WO2000029381A1 - Fluorierte 3,4-dihydrochinolin-derivate als nos-inhibitoren - Google Patents

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WO2000029381A1
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Stefan Jaroch
Hartmut Rehwinkel
Peter Hölscher
Detlev Sülzle
Margrit Hillmann
Gerardine Anne Burton
Fiona Macdougall Mcdonald
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Schering Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the invention relates to fluorinated 3,4-dihydroquinoline derivatives, a process for their preparation and their use in medicaments.
  • NOS nitric oxide synthases
  • ncNOS or NOS 1 constitutive NO synthases
  • ecNOS or NOS 3 endothelium
  • iNOS or NOS 2 inducible NOS
  • iNOS or NOS 2 is a practically Ca ++ independent enzyme and is induced by endotoxin or other substances after activation of different cells.
  • NOS inhibitors and in particular specific inhibitors of NOS 1, NOS 2 or NOS 3 are therefore suitable for the therapy of various diseases which are caused or aggravated by pathological concentrations of NO in cells.
  • NOS inhibitors Different compounds are known as NOS inhibitors. For example, arginine derivatives, aminopyridines, cyclic amidine derivatives, phenylimidazoie and others are described.
  • the invention relates to the compounds of formula I, their tautomeric and isomeric forms or salts
  • R 1 and R 2 independently of one another mean: a) hydrogen, C ⁇ e-alkyl, c) OR ⁇ , d) NR8R9, e) CN, f) acyl, g) co 2 R 10 , h) CONR ⁇ R9, i) CSNR8R9
  • R 3 represents a saturated or unsaturated Ci-5-alkylene radical which is 1- to 4-fold with OR 8 , NR 1 1 R 12 or C-
  • _4-alky! can be substituted and in which 1 or 2 CH2 groups can be replaced by O, S (0) n , NR " ! 1 , N- or carbonyl, and which is bridged by a methano, ethano or propano group can,
  • R7 independently of one another denote a) hydrogen, b) halogen, c) S (0) n R8, d) OR8, e) COOR 8 , f) COR8, g) CONR8R 3 > hJ CSNR ⁇ Rl 3 , i) C (NR8) NR9R 3, J) NR14R15 J k) C-
  • NR14R15 > phenyl, 5-6-membered heteroaryl with 1-4 N, S or O atoms or C3-7-cycloalkyl, I) C3_7-cycloalkyl, m) C2-6-alkenyl, optionally substituted with phenyl or halogen , n ) C-2-6-alkynyl, optionally substituted with phenyl or halogen, o) Cß-irj-aryl, which is optionally substituted with halogen, CN, Ci-4-alkyl,
  • R 4 and R5, R5 and R 6 or R 8 and R 7 together with 2 adjacent carbon atoms form a 5- or 6-membered carbocycle which can be substituted by NR ⁇ R 15 ,
  • R 8 , R and R 1 0 independently of one another mean: a) hydrogen, b) C ⁇ . 6- alkyl, c) Cg-i Q-aryl, which is optionally substituted with halogen or Ci -4-alkyl
  • R11 and R "12 independently of one another mean: a) hydrogen, bJ Ci -e-alkyl, COR " ! 8 , c) C0 2 R 1 °, d) C0NR 8 R9, e) CSNR 8 R9,
  • R 13 means: a) hydrogen, b) Ci.ß-alkyl, optionally substituted with halogen, amino, hydroxyl or sulfhydryl groups, c) C 6 . 0 aryl, R "14 and R 15 independently of one another are: a) hydrogen b) C0 2 R 1 ° c) cig-alkyl, optionally substituted with halogen, hydroxy, C- ⁇ - 4 alkoxy,
  • Carboxyl can be substituted, or
  • R 14 and R 1 5 together with the nitrogen atom form a 5-7-membered saturated heterocycle which contain a further oxygen, nitrogen or sulfur atom and which can be substituted by Cj-4-alkyl, phenyl, benzyl or benzoyl or one unsaturated 5-membered heterocycle which contains 1-3 N atoms and can be substituted with phenyl, C-1-4 halogen or CH 2 -OH,
  • R 16 means a) C-
  • n 0, 1 or 2.
  • the compounds of the formula can exist as tautomers, stereoisomers or geometric isomers.
  • the physiologically acceptable salts can be formed with inorganic and organic acids such as oxalic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, acetic acid, maleic acid, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and others.
  • inorganic and organic acids such as oxalic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, acetic acid, maleic acid, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and others.
  • the inorganic or organic bases which are known for the formation of physiologically compatible salts, such as, for example, alkali metal hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, Tris, are also suitable for the acid formation of acid groups - (hydroxymethyl) methylamine etc.
  • physiologically compatible salts such as, for example, alkali metal hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, Tris, are also suitable for the acid formation of acid groups - (hydroxymethyl) methylamine etc.
  • Alkyl means in each case a straight-chain or branched alkyl group such as e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, neopentyl, n-hexyl, sec-hexyl.
  • alkyl radical is halogenated, it can be halogenated one or more times, with trifluoromethyl being preferred.
  • Alkenyl and alkynyl substituents are each straight or branched.
  • the following radicals may be mentioned, for example: vinyl, 2-propenyl,
  • Cycloalkyl is understood to mean cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Bicyclo R 3 is, for example, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.1] octane.
  • Halogen in each case means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Aryl is to be understood in each case as naphthyl or in particular phenyl, which can be mono- to trisubstituted. Likewise, the phenyl and benzyl radicals can be substituted one to three times in the same or different manner.
  • the heteroaryl radical can in each case contain a fused-on benzene ring and be substituted one to three times in the same or different manner and bonded via the hetero atom or a carbon atom.
  • the following 5- and 6-ring heteroaromatics are suitable:
  • 5- and 6-membered heteroaromatics with 1 to 2 nitrogen, oxygen and sulfur atoms and in particular thienyl and furanyl such as 2-furanyl are preferred.
  • N0 2 , CN, halogen, C 4 alkyl and CF 3 are particularly suitable as substituents of the heteroaryl radicals.
  • Saturated heterocycles NR 14 R 15 include, for example, piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorphoiin, hexahydroazepine and piperazine.
  • the heterocycle can be substituted 1 to 3 times with C 1-4 alkyl or a phenyl, benzyl or benzoyl radical optionally substituted with halogen. Examples include: N-methylpiperazine, 2,6-dimethylmorpholine, phenylpiperazine or 4- (4-fluorobenzoyl) piperidine.
  • NR 14 R15 form an unsaturated heterocycle together with the nitrogen atom
  • examples include imidazole, pyrrole, pyrazole, triazole, benzimidazole and indazole, which are mono- or disubstituted with phenyl, C 1-4 alkyl, halogen, in particular chlorine, or CH 2 -OH can be substituted.
  • the acyl radical is derived from straight-chain or branched aliphatic Ci-Cg carboxylic acids such as, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, trimethyl acetic acid or caproic acid or from known benzenesulfonic acids, which can be substituted by halogen or C-
  • R 1 is to be considered as meaning hydrogen and in particular R 1 and R 2 are hydrogen.
  • R 3 preferably denotes alkylene with 1-5 carbon atoms, in which 1 or 2 CH 2 groups can be replaced by O or S and in particular C1.5 alkylene. Examples include: -CH2-O-CH2-, -CH 2 -S-CH 2 -, - (CH2) 3-, - (CH 2 ) 4 - and - (CH 2 ) 5 -.
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are: a) hydrogen, b) halogen, c) SR 8 d) OR 8 , e) COOR 8 , f) COR 8 , g) CONR 8 R 13 , h) NR 1 R 15 , i) C 6 alkyl which is optionally substituted by halogen, OR 8 , SR 8 ,
  • NR 1 R 15 phenyl, 5- to 6-membered heteroaryl with 1 to 4 N, S or O atoms or C 3 to 7 cycloalkyl, j) phenyl, which is optionally substituted with halogen, CN, -C 4 alkyl, SR 8 or OR 8 , k) 5-6-membered heteroaryl having 1 to 4 N, O or S atoms, which contain a fused-on benzene ring and can be substituted with halogen, N0 2 , cyano, C ⁇ alkyl, CF 3 or NR 8 R 13 ,
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are: a) hydrogen, b) halogen, c) SR 8 , d) OR 8 , e) NR 14 R 15 , f) C 6 alkyl, is optionally substituted with halogen, oR 8, NR 14 R 15, phenyl, 5 - 14 ⁇ gliedrigem heteroaryl having N, S or O atoms or C 3 - 7 cycloalkyl, g) phenyl, which is optionally substituted with halogen, CN, C 4 alkyl, or OR 8 , h) 5-membered heteroaryl having 1 to 4 N, O or S atoms, which may contain a fused-on benzene ring and may be substituted by halogen, N0 2 , Cyano, C ⁇ - alkyl, CF 3 or NR 8 R 13 , i) CN, j) N0 2 , k) CF 3
  • R 14 and R 15 are: a) hydrogen, b) C 6 alkyl, optionally substituted with halogen, hydroxy, C 1. 4 -alkoxy, nitro, amino, C ⁇ - 6 alkyl, trifluoromethyl, carboxyl, cyano, carboxamido, phenyl, 5- or ⁇ -membered heteroaryl with 1-4 nitrogen, oxygen or sulfur atoms, the phenyl and heteroaryl radical with halogen , Hydroxy, C 4 alkoxy, C 4 alkyl, CF 3 , N0 2 , NH 2 , N (C 4 alkyl) 2 or carboxyl may be substituted.
  • the invention also relates to the use of the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of
  • Examples include: cerebral ischemia, hypoxia and other neurodegenerative diseases that are associated with inflammation, such as multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis and comparable skierotic diseases, Parkinson's disease, Huntington's disease, Korsakoff's disease, epilepsy, vomiting, stress, sleep disorders, schizophrenia, Depression, migraines, pain, hypoglycemia, dementia such as Alzheimer's disease, HIV dementia and presenile dementia.
  • autoimmune and / or inflammatory diseases such as hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), sepsis or septic shock, rheumatoid arthritis, osteoarthritis and insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM ), inflammatory disease of the cardiovascular system.
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • sepsis or septic shock rheumatoid arthritis
  • osteoarthritis insulin-dependent diabetes mellitus
  • Pelvis / bowel disease meningitis, glomerulonephritis, acute and chronic liver diseases, rejection diseases (e.g. allogeneic heart, kidney or liver transplants) or inflammatory skin diseases such as psoriasis and others.
  • the compounds according to the invention are very suitable for inhibiting the neuronal NOS.
  • the compounds according to the invention are brought into the form of a pharmaceutical preparation which, in addition to the active substance, contains suitable carriers, auxiliaries and / or additives for enteral or parenteral administration.
  • the application can be administered orally or sublingually as a solid in the form of capsules or tablets or as a liquid in the form of solutions, suspensions, elixirs, aerosols or emulsions or rectally in the form of suppositories or in the form of injection solutions which can optionally be used subcutaneously or intravenously or topically in the form of transdermal systems and sprays or intrathecally.
  • auxiliaries for the desired pharmaceutical formulation are the inert organic and inorganic carrier materials known to the person skilled in the art, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • preservatives, stabilizers, Wetting agents, emulsifiers or salts to change the osmotic pressure or buffers may be included.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carrier or binder, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. It can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors.
  • the daily dose is 1 - 2000 mg, preferably 20 - 500 mg, whereby the dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • the NOS inhibitory activity of the compounds of the formula (I) and their physiologically tolerable salts can be determined by the methods of Bredt and Snyder in Proc. Natl. Acad. Be. USA (1989) 86, 9030-9033.
  • the compounds according to the invention are prepared by adding a compound of the formula (II) or its salt
  • R 3 to R 7 have the above meaning, R is methyl or ethyl and X is oxygen or sulfur, with ammonia, primary or secondary amines, hydroxylamine and its derivatives or hydrazine and its derivatives and, if desired, subsequently separates the isomers or forms the salts .
  • reaction with ammonia is possible under pressure in autoclaves with excess ammonia at low temperatures (-78 ° C.) or by stirring in methanol saturated with ammonia. Thiolactams are preferably reacted. If the reaction is carried out with amines, the imino ether or iminothioether is first prepared as an intermediate compound from the lactam or thiolactam (eg with methyl iodide or dimethyl sulfate) and converts this with or without isolation with the corresponding amines or their salts.
  • lactam or thiolactam eg with methyl iodide or dimethyl sulfate
  • the isomer mixtures can be separated into the enantiomers or E / Z isomers by customary methods such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation.
  • the enantiomers can also be obtained by chromatography on chiral phases and by stereoselective synthesis.
  • the salts are prepared in the customary manner by adding a solution of the compound of the formula (I) with the equivalent amount or an excess of an acid, which is optionally in solution, and separating off the precipitate or working up the solution in the customary manner.
