suzuki
Noboru Yamamoto
Koki Kawano
Teiji Kimura
Koichi Ito
Satoshi Nagato
Yoshihiko Norimine
Yoichi Iimura
Original Assignee
Eisai Co., Ltd.
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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Definitions

  • the present invention relates to an N, N-substituted cyclic amine derivative useful as a medicine disclosed in, for example, WO00 / O5210 (published on Feb. 3, 2000), or JP-A-63-156,763 (EP-271.
  • the present invention relates to a novel nitrile derivative useful as an intermediate during production, such as a phenylacetonitrile derivative useful as a medicine disclosed in 13), and more particularly to a nitrile carboxylic acid derivative, a nitrile ester derivative, and a nitrile alcohol derivative.
  • N, N-substituted cyclic amine derivative disclosed in W000 / 05210 (published on Feb. 3, 2000) and a ferrite disclosed in JP-A-63-156,763 (EP-271, 013).
  • Rucetonitrile derivatives and the like have been synthesized by reductive amination using aldehyde derivatives and amine derivatives.
  • the above-mentioned reductive amination is also an excellent reaction in terms of yield, but the aldehyde derivative as a raw material has problems such as extremely high reactivity and poor storage stability (oxidation, decomposition, polymerization, etc.), and depending on the reaction conditions. There were problems such as easy production of by-products that were difficult to purify, and problems such as high cost. Disclosure of the invention
  • an object of the present invention is to provide a novel intermediate useful in the production of fine chemicals such as pharmaceuticals.
  • the present invention is a nitrile derivative represented by the following general formula (I).
  • R 1 is the same or different, and represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxyalkoxy group, a halogenated lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group , Cyano lower alkyl group, halogenated lower alkoxy group, hydroxy lower alkoxy group, cyano lower alkoxy group, lower acetyl group, nitro group, optionally substituted amino group, optionally substituted amino group Represents a sulfamoyl group, a mercapto group or a lower alkylthio group which may be substituted.
  • R 2 represents a lower alkyl group or a lower cycloalkyl group.
  • two R 1 may form an aliphatic ring, an aromatic ring, a hetero ring or an alkylenedioxy ring.
  • n means 0 or an integer of 1 to 5.
  • n 0 or an integer of 1 to 6.
  • a halogen atom specifically means, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the lower alkyl group means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, an II-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, Examples include straight-chain or branched alkyl groups such as t-butyl group, n-pentyl group, i-pentyl group, neopentyl group, hexyl group, 1-methylpropyl group, trimethylbutyl group, and 2-methylbutyl group. it can.
  • the lower alkylenyl group means an alkylene chain composed of the above alkyl group, and examples thereof include a methylene group, an ethylene group, and a propylene group.
  • the lower cycloalkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, specifically, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like. be able to.
  • the lower alkoxy group means a group in which the above lower alkyl group is bonded to an oxygen atom.
  • the lower alkoxyalkoxy group means a group in which a lower alkoxy group is further bonded to the lower alkoxy group.
  • a methoxymethoxy group, a methoxyethoxy group, a methoxypropoxy group, an ethoxymethoxy group, an ethoxyethoxy group, An ethoxypropoxy group, a propoxymethoxy group, a propoxyethoxy group, a propoxypropoxy group and the like can be mentioned.
  • the halogenated lower alkyl group means a group in which one or more identical or different halogen atoms are bonded to the above lower alkyl group, specifically, for example, chloromethyl group, dichloromethyl group, trichloromethyl group, fluoromethyl group, Examples thereof include a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a fluoroethyl group, a difluoroethyl group, and a trifluoroethyl group.
  • the hydroxy lower alkyl group means a group in which one or more hydroxyl groups are bonded to the above lower alkyl group, specifically, for example, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group And a 2,3-dihydroxypropyl group.
  • the cyano lower alkyl group means a group in which one or more cyano groups are bonded to the lower alkyl group, and specific examples include a cyanomethyl group, a cyanoethyl group, and a cyanopropyl group.
  • a halogenated lower alkoxy group is a group in which the halogenated lower alkyl group is bonded to an oxygen atom
  • a hydroxy lower alkoxy group is a group in which the hydroxy lower alkyl group is bonded to an oxygen atom
  • a cyano lower alkoxy group Represents a group in which the cyano lower alkyl group is bonded to an oxygen atom.
  • the lower acetyl group is derived from a fatty acid having 1 to 6 carbon atoms, and means a linear or branched acetyl group, specifically, for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isoptyryl group, Examples thereof include a valeryl group, an isovaleryl group, a bivaloyl group, and a hexanoyl group.
  • the optionally substituted amino group means an amino group in which a nitrogen atom may be substituted with a lower alkyl group or the like, and includes the case where the nitrogen atom is part of a cyclic amine.
  • the optionally substituted rubamoyl group means a rubamoyl group in which the nitrogen atom may be substituted by a lower alkyl group or the like, and includes the case where the nitrogen atom is part of a cyclic amine.
  • force Rubamoiru group (-C0NH 2) N- methyl force Rubamoiru group (-C0NHCH 3), ⁇ , ⁇ - dimethylcarbamoyl group [- C0N (CH 3) 2 ], N- E Ji carbamoyl group ( -C0NHC 2 H 5 ), N, N-Jetylcarbamoyl group [-CON (C 2 HJ 2 ), N-methyl-N-ethylethylcarbamoyl group [-C0N (CH 3 ) C 2 H 5 ], Topylori Dinyl carbonyl group, trivirazolyl carbonyl group, 1-piperidyl carbonyl group, topiperazine Examples thereof include a carbonyl group
  • the optionally substituted sulfamoyl group means a sulfamoyl group in which a nitrogen atom may be substituted by a lower alkyl group or the like, and includes the case where the nitrogen atom is part of a cyclic amine.
  • sulfamoyl group (- S0 2 NH 2), N- methylsulfamoyl group (- S0 2 NHCH 3), N, N- dimethylsulfamoyl group [-S0 2 N (CH 3) 2] , N- E chill sulfamoyl group (- S0 2 NHC 2 H 5 ), N, N- GETS chill sulfamoyl group [- S0 2 N (C 2 H 5) 2], N- methyl -N- Echirusurufa Moyl group [-S0 2 N (CH 3 ) C 2 H 5 ], 1-pyrrolidinylsulfonyl group, tovirazolinylsulfonyl group, topiberidylsulfonyl group, 1-piperazinylsulfonyl group, 4-morpholinyl Examples include a sulfonyl group and a 4-thiomorpholinylsulfonyl
  • the lower alkylthio group a group of the lower alkyl group is bonded to a sulfur atom and meaning taste, Specifically, for example, methylthio group (-SCH 3), is Rukoto cited Echiruchio group (-SC 2 H 5) etc. it can.
  • R 1 in the aliphatic ring formed was specific examples as for example consequent opening pen Yunwa, cyclohexane ring, cycloheptane ring, cyclooctane ring etc., for example, benzene ring, etc.
  • the hetero ring formed include a furan ring, a thiophene ring, a pyrrole ring, an imidazole ring, a triazole ring, a tetrazole ring, an oxazole ring, a thiazole ring, a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring, A tetrahydrofuran ring, a tetrahydropyran ring, a tetrahydrothiophene ring, a pentamethylene sulfide ring, a dioxane ring, a dioxolane ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring, a morpholine ring, a thiomorpholine ring, etc.
