CN106999612A - 用作成像剂的具有双膦酸根或焦磷酸根的金属络合物 - Google Patents

用作成像剂的具有双膦酸根或焦磷酸根的金属络合物 Download PDF

Info

Publication number
CN106999612A
CN106999612A CN201680002995.2A CN201680002995A CN106999612A CN 106999612 A CN106999612 A CN 106999612A CN 201680002995 A CN201680002995 A CN 201680002995A CN 106999612 A CN106999612 A CN 106999612A
Authority
CN
China
Prior art keywords
contrast agent
mri contrast
mri
composition
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680002995.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106999612B (zh
Inventor
C.D.拉斯科拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Duke University
Original Assignee
Duke University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duke University filed Critical Duke University
Publication of CN106999612A publication Critical patent/CN106999612A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106999612B publication Critical patent/CN106999612B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/548—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本文提供了磁共振成像(MRI)造影剂，其包含具有由下式表示的结构的化合物：Y–X–Z，其中X是：Fe(III)或Mn(II)，和Y和Z各自独立地选自焦磷酸根和双膦酸根(例如，1‑羟基双膦酸根)，或其药学上可接受的水合物和/或盐。还提供了使用MRI造影剂的方法。

Description

用作成像剂的具有双膦酸根或焦磷酸根的金属络合物
相关申请
本申请要求2015年4月24日提交的美国临时专利申请序号62/152,417的权益，其公开内容通过引用以其整体结合到本文中。
政府资助
本发明在由国防部授予的资助号W81XWH-12-1-0447下被部分地以政府支持完成。美国政府对本发明具有一定的权利。
背景
最先进的诊断成像方式，计算机断层摄影术(CT)和磁共振成像(MRI)，以高空间分辨率产生人解剖学和病理学的细腻描述。这些"横截面"成像方式代表了用于诊断评估、表征和监测复杂疾病过程的治疗反应的金标准，和用于人体的每一个区域和器官系统。
为了增加癌症、感染、神经学和心脏疾病的CT和MRI研究的诊断灵敏性和特异性，在成像之前和/或期间经常静脉内给予造影材料以改进这些疾病过程的检测和表征。对于CT，最常见的造影介质基于碘，其具有对于临床x-射线吸收是理想的"k-边缘(k-edge)"。
对于MRI，最常见的造影材料基于含有顺磁金属钆(Gd)的分子络合物。在美国，所有9种FDA-批准的MRI造影剂均是基于Gd的。Gd具有强的"顺磁性"，其导致在T1-加权的图像上局部增加的MRI信号。然而，基于Gd的造影剂可导致称为肾原性系统纤维化(NSF)的罕见但严重的虚弱性病况，这是一种涉及皮肤、关节、眼睛和内部器官的泛发性纤维化的综合征。WHO和FDA已经发布了对这些试剂在具有肾机能不全/衰竭的患者中使用的限制，其中FDA要求在含有钆的所有市售介质上"黑箱"警告。结果，在美国有数百万的患者，和在世界范围内的更多患者，不再能够接受用于MRI的造影材料，这严重限制了若干疾病的检测和表征。
较少见地作为调查研究或“无标签(off-label)”使用的其它顺磁络合物，通常基于作为静脉内铁代替疗法开发和上市的大的氧化铁基纳米颗粒(例如，FERAHEME®(ferumoxytol)注射液)。然而，因为它们的T1弛豫性质差、T2*弛豫性质强，导致MRI信号减少("负反差")，以及大的分子尺寸(这限制这些试剂在血库中直至它们最终被网状内皮系统(即，巨噬细胞、肝、脾)清除)，这些络合物用于MRI受到限制。
因此，需要可用于MRI和类似的扫描技术的备选造影剂。
概述
根据一些实施方案，本文提供了磁共振成像(MRI)造影剂，包含具有由下式表示的结构的化合物：
其中，
X是：Fe(III)或Mn(II)；和
Y和Z各自独立地选自焦磷酸根和双膦酸根(例如，1-羟基双膦酸根)，
或其药学上可接受的水合物和/或盐。
在一些实施方案中，X是Mn(II)，且Y和Z各自独立地是下式的双膦酸根：
，其中：R1是–OH，和R2选自：H、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，或其药学上可接受的水合物和/或盐。
在一些实施方案中，MRI造影剂具有小于2,000道尔顿或小于800道尔顿的分子量。
