KR20180133901A - 조영제 및 치료제로서 유용한 치환된 비스포스포네이트와의 망간 착물 - Google Patents
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Abstract
MRI 조영제 및 치료제로 유용한 화합물로, 상기 화합물은 하기와 같은 구조를 갖고:
Y - X - Z
식 중에서, X는 망간(II)이고, Y 및 Z는 각각 독립적으로 하나 이상의 치료제와 결합된 비스포스포네이트인 화합물이 제공된다. MRI 이미징 및 암 또는 미생물 감염의 치료를 위한 화합물의 사용방법이 또한 제공된다.
Y - X - Z
식 중에서, X는 망간(II)이고, Y 및 Z는 각각 독립적으로 하나 이상의 치료제와 결합된 비스포스포네이트인 화합물이 제공된다. MRI 이미징 및 암 또는 미생물 감염의 치료를 위한 화합물의 사용방법이 또한 제공된다.
Description
본 출원은 2016년 4월 22일자로 출원된 PCT/US2016/028946의 우선권을 주장한다. 본 발명은 부분적으로 국방부가 수여한 보조금 번호 W81XWH-12-1-0447에 따른 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 발명에 대해 특정 권리를 갖는다.
의료 영상 및 분자 진단의 진보로 조기 암 검출 및 치료가 개선되었지만 다수의 가장 흔한 악성 종양의 사망률은 단지 미미하게 개선되었다. 암으로 사망하는 대부분의 환자는 전이성 질환 및 관련된 합병증으로 사망한다. 보다 초기 단계에서 성공적인 화학 요법은 일단 암이 퍼지면 예외없이 효과를 잃는다. 발암 신호전달 노드(oncogenic signaling nodes)(예를 들어, 수용체 티로신 키나아제)를 표적으로 하는 고선택성 약물(highly selective dugs)은 세포가 탈분화되고 보다 유전적으로 이종성이 됨에 따라 결국 효능을 상실한다. 다양한 유전적 프로파일에 걸쳐 광범위한 효능을 갖는 세포 독성 치료법(예를 들어, 항-유사분열제, 방사선)은 종양파괴 활성을 보다 유지할 수 있지만 비타겟 독성(off-target toxicity)에 의해 투여량이 제한적(dose-limited)이다. 따라서 독성을 최소화하면서 효능을 유지하는 선택적 암 치료법에 대한 큰 요구가 있다.
변이성(mutable) 표적에 대한 효능은 지속적이지만 독성은 낮은 새로운 치료법의 필요성은 현재 감염성 질환에도 중요하다. 1세기도 안 되는 기간 동안, 허가된 약물에 내성을 갖는 미생물 (예를 들면, 박테리아, 바이러스, 기생충 또는 곰팡이)의 수가 기하급수적으로 증가했다. 항미생물제 내성은 미생물 표적에서 정확한 세포 경로를 표적으로 하도록 고안된 약물 자체에 의한 선택적 압력으로부터 발생한다. 미생물 내성에 영향을 받지 않는 광범위한 활성을 가지나 정밀도가 낮은 약제(예를 들면, 알콜, 클로르헥시딘, 자외선)는 언제나 불가피한 비타겟 독성을 갖는다. 따라서 감염성 질환과 암 모두에서 근본적인 과제는 동일하고 비타겟 독성은 제한하면서 표적 돌연변이성(mutability)에 저항할 수 있는 새로운 치료법을 발견하는 것이다.
최소한의 독성을 갖는, 지속가능한 효능의 이상에 접근하는 하나의 전략은 질병-결합성 분자(disease-avid moldcule)를 선택(co-opt)하고 세포 독성 (종양파괴성, 살미생물성)(tumoricidal, microcidal) 약제의 전달에서 영상 유도(image guidance)를 허용하는 기능적 변형을 도입하는 것이다.
고해상도 자기 공명 영상 (MRI)을 사용하여 생체 내에서 검출할 수 있는 치료제는 가장 이른 단계에서 약물 전개(drug development)를 알리는 수단을 제공하여 동물 전체에서 약물 동태 및 생체 내 분포(biodistribution)의 비침습적 평가를 가능하게 한다. 새로운 치료제의 생체 내 분포와 표적 농도를 이해하는 것이 여전히 주요 과제인 인체 연구에서 이중 기능성(dual functionality)이 훨씬 더 유용하다. 임상에서, 허가된 약제의 잠재적 이득은 유사하고, 이는 모든 치료제가 환자 집단 전체에 걸쳐 다양한 생체 내 분포 및 약물 동태 거동을 보이기 때문이다. 따라서 MRI는 치료제 전달의 실시간 모니터링을 위한 도구로 사용되어 개별 환자의 약물 투여에 대한 맞춤화되고 최적화된 접근을 가능하게 한다.
본 명세서에서 MRI 조영제 및 치료제로 유용한 화합물로써, 상기 화합물은 하기와 같은 구조를 갖고:
Y-X-Z
식 중에서:
X는 Mn(II)이고, Y 및 Z는 각각 독립적으로 하기 화학식의 비스포스포네이트이며:
식 중에서:
R1은 -OH이고,
R2, R3, R4, R5, R6 는 각각 독립적으로 H, 알킬(예를 들어, 저급 알킬) 또는 -LR'이고, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 -LR'이며,
상기 각 L은 존재하거나 부재(absent)할 수 있고 존재하는 경우 연결기(linking group)이고, 및
상기 각 R'은 독립적으로 치료제(예를 들어, 세포 독소)인 것인 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 수화물 및/또는 염이 제공된다.
일부 구체예에서, R2는 -LR'이고, R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬 (예를 들어, 저급 알킬)이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 1:2의 (망간(II):비스포스포네이트)의 화학양론비를 갖는다.
일부 구체예에서, L은 폴리(알킬렌 옥사이드)를 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 팔면체이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 일수화물 또는 이수화물이다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 1 내지 3개의 양이온(예를 들어, 소듐, 메글루민 등)을 포함하는 염이다
일부 구체예에서, 상기 화합물은 상기 망간과 배위결합된 적어도 하나의 물 분자; 적어도 하나의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속; 및 적어도 하나의 추가적인 양이온을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 칼슘과 마그네슘 중 선택된 적어도 하나의 알칼리 토금속을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 소듐을 포함한다.
또한, 약제학적으로 허용가능한 담체 중 본 명세서에 교시된 MRI 조영제 및 치료제로서 유용한 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 물 또는 인산 완충 염수(phosphate buffered saline; PBS)이다.
추가적으로 MRI 스캔 전 및/또는 도중에 본 명세서에 교시된 화합물 또는 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개체에서 MRI 스캔을 수행하는 방법이 제공된다.
또한, 본 명세서에 교시된 화합물 또는 조성물을 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 개체에게 치료제를 투여하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 상기 개체 내에서 MRI 조영제를 MRI로 검출하는 단계를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 투여는 상기 검출에 근거하여 조절(예를 들어, 바늘(들)의 위치, 복용량, 투여 속도 등)된다.
일부 구체예에서, 상기 개체는 암 치료가 필요한 개체이다.
일부 구체예에서, 상기 개체는 미생물 감염(예를 들어, 난치성 또는 만성 세균 감염)의 치료가 필요한 개체이다.
추가적으로 본 명세서에 교시된 치료 방법 또는 방법을 수행하기 위한 또는 본 명세서에 교시된 방법을 수행하기 위한 약제 및/또는 조영제의 제조를 위한 화합물 또는 조성물의 용도가 제공된다.
