WO2000006154A1

WO2000006154A1 - Inhibiteurs de la production d'urokinase, inhibiteurs de l'angiogenese et procedes de prevention ou de traitement les utilisant

Info

Publication number: WO2000006154A1
Application number: PCT/JP1999/004030
Authority: WO
Inventors: Takuma Sasaki; Masatomo Nojima
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Company, Ltd.
Priority date: 1998-07-29
Filing date: 1999-07-28
Publication date: 2000-02-10
Also published as: EP1033130A4; DE69916571T2; ATE264678T1; DE69916571D1; US6365610B1; EP1033130A1; EP1033130B1

Description

明細書ゥ口キナーゼ産生阻害剤、血管新生阻害剤及びこれらを用いた予防又は治療方法技術分野

本発明は、新規なゥロキナーゼ産生阻害剤、血管新生阻害剤及びこれらを用いた予防又は治療方法に関する。背景技術

ゥロキナーゼ（尿型プラスミノ一ゲンァクチべ一ター、すなわち u P A) はプラスミノ一ゲン中の単一のべプチド結合に高度に特異的な蛋白分解酵素である。ゥロキナーゼは、プラスミノーゲンを活性型の線維素溶解酵素であるプラスミンへと変換する。さらに、活性化されたプラスミンはフイブリン、フイブロネクチンゃラミニンなどを基質とするほか、不活性型のマトリックスメタ口プロテア一ゼ（MMP) を活性型 MMPへと変換し、基底膜の構成成分であるコラーゲンの融解を促進する。また、ゥロキナーゼはプロテアーゼとしての機能以外にも血管内皮細胞の遊走促進及びマトリゲル上での管腔形成促進作用を有し、血管新生において重要な機能を果たしている。

ゥロキナーゼが関与する生理プロセスとしては、血管形成、骨再形成、子宮内の胚着床、免疫細胞の炎症部位への浸潤、排卵、精子形成、創傷修復及び器官分化中における組織再建、線維症、腫瘍の隣接領域への局部的浸潤、腫瘍細胞の原発部位から二次的部位への転移的ひろがり、及び関節炎における組織破壊等が挙げられる。そこでゥロキナーゼ阻害物質は、抗血管形成、抗関節炎、抗炎症性、抗侵襲性、抗転移性、抗骨粗鬆症、抗網膜症（血管形成依存性網膜症）、避妊、及び腫瘍増殖阻止活性を有する。従ってゥロキナーゼを分子標的とする薬剤の開発が期待されており、抗ゥロキナーゼモノクローナル抗体及びいくつかのゥロキナーゼ阻害物質の有益な効果が報告されている。例えば、抗ゥロキナーゼモノクローナル抗体は in vitroで腫瘍細胞浸潤（invasiveness) を遮断すると報告されている〔 Cancer Res. , 51, 3690— 3695 (1991) ； Exp. Ce 11 Res.， 192, 453— 459 ( 1991 ) 〕。また中程度の効力をもつ公知のゥロキナーゼ阻害物質であるアミ口ライド（amiloride) が in vivoで腫瘍転移を阻止し [Anticancer Res., 8, 1373— 1376 (1988) 〕、そして in vitroで血管形成毛細血管網状組織生成を阻止する〔J. Cell B iol. 115 (3 Pt 2) ： 402 a (1991) ことが報告されている。本発明に係るォゾニド誘導体の一部の化合物は公知である〔例えば J. Am.

Chem. Soc. (1984) ， 106 (10) , 2932-6. J. Org. Chem. (1985) , 50 (9) , 1504 - 9、 J. Org. Chem. (1990) , 55 (13) ， 4221一 2、 Ann. Chim. (Paris) 9 (7— 8)， 359 -97 (1964) 、 J. Am. Chem. Soc. (1983) , 105 (8) , 2 414-26. J. Org. Chem. (1993) ， 58 (1) ， 135— 41、 J. Org. Chem. (1985) , 50 (2)， 275— 7等〕。しかし、何れも合成方法及び光化学的性質に関する文献であり、該化合物が優れたゥロキナーゼ産生阻害活性を有し、ゥロキナーゼ産生阻害剤及び血管新生阻害剤として有用であることは知られていなかつた。

本発明の課題は、新規なゥロキナーゼ産生阻害剤、血管新生阻害剤及びこれらを用いた予防又は治療方法を提供することにある。発明の開示

本発明は、式（1) で表されるォゾニド誘導体を有効成分とすることを特徴とすゥロキナーゼ産生阻害剤に係る。

[式中、 Aは酸素原子又は N— R (Rはフユニル基又は置換基として炭素数 1〜 6の低級アルキル基、炭素数 1〜 6の低級アルコキシ基又はハロゲン原子を有するフヱニル基）、 Bはォキソ基又は一 R⁴であり、（1 ) Aが酸素原子の場合、 R ¹は水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基、フエニル基又は置換基として炭素数 1〜6の低級アルキル基、炭素数 1〜6の低級アルコキシ基、炭素数 2〜 7の低級アルコキシカルボニル基もしくはハロゲン原子を有するフニル基であり、 R ²はフニル基又は置換基として炭素数 1〜6の低級アルキル基、炭素数 1〜6の低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子を有するフユニル基であり、 R ³は水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基、炭素数 1〜6の低級アルコキシ基又はハロゲン原子であり、 Bはォキソ基又は一 R ⁴であり、 R⁴は水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基、ハロゲン原子、炭素数 2〜6の低級アルカノィル基又はフニル基であり、 R⁵は水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基、炭素数 1〜 6の低級アルコキシ基、ハロゲン原子又は R ⁴と結合して芳香族 6員環を形成し、；（2 ) Aが N— Rの場合、 R ¹は水素原子、炭素数 1〜6の低級ァルキル基、フユニル基又は置換基として炭素数 1〜6の低級アルキル基、炭素数 1〜6の低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子を有するフエニル基であり、 R ²は水素原子又は炭素数 1 ~ 6の低級アルキル基であり、 R³は水素原子、炭素数 1〜 6の低級アルキル基、炭素数 I 6の低級アルコキシ基又はハロゲン原子であり、 Bは一 R⁴であり、 R ⁴は水素原子、フエニル基又は置換基として炭素数 1 〜 6の低級アルキル基、炭素数 1〜 6の低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子を有するフユニル基であり、 R⁵は水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基、炭素数 1〜 6の低級アルコキシ基、ハロゲン原子又は R ⁴と結合して芳香族 6員環を形成する。 ]

