KR20170140279A - 영상화제로 유용한 비스포스포네이트 또는 파이로포스페이트와의 금속 착물 - Google Patents

영상화제로 유용한 비스포스포네이트 또는 파이로포스페이트와의 금속 착물 Download PDF

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KR20170140279A
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크리스토퍼 데이비드 라스콜라
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듀크 유니버시티
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Abstract

Y-X-Z로 나타내어지는 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 수화물 및/또는 염을 포함하는 MRI 조영제가 제공된다:
상기 구조에서, X는 Fe(III) 또는 Mn(III)이고, Y 및 Z는 각각 독립적으로 파이로포스페이트 및 비스포스포네이트(예를 들어, 1-히드록시비스포스포네이트)이다.
상기 MRI 조영제의 이용 방법이 또한 제공된다.

Description

영상화제로 유용한 비스포스포네이트 또는 파이로포스페이트와의 금속 착물
관련 출원
본 출원은 2015년 4월 24일에 출원된 미국 가특허출원 일련번호 62/152,417 호의 이익을 주장하고, 이에 개시된 내용은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
정부 지원
본 발명은 부분적으로 미국 국방부에 의하여 수여된 허가 번호 W81XWH-12-1-0447에 따른 정부 지원 하에 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대해 특정한 권리를 가진다.
가장 진보된 진단 영상 기법인, 컴퓨터 단층 촬영(Computed Tomography; CT) 및 자기 공명 영상(Magnetic Resonance Imaging; MRI)은 높은 공간 해상도에서 정교한 인체 해부학적 및 병리학적 렌더링(rendering)을 제공한다. 이러한 "횡단면" 영상 기법은 복잡한 질병 진행에 대한 진단 평가(diagnostic assesment), 특성화(characterization) 및 치료 반응 모니터링 (treatment response monitoring)을 위한 최적 표준(gold-standard)을 나타내며, 인체의 모든 부위 및 기관계(organ system)에 활용된다.
암, 감염, 신경 질환 및 심장 질환에서의 CT 및 MRI 연구에 대한 진단 민감도 및 특이성(specificity)을 높이기 위하여, 이러한 질병 진행의 탐지 및 특성화를 개선시키는 조영 물질(contrast material)이 종종 영상화 전 및/또는 영상화 중에 정맥 내 투여된다. CT의 경우, 가장 일반적인 조영 매체(contrast media)는 임상적인 X-선 흡수에 이상적인 "k-말단"(k-edge)을 가지는 요오드를 기반으로 한다.
MRI 의 경우, 가장 일반적인 조영 물질은 상자성(paramagnetic) 금속인 가돌리늄(Gadolinium; Gd)을 함유하는 분자 착물을 기반으로 한다. 미국에서는, 미국 식품의약국(Food and Drug Administration; FDA)의 승인을 받은 9개의 모든 조영제가 Gd 기반(Gd-based)이다. Gd는 T1-강조 영상(T1-weighted image)에서 국지적으로 증가된 MRI 신호를 초래하는 강한 상자성을 가진다. 하지만, 가돌리늄 기반의 조영제는 피부, 관절, 눈 및 내장 기관의 광범위한 섬유화를 수반하는 증후군인 신원성 전신 섬유증(nephrogenic systemic fibrosis; NSF)이라는 드물지만 심각한 쇠약 상태를 유발할 수 있다. 세계 보건 기구(World Health Organization; WHO) 및 FDA는 신부전(renal insufficiency/failure)이 있는 환자에 대한 이러한 조영제 사용의 제한을 발표하였으며, FDA는 Gd를 함유하는 모든 시판 조영제에 대하여 블랙박스("black box") 경고를 요구하였다. 결과적으로, 미국의 수백만명, 및 전세계적으로 훨씬 많은 환자가 MRI용 조영 물질을 더 이상 수용할 수 없게 되어, 여러 질병의 탐지 및 특성화가 심각하게 제한되고 있다.
연구용으로 또는 허가외("off-label")로도 거의 사용되지 않는 다른 상자성 착물은 대개 정맥 내 철 대체 요법[예를 들어, FERAHEME® (ferumoxytol) 주사제]으로 개발되어 판매되는 대형 산화철 계 나노입자를 기반으로 한다. 하지만, 이들의 약한 T1 이완 특성, 강한 T2 * 이완 특성으로 인해 MRI 신호가 감소("음의 콘트라스트”(negative contrast"))하고, 큰 분자 크기로 인해 이러한 조영제가 혈액 풀(blood pool)에 갇히게 되어 결국 세망내피계(reticuloendothelial system, 즉 대식 세포, 간, 비장)에 의하여 최종적으로 제거되기 때문에, 이러한 착물을 MRI에 사용하는 것이 제한된다.
따라서, MRI 및 이와 유사한 스캐닝 기술(scanning technology)에 유용한 대체 조영제가 필요하다.
본 발명의 일부 실시양태에 따르면 Y-X-Z로 나타내어지는 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 수화물 및/또는 염을 포함하는 자기 공명 영상(Magnetic Resonance Imaging; MRI) 조영제가 제공된다:
상기 구조에서,
X는 Fe(III) 또는 Mn(III)이고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 파이로포스페이트 및 비스포스포네이트(예를 들어, 1-히드록시비스포스포네이트)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 수화물 및/또는 염에서 X는 Mn(II)이고, Y 및 Z는 각각 독립적으로 하기 화학식의 비스포스포네이트이다:
Figure pct00001
상기 화학식에서, R1은 -OH이고, R2는 H, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 MRI 조영제는 2,000돌턴 미만, 또는 800돌턴 미만의 분자량을 가진다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 팔면체이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 일수화물 또는 이수화물이다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 1개 내지 3개의 양이온을 포함하는 염이다.
일부 실시양태에서, 상기 X는 Mn(II)이고, Y 및 Z는 각각 비스포스포네이트(예를 들어, 1-히드록시비스포스포네이트)이다.
일부 실시양태에서, 상기 X는 Fe(III)이고, X 및 Z는 각각 파이로포스페이트이다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물은 하나 이상의 치료제(예를 들어, 화학요법제)에 결합된다. 일부 실시양태에서, 상기 하나 이상의 치료제는 Y 및/또는 Z에 공유결합된다.
