JP2003081960A - トリフルオロプロピルアミノペンタン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
トリフルオロプロピルアミノペンタン誘導体及びその製造方法Info
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- JP2003081960A JP2003081960A JP2001280656A JP2001280656A JP2003081960A JP 2003081960 A JP2003081960 A JP 2003081960A JP 2001280656 A JP2001280656 A JP 2001280656A JP 2001280656 A JP2001280656 A JP 2001280656A JP 2003081960 A JP2003081960 A JP 2003081960A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 中枢モノアミン受容体作用薬とは異なるCAE/S
AE効果の阻害作用に基づく精神神経疾患治療薬となりう
る新規化合物を提供する。 【解決手段】 本発明の新規な化合物である1-(ベンゾフ
ラン-2-イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ
ペンタン及びその薬学的に許容される酸付加塩は、CAE/
SAE効果に対して優れた阻害作用を有し、中枢モノアミ
ン過剰による精神神経疾患治療薬として有用である。
AE効果の阻害作用に基づく精神神経疾患治療薬となりう
る新規化合物を提供する。 【解決手段】 本発明の新規な化合物である1-(ベンゾフ
ラン-2-イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ
ペンタン及びその薬学的に許容される酸付加塩は、CAE/
SAE効果に対して優れた阻害作用を有し、中枢モノアミ
ン過剰による精神神経疾患治療薬として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な1-(ベンゾ
フラン-2-イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミ
ノペンタン及びその薬学的に許容される酸付加塩並びに
それらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
フラン-2-イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミ
ノペンタン及びその薬学的に許容される酸付加塩並びに
それらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ドパミン、セロトニン、ノルアドレナリ
ン等の中枢モノアミンの脳内での過剰な増加は、精神神
経疾患、例えば精神分裂病、躁病、薬物乱用による精神
症状の原因となる。これらの疾患の治療には、中枢モノ
アミン受容体への作用薬が用いられている。例えば、抗
精神病薬では、ドパミン遮断作用を有するクロルプロマ
ジン、ハロペリドール等の定型抗精神病薬が使用されて
いる。しかし、これら定型抗精神病薬は陰性症状には効
果がほとんどなく、錐体外路症状、悪性症候群、肥満等
の副作用が問題となっている(医薬ジャーナル 第33巻
第4号 1997年 90-94頁)。そこで、陰性症状の治療並び
に副作用の軽減を目的に、非定型抗精神病薬の開発が現
在進んでおり(医薬ジャーナル 第37巻 増刊号 2001年 7
7-82頁)、一部薬剤については臨床使用されている。
ン等の中枢モノアミンの脳内での過剰な増加は、精神神
経疾患、例えば精神分裂病、躁病、薬物乱用による精神
症状の原因となる。これらの疾患の治療には、中枢モノ
アミン受容体への作用薬が用いられている。例えば、抗
精神病薬では、ドパミン遮断作用を有するクロルプロマ
ジン、ハロペリドール等の定型抗精神病薬が使用されて
いる。しかし、これら定型抗精神病薬は陰性症状には効
果がほとんどなく、錐体外路症状、悪性症候群、肥満等
の副作用が問題となっている(医薬ジャーナル 第33巻
第4号 1997年 90-94頁)。そこで、陰性症状の治療並び
に副作用の軽減を目的に、非定型抗精神病薬の開発が現
在進んでおり(医薬ジャーナル 第37巻 増刊号 2001年 7
7-82頁)、一部薬剤については臨床使用されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】比較的副作用が少な
く、陰性症状にも効果のある非定型抗精神病薬において
も、副作用の問題は完全には解決されておらず、薬剤の
効果が少ない難治療性患者の2/3は十分に改善されてい
ないため、現状ではこうした患者の治療は困難を極めて