また本発明は、式（1 ) で表されるォゾニド誘導体及び薬学的に許容される担体を含有するゥロキナーゼ産生阻害剤組成物に係る。

また本発明は、ゥロキナーゼ産生阻害剤を製造するための式（1 ) で表されるォゾニド誘導体の使用に係る。

また本発明は、式（1 ) で表されるォゾニド誘導体の有効量を人に投与することを特徴とするゥロキナーゼの産生を阻害する方法に係る。

また本発明は、式（1 ) で表されるォゾニド誘導体を有効成分とする血管新生阻害剤に係る。

また本発明は、式（1 ) で表されるォゾニド誘導体及び薬学的に許容される担体を含有する血管新生阻害剤組成物に係る。

また本発明は、血管新生阻害剤を製造するための式（1 ) で表されるォゾニド誘導体の使用に係る。

また本発明は、式（1 ) で表されるォゾニド誘導体の有効量を人に投与することを特徴とする血管新生に伴う疾患の予防又は治療方法に係る。

また本発明は、式（1 ) で表されるォゾニド誘導体を有効成分とする悪性腫瘍の予防又は治療剤に係る。

また本発明は、式（1 ) で表されるォゾニド誘導体及び薬学的に許容される担体を含有する悪性腫瘍の予防又は治療剤組成物に係る。

また本発明は、悪性腫瘍の予防又は治療剤を製造するための式（1 ) で表されるォゾニド誘導体の使用に係る。

また本発明は、式（1 ) で表されるォゾニド誘導体の有効量を人に投与することを特徴とする悪性腫瘍の予防又は治療方法に係る。

また本発明は、式（1 ) で表されるォゾニド誘導体を有効成分とする腫瘍転移の予防又は治療剤に係る。

また本発明は、式（1 ) で表されるォゾニド誘導体及び薬学的に許容される担体を含有する腫瘍転移の予防又は治療剤組成物に係る。

また本発明は、腫瘍転移の予防又は治療剤を製造するための式（1 ) で表されるォゾニド誘導体の使用に係る。

また本発明は、式（1 ) で表されるォゾニド誘導体の有効量を人に投与することを特徴とする腫瘍転移の予防又は治療方法に係る。

本発明の有効成分である式（1 ) で表される化合物は、下記基本構造（A) 〜 (D) を包含している。

また本発明において式（1 ) に含まれる基 Bはォキソ基又は一 R⁴で示される基であり、 Bは環と単結合又は二重結合で結合している。 Bが基一 R⁴の場合、 R⁴は R ⁵と結合して芳香族 6員環を形成することもできる。

本発明における炭素数 1〜6の低級アルキル基としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブチル、ぺンチル、へキシル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状又は分枝状の低級アルキル基が挙げられ、好ましくはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 s e c —プチル、 t e r t一ブチルの炭素数 1〜4の直鎖状又は分枝状の低級アルキル基である。炭素数 1〜6の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキン、プロポキシ、イソプロボキシ、ブチルォキシ、 s e c一プチルォキシ、 t e r tーブチルォキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ基等の炭素数 1 ~ 6の直鎖状又は分枝状の低級アルコキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ、エトキシ基である。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。炭素数 2〜 7の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカノレボニル、 n—プロポキシカルボニル、 i一プロポキシカノレボニル、 n—ブチルォキシカルボニル、 s e c一ブチルォキシカルボニル、 t e r t一ブチルォキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシルォキシカルボニル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状又は分枝状の低級アルコキシカルボニル基が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル基である。

炭素数 2〜6の低級アルカノィル基としては、例えばァセチル、プロピオニル、プチリル、ペンタノィル、へキサノィル基等の炭素数 2〜 6のアルカノィル基が挙げられ、好ましくはァセチル基である。

本発明の式（1 ) で表される有効成分のうち好ましいものは、以下の通りである。

[ 1 ] 上記基本構造（A) を採る場合： Aが酸素原子であり、 R ¹が水素原子、メチル基、ェチル基、フヱニル基又は置換基としてメチル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基もしくは塩素原子を有するフユニル基であり、 R ²がフユニル基又は置換基としてメチル基、メトキシ基もしくは塩素原子を有するフユニル基であり、 R³が水素原子であり、 Bはォキソ基又は一 R⁴であり、 R⁴は水素原子、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 t e r t一ブチル基、塩素原子、ァセチノレ基又はフエニル基であり、 R⁵が水素原子である化合物が好ましく、更には A が酸素原子であり、 R¹が水素原子、メチル基又はフユニル基であり、 R ²がフエニル基又は置換基としてメトキシ基を有するフエニル基であり、 R ³が水素原子であり、 R ⁴が水素原子、メチル基、イソプロピル基又はフヱニル基であり、 R⁵ が水素原子である化合物がより好ましい。