在一些实施方案中，化合物是八面体的。在一些实施方案中，化合物是一水合物或二水合物。在一些实施方案中，化合物是包含1-3个阳离子的盐。
在一些实施方案中，X是Mn(II)，且Y和Z各自是双膦酸根(例如，1-羟基双膦酸根)。
在一些实施方案中，X是Fe(III)，且X和Z各自是焦磷酸根。
在一些实施方案中，化合物与一种或多种治疗剂(例如，化学治疗剂)偶联。在一些实施方案中，所述一种或多种治疗剂与Y和/或Z共价偶联。
还提供了包含在药学上可接受的载体(例如，无菌水或无菌缓冲液，例如磷酸盐缓冲盐水)中的本文所述的MRI造影剂的组合物。在一些实施方案中，组合物经配制用于静脉内或动脉内给予(例如，与血液等渗)。在一些实施方案中，组合物具有7.0-7.4的pH。
还提供了对受试者进行MRI扫描的方法，包括在所述MRI扫描之前和/或期间给予造影剂至所述受试者。
还提供了给予治疗剂至需要的受试者的方法，包括以治疗有效量给予与治疗剂偶联的造影剂至所述受试者。在一些实施方案中，所述方法还包括用MRI在所述受试者中检测造影剂。
还提供了本文所教导的MRI造影剂用于进行MRI扫描或给予治疗剂至需要的受试者的用途。
附图简述
图1. 具有另外的Na或葡甲胺作为盐加合物的顺磁Na:Mn(依替膦酸根)2络合物的正模式ESI MS。各自代表在电离期间失去PO3片段后指定的络合物的低峰(bass peak)。1Na:C4H11O11P3:Mn : H2O (m/z=424)。2Na: C4H10O11P3:Mn : H20 (m/z = 446)3Na: C4H9O11P3:Mn: H2O (m/z = 468)1Na: C4H11O11P3:Mn: H2O: C7H17NO5(m/z= 619.1)2Na: C4H10O11P3:Mn:H2O: C7H17NO5(m/z=641.1) 3Na: C4H9O11P3:Mn: H2O: C7H17NO5 (m/z=663.0)。
图2. 与游离的Mn(II)相比，具有市售可得的双膦酸根的Mn双膦酸盐络合物的T1和T2弛豫性(r 1 , 左和r 2 ,右)。
图3. A, 1-OH双膦酸根和Mn2+的2:1络合物是热力学上有利的。通过在合成期间改变化学计量，当双膦酸根与Mn2+的比率升至高于2:1时未观察到额外的Mn2+络合。通过测量作为时间的函数的溶剂T2来测定游离Mn2+，因为Mn2+的r 2是完全螯合的、一水合Mn2+的30倍(Caravan等, Mol. Imaging 2009, 4:89)。B, 碱金属阳离子增加2:1双膦酸根:Mn2+络合物的稳定性。含有至少一个Na+阳离子和至少一个Ca2+阳离子的异核络合物形成最稳定的2:1络合物，导致一水合的Mn2+完全螯合，没有过量的配体。水平虚线表示r2变成在溶液中MnCl2的值的1/30的点。C, 合成后两个月的异核2:1依替膦酸根: Mn络合物的ESI MS，证实了其稳定性和化学计量。C4H9O14P4: Mn2+: Ca2+: Na+(m/z = 522.8)。
图4. A, 在静脉内给予MnNTA后对照小鼠中的体内MRI。B, 在静脉内给予Mn:ETID(50 µL的40 mM溶液)后的MRI。
图5. 在静脉内给予按方案1C与HSP90抑制剂连接的1-羟基双膦酸根:Mn络合物(25 mg/kg)后，4T1肿瘤的动态对比增强。左图描述了在标记的药物后(n=5)和在单独的Mn:ETID络合物后(n=6)，肿瘤中T1增强的相对变化。
图6. 用Na+和Ca2+合成的2:1依替膦酸根: Mn2+络合物的PK和生物分布(C4H9O14P4:Mn2+: xCa2+: xNa+)。A, 静脉内给予后60分钟内造影剂的动态对比增强(DCE)分析。在器官和肌肉骨骼系统中的峰增强随时间遵循在主动脉中的变化，表明造影剂保持完整并在细胞外。B, 排泄系统的DCE分析显示通过肾和肝/胆囊的完整消除。C, 标准化颜色封泥(colorlute)T1加权的图像显示在前60分钟内，然后在24和48小时，器官系统的相对变化。在24小时，除了在肾中以外，受试者全身未见到残留的对比变化。到48小时，在肾中的变化几乎消退。在24和48小时在胃中较高的信号强度变化(左上象限)是食料中附带的顺磁性续发的。
图7. 顺磁Fe(P2O7)2络合物和硫胺焦磷酸铁衍生物。A, Fe(P2O7)2的分子简图，说明了两个内球与水配位。B, 络合物的ESI MS。该络合物在ESI条件下保持完整进一步证明了其稳定性。C, 自硫胺焦磷酸盐形成的顺磁络合物铁络合物。D, 顺磁硫胺焦磷酸铁络合物的正模式ESI MS。* C24H34N8O14P4S2Fe (m/z = 902); ** C24H34N8O14P4S2Fe + C7H17NO5[葡甲胺] (m/z = 1097); C24H34N8O14P4S2Fe – N3C6H7 [氨基二甲基吡啶片段) (m/z =781); C24H34N8O14P4S2Fe – (2)N3C6H7 (m/z = 660)。
详细描述
本文引用的所有专利参考文献的公开内容通过引用结合到本文中，至它们与本文所示的公开内容一致的程度。如本文所用的，在发明描述和随附的权利要求中，单数形式"一个/种"和"该"意图也包括复数形式，除非上下文明确另外表示。
本文提供了用作造影剂的化合物。如本文所用的"化合物"是指具有通过共价键、配位键和/或离子键保持在一起的原子的分子。
如本文所用的"造影剂"是在医学成像中用于增强身体内的结构或流体的对比的物质。已知的造影剂的实例包括但不限于，放射造影剂和MRI造影剂。
"放射造影剂"是在基于x-射线的扫描期间可增强身体内结构或流体的对比的物质。实例包括但不限于，碘和钡。