또한, 약제학적으로 허용 가능한 담체{예를 들어, 멸균수 또는 인산 완충 식염수(PBS; Phosphate Buffered Saline)와 같은 멸균 완충액} 내에 본 명세서에 기재된 MRI 조영제를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 정맥 내 또는 동맥 내 투여용(예를 들어, 혈액과 등장(等張)성)으로 제제화 된다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 7.0 내지 7.4의 pH를 가진다.
또한, MRI 스캔(scan) 전 및/또는 도중에 개체에게 조영제를 투여하는 단계를 포함하는 개체에 대해 MRI 스캔을 수행하는 방법이 제공된다.
또한, 치료제에 결합된 조영제를 치료 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료제를 필요로 하는 개체에게 치료제를 투여하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 개체 내의 조영제를 MRI로 탐지하는 단계를 더 포함한다.
MRI 스캔을 수행하거나 치료제를 필요로 하는 개체에게 치료제를 투여하기 위한, 본 명세서에 교시된 바와 같은 MRI 조영제의 용도가 또한 제공된다.
도 1은 염 부가물로서 추가의 나트륨 또는 메글루민과의 상자성 Na:Mn(에티드로네이트)2 착물의 포지티브 모드 전기분무 이온화 질량분석(Positive mode ESI MS)을 나타낸 것이다. 각 피크는 이온화 중에 PO3 단편이 손실된 후의 지정된 착물의 베이스 피크를 나타낸다: m/z값이 424인 피크는 1Na:C4H11O11P3:Mn:H2O인 것을 나타내고, m/z값이 446인 피크는 2Na:C4H10O11P3:Mn:H20인 것을 나타내며, m/z값이 468인 피크는 3Na:C4H9O11P3:Mn:H2O인 것을 나타내고, m/z값이 619.1인 피크는 1Na:C4H11O11P3:Mn:H2O:C7H17NO5인 것을 나타내며, m/z값이 641.1인 피크는 2Na:C4H10O11P3:Mn:H2O:C7H17NO5인 것을 나타내고, m/z값이 663.0인 피크는 3Na:C4H9O11P3:Mn:H2O:C7H17NO5인 것을 나타낸다.
도 2는 유리(free) Mn(II) 대비, 시판되는 비스포스포네이트와의 Mn비스포스포네이트 착물의 T1 및 T2 이완도(r1, 좌측 및 r2, 우측)를 나타낸 것이다.
도 3의 A에 따르면, 1-OH 비스포스포네이트 및 Mn2 +의 2:1 착물이 열역학적으로 선호된다. 합성 시에 화학양론 비를 변화시키면, 비스포스포네이트의 Mn2 +에 대한 비가 2:1을 넘을 때는 Mn2 +의 추가적인 착화가 관찰되지 않는다. Mn2 +의 r2는 완전 킬레이트화(chelated)되고, 일수화(monohydrated)된 Mn2 +의 r2의 30배 이므로(Caravan 등, Mol. Imaging 2009, 4:89), 유리 Mn2 +는 시간의 함수로 용매 T2를 측정하여 결정된다. 도 3의 B에 따르면, 알칼리 금속 양이온은 2:1 비스포스포네이트:Mn2 + 착물의 안정성을 증가시킨다. 적어도 하나의 Na+ 양이온 및 적어도 하나의 Ca2 + 양이온을 함유하는 이핵 착물(heteronuclear complexes)은 가장 안정적인 2:1 착물을 형성하고, 과량의 리간드 없이 일수화된(mono-hydrated) Mn2 +의 완전 킬레이트화를 초래한다. 수평의 점선은 r2가 용액 내 MnCl2의 값 보다 30배 작아지게 되는 지점을 나타낸다. 도 3의 C는 합성 후 2개월 경과한 2:1 에티드로네이트:Mn 이핵 착물의 ESI MS를 나타낸 것으로, 이의 안정성 및 화학양론비{C4H9O14P4:Mn2 +:Ca2 +:Na+(m/z=522.8)}를 확인할 수 있다.
도 4의 A는 MnNTA를 정맥 내 투여한 후의 대조군 마우스의 생체 내 MRI를 나타낸 것이다. 도 4의 B는 Mn:ETID(40mM 용액 50μL)를 정맥 내 투여한 후의 MRI를 나타낸 것이다.
도 5는 도식 1C에 나타낸 바와 같은 HSP90 저해제에 연결된 1-히드록시비스포스포네이트:Mn 착물 25mg/kg의 정맥 내 투여 후의 4T1 종양의 동적 조영 증강(Dynamic contrast-enhanced; DCE)을 나타낸 것이다. 좌측의 그래프는 표지된 약물(labeled drug)(n=5) 투여 후 및 Mn:ETID 착물 단독(n=6) 투여 후의 종양 내의 T1 증강의 상대적인 변화를 도시한 것이다.
도 6은 Na+ 및 Ca2 +와 함께 합성된 2:1 에티드로네이트:Mn2 + 착물(C4H9O14P4:Mn2+:xCa2+:xNa+)의 PK 및 생체 내 분포를 나타낸 것이다. 도 6의 A는 정맥 내 투여 후 60분 동안의 조영제의 동적 조영-증강 분석이다. 기관 및 근골격계 내의 피크 증강은 대동맥 내에서의 변화에 맞추어 추적하는데, 이는 조영제가 손상되지 않고 세포 외에 있는 것을 나타낸다. 도 6의 B는 배설계의 DCE 분석을 나타낸 것으로, 신장 및 간/담낭을 통한 손상되지 않은 제거를 보여준다. 도 6의 C는 처음 60분간, 그 다음 24시간 및 48시간에서 기관계에서의 상대적인 변화를 나타낸 정규화된 칼라 류트(normalized color lute) T1 강조 영상이다. 24시간이 지난 경우, 신장을 제외하고는 개체 전체에 걸쳐서 잔여 조영 변화가 관찰되지 않는다. 신장의 잔여 조영 변화는 48 시간 이내에 거의 해소된다. 24 시간 및 48 시간에 위장에서의 높은 신호 강도 변화(좌상단 사분면)는 공급물(feed)에 수반되는 상자성에 부차적인 것이다.