[2] 上記基本構造（B) を採る場合： Aが酸素原子であり、 R¹が水素原子又はフユニル基であり、 R²がフユニル基であり、 R³が水素原子であり、 R⁵が R⁴ と結合してフヱニル環を形成する化合物が好ましい。

[3] 上記基本構造（C)を採る場合： Aが N— Rであり、 Rがフエニル基であり、 R¹が水素原子又はフユニル基であり、 R ²が水素原子であり、 R ³が水素原子であり、 R⁴が水素原子又はフユニル基であり、 R⁵が水素原子である化合物が好ましい。

[4] 上記基本構造（D) を採る場合： Aが N— Rであり、 Rがフユニル基であり、 R¹が水素原子又はフユニル基であり、 R²が水素原子であり、 R³が水素原子であり、 R⁵が R⁴と結合してフニ二ル環を形成する化合物が好ましい。

本発明の有効成分である上記式（1) で表される化合物には、不斉炭素の存在により光学異性体が存在するが、本発明の有効成分としてはそれぞれの異性体及びその混合物を包含する。また、立体配座の違いによりェキソ異性体及びエンド異性体が存在しており、本発明の有効成分としてはそれぞれの異性体及びその混合物を包含するが、好ましくはェキソ異性体である。

本発明の有効成分である式（1) で表される化合物は、例えば J. Am. Chem. Soc. (1984)， 106 (10) , 2932一 6、 J. Org. Chem. (1 985) , 50 (9) , 1504-9. J. Org. Chem. (1990)， 55 (13) , 4221— 2、 Ann. Chim. (Pa r i s) 9 (7-8) , 359 -97 (1964) 、 J. Am. Chem. Soc. (1983) , 105 (8)， 2 414-26. J. Org. Chem. (1993) ， 58 (1) , 135 - 41、 J. Org. Chem. (1985) , 50 (2) , 275— 7に記載の方法に準じて合成されるが、詳しくは下記の通りである。 (1) Aが酸素原子の場合、下記反応工程 iにより、本発明の有効成分である式 (l a) で表される化合物が合成される。

）

[反応工程 i ]

式（2) で表される化合物を適当な溶媒中でオゾンと反応させることにより、式（1 a) で表される化合物を得る。溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、石油エーテル等を例示できる。反応に際しては、化合物（2) に対してオゾンを 0.5〜5倍モル量、好ましくは 1〜3倍モル量使用する。反応温度は、通常一 10〜20°C、好ましくは一 5〜5°Cであり、反応時間は、 5〜30分、好ましくは、 10〜15分である。

なお、式（2) で表される化合物は、 J. Org. Chem.， 6， 534 (194 1) 、 J. Am. Chem. Soc., 56 , 1337 ( 1934 ) 、同 65 , 567 (1943) 、同 106， 2932 (1984) 、 Acta Chem. Scand., Ser. B, B28， 295 (1974) 、 Helv. Chim. Acta, 30， 1320 (1 947)等に記載の公知化合物又は該文献の方法に準じて合成される。

(2) Aが N— Rの場合、下記反応工程 iiにより、本発明の有効成分である式（1 b) で表される化合物が合成される。

(lb)

(3)

(式中、 R、 Ri〜R⁵は上記に同じ。）

[反応工程 ii]

式（3) で表される化合物と式（4)で表される化合物を適当な溶媒中で反応させることにより、式（lb) で表される化合物を得る。溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、ベンゼン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素等を例示できる。反応に際しては、化合物（3) に対して化合物 (4) を 0.5〜5倍モル量、好ましくは 1〜3倍モル量使用する。反応温度は、通常 0〜50°C、好ましくは 10〜30°Cであり、反応時間は、 1〜48時間、好ましくは、 10〜24時間である。

なお、式（3)で表される化合物は、上記反応工程 iにより得られた式（1 a) で表される化合物を適当な溶媒中、還元剤で還元することにより合成することができる。溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばベンゼン、エーテル、塩化メチレン、クロ口ホルム、石油エーテル等を例示できる。還元剤としては、例えばトリフヱニルホスフィン、トリメチルホスフアイト、トリフヱニルホスフアイト、ジメチルスルフィド等が使用でき、好ましくはトリフヱニルホスフィンである。反応に際しては、化合物（1 a) に対して還元剤を 0.5〜5倍モル量、好ましくは 1〜3倍モル量使用する。反応温度は、通常 0 〜50°C、好ましくは 10〜30°Cであり、反応時間は、 1〜48時間、好ましくは、 10〜24時間である。

上記反応工程で得られた化合物（1 a)又は（1 b) は、通常の分離精製手段、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶、減圧蒸留等により反応混合物から容易に単離精製することができる。

本発明の有効成分は、通常一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤或は賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。

錠剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリゥム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ゲイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第 4級アンモニゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ゲイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或は二重錠、多層錠とすることができる。

丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

注射剤として調製される場合、液剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液の等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキン化イソステアリルアルコール、ポリオキンエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或はダリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム及びゲルの形態に製剤するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。上記医薬製剤中に含有される本発明の式（1 ) で表わされる化合物又はその塩（有効成分化合物）の量としては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中に 1 ~ 7 0重量％とするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に限定なく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分とする本発明化合物の量が 1日当り体重 1 kg 当り約 1〜1 O O O mg程度、好ましくは 1 0〜1 O O mg程度とするのがよく、該製剤は 1曰に 1〜 4回に分けて投与できる。