"MRI造影剂"是在MRI扫描期间可增强身体内结构或流体的对比的物质(例如，化合物和/或络合物)。实例包括但不限于，顺磁造影剂，例如含钆(III)的试剂或锰螯合物，和超顺磁试剂，例如铁铂颗粒。亦参见Axelsson等的美国专利申请公开号2014/0350193；Lin等的2014/0234210。
在一些实施方案中，使用本发明的造影剂可增强受试者的组织例如动脉和静脉的对比(在CT中亦称为"衰减"，在MRI中亦称为"信号")，极大改进血管解剖学和病理学的描述。可用对比检测的血管疾病的实例包括动脉粥样硬化斑块、血栓症、血管畸形、动脉瘤和动脉解剖。
在一些实施方案中，使用本发明的造影剂可增强受试者的患病组织的"衰减"或"信号"，其中造影材料在"首次通过"血管后短暂地积聚在患病区域的细胞外隔室(间质)中。因此，在肿瘤、感染、炎症、脱髓鞘和急性梗塞组织中经常观察到组织增强。
在一些实施方案中，如本文所教导的造影剂具有小于2,000道尔顿、1,500道尔顿、1,000道尔顿、800道尔顿或500道尔顿的分子量。这样的低分子量试剂可通过例如，允许自血液扩散通过患病的"泄漏"血管，来增强组织的成像。
在一些实施方案中，造影剂包含高自旋铁(Fe(III))或高自旋锰(Mn(II))，其各自具有5个未配对电子，与焦磷酸根和/或双膦酸根络合。
可用于实施本发明的双膦酸根的具体实例包括但不限于，阿伦膦酸根、利塞膦酸根、氯膦酸根、替鲁膦酸根、伊班膦酸根、伊卡膦酸根、唑来膦酸根、帕米膦酸根、亚甲基二膦酸根、米诺膦酸根、奈立膦酸根、奥帕膦酸根、替鲁膦酸根、依替膦酸根(1-羟基亚乙基双膦酸根)和其盐和/或酯。
在一些实施方案中，双膦酸根是1-羟基双膦酸根。
在一些实施方案中，双膦酸根具有下式：
；其中R1是–OH；和R2选自：H、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基。
如本文所用的"烷基"是指饱和的直链或支链，或环状的烃，其含有1-10个碳原子(即，C1-10)。烷基的代表性实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。如本文所用的"低级烷基"是烷基的子集，和是指直链或支链烃基，其含有1-4个碳原子。低级烷基的代表性实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基等。烷基可以任选地被一个或多个合适的取代基，例如卤素、羟基、羧基、胺等取代。
如本文所用的"芳基"是指单环的、碳环的环系统，或双环的、碳环的稠合或直接毗邻的环系统，具有一个或多个芳族环。实例包括但不限于，苯基、茚满基、茚基、四氢萘基等。如所述的，在一些实施方案中，芳基具有两个芳族环，所述环是稠合的或直接毗邻。实例包括但不限于，联苯基、萘基、薁基等。芳基可以任选地被一个或多个合适的取代基，例如烷基、卤素、羟基、羧基、胺等取代。
如本文所用的"杂芳基"是指具有单个环或两个稠合或直接毗邻的环并在至少一个环中含有至少一个(通常1-3个)独立选自氮、氧和硫的杂原子的单价芳族基团。实例包括但不限于，吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、呋喃、噻吩、三唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪等。如所述的，在一些实施方案中，杂芳基具有两个芳族环，所述环是稠合的，或直接毗邻。实例包括但不限于，苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、苯并咪唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹噁啉、苯基-吡咯、苯基-噻吩等。杂芳基可任选地被一个或多个合适的取代基，例如烷基、卤素、羟基、羧基、胺等取代。
除非另外指明，否则用于描述如本文所用的化学基团或部分的命名法按常规进行，其中从左至右阅读名称，与分子的剩余部分的连接点位于名称的右手侧。例如，基团"芳基C1-6烷基"在C1-6烷基端与分子的剩余部分连接。
除非另外指明，在化学基团通过其化学式(包括由"–"表示的末端键部分)描述时，将理解从左至右阅读连接。
对于MRI增强，高自旋Mn(II)是一种优秀的候选顺磁金属，具有5个未配对电子、有利的电子弛豫和水停留时间(Tm<<T1)。作为游离金属，Mn还具有比Gd更低的毒性，具有天然储库和若干加工的自我平衡机制。
在过去，用于MRI的顺磁Mn络合物的开发受到Mn(II)固有的配位不稳定性的挑战(例如，Irving Williams series)，导致在体内Mn(II)倾向于被其它内源金属例如锌过渡金属化(trans-metallated)。然而，本文公开的Mn(II)双膦酸盐络合物具有显著的体内稳定性，当单独作为组织造影材料使用或与其它小分子药物偶联时保持完整。当单独使用时，其最终以类似于市售的基于Gd的造影材料的时间进程通过肾和肝/胆囊/肠清除。
在一些实施方案中，Mn双磷酸盐化合物具有1 Mn : 2双膦酸根(例如，依替膦酸根)的化学计量；具有至少一个配位的H2O (例如，一水合物或二水合物)；具有至少一个碱金属(例如，Na+、K+)或碱土金属(例如，Ca++或Mg++)；和/或具有至少一个额外的阳离子(例如，Na+、葡甲胺等)。