  • Specific examples of the ring formed include, for example, a methylenedi
  • the lower alkoxycarbonyl group means that the lower alkoxy group is a carbonyl group.
  • the phenyl group which may have a substituent means a phenyl group which may be substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a cyano group or the like.
  • examples of the nitrile derivative (I) according to the present invention include the following compounds, but the present invention is not limited thereto.
  • R 1 , R 2 and n have the same meaning as described above.
  • R represents an alcohol residue constituting an ester such as a lower alkyl group.
  • the methylene group of phenylacetonitrile which may have a substituent is lower-alkylated or lower-cycloalkylated, and then the methine group is alkoxycarbonylated, or the methylene group is alkoxycarbonylated first.
  • the nitrile ester derivative according to the present invention can be obtained by lower alkylation or lower cycloalkylation. This can be led to a nitrile carboxylic acid derivative or a nitrile alcohol derivative by an ordinary method.
  • R 1 , R 2 and n have the same meaning as described above.
  • R represents an alcohol residue constituting an ester such as a lower alkyl group.
  • phenylacetonitrile which may have a substituent
  • a halogenated acetic acid ester is reacted with a halogenated acetic acid ester and then subjected to lower alkylation or lower cycloalkylation, or first, lower alkylation or lower cycloalkylation, and then By reacting with a halogenated acetic ester, the phenyl nitrile ester which may have a substituent according to the present invention can be obtained. This can be led to a nitrile carboxylic acid derivative or a nitrile alcohol derivative by an ordinary method.
  • R 1 , R 2 and n have the same meaning as described above.
  • R represents an alcohol residue constituting an ester such as a lower alkyl group.
  • a phenylacetonitrile derivative which may have a substituent is reacted with an acrylate or a 3-halogenated propionate and then subjected to lower alkylation or lower cycloalkylation.
  • the lower alkylation or lower cycloalkylation, followed by reaction with an acrylate or a 3-halogenated propionate can be used to obtain the ditriester derivative of the present invention. This can be led to a nitrile carboxylic acid derivative or a nitrile alcohol derivative by an ordinary method.
  • R 1 , R 2 and n have the same meaning as described above.
  • R represents an alcohol residue constituting an ester such as a lower alkyl group.
  • phenylacetitol which may have a substituent, is reacted with the corresponding ⁇ -octalogenated fatty acid ester, followed by lower alkylation or lower cycloalkylation, or By lower alkylation or cycloalkylation to ⁇ -halogenated fatty acid ester
  • a nitrile ester derivative can be obtained.
  • This can be converted into a nitrile carboxylic acid derivative or a nitrile alcohol derivative by a conventional method.
  • reduction can be carried out by a conventional method.
  • the reduction method or reducing agent at this time is not limited, but specific examples include borane, lithium aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, cyanohydride Sodium borohydride, sodium borohydride. Lithium borohydride or the like can be used.
  • phenylacetonitrile optionally having a substituent may be used. Reacting with the relevant ⁇ -octalogen-1-protected hydroxyalkyl and then lower alkylating or lower cycloalkylating, or lower alkylating or lower cycloalkylating first, then ⁇ -nodrogen protection By reacting with hydroxyalkyl, a nitrile alcohol derivative can be obtained. This can be deprotected to obtain the nitrile alcohol derivative of the present invention. Sa Further, it can be oxidized by a conventional method to obtain the nitrile carboxylic acid derivative according to the present invention, and further can be esterified to lead to the nitrile ester derivative according to the present invention.
  • ⁇ -halogen-protected hydroxyalkyl specifically refers to, for example, compounds in which the hydroxyl groups of the following alcohol compounds are protected.
  • the hydroxyl-protecting group is not particularly limited as long as it is generally used in organic synthesis.
  • Specific examples include ether-based, ester-based and silyl ether-based groups. More specifically, ethers such as methyl ether, methoxymethyl ether, methoxyethoxymethyl ether, tetrahydrobiranyl ether, aryl ether, benzyl ether, triphenylmethyl ether, etc .; Acetic acid
  • esters and benzoic esters include silyl ethers such as trimethylsilyl ether and t-butyldimethylsilyl ether.
  • a nitrile alcohol derivative when oxidized to a nitrile carboxylic acid derivative, it can be carried out according to a conventional method. Specifically, for example, manganese dioxide, permanganate, permanganate, etc. Oxidation by periodate, chromic acid, silver oxide, ruthenium tetroxide, oxygen, ozone, organic peracids, nitric acid or electrolytic oxidation can be mentioned.
  • the esterification can be carried out according to a conventional method.
  • a 2-substituted phenylacetonitrile derivative is reacted with an aryl halide in the presence of a base or a Pd (0) catalyst to form an olefin derivative, which is then oxidized to give the nitrilecarboxylic acid of the present invention.
  • Derivatives can be obtained.
  • the oxidation of the olefin derivatives can be carried out according to a conventional method. Specifically, for example, osmium tetroxide periodate, permanganate, permanganate, Oxidation by manganate-periodate, chromate, ruthenium tetroxide, oxygen, ozone, organic peracids, nitric acid or electrolytic oxidation can be mentioned.
  • R 4 means a lower alkyl group, and two R 4 may constitute a lower alkylene group.
  • ⁇ -dialkoxyalkyl halide specifically, for example, 2-chloro-1,1, dimethoxyxetane [C1CH 2 CH (0CH 3 ) J, 2-promo-1, tridimethoxy Tan rCH 2 CH (0CH 3 ) 2 ], 3-chloro-1, -diethoxypropane [C1CH 2 CH 2 CH (0C 2 HJJ, 2-bromoethyldioxysilane [BrCH 2 CH 2 CH (OCH 1 9 2) '2 J J, 2- black port Echiru Jiokishiran [C1CH 2 CH 2 CH (0CH ' 2 2) '2 2], 2- bromo E chill di O hexanes [BrCH, CH', 2C'H
  • the aldehyde derivative can be oxidized according to a conventional method. Specifically, for example, manganese dioxide, permanganate, permanganate monoperiodate, coumaric acid, silver oxide, Oxidation by ruthenium tetroxide, oxygen, ozone, organic peracid, nitric acid, electrolytic oxidation and the like can be mentioned.
  • R 1 , R 2 , n, and m have the same meaning as described above, and R 5 represents a hydroxymethyl group in which a hydroxyl group may be protected or a carboxyl group in which a hydroxyl group may be protected.
  • R 5 represents a hydroxymethyl group in which a hydroxyl group may be protected or a carboxyl group in which a hydroxyl group may be protected.
  • nitrile carboxylic acid derivative can be oxidized to give the nitrile carboxylic acid derivative according to the present invention, or the oxidation can be stopped with an aldehyde derivative, then carbonized by a Wittig reaction, and further hydrogenated to give a nitrile alcohol derivative or nitrile carboxylic acid. It is also possible to use an acid derivative.
  • the base used here is not limited, but a strong base is preferred. Specifically, for example, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, n-butyllithium, sodium amide, lithium amide, sodium hydride, sodium methoxy Oxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, sodium hydroxide, hydroxylated water, and the like.
  • oxidation of nitrile alcohol derivatives can be carried out according to a conventional method. Specifically, for example, manganese dioxide, permanganate, permanganate monoperiodate, chromate, silver oxide, Oxidation by ruthenium tetroxide, oxygen, ozone, organic peracid, nitric acid, electrolytic oxidation and the like can be mentioned.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R ′ represents a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a cyano group, a di-lower group. It means a hydroxymethyl group in which an alkoxymethyl group or a hydroxyl group may be protected.