本発明薬剤は、優れたゥロキナーゼ産生阻害作用を有し、ゥロキナーゼ産生阻害剤として有用である。

また、本発明薬剤は優れた血管新生阻害活性を有することにより、血管新生に伴う疾患の治療及び予防剤として有用である。血管新生に伴う疾患として、例えば悪性腫瘍、腫瘍転移、良性腫瘍（例えば血管腫、聴神経鞘腫、神経繊維腫、トラコーマ及び化膿性肉芽腫）、血管機能不全、炎症及び免疫障害、ペーチエツト病、痛風、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症及び他の眼血管由来疾患（例えば後水晶体線維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶、血管新生緑内障）、骨粗鬆症等が挙げられる。特に、本発明は該作用に基づく優れた腫瘍増殖抑制作用及び腫瘍転移抑制作用を有することによる、悪性腫瘍の予防又は治療剤、腫瘍転移の予防又は治療剤として有用である。悪性腫瘍としては、特に制限はないが、例えば、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆のう，胆管癌、腌臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、前立栓癌、睾丸腫瘍、骨 ·軟部肉腫、子宮頸癌、皮膚癌、脳腫瘍等の固形の悪性腫瘍が挙げられる。腫瘍転移としては、特に制限はないが、本発明による治療において感受性のある腫瘍転移であればよく、例えば肝転移、肺転移等の他臓器転移、リンパ節転移、骨転移、脳転移等の他組織転移が挙げられる。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を更に詳しく説明するため、製造例、実施例及び試験例を挙げる。製造例 1 4, 5—ジヒドロー 1, 5—ジフエ二ルー 4一メチル一1, 4—エポキシ一 1H —2, 3—べンゾジォキセピン（化合物 1) の合成

公知化合物である 1， 3—ジフエ二ルー 2—メチルインデン 282mg ( 1 mmol) を塩化メチレン 15ml中、 0。で1.5倍モル量のオゾンと反応させ、溶媒を減圧で留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン一へキサン， 1 ： 5) により分別した。それに続くメタノールからの再結晶により、標記化合物のェキソ異性体を 198mg (収率 60%) 得た。物性値を表 1に示す。製造例 2

4, 5—ジヒドロー 5—メチル一4一フヱニルー 1一 ρ—トリノレー 1, 4ーェポキシ一 1H— 2， 3—べンゾジォキセピン（化合物 2) の合成

公知化合物である 1ーメチルー 2—フユ二ルー 3— p—トリルインデン 296 mg ( 1 mmol) を塩化メチレン 15ml中、 0°Cで 1.5倍モル量のオゾンと反応させた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン一へキサン， 1 ： 5) により分別し、メタノールからの再結晶により標記化合物のェキソ異性体を 240mg (収率 70%) 得た。物性値を表 1に示す。

製造例 3

4， 5—ジヒドロー 1— ρ—ァニシル一 5—メチルー 4一フエ二ルー 1, 4ーェポキシ一 1H— 2， 3—べンゾジォキセピン（化合物 3) の合成

公知化合物である 1ーメチルー 2—フヱニルー 3— p—ァニシルインデン 31 2mg ( 1 mmol) を塩化メチレン 15ml中、 0°Cでオゾンと反応させた。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン一へキサン， 1 ： 5) により分別し、メタノールからの再結晶により、標記化合物のェキソ異性体を 252mg (収率 70%) 得た。物性値を表 1に示す。

製造例 4

4, 5—ジヒドロー 1， 4ージフエ二ルー 5—イソプロピル一 1, 4一エポキシ一 1H— 2， 3—べンゾジォキセピン（化合物 4) の合成

公知化合物である 1一イソプロピル一 2, 3—ジフヱ二ルインデンを 31 Omg (lmraol) を塩化メチレン 2 Oral中、 0 Cで 1.5倍モル量のオゾンと反応させた。溶媒留去後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン一へキサン， 1 ： 5) により分別し、メタノールからの再結晶により、標記化合物のェキソ異性体を 25 lmg (収率 70%) 得た。物性値を表 1に示す。

製造例 5

4, 5—ジヒドロー 5— t e r t—ブチルー 1, 4—ジフエ二ルー 1, 4—ェポキシー 1H— 2, 3—べンゾジォキセピン（化合物 5) の合成

公知化合物である 1一 t一プチルー 2, 3—ジフ二ルインデン 324mg (lm mol) を塩化メチレン 20ml中、 0 °Cで 2倍モル量のオゾンと反応させた。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン一へキサン， 1 ： 5) により分別し、メタノールからの再結晶により、標記化合物のェキソ異性体を 278mg (収率 75%) 得た。物性値を表 1に示す。

製造例 6

1一フエ二ルー 1, 4一エポキシ一 1H, 4H—ナフト [1, 8— d e] [1， 2] ジォキセピン（化合物 6) の合成

公知化合物である 1一フヱニルァセナフチレン 228mg (1匪 ol) と 1.5倍モル量のオゾンとの反応を四塩化炭素 15 ml中、 0°Cで行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン一へキサン， 1 ： 5) で精製することにより、標記化合物を 149mg (収率 54%) 得た。物性値を表 1に示す。