在一些实施方案中，造影剂具有以7特斯拉测量的5、8或10至15、18、20、25、30、35或40 mM-1sec-1的r2弛豫性(例如，在22摄氏度下，2mM Tris缓冲的ddH2O和/或pH 7.0)。不希望受理论的束缚，溶液中游离的Mn (例如，MnCl2盐)具有低T2弛豫/高r2弛豫性(mM-1sec-1)，因为增加的T2*敏感性以及自旋-自旋(T2')效应两者。T2 (并因此，r2)是T2*和T2'二者的函数。水合的游离离子与数个配位的内球水簇集在一起，增加局部磁场不均匀性和在结合的水分子和溶剂水分子之间的自旋-自旋相互作用。当单个Mn离子与配体配位时，簇集并因此T2*效应(和r2弛豫性)减少。通过在结合的水分子和溶剂水分子之间的较少交换，具有仅一个配位内球水的强Mn络合物还具有减少的自旋-自旋相互作用，和因此T2'效应。当单个Mn离子在溶液中变得与配体螯合物完全络合时，之前已经测定螯合物金属的测量的r2为溶液中游离金属的1/30。参见Caravan等, Mol. Imaging 2009, 4:89。因此r2可为络合程度的标记。亦参见图3。
金属的络合可导致造影剂的毒性减少和/或稳定性增加。静脉内给予的游离金属，例如Mn，可具有直接的有害毒性作用。特别是对于游离Mn，心脏毒性可能是一个顾虑，因为负变时性/离子移变效应。例如，1:1 Mn:双膦酸根络合物对比1:2络合物，以及用阳离子例如葡甲胺和胆碱代替Na+和Ca++合成，见到PK/生物分布差异(数据未显示)。在注射期间，毒性也可在相等剂量下以快速心脏和呼吸抑制检测，其用Na+和Ca++ 1:2 Mn:双膦酸根络合物不可见到(数据未显示)。
在一些实施方案中，如本文所教导的络合物可包含一种或多种治疗剂。在这些实施方案中，实时监测治疗剂的递送可通过检测络合物来进行。治疗剂可与造影剂络合或与其中的配体共价连接(直接或通过接头)。
在一些实施方案中，双膦酸根可在金属络合之前与治疗剂直接偶联。在一些实施方案中，治疗剂与双膦酸根的膦酸根之间的桥接碳直接偶联。在一些实施方案中，双膦酸根与治疗剂通过磷酸酯偶联。在一些实施方案中，在金属络合之前，双膦酸根与治疗剂通过接头(例如，亚烷基、亚烷基羰基、羰基亚烷基、羰基、马来酰亚胺、PEG等)偶联。亦参见Kraus等的美国专利号8,247,572。
本发明主要涉及人受试者的扫描和/或治疗，但为兽医目的和为药物筛选和药物开发目的，本发明也可对动物受试者，特别是哺乳动物受试者，例如小鼠、大鼠、狗、猫、家畜和马进行。
如本文所用的术语"治疗"是指赋予罹患疾病的患者益处的任何类型的治疗，所述益处包括患者病况(例如，一个或多个症状)的改进，疾病进展延迟等。
如本文所用的术语"药学上可接受的"意指根据疾病的严重性和治疗的必要性，化合物或组合物适合于给予受试者以实现本文所述的治疗，没有过度的有害副作用。
在以下非限制性实施例中更详细地解释本发明。
实施例
实施例1：用于分子成像和多样疗法的低分子量双膦酸锰络合物
高自旋Mn(II)络合物的示例性合成
向需要的最终体积的双蒸馏水和在恒定搅拌下加入2当量的依替膦酸和4当量的碳酸氢钠。10分钟后溶液的pH将为~ 3.8-4.0。然后pH可进一步通过稀NaOH调节至~5.5-7.0。之后，加入1当量的MnCl2。加入MnCl2后，如所预期的，溶液将变得更加酸性(pH~3-4)，但pH应用适度稀释的碱例如NaOH升高至7.0-7.5。加入Mn(II)之前，当pH为5-7时达到最一致和有效的结果，和预先存在碱金属阳离子(例如，Na)与依替膦酸根上的两个磷酸根氧至少配位，依替膦酸根具有0.70和1.46的pKa。
适度碱性的胺缓冲液例如Tris可初始使用，或在加入具有良好结果的主要试剂后使用，以确保中性或更大的pH，尽管加入Mn之前，至少两个Na+当量/分子依替膦酸似乎是特别有利的。对于此反应，加热不是必需的。
如同下文实施例3中论述的焦磷酸铁络合物一样，产物可用过量的极性有机溶剂(例如，丙酮、MeOH、ETOH)沉淀和分离，然而该具体的络合物在这些溶剂中溶解性更大(亲水性低)，因此沉淀和分离需要更多的时间和挑战。最终固体产物的备选分离也可通过直接冷冻干燥实现。
测试两种相对强的(log K1 >7)配体对于Mn(II)螯合的体内行为，即，次氮基三乙酸(NTA) (与EDTA紧密相关)和3,4-二氢苯甲酸(3,4-DBA)。这两者容易形成Mn(II)配位络合物和显示类似于市售的Gd螯合物的弛豫特征。然而，在静脉内给予后这些试剂的体内MR成像显示对于NTA和3,4-DBA二者相同的生物分布，与游离Mn的释放和肝细胞吸收一致，即，强的实质增强、缺少胆囊增强和没有肾清除的证据(图4A)。
该体内行为也是对于FDA-批准的试剂Teslascan所观察到的。在过去，用于MRI的顺磁Mn络合物的开发受到Mn(II)固有的配位不稳定性的挑战(例如，Irving Williamsseries)，导致在体内Mn(II)倾向于被其它内源金属例如锌过渡金属化。唯一FDA-批准的用于MRI的Mn(II) PM络合物是Teslascan，其目前已经停止使用。Teslascan立即分布于肝，释放游离的Mn，Mn然后被肝细胞吸收。因此，对比增强基于游离的Mn，和被限制在肝中。此外，对于NTA和3,4-DBA两者还观察到心脏增强，指示在进入肝之前游离的Mn释放进入血库。
与NTA和3,4-DBA相比，静脉内给予30 mg/kg Mn(II)依替膦酸盐初始显示显著的动脉血库相，接着肾收集系统和膀胱以及胆囊的快速增强(图4B)。观察到肝实质的增强，尽管比NTA和3,4-DBA显著更少的强度，在给予后10-15分钟出现峰值，和到4小时，回到正常T1值。还注意到肠的增强，但变化较大，认为表示配位络合物从胆囊清除进入小肠。此外，在骨骼肌和长骨中观察到微妙但短暂的T1变化，其在30分钟后回到正常，在主血管中伴有轻度残留T1变化，与血库而非局部实质吸收效果一致。在脑或脊柱中未观察到T1变化(n=20)。
实施例2：造影剂中Mn的络合的差异
发现1-OH双膦酸根和Mn2+的2:1络合物是热力学上有利的。通过在合成期间改变化学计量，当双膦酸根与Mn2+的比率升高超过2:1时未观察到额外的Mn2+络合(图3)。
