WO2000001688A1 - Composes heteroaryle a cinq elements - Google Patents

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WO2000001688A1
WO2000001688A1 PCT/JP1999/003549 JP9903549W WO0001688A1 WO 2000001688 A1 WO2000001688 A1 WO 2000001688A1 JP 9903549 W JP9903549 W JP 9903549W WO 0001688 A1 WO0001688 A1 WO 0001688A1
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WO
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group
compound
ester
pyridin
phenyl
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Application number
PCT/JP1999/003549
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tomio Kimura
Akihiro Kawara
Akira Nakao
Shigeru Ushiyama
Takaichi Shimozato
Keisuke Suzuki
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
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Publication of WO2000001688A1 publication Critical patent/WO2000001688A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Definitions

  • the present invention relates to 5-membered heteroaryl compounds useful as pharmaceuticals. More specifically, antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory drugs that have an inhibitory effect on the production of inflammatory site power-ins such as interleukin (IL) -1, IL-6, IL-8, and tumor necrosis factor (TNF)
  • IL interleukin
  • IL-6 interleukin-6
  • IL-8 tumor necrosis factor
  • TNF tumor necrosis factor
  • the present invention also relates to 5-membered heteroaryl compounds useful as therapeutic agents for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, bone diseases such as osteoporosis, and the above-mentioned diseases involving cytokines.
  • NSAIDs non-steroid anti-inflammatory drugs
  • PG prostaglandin
  • DMA RD immunomodulator
  • cytoforces active substances, collectively referred to as cytoforces, produced by immunocompetent cells have been discovered.
  • IL interleukin
  • IL-6 IL-6
  • IL-8 tumor necrosis factor
  • TNF tumor necrosis factor
  • inflammatory mediators such as leukocyte migration, induction of acute phase proteins, and activation of osteoclasts
  • these inhibitors of inflammatory cytokine production have unusual functions. It is expected to be a new generation of antipyretic, analgesic and anti-inflammatory drugs by mechanisms, as well as therapeutic agents for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, bone diseases such as osteoporosis, and other diseases involving the aforementioned cytokines.
  • autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis
  • bone diseases such as osteoporosis
  • other diseases involving the aforementioned cytokines aforementioned cytokines.
  • the heteroaryl compounds having the action of suppressing the production of inflammatory cytokines for example, the following compounds are specifically disclosed in WO97 / 58878, but their efficacy, pharmacokinetics and safety are described below. Therefore, the development of even better compounds is desired.
  • the present inventors have conducted intensive studies over many years on the synthesis of the 5-membered heteroaryl compound capable of suppressing the production of the above-mentioned inflammatory cytokine and its pharmacological action.
  • the present inventors have found that a 5-membered heteroaryl compound having at least three cyclic groups has an excellent inhibitory effect on production of inflammatory cytokines, and thus completed the present invention.
  • the present invention is a.
  • HA represents a 5-membered heteroaryl ring
  • Ar 1 and Ar 2 are the same or different and are each an aryl group, a heteroaryl group, an aryl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group / 3, or Group ⁇ and a substituent group] 3 represents a heteroaryl group substituted with a group selected from
  • Q represents an arylene group, a heteroarylene group, a substituent group ⁇ and a substituent group; an arylene group substituted with a group selected from 3, a substituent group ⁇ and a group selected from a substituent group.
  • R 1 is a group bonded to a carbon atom on the ring, and includes a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, and an alkyl group having 2 to 15 carbon atoms.
  • An alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms substituted by 1 to 3 groups, a carbon number of 2 to 15 substituted by 1 to 3 groups selected from a substituent group ⁇ and a substituent group ⁇ 1 represents 5 alkynyl groups, halogen atoms or nitro groups,
  • R 2 is a group bonded to a nitrogen atom on the ring, and includes a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, and an alkyl group having 2 to 15 carbon atoms.
  • a quinyl group an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from a substituent group ⁇ and a substituent group ⁇ , selected from a substituent group ⁇ and a substituent group ⁇
  • An alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups, or 2 to 1 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from a substituent group ⁇ and a substituent group ⁇ Represents 5 alkynyl groups,
  • R 3 is a general formula 1 WR 4 , — OWR 4 , 1 S (O) m WR 4 , 1 N (WR 4 ) R 5 ,-SON (WR 1 R 5 , -CON (WR 4 ) R 5 , — COWR 4 or
  • a group having one PO (OR 6 ) (OR 7 )
  • W represents an alkylene group, a lower alkenylene group, a cycloalkylene group, a cycloalkenylene group or a lower alkynylene group,
  • R 5 , R 8 and are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms , An aryl group, an aralkyl group, a heteroaryl group, a heteroarylalkyl group or a protecting group;
  • R 6 and R 7 are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms, or Represents an aralkyl group.
  • ring A contains three atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen; and (b) ring A selected from oxygen, sulfur and nitrogen And one of them is an oxygen atom or a sulfur atom, R and R 2 are not present,
  • Halogen atom, Shiano group in a nitro group NR ⁇ R 1 1 (wherein, R 1 0 and R 1 1 are the same or different, each represents a hydrogen atom, C 1 to 1 5 alkyl group or a halogeno-lower carbon Represents an alkyl group or, together with the nitrogen atom to which they are attached, forms a heterocyclyl group containing at least one nitrogen atom.), OR 10 ( In the formula, R 1 Q has the same meaning as described above.) And SR 1 Q (wherein, R 1 Q has the same meaning as described above), [Substituent group / 3]
  • Aryl group, heteroaryl group, and heterocyclyl group (these groups may be substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group ⁇ and substituent group / 3.) .
  • preferred compounds include
  • ring 5 is a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom and optionally further containing an oxygen atom or a nitrogen atom,
  • Ar 1 is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing one or two nitrogen atoms, or a nitrogen atom substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group / 3.
  • Ar 1 is selected from pyridyl, pyrimidinyl, a substituent group and a substituent group substituted with a group selected from the substituent group, or a substituent group ⁇ and a substituent group] 3
  • a r 1 is 4 one pyridyl, or 4 compound of one pyridyl substituted with Ru selected group from substituent group ⁇ and Substituent group,
  • Ar 2 is an aryl group, a heteroaryl group or an aryl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ and substituent group ⁇ , and (10) Ar 2 is an aryl group or a substituent group ⁇ and a substituent group (a compound which is an aryl group substituted with a group selected from 3;
  • R 3 is a group having the general formula — WR 4 , one OWR 4 or — S (O) m WR 4 ;
  • Kiichi Q-R 3 is represented by the following general formula (II)
  • cyclic group represents a divalent 3- to 8-membered saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom in the definition of Q
  • R 3 a is in the definition of R 3, the general formula one WR 4, one S (O) m WR 4,
  • more preferred compounds include
  • R 4 is an azide group, a nitro group, a thiocyanate group or a group PO (OR 6 ) (OR 7 ) wherein R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are as defined above.
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, or 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from a substituent group ⁇ and a substituent group ⁇ Compounds that are 15 alkyl groups,
  • R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, or 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from a substituent group ⁇ and a substituent group ⁇ .
  • Another object of the present invention is to provide a medicament comprising as an active ingredient the compound according to any one of the above (1) to (37), a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof. Is to do.
  • Such medicaments may include medicaments for preventing or treating diseases involving inflammatory site forces, including, for example, analgesic-anti-inflammatory, anti-viral, and rheumatoid arthritis, deformities Osteoarthritis, allergic diseases, asthma, sepsis, psoriasis, osteoporosis, autoimmune diseases (eg, systemic lupus erythematosus, ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.), diabetes, glomerulonephritis, hepatitis, arteries
  • Examples include prophylactic or therapeutic agents for sclerosis, especially analgesic / anti-inflammatory agents, and rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic diseases, sepsis, psoriasis, osteoporosis, ulcerative colitis, diabetes And prophylactic or therapeutic agents for hepatitis and arteriosclerosis.
  • the present invention provides any one of the above (1) to (37) for producing a medicament (particularly, a medicament for preventing or treating a disease associated with inflammatory site force-in).
  • a medicament particularly, a medicament for preventing or treating a disease associated with inflammatory site force-in.
  • 5-membered heteroaryl ring is defined as furan, thiophene, pyrroyl, oxazole, isoxazole, thiazolyl, isothiazole, imimi
  • a 5-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms such as dazole, pyrazole and triazole; preferably, pyrrol, imidazole or oxazole Is a 5-membered aromatic heterocyclic ring which contains at least one nitrogen atom and may further contain an oxygen atom or a nitrogen atom, and is most preferably pyrrol.
  • Aryl group in the definition of Ar 1 , Ar 2 , R 5 , R 8 , R 9 and the substituent group ⁇ ; and “aryl group ⁇ and the substitution in the definition of Ar 1 and Ar 2.
  • the “aryl group” of the “aryl group substituted with a group selected from the group of groups” is, for example, an aromatic carbon group having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, indenyl, naphthyl, phenanthryl, and anthracenyl. Represents a hydrogen group, preferably phenyl or naphthyl, and most preferably phenyl.
  • the “aryl group” may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and examples of such a group include 5-indanyl. it can.
  • the “aryl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group / 3” in the definition of Ar 1 and Ar 2 is preferably from the substituent group ⁇ and the substituent group 3 Represents an aryl group substituted with 1 to 4 groups selected, more preferably an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group ⁇ and substituent group 3 Group.
  • heteroaryl group of the “heteroaryl group substituted by the selected group” is defined as: furinole, chenyl, pyrrolinole, pyrazolyl, imidazolinole, oxazolyl, isoxazolinole, thiazolyl, isotizazolinole, triazolyl.
  • Te Trazolinore Chia A 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, such as diazolyl, bilanyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, and birazinyl; Is a sulfur atom, oxygen atom and oxygen atom such as furyl, chenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isotizazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazuryl.
  • a r 1 is more preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 nitrogen atoms such as pyridyl or pyrimidinyl, and particularly preferably 4-pyridyl or 4-pyrimidyl, most preferably 4-pyridyl.
  • Ar 2 is even more preferably furyl or phenyl.
  • heteroaryl group may be condensed with another cyclic group, and examples of such a group include indolyl, benzofuranyl, benzochel, isoquinolyl, quinolyl and the like. Can be.
  • 3” in the definition of Ar 1 and Ar 2 is preferably a substituent group ⁇ and a substituent group 3 And represents a heteroaryl group substituted with 1 to 3 groups selected from 1 to 3, more preferably 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ and the substituent group. It is a heteroaryl group.
  • the “arylene group” in the definition of Q and the “arylene group” of the “arylene group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group 0” include 6 to 14 carbon atoms.
  • a divalent group of an aromatic hydrocarbon preferably a divalent group of an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms such as phenylene and naphthylene, and more preferably , 1,4-phenylene, 1,3-phenylene or 1,4-naphthylene, most preferably 1,4-phenylene.
  • the “arylene group” may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and examples of such a group include indane-1,4,7-diyl and the like. be able to.
  • arylene group preferably represents an arylene group substituted with one or two groups selected from the substituent group ⁇ and the substituent group / 3, more preferably the substituent group ⁇ and the substituent It is an arylene group substituted with one group selected from group / 3.
  • 3” includes furanylene, chenylene, and pyrrolylene.
  • heteroarylene group may be condensed with another cyclic group, and examples of such a group include indole-4,7-diyl, benzothiophene-14, 7-Zill and the like.
  • the “heteroarylene group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group / 3” in the definition of Q is preferably 1 to 2 substituents selected from the substituent group ⁇ and the substituent group. And represents a heteroarylene group substituted with a group, and more preferably a heteroarylene group substituted with one group selected from the substituent group ⁇ and the substituent group / 3.
  • a divalent 3- to 8-membered saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom includes one nitrogen atom, and further includes a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom
  • Jigir, Pipera Mention may be made of groups such as gingyl, morpholindyl and thiomorpholindyl. More preferably, it is a divalent group of a 4- to 6-membered saturated heterocyclic ring which contains one nitrogen atom and may further contain one sulfur atom, oxygen atom or nitrogen atom.
  • the group QR 3 is preferably represented by the following general formula (II):
  • the cyclic group Represents “a divalent 3- to 8-membered saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom” in the definition of Q. ).
  • Examples of the alkyl group having 1 to 15 carbon atoms of the "alkyl group having 1 to 15 carbon atoms substituted with” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, and isobutyl.
  • Heptinole 4 Monomethylheptyl 5—Methylheptyl, 6—Methylheptyl, 1 1-pro pinole pentinole, 2-ethylhexenole, 5, 5—dimethinolehexenole, noninole, 3—methinoleoctinole, 4-methyloctinole, 5—methyloctinole, 6-methylinoleoctyl —Ethylheptyl, 6, 6 —Dimethinole heptinole, decyl, 1—Methinolenoninole, 3—Methinorenonyl, 8—Methinolenoninole, 3 —Ethyloctyl, 3,7—Dimethyloctyl, 7,7—Dimethyloctyl, 4,8,8 Linear or branched alkyl such as dimethylnonyl, dodecyl, tridecyl, t
  • 3 and “lower alkyl group” in “lower alkyl group substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group ⁇ ” are defined as having 1 carbon atom And represents a straight-chain or branched-chain alkyl having from 1 to 6 carbon atoms. Examples of such a group include alkyls having 1 to 6 carbons out of the alkyls listed as “alkyl having 1 to 15 carbons”. Individuals can be mentioned. It is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably methyl, ethyl or propyl, particularly preferably methyl or ethyl, and most preferably methyl. .
  • alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms of the ⁇ alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ '' include vinyl, 2—Pininole, 1—Metinole 2—Pininole, 2—Metinole 2—Pininole, 2— Ethyl 2-propenyl, 2-buteninole, 1-methinole-1-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 1-ethynyl-2-buteninole, 3-butenyl, 1-methinolene 3-buteninole, 2-methylinole 3 —Buteninole, 1-etinole 3—buteninole, 2—pentenino
  • Linear or branched chains such as teninole, 7-octenyl, 8-nonenyl, 9-decenyl, 10-indesenyl, 11-dodecenyl, 12-tridecenyl, 13-tetradecenyl, 14-pentadecenyl Alkenyl groups may be mentioned, preferably, vinyl, 2-propinole, 1-methinole 2-propidinole, 2-methylinole 2- 2-propeninole, 2-ethynole 1-2-propeninole, 2- Buteninole, 1-Methinole-1 2-buteninole, 2-Methyl-2-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 2-Methynole-3-butenyl, 1-Ethynole 3-butenyl, 2-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pen
  • alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms of the alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from the group ⁇ include, for example, Pier, 1-methyl-2-propyninole, 2-methyl-2-propynyl, 2-ethyl-2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 2-methylinole 2-butyninole, 1-ethynole 2 —butininole, 3- Butyninole, 1-Methynole-1 3-butynyl, 2-Methyl-3-butynyl, 1-Ethyl-3- 3-butynyl, 2-pentinyl, 1-Methyn
  • the “halogen atom” in the definition of R 1 and the substituent group ⁇ indicates a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • the substituent group ⁇ is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • alkylene group in the definition of W means methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethylethylene, pentamethylene, 1,1 dimethylinomethylene
  • alkylene group having 1 to 10 carbon atoms such as dimethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, decamethylene.
  • it is a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, still more preferably, Methylene, ethylene or trimethylene, particularly preferably methylene or ethylene.
  • “Lower alkenylene group” in the definition of W means vinylene, 1-methylvinyl A straight-chain or branched-chain alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms, such as benzene, propenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 1-pentenylene, 2-pentenylene and the like. Is a straight-chain or branched-chain alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms, more preferably vinylene, propenylene or butenylene.
  • Cycloalkylene group in the definition of W means cyclopropylene, 1,2-cyclobutylene, 1,3-cyclobutylene, 1,2-cyclopentylene, 1,3-cyclopentylene, 1,2-cyclohexane 3 to 7 carbon atoms like xylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene, 1,2-cycloheptanylene, 1,3-cycloheptanylene, 1,4-cycloheptanylene Cycloalkylene groups.
  • it is a cycloalkylene group having 3 to 6 carbon atoms. More preferably, it is cyclopropylene, 1,3-cyclobutylene, 1,3-cyclopentylene or 1,3-cycloalkylene.
  • “Cycloalkenylene group” in the definition of W means 1,2-cyclopropenylene, 1,3-cyclopropenylene, 1,2-cyclobutenylene, 1,3-cyclobutenylene, 1,4-cyclobutenylene 1,2-cyclopentenylene, 1,3-cyclopentenylene, 1,4-cyclopentenylene, 1,5-cyclopentenylene, 3,4-cyclopentenylene, 3,5-cyclopentenylene, 1,2-cyclohexenylene, 1,3-cyclohexenylene, 1,4-cyclohexenylene, 1,5-cyclohexenylene, 1,6-cyclohexenylene, 3,4-cyclo Hexenylene, 3,5-cyclohexenylene, 3,6-cyclohexenylene, 4,5-cyclohexenylene, 1,2-cycloheptenylene, 1,3-cycloheptenylene, 1 , 4—shout mouth to putnylene, 2, 3—sick To Puarticul
  • a cycloalkenyl group having 3 to 7 carbon atoms such as tenylene, 3,6-cycloheptenylene and 3,7-cycloheptenylene. It is preferably a cycloalkenedylene group having 3 to 6 carbon atoms, and more preferably 1,2-cyclopropenylene, 1,2-cyclobutenylene, 1,3-cyclopentenylene or 1,3-cyclopentenylene. Hexenylene.
  • lower alkynylene in the definition of W refers to a straight-chain or branched alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms, and preferably a straight-chain or branched alkynylene group having 2 to 4 carbon atoms. It is a branched alkynylene group, more preferably ethynylene, propynylene, 1-butynylene or 2-butynylene, and particularly preferably ethynylene or propynylene.
  • the “aralkyl group” in the definition of R 5 , R ′ ⁇ R 7 , R 8 and R 9 means that the “aryl group” is the “alkyl group having 1 to 15 carbon atoms” (preferably, "Lower alkyl group”), such groups include, for example, benzyl, indenylmethyl, phenanthrenylmethinole, anthraceninolemethyl, ⁇ -naphthinolemethinole, / —naphthinole Mechinore, dipheninolemethinole, tri-hueninolemethinole, ⁇ -naphthinoresinininolemethinole, 9—anthrino-noremetinole, piperonil, 1—phenethyl, 2-fuenetyl, 1-naphthylechinole, 2— Naphthylechinole, 1—phenylpropynole, 2—
  • the aryl moiety of the “aralkyl group” may be substituted with 1 to 3 groups selected from the above “substituent group ⁇ ” and “substituent group
  • the aralkyl groups obtained include 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzinole, 4-benzobenzinole, 2-black-benzinole, 3-black-benzinole, 4-black-benzinole, 4-black-benzinole, 2-Bromobenzinole, 3-bromobenzinole, 4-bromobenzyl, 3,5—diphnolenobenzyl, 2,5—diphnoleolophenethyl, 2, 6—diphnoleolobenzinole, 2,4—diphneololophene Chinore, 3,5—dibromobendinole, 2,5—dibromophenetinole, 2,6-dichlorobenzenole, 2,4—dic Lorofenechnole
  • aralkyl group or an aralkyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group and more preferably an unsubstituted aralkyl group or a aralkyl group substituted with a halogen atom or a lower alkyl group. And most preferably an unsubstituted aralkyl group.
  • heteroarylalkyl group in the definition of R 5 , Ra and R 9 means that the “heteroaryl group” is the “alkyl group having 1 to 15 carbon atoms” (preferably,
  • “Lower alkyl group” preferably such groups as furinolemethyl, chenylmethyl, pyridylmethyl, pyrimigelmethyl, 3-methylpyridylmethyl and 4-methylpyrimidinylmethyl Groups.
  • Protecting group in the definition of R 5 , R s and R 9 refers to “hydroxyl ester” as such “general protecting group” and “cleavage by biological methods such as hydrolysis in vivo. Examples of the protecting group which can be used include the same groups as those described below.
  • halogeno lower alkyl group in the definition of R 1 ° and R 11 refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the above “lower alkyl group” are substituted with the above “halogen atom”. It is preferably a halogenoalkyl group having 1 to 4 carbon atoms. More preferably, it is more preferably triphenylenomethylinole, trichloromethyl, diphnoleolomethinole, dichlorometinole, jib-mouth mometinole, or phnoleromene.
  • it is trifluoromethyl, trichloromethinole, difluoromethyl, fluoromethinole, and most preferably Also preferably, it is trifluoromethyl.
  • a “heterocyclyl group containing at least one nitrogen atom” formed by R 1 Q and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached is defined as containing a nitrogen atom.
  • a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group which may further contain one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom. Examples of such a group include morpholinyl, thiomorpholinyl and pyrrolyl. Dinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, birazolidinyl, birazolinyl, piperidyl and piperazinyl can be mentioned.
  • it is a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing one nitrogen atom and further containing one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom, more preferably morpholinyl, Pyrrolidinyl, piperidyl and piperazinyl.
  • the “heterocyclyl group containing at least one nitrogen atom” may have an oxo group and a Z or thioxo group. And oxomorpholinyl and pyrrolidonyl.
  • heterocyclyl group in the definition of "g-substituent group” y means that 1 to 3 carbon atoms of a cycloalkyl or cycloalkenyl group having 5 to 7 carbon atoms are a sulfur atom, an oxygen atom and And / or a non-aromatic heterocyclic group substituted with a nitrogen atom.
  • sulfur, oxygen and oxygen atoms such as morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, virazolidinyl, vilazolinyl, piperidyl, piperazinyl And / or a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms, more preferably 1 nitrogen atom such as morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, and 1 A 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group which may contain one or more oxygen or nitrogen atoms.
  • heterocyclyl group may be condensed with another cyclic group, and examples of such a group include groups such as chromanyl, indolinyl, and isoindolinyl. Can be mentioned.
  • a preferable group of groups is “substituent group 1 ”, which is a halogen atom, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a lower alkylthio group. And a halogeno lower alkylthio group.
  • a more preferable group of groups is “substituent group ⁇ 2 ”, which is a halogen atom, a halogeno lower alkoxy group. It consists of a thio group and a lower alkylthio group.
  • Halogen atom has the same meaning as described above;
  • the “lower alkoxy group” refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the “lower alkyl group”, and is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, more preferably methoxy, ethoxy, propoxy, most preferably a methoxy group;
  • Halogeno lower alkoxy group refers to a group in which the above “halogeno lower alkyl group” is bonded to an oxygen atom, and is preferably a halogeno alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably difluoromethoxy. Trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, most preferably difluoromethoxy;
  • “Lower alkylthio group” refers to a group in which the above “lower alkyl group” is bonded to a sulfur atom. Preferably, it is a linear or branched alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, and even more preferably, methylthio, Ethylthio, propylthio, most preferably methylthio;
  • halogeno lower alkylthio group refers to a group in which the above “halogeno lower alkyl group” is bonded to a sulfur atom, and is preferably a halogenoalkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably , Difluoromethylthio, trifluoromethylthio, and 2,2,2-trifluoroethylthio.
  • a preferable group of groups is “substituent group / 3”, which is composed of a lower alkyl group and a halogeno lower alkyl group.
  • Substituent group 2 which is composed of a lower alkyl group.
  • ester means that the compound (I) of the present invention can be converted into an ester, which means an ester thereof.
  • examples of such an ester include a "ester of a hydroxyl group” and an "ester of a mercapto group” And an ester in which each ester residue is a ⁇ general protecting group '' or a ⁇ protecting group which can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis ''.
  • General protecting group refers to a protecting group that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis.
  • the “general protecting group” for the “ester of a phosphono group” preferably, the above-mentioned “halogeno lower alkyl”; 2—hydroxyxethyl, 2,3-dihydroxypropynole, and 3—hydroxypropynole , 3, 4—dihydroxybutinole, 4 ⁇ hidoki "Lower alkyl group”;”lower aliphatic acyl” such as acetylmethyl; “lower alkyl group”; and the above-mentioned “silyl group”.
  • protecting group which can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis refers to a human (which is cleaved in a book by a biological method such as hydrolysis and the compound (I) of the present invention or It refers to a protecting group that forms its salt.It is determined whether such a derivative is a derivative or not by intravenous injection into a laboratory animal such as a rat or a mouse, and then examining the body fluid of the animal to determine the origin of the compound. Substance or its pharmacologically acceptable salt can be detected,
  • honoleminoleoxy is honoleminoleoxy.
  • the “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” as the “ester of a phosphono group” is preferably methoxethyl, 1-ethoxyxyl, 1-methyl-1-yl.