도 7은 상자성 Fe(P2O7)2 착물 및 티아민 철 파이로포스페이트 유도체를 나타낸 것이다. 도 7의 A는 두개의 내부권(inner sphere) 배위화 물(coordinating water)을 도시한 Fe(P2O7)2의 분자 다이어그램을 나타낸 것이다. 도 7의 B는 상기 착물의 ESI MS 를 나타낸 것이다. 이 착물이 ESI 조건(condition) 하에서 손상되지 않은 채로 남아 있다는 것은 그것의 안정성의 또 다른 증거이다. 도 7의 C는 티아민 파이로포스페이트로부터 형성된 상자성 철 착물을 나타낸 것이다. 도 7 의 D 는 상자성 철 티아민 파이로포스페이트 착물의 포지티브 모드 ESI MS 를 나타낸 것이다. 도 7의 D에서 *는 m/z값이 902인 피크로서, C24H34N8O14P4S2Fe를; **는 m/z값이 1097인 피크로서, C24H34N8O14P4S2Fe + C7H17NO5[meglumine]을; m/z값이 781인 피크는 C24H34N8O14P4S2Fe - N3C6H7[aminodimethylpyridine fragment]를; m/z값이 660인 피크는 C24H34N8O14P4S2Fe - (2)N3C6H7를 나타낸 것이다.
본 명세서에서 인용된 모든 특허 문헌의 개시 내용은 본 명세서에 기재된 개시 내용과 일치하는 범위 내에서 참조로 포함된다.
본 명세서의 발명의 설명 및 첨부된 청구항에서 사용된 단수 형태(“a”, “an”, 및 “the”)는, 그 맥락이 명백하게 다른 것을 나타내지 않는 한, 복수의 형태를 또한 포함하는 것으로 한다.
본 명세서에서는 조영제로 유용한 화합물을 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 "화합물"은 공유, 배위 및/또는 이온 결합을 통하여 결합된 원자들을 가지는 분자를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "조영제"는 의료 영상화에서 체내의 구조 또는 유체의 콘트라스트(contrast)를 증강시키기 위하여 사용되는 물질이다. 알려진 조영제의 예시는, 방사선 조영제(radiocontrast agent) 및 MRI 조영제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"방사선 조영제"는 x-선 기반의 스캔(scan) 시에 체내의 구조 또는 유체의 콘트라스트를 증강시킬 수 있는 물질이다. 이의 예시는 요오드 및 바륨을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"MRI 조영제"는 MRI 스캔 시에 체내의 구조 또는 유체의 콘트라스트를 증강시킬 수 있는 물질(예를 들어, 화합물 및/또는 착물)이다. 이의 예시는 가돌리늄(III) 함유 조영제 또는 킬레이트화 망간과 같은 상자성 조영제 및 철 백금 입자와 같은 초상자성 조영제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. Axlesson 등의 미국 특허 출원 공개 번호 2014/0350193 호; Lin 등의 미국 특허 출원 공개 번호 2014/0234210 호 참조.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조영제를 사용하는 경우 동맥 및 정맥과 같은 개체의 조직의 콘트라스트(CT 에서는 "감쇠(attenuation)"로, MRI 에서는 "신호(signal)"로 알려져 있다)를 증강시켜, 혈관의 해부학적 및 병리학적 묘사를 크게 개선할 수 있다. 콘트라스트로 탐지될 수 있는 혈관 질환의 예시는 죽상 경화성 플라크(atherosclerotic plaque), 혈전증, 혈관 기형, 동맥류, 및 동맥 박리(arterial dissection)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조영제의 사용은, 혈관을 통한 “최초 통과”(“first pass”) 후에, 병든 구역의 세포 외 구획(간질)에서 조영 물질이 일시적으로 축적되는 개체의 병든 조직에서의 "감쇠" 또는 "신호"를 증강시킬 수 있다. 따라서, 조직 증강은 종양, 감염, 염증, 탈수(demyelination) 및 급성 조직 경색에서 종종 관찰된다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 교시된 조영제는 2,000돌턴 미만, 1,500돌턴 미만, 1,000돌턴 미만, 또는 500돌턴 미만의 분자량을 가진다. 이러한 낮은 분자량의 조영제는, 예를 들어, 병들어 "새는(leaky)" 혈관을 통하여 혈액으로부터 확산되도록 하여, 조직의 영상화를 증강시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 조영제는 각각 5개의 홀전자(unpaired electron)를 가지고 파이로포스페이트 및/또는 비스포스포네이트로 착화된, 고 스핀 철(Fe(III)) 또는 고 스핀 망간(Mn(II))을 포함한다.
본 발명을 실시하는데 사용될 수 있는 비스포스포네이트의 구체 예는, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 졸렌드로네이트, 파미드로네이트, 메드로네이트, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 틸루드로네이트, 에티드로네이트 (1-히드록시에틸렌비스포스포네이트) 및 이들의 염 및/또는 에스테르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 상기 비스포스포네이트는 1-히드록시비스포스포네이트이다.
일부 실시양태에서, 상기 비스포스페이트는 하기 화학식을 가진다:
Figure pct00002
상기 화학식에서 R1 은 -OH 이고, R2 는 H, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
본 명세서에서 사용된 "알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자(즉, C1-10)를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄, 또는 환형 포화 탄화수소를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 "저급 알킬(low alkyl)" 은 알킬의 하위집합으로서, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 작용기를 지칭한다. 저급 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 알킬기는 선택적으로 하나 이상의 할로, 히드록시, 카르복시, 아민 등의 적절한 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 가지는, 단일고리형 탄소환식 고리 계 또는 융합 또는 직접 인접한 이중고리형 탄소환식 고리 계를 지칭한다. 이의 예시는, 페닐, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 언급한 바와 같이, 일부 실시양태에서, 상기 아릴은 고리가 융합 또는 직접 인접한 두개의 방향족 고리를 가진다. 이의 예시는, 바이페닐, 나프틸, 아줄레닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 아릴은 선택적으로 알킬, 할로, 히드록시, 카르복시, 아민 등의 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로아릴"은 단일 고리 또는 두개가 융합되거나 직접 인접한 고리를 가지고, 적어도 하나의 고리에 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나(주로 1개 내지 3개)의 이종원자(heteroatom)를 함유하는 1가의 방향족 작용기를 지칭한다. 이의 예시는, 파이롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 퓨란, 티오펜, 트리아졸, 파이라졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 파이리딘, 파이라진, 파이리다진, 파이리미딘, 트리아진 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 언급한 바와 같이, 일부 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 융합 또는 직접 인접한 두개의 방향족 고리를 가진다. 이의 예시는, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 인돌, 벤조이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 페닐-파이롤, 페닐-티오펜 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 헤테로아릴은 알킬, 할로, 히드록시, 카르복시, 아민 등의 하나 이상의 적절한 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
다르게 표시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 화학 작용기 또는 모이어티(moieties)의 명명법은, 그 명칭을 좌측에서 우측으로 읽고, 분자의 나머지와의 결합 지점은 그 명칭의 오른쪽에 있는 관례를 따른다. 예를 들어, "아릴C1 - 6알킬" 작용기는, C1- 6알킬 말단에서 분자의 나머지에 결합되어 있다.