製造例 7

3, 4—ジヒドロー 1， 3—ジフエ二ルー 1H—ナフト [1, 8— d e] [1, 2] ォキサゼピン（化合物 7) の合成

公知化合物である 1—ベンゾィル一8—ホルミルナフタレン 26 Omg ( 1 mmol) を 1倍モル量のフヱニルヒドロキシルァミン 109mgとエタノール 20ml中、室温で 15時間反応させた。反応液を水に注ぎェ一テルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を分離した。ベンゼン一へキサン（1 ： 1) で留出し、標記化合物を 102mg (収率 30%) 得た。物性値を表 1に示す。製造例 8

1, 2， 4, 5—テトラヒドロー 2， 4， 5—トリフエ二ルー 1, 4—エポキシ一 3， 2—べンゾキサゼピン（化合物 8) の合成

公知化合物である 1， 2—ジフニニルインデン 2.68g (1 Ommol) を塩化メチレン 15ml中でオゾン酸化し、得られた反応物をベンゼン 30 ml中、トリフエニルホスフィン 2.77gで室温、 15時間で還元し、 2— （一ベンゾィルベンジル)ベンズアルデヒドを 1.8g (収率 60%) 得た。得られた 2— （一ベンゾィルベンジル）ベンズアルデヒド 30 Omg (lmmol) をフヱニルヒドロキシルァミン 109mgとエタノール 20ml中、室温で 15時間反応させた。得られた反応液に水を注ぎ、エーテルで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成物を分離した。その結果、ベンゼン一へキサン（1 ： 1) 留出される留分から標記化合物のェキソ及びエンド異性体の 2 ： 1混合物を 117mg (収率 30 %) 得た。物性値を表 2に示す。

製造例 9

4， 5—ジヒドロー 5—メチル一 1一フヱニルー 1, 4一エポキシ一 1H— 2, 3—べンゾジォキセピン（化合物 9) の合成

(1) 公知化合物である 1ーメチルー 3—フヱニルインデン 1· 03g (5匪 ol) を四塩化炭素 20mlに溶かした後、 0^DCで 1.3倍モル量のオゾンと反応させた。反応終了後エーテル 50mlを加え、有機層を飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗つた。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分別精製した（溶出液：ベンゼン一へキサン， 1 : 5) 。その結果、標記化合物をェキソ及びエンド異性体の 2 ： 1の混合物として 0.89g (収率 70%) 得た。両者は、再度のカラムク口マトグラフィ一とメタノールによる再結晶を繰り返すことにより分別した。表 1に各々の物性値を示す。

(2)上記と同じスケールの反応をメタノール一塩化メチレン（1 ： 1) 30ml 中、 0°Cで行い、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のェキソ異性体を 0.38g (収率 30%) 得た。物性値を表 2に示す。製造例 10

4， 5—ジヒドロー 1, 4, 5—トリフヱニノレー 1， 4—エポキシ一 1H— 2， 3 一べンゾジォキセピン（化合物 10) の合成

公知化合物である 1， 2, 3—トリフエ二ルインデン 344mg (lmmol) を 1. 5倍モル量のオゾンと四塩化炭素 20ml中で、 0°Cで反応させた。ベンゼン一へキサン（1 ： 5) で留出される留分をメタノールで再結晶することにより、標記化合物のェキソ異性体を 196mg (収率 50%) 得た。物性値を表 2に示す。製造例 11

4, 5—ジヒドロー 1， 4ージフエ二ルー 1， 4—エポキシ一 1H— 2， 3—ベンゾジォキセピン（化合物 11) の合成

公知化合物である 2, 3—ジフエ二ルインデン 268mg ( 1 mmol) を 1.5倍モノレ量のオゾンと四塩化炭素 20ml中、 0°Cで反応させた。溶媒を留去後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で分別精製し、標記化合物を 221 mg (収率 70%) 得た。物性値を表 2に示す。【表 1】

【表 2】

実施例 1

錠剤

化合物 6 00g アビセル [商標名、旭化成（株）社製、結晶セルロース] 40g コーンスターチ 30g ステアリン酸マグネシウム 2g

TC-5 [商標名、信越化学工業（株）製、

ヒドロキシプロピルメチルセルロース] 10g ポリェチレングリコール一 6000 3g ヒマシ油 40g エタノ一ノレ 40g 化合物 6、アビセル、コーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを、混合研磨後、糖衣 R¹0mmのキネで打錠する。得られた錠剤を TC一 5、ポリエチレングリコール一 6000、ヒマシ油及びエタノールからなるフィルムコーティング剤で被覆を行い、上記組成のフィルムコーティング錠を製造する。

実施例 2

軟膏剤

化合物 7 2g 精製ラノリン 5g サラシミツロウ 5g 白色ワセリン 88g 全量 100g サラシミツロウを加温して液状となし、次いで化合物 7、精製ラノリン及び白色ヮセリンを加え、液状となるまで加温後、固化しはじめるまで攪拌して、上記組成の軟膏剤を得る。

実施例 3

坐剤

化合物 8 5 Omg ウイテブゾール W— 35 [商標名、ダイナマイトノ一ベル社製、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸のモノー、ジー 1400mg 及びトリーグリセライド混合物]

上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。

試験例 1

ゥロキナーゼ産生阻害試験

本試験は、 Biochem. B iophys. Res. Com匪.， 142 (1) , 147— 5 4 (1987) 記載の方法に準じて行った。具体的には下記の通りである。

ぐ細胞の調製 >

ヒト繊維肉腫細胞 HT— 1080は American Type Culture Collection (R ockville社製）より購入した。 HT— 1080細胞は 10 % (v/v)非動化ゥシ胎児血清（ATLANTA biologicals社製）を含む R PMI— 1640培地 [曰水製薬 (株)社製] 中で 37°C、 5%CO₂インキュベーター内で培養した。細胞は、 0.2%トリプシン 2mMEDTA溶液で浮遊細胞とし、実験に使用し 0