いる(医学と薬学 第44巻 第5号 2000年 875-882頁)。そ
こで、より副作用が少なく、難治療性患者にも有効と考
えられる、中枢モノアミン受容体作用薬とは異なる作用
機序の薬剤が望まれている。
く、陰性症状にも効果のある非定型抗精神病薬において
も、副作用の問題は完全には解決されておらず、薬剤の
効果が少ない難治療性患者の2/3は十分に改善されてい
ないため、現状ではこうした患者の治療は困難を極めて
いる(医学と薬学 第44巻 第5号 2000年 875-882頁)。そ
こで、より副作用が少なく、難治療性患者にも有効と考
えられる、中枢モノアミン受容体作用薬とは異なる作用
機序の薬剤が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討を
重ね、CAE/SAE効果(Catecholaminergic and Serotonine
rgic Activity Enhancer 効果)を阻害することにより、
中枢モノアミン受容体に作用することなく、これらアミ
ンの放出を阻害する本発明化合物を完成させた。CAE/SA
E効果は膜電位依存性エクソサイトーシスの増強による
カテコールアミン及びセロトニン放出促進効果である
[ライフサイエンス(Life Sciences) 58巻 945-952頁(19
96)]。この CAE/SAE効果が過剰に促進されると、中枢モ
ノアミンの異常増加による精神神経疾患、例えば精神分
裂病、躁病、薬物乱用による精神症状が起こる可能性が
ある。そのため、CAE/SAE効果の阻害剤は、中枢モノア
ミン放出を阻害することにより、これら疾患の新たな治
療薬となる可能性がある。
重ね、CAE/SAE効果(Catecholaminergic and Serotonine
rgic Activity Enhancer 効果)を阻害することにより、
中枢モノアミン受容体に作用することなく、これらアミ
ンの放出を阻害する本発明化合物を完成させた。CAE/SA
E効果は膜電位依存性エクソサイトーシスの増強による
カテコールアミン及びセロトニン放出促進効果である
[ライフサイエンス(Life Sciences) 58巻 945-952頁(19
96)]。この CAE/SAE効果が過剰に促進されると、中枢モ
ノアミンの異常増加による精神神経疾患、例えば精神分
裂病、躁病、薬物乱用による精神症状が起こる可能性が
ある。そのため、CAE/SAE効果の阻害剤は、中枢モノア
ミン放出を阻害することにより、これら疾患の新たな治
療薬となる可能性がある。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明の方法によれば、下式
【０００６】
【化２】
【０００７】の一級アミンとトリフルオロプロピオンア
ルデヒドを溶媒中、適当な還元剤の存在下、室温から還
流温度の範囲で反応させることにより下式
ルデヒドを溶媒中、適当な還元剤の存在下、室温から還
流温度の範囲で反応させることにより下式
【０００８】
【化１】
【０００９】の1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-(3,3,3-ト
リフルオロプロピル)アミノペンタンが得られる。溶媒
は反応を阻害しなければ何でも良く、例えば、1,2-ジク
ロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル等の有機溶媒を使用することができる。還
元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウ
ム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の複合水素化合物
やボランを使用することができる。場合によっては酢酸
を加えることも可能である。
リフルオロプロピル)アミノペンタンが得られる。溶媒
は反応を阻害しなければ何でも良く、例えば、1,2-ジク
ロロエタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル等の有機溶媒を使用することができる。還
元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウ
ム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の複合水素化合物
やボランを使用することができる。場合によっては酢酸
を加えることも可能である。
【００１０】このようにして得られた上記の1-(ベンゾ
フラン-2-イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミ
ノペンタンをジエチルエーテル等の有機溶媒中、薬学的
に許容される酸と処理することにより、薬学的に許容さ
れる酸付加塩が得られる。必要ならば再結晶により、さ
らに高純度の精製品とすることができる。ここで薬学的
