WO2000025762A1 - Vorrichtung für eine transdermale und phonophoretische kombinationsbehandlung und ihre verwendung in einem verfahren zur medizinischen anwendung - Google Patents

Vorrichtung für eine transdermale und phonophoretische kombinationsbehandlung und ihre verwendung in einem verfahren zur medizinischen anwendung Download PDF

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WO2000025762A1
WO2000025762A1 PCT/EP1999/008042 EP9908042W WO0025762A1 WO 2000025762 A1 WO2000025762 A1 WO 2000025762A1 EP 9908042 W EP9908042 W EP 9908042W WO 0025762 A1 WO0025762 A1 WO 0025762A1
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ultrasound
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active ingredient
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tts
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Application number
PCT/EP1999/008042
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Inventor
Thomas Hille
Bernhard Hehn
Original Assignee
Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0092—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin using ultrasonic, sonic or infrasonic vibrations, e.g. phonophoresis

Definitions

  • the invention relates to the transdermal application of drugs.
  • the invention relates to a combination treatment by means of TTS and simultaneous, initial treatment by means of ultrasound as well as the subsequent application of the TTS without additional ultrasound treatment, the effect of the TTS starting with or with only a slight time delay.
  • the form of therapy is particularly advantageous for the treatment of severe or chronic pain.
  • lag time was coined. This is the time between the first application of a transdermally applicable drug (e.g. a TTS) and the first appearance of a measurable plasma concentration or the first appearance of the expected physiological effect of the drug.
  • a transdermally applicable drug e.g. a TTS
  • This lag time is particularly critical when a drug is not only chronic for long-term use, i.e. H. should be applied over a longer period of time, but if at the same time it is required that its effect occurs as soon as possible after the first application of the drug, e.g. B. with the administration of centrally effective pain relievers.
  • the disadvantageous lag-time can be avoided or shortened by the fact that when a TTS is applied for the first time, an additional drug with fast active ingredient release is administered, e.g. B. an oral dosage form or an intravenous injection.
  • an additional drug with fast active ingredient release is administered, e.g. B. an oral dosage form or an intravenous injection.
  • B. an oral dosage form or an intravenous injection e.g. B. an oral dosage form or an intravenous injection.
  • such a combined application of different types of pharmaceuticals is not unproblematic, since the purpose of a TTS lies in the system-controlled drug delivery. This means that the active ingredient should not be released quickly.
  • Another way to improve the dermal absorption rate is to use electricity. This method, known as iontophoresis, cannot be used painlessly, as is known to the medical expert.
  • spiked plaster can also not be used painlessly.
  • This form of a dermal drug is fixed to the body with cannulas that penetrate the cornea.
  • the active ingredient is dispensed through the cannulas, which also serve as a fixation aid. It is obvious that this can no longer be referred to as dermal application in the classic sense of the word, but from subcutaneous injection of a drug, with all of its known disadvantages (need for sterile cannulas, no controlled delivery, etc.).
  • So-called phonophoresis or sonophoresis is an interesting alternative at first glance. This means the introduction of medicinal substances through the living skin into the underlying tissue using ultrasound. In addition to a number of different studies in orthopedics and sports medicine, routine therapeutic use is not known.
  • the present invention relates to the use of dermal or transdermal therapeutic systems (TTS, e.g. of the reservoir or matrix type) in combination with an ultrasound source. It is not yet known that studies of this type have been carried out in vivo.
  • TTS dermal or transdermal therapeutic systems
  • the object of the invention is therefore to provide a medicament and a method for the transdermal administration of medicinal substances, the lag time described above being shortened to such an extent that the physiological effect of the
  • the task is to provide a device and a method to enable patients with chronic pain to undergo long-term treatment with centrally active analgesics, which begins without or with a very short lag time.
  • the disadvantages of the sonophoretic devices and methods known in the prior art are to be avoided.
  • a device for transdermal therapy which comprises a transdermal therapeutic system (TTS) with a pharmaceutical active ingredient contained therein and an ultrasound source.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • a special embodiment of this device contains an active ingredient that has such a low skin penetration rate (permeation rate) that the sole application of such a TTS does not achieve a physiological effect without or within an acceptable, ie sufficiently short lag time.
  • the device additionally contains a means for improving the ultrasound transmission, e.g. B. a contact gel.
  • the invention furthermore provides a method for administering an active ingredient which can be administered transdermally, in particular one having a low skin penetration rate, which comprises the steps:
  • an agent that improves the transmission of ultrasound e.g. B. applied a contact gel after sticking the patch containing the active ingredient onto the skin on this patch. Said initial phase begins immediately after the patch has been applied to the patient's skin.
  • the invention further describes a novel use of a transdermally applicable active substance for the production of a medicament which is used in transdermal therapy, in which ultrasound treatment of the applied medicament takes place in an initial phase and the active substance is applied to and from this medicament during a subsequent continuous phase without additional ultrasound treatment is released through the patient's skin.
  • the invention provides a new use of ultrasound, which is used in a transdermal therapy.
  • the ultrasound is transferred to the applied TTS in an initial phase, while the further treatment with ultrasound is discontinued in a subsequent continuous phase.
  • the additional use of a contact gel can enable improved development of the ultrasound on the skin area under the TTS.
  • the present invention is all the more astonishing since numerous sonophoretic systems are described in the patent literature, in which the disadvantages of ultrasound treatment, e.g. B. the lack of portability, but are not taken into account. It is therefore not surprising that a sonophoretic system has so far neither found its way into the practically used forms of medical therapy due to these disadvantages, nor that the application for or approval of a sonophoretic system has been applied for.
  • the combination treatment by means of TTS and an initial treatment by ultrasound, if necessary with contact gel, as well as the subsequent application of the TTS without additional ultrasound treatment thus represents a completely new concept for long-term treatment of a patient, the effect beginning with or with only a slight delay.
  • this type of therapy can be used for any long-term treatment that requires continuous absorption of the active ingredient.
  • the form of therapy is particularly advantageous in the treatment of severe or chronic pain. The task is solved in an optimal way.
  • medicament is known to the person skilled in the art. This means substances or mixtures of substances for human or veterinary medicine. They consist of the active pharmaceutical ingredient (s) (pharmaceutical, pharmacon) as well as other common components that make this active ingredient pharmaceutically usable.
  • the active pharmaceutical ingredients which can be used according to the invention are those which can be applied transdermally.
  • the active ingredients that can be applied transdermally are also included, which are comparatively small
  • ointments which are gels of plastic deformability are suitable, as are pastes which can be referred to as ointments with a high solids content.
