WO2000026204A1 - Nouveau derive d'aminopentane optiquement actif - Google Patents

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WO2000026204A1
WO2000026204A1 PCT/JP1999/005729 JP9905729W WO0026204A1 WO 2000026204 A1 WO2000026204 A1 WO 2000026204A1 JP 9905729 W JP9905729 W JP 9905729W WO 0026204 A1 WO0026204 A1 WO 0026204A1
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drug
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PCT/JP1999/005729
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Fumio Yoneda
Joseph Knoll
Hironori Ohde
Masatoshi Sakae
Toshiaki Moto
Takashi Ando
Seiichiro Shimazu
Kazue Takahata
Original Assignee
Fujimoto Brothers Co., Ltd.
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    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel optically active Minobentan derivative useful as a medicament, particularly a psychotropic drug, an antidepressant drug, an antiparkinsonian drug and an anti-Alheimer's disease drug, ie, substantially (+)
  • the present invention relates to (-)-tri (benzofuran-2-yl) 2-propylamino-pentane which does not contain) -isomer and a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof.
  • ethylamine derivatives have many physiological activities.
  • aromatic ethylamine derivatives have a catecholamine-substituted release-promoting effect on the central nervous system, and are promising psychotropic drugs.
  • excessive catecholamine release from storage sites such as synaptic vesicles tends to occur, and side effects such as neurotoxicity and behavioral abnormalities similar to those of stimulants have been pointed out.
  • continuous administration of a drug that promotes excessive release of catecholamines induces a decrease in catecholamine receptors and decreases the responsiveness of patients to the drug, resulting in a sufficient therapeutic effect. It is not satisfactory.
  • WO088 / 2254 disclosed a novel funetialamine derivative having a psychotropic effect.
  • This phenethylamine derivative is different from the catecholamine-substituted release-promoting action described above in that the activity of a catecholaminergic system based on a new mechanism of promoting catecholamine release by enhancing membrane potential-dependent exocytosis is enhanced. It has an effect (Catecholaminergic Activity Enhancer effect: CAE effect) and has been attracting attention [Life Science, 58, 945-952 (1996)].
  • the organic amine compound of Japanese Patent Application No. Hei 9 247445 has an asymmetric center at the carbon atom. It is a racemic mixture of two optical isomers (enantiomers). In general, the pharmacological action of such a racemic compound, which is a mixture of optical isomers, is often greater in either () or (10), and the resolution of such optical isomers requires a diastereomer salt. In addition, a method is used in which optical resolution is performed by leading to a derivative.
  • the racemic compound described in Japanese Patent Application No. 9-247445 has a flexible substituent, it is necessary to resolve the two expected optical isomers by these optical resolution methods. could not be easily achieved. Therefore, the organic amine compound described in Japanese Patent Application No. 9-247445 can be easily optically resolved to obtain the two predicted optical isomers, and the pharmacological activity of these optical isomers is screened. It is an object of the present invention to provide a more effective pharmaceutical composition
  • the object of the invention is as follows:
  • the present inventors have intensively studied to isolate optically pure and useful enantiomers from pharmaceuticals such as racemic psychotropic drugs, antidepressants, antiparkinson drugs and anti-Alzheimer's drugs. Therefore, the separation of the optically active form of the compound of Japanese Patent Application No. 9-247445 was attempted, and various optical resolutions were examined. High-performance liquid chromatography using an optically active column could be resolved using HPLC.
  • novel optically active derivatives or acid addition salts thus obtained have a psychotropic effect and an antidepressant effect based on an excellent CAE effect, and in particular, () -1- (benzofuran-2-y) ) -2-Propylaminobentanne and its pharmacologically acceptable acid addition salts were found to have a remarkable action, and the present invention was completed.
  • the compound of the present invention is a (-) enantiomer of a specific compound among the compounds described in Japanese Patent Application No. 9-247445, but is "substantially free of” isomer in the present specification.
  • the term means an optical purity of 80% ee or more, and preferably an optical purity of 90% ee or more.
  • (-)-1-(Benzofuran-2-yl) -2-propylminobentan, which is substantially free of ( ⁇ ) -isomer, is described in Japanese Patent Application No. 9-247445.
  • a pharmaceutically acceptable salt is preferable, and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, nitric acid, methanesulfonic acid and the like, or gluconic acid and tartaric acid are used. , Maleic acid, fumaric acid, succinic acid, lignoic acid, citric acid, mandelic acid and other organic acids.
  • the compounds of the present invention and their acid addition salts have pharmacological actions such as psychotropic effects as a result of their potent catecholamine activity enhancing action (CAE action), and It can be used as medicines such as depressants and psychotropic drugs.
  • CAE action potent catecholamine activity enhancing action
  • the compound of the present invention immersed the brainstem of rats into a crep solution and measured the amount of catecholamine release at resting potential and at the time of electrical stimulation. The compound did not change the amount of release at rest, but increased significantly only at the time of stimulation. Let it. In the compound of the present invention, this action is the same as that of a racemic compound which has already been mentioned as a CAE active compound in Japanese Patent Application No. 9-247445. Very strong compared to compounds.
  • the (-) body shows the same level of action as the rat body.
  • the condition avoidance reaction was examined.
  • the ( ⁇ ) isomer of the compound of the present invention was racemic. Significantly restores the rat's learning ability at the same level as the body.