に許容される酸は、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リ
ン酸等の無機酸、又は、グルコン酸、マレイン酸、フマ
ル酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、シュウ
酸、安息香酸、マンデル酸等の有機酸を挙げることがで
きる。 原料化合物である一級アミンはWO 99/07667に記
載の方法等によって合成することができる。
フラン-2-イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミ
ノペンタンをジエチルエーテル等の有機溶媒中、薬学的
に許容される酸と処理することにより、薬学的に許容さ
れる酸付加塩が得られる。必要ならば再結晶により、さ
らに高純度の精製品とすることができる。ここで薬学的
に許容される酸は、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リ
ン酸等の無機酸、又は、グルコン酸、マレイン酸、フマ
ル酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、シュウ
酸、安息香酸、マンデル酸等の有機酸を挙げることがで
きる。 原料化合物である一級アミンはWO 99/07667に記
載の方法等によって合成することができる。
【００１１】WO 00/26204に記載の化合物(-)- 1-(ベン
ゾフラン-2-イル)-2-プロピルアミノペンタン[(-)-1-(B
enzofuran-2-yl)-2-propylaminopentane : (-)BPAP]は
CAE/SAE効果を有しており、中枢モノアミン枯渇剤であ
るテトラベナジンとの併用にもかかわらず、ラットのテ
トラベナジンによる条件回避反応の低下を、テトラベナ
ジン単独投与に比べ有意に抑制した。この(-)BPAP の作
用はCAE/SAE効果によって生理的に生じた中枢モノアミ
ン放出促進に基づくものである。しかし、本発明化合物
と(-)BPAPとテトラベナジンの３化合物を併用した場
合、ラットの条件回避反応は、(-)BPAPとテトラベナジ
ンの併用に比べ有意に低かった。これは、本発明化合物
が(-)BPAPのCAE/SAE効果を阻害し、その結果テトラベナ
ジンによる条件回避反応の低下を(-)BPAPが改善できな
かったことを意味する。すなわち、本発明化合物は、CA
E/SAE効果に基づく中枢モノアミン放出の阻害剤である
と言える。このように、本発明化合物は、既存の中枢モ
ノアミン受容体作用薬とは異なる作用機序、すなわちCA
E/SAE効果に基づく中枢モノアミン放出の阻害作用を有
しており、中枢モノアミンの増加による精神神経疾患、
例えば精神分裂病、躁病、薬物乱用による精神症状の治
療薬になると考えられる。
ゾフラン-2-イル)-2-プロピルアミノペンタン[(-)-1-(B
enzofuran-2-yl)-2-propylaminopentane : (-)BPAP]は
CAE/SAE効果を有しており、中枢モノアミン枯渇剤であ
るテトラベナジンとの併用にもかかわらず、ラットのテ
トラベナジンによる条件回避反応の低下を、テトラベナ
ジン単独投与に比べ有意に抑制した。この(-)BPAP の作
用はCAE/SAE効果によって生理的に生じた中枢モノアミ
ン放出促進に基づくものである。しかし、本発明化合物
と(-)BPAPとテトラベナジンの３化合物を併用した場
合、ラットの条件回避反応は、(-)BPAPとテトラベナジ
ンの併用に比べ有意に低かった。これは、本発明化合物
が(-)BPAPのCAE/SAE効果を阻害し、その結果テトラベナ
ジンによる条件回避反応の低下を(-)BPAPが改善できな
かったことを意味する。すなわち、本発明化合物は、CA
E/SAE効果に基づく中枢モノアミン放出の阻害剤である
と言える。このように、本発明化合物は、既存の中枢モ
ノアミン受容体作用薬とは異なる作用機序、すなわちCA
E/SAE効果に基づく中枢モノアミン放出の阻害作用を有
しており、中枢モノアミンの増加による精神神経疾患、
例えば精神分裂病、躁病、薬物乱用による精神症状の治
療薬になると考えられる。
【００１２】本発明化合物及びその薬学的に許容される
酸付加塩を上記医薬として用いる場合、通常担体、賦形
剤、希釈剤、溶解補助剤等を添加物として、混合、溶
解、練合、造粒、整粒、打錠、充てんなどの一般的な製
剤技術を用いて製剤化し、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、注射剤などの形態で経口的又は非経口的に投与す
ることが可能である。投与量は患者の症状、年齢、体重
等により変わるが、通常、成人あたり経口で0.1〜100mg
の範囲で、１回又は数回に分けて投与することができ
る。
酸付加塩を上記医薬として用いる場合、通常担体、賦形