  • a-(CH 2 ) mR 7 group is introduced into a methylene group of a phenylacetic acid ester which may have a substituent, and then a lower alkylating or lower cycloalkylating force is applied.
  • a carboxylic acid derivative can be obtained by introducing a lower alkylation or lower cycloalkylation into the compound and then introducing a — (CH 2 ) mR 7 group into the compound.
  • a nitrile ester derivative or the like according to the present invention is obtained.
  • the nitrile carboxylic acid derivative or nitrile alcohol derivative can be further derived by an ordinary method.
  • R 1 , R 2 , and n have the same meanings as described above, and R 8 represents an aryl group, a lower alkyl group, or a vinyl group.
  • the benzylamine derivative can be converted to a benzyl isocyanide derivative according to Chem. Ber., J25 (2), 525-531, 1992, and the like, and then rearranged to a benzyl nitrile derivative.
  • benzylamine derivative examples include the following compounds.
  • R 9 is a aryl which may be substituted with a lower alkylsulfonyl group, a lower alkylsulfinyl group, or a phenyl group.
  • N-substituted phenylimine derivative examples include the following compounds.
  • a nitrile derivative can be produced by combining a known method with a known method such as benzimidazole-5-carboxylic acid as a raw material. .
  • GB-776, 705, BE-529, 384 or 3-methyl-2-phenylbutanenitrile 100 g (0.630 mol) synthesized according to J. 0., ⁇ 1561-3, 1959.
  • Ethyl acrylate 69.2 g (0.690 mol) was dissolved in tetrahydrofuran (1000 ml).
  • 10.6 g (94.2 marl ol) of potassium tributoxide was added little by little at room temperature. During this time, fever continued.
  • saturated saline (100 ml) and 5N-HC1 (150 ml) were sequentially added, and the mixture was extracted with ether (1000 ml).
  • Og (64.9 marl ol) was dissolved in tetrahydrofuran (250 ml), N, N-dimethylformamide was added by 3 drops with a Pasteur pipette, and the mixture was cooled on ice.
  • oxalyl chloride (6.22 ml, 71.3 marl) was added dropwise thereto, the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour. After the reaction solvent was concentrated under reduced pressure, tetrahydrofuran (150 ml) was added, and the mixture was ice-cooled again.

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Description

明細書 二トリル誘導体
技術分野
本発明は、 例えば WO00/O5210 (2000年 2月 3日公開） に開示された医薬として 有用な N， N-置換環状アミン誘導体、 あるいは特開昭 63-156, 763号公報 (EP-271. 0 13)に開示された医薬として有用なフエ二ルァセトニトリル誘導体等の、 製造中 間体などとして有用な新規二トリル誘導体、 詳しくはニトリルカルボン酸誘導 体、 二トリルエステル誘導体、 二トリルアルコール誘導体に関する。 従来技術
例えば W000/05210 (2000年 2月 3日公開） に開示された N， N-置換環状アミン誘 導体や特開昭 63-156， 763号公報 (EP-271, 013)に開示されたフエ二ルァセトニト リル誘導体等は、 アルデヒド誘導体とァミン誘導体を用いる還元的ァミノ化に よって合成されてきた。
上記還元的アミノ化も収率面では優れた反応であるが、 原料であるアルデヒ ド誘導体には、 反応性が極めて高く保存性が悪い問題点 (酸化、 分解、 重合等)、 反応条件によっては精製困難な副生物が生成しやすい問題点、 あるいは一般に 高価であるなどの問題点があつた。 発明の開示
そこで本発明者らは、 原料安定性、 製造コスト、 操作性 (作業性）、 最終製品 純度などの観点から有用性を有する新規化合物に注目し、 鋭意研究を重ねてき た。 その結果、 新規な二トリル誘導体、 詳しくは二卜リルカルボン酸誘導体、 二トリルエステル誘導体、 二トリルアルコール誘導体が前記課題を一挙に解決 できることを見出し本発明を完成するに至つた。
従って本発明の目的は、 医薬品等のファイン 'ケミカルズ製造にあたり有用な 新規中間体を提供することにある。
本発明は、 下記一般式（I)で表される二トリル誘導体である。
Figure imgf000004_0001
(式中 R 1は同一または相異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級ァ ルキル基、 低級シクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシアルコ キシ基、 ハロゲン化低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シァノ低級 アルキル基、 ハロゲン化低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 シ ァノ低級アルコキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 置換されていてもよいアミ ノ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていてもよいスルファ モイル基、 メルカプト基または低級アルキルチオ基を意味する。
R 2は低級アルキル基または低級シクロアルキル基を意味する。
さらに 2つの R 1で、 脂肪環、 芳香環、 ヘテロ環またはアルキレンジォキシ環 を形成してもよい。
nは 0または 1〜5の整数を意味する。
mは 0または 1〜6の整数を意味する。
は、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 置換基を有していても よいフエニルォキシカルボニル基、 置換基を有していてもよいフエニル低級ァ ルキレニル基、 またはヒドロキシメチル基を意味する。 ）
