WO2000017158A1 - Urokinase-inhibitoren - Google Patents

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WO2000017158A1
WO2000017158A1 PCT/CH1998/000402 CH9800402W WO0017158A1 WO 2000017158 A1 WO2000017158 A1 WO 2000017158A1 CH 9800402 W CH9800402 W CH 9800402W WO 0017158 A1 WO0017158 A1 WO 0017158A1
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phenyl
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Peter WIKSTRÖM
Helmut Vieweg
Jörg STÜRZEBECHER
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Pentapharm Ag
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Definitions

  • Proteolytic processes play a crucial role in the spread and metastasis of solid tumors.
  • they have enzymes from the fibrinolysis system to build up and break down the structures in their immediate surroundings.
  • the plasminogen activator urokinase and the urokinase receptor appear to be of central importance.
  • the development of urokinase inhibitors can therefore be of primary benefit in further elucidating the role of urokinase and the urokinase receptor in various diseases, particularly in tumor spread and metastasis.
  • okinase inhibitors are potential drugs for influencing tumor invasion.
  • Urokinase is a proteolytic enzyme and belongs to the group of trypsin-like enzymes that cleave the bonds of the basic amino acids arginine and lysine in proteins and peptides. Most of the inhibitors known today therefore have a strongly basic group, for example an idino function.
  • the first inhibitors of urokinase which were effective in the micromolar range were found under bisbenzide idins and under compounds which are derived from naphthamidine (J. Sturzbecher and F. Markwardt, Pharmazie 33, 599-602, 1978). Later compounds with a guanidino function such as amilorides (J.-D. Vassalli and D. Belin, FEBS Lett.
  • N ⁇ x substituent we have surprisingly found that the introduction of a triisopropylphenylsulfonyl radical increases the affinity for urokinase significantly. Therefore, N ⁇ -triisopropylphenyl-sulfonyl-protected 3-amidinophenylalanine derivatives represent a new group of urokinase inhibitors.
  • the present invention relates to new urokinase inhibitors of the general formula I,
  • R 1 (a) OH, O-alkyl, branched or unbranched, C-
  • O-cycloalkyl C5-C8, O-aralkyl, benzyl or phenyl ethyl, is
  • R 4 (b) represents a group of the formula -N, in which
  • m denotes the number 1 or 2
  • one of the methylene groups is optionally substituted with a hydroxyl, carboxyl, lower alkyl, C1-C4, or aralkyl radical, benzyl or phenylethyl
  • the group (c ) is racemic or D- or L-configured
  • R ⁇ has the meaning of R 1 in the digits (a), (b) and (f)
  • R ⁇ has the meaning of R 1 in numbers (a), (b) and (f),
  • (e) represents a piperidyl group, all given in one of the positions 2, 3 and 4 is substituted with a lower alkyl, CJC or hydroxyl radical, optionally with another aromatic or cycloaliphatic ring, preferably phenyl or, on the heterocycloaliphatic rings of the formulas (c), (d), (e) Cyclohexyl, in the 2,3 or 3,4 position, based on the heteroato, is condensed,
  • R 7 is an alkyl, C-
  • (k) represents a cycloaliphatic ring with 5 to 8 C atoms, which is optionally substituted with a hydroxyl or oxo group
  • hydroxyl group represents a hydroxyl group, the H atom of which may be replaced by an alkyl, C1-C, aralkyl, benzyl or phenylethyl, aryl, phenyl, hydroxy alkyl, C- ] -C, or acyl group, CO-Alk, C- j -Cg, is substituted, represents a halogen atom, represents a tertiary amino group of the formula -N (Alk) 2 , the alkyl groups 1 to 3 C- Have atoms and the same meaning and the nitrogen atom optionally also belongs to a heterocycloaliphatic ring with 5-7 ring members which can carry a further heteroatom N, 0, S,
  • R 2 is branched or unbranched alkyl (C- j -Cig), or an (un) substituted aryl or heteroaryl radical, such as, for example, phenyl, 4-methylphenyl, 2, 4, 6-trimethyl or 2, 4, 6-triisopropyl-phenyl, 4-methoxy-2, 3, 6-trimethyl-phenyl, 2, 2-dimethyl-6-methoxy- or 2, 2, 5, 7, 8-pentamethyl-chromanyl, Anthraquinonyl, 1- or 2-naphthyl, 5- (dimethylamino) -naphthyl, quinolyl or isoquinolyl, or a camphor residue,
  • aryl or heteroaryl radical such as, for example, phenyl, 4-methylphenyl, 2, 4, 6-trimethyl or 2, 4, 6-triisopropyl-phenyl, 4-methoxy-2, 3, 6-trimethyl-phenyl, 2, 2-dimethyl-6-methoxy- or 2, 2, 5,
  • the compounds are generally present as salts with mineral acids, preferably as hydrochlorides, or as salts with suitable organic acids.
  • R 'corresponds to a group of the formulas (b), (d) and (f), R 2 represents a 2, 4, 6-triisopropylphenyl radical and n 0 is of particular importance.