  • a transdermal therapeutic system is intended to "be a device or a dosage form containing a drug which continuously delivers one or more drugs at a predetermined rate to a specified place of use over a fixed period of time" (quoted from Heilmann, therapeutic systems - concept and Realization of programmed drug administration, 4th edition, Anthony Enke-Verlag Stuttgart 1984, page 26) can be understood, in which case the application site is the skin.
  • the construction of transdermal systems is known to the person skilled in the art, e.g. B. from Y. W. Chien: “Developmental Concepts and Practice in Transdermal Therapeutic Systems", in: Transdermal Controlled Systemic Medications, ed. By Y. W. Chien, Marcel Dekker, Inc., New York 1987.
  • transdermal therapeutic system If a transdermal therapeutic system is applied to a patient's skin, the active ingredient should be released in order to be topical (ie local or regional) or systemic in the patient. Dosage forms of this type are already being used therapeutically. They are usually built up in layers and, in the simplest case, consist of a backing layer, a self-adhesive agent reservoir, possibly with an additional membrane that controls the rate of release, and a removable protective layer that has to be removed before application. Substances are used as active ingredients which, when applied to the skin without or with a control membrane, produce a local or systemic effect.
  • Fabrics with a local effect are e.g. B. antiperspirants, fungicides, bactericides and bacteriostatics.
  • Substances with a systemic effect are, for example, antibiotics, hormones, antipyretics, antidiabetics, coronary dilators, cardiac glycosides, spasmolytics, antihypertensives, psychopharmaceuticals, migraine drugs, corticoids, contraceptives, antirheumatics, anticholinergics, sympatholytics, sympathomimetics and vasodilators, vasodilators and vasodilators, vasodilators and vasodilators.
  • analgesics mean drugs that reduce or suppress the sensation of pain in therapeutic doses. These include, in particular, centrally attacking, powerful analgesics (hypnoanalgesics, opiates).
  • This group of active pharmaceutical ingredients includes morphine, heroin and other derivatives of morphine; Dihydromorphine derivatives such as hydromorphone, oxycodone; Morphine derivatives such as levorphanol, buprenorphine; Analgesics of the pethidine group such as pethidine, ketobemidone; Methadone and derivatives such as levomethadone, dextromoramide; Fentanyl and its derivatives; Benzomorphan derivatives such as pentazocin; and phenylaminocyclohexenyl derivatives such as tilidine.
  • an agent that improves the transmission of ultrasound is meant a substance or a mixture of substances that enables, facilitates the propagation of ultrasound waves, or reduces or prevents an attenuation in intensity.
  • substances or mixtures of substances include e.g. B. contact gels e.g. Contact gel according to DAB 10.
  • the device according to the invention for transdermal therapy comprises a transdermal therapeutic system (TTS) containing an active ingredient with a low skin penetration rate and a sound source for ultrasound.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • the device further contains a means for improving the ultrasound transmission.
  • One such means which improves the transmission of ultrasound is e.g. B. an aqueous contact gel.
  • the TTS contains a layer of a pressure-sensitive pressure sensitive adhesive, a porous layer or a layer of a hydrogel.
  • the device can contain an analgesic as a pharmaceutical active ingredient with a low skin penetration rate.
  • the active ingredient contained in the device according to the invention can be selected from the group consisting of morphine, heroin, the derivatives of morphine, the dihydromorphine derivatives, hydromorphone, oxycodone, the morphinan derivatives, levorphanol, buprenorphine, the pethidine group, pethidine and ketobemidone; Methadone, levomethadone, dextromoramide, fentanyl and its Derivatives, the Be ⁇ zomorphan derivatives, pentazocin, the phenylaminocyclohexenyl derivatives and tilidine can be selected.
  • the device according to the invention can contain an ultrasound source which generates ultrasound in a frequency range from 20 kHz to 10 MHz. In a preferred embodiment, ultrasound is generated in a frequency range from 40 kHz to 1 MHz. In a particularly preferred device, ultrasound is generated in a frequency range from 800 kHz to 1 MHz. The intensity of the ultrasound used is between 0.1 and 3 W / cm 2 .
  • the invention also relates to the use of a transdermally applicable active ingredient with a low skin penetration rate for the manufacture of a medicament for use in transdermal therapy, which comprises an initial phase in which the transdermally applicable active ingredient has an increased skin penetration rate as a result of an ultrasound treatment and a subsequent continuous phase , in which the transdermally applicable active ingredient is released to and through the skin without additional ultrasound treatment.
  • the medicament is a transdermal therapeutic system (TTS).
  • TTS transdermal therapeutic system
  • TTS can have a pressure-sensitive pressure-sensitive adhesive layer, a porous layer or a hydrogel layer.
  • the transdermal therapy can be characterized in that the initial phase extends over a period of 1 to about 180 minutes. In a preferred embodiment, the initial phase extends from 1 to about 60 minutes. In a particularly preferred embodiment, the initial phase extends over a period of 1 to about 30 minutes. In a very particularly preferred embodiment, the initial phase extends over a period of 1 to about 10 minutes.
  • the ultrasound treatment is carried out with a frequency in the range between 20 kHz and 10 MHz. In a preferred embodiment, the ultrasound treatment is carried out with a frequency in the range between 40 kHz and 1 MHz, particularly preferably with a frequency in the range between 800 kHz and 1 MHz. According to the invention, the ultrasound treatment is carried out with an intensity between 0.01 and 3.0 W / cm 2 .
  • transdermal therapy is used to treat pain, the active ingredient which can be applied transdermally and having a low skin penetration rate being an analgesic.
  • Embodiment is additionally used an agent improving the transmission of ultrasound, which z. B. can be an aqueous contact gel.
  • the invention relates to a method for administering a transdermally applicable active substance with a low skin penetration rate, which comprises the steps: a) sticking a plaster containing the transdermally applicable active substance onto the skin, b) treating the plaster adhering to the skin with ultrasound during an initial phase, and c) wearing the patch during a subsequent continuous phase without additional ultrasound treatment.
  • the patch used in the method adjusts
  • Transdermal therapeutic system Suitable plasters can contain a layer with a pressure-sensitive pressure sensitive adhesive, a porous layer or a layer containing a hydrogel.
  • the process according to the invention has an initial phase which extends over a period of 1 to approximately 180 minutes, preferably over a period of 1 to approximately 60 minutes, particularly preferably over a period of 1 to approximately 30 minutes and very particularly preferably over a period of 1 extends to about 10 minutes.
  • the subsequent long-term treatment can vary over a period of one to several, e.g. B. 3 or 7 days.
  • the ultrasound treatment is carried out with a frequency in the range between 20 kHz and 10 MHz.