일부 구체예에 따라 본 명세서에서 치료제의 상자성 표지화(paramagnetic labelling)를 위한 생체적합성 전략으로서 잘 정의된, 안정적인 망간 비스포스포네이트 착물을 사용하는 영상-유도 요법이 설명된다. 비스포스포네이트 리간드가 공유 결합을 위한 다양한 화학적 접근법을 사용하여 하나 이상의 치료적 활성제에 접합될 수 있으며, 임상 MRI를 사용하여 실시간으로 생체 내에서 추적될 수 있는 결합 분자(conjugate molecules)를 생성할 수 있다. 일부 구체예에서, MRI가 경구, 근육 내 (IM), 정맥 내 (IV), 유도된 혈관 내(directed intravascular), 척추강 내 또는 경피 경로를 통해 투여되는지 여부에 관계없이, 이들 접합체의 투여를 최적화하기 위해 사용되어, 영상 유도 아래 광범위하게 효과적이고, 지속 가능하고, 최소독성(minimally-toxic) 치료법의 질병-특이적 전달을 가능하게 할 수 있다.
본원에 인용된 모든 특허 문헌의 개시 내용은 본 명세서에 제시된 개시와 일치하는 정도까지 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 명세서의 발명의 설명 및 청구항에서 사용된, 단수 형태(“a”, “an” 및 “the”)는, 그 맥락이 명백하게 다른 것을 나타내지 않는 한, 복수의 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
전술된 바와 같이, 본 명세서에서는 조영제 및 치료제로 유용한 화합물을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 "화합물(compound)"은 공유, 배위 및/또는 이온 결합을 통하여 결합된 원자들을 갖는 분자를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "조영제(contrast agent)"는 의료 영상화에서 체내의 구조 또는 유체의 콘트라스트(contrast)를 증강시키기 위하여 사용되는 물질이다. 공지된 조영제의 예는, 방사선 조영제(radiocontrast agent) 및 MRI 조영제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"방사선 조영제(radiocontrast agent)"는 x-선 기반의 스캔(scan) 시에 체내에서 구조체(structure) 또는 유체의 콘트라스트를 증강시킬 수 있는 물질이다. 이의 예는 요오드 및 바륨을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"MRI 조영제(MRI contrast agent)"는 MRI 스캔 시에 체내에서 구조체 또는 유체의 콘트라스트를 증강시킬 수 있는 물질(예를 들어, 화합물 및/또는 착물)이다. 예는 가돌리늄(III) 함유 작용제(agent) 또는 망간 킬레이트와 같은 상자성 조영제 및 철 백금 입자와 같은 초상자성 조영제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. Axlesson 등의 미국 특허 출원 공개 제 2014/0350193 호; Lin 등의 미국 특허 출원 공개 제 2014/0234210 호를 참조한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조영제의 사용은, 혈관을 통한 “초회 통과(first pass)” 후에, 병든 영역의 세포외 구획(간질)에서 조영 물질이 일시적으로 축적되는 개체의 병든 조직에서의 "감쇠(attenuation)" 또는 "신호(signal)"를 증강시킬 수 있다. 따라서, 조직 증강은 종양, 감염, 염증, 탈수초(demyelination) 및 급성 조직 경색에서 종종 관찰된다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 교시된 조영제는 2,000 돌턴 미만, 1,500 돌턴 미만, 1,000 돌턴 미만, 800 돌턴 미만 또는 500 돌턴 미만의 분자량을 갖는다. 이러한 저분자량의 조영제는, 예를 들어, 병들어 "새는(leaky)" 혈관을 통하여 혈액으로부터 확산되도록 하여, 조직의 영상화를 증강시킬 수 있다.
일부 구체예에서, 조영제는 비스포스포네이트와 착화된 고스핀 망간 (Mn (II), 5개의 비공유 전자를 가짐)을 포함한다.
일부 구체예에서, 비스포스포네이트는 치환된 1-히드록시비스포스포네이트다. 일부 구체예에서, 1-히드록시비스포스포네이트는 치료제로 치환된다.
일부 구체예에서 상기 비스포스포네이트는 하기 화학식을 갖고:
식 중에서: R1은 -OH이고; R2, R3, R4, R5 및 R6 는 각각 독립적으로 H, 알킬(예를 들어, C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬 또는 C4 알킬과 같은 저급 알킬) 또는 -LR'이고, 상기 L은 존재하거나 부재하고, 존재하는 경우 연결기이고, R'은 치료제(예를 들어, 세포 독소)이다. 일부 구체예에서, R2, R3, R4, R5 또는 R6 중 적어도 하나는 -LR'이다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬(alkyl)"은 1개 내지 10개의 탄소 원자(즉, C1-10)를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄, 또는 고리형 포화 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 "저급 알킬(lower alkyl)" 은 알킬의 하위집합으로서, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 작용기를 의미한다. 저급 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, L이 부재하는 경우, 비스포스포네이트는 금속 착화 전에 (세포 독소와 같은) 치료제에 직접 결합된다. 일부 구체예에서, 연결기 L이 존재하고, 알킬렌, 알킬렌카보닐, 카보닐알킬렌, 카보닐 그룹, 말레이미드, 알킬아미노, 폴리(알킬렌 옥사이드), 또는 폴리프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 같은 폴리에테르, 이들의 조합 등을 포함할 수 있다. 또한 Davis 등의 미국 특허 제 4,179,337호; Zhao 등의 미국 제 7,122,189호; Kraus 등의 미국 제 8,247,572호; Lee의 미국 제 2009/0285780호를 참고한다.
연결기 L은, 일부 구체예에서 R2 위치에 부착된다. 연결기 L은 일부 구체예에서 R3, R4, R5 및/또는 R6 위치에 부착된다.
일부 구체예에서, L은 다음과 같은 알킬렌, 알킬렌카보닐, 카보닐알킬렌, 카보닐 그룹 또는 말레이미드일 수 있고:
식 중에서 n은 0 (즉, 직접 공유 결합)이거나 또는 1 내지 6이다. 이러한 알킬렌 그룹은 포화 또는 불포화일 수 있고, C1-C4 알킬, 할로겐, 페닐 또는 할로겐 치환 페닐로 1회, 2회, 3회, 또는 4회 치환될 수 있다. 예는 다음과 같다:
페닐 또는 페닐렌 그룹, 또는 둘 또는 2 이상의 연결된 페닐렌 그룹이 연결기로 제공될 수 있고, 페닐렌 그룹은 선택적으로 할로겐이나 알킬 그룹으로 1,2,3 또는 4회 치환된다. 예는 다음과 같다:
치환 또는 비치환 페닐렌 그룹은 연결기를 제공하기 위해 일 말단 또는 양 말단에서 전술된 바와 같이 치환 또는 비치환 알킬렌, 알킬렌카보닐, 카보닐알킬렌, 또는 카보닐 그룹과 결합할 수 있다. 예는 다음과 같다:
전술된 치환 또는 비치환 알킬렌, 알킬렌카보닐, 카보닐알킬렌 또는 카보닐 그룹은 연결기를 제공하기 위해 일 말단 또는 양 말단에서 전술된 치환 또는 비치환 페닐렌 그룹과 결합될 수 있다. 예는 다음과 같고:
“n”은 앞서 정의된 바와 같다. 이러한 화합물은 추가적인 연결기를 제공하기 위해 일 말단 또는 양 말단에서, 전술된, 상기 치환 또는 비치환 알킬렌, 알킬렌카보닐, 카보닐알킬렌 또는 카보닐 그룹으로 더 치환될 수 있다. 예는 다음과 같고:
“n”은 앞서 정의된 바와 같다.