다르게 표시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 화학 작용기가 "-"로 표시되는 말단 결합 모이어티를 포함하는 이의 화학식으로 설명된 경우, 결합은 좌측에서 우측으로 읽어질 것으로 이해될 것이다.
5 개의 홀전자, MRI 증강에 유리한 전자 이완 및 물 체류 시간(water residence times, Tm << T1)을 가지는 고 스핀 Mn(II)은 훌륭한 후보 상자성 금속이다. 유리 금속으로서, Mn 은 Gd보다 독성이 덜하며, 천연 풀(natural pool)을 가지고, 가공(processing)을 위한 여러 항상성 메커니즘을 가진다.
종래에는, Mn(II)의 내재적 배위화 불안정성(예: 어빙 윌리엄스 시리즈)으로 인하여 Mn(II)가 생체 내에서 아연과 같은 다른 내생 금속에 의하여 전이 금속화(trans-metallated)되는 경향을 초래하므로, MRI를 위한 상자성 Mn 착물의 개발은 어려움을 겪어왔다. 하지만, 본 명세서에서 개시되는 Mn(II) 비스포스포네이트 착물은 조직 조영 물질로서 단독으로 사용되거나 다른 작은 분자 약물에 결합되어 사용되는 경우 손상되지 않은 상태를 유지하는 주목할 만한 생체 내 안정성을 가진다. 단독으로 사용되는 경우, 이는 시판되는 Gd-기반 조영 물질과 유사한 시간 경과 시 신장과 간/담낭/창자를 통하여 결국 제거된다.
일부 실시양태에서, 상기 Mn 비스포스페이트 화합물은 1Mn:2비스포스포네이트 (예: 에티드로네이트)의 화학양론비; 적어도 하나의 배위화된 물(예: 일수화물 또는 이수화물); 적어도 하나의 알칼리 금속(예: Na+, K+) 또는 알칼리 토금속(Ca++ 또는 Mg++); 및/또는 적어도 하나의 추가 양이온(예: Na+, 메글루민 등)을 가진다.
일부 실시양태에서, 상기 조영제는 7테슬라에서(예를 들면, 22℃, 2mM 트리스로 완충된 재증류수, 및/또는 pH 7.0 에서) 측정시 5, 8 또는 10 내지 15, 18, 20, 25, 30, 35 또는 40mM- 1sec-1의 r2 이완도를 가진다. 이론에 얽매이는 것을 원하지 않지만, 용액 내의 유리 Mn (예: MnCl2 염)은 증가된 T2* 자화율 및 스핀-스핀(T2') 효과 두 가지 다 때문에 낮은 T2 이완도/높은 r2 이완도(mM-1sec-1)를 가진다. T2(그리고, 따라서, r2)는 T2* 및 T2' 두가지 다의 함수이다. 수화된, 유리 이온은 몇 개의 내부권 배위화 물과 응집되어, 국부적인 자기장 불균질성 및 결합된 물 분자와 용매 물분자간의 스핀-스핀 상호작용을 증가시킨다. 각각의 Mn 이온이 리간드와 배위화되는 경우, 응집 및, 따라서, T2* 효과(및 r2 이완도)가 감소된다. 또한 오직 하나의 내부권 배위화 물과의 강한 Mn 착물은 결합된 물 분자와 용매 물 분자 간의 적은 교환 덕분에 감소된 스핀-스핀 상호작용을 가지고, 따라서, 감소된 T2' 효과(및 r2 이완도)를 가진다. 각각의 Mn 이온이 용액 내에서 리간드 킬레이트로 완전히 착화되는 경우, 킬레이트 금속의 측정된 r2 는 용액 내의 유리 금속 보다 30 배 적은 것으로 이미 밝혀졌다(caravan 등, Mol. Imaging 2009, 4:89 참고). 그러므로, r2 는 착화 정도의 표시(marker)가 될 수 있다(도 3 참고).
금속의 착화는 조영제의 감소된 독성 및/또는 증가된 안정성을 초래할 수 있다. 정맥 내에 투여되는 Mn 등의 유리 금속은 즉각적인 유해한 독성 효과를 가질 수 있다. 유리 Mn 에 있어서, 특히, 심박동 감소/심근 수축력 감소(negative chronotropic/ionotropic) 영향때문에 심장 독성이 문제될 수 있다. PK/생체 내 분포의 차이는, 예를 들어 1:1 Mn:비스포스포네이트 착물 대 1:2 착물 뿐만 아니라, Na+ 및 Ca++ 대신 메글루민 및 콜린과 같은 양이온과의 합성(데이터는 제공되지 않음)에서도 보여진다. 동등한 복용량에서 Na+ 및 Ca++ 1:2 Mn:비스포스포네이트 착물에서는 나타나지 않는 독성 또한 주사(injection)되는 과정에서 빠른 심박 및 호흡 억제와 함께 탐지될 수 있다(데이터는 제공되지 않음).
일부 실시양태에서, 본 명세서에서 교시된 착물은 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 치료제 전달의 실시간 모니터링은 착물의 탐지로써 수행될 수 있다. 상기 치료제는 조영제로 착화되거나 직접 또는 링커(linker)를 통하여 조영제의 리간드와 공유 결합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 비스포스포네이트는 금속 착화에 앞서 치료제에 직접 결합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 비스포스포네이트의 포스포네이트 사이의 가교 탄소에 직접 결합된다. 일부 실시양태에서, 상기 비스포스포네이트는 포스페이트 에스테르를 통하여 치료제에 결합된다. 일부 실시양태에서, 상기 비스포스포네이트는 금속 착화에 앞서 링커(예: 알킬렌, 알킬렌카보닐, 카보닐알킬렌, 카르보닐 작용기, 말레이미드, PEG, 등)를 통하여 치료제에 결합된다(Kraus 등의 미국 특허 번호 8,247,572 참조).