  • sulfides are oxidized on the precursors, saponified esters, esters esterified, hydroxyl groups etherified or acylated, amines acylated, alkylated, diazotized, halogenated, NO 2 introduced or reduced, reacted with isocyanates or isothiocyanates, the isomers separated or the salts formed.
  • the saponification of an ester group can be carried out basic or acidic by at room temperature or elevated temperature up to the boiling point of the reaction mixture in the presence of alkali metal hydroxides in ethanol or other alcohols or by means of acids such as e.g. Hydrolysed hydrochloric acid and optionally further processed salts of 3,4-cycloalkanodihydroquinolines.
  • the carboxylic acid is esterified in a manner known per se with diazomethane or the corresponding alcohol in acid or in the presence of an activated acid derivative.
  • suitable acid derivatives are acid chloride, imidazolide or anhydride.
  • a nitro group or halogen, especially bromine can be introduced by electrophilic aromatic substitution.
  • the resulting mixtures can be separated in the usual way, also by means of HPLC. If a nitrile is present, it can be saponified by known processes or converted into the corresponding amine, tetrazole or amidoxime.
  • N0 2 group succeeds through a number of known nitration methods.
  • nitrates or nitronium tetrafluoroborate can be nitrated in inert solvents such as halogenated hydrocarbons or in sulfolane or glacial acetic acid. That is also possible
  • Suitable catalysts are metals such as Raney nickel or noble metal catalysts such as palladium or platinum, optionally in the presence of barium sulfate or on supports.
  • ammonium formate or formic acid can also be used in a known manner.
  • Reducing agents such as tin (II) chloride or titanium (III) chloride can be used as well as complex metal hydrides, possibly in the presence of heavy metal salts.
  • the reduction with zinc in water-ethanol-THF / ammonium chloride or iron in acetic acid has proven effective for nitro groups.
  • alkylation can be carried out using conventional methods, for example using alkyl halides. It may be necessary to protect the lactam group as an anion with a second equivalent base or with a suitable protective group.
  • the amino group is acylated in a customary manner, for example using an acid halide or acid anhydride, if appropriate in the presence of a base.
  • the introduction of the halogens chlorine, bromine or iodine via the amino group can also be carried out, for example, according to Sandmeyer, by reacting the diazonium salts formed intermediately with nitrites with Cu (l) chloride or Cu (l) bromide in the presence of the corresponding acid, such as hydrochloric acid or hydrobromic acid reacted with potassium iodide.
  • Compounds of the formula (IIIa) can be obtained, for example, by reaction with Meerwein reagent (trimethyloxonium tetrafluoroborate).
  • the invention also relates to the compounds of the formula II b
  • R 3 to R 7 have the meaning given above and X is oxygen or sulfur, the intermediates in the preparation of pharmacologically active compounds and are obtained and processed by the processes described.
  • the invention also relates to the compounds of the formula IVa
  • R 3a is - (CH 2 ) 3 - and R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the above meaning, wherein R 4 -R 7 do not simultaneously denote hydrogen, are the intermediates in the preparation of pharmacologically active compounds and after the described processes are received and processed.
  • the subsequent fluorination to a compound of formula II can be carried out with N-fluoro (phenylsulfonyl) imide via the alkali metal enolate in solvents such as cyclic ethers.
  • a protective group such as tert is advantageously used prior to fluorination. Butoxycarbonyl introduced, which is split off after the fluorination in the usual way.
  • indanones of type (III) take place in the manner known to the person skilled in the art, e.g. B. after W. Baker, P.G. Jones, J. Chem. Soc. 1951, 787; S. Ohta, M. Yamashita, K. Arita, T: Kajiura, I. Kawasaki, K. Noda, M. Izumi, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1294; C. Santelli-Rouvier, M. Santelli, Synthesis 1983, 429.
  • quinolones of type (IV) are prepared in the manner known to those skilled in the art, e.g. B. according to B.K. Blount, W.H. Perkin, S.G.P. Plant, J. Chem. Soc. 1929, 1975; W. Ried, W. Käppeler, Liebigs Ann. Chem. 1965, 688, 177; LA. White, R.C. Storr, Tetrahedron 1996, 52, 3117.
  • the ketones of the formula (VII) prepared according to the skilled worker can (for example according to S.
  • Bronsted acids such as, for example, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid (see C. Santelli-Rouvier, M. Santelli, Synthesis 1983, 429).
  • the compound of the formula (IV) can be prepared, for example, by treating a beta-ketoamide of the formula (VIII) or a derivative thereof with an acid, for example sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid or trifluoroacetic acid or methanesulfonic acid
  • an acid for example sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid or trifluoroacetic acid or methanesulfonic acid
  • the introduction of a heteroaryl radical NR 1 R 15 is desired, the corresponding halogen derivative can be substituted nucleophilically.
  • a primary or secondary amino group it may be advantageous to protect it intermediately, for example by introducing a te / ⁇ -butoxycarbonyl group which is split off in a conventional manner after the amidine formation.
  • New compounds were characterized by one or more of the following methods: melting point, mass spectroscopy, infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR). NMR spectra were measured with a Bruker 300 MHz device, the (deuterated) solvents are given and abbreviated as follows: CDCI3 (chloroform),
  • CD3OD [D4] methanol
  • DMSO [Dgl-dimethyl sulfoxide]. Shifts are given in delta and ppm. It means: m (multiplet, multiple signals), s (singlet), d (doublet), dd (double doublet, etc.), t (triplet), q (quartet), H (hydrogen protons). Also mean: THF (tetrahydrofuran), DMF (N, N-dimethylformamide), MeOH (methanol), mL (milliliter). Unless otherwise noted, all solvents are pA quality. All reactions are carried out under protective gas, unless they are aqueous solutions. Melting points are given in degrees Celsius and are not corrected.
  • the reaction mixture is concentrated and diluted with ethyl acetate (150 ml), with sat. Washed NaCI (50 ml), dried (Na 2 S04) and i. Vak. constricted.
  • the residue is purified by column chromatography (Si0 2 ) with the eluent hexane-ethyl acetate. Yield: 0.88 g (78%), mp. 118-20 ° C; the oxime thus obtained (0.65 g, 3.5 mmol) is placed in 120 ° C. hot polyphosphoric acid (10 ml). The mixture is stirred at 120 ° C. for 30 min.
  • Phase is separated, with water (50 ml), sat. NaHC0 3 (2 x 50 ml) and sat.
  • the mixture is stirred at room temperature i. Vak. restricted and the
  • the mixture is stirred for 1 h at -70 ° C., then mixed with 6.94 g (22.0 mmol) ⁇ / -fluor (phenylsulfonyl) imide and brought to room temperature within 1 h. warmed up. After stirring for 15 h at room temperature. the reaction mixture is concentrated and purified by column chromatography with hexane-ethyl acetate on silica gel: 1.44 g of product.
  • reaction mixture is acidified with 200 ml of 10% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (3 x 200 ml).
  • the combined extracts are dried (Na 2 S0) and i. Vak. constricted.
  • Column chromatography on silica gel with hexane-ethyl acetate gives 0.39 g of product.
  • the mixture is stirred for 1 h at -70 ° C., then mixed with 2.87 g (9.1 mmol) ⁇ / -Fluor (phenylsulfonyl) imide and at room temperature within 1 h. warmed up. After stirring for 15 h at room temperature. the reaction mixture is concentrated and purified by column chromatography with hexane-ethyl acetate on silica gel: 0.77 g of product.
  • the batch is diluted with ethyl acetate, washed with water, dried (Na 2 S0 4 ) and i. Vak. constricted. Purification of the residue on silica gel with dichloromethane-ethanol provides 550 mg of product.
  • the combined extracts are dried (Na 2 S0 4 ) and i. Vak. constricted.

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Abstract

Es werden Verbindungen der Formel (I) beschrieben, sowie das Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln als NOS-inhibitoren.

Description

FLUORIERTE 3,4-DIHYDROCHINOLIN-DERIVATE ALS NOS-INHIBITOREN
Die Erfindung betrifft fluorierte 3,4-Dihydrochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
In menschlichen Zellen existieren mindestens drei Formen von Stickstoff- monoxid-Synthasen, die Arginin in Stickstoffmonoxid (NO) und Citrullin überführen. Es wurden zwei konstitutive NO-Synthasen (NOS) identifiziert, die als Calzium / Calmodulin abhängige Enzyme im Gehirn (ncNOS oder NOS 1 ) bzw. im Endothel (ecNOS oder NOS 3) vorhanden sind. Eine weitere Isoform ist die induzierbare NOS (iNOS oder NOS 2), die ein praktisch Ca++ unabhängiges Enzym ist und nach Aktivierung unterschiedlicher Zellen durch Endotoxin oder andere Stoffe induziert wird.
NOS-lnhibitoren und insbesondere spezifische Inhibitoren der NOS 1 , NOS 2 oder NOS 3 sind daher zur Therapie unterschiedlicher Erkrankungen geeignet, die durch pathologische Konzentrationen von NO in Zellen hervorgerufen oder verschlimmert werden.
Eine Reihe von Reviews informiert über Wirkung und Inhibitoren von NO- Synthasen. Genannt seien beispielsweise: Drugs 1998, 1, 321 oder Current Pharmac. Design 1997, 3, 447.
Als NOS-lnhibitoren sind unterschiedliche Verbindungen bekannt. Beispielsweise werden Argininderivate, Aminopyridine, cyclische Amidinderivate, Phenylimidazoie und andere beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäß substituierten Heterocyclen gegenüber bekannten Verbindungen besonders vorteilhaft als Arzneimittel verwendet werden können.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I, deren tautomere und isomere Formen oder Salze
Figure imgf000004_0001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander bedeuten: a) Wasserstoff, C^e-Alkyl, c) ORδ, d) NR8R9, e) CN, f) Acyl, g) co2R10, h) CONRÖR9, i) CSNR8R9
R3 bedeutet einen gesättigten oder ungesättigten C-i-5-Alkylenrest, der 1 - bis 4-fach mit OR8, NR11 R12 oder C-|_4-Alky! substituiert sein kann und bei dem 1 oder 2 CH2-Gruppen durch O, S(0)n, NR"! 1 , =N- oder Carbonyl ersetzt sein können, und der mit einer Methano-, Ethano- oder Propano-Gruppe überbrückt sein kann,
R4, R5, R6 unc| R7 unabhängig voneinander bedeuten a) Wasserstoff, b) Halogen, c) S(0)nR8, d) OR8, e) COOR8, f) COR8, g) CONR8R 3> hJ CSNRδRl 3, i) C(NR8)NR9R 3, J) NR14R15J k) C-|.g-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, OR8, SR8<
NR14R15> Phenyl, 5-6-gliedrigem Heteroaryl mit 1-4 N-, S- oder O-Atomen oder C3-7-Cycloalkyl, I) C3_7-Cycloalkyl, m) C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl oder Halogen, n) C-2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl oder Halogen, o) Cß-irj-Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, CN, C-i-4-Alkyl,
SR8 oder OR8' p) 5 - 6-gIiedriges Hetaryl mit 1 bis 4 N-, O- oder S-Atomen, das einen ankondensierten Benzolring enhalten und substituiert sein kann mit Halogen,
N02, Cyano, -OR8, SR8, C-|_4-Alkyl, CF3 oder NR8R13 q) CN, r) N0 , s) CF3, t) OCF3,
R4 und R5, R5 und R6 oder R8 und R7 bilden gemeinsam mit 2 benachbarten Kohlenstoffatomen einen 5- oder 6-gliedrigen Karbocyclus, der mit NR^R15 substituiert sein kann,
R8, R und R10 unabhängig voneinander bedeuten: a) Wasserstoff, b) Cι.6-Alkyl, c) Cg-i Q-Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen oder Ci -4-Alkyl
R11 und R"12 unabhängig voneinander bedeuten: a) Wasserstoff, bJ C-i -e-Alkyl, COR"!8, c) C02R1°, d) C0NR8R9, e) CSNR8R9,
R13 bedeutet: a) Wasserstoff, b) C-i.ß-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Amino-, Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppen, c) C6. 0-Aryl, R"14 und R15 bedeuten unabhängig voneinander: a) Wasserstoff b) C02R1° c) C-i-g-Alkyl, gegebenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, C-ι-4-Alkoxy,
Nitro, Amino, d-6-Alkyl, Trifluormethyl, Carboxyl, Cyano, Carboxamido, C3.7- Cycloalkyl, Indanyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl,
Cß-io-Aryl, 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl mit 1 - 4 Stickstoff-, Sauerstoffoder Schwefelatomen, wobei der Aryl- und der Heteroarylrest mit Halogen, Hydroxy, C-i-4-Alkoxy, C-|_4-Alkyl, CF3, N02, NH2, N(C-|_4-Alkyl)2 oder
Carboxyl substituiert sein können, oder
R14 und R15 bilden gemeinsam mit dem Stickstoff atom einen 5 - 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthalten und mit C-j-4-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Benzoyl substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus, der 1 - 3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann mit Phenyl, C-1-4 Halogen oder CH2-OH,
R16 bedeutet a) C-|.6-Alkyl, b) C6-io-Aryl bedeutet, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen oder C-|_4-Alkyl,
und n bedeutet 0, 1 oder 2.