전술된 연결기는 본 발명을 수행하기 위해 유용한 다른 연결기를 생성하기 위해 다른 것과 결합된 것(예를 들어, 말레이미드 그룹의 알킬 사슬로의 결합)일 수 있다.
연결기의 추가적인 예는 미국 특허 제 6,872,841호; 제 6,607,741호; 제 6,624,317호; 제 6,593,334호; 제 6,566,393호, 제 6,420,377호; 및 제 6,207,673호에 기술되어 있다.
고스핀 Mn(II)은 5개의 홀전자(unpaired electron), MRI 증강에 유리한 전자 이완(elextronic relaxation) 및 물 체류 시간(water residence times) (Tm << T1)을 갖는 탁월한 후보 상자성 금속이다. 유리 금속으로서, Mn은 Gd보다 독성이 덜하며, 가공(processing)을 위한 여러 항상성 메커니즘 및 천연 풀(natural pool)을 갖는다.
종래에는, Mn(II)의 내재적 배위화 불안정성(예를 들어, 이빙 윌리엄스 시리즈(Irving Williams series))으로 인하여 Mn(II)가 생체 내에서 아연과 같은 다른 내생 금속에 의하여 전이 금속화(trans-metallated)되는 경향을 가져서, MRI를 위한 상자성 Mn 착물의 개발은 어려움을 겪어왔다. 하지만, 본 명세서에 개시되는 Mn(II) 비스포스포네이트 착물은 주목할 만한 생체 내 안정성을 가져서 조직 조영 물질로서 단독으로 사용되거나 다른 소분자 약물에 결합되어 사용되는 경우 온전한 상태를 유지한다. 단독으로 사용되는 경우, 이는 시판되는 Gd-기반 조영 물질과 유사한 시간 경과 시 신장 및 간/담낭/창자를 통하여 결국 제거된다.
일부 구체예에서, Mn 비스포스페이트 화합물은 1 Mn: 2 비스포스포네이트 (예를 들어, 에티드로네이트)의 화학양론비를 갖고; 하나 이상의 배위결합된 물(예를 들어, 일수화물 또는 이수화물)을 갖고; 하나 이상의 알칼리 금속(예를 들어, Na+, K+) 또는 알칼리 토금속(예를 들어, Ca++또는 Mg++)을 갖고; 및/또는 하나 이상의 추가 양이온(예를 들어, Na+, 메글루민 등)을 갖는다. 일부 구체예에서, Mn 비스포스포네이트 화합물은 1 Mn: 2 비스포스포네이트 (예를 들어, 에티드로네이트): 1 알칼리 금속(예를 들어, Na+, K+): 1 알칼리토금속(예를 들어, Ca++ Mg++)의 화학양론비를 갖는다.
일부 구체예에서, 조영제는 7 테슬라에서(예를 들면, 22℃, 2mM 트리스(Tris)로 완충된 ddH2O, 및/또는 pH 7.0 에서) 측정시 5, 8 또는 10 내지 15, 18, 20, 25, 30, 35 또는 40 mM-1sec-1의 r2 이완도를 갖는다. 이론에 얽매이는 것을 원하지 않지만, 용액 내의 유리 Mn (예를 들어, MnCl2 염)은 증가된 T2* 자화율 및 스핀-스핀(T2') 효과 때문에 낮은 T2 이완/높은 r2 이완도(mM-1 sec-1)를 갖는다. T2(및, 따라서, r2)는 T2* 및 T2'의 함수이다. 수화된 유리 이온은 수개의 내권 배위화 물(coordinating inner sphere water)과 클러스터화(cluster)하여, 국소 자기장 불균질성 및 결합된 물 분자와 용매 물 분자간의 스핀-스핀 상호작용을 증가시킨다. 개별적인 Mn 이온이 리간드와 배위화되는 경우, 클러스터화하면서, 따라서, T2* 효과(및 r2 이완도)가 감소된다. 또한 오직 하나의 내권 배위화 물과의 강한 Mn 착물은 결합된 물 분자와 용매 물 분자간의 더 낮은 교환으로 인해 감소된 스핀-스핀 상호작용을 갖고, 따라서, 감소된 T2' 효과를 갖는다. 개별적인 Mn 이온이 용액 중 리간드 킬레이트로 완전히 착화되는 경우, 킬레이트 금속의 측정된 r2는 용액 중 유리 금속 보다 30배 낮은 것으로 전에 밝혀졌다. Caravan 등, Mol. Imaging 2009, 4:89 참고. 그러므로, r2는 착화 정도의 마커(marker)가 될 수 있다. 도 3을 참고한다.
금속의 착화는 조영제의 감소된 독성 및/또는 증가된 안정성을 가져올 수 있다. 정맥 내로 투여되는 Mn 과 같은 유리 금속은 즉각적인 유해한 독성 효과를 가질 수 있다. 유리 Mn 에 있어서, 특히, 심박동 감소/심근 수축력 감소(negative chronotropic/ionotropic) 효과 때문에 심장 독성이 문제될 수 있다. PK/생체 내 분포의 차이가, 예를 들어, 1:1 Mn:비스포스포네이트 착물 대 1:2 착물 뿐만 아니라, Na+ 및 Ca++ 대신 메글루민 및 콜린과 같은 양이온을 이용한 합성에서도 보여진다(데이터 미도시). 동등한 용량에서 Na+ 및 Ca++ 1:2 Mn:비스포스포네이트 착물에서는 나타나지 않는 독성이 주사(injection)동안 빠른 심박 및 호흡 억제와 함께 검출될 수 있다(데이터 미도시).
본 명세서에 교시된, 조영제는 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 이러한 구체예에서, 치료제 전달의 실시간 모니터링은 조영제의 검출에 의해 수행되어 치료제가 어디로 전달되는지에 대한 정확한 표현을 제공할 수 있다 (테라노스틱스, theranostics).
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 화합물 또는 조성물이 질병의 중증도와 치료의 필요성에 비추어 과도하게 해로운 부작용 없이, 본 명세서에 기재된 치료를 달성하기 위하여 개체에 투여하기에 적합하다는 것을 의미한다.
일부 구체예에서, 조영제는 세포 독소와 같은 치료제에, 예를 들어, 공유 결합으로 결합된다. 본 명세서에서 사용되는 "세포 독소(cytotoxin)"는 항암제, 항미생물제 또는 기타 세포사 유발제(cell death causing agent)와 같은 세포 사멸을 유발하는 작용제를 의미한다. 예는: 인터페론, 메토트렉세이트, 독소루비신, 다우노루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 미토미신 C, 블레오미신, 택솔, 택소티어, 나벨빈, 애드리아마이신, 양친매성 아민, 클로로퀸, 히드록시클로로퀸 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다,
세포 독소의 예시적인 부류(class)는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 질소 머스터드(nitrogen mustard), 알킬 술폰산염, 니트로소우레아, 에틸렌이민 및 트리아젠과 같은 알킬화제(alkylating agent); 엽산 길항제, 퓨린 유사체 및 피리미딘 유사체와 같은 항대사물질; 안트라사이클린, 블로마이신, 마이토마이신, 닥티노마이신 및 플리카마이신과 같은 항생제; L-아스파라기나아제와 같은 효소; 파네실-단백질 전달효소 억제제(fanecyl-protein transferone inhibitor); 글루코코르티코이드, 에스트로겐/ 안티에스트로겐, 안드로겐/안티안드로겐, 프로게스틴 및 황체 형성 호르몬-분비 호르몬 길항제, 옥트레오타이드 아세테이트와 같은 호르몬제; 엑테이나시딘 또는 이들의 유사체 및 유도제와 같은 미세소관 파괴제(microtubule-disruptor agent); 파클리탁셀, 도세탁셀, 콤브레타스타틴 A, B, C 및 D 및 이들의 유도체, 수화물 및 전구 약물 (예를 들어, 콤브레타스타틴 A-4 인산염), 및 에포틸론 A-F 및 그들의 유사체, 전구 약물, 수화물, 용매화물 또는 유도체와 같은 미세소관 안정화제(microtubule-stabilizing agent); 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 탁산과 같은 식물 유래 산물; 및 토포아이소머라아제 억제제; 프레닐-단백질 전달 효소 억제제; 및 다양한 작용제, 예를 들면 히드록시우레아, 프로카바진, 미토테인(mitotane), 헥사메틸멜라민, 백금 배위 착물, 예를 들면, 시스플라팀 및 카보플라틴; 및 항암제 및 세포독성제로 사용되는 기타 작용제, 예를 들면 생물 반응 조절제(예를 들어, 라파티닙과 같은 티로신 키나아제 억제제), 성장 인자; 면역 조절제, 항말라리아 약물(예를 들어, 클로로퀸, 히드록시클로로퀸) 및 단클론항체. 본 발명의 화합물은 또한 적합한 경우 방사선 요법과 함께 사용될 수 있다.