  • Methoxyxetil 1- (isopropoxy) ethynole, 2—methoxyxyl, 2—ethoxyxetil, 1,1 monodimethyl 1—methoxyxyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butyl
  • Lower alkoxy lower alkyl groups such as toxymethyl, t-butoxymethyl, lower alkoxylated lower alkoxy lower alkyl groups such as 2-methoxyethoxymethyl
  • aryl” oxy “lower alkyl groups” such as phenoxymethyl, 2, 2 , 2 — trichloroethoxy methoxy, bis (2-chloro ethoxy)
  • An “alkoxy lower alkyl group” such as a halogenated lower alkoxy lower alkyl group such as tinole; "Lower alkoxy" carbonyl "lower alkyl” such as methoxycarbonylmethyl; "cyano"
  • 2 Metalsolephoninolenetinole
  • 2 Trihalomethanesulfonyletinole, such as trifluoromethanesulfonyletinole "Lower alkyl” sulfonyl "Lower alkynole group”;”aryl” sulfonyl “lower alkyl group” such as 2-benzenesnorefonynolechinole and 2-tonoleenesulfonyletyl
  • 1- (acyloxy)“ lower alkyl group ” A “carboxyalkyl group” such as carboxymethyl; and an "amide-forming residue of an amino acid” such as phenylalanine.
  • the “other derivative” means, when the compound (I) of the present invention has an amino group and a phosphono group, a derivative other than the above “ester” and the following “pharmacologically acceptable salts thereof”. Derivatives are shown below. Such derivatives include, for example, amide derivatives.
  • “Pharmacologically acceptable salt thereof” means that the compound (I) of the present invention is reacted with an acid when the compound (I) has a basic group such as a pyridine ring amide group; When the compound has an acidic group such as a phosphono group, it can be converted to a salt by reacting with a base.
  • the salt based on a basic group is preferably a hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate , Sulfates, phosphates and other inorganic salts; lower alkane sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid
  • Organic salts such as aryl sulfonates, sulphates, malates, fumarates, succinates, citrates, ascorbates, tartrates, oxalates, maleates and the like; and salts; And amino acids such as glycine, lysine, arginine, ordinine, glutamate, and aspartate.
  • the salt based on an acidic group is preferably an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt or a lithium salt, or an alkaline earth such as a calcium salt or a magnesium salt.
  • Metal salts such as metal salts, aluminum salts, iron salts and the like; inorganic salts such as ammonium salts, octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, dalcosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts , N-methyl dalcamine salt, guanidine salt, getylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine ⁇ , N, N 'dibenzylethylenediamine salt, black mouth proforce salt, Pro-force salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris ( Amine salt,
  • the compound having the general formula (1) of the present invention may absorb moisture, become adsorbed water, or form a hydrate. Such hydrates are also included in the present invention.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention may have an asymmetric carbon atom in the molecule and have various isomers. In the compound of the present invention, these isomers and a mixture of these isomers are all represented by a single formula, that is, a general formula (I). Therefore, the present invention includes all these isomers and mixtures of these isomers.
  • Specific examples of the compound having the general formula (I) of the present invention include, for example, the compounds shown in Tables 1 to 7 below. S £ 0 / 66KV1) 89-1 10 / OAV 1
  • preferred compounds include, for example, Compound Nos. 111, 115, 117, 114-114, 116, 1-18, 1-27, 1-2 8, 1-40, 1-41, 1-153, 1-154, 1-166, 1-67, 1-179, 1-80, 1-92, 1-93 , 1 — 105, 1 — 106, 1 — 1 18, 1, 1 — 1, 9, 1 1 1 3 1 to 1 — 1 3 9, 1 — 1 4 4 to 1 1 1 5 2, 1 1 1 5 7 to 1 1 1 6 5, 1-1 7 0 to 1-1 7 6, 1-18 3, 1-18 4, 1-19 6, 1-1 9 7, 1-2 0 9, 1 — 2 1 0, 1-2 2 2, 1 — 2 2 3, 1 — 2 3 5, 1 — 2 3 6, 1 — 24 8, 1 — 24 9, 1 — 2 6 1, 1 — 2 6 2, 1 — 2 7 4, 1 — 2 7 5, 1-2 8 7, 1 — 2 8 8, 1 — 3 0 0, 1 — 3 0 1, 1 — 3 1 3, 1 — — —
  • More preferred compounds are exemplified compound numbers 1 — 27, 1 — 28, 1 — 40, one 41, one — 53, and one-54. , 1 1 6 6, 1 1 6 7, 1 1 7 9, 1 — 8 0, 1 9 2, 1 1 9 3, 1 1 1 0 5, 1 — 1 0 6, 1 — 1 1 8, 1 1 1 1 9, 1 1 1 to 1-1 3 9, 1-144 to 1-1 52, 1 1 1 5 7 to 1-1 65, 1 170 to 1-1 76, 1 — 1 8 3, 1— 1 8 4, 1—1 9 6, 1—1 9 7,
  • Even more preferred compounds include, for example, Compound Nos. 127, 1-28, 1-4, 1-41, 1-153, 54, 1-79, 1-80, 1 1 9 2, 1-9 3,
  • Particularly preferred compounds include, for example, Exemplified Compound No. 1 1 3 1, 1-1 3 2, 1-1
  • the compound having the general formula (I) is produced, for example, by the following method.
  • Method A is a method of converting a compound having the general formula (I) into a compound having the general formula (I—A), wherein R 2 is a hydrogen atom (I—A a) and a compound (I-Ab). It is a manufacturing method.
  • R : a represents a group other than a hydrogen atom defined as R 1 ,
  • R 12 represents a hydrogen atom or the above “silyl group”.
  • R 13 represents the “lower alkyl group”, the “lower alkenyl group” or the “aralkyl group”.
  • the first step is a step of subjecting a keto alcohol compound (1) and a benzoyl acetate compound (3) to a condensation reaction in acetic acid in the presence of ammonium acetate to produce a pyrocarboxylic acid ester compound (4), It is carried out according to the method described in the literature (D. Davidson, Org. Chem., 3, 361 (1938)).
  • the second step is an alternative method for producing the compound (4), in which the oxime compound (2) is reacted with the compound (3) by heating in acetic acid in the presence of zinc dust, and is subjected to reductive condensation. It is.
  • This step is carried out according to the method described in the literature (L, Knorr, H. Lange, Chem. Ber., 35, 2998 (1902)).
  • the pyrocarboxylic acid ester compound (4) is hydrolyzed or hydrogenated and then decarboxylated, and R 1 and R 2 of the compound (I-A) of the present invention are hydrogen atoms.
  • This is a step of producing the compound (I-Aa).
  • the fourth step by modifying the 4-position of the pyrrole ring of a compound of the present invention (I one A a) a group R 1 a, is a step for preparing a compound of the present invention (I one A b).
  • the compound is a starting material for the Method A (1), (2) and (3), the group A r ⁇ A r 2 and Q-R 3, in the use of the compounds, respectively, replaced with any Thus, compounds in which the substitution positions of these three groups are different can be produced.
  • Method B [Method B] —
  • Method B produces the compound (I-Ad) of the compound (I) of the present invention, which has the general formula (I-A) and R 2 is a group other than a hydrogen atom as defined above.
  • R 2 a represents a group other than a hydrogen atom as defined in the R 2.
  • the fifth step the compound (I one A c) [the compound prepared by Method A (I one A a) or compound (I one A b)] 1-position the group R 2 a pyrophosphoric Ichiru ring
  • This step for example, the compound (I one A c) in the presence of a phase transfer catalyst, the general formula: R 2 a - X (wherein, R 2 a represents the same meanings as defined above, X is halogen which is achieved by reacting with a compound having the formula: "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 48, Part 1, 432-436 M, John Wiley &Sons" Is done.
  • the seventh step compound - by Rukoto be modified at the 1-position of Lee imidazole ring of (I B a) a group R 2 a, compound - a (I B b) a step of producing.
  • this step compound - by Rukoto be modified at the 1-position of Lee imidazole ring of (I B a) a group R 2 a, compound - a (I B b) a step of producing.
  • the compound is a starting material for the C method (1) and compound (5), the group A r and 0- 13 ⁇ 4 3, Ri O respectively, a compound obtained by replacing arbitrarily and Mochiiruko, three of these Compounds having different substitution positions of groups can be produced.
  • Method D is a method for producing a compound having the following general formula (I-C), wherein ring A in the general formula (I) is oxazole.
  • L represents a leaving group
  • M 1 shows potassium
  • leaving group in the definition of L generally refers to a group leaving as a nucleophilic residue, for example, a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine; and a trichloromethyloxy group.
  • a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine
  • a trichloromethyloxy group Trihalogeno methyloxy group
  • lower alkenyl sulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy
  • lower phenolic lower phenols such as trifluoromethanes norepho-noreoxy and pentafluoroethanesnorrehoninoleoxy.
  • a phenylsulfoninoleoxy group such as benzenesnolehoninoleoxy, p-tonorenesnolehoninoleoxy, and p-dinitrobenzenesnolehoninoleoxy. It is preferably a halogen atom, and particularly preferably a bromine atom.
  • the eighth step is a step of producing compound (8) by condensing compound (6) and compound (7) in the presence of a solvent.
  • Solvents used include, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane; etc .; dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and the like.
  • the reaction temperature is usually from 120 to 150 ° C, but preferably from room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time varies mainly depending on the reaction temperature, the solvent used and the like, but is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 24 hours.
  • the ninth step is a step of subjecting compound (8) to a ring-closing reaction to form an oxazole ring, thereby producing compound (IC). This step is performed according to the method detailed in WO 95/13067.
  • Method E is a method for producing a compound having the following general formula (ID) in which ring A in the general formula (I) is pyrazole.
  • the first step is a step of producing the compound (I-Da) by removing the amino group of the compound (11), and is carried out, for example, by adding sodium nitrate in the presence of hydrochloric acid. You.
  • the compound is a starting material for the Method E (9) and compound (1 0), the group A r ⁇ eight 1 "2 and 0 1 3, by using, respectively, 'compounds obtained by replacing arbitrary, Compounds having different substitution positions of these three groups can be produced:
  • ring A is pyrrole, imidazole, oxazole or pyrazole.
  • the ability to describe methods for producing compounds; methods for producing these compounds and methods described in the literature for example, “The Chemistry of Hete Rocyclic Compounds, Vol.34, Vol.37, Vol.39, Vol.44 and Vol.49, John Wiley & Sons ”). Compounds that are reel rings can also be produced.
  • R 3 is a general formula: —S (O) n , -W-R 4 (wherein, R 4 , m and W have the same meanings as described above.) This is a method for producing a compound that is a group having the formula:
  • M + represents a cation
  • the “cation” in the definition of M + is a monovalent metal ion such as potassium ion, sodium ion, or silver ion; a quaternary ammonium ion such as ammonium ion or tetrabutylammonium ion. Can be mentioned.
  • the compound (12) and the compound (13) are reacted in the presence of a solvent, and the leaving group L of the compound (12) and the (R-
  • the compound (IE) of the present invention is produced by substituting an anion.
  • Examples of the solvent used include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; N Non-protonic polar solvents such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane; or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 20 ° C. to 150 ° C., but preferably from room temperature to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the solvent used and the like, but is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 24 hours.
  • S (O) m Is a sulfoxide or a sulfone can also be produced by oxidizing the corresponding sulfide compound or sulfoxide compound, respectively.
  • the oxidation reaction is carried out in an inert solvent (for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol; ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and ethyl propionate; Esters; carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid; water; or a mixed solvent thereof.
  • an inert solvent for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane,
  • halogenated hydrocarbons or carboxylic acids Preferred are halogenated hydrocarbons or carboxylic acids, and particularly preferred is dichloromethane. , Clotting form, dichloroethane or acetic acid.
  • An oxidizing agent (as the oxidizing agent)
  • peracids such as peracetic acid, perbenzoic acid, m-peroxybenzoic acid; hydrogen peroxide; sodium metaperchlorate, sodium metaperiodate, potassium metaperiodate.
  • Alkali metal perhalogenates, such as chromium are preferably peracids or hydrogen peroxide, and particularly preferably m-cycloperoxybenzoic acid.
  • sulfide The compound or sulfoxide compound is subjected to a temperature of 20 ° C. to 150 ° C. (preferably 0 ° C. to 100 ′ : ′ C) for 10 minutes to 10 hours (preferably 30 ° C.). (5 minutes to 5 hours).
  • Method G is a method for producing a compound having the general formula (I-A) from a compound having the general formula (I).
  • the 14th step is a step of reacting the ketone compound (14) with the ketone compound (15) to produce a 1,4-diketone compound (16).
  • Is a step of producing a compound (I-A) by reacting a 1,4-diketone compound (16) with an amine compound (17) to form a pyrrole ring.
  • Method H is a process for producing a compound in which the group Q-R3 in the general formula (I) is a group having the general formula (II).
  • Ring A, cyclic group E, A r A r RR 2 and X are as defined above,
  • R 3 a is Formula one WR 4, - S (O) m WR 4, - SON (WR 4) R 5, - CON (WR 4) R 5, one C OWR 4 or - PO (OR 6) ( OR 7 ) (wherein, R 4 , R 5 , RRW and m have the same meanings as described above).
  • the compound (18) is reacted with the compound (19) to form a nitrogen atom on the ring E of the compound (18) (this ring corresponds to the cyclic group E). was modified with radical R 3 a, a formula process groups in one Q-R 3 in (I) to produce a compound which is a group that Yusuke the general formula (II).
  • an alkylation reaction an acylation reaction, a sulfonylation reaction, or a phosphorylation reaction of a secondary amine commonly used in synthetic organic chemistry can be employed. It is performed in the presence or absence.
  • solvent used examples include ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; non-solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and dimethylsulfoxide.
  • Protonic polar solvents nitriles such as acetonitrile
  • esters such as methyl acetate and ethyl acetate
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as heptane.
  • Examples of the base used include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium-t-butoxide; alkali metal alkoxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • Metal hydroxides; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; triethylamine, tributylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7-ndenecene And amines such as Compounds serving as starting materials for the above methods A and C to H, namely, compounds (1), (2), (3), (5), (6), (7), (9), (10 ), (12), (13), (14), (15), (17), (18) and (19) are known compounds or known compounds.
  • the compound can be easily obtained by treating according to a known method (for example, the method described in WO97Z58778) and the above-mentioned "Method F".
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, they are removed by filtration, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added, and the mixture is washed with water, etc., and contains the target compound. It is obtained by separating the organic layer, drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be used in a conventional manner, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, alumina, magnesium-silica gel system.
  • Synthetic method such as distribution chromatography using a carrier such as (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) A method using an adsorbent, a method using ion exchange chromatography, or a normal phase using silica gel or alkylated silica gel. Separation and purification can be performed by appropriately combining a reversed phase column chromatography method (preferably high performance liquid chromatography) and eluting with a suitable eluent.
  • the 5-membered heteroaryl compound of the present invention exhibits an excellent inhibitory action on inflammatory cytokines, and is therefore effective as a medicament (particularly, an agent for preventing or treating diseases mediated by inflammatory cytokines).
  • Such drugs include, for example, analgesics, anti-inflammatory drugs, anti-viral drugs, and rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic diseases, asthma, sepsis, psoriasis, osteoporosis, autoimmune diseases (Eg, systemic lupus erythematosus, ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.), diabetes, glomerulonephritis, hepatitis, arteriosclerosis preventive or therapeutic agents.
  • analgesics analgesics, anti-inflammatory drugs, anti-viral drugs, and rheumatoid arthritis
  • osteoarthritis allergic diseases, asthma, sepsis, psoriasis, osteoporosis
  • autoimmune diseases Eg, systemic lupus erythematosus, ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.
  • diabetes glomerulonephritis
  • hepatitis hepatitis
  • Inflammatory agents rheumatoid arthritis
  • examples include prophylactic or therapeutic agents for osteoarthritis, allergic diseases, sepsis, psoriasis, osteoporosis, ulcerative colitis, diabetes, hepatitis, and arteriosclerosis.
  • Examples of the dosage form of the compound having the general formula (I) of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, include oral administration such as tablets, capsules, granules, powders, or syrups, or Parenteral administration by injection or suppository can be mentioned. These preparations are manufactured by a known method using additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.
  • examples of the excipient include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannite, and sorbitol; corn starch, ground starch, ⁇ -starch, dextrin, carboxy.
  • Starch derivatives such as methyl starch; crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, canoleboximetinolenorose, canoleboxymethinoresenolerosescanoresium, internally crosslinked carboxymethylcellulose sodium Cellulose derivatives such as stream; Aravia gum; Dextran; Pullulan; Organic shaping agents; and Silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate, phosphoric acid Phosphoric acid like calcium ; Unaryo calcium sulfate sulfates; carbonates such as calcium carbonate can be exemplified inorganic ⁇ such as.
  • lubricant examples include metal salts of stearate such as stearic acid, calcium stearate, and magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as bigam and gay.
  • Boric acid adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL—mouth isin; sodium salts of fatty acids; sodium lauryl sulfate; lauryl sulfate Lauryl sulfates such as magnesium; silicic acids such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; and the above-mentioned starch derivatives.
  • binder examples include polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the same compounds as the above-mentioned excipients.
  • disintegrant examples include compounds similar to the above-mentioned excipients and chemically modified starch / cellulose such as croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, and cross-linked polyvinyl pyrrolidone. it can.
  • stabilizer examples include: parabenzoic acid esters such as methyl paraben and propyl paraben; alcohols such as chlorobutanol, benzinoleanol, and phenylethyl alcohol; benzalkonidum chloride; phenol and cresolone. Phenols such as thiol; thimerosal; acetic acid at the mouth; and sorbic acid.
  • flavoring agent examples include, for example, commonly used sweeteners, acidulants, flavors and the like.
  • the amount of the compound having the general formula (I) of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof, varies depending on symptoms, age, administration method, and the like.
  • the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit is 200 mg (preferably 500 mg) once or several times, depending on the symptoms. Administration.
  • the lower limit is 0.01 mg (preferably 0.05 mg) and the upper limit is 200 mg (preferably 50 mg) once daily for adults. It is desirable to administer the drug in several divided doses according to the symptoms.
  • N-bromosuccinic acid imido (660 mg, 3.71 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), and triphenylphosphine (1.02 g, 3.889 mmo 1) was dissolved. Was added and stirred for 30 minutes.
  • the title compound was obtained as a yellow powder (yield: 33%) as a fraction eluted earlier than the compound of Example 3 in the silica gel-forced chromatographic treatment of Examples 3-9).
  • Example 11 2- (4-Fluorophenyl) -3- (pyridin-4-yl) obtained in 1—5— [4- (2-thiocyanatoethylthio) phenyl] -11H-pyrrole as a starting material was used to carry out an oxidation reaction in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a white powder (yield: 73%).
  • Example 14 Starting from 5— [4- (3-azidopropylthio) phenyl] —2- (4-fluorophenyl) —3- (pyridin-1-yl) —1H—pyrrole obtained in Example 14 The compound was subjected to an oxidation reaction in the same manner as in Example 6 to give the title compound as a pale yellow powder.
  • Example 1 51-((2-azidoenolesnolehoninole) phenyl) -1-2- (4-funolelophenyl) -3- (pyridin-4-yl) 1-1H-pyrrole (Exemplary compound number 1-156) 1) 5- [4- (2-azidoethylthio) phenyl] —2- (4-fluorofuranyl) —3- (pyridin-14-yl) 1-1H-pyrrole obtained in Example 1 was used as a starting material. The compound was subjected to an oxidation reaction in the same manner as in Example 6 to obtain the title compound as a white powder (yield ⁇ 3%).
  • Example 2 The compound of Example 2 was fractionated by HPLC using an optically active ram.
  • Example 21 The compound of Example 21 was fractionated by HPLC using an optically active ram.
  • the preparation of the present invention containing the compound having the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, ester or other derivative thereof as an active ingredient can be produced, for example, by the following method.
  • a powder is obtained by mixing 5 g of the compound of Example 2, lactose 895 g and 100 g of corn starch in a blender.
  • Peripheral blood was collected from healthy volunteers in the presence of heparin. 100 ⁇ l of whole blood is added to an Ezbendorf tube to which 2 ⁇ l of a test compound in dimethyl sulfoxide has been added in advance, and lipopolysaccharide (LPS) (E. coli O26: B6) is used as a stimulant. derived, D Ifco Co.) (final concentration 1 0 ⁇ g / m 1) I 0 the mu ⁇ good rather mixed after the addition was carried out for 6 hours at conditions of 3 7 C, 5% C 0 2.
  • LPS lipopolysaccharide
  • IL-11 and TNFa produced and released in plasma were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kits (Cayman and G enzyme). The inhibition rate was determined from the amount of site force-in production in the presence and absence of the test compound.
  • the compound of the present invention showed an excellent inhibitory action on site force-in production.
  • LPS production was induced by intravenous injection of LPS into mice.
  • Experiment A saline solution was injected into the tail vein of a Ba1bZc mouse (male, 5 to 7 weeks old, about 22 g in weight, Nippon Cirrus River) which had been fasted overnight from the day before.
  • LPS (derived from E. coli 026: B6, Difco) prepared to give a concentration of 0.45 mg / m 1 was administered at a ratio of 10 m 1 / kg body weight.
  • the mouse was opened under anesthesia with ether, and blood was collected from the abdominal vena cava. Note that the blood was used 1 m 1 ml disposable syringes wetted in Paris down f intramural wearing 2 3 G needle.
  • TNF ⁇ was measured using an enzyme immunoassay (ELISA) kit (mousse TNFAELISAKITT, Genzyme).
  • ELISA enzyme immunoassay
  • test compound was suspended in 0.5% tragacanth solution and orally administered at a ratio of 10 kg / body weight 1 kg 30 minutes before LPS injection. A minimum of 3 doses per test compound were administered to 5 mice each. For each dose, the average inhibition rate for the control group was calculated.
  • the compound of the present invention showed an excellent TNF ⁇ production inhibitory action.
  • IL-11 ⁇ production was induced by intraperitoneal injection of LPS and adenosine triphosphate (ATP) into mice. From the day before the experiment, a fasted Balb / c mouse (male, 5 to 7 weeks old, around 22 g, Nippon CHILRS RIVER) was inoculated with saline solution intraperitoneally in the abdominal cavity.
  • LPS prepared to be mg / ml
  • a one-volume disposable syringe was used. After collection, wash fluid from the peritoneal cavity immediately
  • the mixture was transferred to a 1.5 ml volume Eppendorf tube and centrifuged at 4 C and 7,500 rpm to separate the supernatant. This supernatant is kept at 120 ° C until the measurement of IL-10. Saved.
  • the amount of IL to I ⁇ was measured using an enzyme immunoassay (ELISA) kit (mousse ELISAKIT, Genzazyme).
  • test compound was suspended in 0.5% tragacanth solution and orally administered at a rate of 10 m 1 / (1 kg of actual weight) 30 minutes before LPS injection. A minimum of 3 doses per test compound was administered to 5 mice, respectively. The average inhibition rate for each dose relative to the control group was calculated.
  • the compound of the present invention showed an excellent inhibitory action on IL-1 [3] production.
  • the compound of the present invention has an excellent inhibitory action on inflammatory cytokine production (particularly, an inhibitory action on IL-1 ⁇ TNFA production), has good oral absorbability, and has low toxicity. It is useful as a medicament, and particularly useful as a prophylactic or therapeutic agent for diseases associated with inflammatory cytotoxicity.
