WO2000002882A1

WO2000002882A1 - Nouveaux complexes metalliques intercepteurs de rayons x a base de derives de chlore

Info

Publication number: WO2000002882A1
Application number: PCT/JP1999/003752
Authority: WO
Inventors: Katsuo Aizawa; Shinjiro Sumi; Hirotada Takahashi; Noriaki Aman; Yoshihiko Terayama; Shuichi Gomi
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd.
Priority date: 1998-07-10
Filing date: 1999-07-12
Publication date: 2000-01-20
Also published as: AU748625B2; US6413495B1; ATE255583T1; CA2336582C; CA2336582A1; DE69913351T2; EP1097935A1; DE69913351D1; JP3692298B2; EP1097935A4; EP1097935B1; ES2212577T3; AU4651099A

Description

明細書

クロリン誘導体の新規な X線遮断性金属錯体

技術分野

本発明は、腫瘍または固形癌あるいは動脈の動脈硬化症病変部の X線撮影または X線照射による探知、診断および（または）治療に有用であるクロリン e 6 誘導体の新規な X線遮断性金属錯体に関する。更に詳しく言えば、本発明は、哺乳類宿主に生じた腫瘍または固形癌あるいは動脈の動脈硬化症病変部（例えば動脈内壁の粥状硬化層）を X線撮影または X線照射によって探知、診断および（または）治療する目的で投与でき且つ腫瘍、固形癌または動脈硬化症病変部内に選択的に蓄積および分布できてこれらの X線画像を鮮明に写し出すことができる造影剤として作用できるばかりでなく、腫瘍、固形癌または動脈硬化症病変部の治療的処理にも有効であるモノ - L-ァスノルチルク口リン e6 またはモノ - L-グルタミノレク口リン e 6 の新規な X線遮断性金錯体および白金錯体に関する。

また、本発明は、前記の新規な、クロリン e 6 誘導体の X線遮断性金錯体または白金錯体を有効成分として含有する医薬組成物にも関する。さらにまた、本発明は、前記の新規な、クロリン e 6 誘導体の X線遮断性金錯体または白金錯体を使用するところの、哺乳類宿主に生じた腫瘍、固形癌または動脈硬化症病変部の探知、診断および（または）治療方法を包含する。

背景技術

光化学療法または光動力学的療法とは、紫外線またはレーザー光の照射により励起される光感受性物質の投与により癌または腫瘍や動脈硬化症などの治療を行なう方法である。前投与された光感受性物質が集積して存在する癌または腫瘍組織や動脈硬化症病変部、あるいは光感受性物質を含む血液を体外循環させた血流に紫外線またはレーザー光の照射を施すことにより光感受性物質を励起して治療を行なう化学療法である。

光化学療法または光動力学的療法に用いる光感受性物質としては、へマトポルフィリン誘導体およびクロリン誘導体などが知られている（例えば、特開平 2-138280 号公報（日本特許第 2520735 号として特許）、その対応の欧州特許出願公開第 350948A1 号公報ならびに特公平 6-88902 号公報、特公平 6-89000 号公報、米国特許第 4, 656, 186号、第 4，675，338 号、第 4， 693, 885 号および第 4, 997, 639 号明細書、参照）。また、へマトポルフィリン誘導体を用いる表在性早期癌に対する光化学療法の臨床試験の結果が報告されている（日本癌治療学会誌、 29卷、 1757〜1766頁、 1994年）。

特に、上記の特公平 6-88902 号公報および特公平 6 - 89000 号公報ならびに米国特許第 4, 656, 186 号、第 4, 675, 338 号および第 4， 693， 885 号明細書には、適当なクロリン誘導体、特に次の一般式（A)

H0₂C •(CH₂)_n-C0₂H

(式中、 nは 1 または 2 の整数を示す）で表されるモノ -し-ァスノヽ。ノレチルクロリン e6 およびモノ - L-グルタミルクロリン e6、あるいはそれらの塩を、光化学療法剤として腫瘍または固形癌の診断および治療に用いることが記載されている。また、そこには、投与されたモノ -し - ァスノ、。ノレチノレクロリン e6 またはモノ—し—グノレタミノレクロリン e6 あるいはその塩が腫瘍または固形癌の組織中に選択的に取込まれて蓄積されることが開示されてある。

さらに、モノ - L-ァスパルチルクロリン e6 またはその他の適当なクロリン誘導体またはその塩は、哺乳類宿主に投与されると、その体内に沈析したコレステロールの蓄積部に選択的に取込まれてこれを光動力学的診断法により探知するのに有効であることが米国特許第 4, 997, 639 号明細書に記載される。また、特開平 4- 330013 号公報および米国特許第 5, 308, 861 号明細書には、モノ - L-ァスパルチルクロリン e6 または適当なクロリン誘導体またはその塩は、心筋梗塞または狭心症を誘発する冠動脈硬化症、四肢末梢動脈または腹部大動脈に生じる閉塞性動脈硬化症、一過性脳虚血症または脳梗塞を誘発する脳動脈硬化症などに伴う動脈内壁に生じる動脈硬化症病変部に選択的に集積できて光動力学的診断法で動脈病変部を診断することに有用であること、及び上記クロリン誘導体を蓄積、含有した病変部にレーザー照射すると動脈硬化症病変部の改善 · 治療効果が認められることが報告されている。また特開平 4-330013 号および米国特許 5， 308, 861 号明細書には、クロリン誘導体とへマトポルフィリン誘導体を比較した試験の結果から、ク口リン誘導体がへマトポルフィリン誘導体よりも動脈硬化症病変部への蓄積能及び治療効果において優れていることが報告されている。

さらにまた、上記の特公平 6-88902 号おょぴ特公平 6-89000 号公報ならびに米国特許第 4, 675, 338 号および第 4, 693, 885 号明細書には、そこに記載されるクロリン e6 誘導体がマグネシウム、鉄、亜鉛、ニッケル、コバノレトまたは銅と共に金属錯体を形成できることが開示されてある。上記の日本特許第 2520735 号明細書（1996 年 7 月 31 日発行）および欧州特許出願公開第 350948A 号明細書には、配位結合した金属として亜鉛、鉄、銅、マンガン、カリウム、インジユウムまたはその他金属を含有する金属ボルフィリン類が癌または腫瘍の光動力学的診断法または光動力学的治療法で有用であると開示されてある。