  • the compounds of the general formula I can be prepared in a manner known in principle, as described below.
  • the target compounds of the general formula I with an amidine structure can be obtained from the cyano compounds in a known manner, with the addition of H 2 S to the cyano group generally giving the thioamides, which are then S-methylated with methyl iodide in the thioimidoesters and then be converted into the amidino compounds by treatment with ammonium acetate in alcoholic solution.
  • the corresponding imido ester hydrochlorides can optionally be prepared from the cyan compounds with methanol or ethanol in the presence of HCl gas and, in certain cases, an inert solvent whose implementation in alcoholic ammonia solution leads to the amidino compounds.
  • the urokinase inhibitors according to the invention can optionally be used together with at least one suitable pharmaceutical adjuvant for the production of orally, subcutaneously or intravenously administrable medicaments for combating tumors or in diagnostics.
  • the anti-tumor drugs in humans and animals can be administered orally, subcutaneously or intravenously, e.g. in the form of tablets, dragees, capsules, pellets, suppositories, solutions or transdermal systems, such as plasters.
  • the compounds were characterized by mass spectrometry, and a purity test was carried out by means of DC and HPLC.
  • 200 _1 Tris buffer (0.05 mol / 1, containing the inhibitor, 0.154 mol / 1 NaCl, 5% ethanol, pH 8.0), 25 _1 substrate (Pefachrome UK or Bz-ßAla-Gly -Arg-pNA in H 2 0; Pentapharm Ltd., Basel, Switzerland) and 50 _1 sc-urokinase (Ribosepharm GmbH, Haan, Germany) incubated at 25 ° C. After 3 min the reaction was interrupted by adding 25-1 acetic acid (50%) and the absorption at 405 nm was determined using a microplate reader (MR 5000, Dynatech, Denkendorf, Germany). The K ⁇ values were determined according to Dixon by linear regression using a computer program. The K ⁇ values are the average of at least 3 determinations, the standard deviation was less than 25%.

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Abstract

Die N- alpha -Triisoprophylphenylsulfonyl-geschützten 3-Amidinophenylalaninderivate der Formel (I) stellen eine Gruppe neuer Urokinaseinhibitoren mit hoher Affinität dar, welche bei der Tumorbekämpfung und in der Diagnostik eingesetzt weden können.

Description

Urokinase-Inhibitoren
Bei der Ausbreitung und Metastasierung solider Tumoren spielen proteolytische Prozesse eine entscheidende Rolle. Zum Auf- und Abbau der Strukturen ihrer unmittelbaren Umgebung verfügen sie neben prokoagulatorischen Substanzen über Enzyme des Fibrinolyse-Systems. Obwohl die (patho)biochemischen Zusammenhänge noch nicht endgültig geklärt sind, kommen dem Plasminogenaktivator Urokinase und dem Urokinase-Rezeptor offenbar eine zentrale Bedeutung zu. Die Entwicklung von Hemmstoffen der Urokinase kann deshalb in erster Linie für die weitere Aufklärung der Rolle von Urokinase und dem Urokinase-Rezeptor bei verschiedenen Krankheiten, speziell bei der Tumorausbreitung und Metastasierung, von grossem Nutzen sein. Daneben stellen üro- kinase-Inhibitoren potentielle Arzneimittel zur Beeinflussung der Tumor-Invasion dar.
Urokinase ist ein proteolytisches Enzym und gehört zur Gruppe der Trypsin-ähnlichen Enzyme, die in Proteinen und Peptiden die Bindungen der basischen Aminosäuren Arginin und Lysin spalten. Die meisten der heute bekannten Hemmstoffe besitzen deshalb eine stark basische Gruppe, z.B. eine A idino-Funktion . Erste im mikromolaren Bereich wirksame Hemmstoffe der Urokinase wurden unter Bis-Benza idinen und unter Verbindungen, die sich vom Naphthamidin ableiten, gefunden (J. Stürzebecher und F. Markwardt, Pharmazie 33, 599-602, 1978). Später wurden Verbindungen mit einer Guani- dino-Funktion wie Amiloride (J.-D. Vassalli und D. Belin, FEBS Lett. 21_4, 187-191, 1987) und Phenylguanidine (H. Yang et al., J. Med. Chem. 33, 2956-2961, 1990) beschrieben, die Urokinase ebenfalls mit mikromolaren K^-Werten hemmen. Als sehr wirksame Inhibitoren (K.^ bei 0,2 umol/1) wurden Benzo- thiophen-2-carboxamidine beschrieben (M. J. Towle et al . , Cancer Res . 53, 2553-2559, 1993). Ncx-Arylsulfonylierte und N<-arylsulfonyl-aminoacylierte Derivate des 3-Amidinophenylalanins sind als selektive Hemmstoffe des Thrombins (F. Markwardt et al., Thromb. Res . 17, 425-431, 1980) bzw. von Gerinnungsfaktor Xa (J. Stürzebecher et al., Thromb. Res. 54/ 245-252, 1989) bekannt. Wir haben bei der Variation des N<x-Substituenten überraschenderweise gefunden, dass die Einführung eines Triisopropyl- phenylsulfonyl-Restes die Affinität zu Urokinase ganz entscheidend erhöht. Deshalb stellen N<-triisopropylphenyl- sulfonyl- geschützte 3-Amidinophenylalaninderivate eine neue Gruppe von Urokinase-Hemmstoffen dar.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Urokinase- Inhibitoren der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000004_0001