  • the compounds of the present invention may be used as analgesic / anti-inflammatory agents, antiviral agents, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, allergic diseases, asthma, sepsis, psoriasis, osteoporosis, autoimmune diseases
  • analgesic / anti-inflammatory agent for systemic nitrile tomatoes, ulcerative colitis, Crohn's disease, etc., diabetes, glomerulonephritis, hepatitis, arteriosclerosis, especially analgesic / anti-inflammatory

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Description

明 細 書
5員へテ口ァリール化合物 [技術分野]
本発明は、 医薬品と して有用な 5員へテロァリール化合物に関する。 更に詳細 にはインタ—ロイキン （ I L) — 1 、 I L— 6、 I L— 8、 腫瘍壊死因子 （TN F ) などの炎症性サイ ト力インの産生抑制作用を有する、 解熱 · 鎮痛 · 抗炎症剤 並びに慢性関節リ ウマチなどの自己免疫疾患、 骨粗鬆症などの骨疾患、 の他前 記サイ トカインが関与する疾患に対する治療剤と して有用な 5員へテロァリール 化合物に関する。
[背景技術]
従来、 非ステロイ ド性抗炎症剤 （N S A I D) は、 シクロォキシゲナーゼ阻害 によるプロスタグランジン （P G) 生合成阻害を作用機序とする解熱 · 鎮痛 · 抗 炎症作用を主たる薬理作用と して有し、 各種の炎症性 ·疼痛性疾患に繁用されて きた。 慢性関節リ ウマチなどに対しては対症療法的な目的で N S A I D、 原因療 法的な目的で免疫調節剤 （DMA RD) が使用されている。
従来の N S A I Dはその作用機序から胃潰瘍などの消化管障害を惹起し、 長期 の連続使用において問題点を有している。 また、 DMA RDは未だ安定して明確 な薬効を発現するに至っていない。 近年、 免疫担当細胞が産生するサイ ト力イン と総称される活性物質が見出されてきている。 その中でインターロイキン （ I L) 一 1、 I L— 6、 I L— 8、 腫瘍壊死因子 （TN F) などは炎症性サイ トカイン と呼ばれ、 P Gの産生系であるァラキ ドン酸代謝系の活性化、 白血球の遊走、 急 性期蛋白の誘導、 破骨細胞の活性化など炎症メディエ ーターとしての多彩な働き が解明されてきており、 これら炎症性サイ トカインの産生抑制剤は従来とは異な つた作用機序による新世代の解熱 · 鎮痛 ·抗炎症剤並びに慢性関節リ ゥマチなど の自己免疫疾患、 骨粗鬆症などの骨疾患、 その他前記サイ トカインが関与する疾 患に対する治療剤と して期待されている。 これら炎症性サイ トカインの産生を抑制する作用を有するヘテロァリール化合 物としては、 例えば、 下記の化合物が W O 9 7 / 5 8 7 8に具体的に開示されて いるが、 薬効、 体内動態及び安全性において、 更に優れた化合物の開発が望まれ ている。
Figure imgf000004_0001
(実施例 1 5の化合物） (実施例 4 4の化合物）
Figure imgf000004_0002
(実施例 6 5の化合物）
本発明者らは、 上記の炎症性サイ トカインの産生を抑制し得る 5員へテロァリ ール化合物の合成とその薬理作用について長年に亘り鋭意研究を行なった結果、 5員へテロアリール環上に少なく とも 3個の環式基を有する 5員へテロアリ一ル 化合物が、 優れた炎症性サイ トカイン産生抑制作用を有することを見出し、 本発 明を完成した。
[究明の開示]
本発明は、
( 1 ) 下記一般式 （ I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩、 エステ ル若しくはその他の誘導体 ： (I)
Figure imgf000004_0003
{式中、
HAは、 5員へテロアリール環を示し、
A r 1及び A r 2は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 ァリール基、 ヘテロ ァリール基、 置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換されたァリ一ル 基、 又は置換基群 α及び置換基群 ]3から選択される基で置換されたへテロァリ一 ル基を示し、
Qはァリーレン基、 ヘテロァリ一レン基、 置換基群 α及び置換基群 ;3から選択 される基で置換されたァリーレン基、 置換基群 α及び置換基群 から選択される 基で置換されたへテロァリーレン基、 又は少なく とも 1個の窒素原子を含有する 2価の 3乃至 8員飽和複素環基を示し、
R 1は環上の炭素原子に結合する基であって、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個 のアルキル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアル キニル基、 置換基群 α及び置換基群 γから選択される 1乃至 3個の基で置換され た炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 置換基群 α及び置換基群 Τ/から選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 置換基群 α及 び置換基群 γから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5個の アルキニル基、 ハロゲン原子又はニ ト ロ基を示し、
R2は環上の窒素原子に結合する基であって、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個 のアルキル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアル キニル基、 置換基群 α及び置換基群 γから選択される 1乃至 3個の基で置換され た炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 置換基群 α及び置換基群 γから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 又は置換基群 α及び置換基群 γから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5 個のアルキニル基を示し、
R3は、 一般式一 WR4、 — OWR4、 一 S (O) mWR4、 一 N (WR4) R5、 - S O N (WRつ R5、 -CON (WR4) R5、 — COWR4又は
一 P O (O R6) (O R7) を有する基
[式中、
mは、 0、 1又は 2を示し、 Wは、 アルキレン基、 低級アルケニレン基、 シクロアルキレン基、 シクロアル ケニレン基又は低級アルキニレン基を示し、
R-1は、 アジ ド基、 ニ ト ロ基、 ニ トロ ソォキシ基、 ニ トロキシ基、 チオシアナ ー ト基、 基 P〇 (O R6) (〇 R 7)、 基 C ( = N O R 8 ) R9又は
基 CON (O R8) R3を示し、
R5、 R8及び は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 炭素数 1 乃至 1 5個のアルキル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアルキニル基、 ァ リール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 ヘテロ ァリールアルキル基又は保護基を示し、
R6及び R7は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 炭素数 2乃至 1 5個 のアルキニル基又はァラルキル基を示す。] を示し、
但し、
( a ) 環 Aが、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から選択される 3個の原子を含 有する場合、 及び （b ) 環 Aが、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から選択され る 2個の原子を含有し、 そのうち 1個が酸素原子又は硫黄原子である場合には、 R 及び R 2は存在せず、
( c ) 環 Aが、 2個の窒素原子を含有する場合、 R 1及び R 2のいずれか一方は 存在せず、
( d ) 環 Aが、 窒素原子を含有しない場合、 R2は存在しない。 }
に関する。
[置換基群 α]
ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 NR ^R1 1 (式中、 R1 0及び R 1 1は、 同一又は異なって、 それぞれ、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基又は ハロゲノ低級アルキル基を示すか、 或いは、 それらが結合している窒素原子と一 緒になつて、 少なく とも 1個の窒素原子を含有するへテ口シク リル基を形成す る。）、 O R 1 0 (式中、 R 1 Qは、 前記と同意義を示す。） 及び S R 1 Q (式中、 R 1 Qは、 前記と同意義を示す。）、 [置換基群 /3]
低級アルキル基、 及び上記置換基群 c から選択される 1乃至 3個の基で置換 された低級アルキル基
[置換基辟 γ ]
ァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 及びへテロシク リ ル基 （これらの基は、 置換 基群 α及び置換基群 /3から選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよ い。）。 これらのうち好適な化合物としては、
( 2) 環 Αが、 窒素原子を少なく とも 1個含み、 更に酸素原子又は窒素原子を 含んでいてもよい 5員芳香族複素環である化合物、
(3) 環 Aが、 ピロール、 イ ミダゾ一ル又はォキサゾ一ルである化合物、
(4) 下記一般式 （ I 一 A) ：
Figure imgf000007_0001
を有する化合物、
( 5) A r 1が、 ヘテロァリール基、 又は置換基群 α及び置換基群 j3から選択 される基で置換されたへテ口ァ リ ール基である化合物、
( 6) A r 1が、 窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員芳香族複素環基、 又は置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換された、 窒素原子を 1若 しくは 2個含む 5乃至 6員芳香族複素環基である化合物、
( 7 ) A r 1が、 ピリ ジル、 ピリ ミジニル、 置換基群ひ及び置換基群 から選 択される基で置換されたピリ ジル、 又は置換基群 α及び置換基群 ]3から選択され る基で置換されたピリ ミジニルである化合物、
(8) A r 1が、 4一ピリ ジル、 又は置換基群 α及び置換基群 から選択され る基で置換された 4一ピリジルである化合物、
( 9) A r 2が、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基又は置換基群 α及び置換基群 βから選択される基で置換されたァリール基である化合物、 及び ( 1 0 ) A r 2が、 ァリール基、 又は置換基群 α及び置換基群 (3から選択され る基で置換されたァリール基である化合物、
並びにその薬理上許容される塩、 エステル若しく はその他の誘導体を挙げること ができる。 更に、
( 1 1 ) Qが、 ァ リ ー レン基、 ヘテロァ リ 一 レン基、 又は置換基群 α及び置換 基群 /3から選択される基で置換されたァリ一レン基である化合物
において、 好適な化合物と しては、
( 1 2 ) Qが、 ァ リ 一 レン基、 又は置換基群 α及び置換基群 j3から選択される 基で置換されたァリ一レン基である化合物、
( 1 3 ) Qが、 1 , 4—フエ二レン、 又は置換基群 α及び置換基群 /3から選択 される基で置換された 1， 4—フエ二レンである化合物、
( 1 4 ) R3が、 一般式— WR4、 一OWR4又は— S (O) mWR4を有する 基である化合物、
( 1 5 ) R3が、 一般式一 S (〇） mWR4を有する基である化合物、 及び
( 1 6 ) R 3力；、 一般式一 S (0) mWR4を有する基であり、 mが、 1又は 2 である化合物
並びにその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体を挙げること ができ、
他方、
( 1 7 ) Qが、 少なく とも 1個の窒素原子を含有する 2価の 3乃至 8員飽和複 素環基である化合物
において、 好適な化合物と しては、
( 1 8 ) Q力 ァゼチジンジィル、 ピロ リ ジンジィル、 イ ミダゾリ ジンジィル、 ォキサゾリ ジンジィル、 チアゾリ ジンジィル、 ピぺリ ジンジィル、 ピぺラジンジ ィル、 モルホ リ ンジィル又はチオモルホリ ンジィルである化合物、
( 1 9) Qが、 ァゼチジンジィル、 ピロ リ ジンジィル、 ピぺリ ジンジィル又は ( 2 0 ) 基一 Q— R3が、 下記一般式 （ I I )
Figure imgf000009_0001
式中、 環式基
Figure imgf000009_0002
は、 Qの定義における、 少なく とも 1個の窒素原子を含有す る 2価の 3乃至 8員飽和複素環基を示し、
R3 aは、 R 3の定義における、 一般式一 WR4、 一 S (O) mWR4、
- S O 2 N (WR 4) R5、 一 C ON (WR ) R5、 — COWR4又は 一 P O (O R6) (O R7) を有する基を示す。 } を有する基である化合物、
( 2 1 ) R3が、 一般式— WR4、 - S (O) mWR 4又は一 C OWR4を有す る基である化合物、 及び
( 2 2) R3が、 一般式一 WR4又は— COWR4を有する基である化合物、
( 2 3 ) R3が、 一般式一 WR4を有する基である化合物
並びにその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体を挙げること ができる。
上記化合物中、 更に好適な化合物と しては、
( 24 ) Wが、 アルキレン基、 低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基で ある化合物、
( 2 5 ) Wが、 アルキレン基である化合物、
( 2 6 ) Wが、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である化 合物、
( 2 7 ) Wが、 炭素数 1乃至 3個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である化 合物、
( 2 8 ) Wが、 メチレン、 エチレン又は ト リ メチレンである化合物、
( 2 9) Wが、 メチレン又はエチレンである化合物、
( 3 0 ) R4が、 アジド基、 ニトロ基、 チオシアナー ト基又は基 P O (O R6) (OR7) [式中、 R6、 R7、 R8及び R9は、 前記と同意義を示す。] である化 合物、 (3 1 ) R4が、 アジド基又はニトロ基である化合物、
( 3 2 ) R 1が、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 又は置換基群 α及び置換基群 Ύから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 1乃至 1 5 個のアルキル基である化合物、
( 3 3 ) R 1が、 水素原子である化合物、
( 3 4 ) R2が、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 又は置換基群 α及び置換基群 γから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 1乃至 1 5 個のアルキル基である化合物、
( 3 5 ) R 2が、 水素原子である化合物
並びにその薬理上許容される塩、 エステル若しく はその他の誘導体を挙げること ができる。
更に、 上記 （ 1 ) の化合物において、 （ 2) 乃至 （4 )、 （ 5) 乃至 （ 8 )、 （9 ) 及び （ 1 0 )、 （ 1 1 ) 乃至 （ 2 3 )、 ( 2 4) 乃至 （ 2 9)、 (3 0 ) 及び （ 3 1 )、 ( 3 2 ) 及び （ 3 3 )、 並びに （ 3 4) 及び （ 3 5 ) からなる 8個の群から任意 に選択した要件の組み合わせを充足するような化合物も好適である。 こ tしらのうち、 特に好適な化合物と しては、
( 3 6 ) 下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若し くはその他の誘導体を挙げることができ ：
• 5 - [4— ( 2—アジドエチルスノレフ ィ ニル） フ エニル] 一 2— (4—フルォ 口フエニル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロ一ノレ、
• 2 - ( 4一フルオロフェニノレ） 一 5.— [4— ( 3—ニ トロプロ ピノレスノレフィニ ノレ） フエニル] — 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2— （4一フルオロフェニノレ） 一 5— [4— (3—二 ト ロ フ。口 ピノレスノレホニノレ） フエニル] — 3 — (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 5— [4— (3—二 ト ロキシプロピルスルフ ィ ニル） フ エニル] — 3— （ピリ ジン一 4ーィ ノレ） 一 1 H—ピロ一ノレ、
• 5 - [4— ( 2—ジェチノレホスホノエチノレスノレフ ィ ニノレ） フ エ二ノレ] — 2— (4 一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） — 1 H—ピロール、 • 5 - [ 4 — ( 2—ジェチルホスホノエチルスルホニル） フエニル] — 2— （4 一フルオロフェニル） 一 3 — (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ—ル、
• 2 - ( 4 —フルォロフエニル） 一 3 — （ピリ ジン一 4 —ィル） 一 5— [ 4— ( 2 —チオシアナー トェチノレスノレフィ ニノレ） フエ二ノレ] 一 1 H— ピロ一ノレ、
• 2 - ( 4—フルォロフエニル） — 3 — （ピリ ジン— 4 一ィル） — 5— [ 4— （ 2 ーチオシアナー 卜ェチノレスノレホニノレ） フエ二ノレ] — 1 H—ピロ—ノレ、
• 5— [ 4 — ( 3—アジ ドプロ ピルスルフ ィ ニノレ） フエニル] — 2— （ 4—フル オロフェニル） 一 3 — （ピ リ ジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロール、
• 5 - [ 4 — ( 3 —アジ ドプロ ピルスルホ二ル） フエニル] 一 2 — (4—フルォ 口フエ二ノレ） 一 3— （ピ リ ジン一 4ーィノレ） 一 1 H—ピロ一ノレ、
• 2 - ( 4 —フルォロフエニル） — 3 — （ピリ ジン— 4 —ィル） 一 5— [ 4 — ( 3 —チオシアナ一 トプロ ピノレスルフィ二ノレ） フエ二ノレ] — 1 H—ピロ—ノレ、
• 2— （4 —フルオロフェニル） ー 3 — （ピリ ジン一 4—ィル） 一 5— [ 4— ( 3 ーチオシアナー トプロ ピルスルホニル） フエニル] — 1 H—ピロ一ル、
. 5 - [ 4 一 （ 2—アジ ドエチルスルホニル） フエニル] 一 2 — ( 4—フルォロ フエニル） — 3 — (ピリ ジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロール、
' 5— [ 4 — (アジドメ チノレスノレフ ィ ニノレ） フエニル] — 2— （4 —フノレオロフ ェニル） 一 3 — （ピリ ジン一 4一ィ ル） 一 1 H—ピロ一ル、
• 5— [ 4— (アジ ドメチノレスノレホニノレ） フエ二ノレ] — 2 — ( 4— フノレオロフェ ニル） 一 3 — (ピリ ジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
• 5— [ 1 — （ 2—ジェチルホスホノェチル） ピぺリ ジン一 4 —ィル] — 2— （4 — フノレオロフェニノレ） 一 3 — (ピリ ジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロ一ノレ、
• 2 - ( 4—フルオロフェニル） — 5— [ 1 — （ 2 —ニ トロェチル） ピぺリ ジン — 4—ィノレ] — 3 — （ピリ ジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロ一ノレ、
• 5— [ 1 一 （ジェチルホスホノメチル） ピぺリ ジン一 4—ィル] — 2 — (4— フルオロフェニル） 一 3 — (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
• 2 - (4一フルオロフェニル） 一 5— [ 1 — ( 3 —二 トロプロピオニル） ピぺ リ ジン一 4一ィル] 一 3 — (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2— ( 4—フルオロフェニル） — 5 — [ 1 — (ジメチルホスホリル） ピベリ ジ ン一 4一ィル] — 3 — (ピリ ジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロール、
- 2— ( 4—フノレオロフェニノレ） 一 5 — [ 4— （ 4 —ニ トロブチノレスノレフィニノレ） フ エ二ノレ] 一 3 — （ピリ ジン一 4 —ィ ノレ） 一 1 H—ピロ—ノレ、
• 2— ( 3 — ク ロ 口 フエニル） 一 5— [ 4— ( 3 —ニ ト ロプロ ピルスルフィ ニル） フエニル] — 3 — (ピリ ジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロ一ル、 及び
• 2— ( 3 , 4 —ジフノレオロフェニノレ） 一 5— [ 4 — ( 3 —ニ ト ロプロ ピノレスノレ フ ィ ニル） フエニル] — 3 — (ピリ ジン— 4 —ィル） 一 1 H—ピロール、 最も好適な化合物と しては、
( 3 7 ) 下記から選択される化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若し くはその他の誘導体を挙げることができる ：
• 5— [ 4 — ( 2—アジ ドエチルスノレフィニル） フエ二ノレ] — 2 — (4 —フノレオ 口 フ エニル） — 3 — （ピ リ ジン— 4一ィ ル） — 1 H— ピロール、
• 2— ( 4 —フノレオロフェニノレ） 一 5 — [ 4— ( 3 —ニ ト ロフ。口 ピノレスノレフィ ニ ル） フエニル] 一 3 — （ピリ ジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
- 2— ( 4 —フルオロ フェニル） 一 5— [ 4— ( 3 —二 ト ロプロ ピノレスノレホニノレ） フエニル] — 3 — (ピリ ジン一 4 —ィノレ） 一 1 H—ピロ—ル、
' 5 - [ 4 — ( 3 —アジ ドプロ ピルスノレフメ ニル） フエニル] — 2 — ( 4 —フノレ オロフェニル） — 3 — (ピ リ ジン— 4 —ィル） 一 1 H— ピロール、
• 5— [ 4 — ( 3—アジ ドプロ ピルスルホニル） フエニル] — 2— （4 —フルォ 口 フエ二ノレ） 一 3— （ピリ ジン一 4 —ィ ノレ） 一 1 H— ピロ一ノレ、
• 5— [ 4— ( 2—アジ ドエチルスノレホニノレ） フエニル] — 2 — ( 4—フノレオ口 フエニル） 一 3 — (ピリ ジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール、
• 5— [ 4— （アジドメチノレスノレフィニノレ） フエ二ノレ] — 2 — (4—フノレオロフ ェニル） 一 3 — (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
' 5— [ 1 — ( 2—ジェチルホスホノェチル） ピぺリ ジン一 4—ィル] 一 2— (4 —フルオロ フェニル） 一 3 — (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
• 2 - ( 4 一フルオロ フェニル） 一 5 — [ 1 — ( 2 —ニ ト ロェチル） ピぺリ ジン 一 4—ィノレ] — 3— (ピリ ジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロ—ノレ、
• 5— [ 1·一 （ジェチルホスホノ メチル） ピぺリ ジン一 4—ィル] — 2— ( 4— フルオロ フェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル、 及び
' 2— ( 4—フルオロフェニル） 一 5— [ 1 — ( 3 —二 トロプロ ピオニル） ピぺ リ ジン一 4 一ィル： 1 — 3 — (ピリ ジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロール。 更に、 本発明の他の目的は、 上記 （ 1 ) 乃至 （ 3 7 ) から選択されるいずれか 1に記載の化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体を有効成分として含有す る医薬を提供することにある。 そのような医薬としては、 炎症性サイ ト力インが 関与する疾患を予防又は治療するための医薬を挙げることができ、例えば、鎮痛 - 抗炎症剤、 抗ウィルス剤、 及び慢性関節リ ウマチ、 変形性関節症、 アレルギー性 疾患、 喘息、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆症、 自己免疫疾患 （例えば、 全身性エリ ト マ ト一デス、 潰瘍性大腸炎、 クローン病等）、 糖尿病、 糸球体腎炎、 肝炎、 動脈 硬化症の予防剤又は治療剤を挙げることができ、 特に、 鎮痛 · 抗炎症剤、 及び慢 性関節リ ゥマチ、 変形性関節症、 アレルギー性疾患、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆症、 潰瘍性大腸炎、 糖尿病、 肝炎、 動脈硬化症の予防剤又は治療剤を挙げることがで さる。 更に、 本発明は、 医薬 （特に、 炎症性サイ ト力インが関与する疾患を予防又は 治療するための医薬） を製造するための、 上記 （ 1 ) 乃至 （ 3 7 ) から選択され るいずれか 1 に記載の化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体の使用を提供 し、 よ り具体的には、 鎮痛 · 抗炎症剤、 抗ウィルス剤、 及び慢性関節リ ウマチ、 変形性関節症、 アレルギー性疾患、 喘息、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆症、 自己免疫 疾患 （例えば、 全身性エリ トマ ト一デス、 潰瘍性大腸炎、 クローン病等）、 糖尿 病、 糸球体腎炎、肝炎、動脈硬化症の予防剤又は治療剤の製造のための、 上記（ 1 ) 乃至 （ 3 7 ) から選択されるいずれか 1に記載の化合物、 その薬理上許容される 塩又は誘導体の使用を提供する 上記一般式 （ I ) において、