본 발명은 주로 인간 개체의 스캐닝 및/또는 치료에 관한 것이지만, 본 발명은 또한 동물 개체, 특히, 마우스, 랫(rats), 개, 고양이, 가축 및 말과 같은 포유류 개체에 수의학적 목적 및 약물 스크리닝 및 약물 개발 목적을 위하여 수행될 수도 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료"는 환자의 상태(예: 하나 이상의 증상)를 개선하는 것, 질병의 진행을 지연하는 것 등의 질병에 의하여 고통 받는 환자에게 혜택을 주는 모든 종류의 치료를 지칭한다
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 화합물 또는 조성물이 질병의 심각성과 치료의 필요성에 비추어 과도하게 해로운 부작용 없이 본 명세서에서 설명된 치료를 달성하기 위하여 개체에 투여하기에 적합하다는 것을 뜻한다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에서 보다 자세하게 설명된다.
실시예
실시예 1: 분자 영상화 및 다중 치료법을 위한 저분자량 망간 비스포스포네이트 착 물
고-스핀 Mn(II) 착물의 합성예
요구된 최종 부피의 재증류수에, 그리고 일정한 교반 하에서, 2당량의 에티드론산 및 4당량의 중탄산나트륨을 첨가하였다. 10분 경과 후의 용액의 pH는 ~ 3.8 - 4.0일 것이다. 이후 묽은 NaOH로 pH를 ~ 5.5 - 7.0으로 더 조절하였다. 이 다음, 1당량의 MnCl2를 첨가하였다. MnCl2 첨가 후, 용액은, 예상했던 바와 같이, 보다 산성(pH ~ 3 - 4)이 될 것이지만, NaOH와 같은 적당히 묽은 염기로 pH를 7.0 - 7.5 로 상승시켰다. Mn(II)의 첨가 전에 pH가 5 - 7 사이이고, pKa가 각각 0.70 및 1.46인, 에티드로네이트 상의 두 개의 포스페이트 산소와의 착화를 위한 알칼리 금속 양이온(예: Na)이 미리 존재할 때 가장 일관되고 효과적인 결과가 달성되었다.
비록 Mn을 첨가하기 전 에티드론산 분자당 적어도 2당량의 Na+가 특히 이로운 것으로 보이지만, 중성 이상의 pH를 보장하여 좋은 결과를 제공하는 트리스(Tris)와 같은 약간 염기성인 아민 완충제가 초기에 또는 주요 시약(primary reagents) 첨가 후 사용될 수 있다. 이러한 반응을 위한 열은 필요하지 않다.
하기 실시예 3에서 논의될 철 파이로포스페이트 착물과 마찬가지로, 생성물은 침전되고 과량의 극성 유기 용매(예: 아세톤, MeOH, ETOH)로 분리될 수 있으나, 이러한 특정 착물은 이러한 용매에 보다 용해성(덜 친수성)이어서 침전 및 분리는 시간과 도전이 더 요구된다. 최종 고체 생성물의 대안적인 분리는 또한 직접 동결-건조(direct freeze-drying)로 달성 가능하다.
Mn(II) 킬레이트화를 위한 두 개의 비교적 강한(log K1 > 7) 리간드인, EDTA와 밀접하게 연관된 니트릴로트리아세트산(nitrilotriacetic acid; NTA) 및 3,4-디하이드로벤조산(3,4-dihydrobenzoic acid; 3,4-DBA)의 생체 내 거동을 시험하였다. 두 가지 모두 손쉽게 Mn(II) 배위 착물을 형성하고, 시판되는 Gd 킬레이트와 유사한 이완도 프로파일을 나타내었다. 그러나, 이러한 조영제의 정맥 내 투여 후, 생체 내 MRI 는 NTA 및 3,4-DBA 둘 다에 대해 동일한 생체 내 분포를 나타내었으며(도 4A), 이는 유리 Mn의 방출 및 간세포 흡수(hepatocellular uptake)[즉, 강한 실질 증강(parenchymal enhancement)], 담낭 증강의 부재 및 신장 제거에 관한 증거 없음과 일치한다.
이러한 생체 내 거동은 FDA-승인된 물질인 테슬라스캔(Teslascan)에서도 관찰된 것이다. 종래에는, Mn(II)의 내재적 배위화 불안정성(예: 어빙 윌리엄스 시리즈)으로 인하여 Mn(II)가 아연과 같은 다른 내생 금속에 의하여 생체 내에서 전이 금속화되는 경향을 초래하므로, MRI를 위한 상자성 Mn 착물의 개발은 어려움을 겪어왔다. 유일한 FDA-승인된 MRI를 위한 Mn(II) PM 착물은 현재로서는 중단된 테슬라스캔이었다. 테슬라스캔은 즉시 간에 분포하여 유리 Mn 을 방출하고 이것은 그 다음에 간 세포로 흡수된다. 따라서, 조영 증강은 유리 Mn 에 근거하였고, 간에 국한되었다. 게다가, 심박 증강(cardiac enhancement)은 NTA 및 3,4-DBA 모두에서 보여졌으며, 이는 간에 들어가기 전에 혈액 풀(blood pool)로 유리 Mn이 방출되었음을 나타낸다.
NTA 및 3,4-DBA와 비교하여, 30mg/kg의 Mn(II)에티드로네이트의 정맥 내 투여는 처음에 현저한 동맥 혈액 풀 상(phase)을 나타내었고, 신장 집합 계 및 방광뿐만 아니라 담낭의 고속 증강이 뒤따랐다(도 4B). NTA 및 3,4-DBA보다 상당히 덜 강하지만, 간 실질(liver parenchyma)의 증강이 관찰되었고, 투여 후 10 - 15분에서 피크를 이루고 4시간 후에 정상 T1값으로 회복되었다. 창자의 증강 또한 주목되지만, 보다 가변적(variable)이고, 담낭에서 소장으로의 배위 착물의 제거를 나타내는 것으로 믿어진다. 게다가, 골격근 및 긴 뼈에서, 30 분 후 정상으로 회복되는 미묘하지만 일시적인 T1 변화가 관찰되었으며, 주요 혈관에서의 작은 잔여 T1 변화와 유사하고, 이는 국부적 실질 흡수 효과보다는 혈액 풀과 일치한다. 뇌 또는 척추(n=20)에서는 T1 변화가 관찰되지 않았다.
실시예 2: 조영제 내 Mn의 착화 차이
1-OH 비스포스포네이트 및 Mn2 +의 2:1 착물이 열역학적으로 선호된다는 것을 알았다. 합성 시 화학양론비를 변화시켰을 때, 비스포스포네이트 대 Mn2 +의 비가 2:1을 넘을 때는 Mn2+의 추가적인 착화가 관찰되지 않았다(도 3).