剤、希釈剤、溶解補助剤等を添加物として、混合、溶
解、練合、造粒、整粒、打錠、充てんなどの一般的な製
剤技術を用いて製剤化し、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、注射剤などの形態で経口的又は非経口的に投与す
ることが可能である。投与量は患者の症状、年齢、体重
等により変わるが、通常、成人あたり経口で0.1〜100mg
の範囲で、１回又は数回に分けて投与することができ
る。
【００１３】以下に、実施例を挙げて、本発明化合物に
ついて更に具体的に説明するが、本発明がこれらに限定
されないことは言うまでもない。
ついて更に具体的に説明するが、本発明がこれらに限定
されないことは言うまでもない。
【００１４】
【実施例１】1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-(3,3,3-トリ
フルオロプロピル)アミノペンタンの製造 アルゴン雰囲気下、1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-アミノ
ペンタン(1.13g, 5.6mmol)の1,2-ジクロロエタン(30mL)
溶液に室温撹拌下で3,3,3-トリフルオロプロピオンアル
デヒド(620mg, 5.6mmol)及び水素化トリアセトキシホウ
素ナトリウム(1.77g, 8.3mmol)を加え、室温で13時間撹
拌した。この黄色懸濁溶液に室温撹拌下、1mol/L水酸化
ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で
抽出した。有機層を水(30mL)続いて飽和食塩水(30mL)で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残
渣の黄色液体をカラムクロマトグラフィー(AcOEt/Hexan
e=1/4)で精製し、黄色液体の1-(ベンゾフラン-2-イル)-
2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノペンタン(1.21
g, 73%) を得た。
フルオロプロピル)アミノペンタンの製造 アルゴン雰囲気下、1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-アミノ
ペンタン(1.13g, 5.6mmol)の1,2-ジクロロエタン(30mL)
溶液に室温撹拌下で3,3,3-トリフルオロプロピオンアル
デヒド(620mg, 5.6mmol)及び水素化トリアセトキシホウ
素ナトリウム(1.77g, 8.3mmol)を加え、室温で13時間撹
拌した。この黄色懸濁溶液に室温撹拌下、1mol/L水酸化
ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で
抽出した。有機層を水(30mL)続いて飽和食塩水(30mL)で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残
渣の黄色液体をカラムクロマトグラフィー(AcOEt/Hexan
e=1/4)で精製し、黄色液体の1-(ベンゾフラン-2-イル)-
2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノペンタン(1.21
g, 73%) を得た。
【００１５】MS(EI) m/z 300[(M+1)+]
IR(neat) 2940, 2860, 1585, 1455, 1260, 1142, 1006,
945, 803, 750 cm-1 NMR(CDCl3)δ0.93(t,3H,J=7.1Hz),1.15-1.60(m,4H),2.1
0-2.36(m,2H),2.75-3.03(m,5H),6.45(s,1H),7.12-7.30
(m,2H),7.36-7.45(m,1H),7.45-7.47(m,1H) ppm
945, 803, 750 cm-1 NMR(CDCl3)δ0.93(t,3H,J=7.1Hz),1.15-1.60(m,4H),2.1
0-2.36(m,2H),2.75-3.03(m,5H),6.45(s,1H),7.12-7.30
(m,2H),7.36-7.45(m,1H),7.45-7.47(m,1H) ppm
【００１６】
【実施例２】1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-(3,3,3-トリ
フルオロプロピル)アミノペンタン塩酸塩の製造 1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロ
ピル)アミノペンタン(1.20g, 4.0mmol)のジエチルエー
テル(25mL)溶液に氷冷撹拌下、飽和塩化水素ジエチルエ
ーテル溶液(2.5mL)を加えた。析出した結晶をろ取し、
ジエチルエーテル(5mLx3)で洗浄した。この白色結晶(1.