  • the condition avoidance response that is, the learning ability, is significantly restored in the rats administered with tetrabenazine at a much lower dose than the ()-and racemic forms.
  • tablets, powders, granules, capsules are usually mixed with carriers, excipients, diluents, solubilizers and the like. It can be safely administered orally or parenterally in the form of a preparation, syrup, injection or the like.
  • the dosage may vary depending on the patient's condition, age, body weight, etc., but it is usually 0.1 to 100 mg orally per adult per day, and it can be administered once or several times.
  • the fraction of the port flow liquid is performed every 3 minutes, and the amount of 3 H-norula-drenaline released in 3 minutes is increased by adding 1 ml of the port flow liquid to 5 ml of Aquasafe 300 Plus (manufactured by Zinsser). It was measured with a counter (LS-900 manufactured by Beckmann). Serotonin and dopamine were measured in the same manner. Electrical stimulation (3 Hz, lms, 60 V) was given for 3 minutes. At the start of the experiment, a 3-fraction rest period was set prior to the first electrical stimulation. After that, a pause of 7 fractions was set between stimulations. The compound of the present invention was dissolved in the port liquid so as to have a concentration of 0.5, 1, 2.5, 5 "g / ml. The results are shown in Figure 1.
  • the compound of the present invention promotes the release of noradrenaline, serotonin and dopamine and enhances exocytosis when nerve cells are electrically stimulated.
  • Table 1 the effect of the compound of the present invention was Fruits were obtained from rat-extracted rat brain stems by electrical stimulation, which were shown to be expressed at much lower doses than the -0-isomer and racemate. Norepinephrine, dopamin, and serotonin were Minimum dose of the compound of the present invention to be released, its (-)-isomer and racemate (// g / ml)
  • EFs Escape Failures
  • IRs Intersignal Reactions
  • Rats were trained for 100 trials a day for 5 days, with each trial performed at 15-second intervals.
  • Tetrabenazine was dissolved in physiological saline and administered subcutaneously at a dose of lmg / kg one hour before the test, and CARs, EFs and IRs were automatically measured.
  • the compound of the present invention was dissolved in physiological saline.
  • the drug was administered subcutaneously at the dose of 1, 2, 2.5 or 5 mg / kg at the same time as tetrabenazine.
  • Statistical significance was analyzed by one-way analysis of variance. The result is shown in figure 2.
  • Fig. 2 shows that the compound of the present invention showed a decrease in learning ability induced by the administration of tetrabenazine.
  • Table 2 the effect of the compound of the present invention was shown to be expressed at a dose much lower than that of (-isomer and racemate (CARs). ) Can be expected to have an antidepressant effect.
  • the compound of the present invention has no significant difference in the behavioral abnormal response (IRs) upon unconditional stimulus exhibiting an excitatory effect. Did not have the stimulant-like effects of stimulants Table 2.
  • the striatum, substantia nigra and olfactory tubercle were immersed in a thermostat bath as quadrants, and locus nuclei and raphe nuclei were divided into eight. After incubating the target tissue for 20 minutes, the crep solution was replaced, the tissue was immersed in the crep solution in which the compound of the present invention was dissolved for 20 minutes, and the amount of monoamine released during this time was measured.
  • the compound of the present invention, and the (+)-isomer and racemic control substances were dissolved in physiological saline and administered subcutaneously 30 minutes before brain removal, and were used to measure noradrenaline and dopamine. Pharmacol. Exp. Ther., 138, 360-372 (1962).
  • mice Male mice (C57BL /) were decapitated, the whole brain was quickly removed, weighed, and 0.2 M potassium phosphate buffer containing 1.0% EDTA-2Na ( ⁇ 7.5) was added. Homogenized with a cell disrupter. Then, the mixture was centrifuged at 2,000 rpm for 20 minutes in a high-speed cooling centrifuge, and the supernatant was centrifuged in an ultracentrifuge for separation at 18, OOOrpm (40,000 G) for 30 minutes. The pellet was resuspended and ultracentrifuged under the same conditions. The obtained beret was resuspended in the above buffer solution and used as an enzyme solution. All steps went with a 4.
  • the 14 C-labeled substrate ( 14 C-phenylethylamine) and the enzyme solution obtained from the mouse are mixed in a tube, incubated at 37 ° C for 30 minutes, and added with 6N hydrochloric acid (201). Stopped.
  • the reaction product was extracted from 400 ⁇ l toluene-ethyl acetate (1: 1) reaction, and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter to calculate the MA0--activity.
  • Table 4 shows the results. It was also less than 50% inhibition at any compound as 10- 5 Micromax shown in Table 4. This indicates that the compound of the present invention does not show MA0-B inhibitory activity. Table 4. Inhibitory effect on mouse brain MAO- ⁇ at 10-5 5 concentrations (%)
  • the brain was immediately excised and weighed immediately after decapitation of the rat. Homogenize in an ice-cooled 0.32 M sucrose solution (pH 7.4) 10 times its weight (a glass homogenizer equipped with a motor-rotating teflon-made bottle) and homogenize. A dilute solution was prepared, centrifuged at 900 xg for 10 minutes at 4 '. The obtained supernatant was spun down at 4 : 2000, 22000 xg for 20 minutes, and the precipitate was suspended in 5 mM phosphate buffer (pH 7.4).
  • the bonded type adsorbed on the glass fiber filter was washed with ice-cold saline, the glass fiber filter was transferred to a vial, and 10 ml of scintillation cocktail was added to measure the radioactivity.
  • the affinity of the compound of the present invention was determined from the rate of inhibition of binding between ⁇ , receptor and its ligand.
  • Hepatocytes were collected from the rat by the collagenase port flow method to prepare a cell suspension of 5 ⁇ 10 5 cells / ml.
  • the cells were cultured for 24 hours, and replaced with a Williams' medium (Gibco I. L.) containing 100 ⁇ M and 10 M of the compound of the present invention.
  • LDH lactate dehydrogenase
  • FIG. 3 is a graph showing the effect of the compound of the present invention on the release of noradrenaline, dopamin and serotonin from rat extirpated brain stems by electrical stimulation.
  • u indicates administration of the compound of the present invention
  • - indicates electrical stimulation
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of the compound of the present invention on the rate of learning ability reduction by administration of tetrabenazine in a shuttle pox.

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Description

曰月糸田書 - 新規な光学活性ァ ミ ノべンタ ン誘導体
技術分野
本発明は， 医薬， 特に向精神薬， 抗うつ薬， 抗パ一キンソ ン病薬および抗アル ッハイマー病薬と して有用な新規な光学活性丁 ミ ノベンタ ン誘導体， 即ち， 実質 的に（ + )-異性体を含まない （- ) -卜（ベンゾフラン 2- ィル） 2 プロピルァミ ノべ ンタ ン並びにその薬理学的に許容しうる酸付加塩に関するものである。
背景技術
ェチルァ ミ ン誘導体は多くの生理活性を有することが知られている。 特に芳香 族ェチルア ミ ン誘導体は， 中枢神経系に対するカテコールア ミ ン置換型放出促進 効果を有しており向精神薬と して有望である。 しかしながら， シナプス小胞等の 貯蔵部位からの過剰なカテコールァミ ン放出が起こりやすく， 覚せい剤と類似の 神経毒性や行動異常などの副作用が指摘されている。 また， 過剰なカテコールア- ミ ンの放出を促進する薬剤の連続投与は， カテコールアミ ン受容体の減少を誘導 し患者の薬剤への応答性を低下させ， 結果的に充分な治療効果が得られず満足の いく ものではない。
一方， 国際公開 W088/2254号に向精神作用を持つと して新規なフユネチルアミ ン誘導体が開示された。 このフヱネチルァ ミ ン誘導体は， 前記カテコールア ミ ン 置換型放出促進作用とは異なり， 膜電位依存性ェクソサイ トーシスの増強による カテコールアミ ン放出促進効果という新しい機序に基づく カテコールアミ ン作動 系の活性增強効果（Catecholaminergic Activi ty Enhancer効果 ： CAE 効果） を有 しており注目されている [Life Science, 58, 945-952 ( 1996 ) ] 。 しかしなが ら， それでもなお行動異常の指標である条件回避応答に見られるシグナル間反応 を増加させる作用が解決されず， さ らに CAE 効果への高い選択性を持つ薬剤の開 発が望まれていたことから， 本発明者らはこの CAE 効果に基づく カテコールアミ ン遊離促進作用を有する新規な化合物を開発し， それらが向精神薬， 抗うつ薬， 抗パーキンソン病薬あるいは抗アルッハイマー病薬などの薬剤と して有用である ことを見出した （日本特許出願番号： 9 247445号） 。
曰本特願平 9 247445号の有機ァ ミ ン化合物は炭素原子において不斉中心を有し ており， 2種の光学異性体 （ェナンチォマー） の混合物のラセミ体である。 一般的に光学異性体の混合物であるかかるラセミ体化合物の薬理作用は （ ） あるいは （ 十 ） いずれかの作用のほうが大であることがしばしばであり， かかる 光学異性体の分割にはジァステレオマーの塩や誘導体に導いて光学分割する方法 が用いられている。 しかし， ラセミ体である日本特願平 9-247445号記載の化合物 は， フレキシブルな置換基を有していることから， 予想された 2種類の光学異性 体をこれらの光学分割法によって分割することが容易に達成し得なかった。 そこで日本特願平 9-247445号記載の有機ア ミ ン化合物を容易に光学分割し， 予 測される 2種類の光学異性体を得ること， ならびにそれら光学異性体の薬理活性 をスク リ一二ングし， より有効な医薬組成物を提供することが本発明目的である