游离的Mn2+通过测量作为时间的函数的溶剂T2测定，因为Mn2+的r 2为完全螯合的一水合的Mn2+的30倍(Caravan等, Mol. Imaging 2009, 4:89)。1-OH双膦酸根:Mn2+络合物和MnCl2的弛豫性测量以7T在22°C下在2mM Tris缓冲的ddH2O中进行。含钠的溶液用NaOH滴定至pH 7.0。无钠的溶液用相应的阳离子碱(胆碱或葡甲胺)滴定至中性pH。用20 mM Mn2+制备各样品的贮存溶液。对于200微摩尔的样品浓度，r1和r2自常规的基于MR快速自旋回波的映射方法计算。
已发现碱金属阳离子增加2:1双膦酸根:Mn2+络合物的稳定性。含有至少一个Na+阳离子和至少一个Ca2+阳离子的异核络合物形成最稳定的2:1络合物，在没有过量的配体的情况下导致一水合的Mn2+的完全螯合。
实施例3：金属络合的1-羟基乙烷-1,1-双膦酸衍生的小分子药物，用于改良的生物分布、诊断成像和增强的治疗活性
Mn双膦酸盐络合物提供了产生一系列用于MR成像和图像引导的疗法的新型分子成像探针的新机会。1-羟基亚乙基双膦酸根通过它们远离中心碳的R2基团或通过磷酸酯酯化，易于适合偶联，因此可用许多现有的具有已知的靶向和/或治疗活性的小分子药物衍生。
除了骨相关病况的治疗之外，双膦酸盐作为数种恶性肿瘤的化学治疗辅助剂，最近显示重要的前景。认为作用机制是通过抑制二磷酸法尼酯合酶(FDPS)和/或通常利用焦磷酸盐(双膦酸盐的结构类似物)的其它细胞内的酶。与肿瘤亲和小分子和Mn络合的双膦酸盐的细胞内共转运，双膦酸盐能够实现分子成像和除了母体分子的治疗活性之外的第二治疗活性。
最后，值得注意的是，认为如果允许在某些神经元群体中积聚至高浓度，游离的Mn是神经学上毒性的。当Mn的浓度超过细胞内结合库时，与Fe和其它过渡金属一样，Mn促进Fenton-介导的自由基产生，特别是在升高的氧化还原活性物质例如H2O2、抗坏血酸(ascorbate)和醌共存在的情况下。然而，因为Mn在组织中积聚用MRI易于可视化，容易监测含Mn的试剂的选择性递送(事实上，在用高分辨率定量T1映射的全动物MRI实验中，在给予甚至> 10x剂量的Mn双膦酸盐后从未观察到Mn的CNS积聚)。在所公开的发明中，Mn在癌症细胞中的选择性积聚(通过MRI证实)因此能够通过控制的氧化还原介导的细胞毒性(其通过辅助给予肿瘤选择性氧化还原驱动剂例如高剂量的胃肠外抗坏血酸和/或醌还原酶II抑制剂激活)实现又一治疗机会。
数种合成策略用于直接或通过聚乙二醇(PEG)接头标记小分子药物。现在已经合成、表征和初步体内研究了两种前导络合物(lead complexes)，第一种是通过胺封端的PEG接头的亚甲基二膦酸根类似物(方案1B)，和第二种是通过COOH封端的PEG接头偶联的依替膦酸根类似物(方案1C)。两种络合物的试验性数据显示在4T1肿瘤中进行性增强积聚，其大于对于单独的顺磁配位络合物所见到的(图5)。在顺磁给予前30分钟给予未连接的HSP90i化合物的初步数据还说明来自母体药物的PM络合物的一些竞争性抑制。
方案1. 双膦酸根官能化的HSP90抑制剂。A, 癌症细胞选择性的“高积聚”HSP90抑制剂用短的PEG接头衍生，和连接至胺基团，这不干扰分子的HSP90选择性。B, 亚甲基二膦酸根类似物然后连接至PEG。C, 1-羟基双膦酸根类似物连接至PEG。
还合成了4-氨基喹啉醌还原酶2抑制剂氯喹(在许多癌症中具有高的积聚选择性的另一种充分表征的小分子药物)的1-羟基双膦酸根衍生物。除了选择性积聚之外，氯喹作为在化学疗法试验中有效的辅助剂，已显示新近的前景。
方案2. 4-氨基喹啉氯喹的1-羟基双膦酸根衍生物。
小分子药物的1-羟基双膦酸根官能化可通过这些分子的直接缀合或通过与这些小分子和1-羟基双膦酸根类似物两者连接的分子桥接(例如，PEG)实现。它们可用于形成随后的金属络合，用于诊断和/或治疗应用。方案3和方案4提供了用于直接连接至HSP90抑制剂和FDA-批准的药物lapatinib (一种用于治疗一些乳腺癌的“高积聚”酪氨酸激酶抑制剂)的示例性方法。
方案3. 具有胺末端R2基团(上述)的市售可得的1-羟基双膦酸盐和用于直接偶联双膦酸根与HSP90抑制剂的提议的合成。
方案4. 用于lapatinib的直接1-羟基双膦酸根偶联的提议的合成。
实施例4：高自旋焦磷酸铁络合物和其衍生物，用于诊断和治疗应用
研究了Fe(III)和焦磷酸根(P2O7)之间的相互作用。P2O7，一种普遍存在的二磷酸根四价阴离子，是Fe(III)的最强的已知螯合剂之一。开发了用于合成掺有两个P2O7阴离子和一个Fe(III)的顺磁支架的方案，得到高自旋八面体Fe(III)络合物，配位有两个内球水(q =2) (图7A)。以7T场强度，该低分子量络合物的r 1 为5.2 mM-1s-1，以相同的场强度其与最强的市售Gd(III)试剂钆布醇的弛豫性相当。以临床上更相关的场强度1.5 T，Fe(P2O7)2络合物的r 1 增加至35 mM-1s-1，之前对任何基于Fe(III)的造影剂未报道该弛豫性。该支架的显著的对比增强可能与其的两个内水的不寻常的稳定配位，以及通过磷酸根基团的广泛水合介导的显著外球贡献相关。在中性pH和室温下基于与EDTA (log K1 = 26)的竞争性实验，Fe(P2O7)2络合物的稳定性常数(log K1)估算为>22。因此，配位强度高于市售的大环Gd(III)络合物，其通常具有log K1s ~17。Fe(P2O7)2的稳定性与对于各种化学计量的焦磷酸根和Fe(III)之前报道的络合物一致。
动物实验显示Fe(P2O7)2络合物的快速肾清除，提供了进一步的证据，即络合物在体内保持完整。释放进入血库的游离的Fe(III)不再有效地通过肾清除，也不保持能够产生T1增强。以>10倍估计的治疗剂量25 mg/kg快速静脉内推注给予，在24小时和在1周后呼吸速率、心率/节律和行为未急剧改变。