さらに、「薬学雑誌 (YAKUGAKU ZASSHI)」 84卷 12号、 1152- 1157 頁（1964 年）には、葉緑素（クロロフィノレ）力ら誘導されたクロロフィリンがマグネシウム、コバルト、マンガン、バナジウム、銀または金と共に金属キレート化合物を形成できることが報告されている。

しかしながら、本発明者の知る限りでは、モノ - L-ァスパルチノレクロリン e6 またはモノ - L-グルタミルク口リン e6 の金または白金に対する金属錯体は今日まで知られていない。

他方、へマトポルフィリン誘導体またはクロリン誘導体を光感受性物質として用いる光化学療法および光動力学的診断法では、多くの場合、その光感受性物質の蛍光を発生させるための励起用の光として、例えば 300〜 800nm の波長の紫外線ないしレーザー光が用いられてきた。

しかし、レーザー光線の体内組織へ透過できる深度は通常の光化学療法の条件下では 5 mn！〜 8 mm であり、レ一ザ一のピーク出力を高めた場合でもせいぜい 10mm〜 20mm である ( 「 Biotherapyj 7 卷、 673〜680 頁、 1993 年）。体内深部にある癌または腫瘍組織を対象とした光化学療法では、癌または腫瘍への切開を行う手術や、局部への光感受性物質の注入またはレーザー照射装置の挿入などの、患者への危険な外科的侵襲が必要である。また、動脈硬化症を対象とした光化学療法の場合には、血管内にレーザー照射装置を挿入させるなどの特殊で困難な外科的侵襲が必要となる。しかしながら、体内の深い場所の組織または器官への外科的侵襲は、煩雑な手術であり、常に予想外の危険を伴うから、可能ならば回避したい医療手段である。

本発明者らは、診断または治療すべき腫瘍あるいは固形癌または動脈の動脈硬化症病変部が従来の光化学療法で用いたレーザー光線が到達できないほどの患者体内の深い場所にある場合にも、危険且つ煩雑な外科的侵襲を全く必要とせずに行い得る新しい光化学療法および光動力学的診断法を開発する意図を以つて、種々研究を行つた。

この研究に際して、既知の化合物であるモノ -ぃァスパルチルク口リン e 6 またはモノ - L-グルタミルク口リン e 6、あるいはその水溶性アル力リ金属塩が患者に投与されると、患者の体内に在る腫瘍または固形癌の組織内に、あるいは動脈硬化症の病変部に選択的に蓄積でき且つある時間後に速やかに排泄されうる特性を有することに着目した。また、従来の光化学療法学で光感受性物質の励起光として用いられる紫外線またはレーザー光線と違つて、 X線はその波長および強度を適当に選べば、患者の体内のどの深さにも到達でき且つ患者生体を貫通できる特性をもつことにも着目した。

これらの着想に基づいて、モノ - L-ァスパルチルク口リン e6 またはモノ - L-グノレタミノレクロリン e6 に X線を遮断できる性質および X線により励起できる性質を付加できた新規なクロリン e6 誘導体を創製するための広範な研究を行った。

種々研究の結果、本発明者らは、モノ - L-ァスバルチノレクロリン _e6 またはモノ -し-グノレタミノレクロリン e6 分子のクロリン環において動物生体を貫通し易い波長の X 線に対する X線遮断性が優れた低毒性の金原子を配位結合またはキレート化して生成された、モノ -し-ァスパルチルクロリン _e6 またはモノ - L-グノレタミルクロリン e6 の新しい X線遮断性金錯体、またはその塩を合成して収得することに成功した。

さらに、このように収得したモノ - L-ァスパルチルク口リン e6 またはモノ - L-グルタミノレクロリン e6 の新しい X線遮断性金錯体またはそのナトリゥム塩を腹部内に固形腹水癌を有した宿主（ホスト）、あるいは動脈硬化症病変部を有した宿主に投与した場合には、前記の X線遮断性金錯体が投与後 1〜 3 時間に腫瘍組織または動脈硬化症病変部内に選択的に蓄積できること、及び 0.153 Aの波長の X線を含む X線ビームの照射によりコンビュ一ター断層 X線撮影の技法により腫瘍組織または動脈硬化症病変部の鮮明な X線画像を造影できること、及び該 X線ビームの照射時間を加減すると、前記の蓄積した X 線遮断性金錯体が励起されて且つ腹水癌細胞または動脈硬化病変部に蓄積したコレステロールに対して殺細胞作用あるいは破壊作用を及ぼすことを本発明者らは知見した。そして、上記のモノ - L-ァスパルチル（またはモノ - L -ダルタミル）クロリン e 6 の新しい金錯体またはその塩は、投与されると、一般に、哺乳類宿主（ヒト、およびゥマ、ゥシ、ヒッジのような家畜動物、およびィヌ、ネコのようなペット動物を含めて）に生じた腫瘍、固形癌または動脈硬化症病変部内に選択的に蓄積できて且つ 0. 1 53 Aの波長の X線を含む X線ビームの照射による X 線撮影法で鮮明な X線画像を造影できる作用を有し、またさらに腫瘍または固形癌の治療剤として及び動脈硬化症病変部の治療剤として作用できることを知見した。これらの知見によって、本発明は完成された。

従って、本発明の最も広い概念において、第 1 の本発明によると、新規な化合物として、モノ -いァスバルチルクロリン _e6 またはモノ - L-グルタミノレクロリン e 6 のク口リン環に金原子のカチオンを配位結合またはキレート化して生成されたモノ - L-ァスパルチルク口リン e 6 またはモノ -L-グルタミルク口リン e 6 の X線遮断性金錯体、あるいはこれの薬理学的に許容できる塩が提供される。第 1 の本発明による X線遮断性金錯体は、一般的には、次の一般式（I)

(式中、 Au は金原子を示し、 mは 1 、 2 または 3 の整数を示し、 n は 1 または 2の整数を示す）で表されるモノ - L-ァスパルチルクロリン e6 またはモノ - L-グルタミルクロリン e6 と 1価、 2価または 3価の金原子との X 線遮断性金錯体と表記できるものである。一般式（I) で表される金錯体における金原子は 1 価、 2価または 3 価のカチオンであり得る。