세포 독소의 추가적인 대표적 예시적인 부류는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 메클로레타민 하이드로클로라이드, 시클로포스파마이드, 클로람부실, 멜팔란, 아이포스파마이드, 부설판, 카뮤스틴, 로뮤스틴, 세뮤스틴, 스트렙토조신, 티오테파, 다카바진, 메토트렉세이트, 티오구아닌, 머캅토퓨린, 플루다라빈, 펜타스타틴, 클라드리빈, 사이타라빈, 플루오로우라실, 독소루비신 하이드로클로라이드, 다우노루비신, 아이다루비신, 블레오마이신 황산염, 미토마이신 C, 액티노마이신 D, 사프라신, 사프라마이신, 퀴노카신, 디스코더몰라이드(discodermolides), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 타르트레이트, 에토포사이드, 테니포사이드, 파클리탁셀, 타모시펜, 에스트라뮤스틴, 에스트라뮤스틴 포스페이트소듐, 플루타마이드, 부세렐린, 류플로라이드, 프테리딘(pteridines), 디에네세스(diyneses), 레바미솔, 아플라콘, 인터페론, 인터루킨, 알데슬루킨, 필그라스팀, 사그라모스팀, 리툭시맵, BCG, 트레티노인, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 베타메토손, 겜시타빈 하이드로클로라이드, 알트레타민, 및 토포테카 및 이들의 유사체 또는 유도체.
이들 부류 중 바람직한 부류는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 파클리탁셀, 시스플라틴, 카보플라틴, 독소루비신, 카미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 미토마이신 C, 엑테이나시딘 743, 포피로마이신, 5-플루오로우라실 (5-FU), 6-머캅토퓨린, 겜시타빈, 사이토신 아라비노사이드, 포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들면 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트 또는 테니포사이드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 레유로시딘(leurosidine), 빈데신 및 레유로신(leurosine).
항미생물제는 항생제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 항생제의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 아미노글리코시드, 예를 들어 아미카신, 겐타미신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 토브라마이신, 파로모마이신, 스트렙토마이신, 스펙티모마이신; 안사마이신, 예를 들어 겔다나마이신, 허비마이신, 리팍시민; 로라카베프와 같은 카바세펨; 카바페넴, 예를 들어 에타페넴, 도리페넴, 이미페넴, 메로페넴; 세팔로스포린, 예를 들어 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴, 세팔렉신, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프로질, 세퓨록심, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 세프타롤린 포사밀, 세프토비프롤; 글리코펩타이드, 예를 들어 테이코플라닌, 반코마이신, 텔라반신, 달바반신, 오리타반신, 클린다마이신, 린코마이신; 답토마이신과 같은 리포펩타이드; 매크롤리드, 예를 들어 아지토마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신(troleandomycin), 텔리트로마이신, 스파이라마이신; 아제트레오남과 같은 모노박탐; 퓨라졸리돈, 마이크로퓨란토인과 같은 니트로퓨란; 리네졸리드, 포시졸리드, 라데졸리드, 토레졸리드와 같은 옥사졸리디논; 페니실린, 예를 들어 아목시실린, 암피실린, 아졸실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 페니실린 G, 테모실린, 티카실린; 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B와 같은 폴리펩타이드; 퀴놀론, 예를 들어 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 게미플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 날리딕스산(nalidixic acid), 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신; 설폰아미드, 예를 들어, 마페나이드, 설파세타마이드, 설파디아진, 실버 설파디아진, 설파디메톡신, 설파메티졸, 설파메톡사졸, 설파닐이미드, 설파살라진, 설피스옥사졸, 트리메토프림-설파메톡사졸, 설폰아미도크리소이딘(sulfonamidochrysoidine); 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린과 같은 테트라사이클린; 클로파지민, 답손, 카프레오마이신, 시클로세린, 에탐부톨, 에티오나마이드, 아이소니아지드, 피라지나마이드, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 스트렙토마이신과 같은 마이코박테리아 치료에 유용한 작용제; 아스페나민, 클로람페니콜, 포스포마이신, 퓨시드산, 메트로니다졸, 뮤피로신, 플라텐시마이신, 퀴뉴프리스틴/달포프리스틴, 티암페니콜, 티게사이클린, 티니다졸, 트리메토프림, 테익소박틴 등 및 이들의 조합.
일부 구체예에서, 세포독성제는 테트라사이클린, 메토트렉세이트, 라파티닙, 클로로퀸 및 히드록시클로로퀸과 같은 아미노퀴놀린 및 HSP-90 억제제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, Ware, Jr.등의 미국 특허 출원 공개 제 2006/0074105호; Haystead의 미국 특허 출원 공개 제 2015/0191471호를 참조한다.
사용방법
본 발명은 주로 인간 개체의 스캐닝 및/또는 치료에 관한 것이지만, 본 발명은 또한 동물 개체, 특히, 마우스, 랫츠, 개, 고양이, 가축 및 말과 같은 포유류 개체에 수의학적 목적, 및/또는 약물 스크리닝 및/또는 약물 개발 목적을 위하여 수행될 수도 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료(treat)"는 개체의 상태(예를 들어, 하나 이상의 증상)의 개선, 질병의 진행의 지연 등을 포함한, 질병에 걸린 개체에게 혜택을 주는 모든 종류의 치료를 의미한다.
본 명세서에 교시된 조영제 및 치료제는 생체 내에서 검출 가능하며 개별적으로 결합된 치료제의 약물 동력학 및 생체 내 분포를 비침습적으로 평가할 수 있게 하는 것에 의해 맞춤화된 MRI 유도(MRI-guided) 치료의 기회를 제공한다. 명확하게 규명되고(well-defined) 허가된 치료제도 환자 집단 전체에서 광범위한 약물 동력학 및 생체 내 분포 동태(behavior)를 가질 수 있다; 따라서, 약물(agent) 전달의 실시간 모니터링은 특정 개체에 대해 치료 효과를 극대화하고 독성을 최소화 할 수 있다.
본 명세서에 교시된 조영제 및 치료제는 또한 종양의 맞춤화된 MRI-유도 국소 치료를 가능하게 할 수 있다. 대부분의 화학 요법 약물은 전신으로 전달된다; 그러나, MRI-유도 치료는 치료제가 의도된 표적에 축적되도록 모니터링된 국소 전달을 가능하게 할 수 있다. 또한, 전달 배치(delivery placement) 및/또는 투여(dosing)는 치료 동안 조정될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 교시된 조영제의 일부로서 절제형 세포 독성제(ablative cytoxic agent)의 전달은 MRI에 의해 실시간으로 안내되고 모니터링될 수 있어, 세포 독성제가 목표 표적(예를 들어, 종양)에 도달하고, 과도하게 다른 조직까지 분배되어 원치 않는 독성을 일으키지 않도록 한다.