焦磷酸根，当连接至各种配体时，保留形成顺磁Fe(P2O7)2支架的能力。因此，硫胺、肌苷和鸟嘌呤焦磷酸盐衍生物全都能够形成类似的Fe(P2O7)2顺磁络合物。与Fe(III)的2:1络合物的硫胺焦磷酸盐(ThPP)形成也同样体内稳定的顺磁部分。除了说明该顺磁支架的多样性之外，这些实验还表明硫胺作为癌症细胞的潜在靶向部分。
高自旋Fe(III)焦磷酸盐络合物的示例性合成
向需要的最终体积的双蒸馏水和在恒定搅拌下加入1当量的铁盐(例如，氯化铁、乙酸铁、柠檬酸铁等)与2当量的二碱式焦磷酸钠。溶液应保持浑浊。在剧烈搅拌下升高溶液温度至80或90°C，然后加入3当量的碳酸氢钠。因为得到的CO2产生，这应以受测量的方式进行。在加热下以持续剧烈搅拌，经~2-20分钟该溶液将最终澄清，保持浅绿黄色。澄清的时间和颜色的程度取决于试剂的起始浓度和施加的热的相对量。随着溶液澄清，在样品从加热取出时，应继续搅拌。当溶液达到室温时，最终的pH应该是~7.0-7.2。
可对最终溶液的样品进行用氢氧化钠或其它碱另外短暂升高pH至8.0，以测试任何游离的铁，其将作为氧化铁沉淀。用高品质的试剂，上述步骤应导致铁的完全络合和没有沉淀。
如果需要的话，固体产物可用极性有机溶剂例如丙酮、甲醇或乙醇以比率4:1，容易沉淀和分离。然后可将样品在加热下逐渐干燥或在真空下冷冻干燥。固体材料将保持无期限地稳定保存，但明显吸水。
顺磁硫胺焦磷酸盐的示例性合成
在室温下在恒定搅拌下将40 mM硫胺焦磷酸盐和40 mM葡甲胺溶于ddH2O。在恒定搅拌下缓慢加入20 mM FeCl3/H2O。然后加入60 mM NaHCO3 -。最终的pH是6.5 -7。样品冷却，冷冻干燥/冻干直到得到金-橙-棕色分散的玻璃状微珠。干燥后，络合物在室温下保持稳定超过数个月。
前述内容说明了本发明，和不应解释为对其的限制。本发明由以下权利要求限定，其中包括权利要求的等同方案。

Claims (28)

1.磁共振成像(MRI)造影剂，包含具有由下式表示的结构的化合物：
其中，
X是Mn(II)和Y和Z各自独立地是下式的双膦酸根：
，其中：R1是–OH，和R2选自：H、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；
或者其中，
X是Fe(III)和Y和Z各自独立地选自焦磷酸根和双膦酸根；
或其药学上可接受的水合物和/或盐。
2.权利要求1的MRI造影剂，其中所述造影剂具有小于2,000道尔顿的分子量。
3.权利要求1的MRI造影剂，其中所述造影剂具有小于800道尔顿的分子量。
4.权利要求1的MRI造影剂，其中所述化合物是八面体的。
5.权利要求1的MRI造影剂，其中所述化合物是一水合物或二水合物。
6.权利要求1的MRI造影剂，其中所述化合物是包含1-3个阳离子的盐。
7.权利要求6的MRI造影剂，其中所述阳离子选自钠和葡甲胺。
8.权利要求1的MRI造影剂，其中X是Mn(II)和Y和Z各自是下式的双膦酸根：
，其中：R1是–OH，和R2选自：H、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，
或其药学上可接受的水合物和/或盐。
9.权利要求8的MRI造影剂，其中所述双膦酸根是依替膦酸根。
10.权利要求8的MRI造影剂，其中所述化合物具有1:2的化学计量(Mn(II): 双膦酸根)。
11.权利要求8-10中任一项的MRI造影剂，包含：
至少一个与所述Mn(II)配位的水；
至少一个碱金属或碱土金属；和
至少一个另外的阳离子。
12.权利要求1-11中任一项的MRI造影剂，其中所述MRI造影剂具有以7特斯拉、22摄氏度，在2mM Tris缓冲的ddH2O, pH 7.0中测量的5-18 mM-1sec-1的r2弛豫性。
13.权利要求1-12中任一项的MRI造影剂，其中所述MRI造影剂包含至少一种选自钙和镁的碱土金属。
14.权利要求13的MRI造影剂，其中所述MRI造影剂包含钠。
15.权利要求1的MRI造影剂，其中X是Fe(III)和Y和Z各自独立地选自焦磷酸根和双膦酸根，
或其药学上可接受的水合物和/或盐。
16.权利要求15的MRI造影剂，其中所述化合物是Fe(III):(P2O7)2:(H2O)2或其药学上可接受的盐。
17.权利要求15的MRI造影剂，其中所述化合物是：
。
18.权利要求1的MRI造影剂，其中所述化合物与一种或多种治疗剂偶联。
19.权利要求18的MRI造影剂，其中所述一种或多种治疗剂与Y和/或Z共价偶联。
20.组合物，包含在药学上可接受的载体中的权利要求1-19中任一项的MRI造影剂。
21.权利要求20的组合物，其中所述组合物经配制用于静脉内或动脉内给予。
22.权利要求20或21的组合物，其中所述药学上可接受的载体是水或磷酸盐缓冲盐水。
23.权利要求20-22中任一项的组合物，其中所述组合物具有6.0-8.0的pH。
24.权利要求20-22中任一项的组合物，其中所述组合物具有7.0-7.4的pH。
25.权利要求20-24中任一项的组合物，其中所述组合物具有1:2的Mn(II):双膦酸根的化学计量。
26.对受试者进行磁共振成像(MRI)扫描的方法，包括在所述MRI扫描之前和/或期间给予所述受试者权利要求20-25中任一项的组合物。
27.给予需要的受试者治疗剂的方法，包括以治疗有效量给予所述受试者权利要求18或19的MRI造影剂。
28.权利要求27的方法，还包括在所述受试者中用MRI检测MRI造影剂。