環 Aの定義における、 「 5員へテロァ リール環」 とは、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 ォキサゾール、 イ ソキサゾール、 チアゾ一ル、 イ ソチアゾ一ル、 イ ミ ダゾール、 ピラゾール、 ト リァゾ一ルのような硫黄原子、 酸素原子及び/又は窒 素原子を 1乃至 3個含む 5員芳香族複素環を示し、 好適には、 ピロ一ル、 イ ミダ ゾール又はォキサゾールのよ うな窒素原子を少なく とも 1個含み、 更に酸素原子 又は窒素原子を含んでいてもよい 5員芳香族複素環であり、 最適には、 ピロ一ル である。 環 Aがピロールである化合物においては、 下記一般式 （ Ι — Α ) ··
Figure imgf000014_0001
(式中、 A r 1 A r 2、 Q、 R 1 , R 2及び R 3は前記と同意義を示す。） で示さ れる化合物が好適である。
A r 1 , A r 2、 R 5、 R 8、 R 9及び置換基群 γの定義における 「ァリ一ル基」 ； 並びに A r 1及び A r 2の定義における 「置換基群 α及び置換基群 から選択さ れる基で置換されたァリール基」 の 「ァリール基」 とは、 例えば、 フエニル、 ィ ンデニル、 ナフチル、 フエナンス リ ル、 アントラセニルのよ うな炭素数 6乃至 1 4個の芳香族炭化水素基を示し、 好適には、 フヱニル又はナフチルであり、 最適 にはフェニルである。
尚、 上記 「ァ リ ール基」 は、 炭素数 3乃至 1 0個のシク ロアルキル基と縮環し ていてもよく、 そのよ うな基としては、 例えば、 5—インダニルなどを挙げるこ とができる。
A r 1及び A r 2の定義における 「置換基群 α及び置換基群 /3から選択される 基で置換されたァリール基」 は、 好適には、 置換基群 α及び置換基群 ]3から選択 される 1乃至 4個の基で置換されたァリール基を示し、 更に好適には、 置換基群 α及び置換基群 3から選択される 1乃至 3個の基で置換されたァリ一ル基である。
A r \ A r 2、 R 5、 R R 9及び置換基群 γの定義における 「ヘテロァリ ール基」 ； 並びに A r 1及び A r 2の定義における 「置換基群 α及び置換基群 βか ら選択される基で置換されたへテロァリール基」 の 「ヘテロァリール基」 とは、 フ リ ノレ、 チェニル、 ピロ リ ノレ、 ピラゾリ ル、 イ ミダゾリノレ、 ォキサゾリ ル、 イソ キサゾリ ノレ、 チアゾリル、 ィソチアゾリ ノレ、 ト リアゾリル、 テ トラゾリノレ、 チア ジァゾリル、 ビラニル、 ピリ ジル、 ピリ ダジニル、 ピリ ミジニル、 ビラジニルの ような、 硫黄原子、 酸素原子及び/又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員芳 香族複素環基を示し、.好適には、 フ リル、 チェニル、 ピロ リ ル、 ピラゾリ ル、 ィ ミダゾリル、 ォキサゾリル、 ィソキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 ピ ラニル、 ピリ ジル、 ピリ ダジニル、 ピリ ミジニル、 ピラジュルのような、 硫黄原 子、 酸素原子及び Z又は窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員芳香族複素環 基であり、 更に好適には、 フ リ ル、 チェニル、 ピリ ジル又はピリ ミジニルである。 A r 1については、 よ り更に好適には、 ピリジル又はピリ ミジニルのような窒素 原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員芳香族複素環基であり、 特に好適には、 4 一ピリ ジル又は 4 一ピリ ミジルであり、 最も好適には 4 一ピリ ジルである。
A r 2については、 より更に好適には、 フ リ ル又はチェニルである。
尚、 上記 「ヘテロァリール基」 は、 他の環式基と縮環していてもよく、 そのよ うな基と しては、 例えば、 インドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェエル、 イソ キノ リル、 キノ リルなどを挙げることができる。
A r 1及び A r 2の定義における 「置換基群 α及び置換基群 |3から選択される 基で置換されたへテロァリール基」 は、 好適には、 置換基群 α及び置換基群 ]3か ら選択される 1乃至 3個の基で置換されたへテロァリ一ル基を示し、 更に好適に は、 置換基群 α及び置換基群 から選択される 1乃至 2個の基で置換されたへテ ロアリール基である。
Qの定義における 「ァリーレン基」 及び、 「置換基群 α及び置換基群 0から選 択される基で置換されたァリ一レン基」 の 「ァリーレン基」 とは、 炭素数 6乃至 1 4個の芳香族炭化水素の 2価の基を示し、 好適には、 フエ二レン、 ナフチレン のような炭素数 6乃至 1 0個の芳香族炭化水素の 2価の基であり、更に好適には、 1 , 4 —フエ二レン、 1 , 3 —フエ二レン又は 1 , 4.—ナフチレンであり、 最も 好適には、 1， 4—フエ二レンである。
尚、 上記 「ァリーレン基」 は、 炭素数 3乃至 1 0個のシク口アルキル基と縮環 していてもよく、 そのような基としては、 例えば、 インダン一 4 , 7—ジィルな どを挙げることができる。
Qの定義における 「置換基群 α及び置換基群 βから選択される基で置換された ァリーレン基」 は、 好適には、 置換基群 α及び置換基群 /3から選択される 1乃至 2個の基で置換されたァリーレン基を示し、 更に好適には、 置換基群 α及び置換 基群 /3から選択される 1個の基で置換されたァリ一 レン基である。
Qの定義における 「ヘテロァリーレン基」 及び 「置換基群 α及び置換基群 |3か ら選択される基で置換されたへテロァリーレン基」 の 「ヘテロァリーレン基」 と は、 フラニレン、 チェ二レン、 ピロ リ レン、 ァゼピ二レン、 ビラゾリ レン、 イ ミ ダゾリ レン、 ォキサゾリ レン、 イ ソォキサゾリ レン、 チアゾリ レン、 イ ソチアゾ リ レン、 1 ， 2 , 3—ォキサジァゾリ レン、 ト リアゾリ レン、 チアジアゾリ レン、 ビラ二レン、 ピリ ジレン、 ピリ "ジニレン、 ピリ ミ ジニレン 、 ピラジ二レンのよ うな硫黄原子、 酸素原子及び Ζ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員芳香族 複素環の 2価の基を示す。 好適には、 硫黄原子、 酸素原子及び/又は窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6 員芳香族複素環の 2価の基であり、 更に好適には、 チェ二レン、 イ ミダゾリ レン、 ピリ ジレン又はピラジ二レンであり、 よ り更に好 適には、 チェ二レンであり、 特に好適には、 1 , 3—チェ二レンである。
尚、 上記 「ヘテロァ リ ー レン基」 は、 他の環式基と縮環していてもよく、 その ような基と しては、 例えば、 イ ン ドールー 4， 7—ジィル、 ベンゾチォフェン一 4 , 7—ジィルなどを挙げることができる。
Qの定義における 「置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換された ヘテロァリーレン基」 は、 好適には、 置換基群 α及び置換基群 から選択される 1乃至 2個の基で置換されたへテロァリーレン基を示し、 更に好適には、 置換基 群 α及び置換基群 /3から選択される 1個の基で置換されたへテロァリーレン基で める。
Qの定義における、 「少なく とも 1個の窒素原子を含有する 2価の 3乃至 8員 飽和複素環基」 とは、 1個の窒素原子を含み、 更に、 硫黄原子、 酸素原子又は 及び窒素原子を 1乃至 2個含んでいてもよい 3乃至 8員飽和複素環の 2価の基を 示し、 好適には、 1個の窒素原子を含み、 更に、 硫黄原子、 酸素原子又は窒素原 子を 1個含んでいてもよい 3乃至 8員飽和複素環の 2価の基を示し、 そのような 基としては、 例えば、 ァゼチジンジィル、 ピロ リジンジィル、 イ ミダゾリ ジンジ ィル、 ォキサゾリ ジンジィル、 チアゾリ ジンジィル、 ピぺリ ジンジィル、 ピペラ ジンジィル、 モルホリ ンジィル及びチオモルホリ ンジィルのよ うな基を挙げるこ とができる。 更に好適には、 1個の窒素原子を含み、 更に、 硫黄原子、 酸素原子 又は窒素原子を 1個含んでいてもよい 4乃至 6員飽和複素環の 2価の基であり、 よ り更に好適には、 ァゼチジンジィル、 ピロリ ジンジィ ル、 ピぺリジンジィル又 はピペラジンジィルであり、 特に好適には、 ァゼチジン一 1 ， 3—ジィル、 ピロ リ ジン一 1 , 3 —ジィル、 ピぺリ ジン一 1 , 4 —ジィル又はピぺラジン一 1 , 4 一ジィルである。
また、 Qが、 「少なく とも 1個の窒素原子を含有する 2価の 3乃至 8員飽和複 素環基」 を示す場合、 基一 Q R 3は、 好適には下記一般式 （ I I ) :
Figure imgf000017_0001
(式中、 環式基 ：
Figure imgf000017_0002
は、 Qの定義における、 「少なく とも 1個の窒素原子を含有す る 2価の 3乃至 8員飽和複素環基」 を示す。） を有する基である。
R 1 , R 2 、 R 5 、 R R 7 、 R 8 、 R 9 、 R 1。及び R 1 1の定義における 「炭素 数 1乃至 1 5個のアルキル基」、 並びに、 R 1及び R 2の定義における 「置換基群 α及び置換基群 γから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 1乃至 1 5 個のアルキル基」 の炭素数 1 乃至 1 5個のアルキル基と しては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 η —ブチル、 イ ソブチル、 s —ブチル、 tert ーブチル、 n—ペンチル、 イ ソペンチル、 2—メチルブチル、 ネオペンチル、 1 —ェチルプロ ピル、 n—へキシノレ、 イ ソへキシノレ、 4ーメチルペンチル、 3—メ チルペンチル、 2—メチルペンチル、 1 ーメチルペンチル、 3 ， 3—ジメチルブ チル、 2 , 2 —ジメチルブチル、 1 , 1 ージメチルブチル、 1 ， 2 —ジメチルブ チル、 1 ， 3 —ジメチルブチル、 2 ， 3 —ジメチルブチル、 2 —ェチルブチル、 ヘプチル、 1 ーメチルへキシル、 2 —メチルへキシル、 3—メチルへキシル、 4 —メチノレへキシル、 5—メチノレへキシノレ、 1 —プロピノレブチノレ、 4 ， 4—ジメチ ノレペンチノレ、 ォクチル、 1 —メチノレへプチノレ、 2—メチノレへプチノレ、 3 —メチノレ. ヘプチノレ、 4 一メチルヘプチル 5—メチルヘプチル、 6—メチルヘプチル、 1 一プロ ピノレペンチノレ、 2—ェチルへキシノレ、 5 , 5 —ジメチノレへキシノレ、 ノニノレ、 3 —メチノレオクチノレ、 4—メチルォクチノレ、 5 —メチルォクチノレ、 6—メチノレオ クチル、 1 一フ°口ピノレへキシノレ、 2 —ェチルヘプチル、 6 ， 6 —ジメチノレへプチ ノレ、 デシル、 1 —メチノレノニノレ、 3—メチノレノニル、 8—メチノレノニノレ、 3 —ェ チルォクチル、 3 , 7—ジメチルォクチル、 7 ， 7 —ジメチルォクチル、 ゥンデ シル、 4 ， 8 —ジメチルノニル、 ドデシル、 ト リデシル、 テ トラデシル、 ペンタ デシル、 3 ， 7 , 1 1 — ト リ メチル ドデシルのよ うな直鎖若しく は分枝鎖アルキ ルを挙げるこ とができる。 好適には、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロ ピル、 n —ブチノレ、 イ ソブチル、 s —ブチノレ、 tert—ブチル、 n —ペンチノレ、 イ ソペン チノレ、 2—メチノレブチノレ、 ネオペンチノレ、 1 —ェチルプロ ピノレ、 n—へキシノレ、 イ ソへキシノレ、 4 一メチルペンチノレ、 3 —メチノレペンチノレ、 2 —メチルペンチル、 1 ーメチルペンチル、 3 ， 3 —ジメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 1 , 1 ージメチルブチル、 1 ， 2—ジメチルブチル、 1 ， 3 —ジメチノレブチル、 2 ， 3 —ジメチルブチル、 2 —ェチルブチルのよ うな低級アルキル基であり、 更に好 適には、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基であり、 よ り更に好適には、 メチル、 ェ チル又はプロ ピルである。 R 5 、 R 6及び R sについて、 特に好適には、 メチル又 はェチルである。
置換基群 |3 の定義における 「低級アルキル基」、 及び 「置換基群 αから選択さ れる 1 乃至 3個の基で置換された低級アルキル基」 の 「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1 乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキルを示し、そのよ うな基と しては、 「炭素数 1 乃至 1 5個のアルキル基」 と して挙げたアルキルの うち、 炭素数 1 乃 至 6個のものを挙げることができる。 好適には、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基 であり、 よ り更に好適には、 メチル、 ェチル又はプロ ピルであり、 特に好適には、 メチル又はェチルであり、 最も好適にはメチルである。
1 R 2 、 R 5 、 R 6 、 R 7 、 R 8及び R 9の定義における 「炭素数 2乃至 1 5 個のアルケニル基」、 並びに、 R 1及び R 2の定義における 「置換基群 α及び置換 基群 γから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5個のアルケ ニル基」 の炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基と しては、 例えば、 ビニル、 2— プロぺニノレ、 1 ーメチノレー 2—プロぺニノレ、 2—メチノレー 2—プロぺニノレ、 2— ェチルー 2—プロぺニル、 2—ブテニノレ、 1ーメチノレ一 2—ブテニル、 2—メチ ルー 2—ブテニル、 1 一ェチル— 2 —ブテニノレ、 3—ブテニル、 1 —メチノレー 3 一ブテニノレ、 2 —メチノレ一 3 —ブテニノレ、 1 ーェチノレー 3 —ブテニノレ、 2 —ペン テニノレ、 1 —メチノレ一 2 —ペンテ二ノレ、 2 —メチノレ一 2 —ペンテ二ノレ、 3 —ペン テニル、 1 —メチル— 3 —ペンテニル、 2 —メチル一 3 —ペンテニル、 4 一ペン テニノレ、 1 ーメチノレー 4 一ペンテ二ノレ、 2 —メチノレ一 4 一ペンテ二ノレ、 2 —へキ セニノレ、 3 —へキセニノレ、 4 —へキセニノレ、 5 —へキセニノレ、 6 —へフ。テニノレ、 7—ォクテニル、 8—ノネニル、 9—デセニル、 1 0 —ゥンデセニル、 1 1 — ド デセニル、 1 2— ト リデセニル、 1 3—テ トラデセニル、 1 4—ペンタデセニル のような直鎖又は分枝鎖アルケニル基を挙げることができ、 好適には、 ビニル、 2—プロぺニノレ、 1 ーメチノレー 2 —プロぺニノレ、 2—メチノレ一 2 —プロぺニノレ、 2 —ェチノレ一 2 —プロぺニノレ、 2—ブテニノレ、 1 ーメチノレ一 2 —ブテニノレ、 2— メチルー 2—ブテニル、 1 —ェチル— 2 —ブテニル、 3—ブテニル、 1 —メチル 一 3—ブテニル、 2 —メチノレ一 3 —ブテュル、 1 ーェチノレー 3 —ブテニル、 2— ペンテニル、 1 ーメチルー 2 —ペンテニル、 2—メチルー 2 —ペンテ二ノレ、 3— ペンテニル、 1 —メチルー 3 一ペンテニル、 2—メチルー 3 —ペンテニル、 4— ペンテニル、 1 ーメチノレー 4 —ペンテ二ノレ、 2—メチノレー 4 —ペンテ二ノレ、 2— へキセニル、 3 —へキセニル、 4—へキセニル、 5 —へキセニル 'のよ うな低級ァ ルケニル基であり、 更に好適には、 炭素数 3乃至 5個のアルケニル基である。
R R 2、 R 5、 R 6、 R 7、 R 8及び R 9の定義における 「炭素数 2乃至 1 5 個のアルキニル基」、 並びに、 R 1及び R 2の定義における 「置換基群 α及び置換 基群 Ύから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5個のアルキ ニル基」 の炭素数 2乃至 1 5個のアルキニル基としては、 例えば、 ェチュル、 2 一プロ ピエル、 1 ーメチルー 2—プロ ピニノレ、 2 —メチル一 2 —プロピニル、 2 ーェチルー 2—プロピニル、 2—ブチニル、 1 —メチルー 2—ブチニル、 2—メ チノレー 2 —ブチニノレ、 1 ーェチノレー 2 —ブチニノレ、 3—ブチニノレ、 1 ーメチノレ一 3 —ブチニル、 2 —メチルー 3 —ブチニル、 1 —ェチル— 3 —ブチニル、 2—ぺ ンチニル、 1 —メチノレ一 2 —ペンチニル、 2—メチノレー 2—ペンチ二ノレ、 3—ぺ ンチニノレ、 1 —メチノレー 3 —ペンチ二ノレ、 2 —メチノレー 3 —ペンチ二ノレ、 4—ぺ ンチニル、 1 ーメチルー 4 一ペンチニル、 2 —メチノレー 4 一ペンチニル、 2 —へ キシニノレ、 3 —へキシニノレ、 4—へキシニノレ、 5 —へキシュノレ、 6 —へプチ二ノレ、 7—ォクチニル、 8 —ノニニル、 9—デシニル、 1 0—ゥンデシニル、 1 1 — ド デシニル、 1 2— ト リデシニル、 1 3—テ トラデシニル、 1 4 一ペンタデシ二ル のような直鎖又は分枝鎖アルキニル基を挙げることができ、 好適には、 ェチニル、 2 —プロ ピニル、 1 一メチル— 2—プロ ピニル、 2 —メチル一 2—プロ ピニル、 2 —ェチルー 2 —プロ ピニノレ、 2 —ブチニル、 1 ーメチノレー 2 —ブチニル、 2— メチノレー 2 —ブチニノレ、 1 ーェチノレー 2 —ブチニノレ、 3 —ブチニノレ、 1 —メテノレ 一 3 —ーズキニル、 2 —メチルー 3 - -ブチニル、 1 ーェチノレー 3 —ブチニル、 2— ペンチニル、 1 —メチルー 2 —ペンチニル、 2 —メチノレ一 2 —ペンチニル、 3— ペンチ二ノレ、 1 —メチノレー 3—ペンチ二ノレ、 2 —メチノレ一 3 —ペンチ二ノレ、 4— ペンチニル、 1 —メチノレー 4 一ペンチニル、 2—メチノレー 4—ペンチ二ノレ、 2— へキシニル、 3—へキシニル、 4 一へキシニル、 5 —へキシニルのよ うな低級ァ ルキニル基であり、 更に好適には、 炭素数 3乃至 5個のアルキニル基である。
R 1及び置換基群 αの定義における 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素 原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を示す。 置換基群 αと して、 好適には、 フッ素原子 及び塩素原子である。
—般式一 S ( O ) m W R 4において、 「m」 は、 0 、 1又は 2を示し、 好適には 1又は 2である (：
Wの定義における 「アルキレン基」 とは、 メチレン、 エチレン、 トリ メチレン、 プロピレン、 テ トラメチレン、 1 ーメチルトリ メチレン、 2—メチルト リ メチレ ン、 1 ， 1 —ジメチルエチレン、 ペンタメチレン、 1 ， 1 ージメチノレト リ メチレ ン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレン、 ノナメチレン、 デカメ チレンのよ うな炭素数 1乃至 1 0個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、 更に好 適には、 1乃至 3個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、 より更に好適に は、 メチレン、 エチレン又はト リ メチレンであり、 特に好適には、 メチレン又は エチレンである。
Wの定義における 「低級アルケニレン基」 とは、 ビニレン、 1 ーメチルビニレ ン、 プロぺニレン、 1 —ブテニレン、 2—ブテニレン、 1 —ペンテ二レン、 2— ペンテ二レンなどのような炭素数 2乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖ァルケ二レン 基を示し、 好適には、 炭素数 2乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖ァルケ二レン基で あり、 更に好適には、 ビニレン、 プロぺニレン又はブテニレンである。
Wの定義における 「シク ロアルキレン基」 とは、 シクロプロ ピレン、 1 , 2— シクロブチレン、 1 , 3 —シクロブチレン、 1， 2—シク ロペンチレン、 1， 3 ーシク ロペンチレン、 1 , 2—シク ロへキシレン、 1， 3 —シク ロへキシレン、 1， 4—シクロへキシレン、 1 , 2—シクロへプタニレン、 1， 3—シク ロヘプ タニレン、 1， 4ーシク ロへプタニレンのような炭素数 3乃至 7個のシクロアル キ レン基を示しす。 好適には、 炭素数 3乃至 6個のシク ロアルキレン基であり、 更に好適には、 シク ロプロ ピレン、 1， 3—シク ロブチレン、 1， 3—シク ロぺ ンチレン又は 1， 3— シク ロへキシレンである。
Wの定義における 「シク ロアルケ二レン基」 とは、 1 , 2—シク ロプロぺニレ ン、 1 , 3—シクロプロぺニレン、 1， 2—シクロブテニレン、 1 , 3—シクロ ブテニレン、 1 , 4ーシク ロブテニレン、 1， 2—シクロペンテ二レン、 1 , 3 ーシク ロペンテ二レン、 1， 4ーシクロペンテ二レン、 1 , 5—シクロペンテ二 レン、 3， 4—シク ロペンテ二レン、 3 , 5—シク ロペンテ二レン、 1 , 2—シ ク ロへキセニレン、 1 , 3—シク ロへキセニレン、 1 , 4—シク ロへキセニレン、 1 , 5—シク ロへキセニレン、 1 , 6—シクロへキセニレン、 3， 4—シクロへ キセニレン、 3 , 5—シク ロへキセニレン、 3 , 6—シク ロへキセニレン、 4 , 5—シク ロへキセニレン、 1 , 2—シク ロへプテニレン、 1 , 3—シクロへプテ 二レン、 1， 4—シク口へプテニレン、 2, 3—シクロへプテニレン、 2 , 4 - シクロへプテニレン、 3 , 4—シクロへフ。テニレン、 3， 6—シクロヘプテニレ ン、 3， 7—シクロへプテニレンのよ うな炭素数 3乃至 7個のシクロアルケニレ ン基を示す。 好適には、 炭素数 3乃至 6個のシクロアルケ二レン基であり、 更に 好適には、 1 , 2—シクロプロぺニレン、 1， 2—シクロブテニレン、 1 , 3— シクロペンテ二レン又は 1， 3—シクロへキセニレンである。
Wの定義における 「低級アルキニレン基」 とは、 炭素数 2乃至 6個の直鎖若し くは分枝鎖アルキニレン基を示し、 好適には、 炭素数 2乃至 4個の直鎖若しくは 分枝鎖アルキニレン基であり、 更に好適には、 ェチニレン、 プロピニレン、 1 一 ブチニレン又は 2—ブチニレンであり、 特に好適には、 ェチニレン又はプロピニ レンである。
R 5、 R '\ R 7、 R 8及び R 9の定義における 「ァラルキル基」 とは、 前記 「ァ リール基」 が前記 「炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基」 （好適には、 前記 「低級 アルキル基」） に結合した基を示し、 そのような基と しては、 例えば、 ベンジル、 イ ンデニルメチル、 フエナンスレニルメチノレ、 アン トラセニノレメチル、 α —ナフ チノレメチノレ、 / —ナフチノレメチノレ、 ジフエニノレメチノレ、 ト リ フエニノレメチノレ、 α —ナフチノレジフニニノレメチノレ、 9 —アンスリ ノレメチノレ、 ピぺロニル、 1 —フエネ チル、 2—フ エネチノレ、 1 一ナフチルェチノレ、 2 —ナフチルェチノレ、 1 —フエ二 ルプロ ピル、 2 —フエニルプロピノレ、 3 —フエニルプロピノレ、 1 一ナフチノレプロ ピル、 2 —ナフチルプロ ピル、 3 —ナフチルプロ ピル、 1 一フエニルブチル、 2 一フエ二ルブチノレ、 3 —フエニノレブチノレ、 4 一フエニノレブチノレ、 1 一ナフチノレブ チル、 2 —ナフチルブチル、 3 —ナフチルブチル、 4 一ナフチルブチル、 1 ーフ ェ ニルベンチノレ、 2 — フ エ 二ノレペンチノレ、 3 — フ エ 二ノレペンチノレ、 4—フ エ 二ノレ ペンチノレ、 5 —フエ二ノレペンチノレ、 1 一ナフチノレペンチノレ、 2 —ナフチノレペンチ ノレ、 3 —ナフチルペンチノレ、 4 一ナフチルペンチノレ、 5 —ナフチルペンチノレ、 1 — フ エ 二ノレへキシノレ、 2 — フ エ二ノレへキシノレ、 3 — フ エ二ノレへキシノレ、 4—フ エ 二ノレへキシノレ、 5 — フ エ二ノレへキシノレ、 6 — フ エ 二ノレへキシノレ、 1 —ナフチノレへ キシノレ、 2 —ナフチノレへキシノレ、 3 —ナフチノレへキシノレ、 4—ナフチルへキシノレ、 5 —ナフチルへキシル、 6 —ナフチルへキシルを挙げることができる。