Mn2 +의 r2는 완전 킬레이트화(chelated)되고, 일수화(monohydrated)된 Mn2 +의 r2의 30배이기 때문에(Caravan 등, Mol. Imaging 2009, 4:89), 유리 Mn2 +는 용매 T2를 시간의 함수로 측정하여 결정된다. 1-OH 비스포스포네이트:Mn2 + 착물 및 MnCl2의 이완도 측정은 2mM 의 트리스로 완충된 재증류수에서, 7T에서, 22℃에서 수행되었다. 나트륨-함유 용액을 NaOH로 pH 7.0까지 적정하였다. 나트륨이 없는(sodium-free) 용액을 대응되는 양이온 염기(콜린 또는 메글루민)로 중성 pH까지 적정하였다. 각 시료의 스톡(stock) 용액은 20mM Mn2+로 준비하였다. r1 및 r2는 200 마이크로몰의 농도의 샘플에 대해 종래의 자기 공명 고속 스핀 에코-기반(MR fast spin echo-based) 맵핑 방법으로 계산되었다.
알칼리 금속 양이온은 2:1 비스포스포네이트:Mn2 + 착물의 안정성을 증가시키는 것으로 판명되었다. 적어도 하나의 Na+ 양이온 및 적어도 하나의 Ca2 + 양이온을 함유하는 이핵 착물(heteronuclear complexes)은 가장 안정적인 2:1 착물을 형성하였고, 과량의 리간드 없이 일수화된(mono-hydrated) Mn2 +를 완전 킬레이트화 하였다.
실시예 3: 개선된 생체 분포, 진단 영상화 및 향상된 치료 활성을 위한 금속- 착화된 1-히드록시 에탄-1,1- 다이포스폰산 -유도 소 분자 약물
Mn 비스포스포네이트 착물은 MRI 및 영상-유도 치료법을 위한 새로운 분자 영상 프로브(probe)의 어레이(array)를 만드는 새로운 기회를 제공한다. 1-히드록시에틸렌다이포스포네이트는 중앙 탄소로부터 떨어진 이들의 R2 작용기 또는 포스페이트 에스테르화를 통하여 결합하기 쉬우므로, 알려진 표적화(targeting) 및/또는 치료 활성을 가지는 다수의 현존하는 소 분자 약물로 유도체화될 수 있다.
뼈와 연관된(bone-related) 상태의 치료 이외에, 비스포스포네이트는 최근에 몇 가지 악성 종양에 대한 화학치료 보조제로서 유의미한 가능성을 보였다. 작용 메커니즘은 파르네실 디스포스페이트 합성효소(Farnesyl Disphosphate Synthase; FDPS) 및/또는 비스포스포네이트의 구조적 유사체인 파이로포스페이트를 통상적으로 이용하는 다른 세포 내 효소의 억제를 통해 일어나는 것으로 믿어진다. 종양-결합성(tumor-avid) 소 분자 및 망간으로 착화된 비스포스포네이트의 세포 내 공동수송(co-transport)으로, 비스포스포네이트는 분자 영상화 및 모 분자(parent molecule)의 치료 활성뿐 아니라 제2 치료활성 모두를 가능하게 한다.
최종적으로, 유리 Mn이 특정 신경 세포 집단(neuronal populations) 내에 고 농도로 축적되도록 허용된다면 이것은 신경학적으로 유독할 것으로 믿어진다는 것에 주목할 가치가 있다. Mn의 농도가 세포 내 결합 풀(intracellular binding pool)을 초과하면, Fe 및 다른 전이 금속과 마찬가지로 Mn은, 특히 H2O2, 아스코르베이트(ascorbate) 및 퀴논과 같은 여기된(elevated) 산화환원-활성(redox-active) 화학종(species)이 공존하는 경우, 펜튼-매개된(Fenton-mediated) 자유 라디칼 형성을 촉진한다. 그러나, 조직 내의 Mn 축적은 MRI로 손쉽게 가시화되기 때문에, Mn-함유 물질의 선택적인 전달은 쉽게 모니터링 된다{게다가, 고해상도의 정량적 T1 맵핑을 통한 모든 동물 MRI 실험에서, 투여량의 10배(10x) 초과에서도 Mn 비스포스포네이트 투여 후에 Mn의 중추 신경계(Central Nervous System; CNS) 축적이 관찰되지 않았다}. 따라서, 개시된 발명에서, 암세포에서의 Mn의 선택적인 축적은 MRI로 확인되며, 따라서, 고 투여량(high dose)의 비경구 아스코르베이트 및/또는 퀴논 환원 효소 II 저해제와 같은 종양-선택적 산화환원제(redox driver)의 보조 투여에 의하여 활성화되는, 제어된 산화환원-매개 세포독성을 통한 또 다른 치료 기회를 가능하게 한다.
직접 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 링커를 통하여 소 분자 약물을 표지하기 위하여 몇 가지 합성 전략이 사용되었다. 두 가지 선두 착물(lead complex), 첫번째 것은 메드로네이트 유사체와의 아민-말단(amine-terminated) PEG 링커를 통한 착물(도식 1B) 및 두번째 것은, COOH-말단 PEG 링커를 통하여 결합된 에티드로네이트 유사체(도식 1C)가 합성되고, 특성화되며, 생체 내에서 미리 연구되었다. 두 착물의 파일럿(pilot) 데이터는 4T1 종양에서, 상자성 배위 착물 단독의 경우에서 보여지는 것보다 더 큰 점진적인 증강 축적을 나타내었다(도 5). 또한 상자성 투여(paramagnetic administration) 30 분 전, 결합되지 않은(untethered) HSP90i 화합물 투여에 대한 예비 데이터는 모 약물(parent drug)로부터 PM 착물의 일부 경쟁적 억제를 제시하였다.
Figure pct00003
도식(Scheme) 1. 비스포스포네이트 작용화된 HSP90 저해제 암세포-선택적이고, '고 축적'의 HSP90 저해제가 짧은 PEG-링커로 유도체화되고, 분자의 HSP90 선택성을 간섭하지 않는 아민기에 결합된다(A). 그런 다음 메드로네이트 유사체가 PEG에 결합된다(B). 1-히드록시비스포스포네이트 유사체가 PEG에 결합된다(C).