上記定義において、 ハロゲン原子とは、 具体的には例えばフッ素原子、 塩素 原子、 臭素原子またはヨウ素原子を意味する。 低級アルキル基とは、 炭素数 1〜6のアルキル基を意味し、 具体的には例え ばメチル基、 ェチル基、 II-プロピル基、 i-プロピル基、 n-ブチル基、 i-ブチル 基、 t-ブチル基、 n-ペンチル基、 i-ペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基、 1-メチルプロピル基、 卜メチルブチル基、 2-メチルブチル基等の直鎖または分 枝状アルキル基を挙げることができる。 また、 低級アルキレニル基とは上記の アルキル基からなるアルキレン鎖を意味し、 メチレン基、 エチレン基、 プロピ レン基などを挙げることができる。
低級シクロアルキル基とは、 炭素数 3〜 8の環状アルキル基を意味し、 具体 的には例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロ へキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等を挙げることができる。 低級アルコキシ基とは、 上記低級アルキル基が酸素原子と結合した基を意味 し、 具体的には例えばメトキシ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 i-プロポキ シ基、 n-ブトキシ基、 i-ブトキシ基、 t-ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキ シルォキシ基等の直鎖または分枝状アルコキシ基を挙げることができる。
低級アルコキシアルコキシ基とは、 上記低級アルコキシ基にさらに低級アル コキシ基が結合した基を意味し、 具体的には例えばメトキシメトキシ基、 メト キシエトキシ基、 メトキシプロポキシ基、 エトキシメトキシ基、 エトキシエト キシ基、 エトキシプロポキシ基、 プロポキシメトキシ基、 プロポキシエトキシ 基、 プロポキシプロポキシ基等を挙げることができる。
ハロゲン化低級アルキル基とは、 上記低級アルキル基に 1以上の同一または 相異なるハロゲン原子が結合した基を意味し、 具体的には例えばクロロメチル 基、 ジクロロメチル基、 トリクロロメチル基、 フルォロメチル基、 ジフルォロ メチル基、 トリフルォロメチル基、 フルォロェチル基、 ジフルォロェチル基、 卜リフルォロェチル基等を挙げることができる。
ヒドロキシ低級アルキル基とは、 上記低級アルキル基に 1以上の水酸基が結 合した基を意味し、 具体的には例えばヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル 基、 2, 3-ジヒドロキシプロピル基等を挙げることができる。
シァノ低級アルキル基とは、 前記低級アルキル基に 1以上のシァノ基が結合 した基を意味し、 具体的には例えばシァノメチル基、 シァノエチル基、 シァノ プロピル基等を挙げることができる。
ハロゲン化低級アルコキシ基とは、 前記ハロゲン化低級アルキル基が酸素原 子に結合した基を、 ヒドロキシ低級アルコキシ基とは前記ヒドロキシ低級アル キル基が酸素原子に結合した基を、 シァノ低級アルコキシ基とは、 前記シァノ 低級アルキル基が酸素原子に結合した基を、 それぞれ意味する。
低級ァシル基とは、 炭素数 1〜 6の脂肪酸から誘導される.直鎖または分枝状 ァシル基を意味し、 具体的には例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル 基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル 基、 へキサノィル基等を挙げることができる。
置換されていてもよいアミノ基とは、 窒素原子が低級アルキル基等で置換さ れていてもよいアミノ基を意味し、 窒素原子が環状ァミンの一部である場合も 含まれる。 具体的には例えばアミノ基 (- NH2)、 メチルァミノ基 (- NHCH3)、 ジメ チルァミノ基 [- N (CH3) 2]、 ェチルァミノ基 (-NHC2H5)、 ジェチルァミノ基 [- N (C 2H5) 2]、 メチルェチルァミノ基 [- N (CH3) C2H5]、 ピロリジニル基、 ビラゾリ二 ル基、 ピペリジル基、 ピペラジニル基、 4-モルホリニル基、 4-チオモルホリニ ル基等を挙げることができる。
置換されていてもよい力ルバモイル基とは、 窒素原子が低級アルキル基等で 置換されていてもよい力ルバモイル基を意味し、 窒素原子が環状ァミンの一部 である場合も含まれる。 具体的には例えば力ルバモイル基 (-C0NH2)、 N-メチル 力ルバモイル基 (-C0NHCH3)、 Ν, Ν-ジメチルカルバモイル基 [- C0N (CH3) 2]、 N-ェ チルカルバモイル基 (- C0NHC2H5)、N， N-ジェチルカルバモイル基 [-CON (C2HJ 2]、 N-メチル -N-ェチルカルバモイル基 [- C0N (CH3) C2H5]、 卜ピロリジニルカルボ二 ル基、 卜ビラゾリ二ルカルポニル基、 1-ピペリジルカルボニル基、 卜ピペラジ ニルカルボニル基、 4-モルホリニルカルボ二ル基、 4-チオモルホリニルカルポ 二ル基等を挙げることができる。
置換されていてもよいスルファモイル基とは、 窒素原子が低級アルキル基等 で置換されていてもよいスルファモイル基を意味し、 窒素原子が環状ァミンの 一部である場合も含まれる。 具体的には例えばスルファモイル基 (- S02NH2)、 N- メチルスルファモイル基 (- S02NHCH3)、 N, N-ジメチルスルファモイル基 [-S02N (C H3) 2]、 N-ェチルスルファモイル基 (- S02NHC2H5)、 N, N-ジェチルスルファモイル 基 [- S02N (C2H5) 2]、 N-メチル -N-ェチルスルファモイル基 [-S02N (CH3) C2H5]、 1 -ピロリジニルスルホニル基、 卜ビラゾリニルスルホニル基、 卜ピベリジルスル ホニル基、 1-ピペラジニルスルホニル基、 4-モルホリニルスルホニル基、 4-チ オモルホリニルスルホニル基等を挙げることができる。
低級アルキルチオ基とは、 前記低級アルキル基が硫黄原子に結合した基を意 味し、 具体的には例えばメチルチオ基 (-SCH3)、 ェチルチオ基 (-SC2H5)等を挙げ ることができる。
さらに 2つの R 1で脂肪環を形成した具体例として例えばシク口ペン夕ン環、 シクロへキサン環、 シクロヘプタン環、 シクロオクタン環等を、 芳香環を形成 した具体例として例えばベンゼン環等を、 ヘテロ環を形成した具体例として例 えばフラン環、 チォフェン環、 ピロール環、 イミダゾ一ル環、 トリァゾ一ル環、 テトラゾール環、 ォキサゾール環、 チアゾ一ル環、 ピリジン環、 ピラジン環、 ピリミジン環、 テトラヒドロフラン環、 テトラヒドロピラン環、 テトラヒドロ チォフェン環、 ペンタメチレンスルフイ ド環、 ジォキサン環、 ジォキソラン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン環、 チオモルホリン 環等を、 アルキレンジォキシ環を形成した具体例として例えばメチレンジォキ シ基、 エチレンジォキシ基、 プロピレンジォキシ基等を、 それぞれ挙げること ができる。
低級アルコキシカルボニル基とは、 前記低級アルコキシ基がカルボニル基と 結合した基を意味し、 具体的には例えばメ卜キシカルボニル基 (_C00CH3)、 エト キシカルボニル基 (-C00C2H5)等を挙げることができる。
置換基を有していてもよいフエニル基とは、 低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 ハロゲン原子、 シァノ基などで置換されていてもよいフエ二ル基を意味 する。
本発明にかかる二トリル誘導体（I)として、 より具体的には例えば以下の化合 物を挙げることができるが、 本発明はこれらに限定されない。
(1) 4 -シァノ -5-メチル -4-フエ二ルへキサン酸
(2) 4-シァノ -5-メチル -4-フエ二ルへキサン酸メチル
(3) 4-シァノ -5 -メチル -4-フエ二ルへキサン酸ェチル
(4) 4-シァノ -5-メチル -4 -フエニルへキサノール
(5) 4-シァノ -5-メチル -4- (4-メトキシフエ二ル）へキサン酸
(6) 4-シァノ -5-メチル -4- (3， 4-ジメトキシフエ二ル）へキサン酸
(7) 4-シァノ -5 -メチル -4 -（3, 4, 5-トリメトキシフエニル）へキサン酸