上記の一般式（I) で表される金錯体のうち、 n = l の場合の金錯体は、上記の式に示されるク口リン環の 20 位の側鎖基- CH₂C00H に L-ァスパラギン酸がアミド結合している場合のモノ - L -ァスパルチルク口リン e6 の金錯体である。また、上記の一般式（I)で表される金錯体のうち、 n = 2 の場合の金錯体は、上記の L-ァスノラギン酸の代わりに L-グルタミン酸がアミド結合している場合のモノ -し-グルタミノレク口リン e6 の金錯体である _c 本発明による一般式（I) クロリン e6誘導体金錯体は、その遊離のカルボキシル基において塩基と結合して塩を生成してもよい。塩基と反応して形成される塩としては、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシゥムまたはアンモニゥム塩があり、またトリェチルアンモ二ゥム、トリメチルアンモニゥム、モルホリンおよびピペリジンとの塩がある。さらに、一般式（ I) のクロリン e6 誘導体金錯体は、その塩基性の基で無機酸または有機酸と結合して酸付加塩を生成してもよい。酸と反応して形成される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩および蟻酸塩などがある _c 第 1 の本発明の一つの好ましい実施態様においては、上記の一般式（I) で表されるクロリン e6 誘導体の金錯体は、次の一般式（la)

(式中、 Au は金原子を示し、 n はまたは 2 の整数を示す）で表される、モノ - L-ァスパルチルクロリン e6 またはモノ - L-グルタミノレク口リン e6 と 3価の金原子との X線遮断性金錯体である。

一般式（la) の金錯体の特に好ましい例は、次式 ( la - 1)

で表されるモノ _L-ァスパルチルクロリン e6 と 3価の金原子との X線遮断性金錯体である。この式 .（Ia - 1) で表されるモノ - L-ァスパルチルクロリン e6 金錯体は、後記の実施例 1 では、モノ -し-ァスパルチルク口リン e6 四ナトリウム塩を 1 Z 15Mの燐酸緩衝液（pH7.5) 中で：！〜 2モル当量のテトラクロ口金酸（HAuCl₄) と反応させ且つ適当な方法で精製することによって、明確な融点を示さないが 270°Cまたはその付近で分解して且つ分子式 (経験式）： C₃₈H₃₈AuN₅0₉ で表される暗緑色の無晶粉末状の物質として得られた。なお、式（la - 1) のモノ -いァス W T/JP99/03752

12 パルチルクロリン e6 の金錯体の 3 ナトリゥム塩も得られた。

なお、第 1 の本発明の好ましい実施態様による一般式 (I) のクロリン e6 誘導体の金錯体の製造に原料として 5 用レ、られるモノ -し-ァスノルチノレクロリン e6 およびモノ - L-グノレタミノレクロリン e6 は、例えば特公平 6-88902 号公報または米国特許第 4， 675， 338 号の実施例 19 および実施例 21 にそれぞれ記載された製法で得られる化合物である。

10 第 1 の本発明の好ましい実施態様による一般式（ I) のクロリン e6 誘導体の金錯体を製造するために、一般的には、モノ - L-ァスノ、。ルチルクロリン e6 またはモノ - L-グノレタミノレクロリン e6 あるレヽはそれらの四ナトリウム塩と、適当なモル当量で用いた 1 価、 2価または 3価

15 の金原子の塩化物またはフッ化物、好ましくはテトラクロロ金酸（HAuCl₄) とを適当な溶剤、好ましくは pH7.0 〜8.0 の燐酸緩衝液に溶解して両方の反応剤を 0〜 50°C の温度で反応せしめ、さらに反応の終了後に塩酸で酸性にして、反応液から金錯体生成物を沈澱させ、さらに沈

20 澱した金錯体生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製することから成る方法が実施できる。

前記の式（ la- 1) で表されるモノ - L-ァスパルチルク口リン e6 の金錯体を製造し且つ純品として収得するためには、下記の手順から成る方法、すなわち 1 10〜 1 / 20 モル濃度の燐酸緩衝液（ρΗ7.0〜8· 0) 中でモノ L - ァスノルチノレクロリン e6 四ナトリウム塩を 1 〜 2 モル当量のテトラクロ口金酸（HAuCl₄) と 0〜50°Cの温度で反応が終了するまで反応を続け、その後に、反応液を希塩酸の添加により ρΗ2· 5〜 3.5 に調整して、モノ - L-ァスパルチルク口リン e6 の金錯体よりなる沈澱を析出させ、この沈澱を分取し、次いで該金錯体の精製の目的のために、分取した沈澱を l Z lO〜 l /20 モル濃度の燐酸緩衝液（pH7.0〜8.0) に再溶解し、得られた溶液を、固定相としてォクタデシル基結合型シリカゲル（ 0DS ) を用い且つ移動相として 5 〜 15% (容量％) のメタノールを含む水を用いる逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、該カラムからの溶出液を分画して集め、さらにモノ -し - ァスパルチルクロリン e6 金錯体のみを含有する画分を減圧濃縮し、得られた濃縮溶液を希塩酸で pH2.5〜 3.5 に調整して暗緑色の沈澱を析出させ、その沈澱を分取し、得られた沈澱を 40〜 50% (容量％) のアセトンを含む水で洗浄し、さらに沈澱から遠心分離により脱水し、さらに沈澱を減圧下に乾燥することから成る方法を用いるのが便利である。

モノ - L-ァスパルチルク口リン e6 四ナトリゥム塩は、それの経口投与時の急性毒性を CD- 1 マウス（雄）で試験したところ、その 50%致死量（LD₅。）は 164mgZkg であることが認められており、低毒性の物質である（特開平 9-71531 号公報参照）。前記の式（ Ia-l) のモノ - L-ァスパルチルクロリン e6 金錯体のナトリウム塩の経口投与時の急性毒性は、モノ - L-ァスパルチルク口リン e6 四ナトリウム塩とほぼ同等であり、金と錯体化することによる毒性増加は認められない。

金原子は、 X線遮断性を有するとともに、特定の波長 (0.153A ) の X線を吸収して励起状態となり、基底状態に遷移する際に光子を放出するかわりに、原子内の他の電子にエネルギーを与えて電子を放出する性質（いわゆるオージュ効果）を有している。

本発明のクロリン誘導体金錯体中の金原子も同様の性質を有するため、本発明の金錯体は X線遮断性を有して X線による造影が可能である。また、 0.153 の線を吸収して励起状態となり、基底状態に遷移する際に放出される電子の作用によって、該金錯体は、これが特異的に蓄積している腫瘍または癌細胞を傷害させたり、あるいは動脈硬化病変部のコレステロールの分解を促進できる。

すなわち、本発明では、モノ -いァスパルチルクロリン e6 またはモノ -し-グルタミノレクロリン e6 の有する腫瘍ゃ動脈硬化層への選択的な蓄積性に加えて、金原子で X線遮断性と X線による電子放出作用を付与することにより、 X線による造影診断可能性と腫瘍細胞の傷害作用および動脈硬化層の破壊作用を本発明の金錯体が獲取し 1 δ たのである。