35g, 99%)をジエチルエーテル(20mL)より再結晶し、白
色粉末状結晶の塩酸塩(1.21g, 89%)を得た。
フルオロプロピル)アミノペンタン塩酸塩の製造 1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロ
ピル)アミノペンタン(1.20g, 4.0mmol)のジエチルエー
テル(25mL)溶液に氷冷撹拌下、飽和塩化水素ジエチルエ
ーテル溶液(2.5mL)を加えた。析出した結晶をろ取し、
ジエチルエーテル(5mLx3)で洗浄した。この白色結晶(1.
35g, 99%)をジエチルエーテル(20mL)より再結晶し、白
色粉末状結晶の塩酸塩(1.21g, 89%)を得た。
【００１７】m.p. 174.5〜176.0℃
MS(EI) m/z 299(M+)
IR(KBr) 3520, 3040, 2950, 2860, 2710, 1455, 1254,
1170, 1003, 749 cm-1 NMR(CDCl3)δ0.94(t,3H,J=7.4Hz),1.40-1.73(m,2H),1.7
3-2.02(m,2H),2.86-3.11(m,2H),3.11-3.33(m,2H),3.26
(dd,2H,J=7.4,15.1Hz),3.40-3.67(m,1H),3.48(dd,2H,J=
5.4,15.1Hz),6.67(s,1H),7.15-.33(m,2H),7.44(d,1H,J=
8.1Hz),7.52(dd,1H,J=2.4,7.4Hz),9.77(br,2H) ppm 元素分析：C16H20NOF3・HClとして 理論値 C : 57.23 H : 6.30 N : 4.17 (%) 実測値 C : 57.20 H : 6.27 H : 4.10 (%)
1170, 1003, 749 cm-1 NMR(CDCl3)δ0.94(t,3H,J=7.4Hz),1.40-1.73(m,2H),1.7
3-2.02(m,2H),2.86-3.11(m,2H),3.11-3.33(m,2H),3.26
(dd,2H,J=7.4,15.1Hz),3.40-3.67(m,1H),3.48(dd,2H,J=
5.4,15.1Hz),6.67(s,1H),7.15-.33(m,2H),7.44(d,1H,J=
8.1Hz),7.52(dd,1H,J=2.4,7.4Hz),9.77(br,2H) ppm 元素分析：C16H20NOF3・HClとして 理論値 C : 57.23 H : 6.30 N : 4.17 (%) 実測値 C : 57.20 H : 6.27 H : 4.10 (%)
【００１８】
【実施例３】シャトルボックスにおけるラットの条件回
避反応への作用 ライフサイエンス 58巻 817-827頁 (1996) に記載の方
法を用いて、テトラベナジン処置により学習能力の低下
した雌雄ラット(200〜220g)のシャトルボックスにおけ
る条件回避反応(Conditioned Avoidance Reflex : CAR
s) への作用を検討した。 装置は、サイコファーマコロ
ジア(Psychopharmacologia) 10巻 1-5頁 (1996) に従っ
て組み立てられ、体重200〜220gの雌雄ラットを用い、
条件刺激(Conditiond Stimulus : CS、光とブザー音)を
受けて、仕切りを通り抜けるよう訓練した。もし失敗す
れば無条件刺劇(Unconditioned Stimulus : US)である
フットショック(1mA)を与えた。ラットがUSに対し、5秒
以内に反応しなければ逃避不成功(Escape Failure : EF
s)とした。ラットには１日100試行、５日間の訓練を行
った。各試行は15秒間の試行間隔と続く15秒間のCSから
構成された。CSの最後の５秒間はUSの５秒間と重なっ
た。CARs、EFsは自動的に測定され、分散分析により解
析された。テトラベナジンを生理食塩液に溶解し、試験
の１時間前に１mg/kg の用量で皮下投与して、ラットの
条件回避反応を低下させた。(-)BPAPを生理食塩液に溶
解し、テトラベナジンと同時に0.05, 0.1, 0.25, 0.5,
1, 2.5, 5又は10mg/kgの用量で皮下投与し、(-)BPAPの
テトラベナジンによる条件回避反応の低下に対する抑制
作用(CARs, EFs)を測定した。またテトラベナジンと同
時に0.1mg/kgのBPAPと1mg/kgの本発明化合物を一緒に投
与し、CARsを測定した。