(8) 4-シァノ -5-メチル -4 - (4-クロ口フエニル）へキサン酸
(9) 4-シァノ -5-メチル -4- (3, 4-ジクロロフエニル）へキサン酸
(10) 4-シァノ -5-メチル -4- (3, 4, 5-トリクロ口フエニル）へキサン酸
(11) 4-シァノ -5-メチル -4- (2-卜リフルォロメチルフエニル）へキサン酸
(12) 4-シァノ -5 -メチル -4 -（3 -トリフルォロメチルフエニル）へキサン酸
(13) 4-シァノ -5-メチル -4- (4-トリフルォロメチルフェニル）へキサン酸
(14) 4-シァノ -5-メチル -4- (3-スルファモイル- 4-メトキシフエ二ル）へキサン 酸
(15) 4 -シァノ -5-メチル -4 -（2-フルオロフェニル）へキサン酸
(16) 4-シァノ -5-メチル- 4 -（3-フルオロフェニル）へキサン酸
(17) 4-シァノ- 5-メチル -4 - (4 -フルオロフェニル）へキサン酸
(18) 4 -シァノ -5-メチル -4- (2-シァノフエニル）へキサン酸 (19) 4-シァノ -5-メチル -4- (3-シァノフエニル）へキサン酸
(20) 4-シァノ -5-メチル -4- (4-シァノフエニル）へキサン酸
(21) 4-シァノ -5-メチル -4- (2-クロ口フエニル)へキサン酸
(22) 4-シァノ -5-メチル -4- (3-ク口口フエニル）へキサン酸
(23) 4-シァノ -5 -メチル -4- (2 -ブロモフエニル）へキサン酸
(24) 4-シァノ - 5-メチル -4 -（3-ブロモフエニル）へキサン酸
(25) 4-シァノ -5 -メチル -4 - (4-ブロモフエニル）へキサン酸
続いて、 本発明にかかる二トリル誘導体（I)の一般的製法について詳述するが、 これ以外の方法によっても製造可能である。
0) m=0の場合
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 1 , R 2および nは前記と同様の意味を有する。 Rは低級アルキル基等 のエステルを構成するアルコール残基を意味する。 ）
本法では、 置換基を有していてもよいフエ二ルァセトニトリルのメチレン基 を低級アルキル化または低級シクロアルキル化し、 次いでメチン基をアルコキ シカルボニル化するか、 あるいは先にメチレン基をアルコキシカルボニル化し、 次いで低級アルキル化または低級シクロアルキル化することにより、 本発明に かかる二トリルエステル誘導体とすることができる。 これを常法により二トリ ルカルボン酸誘導体あるいは二卜リルアルコール誘導体に導くことができる。 (2) m=lの場合
Figure imgf000010_0001
(式中、 R 1 , R 2および nは前記と同様の意味を有する。 Rは低級アルキル基等 のエステルを構成するアルコール残基を意味する。 ）
本法では、 置換基を有していてもよいフエ二ルァセトニトリルをハロゲン化 酢酸エステルと反応させ、 次いで低級アルキル化または低級シクロアルキル化 するか、 あるいは先に低級アルキル化または低級シクロアルキル化し、 次いで ハロゲン化酢酸エステルと反応させることにより、 本発明にかかる置換基を有 していてもよいフエニルニ卜リルエステルとすることができる。 これを常法に より二トリルカルボン酸誘導体あるいは二トリルアルコール誘導体に導くこと ができる。
(3)— m=2の場合
COOR
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
(式中、 R 1 , R 2および nは前記と同様の意味を有する。 Rは低級アルキル基等 のエステルを構成するアルコール残基を意味する。 ）
本法では、 置換基を有していてもよいフエ二ルァセトニ卜リル誘導体を、 ァ クリル酸エステルまたは 3-ハロゲン化プロピオン酸エステルと反応させ、 次い で低級アルキル化または低級シクロアルキル化するか、 あるいは先に低級アル キル化または低級シクロアルキル化、 次いでアクリル酸エステルまたは 3-ハロ ゲン化プロピオン酸エステルと反応させることにより、 本発明にかかる二卜リ ルエステル誘導体とすることができる。 これを常法により二トリルカルボン酸 誘導体あるいは二卜リルアルコール誘導体に導くことができる。
(4) m=3〜6の場合
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
(式中、 R 1 , R 2および nは前記と同様の意味を有する。 Rは低級アルキル基等 のエステルを構成するアルコール残基を意味する。 ）
本法では、 置換基を有していてもよいフエ二ルァセ卜二卜リルを、 該当する ω -八ロゲン化脂肪酸エステルと反応させ、 次いで低級アルキル化または低級シ クロアルキル化するか、 あるいは先に低級アルキル化または低級シクロアルキ ル化し、 次いで ω-ハロゲン化脂肪酸エステルと反応させることにより、 本発明 にかかる二トリルエステル誘導体とすることができる。 これを常法によりニト リルカルボン酸誘導体あるいは二トリルアルコール誘導体に導くことができる。 なお二トリルアルコール誘導体を、 二トリルエステル誘導体あるいは二トリ ルカルボン酸誘導体から製造するに当たっては、 常法により還元することがで きる。 この際の還元方法あるいは還元剤も限定されないが、 具体的には例えば ボラン、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ビス（2-メトキシェトキシ）アル ミニゥムナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノ ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素ナトリウム。 水素化ホウ素リチウム等を利用 することができる。
(5) m=2〜6の場合
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
(式中、 R 1 , R 2 , nは前記と同様の意味を有し、 P r. Gは保護基を意味する。 ） 本法では、 置換基を有していてもよいフエ二ルァセトニトリルを、 該当する ω -八ロゲン- 1-保護ヒドロキシアルキルと反応させ次いで低級アルキル化また は低級シクロアルキル化するか、 あるいは先に低級アルキル化または低級シク 口アルキル化し、 次いで ω -ノヽロゲン-卜保護ヒドロキシアルキルと反応させる ことにより、 二トリルアルコール誘導体とすることができる。 これを脱保護基 して本発明にかかる二トリルアルコール誘導体に誘導を得ることができる。 さ らにこれを常法により酸化して、 本発明にかかる二トリルカルボン酸誘導体と することが可能であり、 さらにエステル化して本発明にかかる二トリルエステ ル誘導体に導くこともできる。
ここで ω -ハロゲン-卜保護ヒドロキシアルキルとしては、 具体的には例えば 以下に挙げるアルコール化合物の水酸基が保護されている化合物をいう。
1) 2-クロ口エタノール
2) 2-ブロモエタノール
3) 2 -ョードエタノール
4) 3-クロ口-卜プロパノール
5) 3-ブロモ -卜プロパノール
6) 3 -ョ一ド -1-プロパノール
7) 4-クロ口-卜ブ夕ノール
8) 4-ブロモ -1-ブ夕ノール
9) 4-ョード -卜ブ夕ノール
10) 5-クロ口-卜ペンタノ一ル
11) 5 -ブロモ-卜ペン夕ノール
12) 5-ョ一ド-卜ペン夕ノール
13) 6-クロ口-卜へキサノ一ル
14) 6-ブロモ-卜へキサノール
15) 6 -ョ一ド-卜へキサノール
またその水酸基の保護基としては、 通常有機合成において用いられるもので あれば限定されないが、 具体的には例えばエーテル系、 エステル系、 シリルェ 一テル系等を挙げることができる。 さらに具体的には、 エーテル系として例え ばメチルエーテル、 メトキシメチルエーテル、 メトキシェトキシメチルエーテ ル、 テトラヒドロビラニルエーテル、 ァリルエーテル、 ベンジルエーテル、 卜 リフエニルメチルエーテル等を、 エステル系として例えばギ酸エステル、 酢酸 エステル、 安息香酸エステル等を、 シリルエーテル系として例えばトリメチル シリルエーテル、 t -プチルジメチルシリルエーテル等を挙げることができる。 また二卜リルアルコール誘導体を酸化して二トリルカルボン酸誘導体とする 際には、 常法に従って実施することができるが、 具体的には例えば二酸化マン ガン、 過マンガン酸塩、 過マンガン酸塩一過ヨウ素酸塩、 クロム酸、 酸化銀、 四酸化ルテニウム、 酸素、 オゾン、 有機過酸、 硝酸あるいは電解酸化等による 酸化を挙げることができる。