(CO - CH - NH)n - S02 - R2 R3
die als Racemate sowie als L- bzw. D-konfigurierte Verbindungen vorliegen und in denen R1 (a) OH, O-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, C-|-Cg,
O-Cycloalkyl, C5-C8, O-Aralkyl, Benzyl oder Phenyl- ethyl, ist,
R4 (b) eine Gruppe der Formel -N darstellt, in welcher
R4 = R5 = H, R4 = H und R5 = verzweigt oder unverzweigt Alkyl C-]-C8, (un)substituiert Aralkyl, Benzyl oder Phenylethyl, sowie Cycloalkylalkyl C5~Cß, R4 = -> gleich oder ungleich und unverzweigt oder verzweigt Alkyl C-|-C4 sowie R4 = H und R5 = -NH2 oder substituiert -NH2, insbesondere Aryl oder Heteroaryl ist,
(c) eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0001
darstellt, in welcher m die Zahl 1 oder 2 bezeichnet, und in welcher eine der Methylengruppen gegebenenfalls mit einem Hydroxyl-, Carboxyl-, niederen Alkyl-, C1-C4, oder Aralkylrest, Benzyl oder Phenylethyl, substituiert ist, wobei die Gruppe (c) racemisch oder D- bzw. L-konfiguriert ist, und R^ die Bedeutung von R1 in den Ziffern (a), (b) und (f) aufweist,
(d) eine Gruppe der Formel - CO - R6
Figure imgf000005_0002
darstellt, in welcher p = r = 1, p = 1 und r = 2 oder p = 2 und r = 1 sind und in welcher eine der Methylengruppen gegebenenfalls mit einem Hydroxyl-, Carboxyl-, niederen Alkyl-, C1-C , oder Aralkylrest, Benzyl oder Phenylethyl, substituiert ist, und R^ die Bedeutung von R1 in Ziffer (a), (b) und (f) aufweist,
(e) eine Piperidylgruppe darstellt, die gegebenen alls in einer der Stellungen 2, 3 und 4 mit einem niederen Alkyl-, C-J-C , oder Hydroxylrest substituiert ist, wobei gegebenenfalls an die heterocycloaliphatischen Ringe der Formeln (c), (d), (e) ein weiterer aromatischer oder cycloaliphatischer Ring, vorzugsweise Phenyl oder Cyclohexyl, in 2,3 oder 3,4 Stellung, bezogen auf das Heteroato , ankondensiert ist,
(f) eine Gruppe der Formel
Figure imgf000006_0001
darstellt, in welcher R7 einen Alkyl-, C-|-Cg, oder (un)substituierten Arylrest, wie z.B. Phenyl, p-Ha- logenphenyl, Naphthyl, bedeutet, ein Alkoxy-, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt C-1-C , (un)substituiert Phenoxy- bzw. Benzyloxy- carbonylrest ist,
(g) einen Acylrest der Formel -COX darstellt, wobei X = H, unverzweigt oder verzweigt, ggf. substituiert Alkyl, vorzugsweise niedrig Alkyl, C-j-Cg, insbesondere Methyl, (un)substituiert Aryl oder Heteroaryl, wie z.B. Phenyl, p-Halogenphenyl, Thienyl oder (un)substituiert Cycloalkyl, vorzugsweise C3-C10, bedeutet,
(h) einen Aralkylrest, Benzyl oder Phenylethyl, darstellt, in dem der aromatische Rest mit beispielsweise einem Halogenatom, einer Alkyl-, C-j-Cg, Alkoxy-, C-|-C3; Hydroxy- oder Nitrogruppe substituiert ist,
(i) einen Carbonsäureamidrest der Formel -CONR'R",
Thiocarbonsäureamidrest -CSNR'R" oder einen Essig- säureamidrest -CH2-CONR'R" darstellt, wobei R' = R" = H; R' = R" gleich oder ungleich Alkyl, C-|-C4; R' = H, R" = Alkyl, C-1-C4; R' = H, R" = Aryl, Phenyl, ist oder R' und R" mit dem Stickstoffatom einen heterocycloaliphatischen Ring mit 5-7 Ringgliedern, der ein weiteres Heteroatom N, 0, S tragen kann, bildet,
(j) einen S02-Y-Rest darstellt, in dem Y (un) substituiert Alkyl, vorzugsweise Methyl, Trifluor ethyl, Tri- chlormethyl, (un)substituiert Aryl oder Heteroaryl, wie z.B. Phenyl, 4-Methyl-phenyl, 2, 4, 6-Trimethyl- bzw. -Triisopropyl-phenyl, 4-Methoxy-2, 3, 6-trime- thyl-phenyl, 2, 2-Dimethyl-6-methoxy- bzw. 2,2,5,7, 8-Pentamethyl-chromanyl , Anthrachinonyl , Naphthyl oder Chinolyl bzw. O-Aryl, vorzugsweise Phenyl, oder -NR'R", wobei R' und RM = H gleich oder ungleich niedrig Alkyl C1-C3 ist, bedeutet,
(k) einen cycloaliphatischen Ring mit 5 bis 8 C-Atomen darstellt, der ggf. mit einer Hydroxyl- oder Oxo- gruppe substituiert ist,
(1) einen (un) substituierten Heteroarylrest , wie z.B.