또한, 또 다른 잘 특정지어지고(well-characterized), 많은 암에서 높은 축적 선택도를 가지는 소 분자 약물인 4-아미노퀴놀린 퀴논 환원 효소 2 저해제 클로로퀸(Chloroquine)의 1-히드록시비스포스포네이트 유도체가 합성되었다. 선택적 축적 이외에, 최근에 클로로퀸은 화학요법 시도에서 효과적인 보조제로서의 가능성을 보여왔다.
Figure pct00004
도식 2. 4-아미노퀴놀린 클로로퀸의 1-히드록시비스포스포네이트 유도체.
소 분자 약물의 1-히드록시비스포스포네이트 작용화는 이러한 분자의 직접 컨쥬게이션(conjugation) 또는 이러한 소 분자 및 1-히드록시포스페이트 유사체 모두에 결합되는 분자 가교(예: PEG)를 통하여 달성될 수 있다. 이들은 진단 및/또는 치료 에 유용한 후속적 금속 착물을 형성하기 위하여 사용될 수 있다. 도식 3 및 도식 4는 HDP90 저해제 및 FDA-승인된 약물이고, 일부 유방암 치료를 위하여 사용되는 '고-축적' 타이로신 키나아제 저해제인 라파티닙(lapatisib)에 직접 결합하기 위한 예시적인 방법을 나타낸다.
Figure pct00005
도식 3. 시판되는 아민 말단 R2 작용기를 가지는 1-히드록시비스포네이트(상단) 및 HSP90 저해제에의 비스포스포네이트의 직접 결합을 위하여 제안된 합성방법.
Figure pct00006
도식 4. 라파티닙의 직접 1-히드록시비스포스포네이트 결합을 위하여 제안된 합성방법.
실시예 4: 진단 및 치료용의 고 스핀 철 파이로포스페이트 착물 및 이의 유도체
Fe(III) 및 파이로포스페이트(P2O7) 사이의 상호작용을 탐구하였다. 편재하는 다이포스페이트 테트라 음이온인 P2O7는 Fe(III)의 가장 강한 킬레이트제(chelator) 중 하나로 알려져 있다. 두 개의 P2O7 음이온을 하나의 Fe(III)과 통합하여, 두 개의 내부권 물(q=2)을 배위화하는 고-스핀의, 팔면체 Fe(III) 착물을 생성하는, 상자성 스캐폴드(scaffold)의 합성을 위한 프로토콜을 개발하였다(도 7 의 A). 7T 의 자기장 세기(field strength)에서, 이러한 저분자량 착물의 r1은 5.2 mM-1s-1이고, 이는 같은 자기장 세기에서 가장 강한, 시판되는 Gd(III) 조영제인 가도부트롤(gadobutrol)의 이완도와 동등하다. 더욱 임상적으로 관련된 1.5T 자기장 세기에서, Fe(P2O7)2 착물에 대한 r1은 35 mM-1s-1까지 증가하고, 이는 이전의 어떤 Fe(III)-계 조영제에서도 보고된 바 없는 이완도다. 이러한 스캐폴드의 인상적인 조영 증강은 포스페이트 작용기의 대규모 수화를 통하여 중개된 중요한 외부권(outer sphere) 기여(contributions)뿐만 아니라 이 조영제의 두 개의 내부권 물의 특이적으로 안정된 배위화와 관련이 있을 가능성이 높다. 상기 Fe(P2O7)2 착물의 안정성 상수(log K1)는 중성 pH 및 상온에서 EDTA(log K1 = 26)와의 비교 실험에 근거하여 22를 초과할 것으로 추정된다. 따라서 배위 결합력은 전형적으로 ~ 17 의 log K1값을 가지는 시판되는 거대 고리형(macrocyclic) Gd(III) 착물보다 높다. Fe(P2O7)2의 안정성은 이전에 보고된 다양한 화학양론비에서의 파이로포스페이트 및 Fe(III)의 착물과 일치한다.
동물 실험은 Fe(P2O7)2 착물의 급속 신장 제거를 나타내고, 생채 내에서 착물이 손상되지 않고 유지된다는 추가 증거를 제공한다. 혈액 풀에 방출된 유리 Fe(III)는 더 이상 신장을 통하여 효율적으로 제거되지 않을 것이며, T1 증강을 초래할 수도 없을 것이다. 25 mg/kg의 예상 치료 투여량의 10배보다 많은 한 회 분량(bolus)을 정맥 내 급속 투여하여도, 24시간 및 1주 경과 후에 호흡 속도, 심박수/리듬 및 거동은 극심하게 변하지는 않았다.
파이로포스페이트는 다양한 리간드에 연결되었을 때, 상자성 Fe(P2O7)2 스캐폴드를 형성하는 능력을 유지한다. 따라서 티아민, 이노신, 및 구아닌 파이로포스페이트 유도체는 모두 유사한 Fe(P2O7)2 상자성 착물을 형성할 능력이 있다. 티아민 파이로포스페이트(Thiamine pyrophosphate;ThPP)는 Fe(III) 와의 2:1 착물 상태로 생체 내에서 또한 동등하게 안정적인 상자성 모이어티를 형성한다. 이러한 상자성 스캐폴드의 다양성을 보여주는 것 외에도, 이러한 실험들은 또한 티아민을 암세포에 대한 잠재적인 표적화 모이어티로서 제시한다.
고 스핀 Fe(III) 파이로포스페이트 착물의 합성예
일정한 교반 하에서 요구된 최종 부피의 재증류수에 2당량의 나트륨 파이로포스페이트 2염기성 화합물에 1당량의 제2 철 염(ferric salt, 예: 염화 제2 철, 아세트산 제2 철, 시트르산 제2철, 등)을 첨가하였다. 용액은 탁하게(cloudy) 유지된다. 용액의 온도를 격렬한 교반 하에, 80 또는 90℃까지 상승시킨 다음, 3당량의 중탄산나트륨을 첨가하였다. 이것은 CO2가 결과적으로 생성되기 때문에, 정량적 방식(measured manner)으로 수행되어야 한다. 가열 하에 계속해서 격렬하게 교반하면, ~ 2 - 20분에 걸쳐 용액이 결국 맑아지고, 희미한 녹황색 색조를 유지한다. 맑아지는 시간 및 색조의 정도는 시약의 출발 농도 및 공급된 열의 상대적인 양에 의존한다. 용액이 맑아지면, 시료를 열에서 꺼내면서 교반을 계속하였다. 용액이 상온에 도달할 때 최종pH 는 ~ 7.0 - 7.2이어야 한다.