第 2 の本発明においては、モノ - L-ァスパルチルク口リン e6 またはモノ - L-グノレタミノレクロリン e6 のクロリン環に金原子のカチオンを配位結合またはキレート結合して生成されたモノ -し-ァスパルチルクロリン e6 またはモノ - L-グルタミルク口リン e6 の X線遮断性金錯体、あるいはこれの薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有し、また有効成分に組合せて、製薬学的に許容できる固体または液体状の担体を含有することを特徴とする . 医薬組成物が提供される。

第 2 の本発明による医薬組成物に有効成分とし含有される上記の X線遮断性金錯体は、一般的には、次式（I)

(式中、 Au は金原子を示し、 mは 1 、 2 または 3 の整数を示し、 n は 1 または 2 の整数を示す）で表されるモノ - L -ァスノヽ。ノレチルクロリン e6 またはモノ - L-グルタミルクロリン _e6 と 1 価、 2価または 3価の金原子との X 線遮断性金錯体であることができ、また好ましくは次式 ( l a)

(式中、 Au は金原子を示し、 n は 1 または 2 の整数を示す）で表される、モノ - L -ァスパルチルクロリン e6 またはモノ -し-グルタミノレク口リン e6 と 3価の金原子との X線遮断性金錯体であることができる。

第 2 の本発明による医薬組成物は、腫瘍または固形癌をもつ哺乳類宿主の腫瘍または固形癌組織を X線撮影で探知および診断するため投与でき、また腫瘍または固形癌をもつ哺乳類宿主の腫瘍または固形癌組織を X線撮影で探知し、さらに探知された腫瘍または癌を X線照射により処置または治療するため投与できる。

また、第 2 の本発明による医薬組成物は、動脈硬化症をもつ哺乳類宿主の動脈硬化症病変部または動脈のコレステロール蓄積部を X線撮影で探知および診断するため投与でき、また動脈硬化症病変部またはコレステロール蓄積部を X線撮影で探知し、さらに探知された動脈硬化症病変部またはコレステロール蓄積部を X線照射により処置するため投与できる。

具体的には、第 2 の本発明による医薬組成物は、宿主体内の深い場所にある腫瘍、例えば脳腫瘍、肺癌、胃癌、肝臓癌、膝臓癌、子宮癌、前立腺癌、腎臓癌、食道癌等ならびに体表上のおよび体表付近の腫瘍または癌の探知、診断および治療に有効である。また、動脈硬化症、例えば心筋梗塞または狭心症を誘発する冠動脈硬化症、四肢末梢動脈または腹部大動脈に生じる閉塞性動脈硬化症、および一過性脳虚血症を誘発する脳動脈硬化症等の動脈硬化症病変部の探知、診断および治療に有効である。

第 2 の本発明の組成物の有効成分の化合物は、経口的にあるいは静脈内または筋肉内注射により投与でき、またその他の非経口的な経路で投与することができる。また経皮的にも投与できる。その他、体内の深部の腫瘍組織へ直接に局所注入することができ、さらに特殊なカテ —テルを用いて動脈硬化症の病変部の近傍に局所投与することも可能である。第 2 の本発明の組成物は、有効成分の化合物をナトリウム塩の形で含み、しかも凍結乾燥した無菌のかつ発熱物質を含まない形として製剤化することができる。経口投与用の場合の第 2 の本発明の医薬組成物では、有効成分の化合物は固体または液体状の担体と混和することができ、そして錠剤、口腔剤、トローチ剤、カプセル剤、懸濁剤、シロップ剤等の形で製剤化することができる。

第 2 の本発明の組成物を注射用の製剤で調製する場合には、有効成分の化合物を含む無菌の水溶液または分散液あるいは無菌の凍結乾燥剤の形に製剤化できる。液体担体としては例えば水、食塩水、エタノール、含水エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、植物油が好ましい。また多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリゥムを配合するのが好ましい。

本発明によるクロリン e 6 誘導体の金錯体の投与量は病変部の探知、診断あるいは治療すべき対象や目的によつて異なるが、一般的には成人に対し一回当たり 0. 01 〜 50mg/k g 体重、好ましくは 0. 1〜 1 0mg/kg 体重の投与量で投与できる。

第 3 の本発明においては、腫瘍または固形癌の組織を X線照射により探知、診断および（または）治療するための医薬組成物の製造に用いられる前記の一般式（ I ) のク口リン e 6誘導体の X線遮断性金錯体またはその塩、あるいは一般式（l a ) のクロリン e 6 誘導体の X線遮断性金錯体またはその塩の使用が提供される。

第 4 の本発明においては、動脈硬化症病変部または動脈のコレステロール蓄積部を X線照射により探知、診断および（または）治療するための医薬組成物の製造に用いられる前記の一般式 U) のクロリン e6誘導体の X線遮断性金錯体またはその塩、あるいは一般式（la) のク口リン e6 誘導体の X線遮断性金錯体またはその塩の使用が提供される。

さらに、第 5 の本発明においては、第 1 の本発明による前記の一般式（I)のクロリン e6 誘導体の金錯体またはそのナトリウム塩、あるいは一般式（ la) のクロリン e6 誘導体の金錯体またはそのナトリウム塩、特に前記の式（la- 1) のモノ - L-ァスパルチルクロリン e6 金錯体またはそのナトリウム塩を、該金錯体が腫瘍または固形癌組織中に蓄積するのに有効な金錯体の量で、腫瘍または固形癌をもつ哺乳類宿主に投与し、さらに宿主の体外から、 0.153 Aの波長の X線を含む X線ビームを照射して、該金錯体を含有した腫瘍または固形癌の組織の X線影像を X線コンピューター断層撮影の技法により X線フイルム上に撮影し且つ診断することから成る、腫瘍または固形癌組織の探知および診断方法が提供される。

さらにまた、第 6 の本発明においては、第 1 の本発明による一般式（I)のク口リン e6 誘導体の金錯体またはそのナトリウム塩、あるいは一般式（la) のクロリン e6 誘導体の金錯体またはそのナトリウム塩、特に前記の式 ( Ia-1) のモノ - L-ァスパルチルク口リン e6 金錯体またはそのナトリゥム塩を、該金錯体が腫瘍または固形癌組織中に蓄積するのに有効な金錯体の量で、腫瘍または固形癌をもつ哺乳類宿主に投与し、さらに宿主の体外から、 0. 1 53 Aの波長の X線を含む X線ビームを照射し、該金錯体を含有した腫瘍または固形癌組織の X線影像を X線コンピューター断層撮影の技法により X線フィルム上に撮影して腫瘍または固形癌の場所を探知し、さらに次いで、腫瘍または固形癌の場所を 0. 1 53 Aの波長の X線を含む X線ビームで照射し、腫瘍または固形癌の細胞の少くとも一部を、照射された X線で励起された金錯体の作用により、ならびに金原子から放出された電子により殺滅することから成る、腫瘍または固形癌の探知および治療方法が提供される。