Pyridyl oder Pyrimidyl, bzw. einen heterocycloaliphatischen Rest, beispielsweise N-Methylpiperidyl darstellt,
(m) einen funktionalisierten Alkylrest der Formel
-(CH2)n-X darstellt, wobei die Alkylkette unverzweigt oder verzweigt ist, n = 1 bis 8 bedeutet und der funktioneile Rest X
eine Hydroxylgruppe darstellt, deren H-Atom gegebenenfalls durch eine Alkyl-, C1-C , Aralkyl-, Benzyl oder Phenylethyl, Aryl-, Phenyl, Hydroxy- alkyl-, C-]-C , oder Acylgruppe, CO-Alk, C-j-Cg, substituiert ist, ein Halogenatom bedeutet, eine tertiäre Aminogruppe der Formel -N(Alk)2 darstellt, wobei die Alkylgruppen 1 bis 3 C-Atome sowie die gleiche Bedeutung besitzen und das Stickstoffatom gegebenenfalls ausserdem einem heterocycloaliphatischen Ring mit 5-7 Ringgliedern, der ein weiteres Heteroatom N, 0, S tragen kann, angehört,
R2 verzweigt oder unverzweigt Alkyl (C-j-Cig) ist, oder einen (un)substituierten Aryl- oder Heteroarylrest, wie beispielsweise Phenyl, 4-Methyl-phenyl, 2, 4, 6-Trimethyl- bzw. 2, 4, 6-Triisopropyl-phenyl, 4-Methoxy-2, 3, 6-trime- thyl-phenyl, 2, 2-Dimethyl-6-methoxy- bzw. 2, 2, 5 , 7 , 8-Pen- tamethyl-chromanyl, Anthrachinonyl , 1- bzw. 2-Naphthyl, 5-(Dimethylamino)-naphthyl, Chinolyl- bzw. Isochinolyl, oder einen Campherrest darstellt,
R^ = H oder verzweigt bzw. unverzweigt Alkyl (C1-C4) ist, n = 0 oder 1 bedeutet.
Die Verbindungen liegen in der Regel als Salze mit Mineralsäuren, bevorzugt als Hydrochloride, oder als Salze mit geeigneten organischen Säuren vor.
Von den in den allgemeinen Ansprüchen definierten Verbindungen sind solche, bei denen R' einer Gruppe der Formeln (b), (d) und (f) entspricht, R2 einen 2, 4, 6-Triiso- propylphenyl-Rest darstellt und n = 0 ist, von besonderer Bedeutung .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in prinzipiell bekannter Weise, wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden.
(L)-, (D)- oder (D, L)-3-Cyanphenylalanin-methylester- hydrochlorid wird mit einem entsprechenden Sulfochlorid oder einer sulfonylierten Aminosäure bzw. deren Halogenid in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit Cyanfunktion, in der R1 = -OCH3 ist und R2 sowie R^ und n den in den allgemeinen Ansprüchen definierten Bedeutungen entspricht, umgesetzt. Durch milde saure oder alkalische Hydrolyse sind daraus die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Carbonsäurestruktur (R1 = -OH) erhältlich, deren Veresterung mit einem entsprechenden Alkohol unter säurekatalytischen Bedingungen zu Verbindungen der allgemeinen Formel I führt, wobei R1 = (a) bedeutet. Nach einem in der Peptidchemie üblichen Verfahren, z.B. DCC-Verfahren in Gegenwart von HOBt, sind durch Umsetzung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R^ - -OH) mit einem Nucleophil der Strukturen (b), (e) und (f) die Verbindungen mit entsprechendem R^ der allgemeinen Formel I darstellbar. Für die Synthese von Verbindungen mit R1 = (c) und (d) werden zunächst die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I mit R' = OH mit cycloaliphatischen Aminosäureestern der Strukturen (c) und (d), wobei R^ vorzugsweise -OCH3 bzw. -OC2H5 bedeutet, umgesetzt, die erhaltenen Carbonsäureester unter milden sauren oder alkalischen Bedingungen zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysiert, die nachfolgend in bereits beschriebener Weise verestert oder mit Nucleophilen der Struktur (b), (e) und (f) umgesetzt werden können, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R^ = (c) sowie (d) und R° = (a), (b), (e) und (f) erhalten werden.