일부 구체예에서, 치료는 종양의 외과적 절제술 전 또는 후에 수행된다. 일부 구체예에서, 치료는 "절제-불가능한(non-resectable)" 암 (즉, 적용 가능한 의료 지침에 의해 수술적 절제가 권장되지 않는 암) 또는 "경계성 절제가능형(borderline resectable)" 암 (예를 들어, 국소 진행된, 비전이성 췌장암)을 위한 것이다. 이러한 경우에, 본 명세서에 교시된 바와 같이 조영제와 복합체를 형성하는 절제형 세포 독성제는 필요에 따라 국소 전달로의 조정으로 암 치료를 위해 암으로 유도(guided)될 수 있다. 일부 구체예에서, 치료는 뒤이어 암이 절제 가능하게 할 수 있다.
본 명세서에 교시된 조영제 및 치료제는 또한 감염의 맞춤화된 MRI- 유도 국소적 절제 치료를 가능하게 할 수 있다. MRI-유도 치료는 모니터링된 국소 전달을 가능하게 하여, 치료제가 박테리아/박테리아 바이오필름(biofilm), 감염된 숙주 조직 등과 같은 감염을 감소시키기 위해 목표 표적에 축적되도록 할 수 있다. 또한, 치료 동안 전달 배치 및/또는 투여를 조정할 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 교시된 조영제의 일부로서의 항미생물제의 전달은 MRI에 의해 실시간으로 안내 및 모니터링될 수 있어, 항미생물제가 목표 표적(예를 들어, 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염과 같은 미생물 감염의 부위)에 도달하고 다른 조직에 과도하게 분배되어 독성 및/또는 부작용을 일으키지 않도록 한다.
일부 구체예에서, 감염은 난치성(즉, 하나 이상의 치료법에 내성) 또는 만성(즉, 6개월 이상 지속)이다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에서 보다 상세히 설명된다.
도 1. 염 부가물로서 추가의 Na 또는 메글루민과의 상자성 Na:Mn(에티드로네이트)2 착물의 포지티브 모드 전기분무 이온화 질량분석(Positive mode ESI MS). 각각은 이온화 중에 PO3 단편이 손실된 후의 지정된 착물의 베이스 피크(base peak)를 나타낸다. 1Na:C4H11O11P3:Mn:H2O (m/z=424) 2Na:C4H10O11P3:Mn:H20 (m/z=446) 3Na:C4H9O11P3:Mn:H2O (m/z=468) 1Na:C4H11O11P3:Mn:H2O:C7H17NO5 (m/z=619.1) 2Na:C4H10O11P3:Mn:H2O:C7H17NO5 (m/z=641.1) 3Na:C4H9O11P3:Mn:H2O:C7H17NO5 (m/z=663.0)
도 2. 유리(free) Mn(II) 대비, 시판되는 비스포스포네이트와의 Mn 비스포스포네이트 착물의 T1 및 T2 이완도(r1, 좌측 및 r2, 우측).
도 3. A, 1-OH 비스포스포네이트 및 Mn2+의 2:1 착물이 열역학적으로 선호된다. 합성 시에 화학양론비를 변화시키면, 비스포스포네이트의 Mn2+에 대한 비가 2:1을 넘을 때는 Mn2+의 추가적인 착화가 관찰되지 않는다. Mn2+의 r2는 완전 킬레이트화(chelated)되고, 일수화(monohydrated)된 Mn2+의 r2의 30배 이므로(Caravan 등,Mol. Imaging 2009, 4:89), 유리 Mn2+는 시간의 함수로 용매 T2를 측정하여 결정된다. B, 알칼리 금속 양이온은 2:1 비스포스포네이트:Mn2+착물의 안정성을 증가시킨다. 하나 이상의 Na+ 양이온 및 하나 이상의 Ca2+ 양이온을 함유하는 이핵 착물(heteronuclear complexes)은 가장 안정적인 2:1 착물을 형성하여, 과량의 리간드 없이 일수화된(mono-hydrated) Mn2+ 의 완전 킬레이트화를 초래한다. 수평의 점선은 r2가 용액 중 MnCl2의 값 보다 30배 작아지게 되는 지점을 나타낸다. C, 합성 후 2개월 경과한 2:1 에티드로네이트:Mn 이핵 착물의 ESI MS로, 그의 안정성 및 화학양론비를 확인한다. C4H9O14P4:Mn2+:Ca2+:Na+ (m/z=522.8)
도 4. A, MnNTA를 정맥 내 투여한 후의 대조군 마우스의 생체 내 MRI. B, Mn:ETID(40mM 용액 50㎕)를 정맥 내 투여한 후의 MRI.
도 5. 도식 1C에서와 같이 HSP90 저해제에 연결된 1-히드록시비스포스포네이트:Mn 착물 25 mg/kg의 정맥 내 투여 후의 4T1 종양의 동적 조영 증강(Dynamic contrast-enhanced; DCE). 좌측의 그래프는 표지된 약물(labeled drug)(n=5) 투여 후 및 Mn:ETID 착물 단독(n=6) 투여 후 종양의 T1 증강의 상대적인 변화를 도시한다.
도 6. NA+및 CA2+를 이용하여 합성된 2:1 에티드로네이트:MN2+착물(C4H9O14P4:MN2+:XCA2+:XNA+)의 PK 및 생체 내 분포. A, 정맥 내 투여 후 60분 동안의 조영제의 동적 조영-증강(DCE) 분석. 기관 및 근골격계 내의 피크 증강은 시간적으로 대동맥 내에서의 변화로 추적하고, 이는 조영제가 온전하고(intact) 세포외에 있는 것을 나타낸다. B, 배설계의 DCE 분석은, 신장 및 간/담낭을 통한 온전한 제거를 보여준다. C, 정규화된 칼라 류트(NORMALIZED COLOR LUTE) T1 강조 이미지는 최초 60분간, 그 다음 24시간차 및 48시간차에서 기관계에서의 상대적인 변화를 보여준다. 24시간차에, 신장을 제외하고는 개체 전체에 걸쳐서 잔여 조영 변화(residual contrast changes)가 관찰되지 않는다. 신장의 잔여 조영 변화는 48시간 까지 거의 해소된다. 24시간차 및 48시간차에 위장에서의 더 높은 신호 강도 변화(좌상단 사분면)는 피드(FEED)에 수반되는 상자성에 부차적인 것이다.
도 2. 유리(free) Mn(II) 대비, 시판되는 비스포스포네이트와의 Mn 비스포스포네이트 착물의 T1 및 T2 이완도(r1, 좌측 및 r2, 우측).