避反応への作用 ライフサイエンス 58巻 817-827頁 (1996) に記載の方
法を用いて、テトラベナジン処置により学習能力の低下
した雌雄ラット(200〜220g)のシャトルボックスにおけ
る条件回避反応(Conditioned Avoidance Reflex : CAR
s) への作用を検討した。 装置は、サイコファーマコロ
ジア(Psychopharmacologia) 10巻 1-5頁 (1996) に従っ
て組み立てられ、体重200〜220gの雌雄ラットを用い、
条件刺激(Conditiond Stimulus : CS、光とブザー音)を
受けて、仕切りを通り抜けるよう訓練した。もし失敗す
れば無条件刺劇(Unconditioned Stimulus : US)である
フットショック(1mA)を与えた。ラットがUSに対し、5秒
以内に反応しなければ逃避不成功(Escape Failure : EF
s)とした。ラットには１日100試行、５日間の訓練を行
った。各試行は15秒間の試行間隔と続く15秒間のCSから
構成された。CSの最後の５秒間はUSの５秒間と重なっ
た。CARs、EFsは自動的に測定され、分散分析により解
析された。テトラベナジンを生理食塩液に溶解し、試験
の１時間前に１mg/kg の用量で皮下投与して、ラットの
条件回避反応を低下させた。(-)BPAPを生理食塩液に溶
解し、テトラベナジンと同時に0.05, 0.1, 0.25, 0.5,
1, 2.5, 5又は10mg/kgの用量で皮下投与し、(-)BPAPの
テトラベナジンによる条件回避反応の低下に対する抑制
作用(CARs, EFs)を測定した。またテトラベナジンと同
時に0.1mg/kgのBPAPと1mg/kgの本発明化合物を一緒に投
与し、CARsを測定した。
【００１９】テトラベナジンと各用量の(-)BPAPを併用
した場合のCARs、EFsを表１に示した。テトラベナジン
と0.1mg/kgの(-)BPAPの併用群及びテトラベナジンと0.1
mg/kgの(-)BPAPと１mg/kgの本発明化合物の３化合物併
用群のCARsの結果を図１に示した。
した場合のCARs、EFsを表１に示した。テトラベナジン
と0.1mg/kgの(-)BPAPの併用群及びテトラベナジンと0.1
mg/kgの(-)BPAPと１mg/kgの本発明化合物の３化合物併
用群のCARsの結果を図１に示した。
【００２０】
【表１】
【００２１】表１より、(-)BPAPは投与量0.05mg/kgから
テトラベナジン単独投与に比べて有意にCARsを増加さ
せ、同時に有意にEFsを低下させた。投与量0.5mg/kgか
らは食塩水投与と同等かそれ以上にCARsを増加させ、同
時にEFsを食塩水投与より低下させた。すなわち、(-)BP
APはテトラベナジンにより誘発された条件回避反応の低
下を有意に改善させることが認められた。図１より、テ
トラベナジンと(-)BPAPと本発明化合物の３化合物併用
群はテトラベナジンと(-)BPAPの併用群に比べ有意にCAR
sが低かった。すなわち、(-)BPAPによるCAE/SAE効果は
本発明化合物で有意に阻害されることが認められた。
テトラベナジン単独投与に比べて有意にCARsを増加さ
せ、同時に有意にEFsを低下させた。投与量0.5mg/kgか
らは食塩水投与と同等かそれ以上にCARsを増加させ、同
時にEFsを食塩水投与より低下させた。すなわち、(-)BP
APはテトラベナジンにより誘発された条件回避反応の低
下を有意に改善させることが認められた。図１より、テ
トラベナジンと(-)BPAPと本発明化合物の３化合物併用
群はテトラベナジンと(-)BPAPの併用群に比べ有意にCAR
sが低かった。すなわち、(-)BPAPによるCAE/SAE効果は
本発明化合物で有意に阻害されることが認められた。
【００２２】
【発明の効果】本発明化合物である1-(ベンゾフラン-2-
イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノペンタン
は、(-)BPAP のCAE/SAE効果に対して阻害作用を示し
た。本発明により中枢モノアミン過剰による精神神経疾
患のこれまでとは異なる作用機序に基づく治療薬となり
うる新規合成化合物を提供することができた。
イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノペンタン
は、(-)BPAP のCAE/SAE効果に対して阻害作用を示し
た。本発明により中枢モノアミン過剰による精神神経疾
患のこれまでとは異なる作用機序に基づく治療薬となり