  • the ultrasound treatment is carried out with a frequency in the range between 40 kHz and 1 MHz and in a particularly preferred embodiment with a frequency in the range between 800 kHz and 1 MHz.
  • the ultrasound treatment is carried out with an intensity between 0.01 and 3 W / cm 2 in the method.
  • an agent which improves the transmission of ultrasound waves can additionally be applied to the plaster adhering to the patient's skin.
  • an ultrasound transmission enhancer may be an aqueous contact gel.
  • this is used for the treatment of pain.
  • This pain can be chronic and / or acute pain.
  • the active ingredient which can be applied transdermally and which has a low skin penetration rate is an analgesic.
  • the active ingredient from the group morphine, heroin, the derivatives of morphine, the dihydromorphine derivatives, hydromorphone, oxycodone, the morphine derivatives, levorphanol, buprenorphine, the pethidine group, pethidine, ketobemidone; Methadone, levomethadone, dextromoramide, fentanyl and its derivatives, the benzomorphan derivatives, pentazocine, the phenylaminocyclohexenyl derivatives and tilidine.
  • the invention relates to the use of ultrasound to increase the skin penetration rate of a transdermally applicable active ingredient in a method for transdermal therapy, which is characterized in that, in an initial phase, ultrasound on those in contact with the skin
  • TTS containing buprenorphine as described in DE 39 39 376, is glued to a piece of human skin. Skin and TTS are placed on a so-called Franz diffusion cell.
  • a TTS hereinafter referred to as sample A, is coated with contact gel, Carbopol DAB 10. This sample A is treated with ultrasound for 15 minutes (device: Nemectroson, model 2, from Nemectroson GmbH, Düsseldorf; intensity 1.5 watts / cm 2 , operating mode 10%, 100 kHertz). Sample B is not included. Treated with ultrasound.
  • the concentration of buprenorphine base is determined in the acceptor medium of the Franz diffusion cell and the resorption rate is determined therefrom. The values found are shown in Table 1. It can be clearly seen that in the case of 15 minutes of ultrasound treatment, the absorption rate is increased by a factor of 40 within the first hour.
  • Table 1 Penetration of buprenorphine from a TTS through human skin with (sample A) and without (sample B) initial ultrasound treatment.

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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf eine Kombinationsbehandlung mittels TTS und gleichzeitiger anfänglicher Behandlung mittels Ultraschall sowie die nachfolgende Anwendung des TTS ohne zusätzliche Ultraschallbehandlung, wobei die Wirkung ohne bzw. nur mit geringer zeitlicher Verzögerung einsetzt. Besonders vorteilhaft ist die Therapieform zur Behandlung von starken oder chronischen Schmerzen. Eine entsprechende Vorrichtung und die Verwendung der dafür geeigneten Arzneistoffe wird beschrieben.

Description

Vorrichtung für eine transdermale und phonophoretische Kombinationsbehandlung und ihre Verwendung in einem Verfahren zur medizinischen Anwendung.
Die Erfindung betrifft die transdermale Applikation von Arzneistoffen. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf eine Kombinationsbehandlung mittels TTS und gleichzeitiger, anfänglicher Behandlung mittels Ultraschall sowie die nachfolgende Anwendung des TTS ohne zusätzliche Ultraschallbehandlung, wobei die Wirkung des TTS ohne bzw. nur mit geringer zeitlicher Verzögerung einsetzt. Besonders vorteilhaft ist die Therapieform zur Behandlung von starken oder chronischen Schmerzen.
Den zweifellos grossen Vorteilen, die die transdermale Applikation von Arzneistoffen (pharmazeutischen Wirkstoffen, Pharmaka) aufweist, steht oft als Nachteil nicht nur die qualitative und quantitative Limitierung der Arzneistoffmenge gegenüber, die über die Haut aufgenommen werden kann, sondern auch, dass die Resorption durch die Haut nur mit grosser zeitlicher Verzögerung einsetzt. Dem Fachmann ist bekannt, dass die Haut kein Resorptionsorgan ist, sondern vielmehr die Aufgabe hat, das Eindringen von Fremdkörpern, also auch von Arzneistoffen, zu verhindern.
Da dem Fachmann dieser Tatbestand bekannt ist, wurde der Begriff der sogenannten lag-time geprägt. Hierunter versteht man die Zeit, die zwischen der ersten Applikation eines transdermal applizierbaren Arzneimittels (z. B. eines TTS) und dem ersten Auftreten einer messbaren Plasmakonzentration bzw. dem ersten Auftreten der erwarteten physiologischen Wirkung des Pharmakons liegt. Diese lag-time ist dann besonders kritisch, wenn ein Arzneistoff nicht nur chronisch zur Daueranwendung, d. h. über einen längeren Zeitraum appliziert werden soll, sondern wenn gleichzeitig auch gefordert ist, dass seine Wirkung möglichst unmittelbar nach der ersten Applikation des Arzneimittels eintritt, z. B. bei der Gabe von zentral wirksamen Schmerzmitteln.
Zwar lässt sich die nachteilige lag-time dadurch umgehen bzw. verkürzen, dass man bei der erstmaligen Applikation eines TTS zusätzlich ein Arzneimittel mit schneller Wirkstofffreisetzung verabreicht, z. B. eine orale Arzneiform oder eine intravenöse Injektion. Eine solche kombinierte Applikation verschiedenartiger Arzneimittel ist jedoch nicht unproblematisch, da der Sinn eines TTS in der systemgesteuerten Arzneistoffabgabe liegt. Das bedeutet, dass der Wirkstoff eben nicht schnell freigesetzt werden soll.
Daher wurde gleichzeitig mit Beginn der Entwicklung der Therapien mittels dermaler bzw. transdermaler Applikation nach Wegen gesucht, die Penetrationsfähigkeit bzw. Penetrationsgeschwindigkeit von Pharmaka durch die Haut zu erhöhen. Ein Lösungsansatz wurde zunächst in der Entwicklung von Penetrationsförderern (Enhancern) gesehen, die den Arzneimitteln zur dermalen bzw. transdermalen Applikation zugefügt werden. Diese Substanzen verändern zumindest für einen kurzen Zeitraum tieferliegende Hautstrukturen und können in ungünstigen Fällen zu unerwünschten Nebeneffekten führen.
Andere Möglichkeiten zur Erhöhung der Resorptionsrate von Arzneistoffen bestehen im Entfernen des Stratum corneums durch Laserbehandlung oder durch wiederholtes Aufkleben und Abreissen von Klebestreifen, dem sogenannten Stripping. Diese beiden Behandlungsmethoden verkürzen zwar ebenfalls die lag-time, bei diesen Verfahren ist jedoch nachteilig, dass nicht nur das erwünschte Penetrieren des Arzneistoffs, sondern dass auch ein unerwünschtes Eindringen anderer Bestandteile des Arzneimittels, sowie von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzsporen in den menschlichen Körper erleichtert wird.