도 3. A, 1-OH 비스포스포네이트 및 Mn2+의 2:1 착물이 열역학적으로 선호된다. 합성 시에 화학양론비를 변화시키면, 비스포스포네이트의 Mn2+에 대한 비가 2:1을 넘을 때는 Mn2+의 추가적인 착화가 관찰되지 않는다. Mn2+의 r2는 완전 킬레이트화(chelated)되고, 일수화(monohydrated)된 Mn2+의 r2의 30배 이므로(Caravan 등,Mol. Imaging 2009, 4:89), 유리 Mn2+는 시간의 함수로 용매 T2를 측정하여 결정된다. B, 알칼리 금속 양이온은 2:1 비스포스포네이트:Mn2+착물의 안정성을 증가시킨다. 하나 이상의 Na+ 양이온 및 하나 이상의 Ca2+ 양이온을 함유하는 이핵 착물(heteronuclear complexes)은 가장 안정적인 2:1 착물을 형성하여, 과량의 리간드 없이 일수화된(mono-hydrated) Mn2+ 의 완전 킬레이트화를 초래한다. 수평의 점선은 r2가 용액 중 MnCl2의 값 보다 30배 작아지게 되는 지점을 나타낸다. C, 합성 후 2개월 경과한 2:1 에티드로네이트:Mn 이핵 착물의 ESI MS로, 그의 안정성 및 화학양론비를 확인한다. C4H9O14P4:Mn2+:Ca2+:Na+ (m/z=522.8)
도 4. A, MnNTA를 정맥 내 투여한 후의 대조군 마우스의 생체 내 MRI. B, Mn:ETID(40mM 용액 50㎕)를 정맥 내 투여한 후의 MRI.
도 5. 도식 1C에서와 같이 HSP90 저해제에 연결된 1-히드록시비스포스포네이트:Mn 착물 25 mg/kg의 정맥 내 투여 후의 4T1 종양의 동적 조영 증강(Dynamic contrast-enhanced; DCE). 좌측의 그래프는 표지된 약물(labeled drug)(n=5) 투여 후 및 Mn:ETID 착물 단독(n=6) 투여 후 종양의 T1 증강의 상대적인 변화를 도시한다.
도 6. NA+및 CA2+를 이용하여 합성된 2:1 에티드로네이트:MN2+착물(C4H9O14P4:MN2+:XCA2+:XNA+)의 PK 및 생체 내 분포. A, 정맥 내 투여 후 60분 동안의 조영제의 동적 조영-증강(DCE) 분석. 기관 및 근골격계 내의 피크 증강은 시간적으로 대동맥 내에서의 변화로 추적하고, 이는 조영제가 온전하고(intact) 세포외에 있는 것을 나타낸다. B, 배설계의 DCE 분석은, 신장 및 간/담낭을 통한 온전한 제거를 보여준다. C, 정규화된 칼라 류트(NORMALIZED COLOR LUTE) T1 강조 이미지는 최초 60분간, 그 다음 24시간차 및 48시간차에서 기관계에서의 상대적인 변화를 보여준다. 24시간차에, 신장을 제외하고는 개체 전체에 걸쳐서 잔여 조영 변화(residual contrast changes)가 관찰되지 않는다. 신장의 잔여 조영 변화는 48시간 까지 거의 해소된다. 24시간차 및 48시간차에 위장에서의 더 높은 신호 강도 변화(좌상단 사분면)는 피드(FEED)에 수반되는 상자성에 부차적인 것이다.
실시예 1: 분자 영상화 및 다중 치료법(molecular imaging and multiplexed therapy)을 위한 저분자량 망간 비스포스포네이트 착물
고-스핀 Mn(II) 착물의 합성예
일정한 교반 하에서, 원하는 최종 부피의 재증류수(double distilled water)에 2 당량의 에티드론산 및 4 당량의 중탄산나트륨을 첨가하였다. 10분 후의 용액의 pH는 약 3.8-4.0일 것이다. 이후 묽은 NaOH로 pH를 약 5.5-7.0으로 더 조정 할 수 있다. 그 후, 1 당량의 MnCl2를 첨가한다. MnCl2 첨가 후, 예상했던 바와 같이, 용액은 보다 산성(약 pH 3-4)이 될 것이나, NaOH와 같은 적당히 묽은 염기로 pH를 7.0-7.5로 상승시켜야 한다. Mn(II)의 첨가 전에 pH가 5 내지 7이고, pKa가 각각 0.70 및 1.46인, 에티드로네이트 상의 두 개의 포스페이트 산소와의 배위결합을 위한 알칼리 금속 양이온(예를 들어, Na)이 미리 존재할 때 가장 일관되고 효과적인 결과가 달성되었다.
비록 Mn을 첨가하기 전 에티드론산 분자당 적어도 2 당량의 Na+가 특히 이로운 것으로 보이지만, 트리스(Tris)와 같은 약한 염기성(mildly basic)인 아민 완충제가 초기에 또는 주요 시약 첨가 후에 사용되어 중성 이상의 pH를 보장하는 좋은 결과를 얻을 수 있다. 이러한 반응을 위한 열은 필요하지 않다.
과량의 극성 유기 용매(예를 들어, 아세톤, MeOH, ETOH)를 이용하여 생성물은 침전시키고 분리할 수 있다; 그러나 이러한 특정 착물은 이러한 용매에 보다 용해성(덜 친수성)이어서 침전 및 분리는 보다 많은 시간과 도전을 요구한다. 최종 고체 생성물의 대안적인 분리가 또한 직접 동결-건조(direct freeze-drying)로 달성 가능하다.
Mn(II) 킬레이트화를 위한 두 개의 비교적 강한(log K1>7) 리간드인, EDTA와 밀접하게 연관된 니트릴로트리아세트산(NTA) 및 3,4-디하이드로벤조산(3,4-DBA)의 생체 내 거동을 시험하였다. 두 종 모두 용이하게 Mn(II) 배위 착물을 형성하고, 시판되는 가돌리늄(Gd) 킬레이트와 유사한 이완도 프로파일을 나타내었다. 그러나, 정맥 내 투여 후, 이러한 작용제의 생체 내 MRI는 NTA 및 3,4-DBA 둘 다에 대해 동일한 생체 내 분포를 나타내었으며, 이는 유리 Mn의 방출 및 간세포 흡수(hepatocellular uptake), 즉, 강한 실질 증강(parenchymal enhancement), 담낭 증강의 부재 및 신장 제거(renal elimination)에 관한 증거 부재와 일치한다(도 4A).
이러한 생체 내 거동은 FDA-허가된 작용제인 테슬라스캔(망가포디피르 트리소듐 (mangafodipir trisodium))에서도 관찰된 것이다. 종래에는, Mn(II)의 내재적 배위화 불안정성(예를 들어, 이빙 윌리엄스 시리즈(Irving Williams series))으로 인하여 Mn(II)가 다른 내생 금속, 예를 들면, 아연에 의하여 생체 내에서 전이 금속화(trans-metallated)되는 경향을 초래하므로, MRI를 위한 상자성 Mn 착물의 개발은 어려움을 겪어왔다. 유일한 FDA-허가된 MRI용 Mn(II) PM 착물은 현재로서는 중단된 테슬라스캔이었다. 테슬라스캔은 즉시 간으로 분포되어 유리 Mn을 방출하고 유리 Mn은 그 다음에 간 세포로 흡수된다. 따라서, 콘트라스트 증강은 유리 Mn에 근거하였고, 간에 국한되었다. 또한, 심장 증강(cardiac enhancement)은 NTA 및 3,4-DBA 모두에서 나타났고, 이는 간에 들어가기 전에 혈액 풀(blood pool)로 유리 Mn이 방출되었음을 나타낸다.