尚、 当該 「ァラルキル基」 のァリール部分は、 前記 「置換基群 α」 及び 「置換 基群 |3」 から選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよく、 そのような置 換されたァラルキル基と しては、 例えば、 2—フルォロベンジル、 3 — フ ルォロ ベンジノレ、 4 — フノレオ口 べンジノレ、 2—クロ口 べンジノレ、 3—クロ口べンジノレ、 4 一ク ロ口べンジノレ、 2 —ブロモベンジノレ、 3—ブロモベンジノレ、 4—ブロモベ ンジル、 3 , 5 —ジフノレオ口ベンジル、 2 , 5 —ジフノレオロフエネチル、 2 ， 6 —ジフノレォロベンジノレ、 2 , 4 —ジフノレオロフエネチノレ、 3 , 5 —ジブロモベン ジノレ、 2 ， 5 —ジブロモフエネチノレ、 2 , 6—ジクロ口べンジノレ、 2 ， 4—ジク ロ ロ フ エネチノレ、 2 , 3， 6 — ト リ フノレオ口べンジノレ、 2， 3， 4 — ト リ フノレオ 口フエネチノレ、 3， 4 , 5 — ト リ フノレオ口べンジノレ、 2 , 5 , 6— ト リ フノレオ口 フ エネチノレ、 2 , 4 , 6 — ト リ フノレオ口べンジノレ、 2 , 3， 6 — ト リブロモフ エ ネチル、 2 , 3 , 4— ト リ ブロモベンジル、 3 , 4， 5— ト リ ブ口モフエネチル、 2 , 5 , 6 — ト リ ク ロ口べンジノレ、 2 , 4 , 6 — ト リ ク ロ口フエネチノレ、 1 —フ ノレ.ォロ一 2—ナフチノレメチノレ、 2 —フノレオロ ー 1 —ナフチノレエチノレ、 3 —フノレオ ロ ー 1 —ナフチノレメチル、 1 —ク ロ口 一 2—ナフチノレエチノレ、 2—クロロ ー 1 — ナフチノレメチノレ、 3 —ブロモ一 1 一ナフチノレエチノレ、 3 , 8 —ジフノレオロー 1 — ナフチルメチル、 2， 3 —ジフノレオロー 1 一ナフチノレエチル、 4， 8 —ジフノレオ ロ ー 1 一ナフチルメチノレ、 5 , 6 —ジフノレオロー 1 一ナフチノレエチル、 3， 8 - ジク ロロ ー 1 —ナフチノレメチノレ、 2 , 3 —ジク ロロ ー 1 一ナフチノレエチノレ、 4， 8 —ジブ口モー ： L —ナフチノレメチノレ、 5， 6—ジブロモ一 1 一ナフチノレエチノレ、 2 , 3 , 6 — ト リ フルオロ ー ： L 一ナフチルメチル、 2 , 3 , 4 — ト リ フルオロー 1 一ナフチルェチノレ、 3 , 4， 5— ト リ フノレオロ ー 1 一ナフチノレメチノレ、 4 , 5， 6 — ト リ フノレオロー 1 一ナフチルェチノレ、 2， 4， 8 — ト リ フノレオロ ー 1 一ナフ チノレメチノレ、 ビス （ 2— フノレオロフェニル） メチノレ、 3 — フノレオロフェニノレフ エ ニノレメチノレ、 ビス （ 4—フノレオロフェニル） メチノレ、 4— フノレオロフェニノレフエ ニノレメチノレ、 ビス （ 2—ク ロ口フエ二ノレ） メチノレ、 ビス （ 3 —クロ口フエ二ノレ） メチノレ、 ビス （ 4一ク ロ 口フエ二ノレ） メチノレ、 4 一クロ 口フエ二ノレフエニノレメチ ノレ、 2 —ブロモフエ二ノレフ エニノレメチノレ、 3 —ブロモフ エ二ノレフ エニノレメチノレ、 ビス （ 4一ブロモフエニル） メチル、 ビス （ 3 , 5—ジフルオロフェニル） メチ ノレ、 ビス （ 2 , 5—ジフノレオロフェニノレ） メチノレ、 ビス （ 2 , 6 —ジフノレオロフ ェニル） メチノレ、 2 , 4 —ジフルオロフェニノレフエニノレメチノレ、 ビス （ 3 , 5— ジブロモフ エ二ノレ） メチノレ、 2 , 5 —ジブロモフ エ二ノレフ エニノレメチノレ、 2 , 6 ージク ロ 口 フ エ二ノレフ エニノレメチノレ、 ビス （ 2， 4—ジクロ ロ フエ二ノレ） メチノレ、 ビス （ 2 , 3 , 6— ト リ フルオロフェニル） メチルのよ うなハロゲン原子で置換 されたァラルキル基 ； 2— ト リ フルォロメチルベンジル、 3 — ト リ フルォロメチ ノレフエネチノレ、 4— ト リ フノレオロメチノレべンジノレ、 2— ト リ クロロメチノレフエネ チノレ、 3 —ジクロロメチノレべンジノレ、 4— ト リ ク ロロメチノレフエネチノレ、 2— ト リ ブ口モメチノレべンジノレ、 3 —ジブロモメチノレフエネチノレ、 4 一ジブ口モメチノレ ベンジル、 3 , 5— ビス ト リ フルォロメチルフエネチル、 2 , 5—ビス ト リ フル ォロメチルベンジル、 2 , ' 6 —ビス ト リ フルォロメチルフエネチル、 2 , 4 —ビ ス ト リ フルォロメチルベンジノレ、 3 ， 5—ビス ト リブロモメチノレフエネチノレ、 2 ， 5 —ビスジブ口モメチノレべンジノレ、 2 , 6 —ビスジクロ ロメチノレメチノレフエネチ ノレ、 2 , 4 —ビスジク ロロメチルベンジノレ、 2 , 3 , 6 — ト リ ス ト リ フノレオロメ チルフエネチル、 2 ， 3 ， 4 — ト リ ス ト リ フノレオロメチノレベンジル、 3 , 4 ， 5 — ト リ ス ト リ フノレオロメチノレフエネチノレ、 2 , 5 , 6 — ト リ ス ト リ フノレオロメチ ノレベンジル、 2 ， 4， 6— ト リ ス ト リ フノレオロメチノレフエネチノレ、 2 , 3 ， 6 - 卜 リ ス 卜 リ ブ口モメチノレベンジル、 2 ， 3 ， 4 — ト リ スジブ口モメチノレフエネチ ノレ、 3 , 4 , 5 — ト リ ス ト リ ブ口モメチルべンジル、 2 , 5 , 6 — ト リ スジク ロ ロメチノレメチノレフエネチノレ、 2 , 4 , 6 — ト リ スジク ロロメチノレべンジノレ、 1 — ト リ フノレオロメチノレー 2 —ナフチノレエチノレ、 2— ト リ フノレオロメチノレー 1 一ナフ チノレメチノレ、 3 — ト リ フノレオロメチノレ一 1 一ナフチノレエチノレ、 1 — ト リ クロロメ チノレー 2 —ナフチノレメチノレ、 2 —ジクロ ロメチノレ一 1 一ナフチルェチノレ、 3 — ト リ ブ口モメチルー 1 —ナフチノレメチル、 3 , 8 —ビス ト リ フノレオロメチノレー 1 — ナフチルェチル、 2 , 3 —ビス 卜 リ フノレオロメチノレー 1 —ナフチルメチノレ、 4 , 8 —ビス ト リ フノレオロメチルー 1 一ナフチノレエチノレ、 5 ， 6 —ビス ト リ フノレオ口 メチノレー 1 —ナフチノレメチル、 3 , 8 —ビス ト リ ク ロロメチノレー 1 一ナフチノレエ チル、 2 ， 3 —ビスジク ロ ロメチル一 1 一ナフチルメチノレ、 4 , 8 —ビスジブ口 モメチルー 1 一ナフチルェチル、 5 , 6 —ビス ト リ ブロモメチル— 1 一ナフチル メチル、 2 ， 3 , 6 — ト リ ス ト リ フルォロメチルー 1 一ナフチルェチル、 2 ， 3 , 4 一 ト リ ス ト リ フルォロメチルー 1 一ナフチルメチル、 3 ， 4 ， 5 — ト リ ス ト リ フノレオロメチノレ一 1 一ナフチノレエチノレ、 4 ， 5 ， 6 — ト リ ス ト リ フノレオロメチノレ — 1 一ナフチルメチル、 2 , 4 , 8 — ト リ ス ト リ フルォロメチルー 1 一ナフチル メチル、 ビス （ 4 一 ト リ フノレオロメチルフエニル） メチル、 4— ト リ フルォロメ チルフエニルフエニルメチル、 ビス （ 2— ト リ クロロメチルフエニル） メチル、 ビス （ 3 — ト リ クロロメチノレフェニノレ） メチノレ、 ビス （ 4— ト リ クロロメチノレフ ェニノレ） メチノレ、 2— ト リ ブ口モメチノレフエ二ノレフエニノレメチノレ、 3— ト リ ブロ モメチノレフェニルフエニノレメチノレ、 ビス （ 4— ト リ ブロモメチノレフエ二ノレ） メチ ノレ、 ビス （ 3 , 5—ビス ト リ フルォロメチルフエニル） メチル、 ビス （ 2， 5— ビス ト リ フノレオロ メ チノレフ ェニノレ） メチノレ、 ビス （ 2 , 6 — ビス ト リ フノレオロメ チノレフ ェニノレ） メチノレ、 2， 4— ビス ト リ フノレオロメチノレフ ェニノレフエニノレメチ ノレ、 ビス （ 3， 5—ビス ト リ ブロモメチルフエニル） メチル、 2， 5—ビス ト リ ブロモメチノレフエ二ノレフエニノレメチノレ、 2， 6 —ビス ト リ クロロメチノレフェニノレ フエニノレメチル、 ビス （ 2， 4—ビス ト リ クロロメチノレフェニノレ） メチノレ、 ビス ( 2 , 3 , 6 — ト リ ス ト リ フルォロメチルフエニル） メチルのよ うなハロゲノ低 級アルキル基で置換されたァラルキル基 ； 2 —メチルベンジル、 3 —メチルベン ジル、 4 一メチルベンジル、 2—メチルフエネチル、 4ーメチルフエネチル、 2 一ェチルベンジル、 3 —プロ ピノレフエネチノレ、 4—ェチルベンジノレ、 2 —ブチノレ フエネチル、 3 —ペンチルべンジノレ、 4 —ペンチノレフエネチノレ、 3， 5 —ジメチ ノレべンジノレ、 2 , 5—ジメチノレフ エネチノレ、 2 , 6 —ジメチノレべンジノレ、 2 , 4 ージメチルフエネチル、 3 , 5—ジブチルベンジル、 2 , 5—ジペンチノレフエネ チル、 2 , 6 —ジプロ ピルベンジル、 2， 4—ジプロ ピルフエネチル、 2， 3 , 6 — ト リ メチルベンジル、 2， 3， 4 — ト リ メチルフエネチル、 3 , 4， 5— ト リ メチルベンジル、 2， 4， 6 — ト リ メチルベンジル、 2 , 5， 6 — ト リ メチノレ フエネチル、 2 , 3 , 6 — ト リ ブチルフエネチル、 2， 3 , 4 — ト リペンチルべ ンジル、 3 , 4 , 5 — ト リ ブチルフエネチル、 2 , 5 , 6 — ト リ プロピルべンジ ノレ、 2， 4， 6— ト リ プロ ピノレフエネチル、 1 一メチル一 2—ナフチルメチル、 2—メチルー 1 一ナフチルェチル、 3 —メチルー 1 一ナフチルメチル、 1 ーェチ ノレ一 2 —ナフチルェチノレ、 2 —プロ ピノレ一 1 —ナフチノレメチノレ、 3 —ブチノレー 1 —ナフチルェチル、 3 , 8 —ジメチル一 1 —ナフチルメチル、 2 , 3 —ジメチル — 1 一ナフチルェチル、 4， 8—ジメチノレー 1 —ナフチルメチル、 5 , 6 —ジメ チルー 1 —ナフチルェチル、 3， 8 —ジェチル— 1 一ナフチルメチル、 2， 3 — ジプロ ピル一 1 一ナフチルメチノレ、 4 , 8 —ジペンチルー 1 一ナフチルェチノレ、 5 , 6 —ジブチルー 1 一ナフチルメチル、 2， 3 , 6— ト リ メチル— 1 一ナフチ ルメチル、 2 , 3 , 4— ト リ メチルー 1 一ナフチルェチル、 3 , 4 , 5— ト リ メ チノレー 1 一ナフチノレメ チノレ、 4 , 5， 6 — ト リ メチノレ一 1 一ナフチノレメ チノレ、 2， 4， 8 — ト リ メチルー 1 —ナフチルメチル、 ビス （ 2—メチルフエニル） メチル、 3 —メチノレフ エ二ノレフ エ ニノレメチノレ、 ビス （ 4—メチノレフ エ 二ノレ） メチノレ、 4.一 メチノレフエ二ノレフエニルメチル、 ビス （ 2—ェチノレフエ二ノレ） メチノレ、 ビス （ 3 ーェチノレフエ二ノレ） メチノレ、 ビス （ 4—ェチルフエニル） メチノレ、 2—プロピノレ フエ二ノレフエニノレメチル、 3 —プロ ピルフエニルフエニル メチル、 ビス （ 4—プ 口 ピルフエニル） メチル、 ビス （ 3 , 5 —ジメチルフエニル） メチル、 ビス （ 2 , 5 —ジメチルフエニル） メチル、 ビス （ 2， 6 —ジメチルフエニル） メチル、 2， 4 一ジメチノレフエ二ノレフエニノレメチノレ、 ビス （ 3 , 5 —ジフ。ロ ピノレフエ二ノレ） メ チル、 2 , 5 —ジプロ ピノレフェ ニノレフ エ ニノレメチノレ、 2 , 6 —ジェチノレフ エ 二ノレ フエニルメチル、 ビス （ 2 , 4 —ジェチルフエニル） メチル、 ビス （ 2， 3 , 6 ー ト リ メチルフエニル） メチルのよ うな低級アルキル基で置換されたァラルキル 基 ； 2—メ トキシベンジル、 3—メ トキシベンジル、 4 —メ トキシベンジル、 3 — メ 卜キシフエネチル、 2 —エ トキシフ エネチノレ、 3 —プロポキシベ ンジノレ、 4 —エ トキシフエネチル、 2 —ブトキシベンジル、 3 —ペ ン トキシフエネチル、 4 一ペン トキシベンジル、 3 , 5 —ジメ トキシフエネチル、 2 , 5 —ジメ トキシべ ンジル、 2， 6 —ジメ トキシフエネチル、 2 , 4—ジメ トキシベンジル、 3 , 5 一ジブ トキシフエネチル、 2 , 5 —ジペントキシベンジル、 2 , 6 —ジプロポキ シフエネチル、 2 , 4 —ジプ ロポキシベンジル、 2， 3 , 6 — ト リ メ トキシフ エ ネチル、 2 , 3， 4 — ト リ メ トキシベンジル、 3， 4， 5 — ト リ メ トキシフエネ チル、 2， 5 , 6 — ト リ メ トキシベンジル、 2， 4， 6 — ト リ メ トキシフエネチ ノレ、 2 , 3 , 6 — ト リ ブ トキシベンジル、 2 , 3， 4 一 ト リペン トキシフエネチ ノレ、 3 , 4， 5 — ト リ ブ トキシベンジル、 2， 5， 6 — ト リ プロポキシフエネチ ノレ、 2 , 4 , 6 — ト リ プロポキシベンジル、 1 ーメ トキシ一 2 —ナフチルメチル、 2 —メ トキシー 1 一ナフチルメチル、 3 —メ トキシ— 1 一ナフチルェチル、 1 一 エ トキシー 2—ナフチルメチル、 2—プロポキシ一 1 —ナフチルメチル、 3 —ブ トキシー 1 —ナフチルェチル、 3， 8—ジメ トキシー 1 一ナフチルメチル、 2 , 3 —ジメ トキシー 1 一ナフチルメチル、 4 , 8 —ジメ トキシー 1 一ナフチルェチ ノレ、 5 , 6 —ジメ トキシ一 1 一ナフチノレメチノレ、 3， 8 —ジエ トキシ一 1 一ナフ チルメチル、 2， 3 —ジプロポキシ一 1 一ナフチルェチル、 4， 8 —ジペントキ シ一 1 —ナフチルメチル、 5 , 6—ジブ トキシー 1 一ナフチノレメチル、 2， 3 , 6— ト リ メ トキシ一 1 一ナフチルェチル、 2， 3 , 4ー ト リ メ トキシー 1 一ナフ チルメチル、 3 , 4， 5— ト リ メ トキシ一 1—ナフチノレメチル、 4， 5 , 6— ト リ メ トキシー 1 —ナフチルェチル、 2 , 4, 8— ト リ メ トキシー 1 一ナフチルメ チノレ、 ビス （ 2—メ トキシフエ二ノレ） メチ^/、 3—メ トキシフエ二ノレフエニノレメ チル、 ビス （4—メ トキシフエニル） メチル、 4—メ トキシフエニルフエニルメ チル、 ビス （ 2—エ トキシフエニル） メチル、 ビス （ 3—エ トキシフエニル） メ チノレ、 ビス （ 4一エ トキシフ エ二ノレ） メチノレ、 2—プロポキシフ エ 二ノレフ エ 二ノレ メチノレ、 3—プロポキシフエ二ノレフエニノレメチノレ、 ビス （4—プロポキシフエ二 ル） メチル、 ビス （ 3， 5—ジメ トキシフエニル） メチル、 ビス （ 2， 5—ジメ トキシフエニル） メチル、 ビス （ 2， 6—ジメ トキシフエニル） メチル、 2 4 —ジメ トキシフエ二ルフエ二ルメチル、 ビス （ 3 , 5—ジプロポキシフエニル） メチル、 2， 5—ジプロポキシフエニルフエニルメチル、 2， 6—ジエ トキシフ ェニルフエ二ルメチノレ、 ビス （2， 4—ジェ トキシフエ二ノレ） メチル、 ビス （2, 3， 6— ト リ メ トキシフエニル） メチルのよ うな低級アルコキシ基で置換された ァラルキル基 ； 2—アミ ノ フエネチル、 3—ァミ ノべンジノレ、 4一アミ ノ フエネ チル、 3， 5—ジァミ ノベンジル、 2， 5—ジアミ ノフエネチル、 2， 6—ジァ ミ ノベンジル、 2， 4—ジアミ ノ フエネチル、 2， 3 , 6— ト リ ア ミ ノべンジノレ、 2, 3 , 4— ト リアミ ノ フエネチル、 3 , 4， 5— ト リ アミ ノベンジル、 2， 5， 6— ト リ アミ ノ フエネチル、 2, 4 , 6 — ト リ アミ ノベンジル、 1 —アミ ノ ー 2 一ナフチルメチル、 2—ア ミ ノ ー 1 —ナフチルェチル、 3—アミ ノ ー 1 一ナフチ ルメチル、 3， 8—ジアミ ノ ー 1 一ナフチルメチル、 2, 3—ジアミ ノ ー 1 ーナ フチルェチル、 4， 8—ジァミ ノ — 1 一ナフチルメチル、 5, 6—ジァミ ノ 一 1 一ナフチルメチル、 2, 3， 6— ト リ アミ ノー 1 一ナフチルェチル、 2 , 3 , 4 — ト リ アミ ノ ー 1 一ナフチルメチル、 3， 4， 5— ト リ アミ ノ ー 1 一ナフチルメ チル、 4 , 5， 6— ト リ アミ ノー 1 一ナフチルェチル、 2, 4， 8— ト リ アミ ノ 一 1—ナフチルメチル、 ビス （2—ァミ ノフエニル） メチル、 3—ァミ ノフエ二 ルフエニルメチル、 ビス （4ーァミ ノ フエニル） メチル、 4—ァミ ノフエ二ルフ ェニルメチル、 ビス （3， 5—ジァミ ノ フエニル） メチル、 ビス （ 2， 5—ジァ ミ ノフエニル） メチル、 ビス （ 2 , 6—ジァミ ノ フエニル） メチル、 2, 4—ジ ァミ ノ フエユルフェニルメチル、 ビス （ 2, 3， 6— ト リ ア ミ ノ フエ二ル） メチ ルのよ うなァミ ノ基で置換されたァラルキル基 ； 2—ニ ト ロフエネチル、 3—二 ト ロべンジノレ、 4一二 トロべンジノレ、 4一二 ト ロ フ エネチノレ、 3 , 5—ジニ ト ロ ベンジノレ、 2， 5 ジニ ト ロフエネチノレ、 2, 6—ジニ ト ロべンジノレ、 2, 4— ジニ トロフエネチル、 2 , 3， 6 ト リ ニ トロベンジル、 2 , 3， 4— ト リ ニ ト 口 フエネチル、 3 , 4 , 5 ト リ ニ ト ロべン.ジノレ、 2 , 5， 6— ト リ ニ ト ロ フ エ ネチル、 2， 4 , 6 ト リ ニ ト ロべンジノレ、 1 二'ト π— 2 ナフチルメチノレ、
2—二 ト ロー 1 ナフチルェチル、 3—二 トロ一 1 ナフチノレメチノレ、 3 , 8— ジニ トロ 1 —ナフチノレメチノレ、 2， 3—ジニ ト ロ 1 ナフチノレエチノレ、 4， 8—ジニ トロ 1 ナフチルメチル、 5 , 6—ジニ トロ— 1 ナフチルメチル、 2 , 3 , 6 ト リ二 卜ロ ー 1 ナフチルェチル、 2 , 3 , 4 ト リ ニ トロ— 1 — ナフチノレメチル、 3 , 4， 5— ト リ ニ ト ロ 1 —ナフチノレメチノレ、 4, 5 , 6— ト リニ トロ 1 ナフチルェチル、 2 , 4, 8 ト リ ニ トロ 1 ナフチルメチ ノレ、 ビス（2—二 ト ロ フ エ二ノレ） メチノレ、 3—二 ト ロ フ エ二ノレフ エニノレメチノレ、 ビ ス （4—ニ ト ロ フエニル） メチノレ、 4一二 ト ロ フ エ二ノレフ エニノレメ チノレ、 ビス （3， 5—ジニ トロフエニル） メチル、 ビス （ 2, 5—ジニ ト ロフエニル） メチル、 ビ ス （ 2 , 6—ジニ ト ロ フ エニル） メチノレ、 2， 4 ジニ ト ロ フ エ二ノレフエニノレメ チル、 ビス （ 2， 3， 6— ト リ ニ トロフエニル） メチルのよ うなニ トロ基で置換 されたァラルキル基 ； 及び 2—シァノ フエネチル、 3 シァノベンジル、 4ーシ ァノベンジノレ、 4—シァノペンジノレジフエニルメチル、 4—シァノ フエネチノレ、
3 , 5 ジシァノベンジル、 2 , 5 ジシァノ フエネチル、 2 , 6—ジシァノべ ンジル、 2， 4—ジシァノ フエネチル、 2, 3 , 6— ト リ シアノベンジル、 2 , 3， 4 ト リ シアノ フエネチル、 3 , 4 , 5— ト リ シアノベンジル、 2， 5， 6 ト リ シアノフエネチル、 2， 4 , 6— ト リ シアノベンジル、 1 シァノ 一 2— ナフチルメチル、 3 シァノ ー 1 ナフチルメチル、 3 , 8 ジシァノー 1—ナ フチルメチル、 2， 3—ジシァノ ー 1 ナフチルェチル、 4 , 8—ジシァノ 一 1 —ナフチルメチル、 5, 6—ジシァノ ー 1—ナフチルメチル、 2， 3 , 6 ト リ シァノ ー 1 —ナフチルェチル、 2， 3， 4— ト リ シアノ ー 1 ナフチルメチル、 3 ， 4 ， 5 — ト リ シアノ ー 1 —ナフチルメチル、 4 ， 5 ， 6 — ト リ シアノ 一 1 一 ナフチルェチル、 2 , 4 , 8 — ト リ シアノー 1 —ナフチルメチル、 ビス （ 2—シ ァノフエニル） メチル、 3 —シァノ フエニルフエニルメチル、 ビス （ 4—シァノ フエニル） メチル、 4 —シァノフエ二ノレフエ二ルメチノレ、 ビス （ 3 ， 5 —ジシァ ノ フエニル） メチル、 ビス （ 2 ， 5 —ジシァノフエニル） メチル、 ビス （ 2 , 6 —ジシァノ フエニル） メチル、 2 , 4 —ジシァノ フエエルフェ二ルメチノレ、 ビス
( 2 , 3 , 6 — トリ シアノフエ二ル） メチルのようなシァノ基で置換されたァラ ルキル基を挙げることができる。
好適には、 無置換のァラルキル基又はハロゲン原子、 低級アルキル基若しくは 低級アルコキシ基で置換されたァラルキル基であり、 更に好適には、 無置換のァ ラルキル基又はハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されたァラルキル基 であり、 最も好適には、 無置換のァラルキル基である。
R 5、 R a及び R 9の定義における 「ヘテロァリ一ルアルキル基」 とは、 前記 「へ テロアリール基」 が前記 「炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基」 （好適には、 前記
「低級アルキル基」） に結合した基を示し、 そのような基と しては、 好適には、 フ リ ノレメチル、 チェニルメチル、 ピリ ジルメチル、 ピリ ミジェルメチル、 3—メ チルピリ ジルメチル及び 4ーメチルピリ ミジニルメチルのような基を挙げること ができる。
R 5、 R s及び R 9の定義における 「保護基」 とは、 「水酸基のエステル」 に斯 かる 「一般的保護基」 及び 「生体内で加水分解のような生物学的方法によ り開裂 し得る保護基」 として後述する基と同様の基を示す。
R 1 °及び R 1 1の定義における 「ハロゲノ低級アルキル基」 とは、 前記 「低級 アルキル基」 の 1個若しくは 2個以上の水素原子が前記 「ハロゲン原子」 で置換 された基を示す。 好適には炭素数 1乃至 4個のハロゲノアルキル基であり、 更に 好適には、 ト リ フノレオロメチノレ、 ト リ ク ロロメチル、 ジフノレオロメチノレ、 ジクロ ロメチノレ、 ジブ口モメチノレ、 フノレオロメチノレ、 2 , 2 , 2— ト リ クロロェチノレ、 2 , 2 , 2 — ト リ フノレオロェチノレ、 2 —ブロモェチル、 2—ク ロロェチル、 2— フルォロェチル、 2 , 2—ジブロモェチルであり、 より更に好適には、 ト リ フノレ ォロメチル、 ト リ クロロメチノレ、 ジフルォロメチル、 フルォロメチノレであり 、 最 も好適には、 ト リ フルォロメチルである。
R 1 Q及び R 1 1が、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて形成する 「少 なく とも 1個の窒素原子を含有するへテロシク リル基」 とは、 窒素原子を 1個含 み、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を 1個含んでいてもよい 5乃至 7員 非芳香族複素環基を示し、 そのよ うな基としては、 例えば、 モルホリニル、 チォ モルホ リニル、 ピロ リ ジニル、 ピロ リ ニル、 ィ ミ ダゾリ ジニル、 ィ ミダゾリ ニル、 ビラゾリ ジニル、 ビラゾリ ニル、 ピペリ ジル、 ピペラジニルを挙げるこ とができ る。 好適には、 窒素原子を 1個含み、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を 1個含んでいてもよい 5乃至 6員非芳香族複素環基であり、 更に好適には、 モル ホリニル、 ピロ リ ジニル、 ピペリ ジル、 ピペラジニルである。 尚、 当該 「少なく と も 1個の窒素原子を含有するへテロシク リ ル基」 は、 ォキソ基及び Z又はチォ キソ基を有していてもよく、 そのよ うな基と しては、 2—ォキソモルホリ ニル、 ピロ リ ドニルのような基を挙げることができる。
g換基群" yの定義における 「ヘテロシク リル基」 とは、 炭素数 5乃至 7個のシ ク 口アルキル若しく はシク ロアルケニル基の 1 乃至 3個の炭素原子が、硫黄原子、 酸素原子及び/又は窒素原子で置き換えられている非芳香族複素環基を示す。 好 適には、 モルホ リ ニル、 チオモルホリ ニル、 ピロ リ ジニル、 ピロ リ ニル、 イ ミダ ゾリジニル、 ィ ミダゾリ ニル、 ビラゾリ ジニル、 ビラゾリ ニル、 ピぺリ ジル、 ピ ペラジニルのよ うな硫黄原子、 酸素原子及び/又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5 乃至 6員非芳香族複素環基であり、 更に好適には、 モルホリニル、 ピロ リ ジニル、 ピペリ ジル、 ピペラジニルのような窒素原子を 1個含み、 更に 1個の酸素原子又 は窒素原子を含んでいてもよい 5乃至 6員非芳香族複素環基である。
尚、 上記 「ヘテロシク リル基」 は、 他の環式基と縮環していてもよく、 そのよ うな基と しては、 例えば、 クロマニル、 イン ドリ ニル、 イ ソイ ンドリニルのよ う な基を挙げることができる。
「置換基群 α」 と して定義された基のうち、 好適な基の集合は 「置換基群ひ 1」 であり、 これは、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基及びハロゲノ低級アルキルチオ基からなり、 更に好適な基の 集合は 「置換基群 α 2」 であり、 これは、 ハロゲン原子、 ハロゲノ低級アルコキ シ基及び低級アルキルチオ基からなる。
「置換基群 α 及び 「置換基群 α 2」 の定義において ：
「ハロゲン原子」 とは、 前記と同意義を示し ；
「低級アルコキシ基」 とは、 前記 「低級アルキル基」 に酸素原子が結合した基 を示し、 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基であり、 更に好適には、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシで あり、 よ り更に好適にはメ トキシ、 ェ トキシ、 プロポキシであり、 最も好適には、 メ トキシ基であり ；
「ハコゲノ低級アルコキシ基」 とは、 前記 「ハロゲノ低級アルキル基」 が酸素 原子に結合した基を示し、 好適には、 炭素数 1乃至 4個のハロゲノアルコキシ基 であり、 更に好適には、 ジフルォロメ トキシ、 ト リ フルォロメ トキシ、 2 , 2 , 2— ト リ フルォロエ トキシであり、 最も好適には、 ジフルォロメ トキシであり ；
「低級アルキルチオ基」 とは、 前記 「低級アルキル基」 が硫黄原子に結合した 基を示し。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分技鎖アルキルチオ基で あり、 更に好適には、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチ ォ、 ブチルチオであり、 よ り更に好適には、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピル チォであり、 最も好適には、 メチルチオであり ；
「ハロゲノ低級アルキルチオ基」 とは、 前記 「ハロゲノ低級アルキル基」 が硫 黄原子に結合した基を示し、 好適には、 炭素数 1乃至 4個のハロゲノアルキルチ ォ基であり、 更に好適には、 ジフルォロメチルチオ、 ト リ フルォロメチルチオ、 2， 2， 2— ト リ フルォロェチルチオである。
「置換基群 i3」 と して定義された基のうち、 好適な基の集合は 「置換基群 /3 であり、 これは、 低級アルキル基及びハロゲノ低級アルキル基からなり、 更に好 適な基の集合は 「置換基群 2」 であり、 これは、 低級アルキル基からなる。
「エステル」 とは、 本発明の化合物 （ I ) は、 エステルにすることができるの で、 そのエステルをいい、 そのようなエステルと しては、 「水酸基のエステル」 「メ ルカプト基のエステル」 及び「ホスホノ基のエステル」 を挙げることができ、 各々 のエステル残基が 「一般的保護基」 又は 「生体内で加水分解のような生物学的方 法により開裂し得る保護基」 であるエステルをいう。 「一般的保護基」 とは、 加水素分解、 加水分解、 電気分解、 光分解のような化 学的方法によ り開裂し得る保護基をいう。