Ein weiterer Weg, die dermale Resorptionsgeschwindigkeit zu verbessern, besteht in der Anwendung von Strom. Dieses unter dem Begriff lontophorese bekannte Verfahren kann, wie dem medizinischen Fachmann bekannt ist, nicht schmerzfrei angewandt werden.
Ebenfalls nicht schmerzfrei angewandt werden kann das sogenannte Stachelpflaster. Diese Form eines dermalen Arzneimittels wird mit Kanülen, die die Hornhaut durchdringen, am Körper fixiert. Die Wirkstoffabgabe erfolgt durch die Kanülen, die gleichzeitig als Fixierhilfe dienen. Es ist offensichtlich, dass hierbei nicht mehr von dermaler Applikation im klassischen Sinne des Wortes die Rede sein kann, sondern von subkutaner Injektion eines Arzneistoffs, mit all ihren bekannten Nachteilen (Notwendigkeit von sterilen Kanülen, keine protahierte Abgabe etc.). Eine auf den ersten Blick interessante Alternative stellt die sogenannte Phonophorese oder Sonophorese dar. Darunter versteht man die Einschleusung von Arzneistoffen durch die lebende Haut in darunter gelegene Gewebe mittels Ultraschall. Über eine Anzahl von verschiedenen Studien in Orthopädie und Sportmedizin hinaus ist eine routinemässige therapeutische Anwendung nicht bekannt.
In den meisten in-vivo Studien wurden als aktive Prinzipien Vitamine wie Thiamin und Ascorbinsäure, Antiphiogistica, Insulin, Antibiotica, Chemotherapeutica und Lokalanästhetica eingesetzt. Als Applikationsform wurden dabei Lösungen oder halbfeste Formulierungen wie Salben und Gele verwendet, die mit stationären Ultraschallquellen kombiniert wurden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von dermalen oder transdermalen therapeutische Systemen (TTS, z. B. vom Reservoir- oder Matrixtyp) in Kombination mit einer Ultraschallquelle. Es ist bislang nicht bekannt, dass in-vivo Studien dieser Art durchgeführt wurden.
Die Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Arzneimittels und eines Verfahrens für die transdermalen Verabreichung von Arzneistoffen, wobei die oben geschilderte lag-time so weit verkürzt wird, dass die physiologische Wirkung des
Arzneistoffs nach transdermaler Applikation unmittelbar bzw. mit einer akzeptablen, d. h. wesentlich verkürzten lag-time einsetzt.
Weiterhin besteht die Aufgabe darin, eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, um Patienten mit chronischen Schmerzen eine Dauerbehandlung mit zentral wirksamen Aπalgetika zu ermöglichen, die ohne bzw. mit sehr kurzer lag-time beginnt. Gleichzeitig sollen die Nachteile der im Stand der Technik bekannten sonophoretischen Vorrichtungen und Verfahren vermieden werden.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst durch eine Vorrichtung zur transdermalen Therapie, die ein Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit einem darin enthaltenen pharmazeutischen Wirkstoff und eine Ultraschallquelie umfasst. Eine besondere Ausführungsform dieser Vorrichtung enthält einen Wirkstoff, der eine derart geringe Hautdurchdringungsgeschwindigkeit (Permeationsgeschwindigkeit) besitzt, dass die alleinige Applikation eines solchen TTS nicht zur Erreichung einer physiologischen Wirkung ohne bzw. innerhalb einer akzeptablen, d. h. ausreichend kurzen lag-time führt. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Vorrichtung zusätzlich ein Mittel zur Verbesserung der Ultraschallübertragung, z. B. ein Kontaktgel.
Durch die Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Verabreichung eines transdermal applizierbaren Wirkstoffs, insbesondere eines mit geringer Hautdurchdringungsgeschwindigkeit, zur Verfügung gestellt, das die Schritte:
1.) Aufkleben eines den transdermal applizierbaren Wirkstoff enthaltenden • Pflasters auf die Haut, 2.) die Behandlung dieses auf der Haut haftenden Pflasters mit Ultraschall während einer Anfangsphase, sowie 3.) das Tragen des Pflasters während einer nachfolgenden Dauerphase ohne zusätzliche Ultraschallbehandlung umfasst.
In einer besonderen Ausführungsform wird ein die Übertragung von Ultraschall verbesserndes Mittel, z. B. ein Kontaktgel nach dem Aufkleben des den Wirkstoff enthaltenen Pflasters auf die Haut auf dieses Pflaster aufgetragen. Die besagte Anfangsphase beginnt unmittelbar nach Applikation des Pflasters auf der Haut des Patienten.
Die Erfindung beschreibt weiterhin eine neuartige Verwendung eines transdermal applizierbaren Wirkstoffs zur Herstellung eines Arzneimittels, welches in einer Transdermaltherapie zur Anwendung kommt, bei der in einer Anfangsphase eine Ultraschallbehandlung des applizierten Arzneimittels erfolgt und während einer nachfolgenden Dauerphase der Wirkstoff ohne zusätzliche Ultraschallbehandlung aus diesem Arzneimittel an und durch die Haut des Patienten abgegeben wird.
Schliesslich stellt die Erfindung eine neue Verwendung von Ultraschall zur Verfügung, die in einer transdermalen Therapie zum Einsatz kommt. Hierbei wird der Ultraschall in einer Anfangsphase auf das applizierte TTS übertragen, während in einer nachfolgenden Dauerphase die weitere Behandlung mit Ultraschall abgesetzt wird. Auch hier kann in einer besonderen Ausführungsform die zusätzliche Verwendung eines Kontaktgels eine verbesserte Entfaltung des Ultraschalls auf dem Hautareal unter dem TTS ermöglichen. Die vorliegende Erfindung ist um so erstaunlicher, als in der Patentliteratur zwar zahlreiche sonophoretische Systeme beschrieben sind, in denen die Nachteile der Ultraschallbehandlung, z. B. die fehlende Transportfähigkeit, genannt werden, jedoch keine Berücksichtigung finden. Es überrascht daher keinesfalls, dass ein sonophoretisches System bisher aufgrund dieser Nachteile weder Eingang in die praktisch angewendeten ärztlichen Therapieformen gefunden hat, noch dass die Zulassung eines sonophoretischen Systems beantragt oder erteilt wurde.