산화철로 침전될, 유리 철에 대한 시험을 위해 최종 용액의 샘플에 수산화나트륨 또는 다른 염기를 가하여 pH를 부가적이고 일시적으로 8까지 상승시킬 수 있다. 고 품질의 시약을 사용하여, 상기 단계는 철의 완전 착화를 이루고 침전을 형성하지 않아야 한다.
원하는 경우, 4:1비의 아세톤, 메탄올, 또는 에탄올과 같은 극성 유기 용매로 고체 생성물을 쉽게 침전시켜 분리할 수 있다. 그런 다음 상기 샘플을 열 하에 부드럽게 말리거나 또는 진공 하에 동결-건조할 수 있다. 상기 고체 물질은 무기한으로 저장 안정성을 유지할 것이지만, 두드러지게 흡습성이 있다.
상자성 티아민 파이로포스페이트의 합성예
40mM 티아민 파이로포스페이트 및 40mM 메글루민을 상온에서 일정한 교반 하에 재증류수에 용해시켰다. 일정한 교반 하에 H20중의 20mM FeCl3를 천천히 첨가하였다. 그 다음 60mM NaHCO3 -를 첨가하였다. 최종 pH는 6.5 - 7이었다. 샘플을 냉각하고, 동결건조하여 금색-주황색-갈색의, 분산된 유리질의 마이크로비드(microbeads)를 수득하였다. 건조되면, 상기 착물은 상온에서 수개월 이상 동안 안정성을 유지한다.
전술한 내용은 본 발명의 예시이며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명은 하기의 청구범위에 의하여 정의되고, 청구범위의 균등물도 함께 본 발명에 포함되어야 한다.

Claims (28)

  1. Y-X-Z 로 나타내어지는 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 수화물 및/또는 염을 포함하는 자기 공명 영상(Magnetic Resonance Imaging; MRI) 조영제:
    상기 구조에서,
    X는 Mn(II)이고, Y 및 Z는 각각 독립적으로 하기 화학식의 비스포스포네이트이거나:
    Figure pct00007

    상기 화학식에서: R1은 -OH이고, R2는 H, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택된다;
    또는,
    X는 Fe(III)이고, Y 및 Z는 각각 독립적으로 파이로포스페이트 및 비스포스포네이트로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 청구항 1 에 있어서,
    상기 조영제는 2,000돌턴 미만의 분자량을 가지는 MRI 조영제.
  3. 청구항 1 에 있어서,
    상기 조영제는 800돌턴 미만의 분자량을 가지는 MRI 조영제.
  4. 청구항 1 에 있어서,
    상기 화합물은 팔면체인 MRI 조영제.
  5. 청구항 1 에 있어서,
    상기 화합물은 일수화물 또는 이수화물인 MRI 조영제.
  6. 청구항 1 에 있어서,
    상기 화합물은 1 내지 3개의 양이온을 포함하는 염인 MRI 조영제.
  7. 청구항 6 에 있어서,
    상기 양이온은 나트륨 및 메글루민 중에서 선택되는 MRI 조영제.
  8. 청구항 1 에 있어서,
    상기 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 수화물 및/또는 염에서, X는 Mn(II)이고, Y 및 Z는 각각 하기 화학식의 비스포스포네이트인 MRI 조영제:
    Figure pct00008

    상기 R1은 -OH이고, R2는 H, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
  9. 청구항 8 에 있어서,
    상기 비스포스포네이트는 에티드로네이트인 MRI 조영제.
  10. 청구항 8 에 있어서,
    상기 화합물은 1:2(Mn(II):비스포스포네이트)의 화학양론비를 가지는 MRI 조영제.
  11. 청구항 8 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Mn(II)와 배위된 하나 이상의 물;
    하나 이상의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속; 및
    하나 이상의 추가 양이온을 포함하는 MRI 조영제.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 MRI 조영제는 pH 7.0인, 2 mM의 트리스로 완충된 재증류수(ddH20)에서, 7테슬라, 22℃에서 측정된 r2 이완도(r2 relaxivity)가 5 내지 18mM- 1sec-1인 MRI 조영제.
  13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 MRI 조영제는 칼슘 및 마그네슘에서 선택된 하나 이상의 알칼리 토금속을 포함하는 MRI 조영제.
  14. 청구항 13 에 있어서,
    상기 MRI 조영제는 나트륨을 포함하는 MRI 조영제.
  15. 청구항 1 에 있어서,
    상기 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 수화물 및/또는 염에서, X는 Fe(III)이고, Y 및 Z는 각각 독립적으로 파이로포스페이트 및 비스포스포네이트로 이루어진 군에서 선택되는 MRI 조영제.
  16. 청구항 15 에 있어서,
    상기 화합물은 Fe(III):(P2O7)2:(H2O)2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 MRI 조영제.
  17. 청구항 15 에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식의 화합물인 MRI 조영제:
    Figure pct00009
    .
  18. 청구항 1 에 있어서,
    상기 화합물은 하나 이상의 치료제에 결합된 MRI 조영제.
  19. 청구항 18 에 있어서,
    상기 하나 이상의 치료제는 상기 Y 및/또는 Z에 공유 결합된 MRI 조영제.
  20. 약제학적으로 허용 가능한 담체 내에 청구항 1 내지 청구항 19 중 어느 한항에 따른 MRI 조영제를 포함하는 조성물.
  21. 청구항 20 에 있어서,
    상기 조성물은 정맥 내 또는 동맥 내 투여용으로 제제화되는 조성물.
  22. 청구항 20 또는 청구항 21 에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 물 또는 인산 완충 식염수인 조성물.
  23. 청구항 20 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 6.0 내지 8.0의 pH를 가지는 조성물.
  24. 청구항 20 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 7.0 내지 7.4의 pH를 가지는 조성물.
  25. 청구항 20 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 1:2의 Mn(II):비스포스포네이트의 화학양론비를 가지는 조성물.
  26. MRI 스캔 전 및/또는 도중에 청구항 20 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에 대해 MRI 스캔을 수행하는 방법.
  27. 청구항 18 또는 청구항 19 에 따른 MRI 조영제를 치료 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료제를 필요로 하는 개체에게 치료제를 투여하는 방법.
  28. 청구항 27 에 있어서,
    상기 개체 내의 상기 MRI 조영제를 MRI로 탐지하는 단계를 더 포함하는, 치료제를 필요로 하는 개체에게 치료제를 투여하는 방법.
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