Die Verbindungen der Formel können als Tautomere, Stereoisomere oder geometrische Isomere vorliegen. Die Erfindung umfaßt auch alle möglichen Isomere wie E- und Z-Isomere, S- und R-Enantiomere, eis- und trans- Diastereomere, Racemate und Gemische derselben einschließlich der tautomeren Verbindungen der Formel la und Ib (für R2 = Wasserstoff).
Figure imgf000007_0001
(la) (Ib)
Die physiologisch verträglichen Salze können mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden wie beispielsweise Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure u.a.
Zur Saizbildung von Säuregruppen sind auch die anorganischen oder organischen Basen geeignet, die zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind wie beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Tris- (hydroxymethyl)-methylamin usw.
Alkyl bedeutet jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sek- Pentyl, tert-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, sek-Hexyl.
Ist der Alkylrest halogeniert, so kann dieser ein- oder mehrfach halogeniert vorliegen, wobei trifluormethyl bevorzugt ist.
Alkenyl- und Alkinyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, 2-Propenyl,
1-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 4-Hexenyl, Ethinyl, 1 -Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl.
Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen. Als Bicyclus R3 kommt beispielsweise Bicyclo[2.2.1]heptan, Bicyclo[2.2.2]octan, Bicyclo[3.2.1]octan in Betracht.
Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder lod.
Unter Aryl ist jeweils Naphthyl oder insbesondere Phenyl zu verstehen, das ein- bis dreifach substituiert sein kann. Ebenso können die Phenyl- und Benzylreste ein- bis dreifach gleich oder verschieden substituiert sein.
Der Heteroarylrest kann jeweils einen ankondensierten Benzolring enthalten und ein- bis dreifach gleich oder verschieden substituiert sein und über das Heteroatom oder ein Kohlenstoffatom gebunden sein. Beispielsweise sind die folgenden 5- und 6-Ringheteroaromaten geeignet:
Imidazol, Indol, Isoxazol, Isothiazol, Furan, Oxadiazol, Oxazol, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyridin, Pyrazol, Pyrrol, Tetrazol, Thiazol, Triazol, Thiophen, Thiadiazol, Benzimidazol, Benzofuran, Benzoxazol, Isochinolin, Chinolin.
Bevorzugt sind 5- und 6gliedrige Heteroaromaten mit 1 bis 2 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen und insbesondere Thienyl und Furanyl wie 2-Furanyl. Als Substituenten der Heteroarylreste sind insbesondere N02, CN, Halogen, Cι-4-Alkyl und CF3 geeignet.
Als gesättigte Heterocyclen NR14R15 seien beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorphoiin, Hexahydroazepin und Piperazin genannt. Der Heterocyclus kann 1 - 3fach substituiert sein mit C-ι-4-Alkyl oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylrest. Beispielsweise seien genannt: N-Methyl-piperazin, 2,6-Dimethylmorpholin, Phenylpiperazin oder 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin.
Bilden NR14R15 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten Heterocyclus, so seien beispielsweise Imidazol, Pyrrol, Pyrazol, Triazol, Benzimidazol und Indazol genannt, die ein- bis zweifach mit Phenyl, C-ι -4-Alkyl, Halogen, insbesondere Chlor, oder CH2-OH substituiert sein können.
Bedeutet R^ oder R"15 Indanyl oder 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, so kann dieser Rest jeweils in 1 - oder 2-Position verknüpft sein. Bilden R4/R5, R5/R6 oder R7/R8 gemeinsam mit 2 benachbarten Kohlenstoffatomen einen Carbocyclus, so kann dieser in beliebiger Position ein- oder zweifach mit NR14R15 substituiert sein. Bevorzugt ist einfache Substitu- tion. Bevorzugt bedeuten R /R5, R5/R6 oder R7/R8 C3-4-Alkylen, wobei Substitution R5/R6 bevorzugt ist.
Der Acylrest leitet sich von geradkettigen oder verzweigten aliphatischen C-i-Cg-Carbonsäuren ab wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure oder Capronsäure oder von bekannten Benzolsulfonsäuren, die mit Halogen oder C-|.4-Alkyl substituiert sein können, sowie C-i-4-Alkansulfonsäuren geeignet wie beispielsweise Methan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure. Bevorzugt seien Alkanoyle genannt.
Als bevorzugte Ausführungsformen von R1 und R2 ist R1 in der Bedeutung von Wasserstoff zu betrachten und insbesondere bedeuten R1 und R2 Wasserstoff.
R3 bedeutet vorzugsweise Alkylen mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, bei dem 1 oder 2 CH2-Gruppen durch O oder S ersetzt sein können und insbesondere C1.5- Alkylen. Beispielsweise genannt seien: -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- und -(CH2)5-.
Insbesondere sind 1 - 2 Substituenten R4, R5, R6 und R7 vorhanden, die nicht Wasserstoff bedeuten.
Bevorzugte Ausführungsformen für R4, R5, R6 und R7 sind: a) Wasserstoff, b) Halogen, c) SR8 d) OR8, e) COOR8, f) COR8, g) CONR8R13, h) NR1 R15, i) Cι-6-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, OR8, SR8,
NR1 R15, Phenyl, 5 - 6gliedrigem Heteroaryl mit 1 - 4 N-, S- oder O-Atomen oder C3-7-Cycloalkyl, j) Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, CN, Cι-4-Alkyl, SR8 oder OR8, k) 5 - 6gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 N-, O- oder S-Atomen, das einen ankondensierten Benzolring enthalten und substituiert sein kann mit Halogen, N02, Cyano, C^-Alkyl, CF3 oder NR8R13,
I) CN, m) N02, n) CF3,
0) OCF3 oder p) R4 und R5 , R5 und R6 oder R6 und R7 bilden gemeinsam mit 2 benachbarten Kohlenstoffatomen eine 5- oder 6gliedrigen Karbocyclus, der mit NR14R15 substituiert sein kann.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen für R4, R5, R6 und R7 sind: a) Wasserstoff, b) Halogen, c) SR8, d) OR8, e) NR14R15, f) Cι-6-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, OR8, NR14R15, Phenyl, 5 - δgliedrigem Heteroaryl mit 1 - 4 N-, S- oder O-Atomen oder C3-7-Cycloalkyl, g) Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, CN, Cι-4-Alkyl, oder OR8, h) 5 - δgliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 N-, O- oder S-Atomen, das einen ankondensierten Benzolring enthalten und substituiert sein kann mit Halogen, N02, Cyano, Cι- -Alkyl, CF3 oder NR8R13, i) CN, j) N02, k) CF3,
Figure imgf000010_0001
m) R4 und R5, R6 und R7 oder insbesondere R5 und R6 bilden gemeinsam mit 2 benachbarten Kohlenstoffatomen einen 5- oder βgliedrigen Karbocyclus, der mit NR14R15 substituiert sein kann. Bevorzugte Ausführungsformen für R14 und R15 sind: a) Wasserstoff, b) Cι-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, C-ι.4-Alkoxy, Nitro, Amino, Cι-6-Alkyl, Trifluormethyl, Carboxyl, Cyano, Carboxamido, Phenyl, 5- oder δgliedrigen Heteroaryl mit 1 - 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, wobei der Phenyl- und der Heteroarylrest mit Halogen, Hydroxy, Cι-4-Alkoxy, Cι-4-Alkyl, CF3, N02, NH2, N(Cι.4-Alkyl)2 oder Carboxyl substituiert sein können.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Wirkung von Stickstoffmonoxid in pathologischen Konzentrationen hervorgerufen werden. Dazu zählen neurodegenerative Erkrankungen, inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Beispielsweise seien genannt: Cerebrale Ischaemie, Hypoxie und andere neurodegenerative Erkrankungen, die mit Entzündungen in Verbindung gebracht werden wie Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose und vergleichbare skierotische Erkrankungen, Morbus Parkinson, Huntington's Disease, Korsakoff's Disease, Epilepsie, Erbrechen, Streß, Schlafstörungen, Schizophrenie, Depression, Migräne, Schmerz, Hypoglykämie, Demenz wie z.B. Alzheimersche Krankheit, HIV-Demenz und präsenile Demenz.
Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreisiauf- Systems und zur Behandlung autoimmuner und/oder inflammatorischer Erkrankungen wie Hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), Sepsis oder Septischer Schock, Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, von insulinabhängiger Diabetes Mellitus (IDDM), entzündlicher Erkrankung des
Beckens /Darms (bowel disease), von Meningitis, Glomerulonephritis, akute und chronische Lebererkrankungen, Erkrankungen durch Abstoßung (beispielsweise allogene Herz-, Nieren- oder Lebertransplantationen) oder entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis und andere.
Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gut zur Inhibition der neuronalen NOS. Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Träger-, Hilfsund/oder Zusatzstoffe enthält. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan intramuskulär oder intravenös anwendbaren Injektionslösungen oder topisch auch in Form von transdermalen Systemen und Sprays oder intrathekal erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie z.B. Wasser, Gelantine, Gummmi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohienwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 1 - 2000 mg, vorzugs- weise 20 - 500 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann. Die NOS-inhibitorische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch verträglicher Salze kann nach den Methoden von Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1989) 86, 9030-9033 bestimmt werden. Die bNOS-lnhibition der in Beispiel 2 (4-Amino-3a,6-difluor-2,3,3a,9b-tetrahydro- 1 H-cyclopenta[c]chinolin) beschriebenen Verbindung beträgt IC50 = 590 nM.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man eine Verbindung der Formel (II) oder deren Salz
Figure imgf000013_0001
(Na)
oder
Figure imgf000013_0002
(Mb)
worin R3 bis R7 die obige Bedeutung haben, R Methyl oder Ethyl und X Sauerstoff oder Schwefel ist, mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen, Hydroxylamin und seinen Derivaten oder Hydrazin und seinen Derivaten umsetzt und gewünschtenfalls anschließend die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
Die Umsetzung mit Ammoniak gelingt unter Druck in Autoklaven bei Ammoniaküberschuß bei tiefen Temperaturen (-78 °C) oder durch Rühren in mit Ammoniak gesättigten Methanol. Bevorzugt werden Thiolactame umgesetzt. Wird mit Aminen umgesetzt, so stellt man aus dem Lactam oder Thiolactam zunächst den Iminoether oder Iminothioether als Zwischenverbindung dar (z.B. mit Methyliodid oder Dimethylsuifat) und setzt diesen mit oder ohne Isolierung mit den entsprechenden Aminen oder deren Salzen um.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden. Die Enantiomeren können auch durch Chromatographie an chiralen Phasen sowie durch stereoselektive Synthese erhalten werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel (I) mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt und käuflich oder analog zu bekannten Verbindungen oder nach hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
An den Vorstufen werden gewünschtenfalls Sulfide oxidiert, Ester verseift, Säuren verestert, Hydroxygruppen verethert oder acyliert, Amine acyliert, alkyliert, diazotiert, halogeniert, NO2 eingeführt oder reduziert, mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten umgesetzt, die Isomeren getrennt oder die Salze gebildet.
Die Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder sauer erfolgen, indem man bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Alkalihydroxiden in Ethanol oder anderen Alkoholen oder mittels Säuren wie z.B. Salzsäure hydrolysiert und ggf. Salze der 3,4-Cycloalkanodihydrochinoline weiterverarbeitet.
Die Veresterung der Carbonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit Diazomethan oder dem entsprechenden Alkohol in Säure oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage. Zusätzlich kann durch elektrophile aromatische Substitution eine Nitrogruppe oder Halogen, insbesondere Brom, eingeführt werden. Dabei entstehende Gemische können in üblicher Weise, auch mittels HPLC, getrennt werden. Wenn ein Nitril vorliegt, kann dieses nach bekannten Verfahren verseift werden oder in das entsprechende Amin, Tetrazol oder Amidoxim übergeführt werden.
Die Friedel-Crafts-Acylierung wird bei Lactamen vom Typ (llb, X = O) erfolgreich angewandt; anschließend kann selektiv das Lactam in das Thiolactam übergeführt werden.