「水酸基のエステル」 及び 「メルカプト基のエステル」 に斯かる 「一般的保護 基」 と しては、 好適には、 ホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチリル、 イ ソ ブチ リ ノレ、 ベンタノィノレ、 ピノくロイ ノレ、 ノく レ リ ノレ、 イ ソノ レ リ ノレ、 ォクタ ノィ ノレ、 ノナノィノレ、 デカノィル、 3 —メチルノナノィル、 8 —メチルノナノィル、 3 — ェチルォクタ ノィル、 3 ， 7 —ジメチルォクタ ノィル、 ゥンデカノィル、 ドデカ ノィル、 ト リデカノィ ル、 テ トラデカノィル、 ペンタデカノィル、 へキサデカノ ィル、 1 ーメチルペンタデカノィル、 1 4 —メチルペンタデカノィル、 1 3 ， 1 3 —ジメチルテ トラデカノィル、 ヘプタデカノィル、 1 5 —メチルへキサデカノ ィル、 ォクタデカノィル、 1 一メチルヘプタデカノィル、 ノナデカノィル、 アイ コサノィ ル、 へナイコサノィルのよ うなアルカノィル基、 クロロアセチル、 ジク ロ ロァセチル、 ト リ ク ロ ロアセチル、 ト リ フノレオロアセチノレのよ うなハロゲンィヒ アルキルカルボニル基、 メ トキシァセチルのよ うな低級アルコキシアルキルカル ボニル基、 ァ ク リ ロイノレ、 プロピオロイル、 メ タク リ ロイノレ、 ク ロ トノィノレ、 ィ ソクロ トノィル、 （E ) — 2 —メチルー 2 —ブテノィルのよ うな不飽和アルキル カルボニル基等の 「脂肪族ァシル基」 （好適には、 炭素数 1乃至 6個の低級脂肪 族ァシル基である。） ； ベンゾィル、 α—ナフ トイル、 /3—ナフ トイルのよ うなァ リ 一ノレ力ノレボニル基、 2 —ブロモベンゾィノレ、 4 —クロ口べンゾィノレのよ うなノヽ ロゲン化ァリ ールカルボニル基、 2 , 4 , 6 — ト リ メチルベンゾィル、 4 ー トノレ オイルのよ うな低級アルキル化ァリ ールカルボニル基、 4 —ァニソィルのよ うな 低級アルコキシ化ァリ ールカルボニル基、 4 —ニ トロべンゾィル、 2 — 二 トロべ ンゾィルのよ うなニ トロ化ァリ ールカルボニル基、 2— （メ トキシカルボニル） ベンゾィルのよ うな低級アルコキシ力ルボ二ル化ァ リ ールカルボニル基、 4ーフ ェニルベンゾィルのよ うなァリ 一ル化ァ リ —ルカルボニル基等の 「芳香族ァシル 基」 ； メ トキシカルボニル、 エ トキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブ ト キシカルボニル、 s —ブトキシカルボニル、 t —ブトキシカルボニル、 イ ソブト キシカルボニルのよ うな低級アルコキシカルボニル基、 2 ， 2 , 2 — ト リ ク ロ 口 ェ トキシカルボニル、 2 — ト リ メチルシリルェ トキシカルボニルのよ うなハ口ゲ ン又は ト リ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の
「アルコキシカルボニル基」 ； テ トラヒ ドロピラン一 2 —ィル、 3 —ブロモテ ト ラ ヒ ドロ ピラン一 2 —ィル、 4 —メ トキシテ トラ ヒ ドロ ピラン一 4—ィル、 テ ト ラ ヒ ドロチォピラン一 2 —ィル、 4 —メ トキシテ トラ ヒ ドロチォピラン一 4—ィ ルのよ うな 「テ トラ ヒ ドロ ビラニル又はテ トラ ヒ ド口チォピラニル基」 ； テ トラ ヒ ドロフラン一 2—ィル、 テ トラヒ ドロチオフランー 2 —ィルのよ うな 「テ トラ ヒ ドロフラニル又はテ トラ ヒ ドロチオフラニル基」 ； ト リ メチルシリル、 ト リエ チノレシリノレ、 イ ソプロ ピルジメチルシリノレ、 t —ブチノレジメチノレシリノレ、 メチル ジイ ソプロ ビルシリ ル、 メチルジー t —ブチルシリノレ、 ト リ イ ソプロピルシリノレ のよ うな ト リ低級アルキルシ リ ル基、 ジフエ二ルメチルシリノレ、 ジフエ二ルブチ ノレシ リ ノレ、 ジフ エニルイ ソプロ ピノレシ リ ノレ、 フ エニルジィ ソプ口 ピノレシ リ ノレのよ うな 1 乃至 2個のァ リ ール基で置換された ト リ低級アルキルシリル基等の 「シリ ル基」 ； メ トキシメチル、 1， 1 一ジメチルー 1 —メ トキシメチル、 エ トキシメ チル、 プロポキシメチル、 イ ソプロポキシメチル、 ブ トキシメチル、 t ーブトキ シメチルのよ うな低級アルコキシメチル基、 2 —メ トキシェ トキシメチルのよ う な低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、 2 , 2 , 2— ト リ クロ口エ トキシ メチル、 ビス （ 2—クロ口エ トキシ） メチルのよ うなハロゲノ低級アルコキシメ チル等の 「アルコキシメチル基」 ； 1 一エ トキシェチル、 1 — (イ ソプロポキシ） ェチルのよ うな低級アルコキシ化工チル基、 2 , 2 , 2 — ト リ クロ口ェチルのよ うなハロゲン化工チル基等の 「置換ェチル基」 ； 前記 「ァラルキル基」 ； ビニルォ キシカノレボニル、 ァリルォキシカルボニルのよ うな 「アルケニルォキシカノレボニ ル基」 ； ベンジルォキシカルボニル、 4ーメ トキシペンジノレオキシカルボニル、 3， 4 —ジメ トキシペンジノレオキシカノレボニノレ、 2 —ニ トロべンジノレオキシカノレ ボニル、 4 —ニ トロべンジルォキシカルボニルのよ うな、 1乃至 2個の低級アル コキシ又はニ トロ基でァ リ —ル環が置換されていてもよい 「ァラルキルォキシ力 ルポ二ル基」 を挙げることができる。
「ホスホノ基のエステル」 に斯かる 「一般的保護基」 と しては、 好適には、 前 記 「ハロゲノ低級アルキル」 ； 2 —ヒ ドロキシェチル、 2 , 3—ジヒ ドロキシプ ロピノレ、 3 —ヒ ドロキシプロ ピノレ、 3 , 4—ジヒ ドロキシブチノレ、 4ーヒ ドロキ うなヒ ドロキシ 「低級アルキル基」 ； ァセチルメチルのよ うな 「低 級脂肪族ァシル」 一 「低級アルキル基」 ； 前記 「シリ ル基」 を挙げることができ る。
「生体内で加水分解のよ うな生物学的方法により開裂し得る保護基」 とは、 人 (本内で加水分解等の生物学的方法によ り開裂し、 本発明の化合物 （ I ) 又はその 塩を生成する保護基をいい、 そのよ うな誘導体か否かは、 ラッ トやマウスのよ う な実験動物に静脈注射によ り投与し、 その後の動物の体液を調べ、 元となる化合 物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることによ り決定でき、
「水酸基のエステル」 及び 「メルカプト基のエステル」 に斯かる 「生体内で加 水分解のよ うな生物学的方法により開裂し得る保護基」 と しては、 好適には、 ホ ノレ ミ ノレオキシメチル、 ァセ トキシメチル、 ジメチルアミ ノアセ トキシメチル、 プ 口 ピオ二ルォキシメチノレ、 ブチリノレオキシメチノレ、 ピノくロイルォキシメチノレ、 ノく レ リ ノレォキシメチノレ、 イ ソノく レ リ ノレォキシメチノレ、 へキサノイ ノレオキシメチノレ、 1 ーホノレ ミ ノレオキシェチノレ、 1 —ァセ トキシェチノレ、 1 —フ。口 ピオニノレオキシェ チル、 1 —ブチリノレオキシェチノレ、 1 ーピバロイノレオキシェチノレ、 1 ーノくレリノレ ォキシェチノレ、 1 一イ ソノく レ リ ノレオキシェチル、 1 一へキサノィルォキシェチノレ、 1 —ホルミ ノレオキシプロ ピル、 1 —ァセ トキシプロピル、 1 —プロピオ二ルォキ シ" °口 ピル、 1 ーブチリ ノレオキシプロ ピル、 1 一ピノくロイノレォキシプロ ピノレ、 1 —バレリ ルォキシプロピル、 1 —イ ソノく レリルォキシプロピル、 1 一へキサノィ ルォキシプロ ピル、 1 ーァセ トキシブチル、 1 一プロピオニノレオキシブチル、 1 —ブチリ ルォキシブチル、 1 一ビバロイルォキシブチル、 1 ーァセ トキシペンチ ル、 1 —プロ ピオニルォキシペンチル、 1 —ブチリノレオキシペンチノレ、 1 一 ピノく ロイルォキシペンチル、 1 —ビバロイルォキシへキシルのよ うな 1 — (「低級脂 肪族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキル基」、 シクロペンチルカルボ二ルォキシメチ ノレ、 シク ロへキシノレカノレポ'ニノレオキシメチノレ、 1 —シクロペンチノレカノレボニノレオ キシェチノレ、 1 —シクロへキシルカノレボニルォキシェチル、 1 ーシクロペンチノレ カルボニルォキシプロ ピル、 1 ーシク ロへキシルカルボニルォキシプロ ピル、 1 —シク口ペンチルカノレボニノレオキシブチル、 1 ーシク口へキシノレカノレボニノレオキ シブチルのような 1 一 （ Γシクロアルキル」 カルボニルォキシ） 「低級アルキノレ基」、 ベンゾィルォキシメチルのよ うな 1 一 （「芳香族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキル 基」 等の 1 一 （ァシルォキシ） 「低級アルキル基」 ； メ トキシカルボニルォキシメ チル、 エ トキシカルボニルォキシメチル、 プロポキシカルボニルォキシメチル、 ィ ソプ口ポキシ力ルボニルォキシメチル、 ブ トキシカルボニルォキシメチル、 ィ ソブ トキシカルボニルォキシメチル、 ペンチルォキシカルボニルォキシメチル、 へキシノレォキシカノレボニノレオキシメチノレ、 シク口 へキシノレォキシカノレポニノレオキ シメチノレ、 シク ロへキシノレォキシカノレボニノレ才キシ （シクロへキシノレ） メチノレ、 1 - (メ トキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （エ トキシカノレボニルォキシ） ェチル、 1 一 （プロポキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （イ ソプロポキシ力 ルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （ブ トキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 — (ィ ソブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （ t 一ブ トキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （ペンチノレォキシカノレボニノレオキシ） ェチノレ、 1 — (へキシノレォキ シカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （シクロペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 — (シク ロペンチルォキシカルボニルォキシ） プロ ピル、 1 — (シク 口へキシノレォキシカノレボニノレオキシ） プロピル、 1 一 （シク ロペンチノレオキシカ ルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （シク ロへキシノレォキシカルボニルォキシ） ブチ ル、 1 一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 — (エ トキシカ ルボニルォキシ） プロ ピル、 1 一 （メ トキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 —
(エ トキシカルボニルォキシ） プロ ピル、 1 — (プロポキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （イ ソプロポキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 — (ブトキシ カルボニルォキシ） プロ ピル、 1 一 （イ ソブトキシカルボニルォキシ） プロ ピル、
1 一 （ペンチルォキシカルボニルォキシ） プロ ピル、 1 — (へキシルォキシカル ボニルォキシ） プロ ピル、 1 一 （メ トキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （ェ トキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （プロポキシカルボニルォキシ） ブチル、
1 一 （イ ソプロポキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （ブトキシカルボニルォ キシ） プチル、 1 一 （イ ソブトキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （メ トキシ カルボニルォキシ） ペンチル、 1 一 （エ トキシカルボニルォキシ） ペンチル、 1 一 （メ トキシカルボニルォキシ） へキシル、 1 一 （エ トキシカルボニルォキシ） へキシルのよ うな （低級アルコキシカルボニルォキシ） アルキル基 ； （ 5 —フエ ニル一 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキソ レン一 4—ィル） メチル、 〔 5— ( 4—メ チルフエニル） 一 2 —ォキソ— 1 ， 3 —ジォキソ レン一 4 一ィル〕 メチル、 〔 5 ― (4 ーメ トキシフエ二ル） 一 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキソ レン一 4—ィル〕 メチノレ、 〔 5— （ 4 —フノレオロフェニノレ） 一 2—ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン 一 4—ィノレ〕 メチノレ、 〔 5 — ( 4 —クロ 口フエ二ノレ） 一 2 —ォキソ一 1 ， 3 —ジ ォキソ レン一 4 一ィル〕 メ チル、 （ 2—ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソ レン一 4—ィ ル） メチル、 （ 5—メチル一 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキソ レン一 4 —ィル） メ チル、 （ 5—ェチル一 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソ レン一 4 一ィル）メチル、 （ 5 —プロ ピル一 2—ォキソ一 1 , 3 —ジォキソ レン一 4 —ィル） メチル、 （ 5—ィ ソプロ ピル一 2—ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソ レン一 4 —ィル） メチル、 （ 5—ブ チル一 2 —ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソ レン一 4 一ィル） メチルのよ うなォキソジ ォキソ レニルメチル基 ； 等の 「カルボニルォキシアルキル基」 ： フタ リ ジル、 ジ メチルフタ リ ジル、 ジメ トキシフタ リ ジルのよ うな 「フタ リ ジル基」 ： 前記 「低 級脂肪族ァシル基」 ： 前記 「芳香族ァシル基」 ： 「コハク酸のハーフエステル塩残 基」 ： 「燐酸エステル塩残基」 ： 「ァミ ノ酸等のエステル形成残基」 ： 力ルバモイル 基 ： 1 乃至 2個の低級アルキル基で置換された力ルバモイル基 ： 及び、 ビバロ イ ルォキシメチルォキシカルボニルのよ うな 「 1 — (ァシルォキシ） アルキルォキ シカルボニル基」 を挙げることができ、 好適には、 「カルボニルォキシアルキル 基」 である。
一方、 「ホスホノ基のエステル」 に斯かる 「生体内で加水分解のよ うな生物学 的方法により開裂し得る保護基」 としては、 好適には、 メ トキシェチル、 1 —ェ トキシェチル、 1 ーメチルー 1 一メ トキシェチル、 1 一 （イ ソプロポキシ） ェチ ノレ、 2 —メ トキシェチル、 2 —エ トキシェチル、 1 , 1 一ジメチルー 1 —メ トキ シェチル、 エ トキシメチル、 n—プロポキシメチル、 イ ソプロポキシメチル、 n ーブ トキシメチル、 t —ブ トキシメチルのよ うな低級アルコキシ低級アルキル基、 2—メ トキシェ トキシメチルのよ うな低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アル キル基、 フエノキシメチルのよ うな 「ァリール」 ォキシ 「低級アルキル基」、 2 , 2 , 2 — ト リ クロロェ トキシメチノレ、 ビス （ 2—クロ口エ トキシ） メチノレのよ う なハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル基等の「アルコキシ低級アルキル基」 ； メ トキシカルボニルメチルのよ うな 「「低級アルコキシ」 カルボニル 「低級アル キル基」」；シァ ノメチル、 2 -シァノェチルのよ うな「シァノ 「低級アルキル基」 メチルチオメチル、ェチルチオメチルのよ うな 「「低級アルキル」チオメチル基」 フエ二ルチオメチル、ナフチルチオメチルのよ うな 「「ァリール」チオメチル基」 2 —メ タンスノレホニノレェチノレ、 2 — ト リ フルォロメタンスルホ二ルェチノレのよ う な 「ハロゲンで置換されていてもよい 「低級アルキル」 スルホニル 「低級アルキ ノレ基」」 ； 2 —ベンゼンスノレホニノレェチノレ、 2— トノレエンスルホニルェチルのよ う な 「「ァ リ ール」 スルホニル 「低級アルキル基」」 ；前記 「 1 ― (ァシルォキシ） 「低 級アルキル基」」 ； 前記 「フタ リ ジル基」 ； 前記 「ァリ一ル基」 ； カルボキシメチル のよ うな 「カルボキシアルキル基」 ； 及びフエ二ルァラニンのよ うな 「アミノ酸 のアミ ド形成残基」 を挙げることができる。
「その他の誘導体」 とは、 本発明の化合物 （ I ) がァミ ノ基及びノ又はホスホ ノ基を有する場合、 上記 「エステル」 及び下記 「その薬理上許容される塩」 以外 の誘導体にすることができるので、 その誘導体を示す。 そのよ うな誘導体と して は、 例えばアミ ド誘導体を挙げることができる。
「その薬理上許容される塩」 とは、 本発明の化合物 （ I ) は、 ピリ ジン環ゃァ ミ ノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、 又、 ホ スホノ基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、 塩にす ることができるので、 その塩を示す。
塩基性基に基づく塩と しては、 好適には、 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸 塩、 沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無機酸塩 ； メタンスルホン酸塩、 ト リ フルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩のような低級アル力ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p — トルエンスルホン酸塩のようなァ リ 一ルスルホン酸塩、 齚酸塩、 りんご酸塩、 フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩 ； 及び、 グリ シン塩、 リ ジン塩、 アルギニン塩、 オル 二チン塩、 グルタ ミ ン酸塩、 ァスパラギン酸塩のよ うなアミ ノ酸塩を挙げること ができる。 一方、 酸性基に基づく塩と しては、 好適には、 ナ ト リ ウム塩、 カリ ウム塩、 リ チウム塩のよ うなアルカ リ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のようなアル カ リ土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩等の金属塩 ； アンモニゥム塩のような無 機塩、 t ーォクチルァ ミ ン塩、 ジベンジルァミ ン塩、 モルホ リ ン塩、 ダルコサミ ン塩、 フエニルグリ シンアルキルエステル塩、 エチレンジァミ ン塩、 N—メチル ダルカ ミ ン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミン塩、 ト リェチルァミ ン塩、 ジシク 口へキシルァ ミ ン^、 N , N ' ージベンジルエチレンジァミ ン塩、 クロ口プロ力 イ ン塩、 プロ力イン塩、 ジエタ ノールアミン塩、 N —ベンジルフエネチルァミ ン 塩、 ピぺラジン塩、 テ トラメチルアンモニゥム塩、 ト リ ス （ヒ ドロキシメチル） ァミ ノメタン塩のよ うな有機塩等のアミ ン塩； 及び、 グリ シン塩、 リジン塩、 ァ ルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタ ミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなァミノ 酸塩を挙げることができる。 本発明の一般式 （ 1 ) を有する化合物は、 大気中に放置したり、 又は、 再結晶 をすることにより、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場合があり、 そのよ うな水和物も本発明に包含される。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物は、 その分子内に不斉炭素原子が存在し、 種々の異性体を有する場合がある。 本発明の化合物においては、 これらの異性体 およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、 即ち一般式 （ I ) で示されて いる。 従って、 本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の混合物をもすベ て含むものである。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物の具体例としては、 例えば、 下記表 1乃 至表 7に記載の化合物を挙げることができる。 S£0/66KV1〕 89一10 / OAV一
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6寸 ss、66fe OAV
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P)(e2
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H H S0N0 sHO T zs-i
H H ONO 5HO I d- T8-T
H H zO SHD ΐ - 08-ΐ
H H SN SH0 ΐ QL-l
H H HO) ΐ SL-l
H H NOS HO) ΐ ^d LL-l
H H ΌΝΟ HO) ΐ dL-l
H H ONO HO) ΐ ^d U iid. 9Α·ΐ
H H sON HO) ΐ ^d L'l
H H εΝ HO) τ d 2L-\
H H s ao)Od HO) ΐ ZL-l
H H HO) τ ^d - IL-l
H H NOS HO) τ OL-l
H H 'ONO HO) ΐ ^d 69-T
H H ONO HO) I ^d 89- T
H H 5ON HO) I Ld-l
H H 8N HO) ΐ ^d •iXd - 99-ΐ
H H s(9WO)Od HO) I S9-T
H H NOS s HO) I P9-1
H H 3ONO ε(¾0) ΐ 89-ΐ
H H ONO HO) τ zd-ι
H H εΟΝ HO) ΐ ^d ΐθ-ΐ
PS£0/66dT/lDd 88910/00 OW 89一10/-
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H H HO) qd-^p 'ε 08S-T
H H z( o)od HD) l
qd-dTp - 'ε ^d-p GLZ-l
H H NOS HO) ^d- SLZ-l
H H 3ONO HO) T qd-d!p 'ε LLZ-l
H H ONO HO) x qd-dip 'ε j d - dLZ-l
H H sON HO) d ^LZ-l
H H εΝ HO) T qd- !p- 'ε LZ-l
H H s(sHO) x 2LZ-1
H H NOS ε(¾0) T d-d p ε ZLZ-l
H H sONO ε(δΗ0) \LZ-\
H H ONO ε(¾0) rajAd OLZ-l
H H δΟΝ E(¾D) T 6dz-i
H H SN s(sHO) [ qd-^p- 'ε
H H
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E(3HO) T •i d- L9?.-l
H H E(9H0)0d ε(¾0) d-dH 'ε - 99?-T
H H NOS s(sHO) τ 3Z-1
H H sONO HZHD) T dz-i
H H ONO s(¾0) x 29Z-1
H H sON HO) x ρ- 'ε - zdz-i
H H SN E(¾0) T Hd-^p 'ε
H H s( 0)Od Z(ZHD) qd-d!p 'ε 09?" ΐ
H H NOS z(zno) ρ ε
1
6^ fS£0/66df/X3d H H ONO 2(ΉΟ) T ¾-ιο ρ-^'ε Z0 -1
H H 'ON HQ) ΐ Md-1DTP-^'S τοε-τ
H H εΝ HO) ΐ d-icnp ε οοε-τ
H H ) Od 'HO I d-io^-^'e 66?-ΐ
H H NOS εΗΟ τ S6Z-1
H H sONO "HO ΐ LGZ-l
H H ONO δΗΟ ΐ Md OlP-^'S 962-1
H H sON εΗΟ ΐ 6Z-1
H H εΝ sHO ΐ qd-ion)- 'ε GZ-l
H H s(iao)oa sHO I qd-i。ip- 'ε GZ-1
H H s( 0)Od sHO ΐ
H H NOS 5HO ΐ IGS-I
H H 5ONO εΗΟ Τ J入 d. QQZ-l
H H ONO 5HO ΐ H。TP ε
H H sON ZHD τ 88?-ΐ
H H ΕΝ EHO I LSZ-l
H H z( o)od HO) I qd-jtp- 'ε
H H NOS HO) ΐ wd-dnp 'ε
H H sONO HO) ΐ -ΐ
H H ONO HO) ΐ ¾ι-^ρ 'ε
H H sON HO) I qd-^p- 'ε
H H EN HO) I d-dip- 'ε
09 εθ/66<ΙΓ/丄：) d 88910/00 OAV H H NOS HO) I qd-ioip ε
H H 5ONO s(sHO) I qd-iQip- 'ε 2Z2-1
H H ONO HO) ΐ qd-ioip ε ZZ2-1
H H zOH 8(¾0) T qd-iwp- 'ε TSi!-T
H H εΝ 8(¾0) T - 'ε 0Z2-1
H H s ao)od HO) T qd-io'p ε ^d-p 6IS-I
H H s(，0)Od B(¾0) [ qd-iQip ε 8ΐε-τ
H H NOS HO) ΐ qd-io^p- 'ε [- LT8-I
H H KONO E(sHO) ΐ q<3-iCHP ε 9ΐε-ΐ
H H ONO HO) ΐ (」u:-i
H H 'ON ε(εΗ0) ΐ Md-lD'P-^'S ιε-ΐ
H H εΝ ε(¾0) ΐ ε εΐ8·ΐ
H H s(sHO) τ
H H NOS HO) τ 'ε ΙΙ8-Ι
H H sONO 3(¾0) ΐ d-io'p-^'e οτε-ΐ
H H ONO s(3HO) I 6οε-τ
H H εΟΝ Z(ZHD) ΐ 808：- ΐ
H H εΝ s(¾0) I uuAc [-^ λοε-ι
H H z( o)od s(¾0) ΐ d-lO^P-^'C ^d- 90£-ΐ