Die Kombinationsbehandlung mittels TTS und einer anfänglichen Behandlung durch Ultraschall, ggf. mit Kontaktgel, sowie die nachfolgende Anwendung des TTS ohne zusätzliche Ultraschallbehandlung stellt somit ein völlig neues Konzept zur Dauerbehandlung eines Patienten dar, wobei die Wirkung ohne bzw. nur mit geringer zeitlicher Verzögerung einsetzt. Grundsätzlich kann diese Therapieform bei jeder Dauerbehandlung, die eine kontinuierliche Wirkstoffresorption erfordert, eingesetzt werden. Besonders vorteilhaft ist die Therapieform bei der Behandlung von starken oder chronischen Schmerzen. Die gestellte Aufgabe wird somit in optimaler Weise gelöst.
Im nachfolgenden sollen die verwendeten Fachbegriffe näher erläutert werden.
Dem Fachmann ist der Begriff Arzneimittel (engl.: medicament) bekannt. Hierunter versteht man Stoffe oder Stoffgemische für die Human- oder Tiermedizin. Sie bestehen aus dem oder den pharmazeutische Wirkstoffen (Arzneistoff, Pharmakon) sowie weiteren üblichen Bestandteilen, die diesen Wirkstoff pharmazeutisch verwendbar machen.
Die pharmazeutischen Wirkstoffe, die erfindungsgemäss genutzt werden können, sind solche, die transdermal applizierbar sind. Insbesondere zählen auch die transdermal applizierbaren Wirkstoffe dazu, die eine vergleichsweise geringe
Hautdurchdringungsgeschwindigkeit besitzen und folglich bei ihrer transdermalen Anwendung eine hohe lag-time verursachen. Zur Applikation auf der Haut oder auf Schleimhäuten (z. B. Nase, Auge, Mund, Magen) sind Salben, die Gele von plastischer Verformbarkeit darstellen, geeignet, ebenso Pasten, die als Salben mit hohem Feststoffanteil bezeichnet werden können.
Unter einem transdermalen therapeutischen System (TTS) soll nach Zaffaroni "eine Arzneistoff enthaltende Vorrichtung bzw. eine Darreichungsform, die einen Arzneistoff oder mehrere in vorausbestimmter Rate kontinuierlich über einen festgesetzten Zeitraum an einen festgelegten Anwendungsort abgibt" (zitiert nach Heilmann, therapeutische Systeme - Konzept und Realisation programmierter Arzneiverabreichung, 4. Auflage, Ferdinand Enke-Verlag Stuttgart 1984, Seite 26) verstanden werden, wobei im vorliegenden Fall der Anwendungsort die Haut ist. Der Aufbau von transdermalen Systemen ist dem Fachmann bekannt, z. B. aus Y. W. Chien: "Developmental Concepts and Practice in Transdermal Therapeutic Systems", in: Transdermal Controlled Systemic Medications, ed. by Y. W. Chien, Marcel Dekker, Inc., New York 1987.
Schutzrechte, in denen der grundsätzliche Aufbau beschrieben wird, sind beispielsweise DE 33 15 272, DE 3843 239, EP 261 402, US 3,598,122. Wird ein transdermales therapeutisches System auf die Haut eines Patienten appliziert, so soll der Wirkstoff abgegeben werden, um beim Patienten topisch (d. h. lokal oder regional) oder systemisch wirksam zu werden. Arzneiformen dieser Art werden bereits therapeutisch genutzt. Sie sind meist schichtenförmig aufgebaut und bestehen im einfachsten Falle aus einer Rückschicht, einem selbstklebenden Wirkstoffreservoir, ggf. mit einer zusätzlichen die Freisetzungsgeschwindigkeit kontrollierenden Membran und einer wieder ablösbaren Schutzschicht, die vor der Applikation zu entfernen ist. Als Wirkstoffe werden Substanzen verwendet, die ohne oder mit Steuermembran auf der Haut appliziert eine lokale oder systemische Wirkung hervorrufen. Stoffe mit lokaler Wirkung sind z. B. Antitranspirantia, Fungizide, Bakterizide und Bakteriostatika. Stoffe mit systemischer Wirkung sind beispielsweise Antibiotika, Hormone, Antipyretika, Antidiabetika, Koronardilatatoren, herzwirksame Glykoside, Spasmolytika, Antihypertonika, Psychopharmaka, Migränemittel, Corticoide, Kontrazeptiva, Antirheumatika, Anticholinergika, Sympatholytika, Sympathomimetika, Vasodilatatoren, Antikoagulantien und Analgetika. Mit Analgetika sind im Sinne der vorliegenden Erfindung Arzneistoffe gemeint, die in therapeutischen Dosen die Schmerzempfindung verringern oder unterdrücken. Hierzu zählen insbesondere zentral angreifende, stark wirkende Analgetika (Hypnoanalgetika, Opiate). Zu dieser Gruppe von pharmazeutischen Wirkstoffen zählen u. a. Morphin, Heroin und weitere Derivate des Morphins; Dihydromorphin-Derivate wie Hydromorphon, Oxycodon; Morphinan-Derivate wie Levorphanol, Buprenorphin; Analgetika der Pethidin-Gruppe wie Pethidin, Ketobemidon; Methadon und Derivate wie Levomethadon, Dextromoramid; Fentanyl und seine Derivate; Benzomorphan-Derivate wie Pentazocin; und Phenylaminocyclohexenyl-Derivate wie Tilidin.
Es liegt auf der Hand, dass die praktische Anwendung der vorliegenden Erfindung von besonderer Bedeutung für die Gabe von Analgetika ist, da es im akuten Schmerzzustand für den Patienten unzumutbar ist, bis zum Ende der lag-time zu warten, bis die Wirkung des Arzneimittels einsetzt. In einem solchen Fall kommt als akzeptable lag-time ein Zeitraum von bis zu wenigen Minuten in Frage.
Mit einem die Übertragung von Ultraschall verbessernden Mittel ist ein Stoff oder eine Stoffmischung gemeint, der die Ausbreitung von Ultraschallwellen ermöglicht, erleichtert oder eine Intensitätsabschwächung vermindert oder verhindert. Zu solchen Stoffen bzw. Stoffgemischen zählen z. B. Kontaktgele wie z.B. Kontaktgel gemass DAB 10.