Die Einführung einer N02-Gruppe gelingt durch eine Reihe von bekannten Nitrierungsmethoden. Beispielsweise kann mit Nitraten oder mit Nitronium- tetrafluoroborat in inerten Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasser- Stoffen oder in Sulfolan oder Eisessig nitriert werden. Möglich ist auch die
Einführung z.B. durch Nitriersäure in Wasser, Essigsäure oder konz. Schwefelsäure als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -10 °C und 30 °C.
Die Reduktion der Nitrogruppe oder ggf. der Cyanogruppe zur Aminogruppe erfolgt katalytisch in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur unter Wasserstoffdruck. Als Katalysatoren sind Metalle wie Raney- Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls in Gegenwart von Bariumsulfat oder auf Trägern geeignet. Statt Wasserstoff kann auch Ammoniumformiat oder Ameisensäure in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn(ll)chlorid oder Titan(lll)chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride, eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Für Nitrogruppen bewährt hat sich die Reduktion mit Zink in Wasser-Ethanol-THF/ Ammoniumchlorid oder Eisen in Essigsäure.
Wird eine einfache oder mehrfache Alkylierung einer Aminogruppe oder einer CH-aciden Kohlenstoffposition gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden alkyliert werden. Gegebenenfalls ist Schutz der Lactamgruppe als Anion durch ein 2. Equivalent Base oder durch eine passende Schutzgruppe erforderlich.
Die Acylierung der Aminogruppe erfolgt in üblicher Weise beispielsweise mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base. Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete Diazoniumsalze mit Cu(l)chlorid oder Cu(l)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure umsetzt oder mit Kaliumjodid umsetzt.
Thiolactame der Formel (Mb, X = S) erhält man beispielsweise aus Lactamen mit Phosphorpentasulfid (P4S-10) oder 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1 ,3,2,4-dithia- phosphetan-2,4-disulfid (Lawessons Reagenz) in geeigneten Lösungsmitteln. Verbindungen der Formell (lla) können beispielsweise durch Umsetzung mit Meerwein-Reagenz (Trimethyloxoniumtetrafluoroborat) erhalten werden.
Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen der Formel II b
Figure imgf000016_0001
(llb)
worin R3 bis R7 die obige Bedeutung haben und X Sauerstoff oder Schwefel ist, die Zwischenverbindungen bei der Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen darstellen und nach den beschriebenen Verfahren erhalten und weiterverarbeitet werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (llb, X = O) erfolgt beispielsweise dadurch, daß man eine Verbindung der Formel (III),
Figure imgf000016_0002
worin R3 bis R7 die obige Bedeutung haben und Y = O ist, nach Überführung in das Oxim (Y = NOH), beispielsweise mit einem Hydroxylammoniumsalz und Natriumacetat, einer Beckmann-Umlagerung (R. E. Gawley, Org. Reactions 1988, 35, 1), beispielsweise in Polyphosphorsäure (vgl. K. Hino, Y. Nagai, H. Uno, Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2386) unterwirft und anschließend gegebenenfalls nach Einführung einer Schutzgruppe fluoriert.
Ein anderer Syntheseweg geht von einer Verbindung der Formel (IV) aus,
Figure imgf000017_0001
die mit einem Alkali- oder Erdalkalimetal oder einem Amalgam derselben in Alkohol zum Lactam reduziert wird (vgl. B.K. Blount, W.H. Perkin, S.G.P. Plant, J. Chem. Soc. 1929, 1975; R. Brettle, S.M. Shibib, J.Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1981 , 2912).
Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen der Formel IVa
Figure imgf000017_0002
worin R3a -(CH2)3- ist und R4, R5, R6 und R7 die obige Bedeutung haben, wobei R4-R7 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, die Zwischenverbindungen bei der Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen darstellen und nach den beschriebenen Verfahren erhalten und weiterverarbeitet werden. Die anschließende Fluorierung zu einer Verbindung der Formel II kann mit N-Fluor-(phenylsulfonyl)imid über das Alkalimetall-Enolat in Lösungsmitteln wie cyclischen Ethern vorgenommen werden. Vorteilhafterweise wird vor der Fluorierung eine Schutzgruppe wie tert. Butoxycarbonyl eingeführt, die nach der Fluorierung in üblicher Weise abgespalten wird.
Die Herstellung der Indanone vom Typ (III) erfolgen in der dem Fachmann bekannten Weise, z. B. nach W. Baker, P.G. Jones, J. Chem. Soc. 1951 , 787; S. Ohta, M. Yamashita, K. Arita, T: Kajiura, I. Kawasaki, K. Noda, M. Izumi, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1294; C. Santelli-Rouvier, M. Santelli, Synthesis 1983, 429.
Die Herstellung der Chinolone vom Typ (IV) erfolgt in der dem Fachmann bekannten Weise, z. B. nach B.K. Blount, W.H. Perkin, S.G.P. Plant, J. Chem. Soc. 1929, 1975; W. Ried, W. Käppeler, Liebigs Ann. Chem. 1965, 688, 177; LA. White, R.C. Storr, Tetrahedron 1996, 52, 3117.
Die Herstellung der Verbindung der Formel (III) kann beispielsweise dadurch erfolgen, daß man einen Aromaten (V) mit einem aktivierten Säurederivat, wie beispielsweise einem Säurechlorid (Z = Cl) oder Anhydrid (Z = OCOR) in Gegenwart einer Lewissäure, wie beispielsweise AICI3, SnCl4, ZnCI2, SbCIs, FeCl3, BF3-Etherat, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan oder Benzol, bei 0°C bis zur Siedetemperatur des entsprechenden Lösungsmittels umsetzt (s. z.B. W. Baker, P.G. Jones, J. Chem. Soc. 1951 , 787). Alternativ können die nach dem Fachmann bekannten Wegen hergestellten Ketone der Formel (VII) (z.B. nach S. Ohta, M. Yamashita, K. Arita, T: Kajiura, I. Kawasaki, K. Noda, M. Izumi, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1294) mit Brönstedtsäuren, wie beispielsweise Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure (vgl. C. Santelli-Rouvier, M. Santelli, Synthesis 1983, 429), cyclisiert werden.
Figure imgf000018_0001
Die Herstellung der Verbindung der Formel (IV) kann beispielsweise dadurch erfolgen, daß ein beta-Ketoamid der Formel (VIII) oder ein Derivat desselben mit einer Säure, beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure oder Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, behandelt wird
(z.B. B.K. Blount, W.H. Perkin, S.G.P. Plant, J. Chem. Soc. 1929, 1975;
W. Ried, W. Käppeler, Liebigs Ann. Chem. 1965, 688, 177).
Figure imgf000019_0001
(VIII)
Die Einführung der Substituenten R4-R7 kann auch auf der Stufe der Verbindungen (III) und (IV) erfolgen und findet wie oben beschrieben statt.
Beispielsweise kann die Herstellung der Verbindungen der Formel II mit R4, R5, R6 oder R7 in der Bedeutung eines mit NR14R15 substituierten Alkylrestes durch reduktive Aminierung des entsprechenden Aldehyds bzw. wenn R4 und R5 einen 5- oder 6gliedrigen Carbocyclus bilden, der mit NR14R15 substituiert ist, durch reduktive Aminierung des entsprechenden Ketons erfolgen. Wird die Einführung eines Heteroarylrestes NR1 R15 gewünscht, so kann das entsprechende Halogenderivat nucleophil substituiert werden. Ist eine primäre oder sekundäre Aminogruppe vorhanden, so kann es vorteilhaft sein, diese intermediär zu schützen, beispielsweise durch Einführung einer te/τ-Butoxy- carbonylgruppe, die nach der Amidin-Bildung in üblicher Weise abgespalten wird.
Neue Verbindungen wurden durch eine oder mehrere der folgenden Methoden charakterisiert: Schmelzpunkt, Massenspektroskopie, Infrarotspektroskopie, Nuklear-magnetische Resonanzspektroskopie (NMR). NMR Spektren wurden mit einem Bruker 300 MHz Gerät gemessen, die (deuterierten) Lösemittel werden jeweils angegeben und wie folgt abgekürzt: CDCI3 (Chloroform),
CD3OD ([D4]-Methanol), DMSO ([Dgl-Dimethylsulfoxid). Verschiebungen sind in delta und ppm angegeben. Es bedeuten: m (Multiplett, mehrere Signale), s (Singulett), d (Dublett), dd (Doppeldublett usw.), t (Triplett), q (Quartett), H (Wasserstoff protonen). Ferner bedeuten: THF (Tetrahydrofuran), DMF (N,N-Dimethylformamid), MeOH (Methanol), mL (Milliliter). Alle Lösemittel sind p.A.Qualität, wenn nicht anders vermerkt. Alle Reaktionen werden unter Schutzgas ausgeführt, es sei denn es handelt sich um wäßrige Lösungen. Schmelzpunkte werden in Grad Celsius angegeben und sind nicht korrigiert.
Nachfolgend wird die Darstellung von Vorstufen, Zwischenprodukten und Produkten exemplarisch beschrieben.
Ausgangsverbindungen
A) 1.2.3.3a.5.9b-Hexahvdrocvclopentafclchinolin-4-on nach Methode A: 2,3,3a,8a-Tetrahydro-1 H-cyclopent[a]inden-8-on (1.06 g, 6.0 mmol) (W. Baker, P.G. Jones, J. Chem. Soc. 1951, 787) werden mit Hydroxylammoniumsulfat (1.96 g, 12.0 mmol) und Natriumacetat (24.0 mmol, 3.28 g) in THF-Ethanol- Wasser 1 :1 :1 (120 ml) gelöst und 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und mit Essigester (150 ml) verdünnt, mit ges. NaCI (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Si02) mit dem Eluens Hexan- Essigester gereinigt. Ausbeute: 0.88 g (78 %), Schmp. 118 - 20°C; das derart erhaltene Oxim (0.65 g, 3.5 mmol) wird in 120°C heißer Polyphosphorsäure (10 ml) gegeben. Der Ansatz wird 30 min bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird er in Wasser aufgenommen (150 ml) und die wäßrige Lösung mit Essigester extrahiert (3x 150 ml). Die vereinigten Essigester-Extrakte werden getrocknet (Na2S04) ur|d i- Vak. eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch (Si02) mit dem Eluens Hexan-Essigester gereinigt. Ausbeute: 202 mg (31 %), Schmp. 133 - 5°C
nach Methode B:
1 ,2,3,5-Tetrahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on (410 mg, 2.21 mmol) (W. Ried,
W. Käppeler, Liebigs Ann. Chem. 1965, 688, 177) wird in Methanol (25 ml) gelöst und mit Magnesium (538 mg, 22.1 mmol) versetzt. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz filtriert, der Filterrückstand mit Essigester gewaschen, und die vereinigten Filtrate eingeengt. Säulenchromatographische
(Si02) Reinigung mit dem Eluens Hexan-Essigester liefern 290 mg (71 %) des
Produkts.
1 H-NMR (CDCI3): 1.60-1.80 (m, 3H), 2.03-2.20 (m, 2H), 2.26-2.40 (m, 1 H), 2.96 (td, 1 H), 3.20-3.32 (m, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 7.00 (td, 1 H), 7.17 (td, 1 H), 7.21
(dd, 1 H), 8.32 (br. s, 1 H).
MS (EI) m/e = 187 (M+) B) 5-te/τ-Butoxycarbonyl-3a-fluor-1 ,2,3,3a,5.9b-hexahvdrocvclopenta- rc]chinolin-4-on
Eine Lösung von 374 mg (2.0 mmol) 1 ,2,3,3a,5,9b-Hexahydrocyclopenta- [c]chinolin-4-on in 50 ml THF wird bei Raumtemp. mit 655 mg (3.0 mmol) Pyrokohlensäure-di- ert-butylester und 367 mg (3.0 mmol) 4-(Dimethy!amino)- pyridin versetzt. Nach 64 h bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan- Essigester gereinigt. Dabei werden 350 mg 5-tetf-Butoxycarbonyl-1 ,2,3,3a,5,9b- hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on isoliert:
1H-NMR (CDCI3): 1.43 - 1.83 (m, 3H), 1.63 (s, 9H), 1.95 - 2.12 (m, 2H), 2.44 (m, 1 H), 2.98 (td, 1 H), 3.20 (q, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 7.06 (td, 1 H), 7.20 (td, 1 H), 7.24 (dd, 1 H). Zu einer Lösung aus 0.25 ml (2.4 mmol) Diethylamin in 20 ml THF werden bei -70 °C 1.5 ml (2.4 mmol) π-Butyllithium (1.6M in Hexan) getropft. Nach % h bei -70 °C wird ein Lösung von 350 mg (1 ,2 mmol) 5-te/t-Butoxycarbonyl- 1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 10 ml THF dazugegeben. Der Ansatz wird 1 h bei -70 °C gerührt, anschließend mit 1.13 g (3.6 mmol) Λ/-Fluor-(phenylsulfonyl)imid versetzt und innerhalb von 3 h auf Raumtemp. erwärmt. Nach 2 d Rühren bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Hexan-Essigester an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt: 360 mg Produkt.
1H-NMR (CDCI3): 1.62 (s, 9H), 1.86 - 2.29 (m, 5H), 2.41 (m, 1 H), 3.62 (dm, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.27 (t, 1 H).
C) 3a-Fluor-1 ,2,3.3a,5,9b-hexahvdrocvclopentafclchinolin-4-on
Eine Lösung von 350 mg (1.1 mmol) 5-fe/τ-Butoxycarbonyl-3a-fluor-
1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 5 mL Dichlormethan werden mit 5 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemp. versetzt. Nach 1 h wird der
Ansatz mit Wasser (100 ml) und Essigester (100 ml) verdünnt. Die organische
Phase wird abgetrennt, mit Wasser (50 ml), ges. NaHC03 (2 x 50 ml) und ges.
NaCI (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt.
Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 160 mg Produkt.
1H-NMR (CDCI3): 1.72 (m, 1 H), 1.90 - 2.55 (m, 5H), 3.64 (dt, 1 H), 6.89 (d, 1 H),
7.08 (t, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 8.93 (br.s, NH).
MS (El) m/e = 205 (M+) D) 3a-Fluor-1.2.3.3a.5.9b-hexahvdrocvclopentarc1chinolin-4-thion
Eine Lösung von 150 mg (0.73 mmol) 3a-Fluor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydro- cyclopenta[c]chinolin-4-on in 50 ml THF wird mit 607 mg (1.5 mmol) Lawessons Reagenz versetzt. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens: Hexan- Essigester): 150 mg Produkt. 1 H-NMR (CDCI3): 1.69 (m, 1 H), 1.88 - 2.62 (m, 5H), 3.56 (dd, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 7.16 (td, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 9.79 (br. s, NH). MS (El) m/e = 221 (M+)
Beispiel 1
4-Amino-3a-fluor-2,3.3a.9b-tetrahvdro-1H-cyclopentaMchinolin 142 mg (0.64 mmol) 3a-Fluor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4- thion werden in 50 ml 7 M methanolischer Ammoniaklösung gelöst. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz i. Vak. eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Dichlormethan-Ethanol als Eluens gereinigt: 108 mg Produkt, Schmp. 174 - 6°C. 1 H-NMR (CDCI3): 1.68 (m, 1 H), 1.77 - 2.01 (m, 2H), 2.09 - 2.51 (m, 3H), 3.53 (dd, 1 H), 4.34 (br., 2H), 7.00 (t, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 7.19 (d, 1 H). MS (El) m/e = 204 (M+)
Beispiel 2
4-Amino-3a.6-difluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cvclopentarc1chinolin
Figure imgf000024_0001
5-te/t-Butoxycarbonyl-3a,6-difluor-1.2.3.3a.5.9b-hexahvdrocvclopentarc1chinolin-
4-on
Eine Lösung von 180 mg (0.9 mmol) 6-Fluor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclo- penta[c]chinolin-4-on (WO99/41240) in 10 ml THF wird bei Raumtemp. mit 284 mg (1.3 mmol) Pyrokohlensäure-di-tetf-butylester und 158 mg (3.0 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin versetzt. Nach 48 h bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt. Dabei werden 240 mg (0.8 mmol) 5-tetf-Butoxycarbonyl-6-fluor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on isoliert, die in 20 ml THF gelöst werden. Dazu wird bei -70 °C 3.2 mL (1.6 mmol) einer 0.5 M Kaliumhexamethyldisilazid-Toluol-Lösung getropft. Der Ansatz wird 1 h bei -70 °C gerührt, anschließend mit 742 mg (2.4 mmol) Λ/-Fluor- (phenylsulfonyl)imid versetzt und 4 h bei -70 °C und 20 h bei Raumtemp. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen , getrocknet (Na S04) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 200 mg Produkt. 1H-NMR (CDCI3): 1.55 - 1.70 (m, 1 H), 1.62 (s, 9H), 1.90 - 2.50 (m, 5H), 3.66 (dm, 1 H), 7.00 - 7.18 (m, 3 H).
3a.6-Difluor-1.2.3.3a.5.9b-hexahvdrocvclopentafc1chinolin-4-on
Eine Lösung von 200 mg (0.6 mmol) 5-te/t-Butoxycarbonyl-3a,6-difluor- 1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 2 ml Dichlormethan werden mit 2 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemp. versetzt. Nach 30 min wird der Ansatz mit Wasser und Essigester verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, ges. NaHC03 und ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt. Säulenchroamtographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 60 mg Produkt.
1H-NMR (CDCI3): 1.72 (m, 1H), 1.91 - 2.57 (m, 5H), 3.68 (dt, 1 H), 6.93 - 7.08 (m, 3H), 7.63 (br.s, NH).
3a.6-Difluor-1.2.3.3a.5,9b-hexahvdrocvclopentarclchinolin-4-thion Eine Lösung von 60 mg (0.27 mmol) 3a,6-Difluor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydro- cyclopenta[c]chinolin-4-on in 15 ml THF wird mit 288 mg (0.71 mmol) Lawessons Reagenz versetzt und 1.5 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens: Hexan-Essigester): 50 mg Produkt. H-NMR (CDCI3): 1.71 (m, 1 H), 1.918 - 2.62 (m, 5H), 3.56 (dm, 1 H), 6.98 - 7.15 (m, 3H), 9.39 (br. s, NH).
4-Amino-3a.6-difluor-2,3,3a.9b-tetrahvdro-1 H-cvclopentarc1chinolin
50 mg (0.21 mmol) 3a-Fluor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4- thion werden in 15 ml 7 M methanolischer Ammoniaklösung gelöst. Nach 1 h
Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz i. Vak. eingeengt und der
Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Dichlormethan-Ethanol als Eluens gereinigt: 25 mg Produkt.
1 H-NMR (CDCI3): 1.69 (m, 1 H), 1.92 (m, 2H), 2.20 (m, 1 H), 2.33 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 3.52 (dd, 1 H), 5.86 (br., 2H), 6.88 - 7.02 (m, 3H).
MS (El) m/e = 222 (M+) Beispiel 3
4-Amino-8-brom-3a-fluor-2,3,3a.9b-tetrahydro-1H-cvclopentarc1chinolin
Figure imgf000026_0001
5-ferf-Butyloxycarbonyl-8-brom-3a-fluor-1.2,3.3a,5,9b-hexahvdrocvclo- pentafclchinolin-4-on Eine Lösung von 1.53 g (5.75 mmol) 8-Brom-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclo- penta[c]chinolin-4-on (Wo 99/41240) in 120 ml THF wird bei Raumtemp. mit
1.88 g (8.63 mmol) Pyrokohlensäure-di-tert-butylester und 1.05 g (8.63 mmol)
4-(Dimethylamino)pyridin versetzt. Nach 5 Tagen bei Raumtemp. wird das
Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt. Dabei werden 1.83 g 5-terf-Butoxy- carbonyl-8-brom-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on isoliert:
MS (El) m/e = 365/367 (M+)
Zu einer Lösung aus 1.56 ml (15.0 mmol) Diethylamin in 100 ml THF werden bei
-70 °C 9.4 ml (15.0 mmol) n-Butyllithium (1.6M in Hexan) getropft. Nach 1 h bei -70 °C wird eine Lösung von 1.83 g (5.0 mmol) 5-tetf-Butoxycarbonyl-8-brom-
1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 20 ml THF dazugegeben.
Der Ansatz wird 1 h bei -70 °C gerührt, anschließend mit 6.30 g (20.0 mmol)
Λ/-Fluor(phenylsulfonyl)imid versetzt und innerhalb von 1 h auf Raumtemp. erwärmt. Nach 15 h Rühren bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Hexan-Essigester an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt: 1.38 g Produkt.
MS (El) m/e = 383/385 (M+)
8-Brom-3a-fluor-1 ,2.3,3a,5.9b-hexahvdrocvclopentarclchinolin-4-on Eine Lösung von 1.38 g (3.6 mmol) 5-terf-Butoxycarbonyl-8-brom-3a-fluor- 1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 7 ml Dichlormethan wird mit 7 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemp. versetzt. Nach 2 h wird der Ansatz mit Wasser und Essigester verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, ges. NaHC03 und ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt. Säulenchroamtographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 0.74 g Produkt.
1H-NMR (CDCI3): 1.73 (m, 1 H), 1.90 - 2.54 (m, 5H), 3.62 (dt, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 9.33 (br.s, NH). MS (El) m/e = 283/285 (M+)
8-Brom-3a-fluor-1.2.3.3a.5.9b-hexahvdrocvclopentafc1chinolin-4-thion
Eine Lösung von 0.74 g (2.6 mmol) 8-Brom-3a-fluor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydro- cyclopenta[c]chinolin-4-on in 100 ml THF wird mit 2.16 g (5.34 mmol) Lawessons Reagenz 1.5 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das
Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an
Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt: 0.59 g Produkt.
1 H-NMR (CDCI3): 1.70 (m, 1 H), 1.91 - 2.61 (m, 5H), 3.54 (dm, 1 H), 6.81 (d, 1 H),
7.37 (d, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 9.91 (br. s, NH). MS (El) m/e = 299/301 (M+).
4-Amino-8-brom-3a-fluor-2,3.3a.9b-tetrahvdro-1 H-cvclopentarc1chinolin
75 mg (0.25 mmol) 8-Brom-3a-fluor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]- chinolin-4-thion werden in 20 ml 7 M methanolischer Ammoniaklösung gelöst. Nach 1.5 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz i. Vak. eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Essigester gereinigt:
60 mg Produkt, Schmp. 220°C.
1 H-NMR (CDCI3): 1.61- 2.00 (m, 3H), 2.10 - 2.52 (m, 3H), 3.50 (dd, 1 H), 5.40
(br., 2H), 6.92 (d, 1 H), 7.27 (m, 2H). MS (El) m/e = 282/284 (M+).
Beispiel 4
4-Amino-8-chior-3a-fluor-2,3.3a,9b-tetrahvdro-1H-cyclopentarc1chinolin
Figure imgf000027_0001
5-terf-Butyloxycarbonyl-8-chlor-3a-fluor-1 ,2.3.3a.5.9b-hexahvdrocvclo- pentafclchinolin-4-on
Eine Lösung von 1.70 g (7.66 mmol) 8-Chlor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclo- penta[c]chinolin-4-on (WO 99/41240) in 120 ml THF wird bei Raumtemp. mit 2.50 g (11.5 mmol) Pyrokohlensäure-di-tetf-butylester und 1.40 g (11.5 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin versetzt. Nach 22 h bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt. Dabei werden 2.35 g 5-tert- Butoxycarbonyl-8-chlor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on isoliert:
1H-NMR (CDCI3): 1.59 - 1.86 (m, 3H), 1.63 (s, 9H), 2.07 (m, 2H), 2.45 (m, 1 H), 2.99 (td, 1 H), 3.20 (q, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.24(dd, 1 H).
Zu einer Lösung aus 2.24 ml (21.5 mmol) Diethylamin in 100 ml THF werden bei -70 °C 13.4 ml (21.5 mmol) π-Butyllithium (1.6M in Hexan) getropft. Nach 1 h bei -70 °C wird eine Lösung von 2.30 g (7.2 mmol) 5-terf-Butoxycarbonyl-8- chlor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 50 ml THF dazugegeben. Der Ansatz wird 1 h bei -70 °C gerührt, anschließend mit 9.02 g (28.6 mmol) Λ -Fluor(phenylsulfonyl)imid versetzt und innerhalb von 1 h auf Raumtemp. erwärmt. Nach 15 h Rühren bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Hexan-Essigester an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt: 2.20 g Produkt.
1H-NMR (CDCI3): 1.58 - 1.74 (m, 1 H), 1.65 (s, 9H), 1.90 - 2.50 (m, 5H), 3.60 (dm, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.26 (d, 1 H).
8-Chlor-3a-fluor-1.2.3,3a,5,9b-hexahvdrocvclopentarc1chinolin-4-on Eine Lösung von 2.20 g (6.5 mmol) 5-tert-Butoxycarbonyl-8-chior-3a-fluor- 1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 10 ml Dichlormethan wird mit 10 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemp. versetzt. Nach 2 h wird der Ansatz mit Wasser und Essigester verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, ges. NaHC03 und ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt. Säulenchroamtographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 0.83 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3, [D]6-DMSO): 1.48 (m, 1 H), 1.62 - 2.26 (m, 5H), 3.32 (dt, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 6.94 (s, 1H), 10.10 (br.s, NH). MS (El) m/e = 239 (M+). 8-Chlor-3a-fluor-1 ,2,3,3a,5.9b-hexahvdrocyclopentafc1chinolin-4-thion Eine Lösung von 0.83 g (3.5 mmol) 8-Chlor-3a-fluor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydro- cyclopenta[c]chinolin-4-on in 100 ml THF wird mit 2.86 g (7.1 mmol) Lawessons Reagenz 1.5 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan- Essigester gereinigt: 0.86 g Produkt. MS (El) m/e = 255 (M+).