H H 5(¾0) ΐ d- 9οε-τ
H H NOS s(sHO) ΐ qd-ioTP ε d-
H H sONO z(zno) ΐ qd-i w ε εο¾-τ
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H H 'ONO 3(SH。） z qd-jip- 'ε - 899-1
H H ONO HO) z qd-^p 'ε A99-I
H H sON s(¾0) z qd- πρ- ε d- 999-ΐ
H H EN s(sHO) z ¾ι 1) ε (J99-I
H H 5( 0)Od sHO z ε -ΐ
H H NOS 3HO z ¾ι ρ ε 899-ΐ
H H JONO sHO z zdd-ι
H H ONO 3HO z T99-T
H H 3ON sHO z ト ε 099-ΐ
H H 8N sHO z ρ ε 629-ΐ
H H s(^ao)Od 5HO z qd-jip 'ε 839- T
H H s( 0)Od sHO z ρ ε L 9-1
H H NOS sHO z qd- ip 'ε 9S9-T
H H JONO ZUD z ト ε 999-1
H H ONO ZUD z
H H sON sHO z qd- ρ 'ε 8Q9-T
H H εΝ sHO z Z d-l
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H H HDS HO) z uuAj- 9L-1
H H 50N0 HO) z uuXj-f? 2 L-1
H H ONO HO) z Z9L-1
H H sON HO) z ε ISA-ΐ
H H εΝ HO) z qa-io p- 'ε 02Z,-T
H H Oao)Od HO) z 6 L-1
H H 3(9HO)Od HO) z Md-ioip-17'ε SPL-l
H H NOS HO) z qd-io!p ε J J L L-l
H H 'ONO H。） z qd-ioiP- 'ε 9 - ΐ
H H ONO HO) z L-1
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H H S(9W0)0d ε(δΗΟ) z qd-i ") ε Z L-l
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Figure imgf000103_0001
G- 18 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2SCN H H
6- 19 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2PO(OMe)2 H H β-20 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2PO(OEt)2 H H
G-21 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)2N3 H H
6-22 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)2N02 H H
6-23 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)2ONO H H
6-24 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)2ON02 H H
6-25 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)2SCN H H
6-26 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)2PO(OMe)2 H H
6-27 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3N3 H H
6-28 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3N02 H H
6-29 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3ONO H H
6-30 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3ON02 H H
6-31 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3SCN H H
6-32 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3PO(OMe)2 H H
6-33 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3PO(OEt)2 H H
6-34 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3N3 H H
6-35 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3N02 H H
6-36 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3ONO H H
6-37 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3ON02 H H
6-38 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3SCN H H 6-39 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3PO(OMe)2 H H
G-40 4-Pyr 4-F-Ph PO(OMe)2 H H
6-41 4-Pyr 4-F-Ph PO(OEt)2 H H
6-42 4-Pyr 4-F-Ph S02CH2N3 H H
6-43 4-Pyr 4-F-Ph S02(CH2)2N3 H H
6-44 4-Pyr 4-F-Ph S02(CH2)3N3 H H
6-45 4-Pyr 4-F-Ph S02CH2N02 H H
6-46 4-Pyr 4-F-Ph S02(CH2)2N02 H H
6-47 4-Pyr 4-F-Ph S02(CH2)3N02 H H
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Figure imgf000106_0001
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1 1 4-F-Ph ノ Η.92 Η Η_23 4-Pvr 4-F-P ノ Η Η 4 4. Pvr 4-F-Ph 、 ノつ Η Η- 4-F-Ph ノ Η Η
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-35 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3N02 Η Η-36 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3ONO Η Η-37 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3ON02 Η Η-38 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3SCN Η Η 7-39 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH。）3PO(OMe)。 H H
7-40 4-Pvr 4-F-Ph PO(OMe), H H
7-41 4-Pyr 4-F-Ph PO(OEt)2 H H
7-42 4-Pyr 4-F-Ph S02CH2N3 H H
7-43 4-Pyr 4-F-Ph SO,(CH2)2N3 H H
7-44 4-Pyr 4-F-Ph S02(CH2)3N3 H H
7-45 4-Pyr 4-F-Ph S02CH2N02 H H
7-46 4-Pyr 4-F-Ph S02(CH2)2N02 H H
7-47 4-Pyr 4-F-Ph S02(CH2)3N02 H H
上記表 1乃至表 7において、 「P y r」 はピリ ジルを示し、 「P h」 はフエニル を示し、 「Me」 はメチルを示し、 「E t」 はェチルを示し、 「P r y m」 はピリ ミシニノレを示す。
上記表中、 好適な化合物と しては、 例示化合物番号 1 一 1、 1 一 5、 1 一 7、 1 一 1 4乃至 1 一 1 6、 1 — 1 8、 1 — 2 7、 1 — 2 8、 1 — 4 0、 1 — 4 1、 1 一 5 3、 1 一 54、 1 一 6 6、 1— 6 7、 1 一 7 9、 1 — 8 0、 1— 9 2、 1 一 9 3、 1 — 1 0 5、 1 — 1 0 6、 1 — 1 1 8、 1 — 1 1 9、 1 一 1 3 1乃至 1 — 1 3 9、 1 — 1 4 4乃至 1 一 1 5 2、 1一 1 5 7乃至 1 一 1 6 5、 1 — 1 7 0 乃至 1 — 1 7 6、 1 — 1 8 3、 1 — 1 8 4、 1 — 1 9 6、 1 — 1 9 7、 1 - 2 0 9、 1 — 2 1 0、 1 - 2 2 2 , 1 — 2 2 3、 1 — 2 3 5、 1 — 2 3 6、 1 - 24 8、 1 — 24 9、 1 — 2 6 1、 1 — 2 6 2、 1 — 2 7 4、 1 — 2 7 5、 1 - 2 8 7、 1 — 2 8 8、 1 — 3 0 0、 1 — 3 0 1、 1 — 3 1 3、 1 — 3 1 4、 1 - 3 2 6、 1 — 3 2 7、 1 — 3 3 9、 1 — 3 4 0、 1 — 3 5 2、 1 — 3 5 3、 1 - 3 6 5、 1 — 3 6 6、 1 — 3 7 8、 1 — 3 7 9、 1 — 3 9 1、 1 一 3 9 2、 1 一 4 0 4、 1 — 4 0 5、 1 — 4 1 7、 1 — 4 1 8、 1 — 4 3 0、 1 — 4 3 1、 1一 44 3、 1 — 4 4 4、 1 一 4 5 6、 1 — 4 5 7、 1 — 4 6 9、 1 — 4 7 0、 1— 4 8 、 1 一 4 8 3、 1 - 4 9 5、 1 — 4 9 6、 1 - 5 0 8 , 1 — 5 0 9、 1 - 5 2 、 1 — 5 2 2、 1 - 5 3 4、 1 — 5 3 5、 1 — 5 4 8乃至 1 — 5 5 6、 1— 51乃至 1 一 5 6 9、 1 — 5 7 4乃至 1 — 5 8 2、 1 一 5 8 7乃至 1 — 5 9 3、 - 6 0 0 , 1 一 6 0 1、 1 一 6 1 3、 1 一 6 1 4、 1 — 6 2 6、 1 一 6 2 7、— 6 3 9、 1 — 6 4 0、 1 一 6 5 2、 1 — 6 5 3、 1 — 6 6 5、 1 — 6 6 6、 一 6 7 8、 1 — 6 7 9、 1 一 6 9 1、 1 — 6 9 2、 1 一 7 0 4、 1 — 7 0 5、 一 7 1 7、 1 — 7 1 8、 1 一 7 3 0、 1— 7 3 1、 1 — 7 4 3、 1 — 7 4 4、 一 7 5 6、 1 — 7 5 7、 1 — 7 6 9、 1 — 7 7 0、 1 — 7 8 2、 1 — 7 8 3、 — 7 9 5、 1 — 7 9 6、 1 -— 8 0 8乃至 1 — 8 1 1、 1 — 8 1 9、 1 — 8 2 0、 一 8 2 2乃至 1 一 8 2 5、 1— 8 3 3、 1 — 8 3 4、 1 — 8 6 0乃至 1 — 8 6 、 1 — 8 7 1、 1 - 8 7 2、 1 — 8 7 4乃至 1 — 8 7 7、 1 一 8 8 5、 1 — 86、 1 — 9 1 6乃至 1 一 9 3 9、 4一 1、 4一 2、 4一 1 4、 4一 1 5、 4—7、 4一 2 8、 4一 4 0、 4一 4 1 、 4一 5 3、 4一 5 4、 4一 6 6、 4 - 6 、 4— 7 9、 4一 8 0、 4一 9 2、 4一 9 3、 6— 7、 6— 1 5、 6 — 2 0、 — 2 2、 6— 34、 6 - 4 0及び 6— 44の化合物を挙げることができ、 更に好適な化合物としては、 例示化合物番号 1 — 2 7、 1 — 2 8、 1 — 4 0、 一 4 1、 1 — 5 3、 1 - 5 4、 1 一 6 6、 1 一 6 7、 1 一 7 9、 1 — 8 0、 1 9 2、 1 一 9 3、 1 一 1 0 5、 1 — 1 0 6、 1 — 1 1 8、 1 一 1 1 9、 1 一 1 1乃至 1 — 1 3 9、 1 — 1 44乃至 1 — 1 5 2、 1 一 1 5 7乃至 1 — 1 6 5、 一 1 7 0乃至 1— 1 7 6、 1— 1 8 3、 1— 1 8 4、 1 — 1 9 6、 1 — 1 9 7、
- 2 0 9 - 2 1 0 一 2 2 2、 1— 2 2 3、 1 — 2 3 5、 1— 2 3 6、 - 2 4 8 - 2 4 9 一 2 6 1、 1— 2 6 2、 1 — 2 7 4、 1 — 2 7 5、 - 2 8 7 - 2 8 8 — 3 0 0、 1— 3 0 1、 1 — 3 1 3、 1 — 3 1 4、 - 3 2 6 - 3 2 7 一 3 3 9、 1一 3 4 0、 1 — 3 5 2、 1— 3 5 3、 - 3 6 5 - 3 6 6 一 3 7 8、 1一 3 7 9、 1 — 3 9 1、 1 — 3 9 2、 - 4 0 4 - 4 0 5 一 4 1 7、 1 — 4 1 8、 1 — 4 3 0、 1 — 4 3 1、 - 4 4 3 - 4 4 4 一 4 5 6、 1一 4 5 7、 1 — 4 6 9、 1 一 4 7 0、 - 4 8 2 - 4 8 3 — 4 9 5、 1— 4 9 6、 1 — 5 0 8、 1 — 5 0 9、 - 5 2 1 - 5 2 2 — 5 3 4、 1 — 5 3 5、 1一 54 8乃至 1 — 5 5 6、 一 5 6 1乃至 1 5 6 9、 1 5 7 4乃至 1 — 5 8 2、 1 - 5 8 7乃至 1 一 5 3ヽ 1 - 6 0 0 1 - 6 0 1 1 - 6 1 3 , 1 - 6 1 4ヽ 1 - 6 2 6 , 1 - 6 7、 1 - 6 3 9 1 - 6 4 0 6 5 2 - 6 5 3、 1 - 6 6 5 , 1 一 6 6、 1 - 6 7 8 1 — 6 7 9 6 9 1 - 6 9 2、 1 — 7 04、 1 — 7 δ、 1 - 7 1 7 1 - 7 1 8 7 3 0 — 7 3 1、 1 — 7 4 3、 1 - 7 4、 1 - 7 5 6 1 - 7 5 7 7 6 9 - 7 7 0、 1 - 7 8 2 , 1 一 7 3、 1 - 7 9 5 1 - 7 9 6 1 - 8 0 8乃至 1 — 8 1 1、 1 — 8 1 9、 1 一 2 0、 1 — 8 2 2乃至 1 — 8 2 5、 1 — 8 3 3、 1 — 8 3 4、 1 - 8 6 0乃至 一 8 6 3、 1 — 8 7 1、 1 — 8 7 2、 1 — 8 7 4乃至 1 - 8 7 7、 1 — 8 8 5、 一 8 8 6、 1 — 9 1 6乃至 1 — 9 3 9、 4一 1、 4— 2. 4一 1 4、 4一 1 5、 一 2 7、 4一 2 8、 4一 4 0、 4— 4 1、 4一 5 3、 4— 5 4、 4一 6 6、 4 6 7、 4一 7 9、 4一 8 0、 4一 9 2、 4— 9 3、 6— 7、 6 - 1 5 , 6 - 2 、 6 - 2 2及び 6— 4 0の化合物を挙げることができ、
より更に好適な化合物と しては、 例示化合物番号 1 一 2 7、 1 - 2 8 , 1 一 4 、 1 - 4 1 , 1 一 5 3、 5 4、 1 — 7 9、 1 - 8 0、 1 一 9 2、 1 - 9 3 ,
1 0 5、 1 - 1 0 6 1 3 1、 1 - 1 3 2 1 一 1 4 4、 1 — 1 4 5、 一 1 5 7、 1 - 1 5 8 1 7 0 1 - 1 7 1 1 一 1 8 3、 1 — 1 8 4、 一 1 9 6、 1 - 1 9 7 2 0 9 1 - 2 1 0 1 一 2 3 5、 1 — 2 3 6、 一 2 4 8、 1 - 2 4 9 2 6 1 1 - 2 6 2 1 一 2 8 7、 1— 2 8 8、 一 3 0 0、 1 - 3 0 1 3 1 3 1 - 3 1 4 1 一 3 3 9、 1 — 3 40、 一 3 5 2、 1 - 3 5 3 3 6 5 1 - 3 6 6 1 一 3 9 1、 1— 3 9 2、 一 4 0 4、 1 - 4 0 5 4 1 7 1 - 4 1 8 1 一 4 4 3、 1 — 4 4 4、
4 5 6、 1 - 4 5 7 4 6 9 4 7 0 1 一 4 9 5、 1 — 4 9 6、
5 0 8、 1 - 5 0 9 5 2 1 5 2 2 5 4 8、 1 — 5 4 9、 5 6 1、 1 - 5 6 2 5 7 4 5 7 5 5 8 7、 1 — 5 8 8、
6 0 0、 1 - 6 0 1 6 1 3 6 1 4 6 2 6、 1— 6 2 7、
6 5 2、 1 - 6 5 3 6 6 5 6 6 6 6 7 8、 1— 6 7 9、
7 0 4、 1 — 7 0 5 7 1 7 7 1 8 7 3 0、 1— 7 3 1、 7 5 6、 1 - 7 5 7 7 6 9 7 7 0 7 8 2、 1 — 7 8 3、 4一 1、 4一 2、 4一 1 4、 4一 1 5、 4一 2 7、 4一 2 8、 4一 5 3、 4 - 5
4、 4一 6 6、 4一 6 7、 4一 7 9、 4一 8 0、 6— 7、 6— 1 5、 6— 2 0、
6— 2 2及び 6— 4 0の化合物を挙げることができる。
特に好適な化合物としては、 例示化合物番号 1 一 1 3 1、 1 - 1 3 2 , 1 - 1
4 4、 1 一 1 4 5、 1 — 1 5 7、 1 — 1 5 8、 1 — 1 7 0、 1 — 1 7 1、 1 — 2
1 0、 1 — 2 6 2、 1 — 5 4 8、 1 — 5 4 9、 1 — 5 6 1、 1 — 5 6 2、 1 — 5
7 4、 1 — 5 7 5、 1 — 5 8 7、 1 — 5 8 8、 6— 7、 6— 1 5、 6— 2 0、 6 一 2 2及び 6— 4 0の化合物を挙げることができる。
[発明の実施の形態]
一般式 （ I ) を有する化合物は、 例えば、 以下の方法によって製造される。
[A法]
「A法」 は、 一般式 （ I ) を有する化合物中、 一般式 （ I —A) を有し、 R2 が水素原子である化合物 （ I —A a ) 及び化合物 （ I 一 A b ) を製造する方法で ある。
Figure imgf000111_0001
(上記式中、 A r A r 2、 Q及び R 3は前記と同意義を示し、 R : aは、 R 1と して定義した水素原子以外の基を示し、
R 1 2は、 水素原子又は前記 「シリル基」 を示し、
R 1 3は、 前記 「低級アルキル基」、 前記 「低級アルケニル基」 又は前記 「ァラ ルキル基」 を示す。）
第 1工程はケ トアルコール化合物 （ 1 ) とベンゾィル酢酸エステル化合物 （3) を酢酸中、 酢酸アンモニゥムの存在下に縮合反応させてピロ一ルカルボン酸エス テル化合物 （4 ) を製造する工程であり、 文献記載の方法 （D.Davidson, Org. Chem., 3, 361(1938)) に従って実施される。
第 2工程は化合物 （4 ) を製造するための別法であり、 ォキシム化合物 （ 2) と化合物 （3 ) とを酢酸中、 亜鉛末の存在下に加熱して反応させ、 還元縮合させ る工程である。 本工程は、 文献記載の方法 （L,Knorr, H.Lange, Chem.Ber., 35, 2998(1902)) に従って実施される。
第 3工程はピロ一ルカルボン酸エステル化合物 （4) を加水分解又は加水素分 解し次いで脱炭酸反応させ、 本発明の化合物 （ I —A) のうち R 1及び R2が水 素原子である化合物 （ I —A a ) を製造する工程である。
本工程の前段の反応においては有機合成化学において汎用される通常の酸もし く はアル力 リ による加水分解反応又は加水素分解反応が適用され、 次いで行われ る脱炭酸反応においては、 酸、 アルカ リ又は熱による脱炭酸反応が適用される。 第 4工程は本発明の化合物 （ I 一 A a ) のピロール環の 4位を基 R1 aで修飾 することにより、 本発明の化合物 （ I 一 A b ) を製造する工程である。
本工程は、 W09 7 / 5 8 7 8 (特に、 S CHEME V I 乃至 S CHEME
X) に開示されている方法に準じて実施される。
又、 R 1 a力 炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアル ケニル基又は炭素数 2乃至 1 5個のアルキニル基である場合には、 本工程は文献 に記載の方法（B.V.Gregorovich et al., Can.J.Chem., 46, 3291(1968))に従って 実施することができる。
尚、 上記 A法の出発原料である化合物 （ 1 )、 （ 2 ) 及び （ 3 ) において、 基 A r \ A r 2及びQ— R3を、 それぞれ、 任意に置き換えた化合物を用いることに よ り、 これら 3個の基の置換位置が異なる化合物を製造することができる。 [B法] —
B法は、 本発明の化合物 （ I ) のうち、 一般式 （ I 一 A) を有し、 R2が、 上 記定義における水素原子以外の基である化合物 （ I 一 A d ) を製造する方法であ る。
Figure imgf000113_0001
(上記式中、 A r A r 2、 Q、 R 1及び R 3は前記と同意義を示し、
R2 aは、 R2と して定義した水素原子以外の基を示す。）
第 5工程は、 化合物 （ I 一 A c ) [前記 A法により製造される化合物 （ I 一 A a ) 又は化合物 （ I 一 A b )] のピロ一ル環の 1位を基 R 2 a で修飾すること により、 本発明の化合物 （ I 一 A d ) を製造する工程である。 本工程は、 例えば、 化合物 （ I 一 A c ) を相間移動触媒の存在下に、 一般式 ： R2 a — X (式中、 R2 aは、 前記と同意義を示し、 Xは、 ハロゲン原子を示す。） を有する化合物 と反応させることにより達成され、 「The Chemistry of Heterocyclic Compoun ds, Vol.48, Part 1, 432-436 M, John Wiley & Sons」 に詳述されている方法 に従って実施される。
尚、 上記 B法の出発原料である化合物 （ I — A c ) において、 基 A r
A r 2及び Q— R3を、 それぞれ、 任意に置き換えた化合物を用いることにより、 これら 3個の基の置換位置が異なる化合物を製造することができる。
[C法]
C法は、 一般式 （ I ) において、 環 Aがイ ミダゾールであり、 下記一般式 （ I 一 B) ：
(I-B)
Figure imgf000113_0002
(式中、 A r 1 A r Q、 R 2及び R 3は前記と同意義を示す。） を有する化 合物を製造する方法である。
Figure imgf000114_0001
(上記式中、 A r 】、 A r 2、 Q、 R2 a、 R 3及び R 1 2は前記と同意義を示す。） 第 6工程は、 ケトアルコール化合物 （ 1 ) と化合物 （ 5 ) とを反応させてイ ミ ダゾール環を形成させることにより、 一般式 （ I 一 B ) において、 R2が水素原 子である化合物を製造する工程であり、 WO 9 3 Z 1 4 0 8 1に詳述されている 方法に従って実施される。
第 7工程は、 化合物 （ I — B a ) のイ ミダゾール環の 1位を基 R 2 a で修飾す ることにより、 化合物 （ I — B b ) を製造する工程である。 本工程は、 前記 「第
4工程」 に準じて行われる。
尚、 上記 C法の出発原料である化合物 （ 1 ) 及び化合物 （ 5 ) において、 基 A r 及び0— 1¾ 3を、 それぞれ、 任意に置き換えた化合物を用いるこ とによ り、 これら 3個の基の置換位置が異なる化合物を製造することができる。
[D法]
D法は、 一般式 （ I ) において、 環 Aがォキサゾ一ルであり、 下記一般式 （ I 一 C) を有する化合物を製造する方法である。
0
R3
Figure imgf000114_0002
(上記式中、 A r 1 A r 2、 Q及び R 3は前記と同意義を示し、
Lは、 脱離基を示し、 M 1は、 カリ ウム、 ナ ト リ ウムのよ うなアルカ リ金属を示す。
Lの定義における 「脱離基」 とは、 通常、 求核残基と して脱離する基を示し、 例えば、 弗素、 塩素、 臭素、 沃素のよ うなハロゲン原子 ； ト リ クロロメチルォキ シのよ うな ト リハロゲノ メチルォキシ基 ； メタンスルホニルォキシ、 エタンスル ホニルォキシのよ うな低級アル力ンスルホニルォキシ基 ； ト リ フルォロメタンス ノレホ-ノレオキシ、 ペンタフルォロエタンスノレホニノレォキシのよ うなノヽロゲノ低級 ァノレカンスノレホニノレォキシ基 ； ベンゼンスノレホニノレォキシ、 p — トノレエンスノレホ ニノレオキシ、 p —二 ト ロベンゼンスノレホニノレォキシのよ うなァリ 一ルスルホニノレ ォキシ基を挙げることができる。 好適には、 ハロゲン原子であり、 特に好適には、 臭素原子である。）
第 8工程は、 化合物 （ 6 ) と化合物 （ 7 ) とを溶媒の存在下で縮合させること により、 化合物 （8 ) を製造する工程である。
使用される溶剤と しては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭 素、 ジクロロェタンのよ うなハロゲン化炭化水素類 ； ジェチルェ一テル、 ジイ ソ プロピルエーテル、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジォキサンのよ うなエーテル類 ； N , N—ジメチルホルムア ミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキ シ ドのよ うなのよ うな非プ口 卜ン性極性溶媒； ァセ トニ ト リ ルのよ うな二 ト リ ル 類 ； 酢酸メチル、 酢酸ニチルのよ うなエステル類 ； ベンゼン、 トルエン、 キシレ ンのよ うな芳香族炭化水素類 ； ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのよ うな脂肪族炭 化水素類 ； 又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
反応温度は、 通常、 一 2 0で乃至 1 5 0 °Cで行われるが、 好適には、 室温乃至 1 0 0 Cである。
反応時間は、 主に、 反応温度、 使用される溶媒等によって異なるが、 通常 1 0 分間乃至 4 8時間であり、 好適には、 3 0分間乃至 2 4時間である。
第 9工程は、 化合物 （ 8 ) の閉環反応を行い、 ォキサゾール環を形成させるこ とにより、 化合物 （ I 一 C ) を製造する工程である。 本工程は、 W O 9 5 / 1 3 0 6 7に詳述されている方法に従って実施される。