Die erfindungsgemässe Vorrichtung zur transdermalen Therapie, umfasst ein Transdermales Therapeutisches System (TTS) enthaltend einen Wirkstoff mit geringer Hautdurchdringungsgeschwindigkeit und eine Schallquelle für Ultraschall. In einer besonderen Ausführungsform enthält die Vorrichtung weiter ein Mittel zur Verbesserung der Ultraschallübertragung. Ein solches, die Übertragung von Ultraschall verbesserndes Mittel ist z. B. ein wässriges Kontaktgel. In weiteren Ausführungsformen enthält das TTS eine Schicht eines druckempfindlichen Haftklebers, eine poröse Schicht oder eine Schicht aus einem Hydrogel. Die Vorrichtung kann als pharmazeutischen Wirkstoff mit geringer Hautdurchdringungsgeschwindigkeit ein Analgetikum enthalten. Der in der erfindungsgemässen Vorrichtung enthaltene Wirkstoff kann aus der Gruppe Morphin, Heroin, der Derivate des Morphins, der Dihydromorphin-Derivate, Hydromorphon, Oxycodon, der Morphinan-Derivate, Levorphanol, Buprenorphin, der Pethidin-Gruppe, Pethidin, Ketobemidon; Methadon, Levomethadon, Dextromoramid, Fentanyl und seine Derivate, der Beπzomorphan-Derivate, Pentazocin, der Phenylaminocyclohexenyl- Derivate und Tilidin ausgewählt sein.
Die erfindungsgemässe Vorrichtung kann eine Ultraschallquelle enthalten, die Ultraschall in einem Frequenzbereich von 20 kHz bis 10 MHz erzeugt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Ultraschall in einem Frequenzbereich von 40 kHz bis 1 MHz erzeugt wird. In einer besonders bevorzugten Vorrichtung wird Ultraschall in einem Frequenzbereich von 800 kHz bis 1 MHz erzeugt wird. Die Intensität des verwendeten Ultraschalls liegt zwischen 0,1 und 3 W/cm2.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung eines transdermal applizierbaren Wirkstoffs mit geringer Hautdurchdringungsgeschwindigkeit zur Herstellung eines Arzneimittels zur Anwendung in der transdermalen Therapie, welche eine Anfangsphase, bei der als Folge einer Ultraschallbehandlung der transdermal applizierbare Wirkstoff eine erhöhte Hautdurchdringungsgeschwindigkeit aufweist, und eine nachfolgende Dauerphase umfasst, bei der der transdermal applizierbare Wirkstoff ohne zusätzliche Ultraschallbehandlung an und durch die Haut abgegeben wird. In einer besonderen Ausführungsform ist das Arzneimittel ein Transdermales Therapeutisches Systems (TTS). Ein solches TTS kann eine druckempfindliche Haftkleberschicht, eine poröse Schicht oder eine Hydrogelschicht besitzen.
In einer besonderen Ausführungsform kann die transdermale Therapie dadurch gekennzeichnet sein, dass sich die Anfangsphase über einen Zeitraum von 1 bis etwa 180 Minuten erstreckt. In einer bevorzugten Ausführungsform erstreckt sich die Anfangsphase über einen Zeitraum von 1 bis etwa 60 Minuten. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform erstreckt sich die Anfangsphase über einen Zeitraum von 1 bis etwa 30 Minuten erstreckt. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform erstreckt sich die Anfangsphase über einen Zeitraum von 1 bis etwa 10 Minuten.
in einer Ausführungsform der Erfindung wird die Ultraschallbehandlung mit einer Frequenz aus dem Bereich zwischen 20 kHz und 10 MHz ausgeführt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Ultraschallbehandlung mit einer Frequenz aus dem Bereich zwischen 40 kHz und 1 MHz, besonders bevorzugt mit einer Frequenz aus dem Bereich zwischen 800 kHz und 1 MHz, ausgeführt. Erfindungsgemäss wird die Ultraschallbehandlung mit einer Intensität zwischen 0,01 und 3,0 W/cm2 ausgeführt. In einer bevorzugten Form der Er indung wird die transdermale Therapie zur Behandlung von Schmerzen angewandt, wobei der transdermal applizierbare Wirkstoff mit geringer Hautdurchdringungsgeschwindigkeit ein Analgetikum ist. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Wirkstoff aus der Gruppe Morphin, Heroin, der Derivate des Morphins, der Dihydromorphin- Derivate, Hydromorphon, Oxycodon, der Morphinan-Derivate, Levorphanol, Buprenoφhin, der Pethidin-Gruppe, Pethidin, Ketobemidon; Methadon, Levomethadon, Dextromoramid, Fentanyl und seine Derivate, der Benzomorphan-Derivate, Pentazocin, der Phenylaminocyclohexenyl-Derivate und Tilidin verwendet. In einer weiteren
Ausführungsform wird zusätzlich ein die Übertragung von Ultraschall verbesserndes Mittel eingesetzt, was z. B. ein wässriges Kontaktgel sein kann.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Verabreichung eines transdermal applizierbaren Wirkstoffs mit geringer Hautdurchdringungsgeschwindigkeit, welches die Schritte: a) Aufkleben eines den transdermal applizierbaren Wirkstoff enthaltenden Pflasters auf die Haut, b) Behandlung des auf der Haut haftenden Pflasters mit Ultraschall während einer Anfangsphase, und c) Tragen des Pflasters während einer nachfolgenden Dauerphase ohne zusätzliche Ultraschallbehandlung umfasst.
In einer Ausführungsform stellt das im Verfahren verwendete Pflaster ein
Transdermales Therapeutisches System (TTS) dar. Geeignete Pflaster können eine Schicht mit einem druckempfindlichen Haftkleber, eine poröse Schicht oder eine Schicht enthaltend ein Hydrogel, enthalten. Das erfindungsgemässe Verfahren besitzt eine Anfangsphase, die sich über einen Zeitraum von 1 bis etwa 180 Minuten, bevorzugt über einen Zeitraum von 1 bis etwa 60 Minuten, besonders bevorzugt über einen Zeitraum von 1 bis etwa 30 Minuten und ganz besonders bevorzugt über einen Zeitraum von 1 bis etwa 10 Minuten erstreckt. Die anschliessende Dauerbehandlung kann sich über einen Zeitraum von einem bis mehreren, z. B. 3 oder 7 Tagen erstrecken. In einer Ausführungsform des Verfahrens wird die Ultraschallbehandlung mit einer Frequenz aus dem Bereich zwischen 20 kHz und 10 MHz ausgeführt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Ultraschallbehandlung mit einer Frequenz aus dem Bereich zwischen 40 kHz und 1 MHz und in einer besonders bevorzugten Ausführungsform mit einer Frequenz aus dem Bereich zwischen 800 kHz und 1 MHz ausgeführt. Erfindungsgemäss wird in dem Verfahren die Ultraschallbehandlung mit einer Intensität zwischen 0,01 und 3 W/cm2 ausgeführt.