CN201680002995.2A 2015-04-24 2016-04-22 用作成像剂的具有双膦酸根或焦磷酸根的金属络合物 Active CN106999612B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562152417P 2015-04-24 2015-04-24
US62/152417 2015-04-24
PCT/US2016/028946 WO2016172552A1 (en) 2015-04-24 2016-04-22 Metal complexes with bisphosphonate or pyrophosphate useful as imaging agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106999612A true CN106999612A (zh) 2017-08-01
CN106999612B CN106999612B (zh) 2021-03-12

Family

ID=55949108

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680002995.2A Active CN106999612B (zh) 2015-04-24 2016-04-22 用作成像剂的具有双膦酸根或焦磷酸根的金属络合物
CN201680086886.3A Active CN109310786B (zh) 2015-04-24 2016-10-26 可用作显像和治疗剂的锰与取代双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐的配合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680086886.3A Active CN109310786B (zh) 2015-04-24 2016-10-26 可用作显像和治疗剂的锰与取代双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐的配合物

Country Status (9)

Country Link
US (3) US11027028B2 (zh)
EP (1) EP3180036B1 (zh)
JP (2) JP6378837B2 (zh)
KR (2) KR102666366B1 (zh)
CN (2) CN106999612B (zh)
AU (1) AU2016252864B2 (zh)
CA (2) CA2983829C (zh)
ES (1) ES2713251T3 (zh)
WO (2) WO2016172552A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108285421A (zh) * 2018-01-26 2018-07-17 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法
WO2022142539A1 (zh) * 2020-12-30 2022-07-07 华南理工大学 一种米诺膦酸钙配合物及其制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2983829C (en) 2015-04-24 2024-04-02 Duke University Metal complexes with bisphosphonate or pyrophosphate useful as imaging agents
US10660884B2 (en) 2015-11-02 2020-05-26 University Of Rochester Phosphonate-chloroquine conjugates and methods using same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100247607A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Psivida Us, Inc. Implantable formulations of bisphosphonic acids
US20140234210A1 (en) * 2011-07-08 2014-08-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Metal bisphosphonate nanoparticles for anti-cancer therapy and imaging and for treating bone disorders

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
JPH0678247B2 (ja) 1988-10-04 1994-10-05 大塚製薬株式会社 Ｎｍｒ造影用鉄含有製剤
US6207673B1 (en) 1997-03-12 2001-03-27 The University Of North Carolina At Chapel Hill Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors
MXPA02000684A (es) 1999-07-19 2003-07-21 Univ North Carolina Conjugados de bloqueadores del canal de sodio y metodos de uso de los mismos.