。 さ らに C A E効果の特段に優れた向精神薬， 抗うつ薬， 抗パーキンソ ン病薬あ るいは抗アルツハイマー病薬などの薬剤を提供することも本発明目的である。
発明の開示
本発明に従えば， 上記発明目的が下式，
Figure imgf000004_0001
で表される， 光学的に純粋で新規な （-）- 1 - (ベンゾフラ ン- 2- ィル） -2-プロピル ァ ミ ノペンタ ンおよびその薬理学的に許容しうる酸付加塩により達成せられる。 本発明者らは， ラセミ体の向精神薬， 抗うつ薬， 抗パーキンソ ン病薬及び抗ァ ルツハイマー病薬などの医薬から， 光学的に純粋で有用なェナンチォマーを単離 する研究を鋭意重ねていたことから， 日本特願平 9 - 247445号の化合物の光学活性 体の分離を試み， 種々光学分割を検討した結果， 後段実施例 1記載の如き特定の 光学活性カラ厶を用いた高速液体クロマ 卜 グラフィ 一（HPLC)を用いて分割できた 。 また， こう して得られた新規な光学活性誘導体又はその酸付加塩が優れた CAE 効果に基づく 向精神作用， 抗うつ作用を有することを見出し， 特に （ ）- 1- (ベン ゾフラン 2- ィル）- 2 プロピルァミ ノべンタ ン及びその薬理学的に許容しうる酸 付加塩にその作用が著しいことを見いだし本発明を完成させるに至った。
1 -（ベンゾフラ ン- 2_ ィル）- 2-プロ ピルァ ミ ノべンタ ンを含めた多数の日本特 願平 9 247445号記載の化合物は現時点では未公開の化合物であり， これらラセミ 体有機ア ミ ン化合物の光学分割法， 光学異性体の薬理作用は知られていないので あるから， それらの内， 実質的に（+ ) -体を含まない -（ベンゾフラ ン- 2- ィ ル） -2-プロピルァミ ノペンタンが極めて優れた CAE 効果を有することは全く予期 できぬことである。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物は， 日本特願平 9-247445号記載化合物の内の特定化合物の （-）ェ ナンチォマ一であるが， 本願明細書に於いて 「実質的に ）-異性体を含まない」 なる語は光学純度 8 0 % e e以上のものを意味し， 好ま しく は 9 0 % e e以上の 光学純度のものを意図する。 実質的に（÷ ) -異性体を含まない （-）-1 -（ベンゾフラ ン -2- ィル） -2-プロ ピル丁 ミ ノべンタ ンは日本特願平 9 - 247445号の明細書に言及 されている対応するラセミ体に比べ， 極めて優れた薬理活性を有している。 こ こで酸付加塩としては， 製薬上許容されうる ものが好ま しく， 塩酸， 硫酸， 臭化水素酸， 硝酸， メ タ ンスルホン酸等の如き無機， もしく は， グルコ ン酸， 酒 石酸， マレイ ン酸， フマル酸， コハク酸， リ ンゴ酸， クェン酸， マンデル酸等の 有機酸との塩が具体例と して挙げられる。
本発明化合物及びその酸付加塩は， それらの持つ強力なカテコールアミ ン活性 増強作用（CAE作用） の結果と して， 向精神作用などの薬理作用を有し， 抗パーキ ンソ ン病薬， 抗うつ薬， 向精神薬などの医薬と して使用することができる。 本発明化合物はラッ 卜の脳幹をク レプス溶液に浸し， 静止電位時及び電気刺激 時のカテコールアミ ン放出量を測定すると， 該化合物は静止時には放出量を変化 させず， 刺激時のみ有意に増加させる。 本発明化合物において， この作用は CAE 活性化合物と して既に日本特願平 9-247445号明細書に言及されているラセミ体の 化合物に比べ極めて強いものである。 また， （-） 体においてはラセ 体と同等レ ベルの作用を示す。 更に， ラ ッ トにカテコールァ ミ ン枯渴剤であるテ トラベナジ ンを投与して学習能力を低下させた後， 条件回避反応をみると， 本発明化合物の 異性体である （÷ )体はラセミ体と同レベルでラッ 卜の学習能力を有意に回復させ る。 しかし， 本発明化合物においては， （ ） 体やラセミ体に比べ， 遥かに低い用 量でテ トラべナジン投与ラッ トにおける条件回避反応， すなわち学習能力を有意 に回復させる。
これらの実験から， 本発明物質の作用は， 活動電位と伝達物質放出の関連の剌 激， すなわち神経細胞内 Ca2 +濃度の増加によるェクソサイ ト一シスの増強による カテコールア ミ ン放出促進作用であることが判明した。 また， カテコール置換型 遊離促進剤のような行動異常ゃカテコールアミ ン神経終末のアミ ン枯渴を誘導せ ず， 生理的な作用機序を有する点が従来の化合物とは異なる。
本発明化合物及びその薬理学的に許容される酸付加塩を上記医薬として用いる 場合， 通常担体， 賦形剤， 希釈剤， 溶解補助剤等と混合して， 錠剤， 散剤， 顆粒 剤， カプセル剤， シロ ップ剤， 注射剤などの形態で経口的または非経口的に安全 に投与され得る。 投与量は患者の症状， 年齢， 体重等により変わり得るが， 通常 成人 1 日あたり経口投与で 0. 1- lOOmgの範囲で， 1 回または数回にわけて投与す ることができる。
以下に， 本発明化合物について具体的に説明する。
実施例 1
( -）- 1- (ベンゾフラ ン- 2- ィル）- 2-プロ ピルァ ミ ノべンタ ン塩酸塩の製造
( ± )- 1- ( ベンゾフラ ン - 2- ィル） -2-プロ ピルア ミ ノベンタ ン （ラセミ体） 40.