4-Amino-8-chlor-3a-fluor-2.3.3a.9b-tetrahvdro-1 H-cvclopentarc1chinolin 90 mg (0.35 mmol) 8-Chlor-3a-fluor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]- chinolin-4-thion werden in 20 ml 7 M methanolischer Ammoniaklösung gelöst.
Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz i. Vak. eingeengt und der
Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Essigester gereinigt:
73 mg Produkt, Schmp. 223 °C. 1 H-NMR (CDCI3, [D]6-DMSO): 1.39 (m, 1 H), 1.60 (m, 2H), 1.83 - 2.02 (m, 2H),
2.15 (m, 1H), 3.17 (dd, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1 H), 6.83 (br. s, 1 H).
MS (El) m/e = 238 (M+)
Beispiel 5
4-Amino-7-methylaminomethyl-3a-fluor-2.3.3a,5,9b-tetrahvdro-1H- cyclopentarclchinolin Dihvdrochlorid
Figure imgf000029_0001
5-tetf-Butyloxycarbonyl-3a-fluor-7-(2-furanvπ-1.2.3,3a.5.9b-hexahvdrocvclo- pentarclchinolin-4-on
Eine Lösung von 5.07 g (20.0 mmol) 7-(2-Furanyl)-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydro- cyclopenta[c]chinolin-4-on (WO 99/41240) in 350 ml THF wird bei Raumtemp. mit 6.55 g (30.0 mmol) Pyrokohlensäure-di-tert-butylester und 3.67 g (30.0 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin versetzt. Nach 7 h bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt. Dabei werden 2.53 g 5-tert- Butoxycarbonyl-7-(2-furanyl)-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on isoliert: H-NMR (CDCI3): 1.65 - 1.80 (m, 3H), 1.65 (s, 9H), 2.08 (m, 2H), 2.43 (m, 1 H),
3.00 (td, 1 H), 3.22 (q, 1 H), 6.48 (dd, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1H).
Zu einer Lösung von 1.72 ml (16.5 mmol) Diethylamin in 100 ml THF werden bei -70 °C 10.3 ml (16.5 mmol) π-Butyllithium (1.6 M in Hexan) getropft. Nach 1 h bei -70 °C wird eine Lösung von 1.94 g (5.5 mmol) 5-tetf-Butoxycarbonyl-7-(2- furanyl)-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 30 ml THF dazugegeben. Der Ansatz wird 1 h bei -70 °C gerührt, anschließend mit 6.94 g (22.0 mmol) Λ/-Fluor(phenylsulfonyl)imid versetzt und innerhalb von 1 h auf Raumtemp. erwärmt. Nach 15 h Rühren bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Hexan-Essigester an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt: 1.44 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): 1.65 (m, 1 H), 1.68 (s, 9H), 1.87 - 2.52 (m, 5H), 3.65 (dm, 1H), 6.47 (dd, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1H).
3a-Fluor-7-(2-furanvπ-1.2.3.3a.5.9b-hexahvdrocvclopentarc1chinolin-4-on Eine Lösung von 1.44 g (3.9 mmol) 5-te/t-Butoxycarbonyl-3a-fluor-7-(2-furanyl)- 1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 20 ml Dichlormethan wird mit 8 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemp. versetzt. Nach 2 h wird der Ansatz mit Wasser und Essigester verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, ges. NaHC03 und ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt. Säulenchroamtographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 0.53 g Produkt. Schmp. 203 - 6°C.
1H-NMR (CDCI3): 1.73 (m, 1 H), 1.91 - 2.55 (m, 5H), 3.65 (dm, 1 H), 6.49 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.38 (dd, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 8.23 (br.s, 1 H).
3a-Fluor-1.2.3.3a.5,9b-hexahvdrocyclopenta[c1chinolin-4-on-7-carbonsäure Eine Suspension von 0.5 g (1.8 mmol) 3a-Fluor-7-(2-furanyl)-1 ,2,3,3a,5,9b- hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 63 ml Acetonitril-Tetrachlorkohlenstoff- Wasser (2:1 :2) wird mit 5.9 g (27.6 mmol) Natriumperiodat und 0.05 g
(0.4 mmol) Ruthenium(IV)oxid versetzt und 4 h bei Raumtemp. gerührt. Der Ansatz wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigte Extrakte werden getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 0.5 M Kalilauge aufgenommen. Diese Lösung wird mit Methyl-tetf-butylether gewaschen, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2S0 ) und i. Vak. eingeengt: 0.31 g Produkt. 1 H-NMR ([D]6-DMSO): 1.60 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.96 - 2.16 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 3.56 (dt, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.58 (dd, 1H), 10.71 (br.s, 1H).
7-r((N-tet -Butyloxycarbonyl)methylamino)methvn-3a-fluor-1.2.3.3a.5.9b- hexahvdrocvclopentarclchinolin-4-on Eine Lösung von 0.31 g (1.24 mmol) 3a-Fluor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclo- penta[c]chinolin-4-on-7-carbonsäure in 35 ml THF wird mit 0.20 ml (1.44 mmol) Triethylamin und 0.14 ml (1.44 mmol) Chlorameisensäure-ethylester behandelt. Nach 10 min bei Raumtemp. werden 0.14 g (3.72 mmol) Natriumborhydrid und innerhalb von 15 min 19 ml Methanol dazugegeben. Nach 15 h wird der Ansatz mit Essigester verdünnt, mit 20 % Citronensäure gewaschen, getrocknet
(Na2S0 ) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan-Essigester liefert 3a-Fiuor-7-hydroxymethyl-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin- 4-on, das in 50 ml THF gelöst und bei 0 °C mit je 4 Protionen 0.34 ml (2.5 mmol) Triethylamin und 0.19 ml (2.5 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt wird. Nach beendeter Reaktion wird der Ansatz auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2S0 ) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml 2 M methanolischer Methylamin-Lösung aufgenommen und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden i. Vak. entfernt und der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst. 0.81 g (3.72 mmol) Pyrokohlensäure-di-te/t-butylester werden dazugegeben und nach 3 h weitere 0.40 g (1.86 mmol). Nach 2 h wird der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan-Essigester liefert 49 mg Produkt. 1H-NMR CDCI3): 1.48 (s, 9H), 1.71 (m, 1 H), 1.87 - 2.53 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 3.62 (dm, 1 H), 4.36 (s, 2H), 6.68 (s, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 8.23/8.51 (br.s, 1 H).
7-ri(N-tett-Butyloxycarbonvπmethylamino)methyll-3a-fluor-1.2.3,3a.5.9b- hexahvdrocvclopentafclchinolin-4-thion Eine Lösung von 70 mg (0.2 mmol) 7-[{(N-tett-Butyloxycarbonyl)methylamino}- methyl]-3a-fluor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 10 ml THF wird mit 160 mg (0.4 mmol) Lawessons Reagenz 1.5 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt: 72 mg Produkt.
1H-NMR CDCI3): 1.49 (s, 9H), 1.68 (m, 1 H), 1.89 - 2.61 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 3.53 (dm, 1 H), 4.39 (s, 2H), 6.70 (s, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 9.47 (br.s, 1 H).
4-Amino-7-methylaminomethyl-3a-fluor-2.3,3a.5.9b-tetrahvdro-1 H- cvclopentafclchinolin Dihvdrochlorid
67 mg (0.18 mmol) 7-[{(N-te/t-Butyloxycarbonyl)methylamino}methyl]-3a-fluor- 1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-thion on werden in 10 ml 7 M ammoniakalischem Methanol 2 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Abdestillieren des flüchtigen Bestandteile i. Vak. wird der Rückstand säulenchromatographisch mit Dichlormethan-Methanol an Kieselgel gereinigt: 52 mg (0.15 mmol) 4-Amino-
7-[{(N-tet -butyloxycarbonyl)methylamino}methyl]-3a-fluor-2,3,3a,5,9b-tetra- hydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin. Diese werden in 2 ml 4 M salzsaurem Dioxan
1.5 h bei Raumtemp. gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden i. Vak. entfernt.
MS (El) m/e = 247 ([M - 2 HCI]+).
Beispiel 6
4-Amino-7-r2-(methylamino)ethvπ-3a-fiuor-2.3.3a.5.9b-tetrahydro-1H- cyclopentarclchinolin Dihvdrochlorid
Figure imgf000032_0001
7-Vinyl-1 ,2,3.5-tetrahvdrocvclopentarc1chinolin-4-on Eine Lösung von 2.0 g (7.6 mmol) 7-Brom-1 ,2,3,5-tetrahydrocyclopenta[c]- chinolin-4-on, 2.6 ml (9.9 mmol) Vinyltributylzinn und 0.44 g (0.38 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium wird entgast und mit Stickstoff belüftet. Nach 6stündigem Erwärmen auf 110 °C wird der Ansatz eingeengt und der Rückstand auf Kieselgel aufgezogen. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 1.41 g Produkt.
1H-NMR (CDCI3): 2.26 (pent, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 5.41 (d, 1 H), 5.91 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 7.33 (d, 1H), 7.38 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 11.22 (br.s, 1 H).
7- Qxiranyl-1 ,2.3.5-tetrahvdrocvclopenta[c1chinolin-4-on Eine Lösung von 1.41 g (6.7 mmol) 7-Vinyl-1 ,2,3,5-tetrahydrocyclopenta[c]- chinolin-4-on in 200 ml Chloroform wird bei Raumtemp. mit /nCPBA versetzt. Nach 15 h bei Raumtemp. wird der Ansatz mit ges. Na2S03 (2 x 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 0.59 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): 2.25 (pent, 2H), 2.85 (dd, 1 H), 3.03 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.20 (dd, 1 H), 3.98 (dd, 1 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 11.44 (br.s, 1 H).
7-(2-Hvdroxyethyl)-1.2,3,3a.5,9b-hexahydrocvclopentarc1chinolin-4-on Eine Lösung von 0.59 g (2.6 mmol) 7- Oxiranyl-1 ,2,3,5-tetrahydrocyclopenta[c]- chinolin-4-on in 100 ml Methanol wird mit 1.26 g (52.0 mmol) Magnesium und 0.06 ml Essigsäure versetzt. Der Ansatz wird 4 h bei Raumtemp. gerührt und mit weiteren 0.63 g (26.0 mmol) Magnesium versetzt. Nach 15 h bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml 10 % Salzsäure angesäuert und mit Essigester (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2S0 ) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 0.39 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): 1.57 - 1.78 (m, 3H), 2.01 - 2.18 (m, 2H), 2.29 (m, 1 H), 2.82 (t, 2H), 2.93 (td, 1 H), 3.23 (q, 1 H), 3.86 (t, 2H), 6.62 (d, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 8.31 (br.s, 1 H).
7-r2-(te/t-Butyldimethylsilyloxy ethvπ-1.2,3.3a.5.9b-hexahvdrocvclo- pentafc]chinolin-4-on
Bei 0 °C werden 0.62 g (5.4 mmol) tert-Butyldimethylsilylchlorid und 0.72 g (10.7 mol) Imidazol zu einer Lösung von 0.62 g (2.7 mmol) 7-(2-Hydroxyethyl)- 1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 10 ml DMF gegeben. Nach 4 h bei Raumtemp. wird der Ansatz mit Ether verdünnt, mit Wasser, 10 % Citronensäure und ges. NaHC03 gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan-Essigester an Kieseigel liefert 0.79 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): 0.02 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.71 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.32 (m, 1 H), 2.78 (t, 2H), 2.96 (td, 1 H), 3.26 (q, 1 H), 3.80 (t, 2H), 6.60 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1H), 7.14 (d, 1 H), 7.93 (br. s, 1H).
5-teΛ -Butyloxycarbonyl-7-r2-(tet -butyldimethylsilyloxy)ethvn-3a-fluor- 1.2.3.3a.5.9b-hexahvdrocvclopentafc1chinolin-4-on Eine Lösung von 0.79 g (2.3 mmol) 7-[2-(terf-Butyldimethylsilyioxy)ethyl]- 1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 60 ml THF wird mit 0.75 g (3.4 mmol) Pyrokohlensäure-di-terf-butylester und 0.42 g (3.4 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin 18 h bei Raumtemp. gerührt. Weitere 0.37 g (1.7 mmol) Pyrokohlensäure-di-te/t-butylester und 0.21 g (1.7 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin werden hinzugefügt, und nach 4 h wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt: 1.0 g 5-tett-Butyloxycarbonyl-7-[2- (terf-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4- on.