上記の第 5 の本発明の方法ならびに第 6 の本発明の方法は、哺乳類宿主の脳腫瘍、肺癌、胃癌、肝臓癌、膝臓癌、子宮癌、前立腺癌、腎臓癌、食道癌をターゲットにして適用できる。

さらに第 7 の本発明においては、動脈硬化症をもつ哺乳類宿主に対して、前記の一般式（I )のクロリン e 6誘導体の金錯体またはそのナトリウム塩、あるいは一般式 ( l a) のクロリン e 6 誘導体の金錯体またはそのナトリゥム塩、特に前記の式（ l a- 1 ) のモノ - L-ァスパルチルクロリン e6 の金錯体またはそのナトリウム塩を、該金錯体が動脈硬化症病変部中に蓄積するのに有効な金錯体の量で投与し、さらに宿主の体外から、 0. 1 53 Aの波長の X線を含む X線ビームを照射し、該金錯体を含有した動脈硬化症病変部の X線影像を X線コンピューター断層撮影の技法により X線フィルム上に撮影して動脈硬化症病変部の場所を探知し、さらに次いで、動脈硬化症病変部の場所を 0. 1 53 Aの波長の X線を含む X線ビームで照射し、該病変部のコレステロール蓄積部分を、照射された X線で励起された金錯体の作用により、ならびに金原子から放出された電子により破壊することから成る、動脈硬化症病変部の探知および治療方法が提供される。

この第 7 の本発明の方法は、心筋梗塞または狭心症を誘発する冠動脈硬化症、四肢末梢または腹部大動脈に生じる閉塞性動脈硬化症および一過性脳虚血症を誘発する脳動脈硬化症病変部をターゲットとして適用できる。なお、 0. 1 53 Aの波長を含む X線ビームは既知の X線発生装置を利用して得ることができる。

さらに、本発明者らは別段の研究を進めた。それらの研究の結果、金と同様に、白金もモノ -ぃァスパルチルク口リン e6 またはモノ -し-グルタミルク口リン e6 のク口リン環に配位結合またはキレート結合でき、そのクロリン e 6誘導体の X線遮断性白金錯体を形成できることが見出された。

従って、第 8 の本発明においては、新規な化合物として、モノ - L-ァスパルチルクロリン e 6 またはモノ - L-グルタミノレクロリン e6 のクロリン環に白金原子のカチォンを配位結合またはキレート化して生成されたモノ -いァスパルチルク口リン e6 またはモノ - L-グルタミノレク口リン e6 の X線遮断性白金錯体、あるいはこれの薬理学的に許容できる塩が提供される。

第 8 の本発明による X線遮断性白金錯体は、一般的には、次の一般式（II)

(式中、 Pt は白金原子を示し、 z は 2 または 4 の整数を示し、 n は 1 または 2 の整数を示す）で表されるモノ - L-ァスパルチルクロリン e6 またはモノ - L-グルタミルクロリン e6 と 2価または 4価の白金原子との X線遮断性白金錯体と表記できる。

第 8 の本発明の好ましい実施態様においては、上記の —般式（Π) で表されるクロリン e6 誘導体の白金錯体は次の一般式（Ila)

(式中、 nは 1 または 2の整数である）で表されるモノ - L—ァスノノレチノレクロリン e6 またはモノ L—グノレタミノレクロリン e6 と 4価の白金原子との X線遮断性白金錯体であることができる。

上記の一般式（Ila) のモノ - L-ァスパルチルクロリン e6 またはモノ - L-グルタミルクロリン e6 の白金錯体は 2ナトリウム塩を形成できる。

白金原子は、 X線遮断性を有するとともに、特定の波長（0.158A ) の X線を吸収して励起状態となり、基底状態に遷移する際に光子を放出するかわりに、原子内の他の電子にエネルギーを与えて電子を放出する性質（いわゆるオージュ効果）を有している。

本発明によるク口リン誘導体白金錯体中の白金原子も同様の性質を有するため、本発明の白金錯体は X線遮断性を有して X線による造影が可能である。また、 0.158 Aの X線を吸収して励起状態となり、基底状態に遷移する際に放出される電子の作用によって、該白金錯体は、これが特異的に蓄積している腫瘍または癌細胞を傷害させたり、あるいは動脈硬化病変部のコレステロールの分解を促進できる。

従って、第 8 の本発明によるクロリン e 6 誘導体の X 線遮断性白金錯体またはその塩は、第 1 の本発明によるク口リン e 6 誘導体の X線遮断性金錯体またその塩と同様にして、腫瘍または固形癌、あるいは動脈硬化症病変部の探知、診断および治療に利用できる。

前記の一般式（Π ) のクロリン e6誘導体白金錯体は、モノ -し-ァスノノレチル（またはモノ - L-グルタミル）クロリン e 6 四ナトリウム塩に 2 〜 5 モル当量で用いた 2価または 4価の白金の塩化物またはフッ化物、好ましくはテトラクロ口白金酸またはへキサクロ口白金酸を燐酸緩衝液中で 0 〜 50°Cの温度で反応することによって生成でさる。

図面の簡単な説明

第 1 図は、モノ - L-ァスパルチルクロリン e 6 四ナトリゥム塩の赤外線吸収スぺクトル（KBr 法で測定）の図である。

第 2 図は、後記の実施例 2 で得られたモノ - L-ァスパノレチルク口リン _e 6 金錯体のナトリゥム塩の赤外線吸収スぺクトル（KBr法で測定）の図である。第 3 図は、後記の実施例 1 で得られたモノ -いァスパノレチルク口リン e6金錯体のマススぺクトノレを示す。