NTA 및 3,4-DBA와 비교하여, 30mg/kg의 Mn(II)에티드로네이트의 정맥 내 투여는 처음에 현저한 동맥 혈액 풀 상(arterial blood pool phase)을 나타내었고, 신장 집합 계(renal collecting system) 및 방광뿐만 아니라 담낭의 고속 증강이 뒤따랐다(도 4B). NTA 및 3,4-DBA보다 상당히 덜 강하지만, 간 실질(liver parenchyma)의 증강이 관찰되고, 투여 후 10 - 15분에 피크를 이루고 4시간 후에 정상 T1값으로 회복된다. 창자의 증강도 주목되나, 보다 가변적(variable)이고, 담낭에서 소장으로의 배위 착물의 제거를 나타내는 것으로 믿어진다. 또한, 골격근 및 긴 뼈(long bone)에서, 30분 후 정상으로 회복되는 미묘하지만 일시적인 T1 변화가 관찰되었으며, 주요 혈관에서의 약한 잔여 T1 변화와 유사하고, 이는 국부적 실질 흡수 효과보다는 혈액 풀과 일치한다. 뇌 또는 척추(n=20)에서는 T1 변화가 관찰되지 않았다.
실시예 2: 조영제 중 Mn의 착화 차이
1-OH 비스포스포네이트와 Mn2+의 2:1 착물이 열역학적으로 선호된다는 것을 확인했다. 합성 동안 화학양론비를 변화시켰을 때, 비스포스포네이트 대 Mn2+의 비가 2:1을 초과할 때는 Mn2+의 추가적인 착화가 관찰되지 않았다(도 3).
Mn2+의 r2는 완전 킬레이트화, 일수화(fully chelated, monohydrated) Mn2+의 r2의 30배이기 때문에(Caravan 등, Mol. Imaging 2009, 4:89), 유리 Mn2+는 용매 T2를 시간의 함수로 측정하여 결정된다. 1-OH 비스포스포네이트:Mn2+착물 및 MnCl2의 이완도 측정은 2mM 트리스로 완충된 ddH2O에서, 7 T, 22 ℃에서 수행하였다. 소듐-함유 용액을 NaOH로 pH 7.0까지 적정하였다. 소듐-불포함 용액은 대응되는 양이온 염기(콜린 또는 메글루민)로 중성 pH까지 적정하였다. 각 시료의 스톡(stock) 용액은 20mM Mn2+를 이용하여 준비하였다. r1및 r2는 200 마이크로몰의 샘플 농도에 대해 통상적인 자기 공명 고속 스핀 에코-기반(MR fast spin echobased) 맵핑 방법으로 계산하였다.
알칼리 금속 양이온은 2:1 비스포스포네이트:Mn2+ 착물의 안정성을 증가시키는 것으로 확인되었다. 하나 이상의 Na+ 양이온 및 하나 이상의 Ca2+ 양이온을 함유하는 이핵 착물(heteronuclear complexes)이 가장 안정적인 2:1 착물을 형성하여, 과량의 리간드 없이 일수화된(mono-hydrated) Mn2+의 완전한 킬레이트화를 가져왔다.
실시예 3: 변형된 생체 내 분포, 진단 영상화 및 향상된 치료 활성을 위한 금속-착화된 1-히드록시 에탄-1,1-다이포스폰산-유래 소분자 약물.
Mn 비스포스포네이트 착물은 MRI 및 영상-유도 치료법(image-guided therapy)을 위한 새로운 분자 이미징 프로브(molecular imaging probes)의 어레이(array)를 생성하는 새로운 기회를 제공한다. 1-히드록시에틸렌다이포스포네이트는 중심 탄소(central carbon)로부터 떨어진 그의 R2 기를 통해 또는 포스페이트 에스테르화에 의해 결합하기 쉽고, 따라서 공지된 표적화(targeting) 및/또는 치료 활성을 갖는 다수의 현존하는 소분자 약물로 유도체화(derivatize)될 수 있다.
뼈와 연관된(bone-related) 질환의 치료 이외에, 비스포스포네이트는 보다 최근에 여러 악성 종양에 대한 화학치료 보조제로서 유의미한 가능성을 보였다. 작용 메커니즘은 파르네실 디스포스페이트 합성효소(FDPS) 및/또는 비스포스포네이트의 구조적 유사체인 파이로포스페이트를 통상적으로 이용하는 다른 세포 내 효소의 억제를 통해 일어나는 것으로 믿어진다. 종양-결합성(tumor-avid) 소분자 및 망간과 착화된 비스포스포네이트의 세포 내 공동 수송(co-transport)으로, 비스포스포네이트는 분자 영상화 및 모분자(parent molecule)의 치료 활성 외에 제 2 치료 활성을 가능하게 한다.
최종적으로, 유리 Mn의 특정 신경 세포 집단(neuronal populations)에 고농도로 축적될 수 있게 하면 이것은 신경학적으로 유독할 것으로 믿어진다는 것에 주목할 가치가 있다. Mn의 농도가 세포 내 결합 풀(intracellular binding pool)을 초과하면, Fe 및 다른 전이 금속과 마찬가지로 Mn은, 특히 H2O2, 아스코르베이트(ascorbate) 및 퀴논과 같은 여기된(elevated) 산화환원-활성(redox-active) 화학종이 공존하는 경우, 펜톤-매개된(Fenton-mediated) 자유 라디칼 형성을 촉진한다. 그러나, 조직 내의 Mn 축적은 MRI로 손쉽게 가시화되기 때문에, Mn-함유 작용제의 선택적인 전달은 쉽게 모니터링된다(실제로, 고해상도의 정량적 T1 맵핑을 통한 전 동물(wholeanimal) MRI 실험에서, 10배 투여량(10x dose) 초과에서도 Mn 비스포스포네이트 투여 후에 Mn의 중추 신경계(CNS) 축적이 관찰되지 않았다). 따라서, MRI로 확인된, 암세포에서의 Mn의 선택적인 축적은 산화환원-매개 세포독성을 통한 또 다른 치료 수단을 제공할 수 있다.
직접적으로 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 링커를 통하여 소분자 약물을 표지하기 위하여 여러 합성 전략을 사용하였다. 두 종의 착물, 첫번째 것은 아민-말단(amine-terminated) PEG 링커를 통한 것인 제 1 메드로네이트 유사체와의 착물(도식 1B) 및 COOH-말단 PEG 링커를 통하여 결합된 에티드로네이트 유사체인 제 2 착물(도식 1C)을 합성하고, 규명하며, 생체 내에서 예비적으로 연구하였다. 두 착물의 파일럿(pilot) 데이터는 4T1 종양에서, 상자성 배위 착물 단독의 경우에서 보여지는 것보다 더 큰 점진적인 증강 축적을 보여준다(도 5). 또한 상자성 투여(paramagnetic administration) 30분 전, 결합되지 않은(untethered) HSP90i 화합물 투여에 대한 예비 데이터도 모 약물(parent drug)로부터 상자성(PM) 착물의 일부 경쟁적 억제를 시사한다.
도식 1. 비스포스포네이트 관능화 HSP90 저해제(bisphosphonate functionalized HSP90 inhibitor). A, 암세포-선택적, '고 축적성'의 HSP90 저해제('high accumulating' HSP90 inhibitor)를 짧은 PEG-링커로 유도체화하고, 분자의 HSP90 선택성을 간섭하지 않는 아민기에 결합시킨다. B, 그 후, 메드로네이트 유사체를 PEG에 결합시킨다. C, 1-히드록시비스포스포네이트 유사체를 PEG에 결합시킨다.
또한, 많은 암에서 높은 축적 선택성(accumulative selectivity)을 가지며 잘 특성화된(well-characterized) 또 다른 소분자 약물인 4-아미노퀴놀린 퀴논 환원 효소 2 저해제 클로로퀸(Chloroquine)의 1 히드록시비스포스포네이트 유도체를 합성하였다. 선택적 축적 이외에, 최근에 클로로퀸은 화학요법 시험에서 효과적인 보조제로서의 가능성을 보여왔다.