In dem Verfahren kann zusätzlich ein die Übertragung von Ultraschallwellen verbesserndes Mittel auf das auf der Haut des Patienten haftende Pflaster aufgebracht werden. Ein solches die Übertragung von Ultraschall verbessernde Mittel kann ein wässriges Kontaktgel sein.
In einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird dieses zur Behandlung von Schmerzen angewendet. Bei diesen Schmerzen kann es sich um chronische und / oder akute Schmerzzustände handeln.
In einer Ausführungsform des Verfahrens ist der transdermal applizierbare Wirkstoff mit geringer Hautdurchdringungsgeschwindigkeit ein Analgetikum. In einer weiteren Ausführungsform dieses Verfahrens wird der Wirkstoff aus der Gruppe Morphin, Heroin, der Derivate des Morphins, der Dihydromorphin-Derivate, Hydromorphon, Oxycodon, der Morphinan-Derivate, Levorphanol, Buprenorphin, der Pethidin-Gruppe, Pethidin, Ketobemidon; Methadon, Levomethadon, Dextromoramid, Fentanyl und seine Derivate, der Benzomorphan-Derivate, Pentazocin, der Phenylaminocyclohexenyl-Derivate und Tilidin ausgewählt.
Weiterhin bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von Ultraschall zur Erhöhung der Hautdurchdringungsgeschwindigkeit eines transdermal applizierbaren Wirkstoffs in einem Verfahren zur transdermalen Therapie, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in einer Anfangsphase Ultraschall auf den in Kontakt zur Haut befindlichen
Wirkstoff wirkt, und in einer nachfolgenden Dauerphase die Ultraschallbehandlung des Wirkstoffs abgesetzt wird. Die Erfindung wird durch folgendes Beispiel erläutert
Je ein Buprenorphin enthaltendes TTS, wie in der DE 39 39 376 beschrieben, wird auf ein Stück Humanhaut geklebt. Haut und TTS werden auf eine sogenannte Franz'sche Diffusionszelle plaziert. Ein TTS, im weiteren Probe A genannt, wird mit Kontaktgel, Carbopol DAB 10, bestrichen. Diese Probe A wird 15 Minuten lang mit Ultraschall behandelt (Gerät: Nemectroson, Modell 2, der Fa. Nemectroson GmbH, Karlsruhe; Intensität 1,5 Watt/cm2, Betriebsart 10 %, 100 kHertz). Die Probe B wird nicht mit . Ultraschall behandelt.
Nach 1 bzw. 2 bzw. 3 Stunden wird im Akzeptormedium der Franz'schen Diffusionszelle die Konzentration von Buprenorphinbase bestimmt und daraus die Resorptionsrate ermittelt. Die gefundenen Werte sind in Tabelle 1 abgebildet. Man erkennt deutlich, dass im Fall der 15-minütigen Behandlung mit Ultraschall die Resorptionsrate innerhalb der ersten Stunde um den Faktor 40 erhöht ist.
Tabelle 1 : Penetration von Buprenorphin aus einem TTS durch Humanhaut mit (Probe A) und ohne (Probe B) anfänglicher Ultraschallbehandlung.
Figure imgf000013_0001
Der Versuch wurde zweimal wiederholt, wobei dieses Ergebnis, d. h. das gleiche Verhältnis der Resorptionsraten auch bei den entsprechenden Proben 2A und 2B bzw. 3A und 3B gefunden wurde.
Als Ergebnis dieser Versuche wurde gezeigt, dass aufgrund der Ultraschallbehandlung in der Anfangsphase nach der Applikation der Buprenorphin enthaltenden Pflaster auf die Haut:
1. die Hautdurchdringungsgeschwindigkeit dieses transdermal applizierten pharmazeutischen Wirkstoffs erhöht, und 2. die lag-time gegenüber dem in der Anfangsphase nicht mit Ultraschall behandelten Pflaster deutlich verkürzt wurde.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines transdermal applizierbaren Wirkstoffs mit geringer Hautdurchdringungsgeschwindigkeit zur Herstellung eines Arzneimittels zur Anwendung in der transdermalen Therapie, welche a) eine Anfangsphase, bei der als Folge einer Ultraschallbehandlung der transdermal applizierbare Wirkstoff eine erhöhte Hautdurchdringungsgeschwindigkeit aufweist, und b) eine nachfolgende Dauerphase, bei der der transdermal applizierbare Wirkstoff ohne zusätzliche Ultraschallbehandlung an und durch die
Haut abgegeben wird, umfasst.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei das Arzneimittel ein Transdermales Therapeutisches Systems (TTS) darstellt.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das TTS eine druckempfindliche Haftkleberschicht besitzt.
4. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das TTS eine poröse Schicht besitzt.
5. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das TTS eine Hydrogelschicht besitzt.
6. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei sich die Anfangsphase über einen Zeitraum von 1 bis etwa 180 Minuten erstreckt.
7. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei sich die Anfangsphase bevorzugt über einen Zeitraum von 1 bis etwa 60 Minuten erstreckt.
8. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei sich die Anfangsphase besonders bevorzugt über einen Zeitraum von 1 bis etwa 30 Minuten erstreckt.
9. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei sich die Anfangsphase ganz besonders bevorzugt über einen Zeitraum von 1 bis etwa 10 Minuten erstreckt.
10. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die Ultraschallbehandlung mit einer Frequenz aus dem Bereich zwischen 20 kHz und 10 MHz ausgeführt wird.
11. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die Ultraschallbehandlung bevorzugt mit einer Frequenz aus dem Bereich zwischen 40 kHz und 1 MHz ausgeführt wird.
12. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die Ultraschallbehandlung besonders bevorzugt mit einer Frequenz aus dem Bereich zwischen 800 kHz und 1 MHz ausgeführt wird.
13. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die Ultraschallbehandlung mit einer Intensität zwischen 0,01 und 3,0 W/cm"2 ausgeführt wird.
14. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die transdermale Therapie zur Behandlung von Schmerzen angewandt wird.
15. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei der transdermal applizierbare Wirkstoff mit geringer Hautdurchdringungsgeschwindigkeit ein Analgetikum ist.
16. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei der Wirkstoff aus der Gruppe Morphin, Heroin, der Derivate des Morphins, der Dihydromorphin-Derivate, Hydromorphon, Oxycodon, der Morphinan-Derivate, Levorphanol, Buprenorphin, der Pethidin-Gruppe, Pethidin, Ketobemidon; Methadon, Levomethadon, Dextromoramid, Fentanyl und seine Derivate, der Benzomorphan-Derivate, Pentazocin, der Phenylaminocyclohexenyl-Derivate und Tilidin ausgewählt wird.
17. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei zusätzlich ein die Übertragung von Ultraschall verbesserndes Mittel eingesetzt wird.
18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei das die Übertragung von Ultraschall verbessernde Mittel ein wässriges Kontaktgel ist.
19. Verfahren zur Verabreichung eines transdermal applizierbaren Wirkstoffs mit geringer Hautdurchdringungsgeschwindigkeit, umfassend die Schritte: a) Aufkleben eines den transdermal applizierbaren Wirkstoff enthaltenden Pflasters auf die Haut, b) Behandlung des auf der Haut haftenden Pflasters mit Ultraschall während einer Anfangsphase, und c) Tragen des Pflasters während einer nachfolgenden Dauerphase ohne zusätzliche Ultraschallbehandlung.
20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei das Pflaster ein Transdermales Therapeutisches System darstellt.
21. Verfahren nach Anspruch 19, wobei das Pflaster eine Schicht mit einem druckempfindlichen Haftkleber enthält.
22. Verfahren nach Anspruch 19, wobei das Pflaster eine poröse Schicht enthält.
23. Verfahren nach Anspruch 19, wobei das Pflaster eine Schicht enthaltend ein Hydrogel enthält.
24. Verfahren nach Anspruch 19, wobei sich die Anfangsphase über einen Zeitraum von 1 bis etwa 180 Minuten erstreckt.
25. Verfahren nach Anspruch 19, wobei sich die Anfangsphase bevorzugt über einen Zeitraum von 1 bis etwa 60 Minuten erstreckt.
26. Verfahren nach Anspruch 19, wobei sich die Anfangsphase besonders bevorzugt über einen Zeitraum von 1 bis etwa 30 Minuten erstreckt.
27. Verfahren nach Anspruch 19, wobei sich die Anfaπgsphase ganz besonders bevorzugt über einen Zeitraum von 1 bis etwa 10 Minuten erstreckt.
28. Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Ultraschallbehandlung mit einer Frequenz aus dem Bereich zwischen 20 kHz und 10 MHz ausgeführt wird.
29. Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Ultraschallbehandlung bevorzugt mit einer Frequenz aus dem Bereich zwischen 40 kHz und 1 MHz ausgeführt wird.
30. Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Ultraschallbehandlung besonders bevorzugt mit einer Frequenz aus dem Bereich zwischen 800 kHz und 1 MHz ausgeführt wird.
31. Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Ultraschallbehandlung mit einer Intensität zwischen 0,01 und 3 W/cm2 ausgeführt wird.
32. Verfahren nach Anspruch 19, wobei zusätzlich ein die Übertragung von
Ultraschallwellen verbesserndes Mittel auf das auf der Haut haftende Pflaster aufgebracht wird.
33. Verfahren nach Anspruch 32, wobei das die Übertragung von Ultraschall verbessernde Mittel ein wässriges Kontaktgel ist.
34. Verfahren nach Anspruch 19 zur Behandlung von Schmerzen.
35. Verfahren nach Anspruch 34, wobei es sich bei den Schmerzen um chronische und/oder akute Schmerzzustände handelt.
36. Verfahren nach Anspruch 19, wobei der transdermal applizierbare Wirkstoff mit geringer Hautdurchdringungsgeschwindigkeit ein Analgetikum ist.
37. Verfahren nach Anspruch 19, wobei der Wirkstoff aus der Gruppe Morphin, Heroin, der Derivate des Morphins, der Dihydromorphin-Derivate, Hydromorphon, Oxycodon, der Morphinan-Derivate, Levorphanol, Buprenorphin, der Pethidin-Gruppe, Pethidin, Ketobemidon; Methadon, Levomethadon,
Dextromoramid, Fentanyl und seine Derivate, der Benzomorphan-Derivate, Pentazocin, der Phenylaminocyclohexenyl-Derivate und Tilidin ausgewählt ist.
38. Vorrichtung zur transdermalen Therapie, umfassend a) ein Transdermales Therapeutisches System (TTS) enthaltend einen Wirkstoff mit geringer Hautdurchdringungsgeschwindigkeit und b) eine Schallquelle für Ultraschall.
39. Vorrichtung nach Anspruch 38, weiterhin enthaltend ein Mittel zur Verbesserung der Ultraschallübertragung.
40. Vorrichtung nach Anspruch 39, wobei das die Übertragung von Ultraschall verbessernde Mittel ein wässriges Kontaktgel ist.
41. Vorrichtung nach Anspruch 38, wobei das TTS eine Schicht eines druckempfindlichen Haftklebers enthält.
42. Vorrichtung nach Anspruch 38, wobei das TTS eine poröse Schicht enthält.
43. Vorrichtung nach Anspruch 38, wobei das TTS eine Schicht aus einem Hydrogel enthält.
44. Vorrichtung nach Anspruch 38, wobei der Wirkstoff mit geringer Hautdurchdringungsgeschwindigkeit ein Analgetikum ist.
45. Vorrichtung nach Anspruch 38, wobei der Wirkstoff aus der Gruppe Morphin, Heroin, der Derivate des Morphins, der Dihydromorphin-Derivate, Hydromorphon, Oxycodon, der Morphinan-Derivate, Levorphanol, Buprenorphin, der Pethidin-Gruppe, Pethidin, Ketobemidon; Methadon, Levomethadon, Dextromoramid, Fentanyl und seine Derivate, der Benzomorphan-Derivate, Pentazocin, der Phenylaminocyclohexenyl-Derivate und Tilidin ausgewählt ist.
46. Vorrichtung nach Anspruch 38, wobei Ultraschall in einem Frequenzbereich von 20 kHz bis 10 MHz erzeugt wird.
47. Vorrichtung nach Anspruch 38, wobei Ultraschall bevorzugt in einem Frequenzbereich von 40 kHz bis 1 MHz erzeugt wird.
48. Vorrichtung nach Anspruch 38, wobei Ultraschall besonders bevorzugt in einem Frequenzbereich von 800 kHz bis 1 MHz erzeugt wird.
49. Vorrichtung nach Anspruch 38, wobei Ultraschall mit einer Intensität von 0,1 bis 3 W/cm2 erzeugt wird.
50. Verwendung von Ultraschall zur Erhöhung der
Hautdurchdringungsgeschwindigkeit eines transdermal applizierbaren Wirkstoffs in einem Verfahren zur transdermalen Therapie, dadurch gekennzeichnet, dass a) in einer Anfangsphase Ultraschall auf den in Kontakt zur Haut befindlichen Wirkstoff wirkt, und b) in einer nachfolgenden Dauerphase die Ultraschallbehandlung des Wrkstoffs abgesetzt wird.
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