第 4 図は、後記の実施例 2 で得られたモノ -いァスパノレチルクロリン e6 金錯体のナトリゥム塩のマススぺクトノレを示す。

発明を実施するための最良の形態

本発明を、以下の実施例および試験例について具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。

実施例 1 モノ -いァスパルチルクロリン e6金錯体の調製

特公平 6-88902 号公報（または米国特許第 4, 675, 338 号）の実施例に記載された方法で合成されて且つ添付図面の第 1 図に示される赤外線吸収スぺクトル図を与えたモノ - L-ァスパルチルクロリン e6 四ナトリゥム塩の 5 g を、 15M の燐酸緩衝液（pH7.5)の 900ml に溶解した。得られた溶液に対して、水 100ml にテトラクロ口金酸 (HAuCl₄) 4水和物の 3 g を溶解した水溶液を添加した。テトラクロ口金酸の添加量は、モノ - L-ァスパルチルク口リン e6 四ナトリウム塩の 1 モル当り約 1.1 モル当量であった。

得られた反応混合物を室温で撹拌して反応を行った。反応液から経時的に取った試料を下記のシリカゲル薄層クロマトグラフィー（TLC)で分析して、それによりモノ - L-ァスパノレチルクロリン e6 のスポット（Rf ィ直： 0.71)の有無を調べた。この TLC でモノ -し -ァスパルチルクロリン e6 のスポットを反応液が示さなくなった時点で反応を停止した。反応終了後の暗緑色の反応液を 3N 塩酸で pH2.5〜3.5 に調整すると、暗緑色の沈殿が析出した。遠心分離によりモノ -ぃァスパルチルクロリン e6金錯体よりなる沈殿を採取した。

精製のために、上記の沈殿を 1 5M の燐酸緩衝液 (pH7.5)の少量に溶解した。得られた溶液を、固定相としてォクタデシル基結合型シリカゲル（ODS) 〔 500g、コスモシル 75C₁₈ (ナカライテスク社製品）〕を用い且つ移動相として 10%メタノールを含む水を用いる逆相カラムクロマトグラフィ一にかけた。カラムからの溶出液を、 2 ml—分画で集めた。モノ - L-ァスパルチルクロリン e6 金錯体のみを含有すると認められた画分を、合併して減圧下に濃縮すると、メタノールが除去された。ここで得られた濃縮液を 3N塩酸で pH2.5〜 3.5 に調整すると、暗緑色の沈殿が析出した。析出した沈殿を濾取し、さらに 50%ァセトン水で洗浄した。洗浄された沈殿を遠心分離にかけて脱水した。得られた暗緑色固体を減圧乾燥して、モノ - L-ァスパルチルク口リン e6 の金錯体を暗緑色の無晶質粉末として得た（収量：約 450mg) 。この暗緑色粉末状物質は明確な融点を示さずに 270°Cで分解した。

薄層プレートとしてべ一力一 Si-C₁₈ (J. T. Baker 社製品）を用い且つ展開溶媒としてメタノール- 1/15M 燐酸緩衝液（PH7.0) (= 4: 1)を用いる薄層クロマトグラフィー (TLC)にかけると、上記の暗緑色の無晶質粉末として得たモノ -し-ァスパルチルクロリン e6 金錯体は、 0.77 の Rf 値を与えた。

更に、得られた上記の金錯体物質を、紫外線吸収スぺクトノレ、赤外線吸収スぺクトノレ、マススぺクトル、 'Η - N R スぺクトル、元素分析および原子吸光分析について調べた。測定されたマススぺクトル図を添付図面の第 3 図に示す。各種の測定の結果を下記に示す。

UV スぺクトノレ L max ： 621nm(0. D. =0. 109)， 384nm (0. D. =0.331) , (但し測定濃度は 4 /z g/ml である）。

マススぺクトノレ分析 m/z ： 906

元素分析

理論値（C₃₈H₃₈AuN₅0₉として）：

C 50.4%, H 4.2%, N 7.7%, 灰分 21.8% 実測値： C 49.6%, H 4.6%, N 7.5%, 灰分 20.7% 原子吸光による金の分析：

理論値（C₃₈-H₃₈AuN₅0₉ として）： 21.8%、実測値： 17.4%

Ή-NMR スぺクトル：モノ L—ァスノノレチルクロリン e6 は、 Ή-NMR スぺクトルにおいて特徴的に— 1.8ppm 付近でクロリン環 NH に由来するプロトンシグナルを示すが、本金錯体物質ではそのプロトンシグナルが消失していた。 W

28 このことから、金錯体が形成していることが確認された。

さらに、マススぺクトル分析で m/z の測定値が 906 (M + H) ⁺と理論値であること及び元素分析の測定値が上記の値であること力 = " ら見ると、モノ - L-ァスノ、。ルチルクロ 5 リン e6 分子から 3個の水素原子が除かれ且つ 1 個の金原子が導入された分子組成を、本実施例で得たモノ -し- ァスパルチルク口リン e6金錯体が有すると認められた。従って、本実施例で得られた暗緑色粉末状物質のモノ - し-ァスパルチルクロリン e6 金錯体は、分子式（経験

10 式）： C₃₈H₃₈AuN₅0₉ を有すると認められ、また前記の式 (I a- 1)の構造式で表されると認められる。

実施例 2 モノ -し-ァスパルチルクロリン e6金錯体のナトリゥム塩の調製

実施例 1 で得られたモノ - L-ァスパルチルク口リン e6

15 金錯体の lOOmg を脱イオン水に懸濁した。得られた水性懸濁液に IN- NaOH の計算量を添加して撹拌した。溶解した後に、得られた反応液を濃縮乾固した。これによつて、暗緑色の無晶質粉末としてモノ -いァスパルチルクロリン e6金錯体のナトリウム塩を得た（収量約 llOmg) 。

20 ここで得た上記の金錯体ナトリゥム塩の赤外線吸収スぺクトルおよびマススぺクトルを測定した。測定した赤外線吸収スぺクトル図を添付図面の第 2図に示し、またその測定したマススぺクトル図を添付図面の第 4図に示す。第 4 図のマススぺクトル図から、本実施例で得られた上記の金錯体ナトリウム塩には、マススぺクトル分析で 972 の m/z値が認められる。

また、添付図面の第 2 図を第 1 図と比較すると、第 2 図に示されたモノ - L-ァスパルチルク口リン e6 金錯体ナトリウム塩の IR スぺクトルのパターンが第 1 図に示されたモノ - L-ァスパルチルクロリン e6 四ナトリゥム塩の IR スぺクトノレのパターンと類似していることが認められ、従ってクロリン骨格の構造が本実施例 2 で得た金錯体ナトリゥム塩で保持されていると確認された。