8mg/mlを 115 μ 1 , 直接 HPLCに注入し下記の条件で光学分割を行った。
H P L C ： 島津製 LC- 6AD型
カラム ： CHIRALPACK AD 20mm x 250匪（ダイセル化学工業製）
移動相 ： へキサン ： イ ソプロパノール ： ト リ フルォロ酢酸 = 100 ： 2 ： 0. 1 流 量 ： 12. Oral/min
検出器 ： 島津製 SPD- 10A 型 UV/VIS DETECTOR ( 280nm )
Figure imgf000006_0001
得られた， （ ）-1- (ベンゾフラ ン 2 ィル） -2-プロビルア ミ ノベンタ ンの油状 物を無水エーテルに溶解し， 冷却下で飽和塩化水素エーテル溶液を加えて塩酸塩 へ変換し， （-）-1- (ベンゾフラ ン -2- ィル）- 2-プロピルァミ ノべンタン塩酸塩を 得た。
融 点： 165.0 166.0 て
I R ： 3425, 2970, 2870， 2780, 2735, 2690, 2520, 2430， 1605, 1590,
1472, 1455, 1255, 1167, 942, 805, 770， 760 cm—1
元素分析： C16H23N:0 · HC1 と して
理論値 C:68.19， H:8.58， N:4.97 (%)
実測値 C:68.07, H:8.48, N:4.98 (%)
光学純度： 93% ee
比旋光度 α )Ιΰ = -4.08 (c=4.0, methanol)
参考例
( + )-!-( ベンゾフラン- 2- ィル） -2-プロピルアミ ノベンタ ン塩酸塩 （（ + )-異性 体） の製造
実施例 1の光学分割で得た （ + )-1- (ベンゾフラン- 2- ィル） -2-プロピルアミ ノ ペンタンの油状物を無水エーテルに溶解し， 冷却下で飽和塩化水素エーテル溶液 を加えて塩酸塩へ変換し， （ + )-1 - (ベンゾフラン- 2- ィル） -2-プロピルァミ ノべ ンタ ン塩酸塩を得た。
融 点： 170.0-171.0 °C
I R ： 3425, 2970, 2870, 2790, 2735, 2700, 2515, 2425, 1607, 1590,
1472, 1455, 1250, 1175, 945, 802, 770， 760 cm一 1
元素分析： C16H23N0 · HC1 と して
理論値 C:68.19, 11:8.58, :4.97 (¾) 実測値 C:67.90, H:8.44, N:4.98 (¾) 光学純度： 100% ee
比旋光度： ： α ] = +4.01 (c=4.0, methanol) 次に， 薬理試験の結果を示す. - 実施例 2
電気刺激による活動電位状態でのラ ッ ト摘出脳幹からの生体アミ ン遊離作用 Life Science, 58, 2101 -2114 ( 1996 )に記載の方法を用い， 体重 280_350gの雄 性ラ ッ 卜の後頭部を強打し気絶させ， 脳幹（ 平均重量約 800mg)を摘出し， 95¾!02 / 5%C02 で通気した 37°Cのク レプス溶液に 30分間浸し， その後 20 / 1 の 3H-ノルァ ドレナリ ン（Amersham 製 30- 50Ci/mmol 1- [ 7, 8- 3 H] ノルァ ドレナリ ン） を検体に 加え， 45分放置し 3H-ノルア ドレナリ ンを取り込ませた。 ク レプス溶液の組成（m mol/1 )は， Na+ 137. 4 , Κ ^ 5. 9 , Ca2 + 2. 5, Mg2 + 1. 2， CI— 120. 2 , H2P04 一 1. 2 , HC03 " 25. 0, S04 2— 1. 0 , グルコース 11. 5, ァスコルビン酸 0. 3, 及び ED TA-2 a 0. 03 と し， 標識物質の取り込み期間中. MAO- B 活性を阻害するためにパ ルギリ ン（12mmol )をク レプス溶液に加えた。
3H -ノルァ ドレナリ ンを取り込ませた後， 脳幹を 5ml のク レプス溶液（37 °C ) の入ったオーガンバス中に固定した。 次に脳幹を 0. 03mmolのコカイ ンを含む酸素 で飽和されたク レプス溶液で 8ml/分の流速で洗浄した。 100 分後， 港流速度を 4m 1/分に減少させ， さ らに 0. 05mmolのコルチコステロンを含まれるものに変更し. コカイ ンとコルチコステロンの存在下 ぐこの状態では 3H -ノルァ ドレナリ ンの 86 ¾ は代謝されず， 神経内にも神経外にも取り込まれない） で実験を行った。 港流 液のフラクショ ンは 3分毎に行われ， 3分間に放出される 3H-ノルア ドレナリ ン 量が， 5ml のアクアセーフ 300 プラス （Zinsser 製） に港流液を lml 加えシンチ レ一シヨ ンカウンタ一（Beckmann 製 LS- 900型） で測定した。 また， セロ トニンお よびドパミ ンについても同様に測定した。 電気剌激（3Hz， lms, 60V) は 3分間与 えた。 実験開始時に 3 フラクショ ン分の休止期間を最初の電気刺激に先立って設 けた。 その後， 7 フラク ショ ンの休止期間を刺激と刺激の間に設けた。 本発明化 合物は， 0. 5, 1, 2. 5, 5 " g/mlとなるように港流液中に溶解した。 本発明化合物を 添加した港流液は， 電気刺激前に 3分間港流した。 結果を図 1 に示す。