これをエステル化する際も、 常法に従って実施することができる。
上記（1)〜（5)以外の製造法として、 例えば以下の方法も可能である。
(6) 2-置換フエ二ルァセトニトリル誘導体を出発物質とする方法
6-1)
Figure imgf000014_0001
(式中、 R 1 , R 2 , nは前記と同様の意味を有する。 ）
本法では、 塩基または Pd (0)触媒存在下、 2-置換フエ二ルァセトニ卜リル誘導 体とァリルハラィド等を反応させてォレフィン誘導体とし、 次いでこれを酸化 して、 本発明にかかる二トリルカルボン酸誘導体を得ることができる。
ここでァリルハラィド等としては、具体的には例えば塩化ァリル (CH2=CHCH2C 1)、 臭化ァリル (CH2=CHCH2Br)、 ヨウ化ァリル (CH2=CHCH2 I)、 メタンスルホン酸 ァリル（CH 2 =CHCH 20S02 CH 3 )、 P-トルエンスルホン酸ァリル（CH 2 =CHCH 20S02C6H 4CH3)、酢酸ァリル (CH2=CHCH20C0CH3)、 リン酸ジメチルァリル [CH2=CHCH20P0 (0 CH3) 2]あるいはりン酸ジェチルァリル [CH2=CHCH20P0 (0C2H5) 2]等を挙げるこ とができる。
またォレフィン誘導体を酸化する際には常法に従って実施することができる が、 具体的には例えば四酸化オスミウム一過ヨウ素酸塩、 過マンガン酸塩、 過 マンガン酸塩—過ヨウ素酸塩、 クロム酸、 四酸化ルテニウム、 酸素、 オゾン、 有機過酸、 硝酸あるいは電解酸化等による酸化を挙げることができる。
6-2)
Figure imgf000015_0001
(式中、 R 1 , R 2 , IIは前記と同様の意味を有する。 ）
本法では、塩基の存在下、 2-置換フエ二ルァセトニトリルとァリルシアニド（3 -ブテン二卜リル、 CH2=CHCH2CN)を反応させてジニトリル誘導体とし、 次いでこ れを加水分解して、 本発明にかかる二トリルカルボン酸誘導体を得ることがで さる。
6-3)
Figure imgf000015_0002
(式中、 R 1 , R 2 , n, mは前記と同様の意味を有し、 R 4は低級アルキル基を意 味し、 2つの R 4で低級アルキレン基を構成してもよい。 ）
本法では、 塩基の存在下、 2-置換フエ二ルァセトニ卜リルと ω, ω-ジアルコ キシアルキルハラィド等を反応させてァセタール誘導体とし、 次いでこれを加 水分解してアルデヒド誘導体とした後、 酸化して、 本発明にかかる二トリル力 ルボン酸誘導体を得ることができる。
ここで ω, ω-ジアルコキシアルキルハラィド等としては、 具体的には例えば 2 -クロ口- 1,卜ジメ卜キシェタン [C1CH2CH (0CH3) J、 2 -プロモ- 1,卜ジメトキシェ タン rCH2CH(0CH3)2]、 3-クロ口- 1,卜ジエトキシプロパン [C1CH2CH2CH (0C2H J J, 2—プロモェチルジォキシラン [BrCH2CH2CH(OCH 1 92)' 2 JJ 、 2—クロ口ェチル ジォキシラン [C1CH2CH2CH (0CH '22)' 22]、 2—ブロモェチルジォキサン [BrCH,CH ',2C'H
(0CH2CH2CH20)], 2—クロ口ェチルジォキサン
Figure imgf000016_0001
ブ ロモメチルジォキシラン [BrCH2CH(OCH2) 2]、 クロロメチルジォキシラン [C1CH2 CH(0CH2)2]、 ブロモメチルジォキサン rCH2CH(OCH2CH2CH20)]、 クロロメチル ジォキサン [C1CH2CH (0CH2CH2CH20)]等を挙げることができる。またこれらの ω， ω-ジアルコキシアルキルハラィド等は、 ω, ω-ジチォアルコキシアルキルハラ ィド等であってもよい。
またアルデヒド誘導体を酸化する際には常法に従って実施することができる が、 具体的には例えば二酸化マンガン、 過マンガン酸塩、 過マンガン酸塩一過 ヨウ素酸塩、 ク□ム酸、 酸化銀、 四酸化ルテニウム、 酸素、 オゾン、 有機過酸、 硝酸あるいは電解酸化等による酸化を挙げることができる。
6-4)
Figure imgf000016_0002
(式中、 R1, R2, n, mは前記と同様の意味を有し、 R5は水酸基が保護されて いてもよいヒドロキシメチル基または保護されていてもよいカルボキシル基を 意味する。 ） Heterocycles, I(3)， 1879-1891, 1994.等に従って、 塩基の存在下、 2-置換フ ェニルァセトニトリル誘導体とホルムアルデヒドを反応させて、 本発明にかか る二トリルアルコール誘導体を得ることができる。
またこれを酸化して本発明にかかる二トリルカルボン酸誘導体とすることも できるし、 酸化をアルデヒド誘導体で止め、 次いでウィティッヒ反応により増 炭し、 さらに水添して二トリルアルコール誘導体または二卜リルカルボン酸誘 導体とすることも可能である。
ここで利用する塩基は限定されないが、 強塩基が好ましく、 具体的には例え ばリチウムジイソプロピルアミド、 リチウム ·ビス（トリメチルシリル）アミド、 n-ブチルリチウム、 ナトリウムアミド、 リチウムアミド、 水素化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム · t-ブトキシド、 水 酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等を挙げることができる。
また二トリルアルコール誘導体を酸化する際には常法に従って実施すること ができるが、 具体的には例えば二酸化マンガン、 過マンガン酸塩、 過マンガン 酸塩一過ヨウ素酸塩、 クロム酸、 酸化銀、 四酸化ルテニウム、 酸素、 オゾン、 有機過酸、 硝酸あるいは電解酸化等による酸化を挙げることができる。
(7) フエニル酢酸エステル誘導体を出発物質とする方法
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
(式中、 R 1 , R 2， n， mは前記と同様の意味を有し、 R 6は水素原子または低級 アルキル基を、 R 'はカルボキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 シァノ基、 ジ低級アルコキシメチル基または水酸基が保護されていてもよいヒドロキシメ チル基を意味する。 ）
本法では、 置換基を有していてもよいフエニル酢酸エステルのメチレン基に - (CH2) m-R7基を導入し、 次いで低級アルキル化または低級シクロアルキル化する 力、、 あるいは先にメチレン基に低級アルキル化または低級シクロアルキル化し、 次いで- (CH2) m-R7基を導入することにより、 カルボン酸誘導体とすることができ る。 これを常法により二トリルに誘導すると、 本発明にかかる二トリルエステ ル誘導体等が得られる。 常法によりさらに二トリルカルボン酸誘導体あるいは 二トリルアルコール誘導体に導くことができる。
(8) _フエニル酢酸誘導体を出発物質 する方法
Figure imgf000018_0001
(式中、 R 1 , R 2 , nは前記と同様の意味を有する。 )
Tet. Le t t. , 32 (2) , 179-182, 1991.等に従って、 置換基を有していてもよいフエ ニル酢酸のメチレン基を低級アルキル化または低級シクロアルキル化し、 次い でァリルアミン（CH2=CHCH2NH2)と反応させてフエニル酢酸アミド誘導体とし、 これをァリル転位'脱水させてォレフィン誘導体を得ることができる。 これを前 記 6-1)と同様に処理して、 本発明にかかる二トリルカルボン酸誘導体を得るこ とができる。 (9) ベンジルァミン誘導体を出発物質とする方法
Figure imgf000019_0001
(式中、 R1, R2, nは前記と同様の意味を有し、 R8はァリル基、 低級アルキ ル基またはビニル基を意味する。 ）
ベンジルァミン誘導体を、 Chem.Ber., J25 (2), 525-531, 1992.等に従ってベン ジルイソシァ二ド誘導体とし、 次いで転位させてベンジルニトリル誘導体とす ることができる。
これを常法により処理して、 本発明にかかる二トリルカルボン酸誘導体等が 得られる。
ここでベンジルァミン誘導体としては、 具体的には例えば以下の化合物を挙 げることができる。
1) ひ-ァリル- α-イソブチルベンジルァミン
2) α-プロピル- α-イソブチルベンジルァミン なお上記ベンジルァミン誘導体は、 例えば以下の方法で製造することができ る。
Figure imgf000019_0002