1H-NMR (CDCI3): 0.01 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.65 (s, 9H), 1.72 (m, 3H), 2.04 (m, 2H), 2.41 (m, 1 H), 2.79 (t, 2H), 2.96 (td, 1 H), 3.19 (q, 1 H), 3.78 (t, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.93 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1H).
Zu einer Lösung von 0.71 ml (6.8 mmol) Diethylamin in 50 ml THF werden bei -70 °C 4.3 ml (6.8 mmol) n-Butyllithium (1.6 M in Hexan) getropft. Nach 1 h bei -70 °C wird eine Lösung von 1.0 g (2.3 mmol) 5-terf-Butyloxycarbonyl-7-[2-(tett- butyldimethylsilyloxy)ethyl]-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 10 ml THF dazugegeben. Der Ansatz wird 1 h bei -70 °C gerührt, anschließend mit 2.87 g (9.1 mmol) Λ/-Fluor(phenylsulfonyl)imid versetzt und innerhalb von 1 h auf Raumtemp. erwärmt. Nach 15 h Rühren bei Raumtemp. wird das Reaktionsgemisch eingeengt und mit Hexan-Essigester an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt: 0.77 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): 0.01 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.61 - 1.71 (m, 1 H), 1.67 (s, 9H), 1.87 - 2.49 (m, 5H), 2.80 (t, 2H), 3.62 (dm, 1 H), 3.81 (m, 2H), 6.68 (d, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H).
3a-Fluor-7-(2-hvdroxyethyl)-1.2.3.3a.5,9b-hexahvdrocvclopentarclchinolin-4-on 0.77 g (1.7 mmol) 5-te/t-Butyloxycarbonyl-7-[2-(tet?-butyldimethylsilyloxy)ethyl]- 3a-fluor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on werden in 10 ml 4 M salzsaurem Dioxan 2 h bei Raumtemp. gerührt. Der Ansatz wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit ges. NaHC03 gewaschen, getrocknet (Na2S0 ) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 0.26 g Produkt. MS (El) m/e = 249 (M+).
7-r2-((N-tett-Butyloxycarbonyl)methylamino)ethvn-3a-fluor-1.2.3.3a.5.9b- hexahydrocvclopentafclchinolin-4-on
Eine Lösung von 0.15 g (0.46 mmol) 3a-Fluor-7-(2-hydroxyethyl)-1 ,2,3,3a,5,9b- hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 20 ml THF wird bei -5 °C mit 0.07 ml (0.5 mmol) Triethylamin und 0.04 ml (0.5 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt und 1.5 h bei 0 °C gerührt. Der Ansatz wird mit 10 % Citronensäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S0 ) und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml 2 M methanolischer Methylamin-Lösung aufgenommen und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden i. Vak. entfernt und der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst. 0.31 g (1.4 mmol) Pyrokohlensäure- di-tetf-butylester werden dazugegeben und nach 4 h weitere 0.10 g. Nach 6 h wird der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S0 ) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan-Essigester liefert 0.12 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): 1.40 (s, 9H), 1.68 (m, 2H), 1.88 - 2.52 (m, 4H), 2.76 (t, 2H),
2.83 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.60 (dm, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.90 (br., 1 H), 7.17 (d, 1 H), 8.31/8.57 (br. 1 H).
7-r2-{(N-tet -Butyloxycarbonvπmethylamino)ethvn-3a-fluor-1.2.3.3a.5.9b- hexahvdrocvclopentarclchinolin-4-thion
Eine Lösung von 0.12 g (0.33 mmol) 7-[2-{(N-tetf-Butyloxycarbonyl)methyl- amino}ethyl]-3a-fluor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 15 ml THF wird mit 0.27 g (0.67 mmol) Lawessons Reagenz 1.5 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt: 0.10 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): 1.41 (s, 9H), 1.67 (m, 2H), 1.88 - 2.59 (m, 4H), 2.76 (br.t, 2H),
2.84 (s, 3H), 3.44 (br.t, 2H), 3.50 (dm, 1 H), 6.68 (br., 1 H), 7.00 (br., 1 H), 7.21 (d, 1 H), 9.57 (br. 1 H). 4-Amino-7-r2-((N-tet -butyloxycarbonyl)methylamino)ethyll-3a-fluor-2.3.3a.5.9b- tetrahvdro-1 H-cvclopentafc chinolin
0.10 g (0.26 mmol) 7-[2-{(N-terf-Butyloxycarbonyl)methylamino}ethyl]-3a-fluor- 1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-thion werden in 10 ml 7 M ammoniakalischem Methanol 2 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Abdestillieren des flüchtigen Bestandteile i. Vak. wird der Rückstand säulenchromatographisch mit Dichlormethan-Methanol an Kieselgel gereinigt: 89 mg Produkt.
1H-NMR (CDCI3): 1.43 (s, 9H), 1.56 - 2.50 (m, 6H), 2.75 (br.t, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.42 (br.m, 2H), 3.48 (dd, 1 H), 5.31 (s, 2H), 6.82 (br., 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.10 (d,
1 H).
MS (FAB) m/e = 362 (M+).
4-Amino-7-f2-(methylamino)ethyl1-3a-fluor-2.3.3a.5.9b-tetrahvdro-1 H- cyclopentafclchinolin Dihvdrochlorid
85 mg (0.23 mmol) 4-Amino-7-[2-{(N-terr-butyloxycarbonyl)methylamino}methyl]- 3a-fluor-2,3,3a,5,9b-tetrahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin werden in 5 ml 4 M salzsaurem Dioxan 1 h bei Raumtemp. gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden i. Vak. entfernt. MS (Cl) m/e = 262 ([MH - 2 HCI]+).
Beispiel 7
4-Amino-7-r3-(3-chlorben2ylamino)propyn-3a-fluor-2.3.3a.9b-tetrahvdro-1H- cyclopenta chinolin Dihvdrochlorid
Figure imgf000036_0001
7-(2-Methoxycarbonylethenyl)-1.2.3.5-tetrahvdrocvclopentafclchinolin-4-on Eine Suspension von 528 mg (2.0 mmol) 7-Brom-1 ,2,3,5-tetrahydrocyclo- penta[c]chinolin-4-on (WO 99/41240), 0.36 ml (4.0 mmol) Acrylsäure- methylester, 116 mg (0.1 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 0.56 ml (4.0 mmol) Triethylamin in 25 ml DMF wird 3 h bei 120 °C gerührt. Der Ansatz wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt. Reinigung des Rückstands an Kieselgel mit Dichlormethan-Ethanol liefert 550 mg Produkt.
1H-NMR ([D6]-DMSO): δ = 2.12 (pent, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.61 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.56 (s, 2H), 7.67 (d, 1 H), 11.19 (br.s, 1 H).
7-(2-Methoxycarbonylethyl)-1 ,2.3.3a.5,9b-hexahvdrocvclopenta clchinolin-4-on Eine Lösung von 550 mg (2.0 mmol) 7-(Methoxycarbonylethenyl)-1 ,2,3,5- tetrahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 130 ml Methanol-THF 3:1 wird mit 972 mg (40.0 mmol) Magnesium versetzt und 24 h bei Raumtemp. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Glasfaser filtriert, der Filterrückstand mit Dichlor- methan-Methanol gewaschen und die vereinigten Filtrate i. Vak. eingeengt. Reinigung des Rückstands an Kieselgel liefert 120 mg Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.57 - 1.77 (m, 3H), 2.02 - 2.18 (m, 2H), 2.31 (m, 1 H), 2.63 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.94 (td, 1 H), 3.23 (q, 1 H), 3.69 (s, 3H), 6.58 (d, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 7.12 (d, 1H), 8.11 (br.s, 1 H).
7-(3-Hvdroxypropyl)-1.2,3.3a,5,9b-hexahvdrocvclopentaFc1chinolin-4-on
Eine Lösung von 4.0 g (14.6 mmol) 7-(2-Methoxycarbonylethyl)-1 ,2,3,3a,5,9b- hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 60 ml THF und 100 ml Methanol wird
24 h mit 29 ml 1 M wäßriger Natronlauge gerührt. Mit 10 % Schwefelsäure wird der Ansatz auf pH 5 eingestellt und mit Dichlormethan und Essigester extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt.
Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan-Methanol werden 3.4 g 7-(Carboxyethyl)-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on isoliert.
1H-NMR (CDCI3, [D]6-DMSO): δ = 1.17 - 1.40 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.93 (m,
1 H), 2.21 (t, 2H), 2.50 (m, 3H), 2.84 (q, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 6.46 (dd, 1 H), 6.73 (d,
1 H), 9.27 (s, 1H).
3.1 g (11.9 mmol) der Säure werden in 200 ml THF gelöst und bei 0 °C mit 1.23 ml (13.1 mmol) Chlorameisensäure-ethylester und 1.84 ml (13.1 mmol) Triethylamin versetzt. Nach 10 min werden 2.25 g (59.5 mmol) Natriumborhydrid dazugegeben und innerhalb von 10 min 200 ml Methanol zugetropft. Nach 30 min bei Raumtemp. wird der Ansatz i. Vak. konzentiert und der Rückstand mit Essigester-Dichlormethan (9:1) extrahiert. Die Extrakte werden mit ges. NaCI gewaschen, getrocknet (Na2S04) und. i. Vak. eingengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 2.7 g Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.58 - 1.79 (m, 4H), 1.89 (m, 2H); 2.10 (m, 2H), 2.30 (m, 1 H), 2.67 (t, 2H), 2.94 (td, 1 H), 3.23 (q, 1 H), 3.70 (t, 2H), 6.60 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 8.26 (br.s, 1 H).
7-r3-(tett-Butyldimethylsilyloxy)propyll-1.2.3.3a.5.9b-hexahvdrocvclopentafcl- chinolin-4-on
Bei 0 °C werden 3.65 g (24.5 mmol) terf-Butyldimethylsilylchlorid und 3.29 g
(48.9 mol) Imidazol zu einer Lösung von 3.0 g (12.2 mmol) 7-(3-Hydroxypropyl)-
1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 50 ml DMF gegeben. Nach 3 h wird der Ansatz mit Essigester verdünnt, mit Wasser, 10 % Citronensäure und ges. NaHC03 gewaschen, getrocknet (Na2S0 ) und i. Vak. eingeengt.
Säulenchromatographie mit Hexan-Essigester an Kieselgel liefert 4.62 g
Produkt. H-NMR (CDCI3): δ = 0.05 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.54 - 1.84 (m, 3H), 2.00 - 2.14 (m, 2H), 2.28 (m, 1 H), 2.61 (t, 2H), 2.92 (td, 1 H), 3.21 (q, 1 H), 3.62 (t, 2H), 6.53
(d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.82 (br.s, 1 H).
5-tett-Butyloxycarbonyl-7-f3-(fetf-butyldimethylsilyloxy)propyπ-3a-fluor- 1 ,2.3,3a.5.9b-hexahvdrocvclopentafclchinolin-4-on Eine Lösung von 4.62 g (12.9 mmol) 7-[3-(terf-Butyldimethylsilyloxy)propyl]- 1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[cjchinolin-4-on in 250 ml THF wird mit 4.22 g (19.3 mmol) Pyrokohlensäure-di-ter -butylester und 2.37 g (19.3 mmol) 4-(Dimethylamino)pyridin 24 h bei Raumtemp. gerührt. Das Lösungsmittel wird i. Vak. entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel mit Hexan-Essigester gereinigt: 5.33 g 5-terf-Butyloxycarbonyl-7-[3-(terf-butyl- dimethylsilyloxy)propyl]-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on. MS (El) m/e = 459 (M+).
Zu 0.50 g (1.1 mmol) 5-tetf-Butyloxycarbonyl-7-[3-(tetf-butyldimethylsilyl- oxy)propyl]-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 20 ml THF werden bei -70 ° C 4.4 ml (2.2 mmol) 0.5 M Kaliumhexamethyldisilazid-Toiuol- Lösung getropft. Nach 1 h bei -70 °C werden 0.95 g (3.3 mmol) N-Fluor- (phenylsulfonyl)imid dazugegeben und 4 h bei -70 °C und 18 h bei Raumtemp. gerührt. Der Ansatz wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S0 ) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester leifert 0.40 g Produkt.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.06 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.81 (m, 2H), 1.87 - 2.45 (m, 4H), 2.64 (t, 2H), 3.59 (m, 1 H), 3.63 (t, 2H), 6.66 (s, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H). 3a-Fluor-7-(3-hvdroxypropyπ-1.2.3.3a.5,9b-hexahvdrocvclopentarc1chinolin-4-on 0.40 g (0.84 mmol) 5-tet -Butyloxycarbonyl-7-[3-(-:ett-butyldimethylsilyloxy)- propyl]-3a-fluor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit 5 ml Trifluoressigsäure behandelt. Nach 1 h bei Raumtemp. wird der Ansatz mit Essigester verdünnt, mit Wasser und ges. NaHCθ3 gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 60 mg Produkt und 100 mg (0.28 mmol) 3a-Fiuor-7-(3-trifluoroxycarbonyipropyl)-1 ,2,3,3a,5,9b- hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on, die mit 192 mg (1.4 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml MeOH in weitere 60 mg Produkt übergeführt werden. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.60 (br., 1 H), 1.72 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.95 - 2.52 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 3.60 (m, 1 H), 3.71 (t, 2H), 6.69 (s, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.16 (d, 1H), 8.63 (br.s, 1 H).