Die Zielverbindungen der allgemeinen Formel I mit Amidinstruktur sind aus den Cyanverbindungen in bekannter Weise erhältlich, wobei in der Regel durch Addition von H2S an die Cyangruppe zunächst die Thioamide erhalten werden, die durch S-Methylierung mit Methyliodid in die Thioimido- ester und anschliessend durch Behandlung mit Ammoniumacetat in alkoholischer Lösung in die Amidinoverbindungen übergeführt werden. Ausserdem können gegebenenfalls aus den Cyanverbindungen mit Methanol oder Ethanol in Gegenwart von HCl-Gas und in bestimmten Fällen eines inerten Lösungsmittels die entsprechenden Imidoesterhydrochloride dargestellt werden, deren Umsetzung in alkoholischer Ammoniaklösung zu den Amidinoverbindungen führt.
Die erfindungsgemässen Urokinaseinhibitoren können gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff zur Herstellung von oral, subkutan oder intravenös verabreichbaren Arzneimitteln zur Tumorbekämpfung oder in der Diagnostik verwendet werden.
Die Arzneimittel zur Tumorbekämpfung bei Menschen und Tieren können oral, subkutan oder intravenös, z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Suppositorien, Lösungen oder transdermalen Systemen, wie Pflaster, verabreicht werden.
Die Erfindung soll nachfolgend an zwei Beispielen näher erläutert werden.
Beispiel 1
N-o-2 , 4 , 6-Triisopropylphenylsulfonyl-(L)-3-amidino-phenyl- alanin-4-ethoxycarbonyl-piperazid-hvdrochlorid
1.1. N-oj-2, 4, 6-Triisopropylphenylsulfonyl-(L)-3-cyan-phenyl- alanin-methylester
5 g (L)-3-Cyanphenylalanin-methylester-hydrochlorid wurden in 100 ml Dioxan suspendiert, 4.45 ml NMM zugefügt und 30 min gerührt. Nach Zugabe von 5.97 g 2, 4 , 6-Triisopropylben- zolsulfochlorid in fester Form wurde 3 Tage gerührt, danach ausgefallenes NMM* HC1 abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und das erhaltene Rohprodukt über KG 60 (Chloroform) gereinigt. Ausbeute: 8.34 g Sirup (90%).
1.2. N-*.-2 , 4 , 6-Triisopropylphenylsulfonyl-(L) -3-cyan- phenylalanin 8.34 g der Verbindung 1.1 wurden in einer Mischung aus je 50 ml Essigsäure und 1 N Salzsäure 8 Std. unter Rückfluss erhitzt, nach dem Erkalten 2X mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Ethylacetatlosungen über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Reinigung über KG 60 (Chloroform) wurden 5.8 g eines festen Produktes erhalten (72%).
1 . 3 . N-gt-2 , 4 , 6-Triisopropylphenylsulfonyl- ( L)-3-cvan- phenylalanin-4-ethoxycarbonyl-piperazid
5.7 g der Verbindung 1.2 wurden in 100 ml THF gelöst, auf 0°C abgekühlt, 2.22 g HOBt, 2.82 g DCC zugefügt und 30 min gerührt. Nach Zugabe von 3.94 g 1-Ethoxycarbonyl-piperazin in 30 ml THF wurde über Nacht gerührt, danach ausgefallenes DCU abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und das erhaltene Rohprodukt über KG 60 (Chloroform) gereinigt. Ausbeute: 7.1 g eines amorphen Pulvers (96%).
1.4. N-Q-2 , 4 , 6-Triisoρropylphenylsulfonyl-( L)-3-amidino- phenylalanin-4-ethoxycarbonyl-piperazid-hvdrochlorid
7.1 g der Verbindung 1.3 wurden in 30 ml Pyridin gelöst, 30 Tropfen TEA zugefügt, 10 min ein kräftiger Schwefelwasserstoffstrom eingeleitet und 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat gelöst, die organische Phase mit 1 N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. 7.2 g des auf diese Weise erhaltenen Thio- amids wurden in 250 ml Aceton gelöst, die Lösung mit 17 g Methyliodid versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur unter Lichtschutz stehengelassen. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, das Thioimidester-hydroiodid (8.5 g) in 50 ml Methanol gelöst, 1.9 g Ammoniumacetat zugefugt und der Ansatz 4 Std. bei 60°C erwärmt. Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wurde über LH20 (Methanol) gereinigt. Das auf diese Weise erhaltene Amidin-hydro- iodid wurde über Ionenaustauscher (Amberlite IRA-420) in das Hydrochlorid übergeführt. Ausbeute: 5.3 g eines amorphen Pulvers (69%).