図 1 に示す通り， 本発明化合物は神経細胞が電気刺激された場合において， ノ ルア ドレナ リ ン， セロ トニン及びドパミ ンの遊離を促進し， ェク ソサイ ト一シス を増強することが確認された。 また， 表 1 に示すように， 本発明化合物のその効 果は， （-0-異性体及びラセミ体より も遥かに低い用量で発現することが示された 電気刺激によるラ ッ ト摘出脳幹から. ノ ルア ドレナリ ン， ド一パミ ン， 及びセロ トニンを遊離させる本発明化合物， その（-） -異性体及びラセミ体の最低投与量 （// g/ml )
Figure imgf000009_0001
実施例 3
シャ トルボックスにおけるラッ 卜の条件回避反応への作用
Life Science, 58, 817-827 ( 1996 )に記載の方法を用いて， テ トラべナジン処 置により学習能力の低下した雌雄ラッ ト（200- 220g)のシャ トルボックスにおける 条件回避反応 ^Condi tioned Avoidance Reflex : CAKs )への作用を検討した。 装置 は， Psychopharmacologia, 10, 1-5 ( 1996 ) に従って組み立てられ， 体重 200 - 22 Omg の雄雌ラ ッ トを用い， 光とブザー音による条件刺激（Conditioned Stimulus : CS)を受けて， 仕切りを通り抜けるよう訓練した。 も し失敗すれば無条件刺激（ϋ nconditioned Stimulus : l:S)であるフ ッ トショ ッ ク（1mA) を与えた。 ラッ 卜力 US に対し， 5 秒以内に反応しなければ逃避不成功（Escape Failures : EFs )とした。 また， 条件と無関係の行動量をシグナル間反応（Intersignal Reactions : IRs )と した。 ラッ 卜には 1 日 100 試行， 5 日間の訓練を行い， 各試行は 15秒間隔で行つ た。 テ トラべナジンは生理食塩液に溶解し， 試験の 1 時間前に lmg/kgの用量で皮 下投与し， CARs, EFs 及び IRs を自動的に測定した. 本発明化合物は生理食塩液 に溶解し， テ トラべナジンと同時に 1, 2, 2. 5 又は 5mg/kgの用量で皮下投与した。 統計的有意性は一元配置分散分析によって解析した。 結果を図 2に示す。
図 2より本発明化合物は， テ トラべナジン投与により誘発された学習能の低下 を有意に改善させ. 表 2 に示す通り本発明化合物の効果は（ -異性体及びラセミ 体より も遥かに低い用量で発現することが示された（CARs )。 また， 逃避不成功（E Fs ) を有意に低下させることから抗うつ作用を有することが期待できる。 さ らに ， 興奮作用を示す無条件刺激時の行動異常を示す反応（IRs ) に有意差が無いこと から本発明化合物には， 覚醒剤のような興奮作用を有さないことが示された。 表 2 . シャ トルボックス中での， テ トラべナジン投与ラッ ト
の条件回避反応（CARs )を発現させる本発明化合物， その（-） -異性体及びラセミ体の最低投与量
Figure imgf000010_0001
実施例 4
脳組織から放出される生体アミ ンの測定
Life Science, 56, 611- 620 ( 1995 )に記載の方法に従い， ウィ スター系ラッ ト を断頭した後， 直ちに脳組織（ 線条体， 黒質， 嗅結節， 青斑核及び縫線核） を摘 出し， 95%02 /5%C02 でバブリ ングした 37てのク レプス溶液に浸した。 ク レプス溶 液の組成（匪 ol/単位） は NaCl 111, KC1 . 7, CaCl 2 2. 5, MgS04 1. 64, NaHC03 25, KH 2P04 1. 2, グルコース 12， ァスコルビン酸， 及び 20mg/l EDTA-2Na とした。 線条 体， 黒質及び嗅結節は 4 等分， 青斑核及び縫線核は 8 等分と して恒温槽に浸した 。 目的の組織を 20分間イ ンキュベー ト した後， ク レプス溶液を取り替え， 本発明 化合物を溶解したク レプス溶液に組織を 20分間浸し， この時間内に放出されたモ ノアミ ンの量を測定した。 本発明化合物， 及び（ + ) -異性体， ラセミ体の対照物質 は， 生理食塩液に溶解し脳摘出 30分前に皮下投与し， ノルア ドレナリ ン及びドパ ミ ンを測定するために， J . Pharmacol. Exp. Ther.， 138, 360-372 ( 1962 ) に記 載さた方法により， 試料を 60mgのアルミ ナを含んだマイクロ力ラム（BM Chemica Is製） で精製し， セロ トニンを測定するために， 試料 15mgのセフ アデッ クス G- 10 マイ ク ロカラム（Pharmacia製） で精製した。 ドパミ ン， ノ ルア ドレナリ ン， セロ トニンは電気化学検出器（Waters 製 460 型 ECD )付高速液体クロマ 卜グラフィ ー（ W aters 製 746 型） によって測定した。 分離カラムは Waters Resolve(5 / Spheric al C18 3. 9 x 150mm)を用い， 移動相は 6%ァセ トニ ト リルに 200mg/l オクタンスル ホン酸ナ ト リ ウム， 18mg/l EDTA-2 a を添加した pH5. 2 の 卜 リエチルァミ ン- リ ン酸緩衝液を使用した。 それぞれのアミ ンの放出量は 20分間に放出された nmol/g