試験例 1

X線撮影による腫瘍組織の探知と治療

体重 16〜 20 g の雄性 Balb/c マウス（ 1 群 5 匹）の腹部に MKSA 細胞を接種して固形腹水癌を腹部に形成させた。その担癌マウスの尾静脈から 0.01〜0.04mg の投与量でモノ - L-ァスパルチルク口リン e6金錯体のナトリゥム塩（前記の実施例 2 の生成物）を生理食塩水溶液の形で投与した。この投与後の 1 時間から 3 時間目に、ネンブタールでマウスを麻酔した。波長 0.153 の線を含む X線ビームをマウス体外からマウス腹部に適当な時間照射した。

マウス腹部を貫通した X線を X線フィルムに感光させて X線画像を作成した。固形癌の鮮明に造影された X線画像が容易に得られて、固形癌の X線画像から固形癌を容易に探知し、また固形癌の組織を診断できた。

X線照射から 1 週間後に、マウスを解剖、検査したが、固形癌の寸法は X線撮影時のそれに比べて有意に縮小していたことが認められた。これによつて、マウスに投与されたクロリン e 6 誘導体金錯体が X線照射時に腹水癌細胞に対して殺細胞作用を及ぼしたことが見出された。試験例 2

X線撮影による動脈硬化症病変部の探知と治療

体重約 4 kg の高コレステロール血症ゥサギにモノ - L- ァスパルチルクロリン e 6 金錯体のナトリウム塩（実施例 2 の生成物）を、 8 mg の投与量で耳静脈より投与した。投与後の 1 時間目に、マウスをネンブタールで麻酔した。金の K殻電子吸収に合わせた波長 0. 1 53 の線を含む X線ビームでマウス全身を適当な時間照射した。マウスを貫通した X線を X線フィルムに感光させて血管の X線画像を作成した。動脈の動脈硬化病変部（血管のァテローム粥状硬化層）の鮮明な X線画像が得られて、動脈硬化症病変部が容易に探知できた。

X線照射から 1 週間後に、マウスを解剖して検査した、動脈硬化症病変部の寸法は、 X線照射時に比べて明らかに縮小したことが認められた。

試験例 3

人肺ガン由来の PC- 1 0 細胞の移植により生じた固形癌を背部に有したヌードマウスを、試験例 1 で用いた腹水癌マウスの代りに用いて試験例 1 の方法を反復した。固形癌の鮮明な X線画像を X線フィルム上に作成できた。産業上の利用可能性

以上説明したように、本発明によると、クロリン e 6 誘導体の新規な X線遮断性金錯体が得られた。各種の腫瘍組織又は体内の動脈硬化症病変部に該金錯体は特異的に蓄積でき、 X線照射により腫瘍または動脈硬化症病変部の鮮やかな X線画像を提供できる。

本発明によって得られたクロリン e 6 誘導体の新規な X線遮断性金錯体またはその塩は、腫瘍、固形癌または動脈硬化症病変部を X線撮影または X線照射により探知、診断および治療するのに有用である。また、クロリン e 6誘導体の X線遮断性白金錯体も生成できる。

Claims

請求の範囲

1 . モノ - L-ァスノ、°ルチルクロリン e6 またはモノ - L - ダルタミノレクロリン e6 のクロリン環に金原子のカチォンを配位結合またはキレート化して生成されたモノ -いァスノ、。ノレチルク口リン e6 またはモノ -L-グノレタミノレクロリン e6 の X線遮断性金錯体、あるいはこれの薬理学的に許容できる塩。

2 . 次の一般式（I)

(式中、 Au は金原子を示し、 mは 1 、 2 または 3 の整数を示し、 n は 1 または 2 の整数を示す）で表されるモノ -し-ァスノノレチノレクロリン e6 またはモノ - L—グノレタミルクロリン e6 と 1 価、 2価または 3価の金原子との X 線遮断性金錯体、あるいはこれの薬理学的に許容できる

3 . 次の一般式（la)

(式中、 Au は金原子を示し、 n は 1 または 2 の整数を示す）で表されるモノ - L-ァスパルチルク口リン e6 またはモノ - L-グルタミノレクロリン e6 と 3価の金原子との X 線遮断性金錯体である請求の範囲 2 に記載の金錯体、あるいはこれの薬理学的に許容できる塩。

4 . 請求の範囲 3 に記載の一般式（la) で表される金錯体が次式（la - 1)

で表されるモノ - L-ァスパルチルクロリン e6 と 3価の金原子との X線遮断性金錯体である請求の範囲 3 に記載の金錯体、あるいはこれの薬理学的に許容できる塩。

5 . 請求の範囲 3 に記載される一般式（ la) の金錯体の塩が請求の範囲 4 に示された式（ Ia-l) のモノ - L -ァスパルチルク口リン e6 の金錯体のナトリゥム塩である、請求の範囲 4 に記載の金錯体の薬理学的に許容できる塩。

6 . 請求の範囲 2 に示された一般式（ I) で表されるモノ - L-ァスノ、。ノレチノレクロリン e6 またはモノ - L-グルタミルク口リン e6 の X線遮断性金錯体、あるいは請求の範囲 3 に示された一般式（la) で表されるモノ - L-ァスパルチルク口リン e6 またはモノ - L-グルタミルク口リン e6 の X線遮断性金錯体、もしくは該金錯体の薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有し、また有効成分に組合せて、製薬学的に許容できる固体または液体状の担体を含有することを特徴とする、医薬組成物。

7 . 腫瘍または固形癌をもつ哺乳類宿主の腫瘍または固形癌組織を X線撮影で探知および診断するため投与される請求の範囲 6 に記載の医薬組成物。

8 . 腫瘍または固形癌をもつ哺乳類宿主の腫瘍または固形癌組織を X線撮影で探知し、さらに探知された腫瘍または癌を X線照射により処置または治療するため投与される請求の範囲 6 に記載の医薬組成物。

9 . 動脈硬化症の哺乳類宿主の動脈硬化症病変部または動脈のコレステロール蓄積部を X線撮影で探知および診断するため投与される請求の範囲 6 に記載の医薬組成物。

10. 動脈硬化症の哺乳類宿主の動脈硬化症病変部または動脈のコレステロール蓄積部を X線撮影で探知し、さらに探知された動脈硬化症病変部またはコレステロール蓄積部を X線照射により処置するため投与される請求の範囲 6 に記載の医薬組成物。

11. 腫瘍または固形癌の組織を X線照射により探知、診断および（または）治療するための医薬組成物の製造に用レヽられる請求の範囲 2 に示される一般式（I) のク口リン e6 誘導体の X線遮断性金錯体またはその塩、あるいは請求の範囲 3 に示される一般式（la) のクロリン e6誘導体の X線遮断性金錯体またはその塩の使用。