うる新規合成化合物を提供することができた。
【図１】本発明化合物の、CAE/SAE効果に対する阻害作
用を示すグラフである。
用を示すグラフである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 安佐 拓哉
大阪府松原市西大塚１丁目４番10号 株式
会社藤本創薬研究所内
Ｆターム(参考） 4C037 AA01 PA09
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA06
MA01 MA04 NA14 ZA18
Claims (5)
- 【請求項１】下式 【化１】 で示される1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-(3,3,3-トリフ
ルオロプロピル)アミノペンタン及びその薬学的に許容
される酸付加塩。 - 【請求項２】 有効量の請求項１記載の化合物及び少な
くとも1種類の薬学的に許容される添加物を含有する医
薬組成物。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物を有効成分として
含有する中枢モノアミン放出阻害剤。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物を有効成分として
含有する精神神経疾患治療薬。 - 【請求項５】 下式 【化２】 で示される一級級アミンとトリフルオロプロピオンアル
デヒドを、還元剤の存在下、室温から還流温度の範囲で
反応させることを特徴とする下式 【化１】 で示される1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-(3,3,3-トリフ
ルオロプロピル)アミノペンタン及びその薬学的に許容
される酸付加塩の製造方法
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|---|---|---|---|
| JP2001280656A JP4888751B2 (ja) | 2001-09-14 | 2001-09-14 | トリフルオロプロピルアミノペンタン誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|
| JP2003081960A true JP2003081960A (ja) | 2003-03-19 |
| JP4888751B2 JP4888751B2 (ja) | 2012-02-29 |
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| JP (1) | JP4888751B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999007667A1 (fr) * | 1997-08-07 | 1999-02-18 | Fujimoto Brothers Co., Ltd. | Nouveaux derives d'ethylamine |
| WO2000026204A1 (fr) * | 1998-10-29 | 2000-05-11 | Fujimoto Brothers Co., Ltd. | Nouveau derive d'aminopentane optiquement actif |
-
2001
- 2001-09-14 JP JP2001280656A patent/JP4888751B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO1999007667A1 (fr) * | 1997-08-07 | 1999-02-18 | Fujimoto Brothers Co., Ltd. | Nouveaux derives d'ethylamine |
| WO2000026204A1 (fr) * | 1998-10-29 | 2000-05-11 | Fujimoto Brothers Co., Ltd. | Nouveau derive d'aminopentane optiquement actif |
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| JP4888751B2 (ja) | 2012-02-29 |
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