US6624317B1 (en) 2000-09-25 2003-09-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill Taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents
US6593334B1 (en) 2002-05-02 2003-07-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Camptothecin-taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents
US6566393B1 (en) 2002-06-21 2003-05-20 The University Of North Carolina At Chapel Hill Etoposide analogs and methods of use thereof
US7122189B2 (en) 2002-08-13 2006-10-17 Enzon, Inc. Releasable polymeric conjugates based on aliphatic biodegradable linkers
US20060074105A1 (en) 2004-09-20 2006-04-06 Serenex, Inc. Substituted quinoline and quinazoline inhibitors of quinone reductase 2
WO2006116057A2 (en) 2005-04-21 2006-11-02 Duke University Facilitated transport of bisphosphonates by vitamin c
WO2007140282A1 (en) 2006-05-24 2007-12-06 Peg Biosciences Peg linker compounds and biologically active conjugates thereof
US8178709B2 (en) 2009-07-21 2012-05-15 Biolink Life Sciences, Inc. Iron preparation suitable for pharmaceutical formulation and process for the preparation thereof
US20120076770A1 (en) * 2009-08-12 2012-03-29 Virginia Espina Modulation of autophagy and and serotonin for treatment of multiple myeloma related diseases
EP2572736A1 (en) * 2011-09-23 2013-03-27 Spago Imaging AB Nanostructures comprising manganese
EP2879675B1 (en) 2012-08-06 2019-11-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
US9255116B2 (en) * 2012-09-11 2016-02-09 Kumar Ranjan Bhushan Multimeric dual-modality breast cancer diagnostic agents
CA2983829C (en) 2015-04-24 2024-04-02 Duke University Metal complexes with bisphosphonate or pyrophosphate useful as imaging agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100247607A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Psivida Us, Inc. Implantable formulations of bisphosphonic acids
US20140234210A1 (en) * 2011-07-08 2014-08-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Metal bisphosphonate nanoparticles for anti-cancer therapy and imaging and for treating bone disorders

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRUNO DEMORO ET AL.: "Bisphosphonate metal complexes as selective inhibitors of Trypanosoma cruzi farnesyl diphosphate synthase", 《DALTON TRANS.》 *
CHRIS LASCOLA ET AL.: "Derivable high spin Fe(III) and Mn(II) phosphonate scaffolds for Molecular MRI", 《PROC. INTL. SOC. MAG. RESON. MED.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108285421A (zh) * 2018-01-26 2018-07-17 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种微通道反应器合成拉帕替尼中间体的方法
WO2022142539A1 (zh) * 2020-12-30 2022-07-07 华南理工大学 一种米诺膦酸钙配合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP6378837B2 (ja) 2018-08-22
KR20170140279A (ko) 2017-12-20
CA3021425A1 (en) 2017-10-26
US10293062B2 (en) 2019-05-21
WO2017184200A1 (en) 2017-10-26
KR20180133901A (ko) 2018-12-17
EP3180036B1 (en) 2018-11-28
KR102666366B1 (ko) 2024-05-20
JP2018510840A (ja) 2018-04-19
US11027028B2 (en) 2021-06-08
CN106999612B (zh) 2021-03-12
AU2016252864A1 (en) 2017-11-09
JP2019514491A (ja) 2019-06-06
ES2713251T3 (es) 2019-05-20
CA3021425C (en) 2023-11-14
CN109310786A (zh) 2019-02-05
CA2983829C (en) 2024-04-02
AU2016252864B2 (en) 2021-10-14
US20190111160A1 (en) 2019-04-18
US20190231907A1 (en) 2019-08-01
EP3180036A1 (en) 2017-06-21
CA2983829A1 (en) 2016-10-27
US11351275B2 (en) 2022-06-07
WO2016172552A1 (en) 2016-10-27
CN109310786B (zh) 2021-07-09
JP7029176B2 (ja) 2022-03-03
US20170189562A1 (en) 2017-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11351275B2 (en) Metal complexes with bisphophonate or pyrophosphate useful as imaging agents
CA3004458C (en) Long-lived gadolinium based tumor targeted imaging and therapy agents
US20090317327A1 (en) Aqueous Dispersion of Superparamagnetic Single-Domain Particles, Production and Use Thereof in Diagnosis and Therapy
Shi et al. Copper (II)-disulfiram loaded melanin-dots for cancer theranostics
JP2012520871A (ja) 常磁性−イノシトールフォスフェート複合体を用いた磁気共鳴映像用造影剤
Mallik et al. Porous Silica Nanospheres with a Confined Mono (aquated) Mn (II)-Complex: A Potential T 1–T 2 Dual Contrast Agent for Magnetic Resonance Imaging
CA3182120A1 (en) Methods for image-guided radiotherapy
EP2647391B1 (en) Mri contrast agent containing composite particles
RU2663286C1 (ru) Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 2-амино-2-метилпропионовую кислоту и/или 2-(n-метиламино)-2-метилпропионовую кислоту, и способ диагностики с использованием этого препарата
AU2017371069A1 (en) Bismuth-gadolinium nanoparticles
KR102522843B1 (ko) 중수소화된 2-아미노-2-메틸프로피온산 및/또는 2-(n-메틸아미노)-2-메틸프로피온산을 포함하는, 종양성 질환의 자기공명진단을 위한 제제, 및 상기 제제를 이용한 진단방법
US20160235866A1 (en) Mri contrast agents for cell labeling
Valentiner et al. [18F] FDG and [18F] FLT PET-CT and MR imaging of human neuroblastomas in a SCID mouse xenograft model
Harvey Paramagnetic Probes for Magnetic Resonance
EA044027B1 (ru) Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 2-амино-2-метилпропионовую кислоту и/или 2-(n-метиламино)-2-метилпропионовую кислоту, и способ диагностики с использованием этого препарата
KR20160027806A (ko) 금이온을 포함하는 이노시톨 폴리포스페이트 복합체, 및 그의 용도 및 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant