JP7029176B2 - イメージング剤及び治療薬として有用な置換ビスホスホネートを有するマンガン錯体 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年4月22日に出願されたPCT/US2016/028946の優先権を請求する。
本発明は一部、国防総省によって与えられた助成金番号W81XWH-12-1-0447の下で政府支援によって行われた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
Y-X-Z
[式中、
XはMn(II)であり、Y及びZはそれぞれ独立して、式
R1は-OHであり、
R2、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ独立して、H、アルキル(例えば、低級アルキル)、又は-LR’であり、R2、R3、R4、R5及びR6の少なくとも1つは-LR’であり、
各Lは、存在し又は存在せず、存在する場合には連結基であり、
各R’は独立して治療薬(例えば、細胞毒)である)
のビスホスホネートである]
によって表される構造を有する化合物又は医薬として許容されるその水和物及び/若しくは塩が提供される。
を有する。一部の実施形態において、R2、R3、R4、R5及びR6の少なくとも1つは-LR’である。
のような、アルキレン、アルキレンカルボニル、カルボニルアルキレン、カルボニル基又はマレイミドであることができる。このようなアルキレン基は、飽和であっても不飽和であってもよく、C1~C4アルキル、ハロ、フェニル又はハロ置換フェニルで1、2、3又は4回置換されていてもよい。例は、以下の通りである。
このような化合物は、いずれか又は両方の末端で、なおも更なる連結基を提供する上記のような置換又は無置換アルキレン、アルキレンカルボニル、カルボニルアルキレン又はカルボニル基によって更に置換されていてもよい。例は、以下の通りである。
本発明は主として、ヒト対象のスキャニング及び/又は治療に関するが、本発明は動物対象、特に哺乳動物対象、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜及びウマに対して獣医学の目的で、並びに/又は薬物スクリーニング及び/若しくは薬物開発の目的で実施することもできる。
分子イメージング及び多重療法のための低分子量マンガンビスホスホネート錯体
高スピンMn(II)錯体の合成例
所望の最終容量の再蒸留水に絶えず撹拌しながら、2当量のエチドロン酸及び4当量の炭酸水素ナトリウムを添加する。溶液のpHは、10分後に約3.8~4.0となる。その後、pHは、希NaOHによって約5.5~7.0に更に調整することができる。この後、1当量のMnCl2を添加する。MnCl2の添加後、溶液は予想通り、より酸性(pH約3~4)となるが、pHは中程度に希釈した塩基、例えば、NaOHで7.0~7.5に上昇させるべきである。最も一貫性のある有効な結果は、Mn(II)添加前にpHが5~7であり且つアルカリ金属カチオン(例えば、Na)が予め存在して、pKaが0.70及び1.46のエチドロネート上の2つのホスフェート酸素と少なくとも配位結合している場合に、達成された。
造影剤中のMnの錯体形成の差異。
1-OHビスホスホネートとMn2+の2:1錯体が熱力学的に有利であることが判明した。合成中に化学量論を変えることによって、ビスホスホネート対Mn2+の比が2:1より高くなっても、Mn2+の追加の錯体形成は観察されない。(図3)
体内分布の変更、画像診断及び治療活性の向上のための、金属と錯体形成した1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸由来の小分子薬物
Mnビスホスホネート錯体は、MRイメージング及び画像誘導療法のための一連の新規分子イメージングプローブを創出する新しい機会を提供する。1-ヒドロキシルエチレンジホスホネートは、中心炭素から離れたR2基を介して又はリン酸エステル化によって容易に結合することができ、したがって、公知のターゲティング及び/又は治療活性を有する多くの既存の小分子薬物を用いて誘導体化させることができる。
MRI誘導療法のプロトコール例
治療用化合物への常磁性官能基の導入は、薬物の薬物動態及び体内分布のリアルタイムMRイメージングを可能にする。一例において、常磁性医薬品を、従来の経路、例えば、経口又は静脈内送達によって患者に投与し、次いで、投与後にMRIスキャンを行って、種々の組織区画における薬物レベルを決定する。MRIは、所与の医薬品の固有の体内分布特性及び治療目標に応じて、薬物投与の直後に、薬物投与から1~24時間以内に又は薬物投与から2日以上のうちに行うことができる。組織への薬物蓄積の検出及び測定に定量的(例えば、T1マッピング)及び定性的(例えば、T1及びT2加重)取得配列を利用することによって、MRIは、個々の患者における所与の医薬品の薬物動態挙動を特徴づけることができ、それにより、治療レベルが達成され且つ健常組織への蓄積が最小になるように最適な投薬を誘導することができる。
[請求項1]
磁気共鳴画像法(MRI)造影剤及び治療薬として有用な化合物であって、
Y-X-Z
[式中、
XはMn(II)であり、Y及びZはそれぞれ独立して、式
[化1]
(式中、
R1は-OHであり、
R2、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ独立して、H、アルキル、又は-LR’であり、R2、R3、R4、R5及びR6の少なくとも1つは-LR’であり、
各Lは、存在し又は存在せず、存在する場合には連結基であり、
各R’は独立して治療薬である)
のビスホスホネートである]
によって表される構造を有する化合物又は医薬として許容されるその水和物及び/若しくは塩。
[請求項2]
R2が-LR’であり、R3、R4、R5及びR6が、それぞれ独立して、H又はアルキル(例えば、低級アルキル)である、請求項1に記載の化合物。
[請求項3]
前記化合物が、1:2(Mn(II):ビスホスホネート)の化学量論で医薬組成物中に提供される、請求項1に記載の化合物。
[請求項4]
Lが、ポリ(アルキレンオキシド)を含む、請求項1に記載の化合物。
[請求項5]
前記治療薬が、細胞毒である、請求項1に記載の化合物。
[請求項6]
前記細胞毒が、抗がん薬又は抗微生物薬である、請求項5に記載の化合物。
[請求項7]
前記細胞毒が、ラパチニブ、アミノキノリン類及びHSP-90阻害剤からなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
[請求項8]
前記造影剤が、2,000ダルトン未満の分子量を有する、請求項1に記載の化合物。
[請求項9]
前記化合物が、八面体である、請求項1に記載の化合物。
[請求項10]
前記化合物が、一水和物又は二水和物である、請求項1に記載の化合物。
[請求項11]
前記化合物が、1から3個のカチオンを含む塩である、請求項1に記載の化合物。
[請求項12]
前記カチオンが、ナトリウム及びメグルミンから選択される、請求項11に記載の化合物。
[請求項13]
前記Mn(II)と配位している少なくとも1つの水分子と、
少なくとも1つのアルカリ金属又はアルカリ土類金属と、
少なくとも1つの追加のカチオンと
を含む、請求項1から12のいずれか1項に記載の化合物。
[請求項14]
前記化合物が、2mM Tris緩衝ddH2O、pH7.0において、7テスラ、摂氏22度において測定して、5から18mM-1sec-1のr2緩和度を有する、請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物。
[請求項15]
前記化合物が、カルシウム及びマグネシウムから選択される少なくとも1種のアルカリ土類金属を含む、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
[請求項16]
前記化合物が、ナトリウムを含む、請求項15に記載の化合物。
[請求項17]
請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物を、医薬として許容される担体中に含む組成物。
[請求項18]
前記医薬として許容される担体が、水又はリン酸緩衝生理食塩水である、請求項17に記載の組成物。
[請求項19]
前記組成物が、6.0から8.0のpHを有する、請求項17又は18に記載の組成物。
[請求項20]
対象に対して磁気共鳴画像法(MRI)スキャンを行う方法であって、前記MRIスキャンの前及び/又は前記MRIスキャンの間に請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物又は請求項17から19のいずれか1項に記載の組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
[請求項21]
それを必要とする対象に治療薬を投与する方法であって、請求項1から16のいずれか1項に記載の化合物又は請求項17から19のいずれか1項に記載の組成物を治療有効量で前記対象に投与するステップを含む、方法。
[請求項22]
前記対象において化合物をMRIで検出するステップを更に含む、請求項21に記載の方法。
[請求項23]
前記投与するステップが、前記検出するステップに基づいて調整される(例えば、針の配置、投与量、送達速度など)、請求項22に記載の方法。
[請求項24]
前記対象が、がんの治療を必要としている、請求項21から23のいずれか1項に記載の方法。
[請求項25]
前記対象が、微生物感染の治療を必要としている、請求項21から23のいずれか1項に記載の方法。
[請求項26]
前記微生物感染が、治療抵抗性又は慢性の細菌感染である、請求項25に記載の方法。
Claims (25)
- R 3 、R4、R5及びR6が、それぞれHである、請求項1に記載の造影剤。
- 前記錯体が、1:2(Mn(II):ビスホスホネート)の化学量論で医薬組成物中に提供される、請求項1に記載の造影剤。
- Lが、ポリ(アルキレンオキシド)を含む、請求項1に記載の造影剤。
- 前記治療薬が、細胞毒である、請求項1に記載の造影剤。
- 前記細胞毒が、抗がん薬又は抗微生物薬である、請求項5に記載の造影剤。
- 前記細胞毒が、ラパチニブ、アミノキノリン類及びHSP-90阻害剤からなる群から選択される、請求項5に記載の造影剤。
- 前記造影剤が、2,000ダルトン未満の分子量を有する、請求項1に記載の造影剤。
- 前記錯体の化学構造が、八面体である、請求項1に記載の造影剤。
- 前記錯体が、一水和物又は二水和物である、請求項1に記載の造影剤。
- 前記錯体が、1から3個のカチオンを含む塩である、請求項1に記載の造影剤。
- 前記カチオンが、ナトリウム及びメグルミンから選択される、請求項11に記載の造影剤。
- 前記Mn(II)と配位している少なくとも1つの水分子と、
少なくとも1つのアルカリ金属又はアルカリ土類金属と、
少なくとも1つの追加のカチオンと
を含む、請求項1から12のいずれか1項に記載の造影剤。 - 前記錯体が、2mM Tris緩衝ddH2O、pH7.0において、7テスラ、摂氏22度において測定して、5から18mM-1sec-1のr2緩和度を有する、請求項1から13のいずれか1項に記載の造影剤。
- 前記錯体が、カルシウム及びマグネシウムから選択される少なくとも1種のアルカリ土類金属を含む、請求項1から14のいずれか1項に記載の造影剤。
- 前記錯体が、ナトリウムを含む、請求項15に記載の造影剤。
- 前記医薬として許容される担体が、水又はリン酸緩衝生理食塩水である、請求項17に記載の組成物。
- 前記組成物が、6.0から8.0のpHを有する、請求項17又は18に記載の組成物。
- 対象に対して磁気共鳴画像法(MRI)スキャンを行うための請求項17~19のいずれか1項に記載の組成物であって、前記MRIスキャンの前及び/又は前記MRIスキャンの間に前記対象に投与することにより用いられる、組成物。
- 前記錯体又は医薬として許容されるその水和物及び/若しくは塩を治療有効量で含む、請求項17~19のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記対象において前記錯体又は医薬として許容されるその水和物及び/若しくは塩をMRIで検出するために用いられる、請求項21に記載の組成物。
- 前記対象が、がんの治療を必要としている、請求項21または22に記載の組成物。
- 前記対象が、微生物感染の治療を必要としている、請求項21または22に記載の組成物。
- 前記微生物感染が、治療抵抗性又は慢性の細菌感染である、請求項24に記載の組成物。
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