Beispiel 2
N<λ-2 , 4 , 6-Triisopropylphenylsulfonyl-(D, L)-3-amidinophenyl- alanyl-nipecotinsäure-benzylamid-hvdrochlorid
2.1. N£<-2, 4, 6-Triisopropylphenylsulfonyl-(D, L)-3-cyan- phenylalanyl-nipecotinsäure-ethylester
4.57 g N<*-2, 4, 6-Triisopropylphenylsulfonyl-(D, L)-3-cyan- phenylalanin (aus (D,L)-3-Cyanphenylalanin-methylester- hydrochlorid und dem entsprechenden Sulfochlorid analog 1.1 und 1.2 dargestellt), 1.5 g HOBt und 2.42 g DCC wurden in 50 ml DMF gelöst, 1 Std. gerührt und danach 2.36 g Nipecotin- säure-ethylester zugefügt. Nach Rühren über Nacht wurde ausgefallenes DCU abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol gelöst und zur Kristallisation stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4.46 g (75%).
2.2. Nct-2, 4 , 6-Triisopropylphenylsulfonyl-(D,L)-3-cyan- phenylalanyl-nipecotinsäure
4.4 g des vorher beschriebenen Ethylesters wurden in einer Mischung aus 35 ml Essigsäure und 25 ml 1 N HCl 2 Std. unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser wurde zum Erkalten stehengelassen, wobei sich ein wachsartiges Produkt abschied. Nach Abgiessen des Lösungsmittels wurden 200 ml Wasser zugesetzt, längere Zeit kräftig gerührt und die erhaltene feste Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3.84 g (92%).
2.3. Ng(-2 , 4 , 6-Triisopropylphenylsυlfonyl- ( D , L )-3-cyan- phenylalanyl-nipecotinsäure-benzylamid
2.28 g der vorher beschriebenen Verbindung, 0.6 g HOBt und 0.97 g DCC wurden in 20 ml DMF gelöst, 1 Std. gerührt, anschliessend 0.6 g Benzylamin zugefügt und weiter über Nacht gerührt. Nach Abfiltrieren des ausgef llenen DCU wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Methanol gelöst und die Lösung in 5-proz. Natriumhydrogencarbonat- lösung/Eis gegossen. Nach 1 Std. wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 2.48 g (94%).
2.4. Not-2, 4, 6-Triisopropylphenylsulfonyl-(D, L)-3-amidino- phenylalanyl-nipecotinsäure-benzylamid-hydrochlorid
2.4 g der Verbindung 2.3 wurden in 30 ml Pyridin gelöst, 30 Tropfen TEA zugefügt, in die Lösung 10 Min. Schwefelwasserstoff eingeleitet und der Ansatz 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschliessend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 N HCl ausgeschüttelt. Nach Waschen der organischen Phase mit gesättigter Kochsalzlösung und Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. 2.38 g des auf diese Weise erhaltenen Thioamids wurden in 100 ml Aceton gelöst, die Lösung mit 6.5 g Methyliodid versetzt und 20 Std. bei Raumtemperatur unter Lichtschutz stehengelassen. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, das Thioimido- ester-hydroiodid in 50 ml Methanol gelöst, 0.5 g Ammonium- acetat zugegeben und der Ansatz 4 Std. bei 60°C im Wasserbad erwärmt. Das nach Abdestillieren des Lösungsmi tels erhaltene Rohprodukt konnte über KG 60 gereinigt werden. Die Elution erfolgte zunächst mit Chloroform, danach mit Chlo- rofor /Methanol 9:1. Das so gereinigte Amidin-hydroiodid wurde über Ionenaustauscher (Amberlite IRA-420) in das
Hydrochlorid übergeführt. Ausbeute: 1.45 g eines amorphen Pulvers (56%).
Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgte massenspektrometrisch, eine Reinheitsprüfung erfolgte mittels DC und HPLC.