ぐ実験方法及び結果 >

1 X 10⁵個 Zmlに調整した HT— 1080細胞の懸濁液を 96穴平底培養プレートに 200 //1 (2x 10⁴個 Zwell) 分注して、 37 °Cにおいて 4時間培養後、上清を除いてそれと同量の無血清培地 [以下 serum (—） ] に入れ替え、 2 0時間培養した。次に上記 serum (—）を 199 1の血清含有培地 [以下 serum (十） ] に交換すると共に、ジメチルスルホキシド（DMSO) に溶解して調製した本発明有効成分を含有した検体溶液を培養プレート中の serum (+) に加え、 37°Cにおいてさらに 24時間培養した後、培養上清を吸引除去し、 seru m (—）を 200 1ずつ分注して再び 24時間培養し、培養上清を採取した。培養上清中のゥロキナーゼ活性測定の条件を設定するため、プラスミノーゲン (Plasminogen) の濃度（2.8 ί^ η1) を一定にし、レコンビナントヒトウ口キナーゼ（CHROMOGEN I X社製）と合成基質の VLKpA (バリルロイシルリジル p—二トロアミド， S igma社製）を用いて、反応時間及び合成基質濃度を検討した。予備的に HT— 1080細胞の培養上清中のゥロキナーゼ活性を測定した結果、ゥロキナーゼ活性は約 0.02 IUZ zlであった。 0.021 UZ zlのゥロキナーゼ溶液を用いて種々の濃度の合成基質と反応させた。その結果、合成基質濃度が 1 OmMまでは濃度依存的にゥロキナーゼ活性が上昇した。次に反応時間を検討したところ、反応は時間依存的であった。以上の結果よりゥ口キナーゼ活性条件を合成基質濃度 10mM、反応時間を 30分として以下の実験を行った。

得られた培養上清 85 aと合成基質反応液 [427mM Tris— HCl(pH 8. 0), 27mM EDTA (_PH8.0), 1.5mM VLKpA, 125 ^g/ml Pla sminogen (CHROMOGEN I X社製） ] 15〃1を 96穴平底培養プレート中で混合し、 37 °Cで 30分間反応させた後、ィムノリーダーを用いて 405η mにおける吸光度を測定した。ゥロキナーゼ産生阻害率の算出方法を次式に示す。

ゥロキナーゼ産生阻害率（％) = (1-T/C) xl 00

但し、 Tは検体投与群の平均吸光度、 Cは対照群の平均吸光度とする。結果を表 3に示す。

【表 3】

試験例 2

血管新生阻害試験

本試験は、 ADVANCES IN CANCER RESEARCH, Vol. 43， 175-203記載の受精鶏卵漿尿膜（Chorio— allantoic membrance, 略して CAM)法に準じて行った。使用した受精鶏卵（プリマスロック種 X白色レグホン種）は後藤孵卵場（岐阜県）より入手し、湿度 70%、 37°Cの孵卵器

(東京理科機械社製）内で孵卵した。

受精鶏卵の孵卵開始日を 0曰として、孵卵 3曰目の鶏卵に照明を当て、気室の位置を定め、回転式のヤスリを用いて卵殻の気室上部と鶏卵側部の 2ケ所に傷を付けた。側部の穴から約 3mlの卵白を注射器で吸引除去し、気室上部からスポィトを用いて空気を抜いた。側部の穴をォプサイト（Smith and Nephew社製）でシールした後、気室上部に回転ヤスリで lcm四方の傷を付け、卵殻及び卵殻膜を除去し、ォプサイ卜でシールした。孵卵 5日目にォプサイトを除去して窓をつくり、テガダーム（3M Health Care社製）でシールした。 1%ゼラチン 20〃 1を乾燥させディスクをつくり、その上に本発明の有効成分を含有した 0.5%メチルセルロース水溶液 20 ^1を加えて重層した後、クリーンベンチ内で乾燥した。テガダームをはがしてディスクを漿尿膜上に静置し、再びシールした。孵卵 7日目に上部卵殻を切除し、漿尿膜下に 20%イントラリポス [ (株）ミドリ十字社製] を lml注入した。手術用顕微鏡で漿尿膜を観察し、 4〜 8倍の倍率で写真撮影を行った。

血管新生阻害効果の判定は、 Cancer Lett, 48 (2) , 157-62 (1 989) 記載の方法に準じて行った。即ち、メチルセルロースの外側 2 mm以上に無血管領域を認めた場合を血管新生阻害活性（+) とし、 2mm以下の弱い阻害活性を認めた場合を偽陽性（士）、 2MI以内に無血管領域を認めない場合を陰性（- ) とした。少なくとも 6個以上の受精鶏卵を試験に用い、血管新生阻害率は（+) を 1ポイント、（土）を 0.5ポイント、（一）を 0ポイントとして全受精鶏卵数に対するポイント数の比率により求めた。結果を表 4に示す。

【表 4】

化合物 No. 投与量（ gZegg) 血管新生阻害率（％)

1 40 75

10 67

3 40 63

6 40 100

8 40 56 試験例 3

肺転移抑制及び原発腫瘍に対する腫瘍増殖抑制試験

試験動物として、 7週齢、体重 17〜20gの雌性 C57BLZ6マウス（日本チヤ一ルス ' リバ一）を用いた。ルイス肺癌株（LLC) の皮下腫瘍（1.0 xlO⁵個）を移植し、 3日目から被検化合物を 3%エタノール一 5%アラビアゴムの水溶液に懸濁し、投与を始めた。被検化合物には化合物 6を用い、 15mg Zkgを隔日で腹腔内投与した。一方、対照群には 3%エタノール一 5%アラビアゴムの水溶液を 100 il腹腔内投与した。マウスの体重及び原発腫瘍の長径、短径は 1日おきに計測し、推定腫瘍体積（V) を（短径） ²x (長径） ÷2で求めた。移植後 24日目の推定腫瘍体積より腫瘍増殖抑制率（％) を下記式により求めた。

腫瘍増殖抑制率（％) = (1-Tv/C V) xl 00

Τν-被検化合物投与群の腫瘍体積（mm³)

C V =対照群の腫瘍体積（mm³)

更に腫瘍を摘出し、アセトン固定後、肺転移巣数を計測し、肺転移抑制率（％) を下記式により求めた。

肺転移抑制率（％) = (1-T/C) xl 00

T =被検化合物投与群の肺転移結節数

c==対照群の肺転移結節数

結果、化合物 6投与群の腫瘍増殖抑制率は 59.2%、更に肺転移抑制率は 7 5.8%を示し、原発腫瘍及び転移巣のいずれに対しても有意な抑制効果が得られた。また、マウスの死亡は認められず、体重減少もほとんど認められなかった。以上より、本発明有効成分は毒性が少なく、優れた腫瘍の転移抑制及び増殖抑制効果を示した。産業上の利用可能性

以上より、式（1 ) で表されるォゾニド誘導体を有効成分とする薬剤は、優れたゥロキナーゼ産生阻害作用を有し、ゥロキナーゼ産生阻害剤として有用である。また、優れた血管新生阻害活性を有することにより、血管新生に伴う疾患の治療及び予防、例えば悪性腫瘍、腫瘍転移、良性腫瘍（例えば血管腫、聴神経鞘腫、神経繊維腫、トラコーマ及び化膿性肉芽腫）、血管機能不全、炎症及び免疫障害、ベーチエツト病、痛風、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症及び他の眼血管由来疾患（例えば後水晶体線維増殖症、黄斑変性、角膜移植拒絶、血管新生緑内障）、骨粗鬆症等の治療又は予防に有用である。

Claims

請求の範囲

1. 式（1 ) で表されるォゾニド誘導体を有効成分とすることを特徴とするゥロキナーゼ産生阻害剤。

[式中、 Aは酸素原子又は N— R (Rはフユニル基又は置換基として炭素数 1〜 6の低級アルキル基、炭素数 1〜6の低級アルコキシ基又はハロゲン原子を有するフエニル基）、 Bはォキソ基又は一 R⁴であり、（1 ) Aが酸素原子の場合、 R¹は水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基、フヱニル基又は置換基として炭素数 1〜6の低級アルキル基、炭素数 1〜6の低級アルコキシ基、炭素数 2〜 7の低級アルコキシカルボニル基もしくはハロゲン原子を有するフヱニル基であり、 R²はフユニル基又は置換基として炭素数 1〜6の低級アルキル基、炭素数 1〜6の低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子を有するフエニル基であり、 R³は水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基、炭素数 1 ~ 6の低級アルコキシ基又はハロゲン原子であり、 Bはォキソ基又は— R⁴であり、 R ⁴は水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基、ハロゲン原子、炭素数 2〜 6の低級アルカノィル基又はフユニル基であり、 R⁵は水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基、炭素数 1〜 6の低級アルコキシ基、ハロゲン原子又は R ⁴と結合して芳香族 6員環を形成し、；（2 ) Aが N— Rの場合、 R ¹は水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基、フヱニル基又は置換基として炭素数 1〜6の低級アルキル基、炭素数 1〜6の低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子を有するフエニル基であり、 R ²は水素原子又は炭素数 1〜6の低級アルキル基であり、 R³は水素原子、炭素数 1〜 6の低級アルキル基、炭素数 1〜 6の低級アルコキシ基又はハロゲン原子であり、 Bは一 R⁴であり、 R⁴は水素原子、フエニル基又は置換基として炭素数 1〜 6の低級アルキル基、炭素数 1〜 6の低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子を有するフユニル基であり、 R⁵は水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基、炭素数 1〜6の低級アルコキシ基、ハロゲン原子又は R⁴と結合して芳香族 6員環を形成する。 ]

2. Aが酸素原子であり、 R¹が水素原子、メチル基、ェチル基、フヱニル基又は置換基としてメチル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基もしくは塩素原子を有するフヱニル基であり、 R ²がフヱニル基又は置換基としてメチル基、メトキシ基もしくは塩素原子を有するフユニル基であり、 R³が水素原子であり、 R ⁴が水素原子、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 t e r t —プチル基、塩素原子、ォキソ基、ァセチル基又はフヱニル基であり、 R⁵が水素原子であるォゾニド誘導体を有効成分とする請求の範囲第 1項記載のゥロキナーゼ産生阻害剤。

3. Aが酸素原子であり、 R¹が水素原子、メチル基又はフユニル基であり、 R ²がフエニル基又は置換基としてメトキシ基を有するフヱニル基であり、 R³が水素原子であり、 R⁴が水素原子、メチル基、イソプロピル基又はフエニル基であり、 R ⁵が水素原子であるォゾニド誘導体を有効成分とする請求の範囲第 2項記載のゥ口キナーゼ産生阻害剤。

4. Aが酸素原子であり、 R¹は水素原子又はフユニル基であり、 R ² はフユニル基であり、 R³は水素原子であり、 R⁵が R⁴と結合してフヱニル環を形成するォゾニド誘導体を有効成分とする請求の範囲第 1項記載のゥロキナーゼ産生阻害剤。

5. Aが N— Rであり、 Rがフヱニル基であり、 R ¹は水素原子又はフエニル基であり、 R ²は水素原子であり、 R ³は水素原子であり、 R ⁴は水素原子又はフニル基であり、 R ⁵が水素原子であるォゾニド誘導体を有効成分とする請求の範囲第 1項記載のゥロキナーゼ産生阻害剤。

6. Aが N— Rであり、 Rがフユニル基であり、 R¹は水素原子又はフエニル基であり、 R ²は水素原子であり、 R ³は水素原子であり、 R ⁵が R ⁴と結合してフエ二ル環を形成するォゾニド誘導体を有効成分とする請求の範囲第 1項記載のゥロキナーゼ産生阻害剤。

7. 式（1 ) で表されるォゾニド誘導体を有効成分とすることを特徴とする血管新生阻害剤。

[式中、 Aは酸素原子又は N— R (Rはフユニル基又は置換基として炭素数 1〜 6の低級アルキル基、炭素数 1〜6の低級アルコキシ基又はハロゲン原子を有するフヱニル基）、 Bはォキソ基又は一 R⁴であり、（1 ) Aが酸素原子の場合、 R ¹は水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基、フユニル基又は置換基として炭素数 1〜6の低級アルキル基、炭素数 1〜6の低級アルコキシ基、炭素数 2〜 7の低級アルコキシカルボニル基もしくはハロゲン原子を有するフユニル基であり、 R²はフユニル基又は置換基として炭素数 1〜6の低級アルキル基、炭素数 1〜6の低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子を有するフユニル基であり、 R³は水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基、炭素数 1〜6の低級アルコキシ基又はハロゲン原子であり、 Bはォキソ基又は— R⁴であり、 R⁴は水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基、ハロゲン原子、炭素数 2〜6の低級アルカノィル基又はフヱニル基であり、 R⁵は水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基、炭素数 1〜 6の低級アルコキシ基、ハロゲン原子又は R ⁴と結合して芳香族 6員環を形成し、；（2 ) Aが N— Rの場合、 R ¹は水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基、フニニル基又は置換基として炭素数 1〜6の低級アルキル基、炭素数 1〜6の低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子を有するフニル基であり、 R²は水素原子又は炭素数 1〜6の低級アルキル基であり、 R ³は水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基、炭素数 1〜6の低級アルコキシ基又はハロゲン原子であり、 Bは一 R⁴であり、 R⁴は水素原子、フエニル基又は置換基として炭素数 1〜6の低級アル午ル基、炭索数 1〜6の低級アルコ午シ基もしくはハロゲン原子を有するフユニル基であり、 R⁵は水素原子、炭素数 1〜6の低級アルキル基、炭素数 1〜 6の低級アルコキシ基、ハロゲン原子又は R⁴と結合して芳香族 6員環を形成する。 ]

8. Aが酸素原子であり、 R¹が水素原子、メチル基、ェチル基、フユニル基又は置換基としてメチル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基もしくは塩素原子を有するフヱニル基であり、 R ²がフヱニル基又は置換基としてメチル基、メトキシ基もしくは塩素原子を有するフニル基であり、 R³が水素原子であり、 R⁴が水素原子、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 t e r t—プチル基、塩素原子、ォキソ基、ァセチル基又はフエニル基であり、 R⁵が水素原子であるォゾニド誘導体を有効成分とする請求の範囲第 7項記載の血管新生阻害剤。

9. Aが酸素原子であり、 R¹が水素原子、メチル基又はフユニル基であり、 R ²がフユニル基又は置換基としてメトキシ基を有するフユニル基であり、 R³が水素原子であり、 R⁴が水素原子、メチル基、イソプロピル基又はフヱニル基であり、 R⁵が水素原子であるォゾニド誘導体を有効成分とする請求の範囲第 8項記載の血管新生阻害剤。

1 0. Aが酸素原子であり、 R ¹は水素原子又はフユニル基であり、 R²はフヱニル基であり、 R³は水素原子であり、 R⁵が R⁴と結合してフヱニル環を形成するォゾニド誘導体を有効成分とする請求の範囲第 7項記載の血管新生阻害剤。

11. Aが N— Rであり、 Rがフユニル基であり、 R¹は水素原子又はフユニル基であり、 R²は水素原子であり、 R³は水素原子であり、 R⁴は水素原子又はフニニル基であり、 R⁵が水素原子であるォゾニド誘導体を有効成分とする請求の範囲第 7項記載の血管新生阻害剤。

12. Aが N— Rであり、 Rがフエニル基であり、 R¹は水素原子又はフエニル基であり、 R ²は水素原子であり、 R ³は水素原子であり、 1¾⁵が1¾⁴と結合してフュニル環を形成するォゾニド誘導体を有効成分とする請求の範囲第 7 項記載の血管新生阻害剤。

13. 式（1)で表されるォゾニド誘導体の有効量を人に投与することを特徴とするゥロキナーゼの産生を阻害する方法。

14. 血管新生阻害剤を製造するための式（1) で表されるォゾニド誘導体の使用。

15. 式（1)で表されるォゾニド誘導体の有効量を人に投与することを特徴とする血管新生に伴う疾患の予防又は治療方法。