7-r3-(3-Chlorbenzylamino)propyll-3a-fluor-1.2,3.3a.5.9b-hexahvdrocvclo- pentafclchinolin-4-on
Bei -70 °C wird zu 0.08 ml (0.92 mmol) Oxalylchlorid in 10 ml Dichlormethan eine Lösung von 0.10 ml (1.4 mol) DMSO in 5 ml Dichlormethan getropft. Nach 10 min bei -70 °C werden eine Lösung von 120 mg (0.46 mmol) 3a-Fluor-7-(3- hydroxypropyl)-3a-fluor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 10 ml Dichlormethan und nach 2 h bei -70 °C 0.57 ml (4.1 mmol) Triethylamin hinzugefügt. Der Ansatz wird auf Raumtemp. erwärmt, noch 1 h gerührt und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml 1 ,2-Dichlorethan und 10 ml THF gelöst, mit 0.06 ml (0.69 mmol) 3-Chlorbenzylamin, 145 mg (0.69 mmol)
Natrium(triacetoxy)borhydrid und 0.27 ml (4.6 mmol) Essigsäure versetzt und 24 h bei Raumtemp. gerührt. Der Ansatz wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04) u. i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester-Methanol liefert 120 mg Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.64 (m, 1 H), 1.70 - 2.20 (m, 5H), 2.32 (m, 2H), 2.61 (m, 4H), 3.46 (br., 2H), 3.58 (dt, 1 H), 3.80 (s, 2H), 6.80 (s, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 3H), 7.48 (s, 1 H), 10.53 (br.s, 1 H).
7-r3-(Λ/-tetf-Butoxycarbonyl-3-chlorbenzylamino)propyπ-3a-fluor-1 ,2.3.3a.5.9b- hexahvdrocvclopental"c1chinolin-4-on
Eine Lösung von 120 mg (0.31 mmol) 7-[3-(3-Chlorbenzylamino)propyl]-3a-fluor- 1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on in 20 ml Dichlormethan wird mit 81 mg (0.37 mmol) Di-terf-butylkohlensäureanhydrid versetzt und 24 h bei Raumtemp. gerührt. Der Ansatz wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04) und i. Vak. eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester liefert 100 mg Produkt. 1H-NMR (CDCI3): δ = 1.49 (s, 9H), 1.62 - 2.57 (m, 10H), 3.22 (br., 2H), 3.59 (dm, 1 H), 4.41 (s, 2H), 6.54 (s, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.10 (br., 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.25 (m, 2H), 7.59 (br., 1 H).
7-r3-(Λ -tetτf-Butoxycarbonyl-3-chlorbenzylamino)propyn-3a-fluor-1.2.3.3a,5.9b- hexahvdrocvclopentafclchinolin-4-thion Eine Lösung von 100 mg (0.21 mmol) 7-[3-(Λ/-tetf-Butoxycarbonyl-3-chlorbenzyl- amino)propyl]-3a-fluor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-on und 223 mg (0.55 mmol) Lawessons Reagenz in 15 ml THF wird 1.5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand säulenchromato- grapisch mit Hexan-Essigester gereinigt: 80 mg Produkt. MS (Cl) m/e = 503 (M+).
4-Amino-7-r3-(Λ/-tet -butoxycarbonyl-3-chlorbenzylamino)propyπ-3a-fluor- 2.3.3a.9b-tetrahvdro-1 H-cvclopentafc1chinolin
80 mg (0.16 mmol) 7-[3-(/V-te/ϊ-Butoxycarbonyl-3-chlorbenzylamino)propyl]-3a- fluor-1 ,2,3,3a,5,9b-hexahydrocyclopenta[c]chinolin-4-thion werden in 15 ml 7 M ammoniakalischem Methanol 1 h bei Raumtemp. gerührt. Nach Abdestiilieren des flüchtigen Bestandteile i. Vak. wird der Rückstand säulenchromatographisch mit Dichlormethan-Methanol an Kieselgel gereinigt: 60 mg Produkt. MS (Cl) m/e = 486 (M+).
4-Amino-7-r3-(3-chlorbenzylamino)propyl1-3a-fluor-2.3.3a.9b-tetrahvdro-1 H- cvclopentafclchinolin Dihvdrochlorid
60 mg (0.12 mmol) 4-Amino-7-[3-(Λ/-terf-butoxycarbonyl-3-chlorbenzylamino)- propyl]-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin werden in 5 ml 4 M salzsaurem Dioxan 1 h bei Raumtemp. gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden i. Vak. entfernt: 70 mg. MS (Cl) m/e = 385 ([M - 2 HCI]+). Analog können hergestellt werden:
4-Amino-3a,7-difluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin 4-Amino-3a,8-difluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin 4-Amino-3a-fluor-7-methoxy-2,3,3a,9b-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin 4-Amino-3a-fluor-8-methoxy-2,3,3a,9b-tetrahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin 4-Amino-3a-fluor-7-methyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin 4-Amino-3a-fluor-8-methyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin 4-Amino-3a-fluor-8-nitro-2,3,3a,9b-tetrahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin 4-Amino-3a-fluor-8-trifluormethyl-2,3,3a,9b-tetrahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin 4-Amino-3a-fluor-8-cyano-2,3,3a,9b-tetrahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin 4-Amino-3a-fluor-7-(2-furanyl)-2,3,3a,9b-tetrahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin 4-Amino-7-(3-chlorbenzylamino)-3a-fluor-1 ,2,3,3a,7,8,9,10b-octahydro- dicyclopenta[c,g]chinolin Dihydrochlorid

Claims

Patentansprüche
1.) Verbindungen der Formel I, deren tautomere und isomere Formen oder Salze
Figure imgf000042_0001
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander bedeuten: a) Wasserstoff, bJ C^e-Alkyl, c) OR3, d) NRÖR9 e) CN, f) Acyl, g) C02R1°, h) CONRÖR9, i) CSNRÖR9,
R3 bedeutet einen gesättigten oder ungesättigten C-i-5-Alkylenrest, der 1 - bis 4-fach mit
OR8, NR1 1 R12 oder C-ι- -Alkyl substituiert sein kann und bei dem 1 oder 2
CH2-Gruppen durch O, S(0)n, NR1 1 , =N- oder Carbonyl ersetzt sein können, und der mit einer Methano-, Ethano- oder Propano-Gruppe überbrückt sein kann,
R4, R5, R8 und R7 unabhängig voneinander bedeuten a) Wasserstoff, b) Halogen, c) S(0)nR8, d) OR8, e) COOR8, f) COR8, g) CONR8R13, h) CSNR8R13, i) C(NR8)NR9Rl3
J) NR14R15 k) C-|_6-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, OR8, SR8,
NR14R15J phenyl, 5-6-gliedrigem Heteroaryl mit 1-4 N-, S- oder O-Atomen oder
C3_7-Cycloalkyl,
I) C3.7-Cycloalkyl, m) C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl oder Halogen, n) C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl oder Halogen, o) Ce-irj-Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, CN, Ci-4-Alkyl,
SR8 oder OR8> p) 5-6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 4 N-, O- oder S-Atomen, das einen ankondensierten Benzolring enhalten und substituiert sein kann mit Halogen, N02, Cyano, -OR8, SR8, C1.4-Alkyl, CF3 oder NR8R13 q) CN, r) N02, s) CF3, t) OCF3,
R4 und R5, R5 und R6 oder R6 und R7 bilden gemeinsam mit 2 benachbarten
Kohlenstoffatomen eine 5-oder 6-giiedrigen Karbocyclus, der mit NR"!4R15 substituiert sein kann,
R8, R9 und R10 unabhängig voneinander bedeuten: a) Wasserstoff, bJ C^e-Alkyl, c) Cg-io-Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen oder C-ι- -Alkyl
R1 1 und R12 unabhängig voneinander bedeuten: a) Wasserstoff, b) C-|.6-Alkyl, b) COR16, c) Cθ2R10, d) CONR8R9, e) CSNR8R9, R13 bedeutet: a) Wasserstoff, b) C-j-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogenen, Amino-, Hydroxyl- oder Suifhydrylgruppen, c) C6-io-Aryl,
R^4 und R15 bedeuten unabhängig voneinander: d) Wasserstoff e) C02R1° f) C-j-β-Alkyl, gegebenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxy, Cι-4-Alkoxy, Nitro, Amino, Ci-β-Alkyl, Trifluormethyl, Carboxyl, Cyano, Carboxamido, C3.7- Cycloalkyl, Indanyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydronaphthyl,
C6-10" ry'. 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl mit 1 - 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, wobei der Aryl- und der Heteroarylrest mit Halogen,
Hydroxy, C-ι_4-Alkoxy, C-j^-Al yl, CF3, N0 . NH2, N(C-|-4-Alkyl)2 oder Carboxyl substituiert sein können, oder
R14 und R^5 bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 - 7-giiedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthalten und mit C-i-4-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Benzoyl substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus, der 1 - 3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann mit Phenyl, C1.4 Halogen oder CH2-OH,
R16 bedeutet a)Cι.6-Alkyl, b) C-6-io-Aryl bedeutet, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen oder C-i -4-Alkyl,
und n bedeutet 0, 1 oder 2.
2.) Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten.
3.) Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R3 Cι-5-Alkylen ist.
4.) Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R4, R5, R6 und R7 bedeuten: a) Wasserstoff b) Halogen, c) SR8, d) OR8, e) COOR8, f) COR8, g) CONR8R13, h) NR14R15, i) C-ι-6-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, OR8, SR8,
NR14R15, Phenyl, 5 - 6gliedrigem Heteroaryl mit 1 - 4 N-, S- oder
O-Atomen oder C3-7-Cycloalkyl, j) Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, CN, Cι.4-Alkyl,
SR8 oder OR8, k) 5 - 6gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 N-, O- oder S-Atomen, das einen ankondensierten Benzolring enthalten und substituiert sein kann mit
Halogen, N02, Cyano, Cι-4-Alkyl, CF3 oder NR8R13, I) CN, m) N02, n) CF3, o) OCF3 oder p) R4 und R5, R5 und R6 oder R6 und R7 bilden gemeinsam 2 benachbarten
Kohlenstoffatomen einen 5- oder βgliedrigen Karbocyclus, der mit NR14R15 substituiert sein kann.
5.) 4-Amino-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin, 4-Amino-3a,6-difluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin, 4-Amino-8-brom-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin, 4-Amino-8-chlor-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin, 4-Amino-7-methylaminomethyl-3a-fluor-2,3,3a,5,9b- tetrahydro-1 H- cyclopenta[c]chinolin Dihydrochlorid, 4-Amino-7-[2-(methylamino)ethyl]-3a-fluor-2,3,3a,5,9b- tetrahydro-1 H- cyclopenta[c]chinolin Dihydrochlorid,
4-Amino-7-[3-(3-chlorbenzylamino)propyl]-3a-fluor-2,3,3a,9b-tetrahydro- 1 H-cyclopenta[c]chinolin Dihydrochlorid, gemäß Anspruch 1.
6.) Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Träger- und Hilfsstoffe.
7.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II) oder deren Salz
Figure imgf000046_0001
(Ha)
oder
Figure imgf000046_0002
(llb)
worin R3 bis R7 die obige Bedeutung haben, R Methyl oder Ethyl und X Sauerstoff oder Schwefel ist, mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen, Hydroxylamin und seinen Derivaten oder Hydrazin und seinen Derivaten umsetzt und gewünschtenfalls anschließend die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
8.) Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch NOS-Synthasen ausgelöst werden.
9.) Verwendung nach Anspruch 8 zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen.
10.) Verbindungen der Formel llb)
Figure imgf000047_0001
(llb)
worin
R3 bis R7 die Bedeutung nach Anspruch 1 haben und X Sauerstoff oder Schwefel ist
11.) Verbindungen der Formel IVa
worin R3a -(CH2)3- ist und R4, R5, R6 und R7 die Bedeutung nach Anspruch 1 haben, wobei R4 - R7 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.
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