도식 2. 4-아미노퀴놀린 클로로퀸의 1-히드록시비스포스포네이트 유도체.
소분자 약물의 1-히드록시비스포스포네이트 관능화는 이러한 분자의 직접 컨쥬게이션(conjugation) 또는 이러한 소분자 및 1-히드록시포스페이트 유사체 모두에 결합되는 분자 브릿지(molecular bridge)(예를 들어, PEG)를 통하여 달성될 수 있다. 이들은 진단 및/또는 치료 적용에 유용한 후속 금속 착물(subsequent metal complexes)을 형성하기 위하여 사용될 수 있다. 도식 3 및 도식 4는 HDP90 저해제 및, 일부 유방암 치료를 위하여 사용되는 '고-축적(high-accumulating)' 타이로신 키나아제 저해제이며 FDA 허가된 약물인 라파티닙(lapatisib)에 직접 결합하기 위한 예시적인 방법을 나타낸다.
도식 3. 시판되는 아민 말단 R2 작용기를 갖는 1-히드록시비스포네이트(상단) 및 비스포스포네이트의 HSP90 저해제로의 직접 결합을 위하여 제안된 합성.
도식 4. 라파티닙의 1-히드록시비스포스포네이트와의 직접 결합을 위하여 제안된 합성.
실시예 4: MRI 유도 치료를 위한 예시 프로토콜
치료 화합물에 상자성 기능을 도입하는 것은 약물동력학 및 생체 내 분포의 실시간 MR 이미징을 가능하게 한다. 일예에서, 상자성 약물을 경구 또는 정맥 내 전달과 같은 통상적인 경로에 의해 환자에게 투여하고, 그 후, 다양한 조직 구획에서 약물 수준을 결정하기 위해 투여 후 MRI 스캔을 수행한다. MRI는 주어진 약물의 고유한 생체 내 분포 특성 및 치료 목표에 따라 약물 투여 후 즉시, 1-24 시간 이내에, 또는 2 일 또는 그 이상 이내에 수행될 수 있다. 조직에서의 약물 축적의 검출 및 측정을 위해 정량적(예를 들어, T1 맵핑) 및 정성적(예를 들어, T1 및 T2-강조) 획득 시퀀스를 활용하여 MRI는 개별 환자에서 주어진 약물의 약물 동태 거동을 규명할 수 있으므로, 치료 수준이 달성되고 건강한 조직에서 축적이 최소화되도록 최적 투약(optimal dosing)으로 유도할 수 있다.
다른 예에서, 상자성 약물을 혈관 내 카테터(예를 들어, 동맥 내, 정맥 내) 또는 경피(예를 들어, 바늘 배치, 대류 증진 전달(convection enhanced delivery))와 같은 보다 직접적인 경로를 사용하여 투여하고, 표적에 대한 정확한 국소 약물 전달을 최적화하기 위해서 실시간으로 MRI를 수행된다. 이 특정 응용에서, MRI는 전달 장치(예를 들어, 카테터 또는 바늘)의 생체 내 배치 및 그 약물의 표적으로의 투여를 유도하기 위해 사용된다.
임상에서 요오드화 조영제 또는 가돌리늄-기반 조영제가 현재 각각 X 선/CT 형광 투시법 또는 MRI 가이던스를 이용하여 유사한 방식으로 사용된다. 이들 조영제는 약물 전달, 국소화 및 분포의 대리 마커(surrogate marker)로 작용한다는 가정하에 사용된다. 이러한 관행은, 예를 들어, 종양이나 종양 절제 공동(tumor resection cavities)에 항종양 약물을 투여하는 경우에 일반적이다. 그러나, 이러한 조영제는 치료제와 결합되지 않고 변함없이 현저하게 다른 약제학적 특성 (예를 들어, 분자량, 친유성, 전하)을 지니기 때문에 부적합한 대체물이다.
본 명세서에 기술된 발명에서, MRI 콘트라스트 신호는 약물 전달, 국소화 및 분포에 대한 정확한 마커가 된다.
전술한 내용은 본 발명을 설명하고, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 본 발명은 하기의 청구항에 의해 정의되며, 청구항의 균등물은 그에 포함된다.
Claims (26)
- 자기 공명 영상 (Magnetic Resonanace Imaging; MRI) 조영제 및 치료제로 유용한 화합물로서, 상기 화합물은 하기의 구조를 갖고:
Y - X - Z
식 중에서 X는 Mn(II)이고, Y 및 Z는 각각 독립적으로 하기 화학식의 비스포스포네이트이며:
식 중에서,
R1은 -OH이고,
R2, R3, R4, R5, R6 는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 -LR'이고, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 적어도 하나는 -LR'이며,
상기 각 L은 존재하거나 부재(absent)할 수 있고, 존재하는 경우 연결기이고, 및
상기 각 R'은 독립적으로 치료제인 것인 화합물, 또는
그의 약제학적으로 허용가능한 수화물 및/또는 염.
- 청구항 1에 있어서, R2는 -LR'이고, R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬(예를 들어, 저급 알킬)인 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 1:2 (망간(II):비스포스포네이트)의 화학양론비(stoichiometry)로 약제학적 조성물에 제공되는 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 L은 폴리(알킬렌 옥사이드)를 포함하는 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 치료제는 세포독소(cytotoxin)인 것인 화합물.
- 청구항 5에 있어서,
상기 세포독소는 항암제 또는 항미생물제(antimicrobial)인 것인 화합물.
- 청구항 5에 있어서, 상기 세포독소는 라파티닙, 아미노퀴놀린 및 HSP-90 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조영제는 2000 돌턴 미만의 분자량을 갖는 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 팔면체인 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 일수화물 또는 이수화물인 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 1 내지 3개의 양이온을 포함하는 염인 것인 화합물.
- 청구항 11에 있어서, 상기 양이온은 소듐 및 메글루민으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
상기 망간과 배위결합된 하나 이상의 물 분자;
하나 이상의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속; 및
하나 이상의 추가적인 양이온을 포함하는 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서, pH 7.0인 2 mM 트리스 완충 ddH20(Tris buffered ddH2O)에서, 7 테슬라(Tesla), 22 ℃에서 측정된 5 내지 18 mM-1sec-1의 r2 이완도(relaxivity)를 갖는 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 칼슘 및 마그네슘으로부터 선택된 하나 이상의 알칼리 토금속을 포함하는 것인 화합물.
- 청구항 15에 있어서, 상기 화합물은 소듐을 포함하는 것인 화합물.
- 약제학적으로 허용가능한 담체 중 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물.
- 청구항 17에 있어서,
상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 물 또는 인산 완충 염수(PBS)인 것인 조성물.
- 청구항 17 또는 청구항 18에 있어서, 상기 조성물은 6.0 내지 8.0의 pH를 갖는 것인 조성물.
- MRI 스캔 전 및/또는 MRI 스캔 동안 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 17 내지 청구항 19 중 어느 한 항의 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에 대해 MRI 스캔을 수행하는 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 17 내지 청구항 19 중 어느 한 항의 조성물을 치료를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 개체에게 치료제를 투여하는 방법.
- 청구항 21에 있어서, MRI로 상기 개체 내에서 상기 화합물을 검출하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 청구항 22에 있어서, 상기 투여는 상기 검출에 근거하여 조정(예를 들면, 바늘의 배치, 용량, 전달 속도 등)되는 것인 방법.
- 청구항 21 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 암 치료가 필요한 개체인 것인 방법.
- 청구항 21 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 미생물 감염의 치료가 필요한 개체인 것인 방법.
- 청구항 25에 있어서, 상기 미생물 감염은 난치성 또는 만성 세균 감염인 것인 방법.
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