Abkürzungen
NMM N-Methylmorpholin
KG 60 Kieselgel 60
THF Tetrahydrofuran
HOBt 1-Hydroxy-benzotriazol
DCC Dicyclohexylcarbodiimid
DCU Dicyclohexylurea
LH 20 Sephadex LH 20
DC Dünnschichtchromatographie
HPLC Hochdruckflüssigkeitschromatographie
Hemmung von Urokinase durch ausgewählte Verbindungen
Konfiguration R R* n Ki, μmol/1
Figure imgf000016_0001
D,L -N N-COOC-.H.. TIPP 0 0.54 \ / 2 5
Figure imgf000016_0002
D,L -N N-COOCH. TIPP 0.77
Figure imgf000016_0003
D,L -N N-COOBzl TIPP 0 1.9
\ /
Figure imgf000016_0004
2NAPH 0 3.3
Figure imgf000016_0005
D,L -N N-COCH- TIPP 0 3.5
Figure imgf000016_0006
D,L -N CONHCH TIPP 0 4.4 Abkürzungen: TIPP = 2, 4 , 6-Triisopropylphenyl , 2NAPH 2-Naphthyl, Bzl = Benzyl
Bestimmung der Hemmwirkung
Zur Bestimmung der Inhibitoraktivität wurden 200 _1 Tris-Puffer (0,05 mol/1, den Inhibitor enthaltend, 0,154 mol/1 NaCl, 5% Ethanol, pH 8,0), 25 _1 Substrat (Pefachrome UK oder Bz-ßAla-Gly-Arg-pNA in H20; Pentapharm Ltd., Basel, Schweiz) und 50 _1 sc-Urokinase (Ribosepharm GmbH, Haan, Deutschland) bei 25°C inkubiert. Nach 3 min wurde die Reaktion durch Zugabe von 25 _1 Essigsäure (50%) unterbrochen und die Absorption bei 405 nm mittels Microplate Reader (MR 5000, Dynatech, Denkendorf, Deutschland) bestimmt. Die K^-Werte wurden nach Dixon durch lineare Regression mittels eines Computerprogramms ermittelt. Die K^-Werte sind das Mittel aus mindestens 3 Bestimmungen, die Standardabweichung lag unter 25%.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Neue Urokinase-Inhibitoren der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000018_0001
NH)n - S02 - R' R3
die als Racemate sowie als L- bzw. D-konfigurierte Verbindungen vorliegen und in denen R1 (a) OH, O-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, C-|-Cg,
O-Cycloalkyl, C5-C8, O-Aralkyl, Benzyl oder Phenylethyl, ist,
R4 /
(b) eine Gruppe der Formel -N darstellt, in welcher R5
R4 = 5 = H, R4 = H und R^ = verzweigt oder unverzweigt Alkyl C-|-Cß, (un)substituiert Aralkyl, Benzyl oder Phenylethyl, sowie Cycloalkylalkyl C5-C3, R4 = R5 gleich oder ungleich und unverzweigt oder verzweigt Alkyl C1-C4 sowie R4 = H und R^ = -NH2 oder substituiert -NH , insbesondere Aryl oder Heteroaryl ist,
(c) eine Gruppe der Formel
CO - R6 r
CH - (CH2)m
/
- N
XCH2 - CH2 darstellt, in welcher m die Zahl 1 oder 2 bezeichnet, und in welcher eine der Methylengruppen gegebenen- falls mit einem Hydroxyl-, Carboxyl-, niederen Alkyl-, C-J-C4, oder Aralkylrest, Benzyl oder Phenylethyl, substituiert ist, wobei die Gruppe (c) ra- cemisch oder D- bzw. L-konfiguriert ist, und R6 die Bedeutung von R1 in Ziffer (a), (b) und (f) aufweist,
(d) eine Gruppe der Formel
(CH2)p - CH - CO - R6 - N
(CH2)r - CH2 darstellt, in welcher p = r = 1 , p = 1 und r = 2 oder p = 2 und r = 1 sind und in welcher eine der Methylengruppen gegebenenfalls mit einem Hydroxyl-, Carboxyl-, niederen Alkyl-, C1-C4, oder Aralkylrest, Benzyl oder Phenylethyl, substituiert ist, und R6 die Bedeutung von R1 in Ziffer (a), (b) und (f) aufweist,
(e) eine Piperidylgruppe darstellt, die gegebenenfalls in einer der Stellungen 2, 3 und 4 mit einem niederen Alkyl-, C-|-C4, oder Hydroxylrest substituiert ist, wobei gegebenenfalls an die heterocycloaliphatischen Ringe der Formeln (c), (d), (e) ein weiterer aromatischer oder cycloaliphatischer Ring, vorzugsweise Phenyl oder Cyclohexyl, in 2,3- oder 3, 4-Stellung, bezogen auf das Heteroatom, ankondensiert ist,
(f) eine Gruppe der Formel
- N N - R' y darstellt, in welcher R7 einen Alkyl-, C-j-Cg, oder (un) substituierten Arylrest, wie z.B. Phenyl, p-Ha- logenphenyl, Naphthyl, bedeutet, ein Alkoxy-, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt C-j-Cg, (un)substituiert Phenoxy- bzw. Benzyloxycar- bonylrest ist,
(g) einen Acylrest der Formel -COX darstellt, wobei X = H, unverzweigt oder verzweigt, ggf. substituiert Alkyl, vorzugsweise niedrig Alkyl, C-j-Cg, insbesondere Methyl, (un)substituiert Aryl oder Heteroaryl, wie z.B. Phenyl, p-Halogenphenyl, Thienyl oder (un)substituiert Cycloalkyl, vorzugsweise C3-C10 ' bedeutet,