(組織） と して示した。 平均値の差は， Student' s t -検定によって検定し， 有意 レベルは pく 0. 05と した。 結果を表 3 に示す。
表 3に示される通り， 本発明化合物， その ）-異性体及びラセミ体のいずれに おいても生体アミ ンの遊離が認められたが， 本発明化合物は ( + ) -異性体及びラセ ミ体より も低い用量で作用が認められた。
表 3. 脳組織から放出される生体アミン量 （nmol/g組織， 20分）
投与量 ドーパミ ン クルァ ドレナリ ン セロ トニン mg/kg 線条体 嗅結節 ― "^ "核
生理食塩水 一 4.5 ±0.15 6.8 ±0.18 4.9±0.15 4.7 ±0.10 0.391±0.02 本発明化合物 0.0001 4.7 ±0.14 14.8 ±0.36**** 7.2±0.23**** 6.6 ±0.10 ネ 1.040±0.03***
0.0005 4.8 ±0.16 13.8 ±0.23**** 6.7±0.08m* 15.4 ±0.55*"* 0.914±0.03*"
0.0025 5.7 ±0.19* 13.1 ±0.21**** 6.9±0.31**** 3.9 ±0.05** 0.421±0.03
0.0500 6.5 ±0.09 10.9 ±0. 7.7±0.19**** 4.3 ±0.25 0.457 ±0.01
(υ-異性体 0.0005 4.4 ±0.13 13.8 ±0.25**** 6.7±0.06ί*** 10.3 ±0.35*** 1.785±0.01****
0.0025 4.4 ±0.10 8.4 ±0.14**** 4.8±0.25 7.4 士 0.15*" 1.138±0.05***
0.0500 4.4 ±0.17 7.1 ±0.24 4.8±0.18 4.4 ±0.10 0.642±0.02**
0.1000 5.8 ±0.21*** 15.9 ±0.25**** 7.3±0.20**** 5.6 ±0.25 0.381±0.0i ラセミ体 0.0100 5.3 ±0.14 * 6.6 ±0.04* 6.5±0.20ί 4.3 ±0.20 0.457±0.04
** Pく 0.02 *?* Pく 0.01 **** P<0.001
実施例 5 .
B 型モノア ミ ンォ―キシダ一ゼ（MAO- B) に対する作用
雄のマウス（C57BL/)を断頭して， 全脳を素早く摘出し， 重量を測定後， 1.0% E DTA-2Na を含む 0.2Mリ ン酸カ リ ウム緩衝液（ρΗ7· 5) を加え， 細胞破砕機でホモジ ナイズした。 その後， 高速冷却遠心機で 2000rpm で 20分間遠心し， その上清を分 離用超遠心機で 18， OOOrpm (40, 000 G)で 30分間遠心分離した。 ペレツ トを再懸濁 し， 同様条件で超遠心分離した。 得られたベレツ トを上記の緩衝液で再懸濁し， これを酵素液とした。 全てのスッテプは 4 で行つた。
14C ラベルした基質（ 14C- phenyl ethyl amine)とマウスから得られた酵素液をチ ュ一ブ で混合し， 37°Cで 30分間イ ンキュベー ト した後， 6N塩酸 20 1 を加えて 反応を停止した。 400 μ 1 トルエン-酢酸ェチル（1:1) 反応生成物を抽出し， 液 体シンチレ一シヨ ンカウンタ一で放射能を測定して， MA0 - Β 活性を算出した。 結 果を表 4に示す。 表 4に示されるように 10— 5Μ でいずれの化合物においても阻害 率 50% 以下であった。 このことは， 本発明化合物に MA0-B 阻害作用を示さないこ とが認められた。 表 4. 10— 5Μ 濃度におけるマウス脳 MAO- Β に対する阻害作用（％)
Figure imgf000013_0001
実施例 6
神経細胞受容体 t , a 2 , DL D2, 5-HT! 及び 5-HT2 に対する親和性
レセプター溶液の調製は， ラッ トを断頭後， 直ちに脳を摘出し， 重量を測定し た。 その重量の 10倍量の氷冷 0.32Mスクロース溶液（pH7.4) 中でホモジナイズし (モータ一回転式テフ口ン製ぺス トルを備えたガラス製ホモジナイザ一） ， ホモ ジネー ト溶液を作成し， 4 'て， 900 xg で 10分間遠沈した。 得られた上清は 4 :C , 22000 xg で 20分間遠沈し， 沈渣に 5mM リ ン酸緩衝液（pH7.4) を加えて懸濁し た。 この懸濁液を 37°Cで 30分間イ ンキュベーシ ョ ンした後， 再度 4 CC, 20000 x g で 20分間遠沈し， その沈渣に 5mM リ ン酸緩衝液（pH8. O Oml を加えて懸濁させ ， レセプタ一溶液と した。
リガン ドに 3H-ブラゾシンを使用し， チューブに 5mM リ ン酸緩衝液（pH8.0) で 調製した 0.25nM 3H-プラゾシン， 本発明化合物及びレセプタ一溶液を添加して 25 ¾で 90分間イ ンキュベーシ ョ ンを行った。 なお， 0.1 μΐ ブラゾシン共存下での 3Η-プラゾシンの結合値を非特異的結合と した。 反応は， ガラスファイバ一フィ ルター（pore size:0.5/ m, Whatman製 GF/C)でレセプタ一を結合した 3H-プラゾ シン （結合型： B) と遊離型の 3H-プラゾシン （遊離型： F) を B/F 分離装置（Brand el製） で分離し， 結合型のみを回収した。 ガラスファイバ一フィ ルタ一に吸着し た結合型は， 氷冷生理食塩液で洗浄し， ガラスファイバ一フィ ルタ一をバイアル 瓶に移し， シンチレ一シヨ ンカクテル 10mlを加えて放射能を測定し， α , 受容体 とそのリガン ドとの結合阻害率から， 本発明化合物の親和性を求めた。