12. 動脈硬化症の哺乳類宿主の動脈硬化症病変部または動脈のコレステロール蓄積部を X線照射により探知、診断および（または）治療するための医薬組成物の製造に用いられる請求の範囲 2 に示される一般式（ I) のク口リン e6 誘導体の X線遮断性金錯体またはその塩、あるいは請求の範囲 3 に示される一般式（la) のクロリン e6誘導体の X線遮断性金錯体またはその塩の使用。

13. 請求の範囲 2 に示された一般式（I)のクロリン e6 誘導体の金錯体またはそのナトリウム塩、あるいは請求の範囲 3 に示された一般式（la) のクロリン e6 誘導体の金錯体またはそのナトリウム塩、特に請求の範囲 4 に示された式（ la- 1) のモノ - L-ァスパルチルクロリン e6 金錯体またはそのナトリゥム塩を、該金錯体が腫瘍または固形癌組織中に蓄積するのに有効な金錯体の量で、腫瘍または固形癌をもつ哺乳類宿主に投与し、さらに該宿主の体外から、 0.153Aの波長の X線を含む X線ビームを照射して、該金錯体を含有した腫瘍または固形癌の組織の X線影像を X線コンピューター断層撮影の技法により X線フィルム上に撮影し且つ診断することから成る、腫瘍または固形癌組織の探知および診断方法。

14. 請求の範囲 2 に示された一般式（I)のクロリン e6 誘導体の金錯体またはそのナトリウム塩、あるいは請求の範囲 3 に示された一般式（la) のクロリン e6 誘導体の金錯体またはそのナトリゥム塩、特に請求の範囲 4 に示された式（ Ia-1) のモノ - L-ァスパルチルクロリン e6 金錯体またはそのナトリゥム塩を、該金錯体が腫瘍または固形癌組織中に蓄積するのに有効な金錯体の量で、腫瘍または固形癌をもつ哺乳類宿主に投与し、さらに該宿主の体外から、 0.153Aの波長の X線を含む X線ビームを照射し、該金錯体を含有した腫瘍または固形癌組織の X線影像を X線コンピューター断層撮影の技法により X 線フィルム上に撮影して腫瘍または固形癌の場所を探知し、さらに次いで、腫瘍または固形癌の場所を 0.153 A の波長の X線を含む X線ビームで照射し、腫瘍または固形癌の細胞の少くとも一部を、照射された X線で励起された金錯体の作用により、ならびに金原子から放出された電子により殺滅することから成る、腫瘍または固形癌の探知および治療方法。

15. 動脈硬化症をもつ哺乳類宿主に対して、請求の範囲 2 に示された一般式（I)のク口リン e6 誘導体の金錯体またはそのナトリゥム塩、あるいは請求の範囲 3 に示された一般式（la) のクロリン e6 誘導体の金錯体またはそのナトリウム塩、特に請求の範囲 4 に示された式 (la- 1) のモノ - L-ァスパノレチルクロリン e6 の金錯体またはそのナトリウム塩を、該金錯体が動脈硬化症病変部中に蓄積するのに有効な金錯体の量で投与し、さらに宿主の体外から、 0.153Aの波長の X線を含む X線ビームを照射し、該金錯体を含有した動脈硬化症病変部の X線影像を X線コンピューター断層撮影の技法により X線フイルム上に撮影して動脈硬化症病変部の場所を探知し、さらに次いで、動脈硬化症病変部の場所を 0.153Aの波長の X線を含む X線ビームで照射し、該病変部に蓄積したコレステロール蓄積部分を、照射された X線で励起された金錯体の作用により、ならびに金原子から放出された電子により破壊することから成る、動脈硬化症病変部の探知および治療方法。

16. 1 Z10〜 1 Z20 モル濃度の燐酸緩衝液（pH7.0〜 8.0) 中でモノ - L-ァスパルチルクロリン e6 四ナトリウム塩を 1 〜 2 モル当量のテトラクロ口金酸（HAuCl₄) と〇〜50°Cの温度で反応させ、反応の終了するまで反応を続け、その後に、反応液を希塩酸の添加により pH2.5〜 3.5 に調整して、モノ - L-ァスパルチルクロリン e6 の金錯体よりなる沈澱を析出させ、この沈澱を分取し、次いで該金錯体の精製の目的のために、分取した沈澱を 1 10〜 1 ノ 20 モル濃度の燐酸緩衝液（pH7.0〜8.0) に再溶解し、得られた溶液を、固定相としてォクタデシル基結合型シリカゲルを用い且つ移動相として 5〜 15% (容量⁰ /。）のメタノールを含む水を用いる逆相カラムクロマトグラフィーにかけ、該カラムからの溶出液を分画して集め、さらにモノ -L-ァスパルチルクロリン e6金錯体のみを含有する画分を減圧濃縮し、得られた濃縮溶液を希塩酸で pH2.5〜 3.5 に調整して喑緑色の沈澱を析出させ、その沈澱を分取し、得られた沈澱を 40〜 50% (容量％) のアセトンを含む水で洗浄し、さらに沈澱から遠心分離により脱水し、さらに沈澱を減圧下に乾燥することから成る、請求の範囲 4に示された式（Ia-1) のモノ -し-ァスパルチルク口リン e6の金錯体の精製品の製造法。

17. モノ - L-ァスパルチルクロリン e6 またはモノ - L- ダルタミルクロリン e6 のクロリン環に白金原子のカチオンを配位結合またはキレート化して生成されたモノ - L -ァスパルチルク口リン e6 またはモノ - L-グルタミルク口リン e6 の X線遮断性白金錯体、あるいはこれの薬理学的に許容できる塩。

18. 次の一般式（II)

(式中、 Pt は白金原子を示し、 z は 2 または 4 の整数を示し、 nは 1 または 2の整数を示す）で表されるモノ -L-ァスパルチルクロリン e6 またはモノ - L-グルタミルクロリン e6 と 2価または 4価の白金原子との X線遮断性白金錯体、あるいはこれの薬理学的に許容できる塩。

19. 請求の範囲 18 に示された一般式（II) のクロリン e6誘導体の白金錯体が次の一般式（Ila)

(式中、 n は 1 または 2 の整数である）で表されるモノ - L-ァスパノレチルクロリン e6 またはモノ - L-グノレタミルクロリン e6 と 4価の白金原子との X線遮断性白金錯体である請求の範囲 18 に記載の白金錯体。