(式中、 R1, R2, R°, nは前記と同様の意味を有し、 R9は低級アルキルスル ホニル基、 低級アルキルスルフィニル基、 フエニル基が置換されていてもよい ァリ一ルスルホニル基またはフエニル基が置換されていてもよいァリ一ルスル フィニル基を意味する。 ） これらのベンジルァミン体は、 J.0rg.Chem., 56 (1), 4-6, 1991、 Synth. Co腿 un. , 27 (15) , 2601-2614.1997、 Synth. Commun.， 20 (16)， 2409- 2416, 1990、 J. Am. Chen. So ， Π9, 9913-9914, 1997、 J. Am. Chem. So , m, 268- 269, 1999、 J.Org, Chem., 12- 13, 1999などの文献に従って、 N-置換フエ二ルイ ミン誘導体と、 ァリルシラン、 グリニャール試薬、 アルキルリチウム、 ァリ一 ルアルミニウム、 ァリールポランあるいは金属エノレートを反応させて合成す ることができる。
N-置換フエ二ルイミン誘導体として、 例えば以下の化合物を挙げることがで さる。
1) N-(p-トルエンスルホニル)-フエニルイソブタンィミン [(C6H5) (i-C3H7)C=N S02 (p-CH3C6H4)]
2) N- (p-トルエンスルフィニル) -フエニルイソブタンイミン [(C6H5) (i-C3H7)C =NS0 (p-CH3C6H4)]
3) N- (t-プチルスルフィ二ル)-フエニルイソブタンイミン UC6H5) (i-C3H7)C=N S0(t-C4H9)]
また、 2つの R1でへテロ環を形成した場合は、 既知のベンツイミダゾール -5 -カルボン酸等を原料に公知の方法と本発明を組み合わせることにより、 二トリ ル誘導体を製造することができる。
続いて本発明を具体的に説明するため、 以下に実施例を掲げるが、 本発明が これらに限定されないことは言うまでもない。 実施例
実施例 1 4 -シァノ -5-メチル -4-フエ二ルへキサン酸の合成
Figure imgf000020_0001
GB - 776, 705号公報、 BE-529, 384号公報あるいは J. 0. ， ϋ 1561-3, 1959.等に 従って合成した 3-メチル -2-フエニルブタン二トリル 100g (0. 630mol)と、 ェチ ルァクリレート 69. 2g (0. 690mol)をテトラヒドロフラン（1000ml)に溶解した。 ここにカリウム '卜ブトキシド 10. 6g (94. 2匪 ol)を、 室温下少しずつ加えた。 こ の間、 発熱が続いた。 2時間撹拌した後、 飽和食塩水（100ml) 、 5N-HC1 (150ml)を 順次加え、 エーテル（1000ml)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（500ml)、 水ほ 00 ml)にて順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧濃 縮して、 無色油状の 4-シァノ -5-メチル -4-フエ二ルへキサン酸ェチル 166gを得 た。 このものを精製することなく次の反応に用いた。
4 -シァノ -5-メチル -4-フエ二ルへキサン酸ェチル：
1 H-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 0. 79 (d, J=6. 78Hz, 3H) > 1. 20 (t, J=7. 14Hz, 3H)、 1. 23 (d, J=6. 59Hz, 3H)、 1. 89-2. 00 (m, 1H) > 2. 10-2. 26 (m, 2H)、 2. 34-2. 56 (m, 2H)、 3. 98-4. 13 (m. 2H)、 7. 29-7. 42 (m, 5H) .
上記エステル 166gをテトラヒドロフラン（500ml)に溶解し、 ここに 5N-Na0H (2 50ml)を加え撹拌した。 3分後にテトラヒドロフラン（500ml)、 3時間後に 5N- NaOH (lOOinl)を加え、 更に 17時間撹拌した。 反応液にトルエン（lOOOral)および水（100 0ml)を加えた。 水層をトルエン (500ml)で更に洗浄した後、 5N-HC1 (500ml)を加 え、 pHl-2に調整し、 酢酸ェチル（2000ml)で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を減圧濃縮して、 オレンジ色油 状の標題化合物 139gを得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン Z酢酸ェチル系)で精製して、 白色結晶状の標題化合物を得た。
融点； 82- 84で
1 H-NMR (400MHz, CDC 13)； δ (ppm) 0. 79 (d, J=6. 78Hz, 3H)、 1. 23 (d, J=6. 59Hz, 3H) > 1. 94-2. 06 (in, 1H)、 2. 08-2. 23 (m, 2H) , 2. 40-2. 55 (m, 2H)、 7. 29-7. 42 (m， 5H) ·
ESI -MS； 230 (M-H)
実施例 2 4 -シァノ -5-メチル -4-フエニルへキサノールの合成
Figure imgf000022_0001
-25でに冷却した 1M -ポラン'テトラヒドロフラン錯体 テトラヒドロフラン 溶液 2. 70ml (2. 70腿 ol)中に、 4-シァノ- 5-メチル -4-フエ二ルへキサン酸（500mg, 2. 16腿 ol) テトラヒドロフラン（3. 84ml)溶液を、 内温を- 15で以下に保ちなが らゆっくり滴下した。 滴下終了後、 反応内温度を室温まで昇温した。 反応終了 後、 再度冷却し、 メタノール（0. 33ml)を滴下した。 更に、 飽和炭酸水素ナ卜リ ゥム溶液 (200ml)を滴下した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、 硫酸マグネシウムにて 乾燥し、 溶媒を減圧濃縮した。 残渣を Cromatorex NHシリカゲル 20g (酢酸ェチル へキサン系)で精製して、 無色高粘性オイル状の標題化合物 426mg (1. 96籠 ol) を得た （収率 90. 8 ) 。
1 H-NMR (400MHz, CDC1 3) ； δ ( pm) 0. 79 (d, J=6. 78Hz, 3H) . 1. 21 (d, J=6. 78Hz, 3H) > 1. 20-1. 32 (m, 1H) , 1. 73-1. 83 (m, 1H) . 1. 93-2. 06 (m, 1H) . 2. 08-2. 18 (m, 1H)、 2. 19-2. 29 (m, 1H)、 3. 55-3. 64 (m, 2H)、 7. 26-7. 42 (m, 5H) ·
EI-MS ； 217 (M+)
実施例 3 4-シァノ -5-メチル- 4-フエニルへキサノールの合成
カルボン酸遊離体 15. Og (64. 9匪 ol)をテトラヒドロフラン（250ml)に溶解し、 N， N-ジメチルホルムアミドをパスツールピペットで 3滴加えた後、 氷冷した。 こ こに塩化ォキサリル 6. 22ml (71. 3匪 ol)を滴下した後、 室温に戻し 1時間撹拌し た。 反応溶媒を減圧濃縮した後、 テトラヒドロフラン（150ml)を加え、 再度氷冷 した。 ここにメタノール（26. 3ml)およびトリェチルァミン 10. 4ml (71. 3mmol)を 加え、 更にメタノール（100ml)を加えた後、 室温に昇温し 2時間撹拌した。 反応 終了後、 エーテルにて抽出し、 飽和炭酸水素水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶 液で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル系）で精製し て、 淡黄色オイル状の 4-シァノ -5-メチル -4-フエ二ルへキサン酸メチル 14. 8g (60. 3腿 ol, 92. 9¾)を得た。
4-シァノ -5-メチル -4-フエ二ルへキサン酸メチル：
1 H-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 0. 79 (d, J=6. 59Hz, 3H)、 1. 23 (d, J=6. 59Hz, 3H)、 1. 91-2. 01 (m, 1H) , 2. 11-2. 25 (m, 2H)、 2. 36-2. 55 (m, 2H) . 3. 61 (s, 3H)、 7. 26-7. 42 (m, 5H) .