(h) einen Aralkylrest, Benzyl oder Phenylethyl, darstellt, in dem der aromatische Rest mit beispielsweise einem Halogenatom, einer Alkyl-, C-1-C , Alkoxy-, C1-C3, Hydroxy- oder Nitrogruppe substituiert ist,
(i) einen Carbonsäureamidrest der Formel -CONR'R",
Thiocarbonsäureamidrest -CSNR'R" oder einen Essig- säureamidrest -CH2-CONR'R" darstellt, wobei R' = R" = H; R' = R" gleich oder ungleich Alkyl, C-1-C4; R' = H, R" = Alkyl, C-|-C4; R' = H, R" = Aryl, Phenyl, ist oder R' und R" mit dem Stickstoffatom einen heterocycloaliphatischen Ring mit 5-7 Ringgliedern, der ein weiteres Heteroatom N, 0, S tragen kann, bildet,
(j) einen S0 -Y-Rest darstellt, in dem Y (un)substituiert Alkyl, vorzugsweise Methyl, Trifluormethyl, Tri- chlormethyl, (un)substituiert Aryl oder Heteroaryl, wie z.B. Phenyl, 4-Methyl-phenyl, 2, 4, 6-Trimethyl- bzw. -Triisopropyl-phenyl, 4-Methoxy-2, 3 , 6-trime- thyl-phenyl, 2, 2-Dimethyl-6-methoxy- bzw. 2,2,5,7, 8-Pentarnethyl-chro anyl, Anthrachinonyl , Naphthyl oder Chinolyl bzw. O-Aryl, vorzugsweise Phenyl, oder -NR'R", wobei R' und R" = H gleich oder ungleich niedrig Alkyl C1-C3 ist, bedeutet,
(k) einen cycloaliphatischen Ring mit 5 bis 8 C-Atomen darstellt, der ggf. mit einer Hydroxyl- oder Oxo- gruppe substituiert ist,
(1) einen (un)substituierten Heteroarylrest, wie z.B.
Pyridyl oder Pyrimidyl, bzw. einen heterocycloaliphatischen Rest, beispielsweise N-Methylpiperidyl darstellt,
(m) einen funktionalisierten Alkylrest der Formel
-(CH2)n-X darstellt, wobei die Alkylkette unverzweigt oder verzweigt ist, n = 1 bis 8 bedeutet und der funktioneile Rest X eine Hydroxylgruppe darstellt, deren H-Atom gegebenenfalls durch eine Alkyl-, C-1-C4, Aralkyl-, Benzyl oder Phenylethyl, Aryl-, Phenyl, Hydroxy- alkyl-, C1-C4, oder Acylgruppe, CO-Alk, C-j-Cg, substituiert ist, ein Halogenatom bedeutet, eine tertiäre Aminogruppe der Formel -N(Alk)2 darstellt, wobei die Alkylgruppen 1 bis 3 C-Atome sowie die gleiche Bedeutung besitzen und das Stickstoffatom gegebenenfalls ausserdem einem heterocycloaliphatischen Ring mit 5-7 Ringgliedern, der ein weiteres Heteroatom N, 0, S tragen kann, angehört,
verzweigt oder unverzweigt Alkyl (C-ι-C-15) ist, oder einen (un)substituierten Aryl- oder Heteroarylrest, wie beispielsweise Phenyl, 4-Methyl-phenyl , 2, 4, 6-Trimethyl- bzw. 2, 4, 6-Triisopropyl-phenyl, 4-Methoxy-2 , 3 , 6-trime- thyl-phenyl, 2, 2-Dimethyl-6-methoxy- bzw. 2 , 2 , 5 , 7 , 8-Pen- tamethyl-chromanyl, Anthrachinonyl , 1- bzw. 2-Naphthyl, 5-(Dimethylamino)-naphthyl , Chinolyl- bzw. Isochinolyl, oder einen Campherrest darstellt, R3 = H oder verzweigt bzw. unverzweigt Alkyl (C-|-C4) ist, n = 0 oder 1 bedeutet,
wobei die Verbindungen in Form ihrer freien Basen als auch als Salze mit Mineralsäuren, bevorzugt als Hydrochloride, oder als Salze mit geeigneten organischen Säuren vorliegen.
2. Urokinaseinhibitoren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Gruppe der Formeln (b), (d) und (f) ist, R2 einen 2, 4, 6-TriisopropylphenyI-Rest darstellt, und n = 0 ist.
3. Verwendung der Urokinaseinhibitoren nach einem der Patentansprüche 1 oder 2 zur Herstellung von oral, subkutan oder intravenös verabreichbaren Arzneimitteln zur Tumorbekämpfung .
4. Oral, subkutan oder intravenös verabreichbares Arzneimittel zur Tumorbekämpfung, gekennzeichnet durch eine wirksame Menge mindestens eines Inhibitors nach einem der Patentansprüche 1 oder 2 und gegebenenfalls mindestens eines geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffs.
5. Arzneimittel nach Patentanspruch 4 in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Suppositorien, Lösungen oder transdermalen Systemen, wie Pflaster.
6. Verwendung der Urokinaseinhibitoren nach einem der Patentansprüche 1 oder 2 in der Diagnostik.
7. Verfahren zur Urokinasehemmung bei Lebewesen, insbesondere beim Menschen, durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors nach einem der Patentansprüche 1 oder 2 bzw. eines Arzneimittels nach einem der Patentansprüche 4 oder 5.
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