同様に操作して， α 2 , D!， D2, 5-HTi 及び 5- HT2 受容体に対する親和性を， リガン ド溶液として各々 0.7nM 3H-ラウボルスシン， 1.4nM 3H- SCH- 23390バウン ド， 2. OnM 3H-スピペロ ン， 2nM 3H- 5- HT 及び 0.5nM 3H-ケタ ンセリ ンを， リ ス プレサ一溶液として各々 1 / M ョ ヒ ンビン， 10〃M (-) - ブタクラモール， 10〃M ハロペリ ドール， 10 /M 5- HT及び 1 〃 M ケタ ンセリ ンを使用して， それぞれの受 容体における本発明化合物の親和性を求めた。 受容体との親和性が高ければ， リ ガン ドと受容体との結合を阻害する。 一般的には， 各々のリガン ドと受容体との 結合を 50% 阻害するのに必要なモル濃度が 10— βΜ の程度以下では， 生理活性を発 揮する程強くない化合物とされている。 結果を表 5 に示す。
表 5に示されるように， 本発明化合物， その（ + )-異性体及びラセミ体のいずれ の化合物においても， 生理活性が示されるために必要な親和性は認められなかつ た。 表 5. 受容体に対する親和性 ※
Figure imgf000015_0001
※各リガンドと受容体の結合を 50% 阻止するモル濃度
以下， 安全性試験の結果を示す。
実施例 Ί
肝細胞初代培養を用いた毒性実験
ラッ 卜からコラゲナ一ゼ港流法により肝細胞を採取し， 5 X 105 細胞/ ml の細 胞懸濁液を調製した。 24時間培養を行い， 本発明化合物が 100 μΐ 及び 10 M を 含むウイリアムズ Ε 培地 （ギブコ ·ィ一 . アール .エル） に交換した。 交換後 24 時間目に， 培地中に放出された乳酸脱水素酵素（LDH) の測定を行った。 その結果 , 表 6に示されるように， 本発明化合物は 100 /M において若干の LM の遊離が 認められたものの 10//M では LDH の遊離は認められなかった。 表 6. 本発明化合物， その（÷)-異性体及びラセミ体による， 初代培養 肝細胞からの LDH 遊離量の溶媒対照に対する百分率
100 /M 10 μΐ 本発明化合物 126.42± 8.04* 104.94 ±4.96
(+)- 異性体 116.72±6.91 124.41± 12.54 ラセミ体 112.10±36.98 90.28 ±2.85 実施例 8 ' - 単回投与におけるマウスの急性毒性試験
マウスに 100mg/kgの本発明化合物およびその異性体を単回経口投与した後， 2 週間の一般症状観察を行った。 その結果， いずれの化合物おいても 3例中 3例 とも生存した。
【図面の簡単な説明】
【図 1】
電気刺激によるラッ 卜摘出脳幹からのノルア ドレナリ ン， ド一パミ ンおよび セロ トニンの遊離に及ぼす本発明化合物の効果を示す図である。
図中の 「 u 」 は本発明化合物の投与を示し， 一 ·」 は電気刺激を示す。
【図 2】
シャ トルポックス中での， テ トラべナジン投与による学習能力低下ラッ トに おける本発明化合物の効果を示す図である。

Claims

請求の範囲
1 . 下式，
Figure imgf000017_0001
であらわされる（- ) -卜（ ベンゾフラン- 2- ィル）- 2 -プロピルァミ ノベン夕ンおよ びその薬理学的に許容しうる酸付加塩。
2 . 請求項 1記載の化合物を， 中枢神経系におけるカテコールアミ ン放出を促進 させるための有効成分として含有する医薬組成物。
3 . 請求項 1記載の化合物を有効成分と して含有する向精神薬用医薬組成物。
4 . 請求項 1記載の化合物を有効成分と して含有する抗うつ薬用医薬組成物。
5 . 請求項 1記載の化合物を有効成分と して含有する抗パーキンソン病薬用医薬 組成物。
6 . 請求項 1記載の化合物を有効成分と して含有する抗アルツハイマー病薬用医 薬組成物。
7 . 請求項 1記載の化合物を含有する医薬組成物において， （-) -1_ (ベンゾフラ ン -2- ィル） -2 -プロピルァミ ノペンタ ンの光学純度が 80 % ee以上であることを特 徵とする医薬組成物。
8 . 請求項 7記載の医薬組成物が， 中枢神経系におけるカテコールアミ ン放出促 進のために用いられるものであることを特徴とする医薬組成物。
9 . 請求項 7記載の医薬組成物が， 向精神薬と して用いられるものであることを 特徴とする医薬組成物。
1 0 . 請求項 7記載の医薬組成物が， 抗うつ薬と して用いられる ものであること を特徵とする医薬組成物。 ' -
1 1. 請求項 7記載の組成物が， 抗パーキンソン病薬と して用いられるものであ ることを特徴とする医薬組成物。
1 2. 請求項 7記載の組成物が， 抗アルツハイマー病薬と して用いられるもので あることを特徴とする医薬組成物。
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