上記メチルエステル体 14. 7g (59. 9腿 ol)をテトラヒドロフラン（200ml)に溶 解し、 - 30〜- 4(TCに冷却し、 1M-水素化リチウムアルミニウムノテトラヒドロフ ラン溶液 40mlを滴下した後、 1時間かけて内温を 5°Cまで昇温した。 反応終了後、 再び冷却し、 水（1. 50ml) 、 5N-水酸化ナトリウム（1. 50ml)、 水（4. 50ml)を順次加 えた後、 セライト濾過し、 濾液を減圧濃縮して、 無色高粘性オイル状の標題化 合物 11. 9g (54. 9廳 ol)を得た。 (収率 91. 7%)
実施例 4 1- [ (4-シァノ -5-メチル -4一フエニル）へキシル] -4- [2- (4-フルォロ フエノキシ）ェチル]ピぺラジンの合成
Figure imgf000023_0001
4 -シァノ -5-メチル -4-フエニルへキサノール U97mg. 0. 91腿 ol)、 トリェチル ァミン 0. 27ml (1. 91腿 ol)をァセトニトリル（5ml)に溶解し、 内温を (T に冷却し た。 、 ここに塩化メタンスルホニル 1. 00ml (0. 08匪 ol)を滴下し、 室温まで昇温 した。原料が消失を確認した後、室温下、 卜 [2- (4-フルオロフエノキシ）ェチル] ピぺラジン 224mg (l. 00龍 ol)を加え、 次いでヨウ化ナトリウム 682mg (4. 55匪 o 1)を加えた。 ァセトニトリル (2ml)で壁に残留したヨウ化ナ卜リゥムを洗いこん だ。 その後、 内温約 55でまで加熱し、 反応終了後、 室温まで放冷した。 反応液 に酢酸ェチル、 水、 0. 4N-水酸化ナトリウム溶液を加え、 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を Cromatorex NHシリ 力ゲル （酢酸ェチル /へキサン系）で精製して、 淡黄色オイル状の標題化合物 3 26mg (0. 77醒 ol)を得た。 (収率 84. 7¾)
1 H-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (卯 0. 77 (d， J=6. 8Hz, 3H) , 1. 05-1. 17 (m, 1H)、 1. 20 (d, J=6. 8Hz, 3H) . 1. 50-1. 60 (m, 1H) , 1. 88 (dt, J=4. 4Hz, 12. 4Hz， 1H)、 2. 06-2. 19 (m. 2H) . 2. 24-2. 30 (m, 2H)、 2. 30-2. 43 (m, 4H)、 2. 46-2. 62 (m, 4H) > 2. 77 (t, J=5. 8Hz, 2H)、
4. 04 (t， J=5. 8Hz, 2H)、 6. 80- 6. 85 (m. 2H) , 6. 91-6. 99 (m, 2H)、 7. 25-7. 32 (m, 1H) > 7. 32-7. 40 (m, 4H) .
ESI-MS； 424■+)

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 (I)で表される二トリル誘導体。
Figure imgf000025_0001
(式中 R 1は同一または相異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級ァ ルキル基、 低級シクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシアルコ キシ基、 ハロゲン化低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シァノ低級 アルキル基、 ハロゲン化低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 シ ァノ低級アルコキシ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 置換されていてもよいアミ ノ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていてもよいスルファ モイル基、 メルカプト基または低級アルキルチオ基を意味する。
R 2は低級アルキル基または低級シクロアルキル基を意味する。
さらに 2つの R 1で、 脂肪環、 芳香環、 ヘテロ環またはアルキレンジォキシ環 を形成してもよい。
IIは 0または 1〜5の整数を意味する。
mは 0または 1〜6の整数を意味する。
R 3は、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 置換基を有していても よいフエニルォキシカルボニル基、 置換基を有していてもよいフエニル低級ァ ルキレニル基、 またはヒドロキシメチル基を意味する。 ）
2 . 下記化合物から選ばれる請求項 1記載の二トリル誘導体。
( 1) 4-シァノ- 5 -メチル- 4-フエ二ルへキサン酸
(2) 4-シァノ -5-メチル -4-フエ二ルへキサン酸メチル
(3) 4-シァノ -5-メチル -4-フエ二ルへキサン酸ェチル
(4) 4-シァノ- 5-メチル- 4 -フエニルへキサノール
(5) 4-シァノ- 5 -メチル -4 - (4-メトキシフエ二ル）へキサン酸
(6) 4-シァノ -5-メチル -4- (3, 4 -ジメトキシフエ二ル）へキサン酸
(7) 4-シァノ -5 -メチル- 4 -（3, 4, 5 -卜リメトキシフエニル）へキサン酸
(8) 4-シァノ -5-メチル -4- (4-クロ口フエニル）へキサン酸
(9) 4-シァノ -5-メチル -4- (3, 4-ジクロロフエニル）へキサン酸
(10) 4-シァノ- 5-メチル -4- (3， 4, 5-トリクロ口フエニル）へキサン酸
(11) 4-シァノ -5-メチル -4- (2-トリフルォロメチルフエニル）へキサン酸
(12) 4 -シァノ -5-メチル -4- (3-トリフルォロメチルフエニル）へキサン酸
(13) 4-シァノ -5-メチル -4- (4-トリフルォロメチルフエニル）へキサン酸
(14) 4-シァノ -5-メチル- 4 -（3 -スルファモイル -4-メトキシフエ二ル）へキサン 酸
(15) 4-シァノ -5-メチル -4- (2-フルオロフェニル）へキサン酸
(16) 4-シァノ -5 -メチル- 4- (3-フルオロフェニル）へキサン酸
(17) 4 -シァノ- 5 -メチル -4- (4 -フルオロフェニル）へキサン酸
(18) 4-シァノ -5-メチル -4- (2 -シァノフエニル）へキサン酸
(19) 4 -シァノ -5-メチル- 4- (3 -シァノフエニル）へキサン酸
(20) 4-シァノ -5-メチル- 4- (4 -シァノフエニル）へキサン酸
(21) 4-シァノ -5-メチル- 4- (2-クロ口フエニル）へキサン酸
(22) 4-シァノ- 5-メチル -4- (3 -ク口口フエニル）へキサン酸
(23) 4 -シァノ -5-メチル -4- (2 -ブロモフエニル）へキサン酸
(24) 4-シァノ -5-メチル -4- (3-ブロモフエニル）へキサン酸
(25) 4-シァノ -5-メチル -4- (4-ブロモフエニル）へキサン酸
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