尚、 上記 D法の出発原料である化合物 （6 ) 及び化合物 （ 7 ) において、 基 A r 1 A r 2及び Q— R 3を、 それぞれ、 任意に置き換えた化合物を用いるこ とにより、 これら 3個の基の置換位置が異なる化合物を製造することができる。
[ E法]
E法は、 一般式 （ I ) において、 環 Aがピラゾールであり 下記一般式 （ I D) を有する化合物を製造する方法である。
Figure imgf000116_0001
第 1 1工程 第 1 2工程
(l-Da) (l-Db)
(上記式中、 A r A r 2、 Q、 R 1 a及び R3は前記と同意義を示す。） 第 1 0工程は、 化合物 （ 9 ) と化合物 （ 1 0 ) とを反応させてピラゾール環を 形成させることによ り、 化合物 （ 1 1 ) を製造する工程であり、 WO 9 5ノ 3 1
4 5 1に詳述されている方法に従って実施される。
第 1 1工程は、 化合物 （ 1 1 ) のアミ ノ基を除去して化合物 （ I 一 D a ) を製 造する工程であり、 例えば、 塩酸の存在下、 硝酸ナトリ ウムを加えることにより 実施される。
第 1 2工程は、 化合物 （ I 一 D a ) のピラゾール環の第 5位を基 R 1 aで修飾 することによ り化合物 （ I 一 D b ) を製造する工程であり、 前記 「第 4工程」 に 準じて実施される。
尚、 上記 E法の出発原料である化合物 （9 ) 及び化合物 （ 1 0 ) において、 基 A r \ 八 1" 2及び0— 1 3を、 それぞれ、'任意に置き換えた化合物を用いること により、 これら 3個の基の置換位置が異なる化合物を製造することができる。 上記 A法乃至 D法においては、 一般式 （ I ) において、 環 Aがピロール、 イ ミ ダゾール、 ォキサゾ一ル又はピラゾールである化合物の製造方法について述べた 力；、 これらの製造方法及び文献記載の方法 （例えば、 「The Chemistry of Hete rocyclic Compounds, Vol.34, Vol.37, Vol.39, Vol.44 及び Vol.49, John Wiley & Sons」 など） に準じて反応を行うことにより、 環 Aが上記以外の 5員へテロ ァ リール環である化合物も製造することができる。
[ F法]
F法は、 前記一般式 （ I ) において、 R3が、 一般式 ： — S (O) n, - W - R 4 (式中、 R4、 m及び Wは前記と同意義を示す。） を有する基である化合物の製 造方法である。
Figure imgf000117_0001
(上記式中、 環 A、 A r A 、 ς！、 L, R 1 , R R W及び mは前記 と同意義を示し、
M +は、 陽イオンを示す。
M +の定義における 「陽イオン」 と しては、 カリ ウムイオン、 ナト リ ウムィォ ン、 銀イオンのような 1価の金属イオン ； アンモニゥムイオン、 テ トラブチルァ ンモニゥムイオンのような 4級ァンモニゥムイオンを挙げることができる。） 第 1 3工程は、 化合物 （ 1 2 ) と化合物 （ 1 3 ) とを溶媒の存在下で反応させ て、 化合物 （ 1 2 ) の脱離基 Lと化合物 （ 1 4 ) の （Rつ -ァニオンとを置換 することにより本発明の化合物 （ I E) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭 素、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類 ； ジェチルエーテル、 ジイソ プロピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンのよ うなエーテル類 ； N, N ジメチルホルムアミ ド、 N, N ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキ シドのような非プロ トン性極性溶媒； ァセトニ ト リルのような二 ト リル類 ； 酢酸 メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類 ； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのよう な芳香族炭化水素類；ペンタン、へキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類 ； 又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。 反応温度は、 通常、 2 0 C乃至 1 5 0°Cで行われるが、 好適には、 室温乃至
1 0 0 Cである。
反応時間は、 主に、 反応温度、 使用される溶媒等によって異なるが、 通常 1 0 分問乃至 4 8時間であり、 好適には、 3 0分間乃至 2 4時間である。
尚、 R3が、 一般式 ： S (O) m-W-R4 (式中、 R4、 m及び Wは前記と 同意義を示す。） を有する基である化合物のうち、 S (O) mがスルホキシド又 はスルホンである化合物は、 それぞれ対応するスルフィ ド化合物又はスルホキシ ド化合物を酸化することによって製造することもできる。
酸化反応は、 不活性溶媒 （該不活性溶媒と しては、 例えば、 へキサン、 ヘプタ ン、 石油エーテルのよ うな脂肪族炭化水素類 ； ベンゼン、 トルエン、 キシレンの ような芳香族炭化水素類 ； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロ ロェタンのよ うなハロゲン化炭化水素類 ； メタノール、 エタノール、 プロパノー ル、 ブタノールのようなアルコ一ル類；酢酸ェチル、 酢酸プロ ピル、 酢酸ブチル、 プロピオン酸ェチルのようなエステル類 ；酢酸、 プロピオン酸のようなカルボン 酸類 ； 水 ； 又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、 好適には、 ハロゲン化炭 化水素又はカルボン酸であり、 特に好適には、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン又は酢酸である。） 中、 酸化剤 （該酸化剤と して 、 例えば、 過 酢酸、 過安息香酸、 m ク ロ口過安息香酸のよ うな過酸類 ； 過酸化水素 ； メタ過 塩素酸ナト リ ウム、 メタ過ヨウ素酸ナト リ ウム、 メタ過ヨ ウ素酸カリ ウムのよう なアルカ リ金属過ハロ ゲン酸塩を挙げることができ、 好適には、 過酸類又は過酸 化水素であり、 特に好適には、 m クロ口過安息香酸である。） とスルフイ ド化 合物又はスルホキシ ド化合物を、 2 0 C乃至 1 5 0 C (好適には、 0°C乃至 1 0 0':'C) で、 1 0分間乃至 1 0時間 （好適には、 3 0分間乃至 5時間） 反応させ ることにより実施される。
上記酸化反応によって、 1個の酸素原子を付加させる場合には、 基質 1当量に 対して、 0. 6乃至 1. 4当量 （好適には、 0. 8乃至 1 . 2当量） の酸化剤が 使用される。 また、 スルフイ ド化合物を基質として用い、 基質 1 当量に対して、 1. 5乃至 3当量 （好適には、 1. 8乃至 2. 5当量） の酸化剤を用いて上記酸 化反応を行うことにより、 スルホン化合物を製造することができる。 更に、 この酸化反応は、 必要であれば、 上記の任意の工程の後に続いて行う とができる。
[G法]
「G法」 は、 一般式 （ I ) を有する化合物中、 一般式 （ I — A) を有する化合 物を製造する方法である。
Figure imgf000119_0001
第 14工程
(14) (16)
Figure imgf000119_0002
-A)
(上記式中、 A r A r 2、 Q、 R R 1 3及び は、 前記と同意義を示 す。）
第 1 4工程は、 ケ トン化合物 （ 1 4 ) と、 口ケ トン化合物 （ 1 5 ) とを 反応させて、 1 , 4ージケトン化合物 （ 1 6 ) を製造する工程であり、 第 1 5ェ 程は 1， 4 —ジケトン化合物 （ 1 6 ) とアミン化合物 （ 1 7 ) とを反応させてピ ロール環を形成し、 化合物 （ I 一 A) を製造する工程である。
これらの工程は、 W0 9 7 / 5 8 7 8に詳述されている方法に準じて実施され る。 .
[H法]
「H法」 は、 一般式 （ I ) 中の基一 Q一 R 3が、 前記一般式 （ I I ) を有する 基である化合物を製造する工程である。
Figure imgf000120_0001
[上記式中、
環 A、 環式基 E、 A r A r R R2及び Xは、 前記と同意義を示し、
R3 aは、 一般式一 WR 4、 - S (O) mWR4、 - S O N (WR4) R5、 - C O N (WR4) R 5、 一 C OWR4又は— P O (O R6) (O R 7) を有する基 (式中、 R 4、 R 5、 R R W及び mは、 前記と同意義を示す。） を示す。] 第 1 6工程は、 化合物 （ 1 8 ) と化合物 （ 1 9 ) とを反応させることにより、 化合物 （ 1 8 ) の環 E (この環は、 環式基 Eに対応する） 上の窒素原子を 基 R 3 aで修飾し、 一般式 （ I ) 中の基一 Q— R 3が前記一般式 （ I I ) を有す る基である化合物を製造する工程である。
本工程においては、 有機合成化学において汎用される、 2級ァミ ンのアルキル 化反応、 ァシル化反応、 スルホニル化反応、 又はホスホリル化反応を採用するこ とができ、 通常、 溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下に行われる。
使用される溶媒と しては、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルェ一テ ル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類 ； ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシ ドのよ うな非プロ トン性極性溶 媒 ； ァセ トニ ト リルのような二ト リル類 ；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエス テル類 ； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類 ； ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類を挙げることができる。
使用される塩基としては、 例えば、 ナトリ ウムメ トキシド、 ナト リ ウムェトキ シド、 カリ ウム一 t —ブトキシドのようなアル力 リ金属アルコキシド類 ； 水酸化 ナ トリ ゥム、 水酸化リチウムのよ うなアル力リ金属水酸化物 ； 炭酸ナト リ ウム、 炭酸カリ ウムのようなアルカ リ金属炭酸塩； トリェチルァミン、 トリブチルアミ ン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] — 7 —ゥンデ センのよ うなアミン類を挙げることができる。 上記 A法及び C法乃至 H法の出発原料となる化合物、 すなわち、 化合物 （ 1 )、 ( 2)、 （3 )、 （ 5)、 （6 )、 （7)、 （9)、 （ 1 0 )、 （ 1 2)、 （ 1 3 )、 （ 1 4)、 （ 1 5 )、 （ 1 7 )、 （ 1 8 ) 及び （ 1 9 ) は、 それ自体公知の化合物であるか、 公知の 化合物から、 公知の方法 （例えば、 WO 9 7 Z 5 8 7 8に記載されている方法） 及び前記 「F法」 に準じて処理することにより、 容易に得られる化合物である。 上記各反応終了後、 目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により 除去した後、 水と酢酸ェチルのよ うな混和しない有機溶媒を加え、 水等で洗浄後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留 去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又は、 通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法、 例えば、 シリ カゲル、 アルミナ、 マグネシウムーシリ力ゲル系のフロ リ ジルのような担体を用いた吸着カラムク口 マ トグラフィ一法 ； セフアデックス L H— 2 0 (フアルマシア社製）、 了ンバー ライ ト XAD— 1 1 (ローム ' アンド ' ハース社製）、 ダイヤイオン H P— 2 0
(三菱化学社製） のような担体を用いた分配力ラムクロマ トグラフィ一等の合成 吸着剤を使用する方法、 イオン交換クロマ トを使用する方法、 又は、 シリカゲル 若しくはアルキル化シリ力ゲルによる順相 '逆相カラムク口マ トグラフィ一法（好 適には、 高速液体クロマ トグラフィーである。） を適宜組合せ、 適切な溶離剤で 溶出することによって分離、 精製することができる。 本発明の 5員へテロァリール化合物は優れた炎症性サイ トカイン産生抑制作用 を示すので、 医薬 （特に、 炎症性サイ トカインが介在する疾患の予防又は治療剤） と して有効である。 そのような医薬と しては、 例えば、 鎮痛 '抗炎症剤、 抗ウイ ルス剤、 及び慢性関節リ ウマチ、 変形性関節症、 アレルギー性疾患、 喘息、 敗血 症、 乾せん、 骨粗鬆症、 自己免疫疾患 （例えば、 全身性エリ トマ ト一デス、 潰瘍 性大腸炎、 クローン病等）、 糖尿病、 糸球体腎炎、 肝炎、 動脈硬化症の予防剤又 は治療剤を挙げることができ、 特に、 鎮痛 · 抗炎症剤、 及び慢性関節リ ウマチ、 変形性関節症、 アレルギー性疾患、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆症、 潰瘍性大腸炎、 糖尿病、 肝炎、 動脈硬化症の予防剤又は治療剤を挙げることができる。
本発明の一般式 （ I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体の 投与形態と しては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤もしくはシロ ップ剤 等による経口投与、 または注射剤もしくは座剤等による非経口投与をあげること ができる。 これらの製剤は賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 安定剤、 矯味矯臭 剤、 希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
ここに、 陚形剤と しては、 例えば乳糖、 白糖、 ぶどう糖、 マンニッ ト、 ソルビ ッ 卜のよ うな糖誘導 ί本 ； ト ウモロコシデンプン、 レイショデンプン、 α —デン プン、 デキス ト リ ン、 カルボキシメチルデンプンのよ うな澱粉誘導体 ； 結晶セル ロース、 低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセ ノレロース、 カノレボキシメチノレセノレロース、 カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥ ム、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナ ト リ ゥムのよ うなセルロース誘導 体 ； ァラビアゴム ； デキス トラン ； プルラン ； などの有機系陚形剤 ； および軽質 無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 メタ珪酸アルミ ン酸マグネシウムのような珪 酸塩誘導体 ； 燐酸カルシウムのような燐酸塩； 炭酸カルシウムのような炭酸塩； 硫酸カルシウムのよ うな硫酸塩； などの無機系陚形剤をあげることができる。 滑沢剤としては、 例えばステア リ ン酸、 ステア リ ン酸カルシウム、 ステア リ ン 酸マグネシウムのようなステアリ ン酸金属塩 ； タルク ； コロイ ドシリカ ； ビ一ガ ム、 ゲイ蠟のようなワ ックス類 ； 硼酸 ： アジピン酸 ； 硫酸ナト リ ウムのような硫 酸塩 ； グリ コール； フマル酸 ； 安息香酸ナトリ ウム ； D L —口イシン ；脂肪酸ナ ト リ ウム塩 ； ラウリ ル硫酸ナト リ ウム、 ラウリ ル硫酸マグネシゥムのよ うなラウ リル硫酸塩 ； 無水珪酸、 珪酸水和物のよ うな珪酸類 ； および、 上記澱粉誘導体な どをあげることができる。
結合剤としては、 例えばポリ ビニルピロリ ドン、 マクロゴールおよび前記賦形 剤と同様の化合物をあげることができる。
崩壊剤としては、 例えば前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロース ナ ト リ ウム、 カルボキシメチルスターチナト リ ウム、 架橋ポリ ビニルピロ リ ドン のよ うな化学修飾されたデンプン · セルロース類をあげることができる。 安定剤と しては、 例えばメチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラォキ シ安息香酸エステル類 ； クロロブタノール、 ベンジノレアノレコール、 フエ二ルェチ ルアルコールのよ うなアルコール類 ； 塩化ベンザルコニゥム ； フエノール、 ク レ ゾ一ルのよ うなフエノ一ル類 ； チメ ロサール ； デヒ ド口酢酸； およびソルビン酸 をあげることができる。
矯味矯臭剤と しては、 例えば通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等をあげ ることができる。
本発明の一般式 （ I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体の 使用量は症状、 年齢、 投与方法等によって異なるが、 例えば経口投与の場合には、 成人に対して 1 日あたり、 下限と して 0. l m g (好ましくは 0. 5 m g )、 上 限と して、 2 0 0 0 m g (好ましくは 5 0 0 m g ) を 1回または数回に分けて、 症状に応じて投与することが望ましい。 静脈内投与の場合には、 成人に対して 1 日当たり、 下限として 0. 0 1 m g (好ましくは 0. 0 5 m g )、 上限として、 2 0 0 m g (好ましくは 5 0 m g ) を 1回または数回に分けて、 症状に応じて投 与することが望ましい。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に実施例、 製剤例及び試験例を挙げて、 本発明について更に具体的に詳述 するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
[実施例]
[実施例 1 ]
5— [ 4 一 （ 2—アジドエチルチオ) フエニル] 一 2 — (4—フルオロフェニル） — 3 — （ピリ ジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1 — 1 ) 1 ) 2 — （ t 一ブチルジメチルシリ ノレォキシ) — 4 ' —フルォロニ 2— （ピリ ジン一 4一ィル) ァセ トフエノ ン
無水テ トラ ヒ ドロフラン 1 3 0 m l にジイソプロピルァミ ン 1 2. 1 3 g ( 0. 1 2 0 m o 1 ) を溶解し、 窒素雰囲気下、 一 4 0 で 1. 6 8 M n—プチルリ チウム へキサン溶液 7 4. 7 8 m l ( 0. 1 2 5 m o 1 ) を滴下した。 次いで 4 一 （ t ーブチルジメチルシリルォキシメチル） ピリ ジン 2 5. 5 1 g ( 0. 1 1 4 m o 1 ) の無水テ トラヒ ドロフラン 2 5 m l 溶液を滴下した。 一 4 0 °Cで 1 時間攛拌後、 N—メ トキシ— N—メチル— 4—フルォロベンズアミ ド 2 0. 9 2 g ( 0. 1 1 4 m o 1 ) の無水テ トラヒ ドロフラン 4 5 m l溶液を滴下し、 同温 度で 2時間撹拌後、 冷却浴をはずして室温に戻した。 反応液に飽和塩化アンモニ ゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒 ； へ キサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 ) に付し標記の化合物 3 3. 4 3 gを橙色油状物と して得た （収率 8 5 %)。
1 H—核磁気共鳴スぺク トノレ （2 7 0 MH z , C D C 13) δ p p m ：
8.60(2H,d,J=6Hz), 8.04(2H,dd, J=9Hz,5Hz), 7.46(2H,d, J=6Hz),
7.04(2H,l,J=9Hz), 5.61(lH,s), 0.91(9H,s), 0.12(6H,s)
2 ) 4— ( 2—ヒ ドロキシェチルチオ） ベン 二 ト リ^:
N , N—ジメチルホルムアミ ド 2 5 0 m 1 に 2—メノレカプトエタノーノレ 1 4.
4 5 m l ( 2 0 6 mm o 1 ) とカ リ ウム t—ブ トキシド 2 3. 1 2 g ( 2 0 6 m m o 1 ) を加え、 氷冷下に 3 0分間撹拌した後、 4一フルォロベンゾニ ト リル 2
5. 0 0 g ( 2 0 6 mm o 1 ) を加えて 7 5 Cで 2時間撹拌した。 室温に冷却後、 水 2 0 0 m 1 を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 减圧濃縮して標記の化合物 3 6. 9 0 gを黄色油状物として 得た （収率 ； 定量的）。
1 H—核磁気共鳴スぺク トノレ （ 2 7 0 MH z , C D C 13) 6 p p m ：
7.55(2H,d,J=8Hz), 7.39(2H,d, J=8Hz), 3.86(2H,q, J=7Hz), 3.21(2H,t, J=7Hz), 1.98(lH,t,J=7Hz)
3 ) 4一 （ 2—ヒ ドロキシェチルチオ） 安息香酸
2 ) で得た 4— ( 2—ヒ ドロキシェチルチオ） ベンゾニ ト リノレ 3 6. 0 0 g ( 2 0 1 mm o 1 ) を酢酸 2 7 0 m 1 、 濃硫酸 8 0 m 1および水 1 9 0 m 1 の混合液 に加え、 1 3 0 °Cで 4時間撹拌した。 室温に冷却後 2 8 %アンモニア水を加えて p Hを 3付近に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧濃縮して標記の化合物 3 8. 4 6 gを白色粉末として得た (収率 9 9 %)。
4 ) 4— ( 2—ァセ トキシェチルチオ） 安息香酸
3 ) で得た 4— ( 2—ヒ ドロキシェチルチオ） 安息香酸 3 8. 0 0 g ( 1 9 7 mm o 1 ) にピリジン 5 0 m 1 と無水鲊酸 3 7. 1 4 m l ( 3 9 4 mm o 1 ) を 加え、 7 0 Cで 1時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水および酢酸を加えて 酸性にし酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 減圧濃縮し標記の化合物 3 0. 8 8 gを白色粉末と して得た （収率 6 5 %)。
1 H—核磁気共鳴スぺク トノレ （ 2 7 0 MH z , C D C 13) δ p p m ：
8.02(2H,d,J=8Hz), 7.40(2H,d, J=8Hz), 4.28(2H,t, J=7Hz),
3.23(2H,t,J=7Hz), 2.05(3H,s)
5 ) 4— ( 2—ァセ トキシェチルチオ) ベンゾィル酢酸 p—二 トロべンジル エステノレ
4) で得た 4一 （ 2—ァセ トキシェチルチオ） 安息香酸 3 0. 7 8 g ( 1 2 8 mm o 1 ) を無水テ トラヒ ドロフラン 3 0 0 m l に懸濁、 1 , 1 ' 一カルボニル ジィ ミダゾール 2 2. 8 5 g ( 1 4 1 mm o 1 ) を加え室温で 3時間撹拌し均一 溶液と した。
另 Ι こマロン酸モノ （p—二 トロベンジル） エステルマグネシウム塩 6 7. 3 0 g ( 1 3 4 mm o 1 ), ト リェチルァミ ン 3 7. 5 m 1 ( 2 6 9 mm o l ) およ び塩化マグネシゥム 1 3. 4 3 g ( 1 4 1 mm o 1 ) に無水テ トラヒ ドロフラン 3 0 0 m l を加え室温で 3時間撹拌した。 この反応混合物に上記の溶液を 0乃至 5。Cで滴下し、 滴下終了後室温で一夜撹拌した後、 1 N塩酸を加えて酸性とし酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し て、 標記の化合物 5 1. 7 0 gを橙色油状物として得た （収率 9 6 %)。
1 H—核磁気共鳴スぺク トノレ （2 7 0 MH z , C D C 13) δ p p m ：
8.23(2H,d,J=8Hz), 7.87(2H,d, J=8Hz), 7.51(2H,d, J=8Hz),
7.42(2H,d,J=8Hz), 5.20(2H,s,), 4.21(2H,t, J=7Hz), 4.02(2H，s), 3.19(2H,t,J=7Hz), 2.05(3H,s)
6 ) n - [4— ( 2—ァセトキシェチルチオ） フエニル] 一 2— (4—フノレオ 口フエニル） 一 4二 (p—二トロべンジルォキシカルボニル） 一 3— (ピリジン 一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル
1 ) で得た 2— （ t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 4 ' 一フルオロー 2 _ (ピリ ジン一 4—ィル） ァセトフエノ ン 2 6. 2 5 g ( 7 6 mm o 1 )、 5) で 得た 4一 （ 2—ァセトキシェチノレチォ） ベンゾィル酢酸 p—二トロベンジルェ ステル 3 1. 7 2 g ( 7 6 mm o ！ ) および酢酸ァンモニゥム 2 3. 4 3 g (3 0 4 mm o 1 ) に酢酸 1 3 0 m l を加え、 1 3 0 °Cで 1時間撹拌した。 室温に冷 却後、 氷冷下に 2 8 %アンモニア水を加えてアルカリ性とし酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 5 ) に付し、 標記の化合物 9. 5 5 gを橙色非晶性固体として得た （収率 20 °/。）。
—核磁気共鳴スぺク トノレ （2 7 0 MH z , C D C 13) δ p p m ：
9.82(lH,br.s), 8.54(2H,d, J=6Hz), 8.43(2H,d， J=8Hz),
8.06(2H,d,J=8Hz), 7.51(2H，d, J=8Hz)， 7.34(2H,d, J=8Hz),
7.28-7.17(2H,m), 7.15-7.08(2H,m)) 6.98(2H，d， J=8Hz),
5.08(2H,s), 4.23(2H,t,J=7Hz), 3.18(2H,t, J=7Hz), 2.04(3H,s)
7 ) 2 - ( 4 -フルォロフェニノヒ） 一 5— [4一 （2—ヒ ドロキシェチルチオ） フエニル] 一 3— ( ^JJジ 4 ル） 一 1 H—ピロ一ル
6) で得た 5— [ 4 - ( 2—ァセトキシェチルチオ） フエニル） 一 2— （4一 フルオロフェニル） 一 4— ( p—二トロべンジノレォキシカノレボニノレ） 一 3— （ピ リジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール 9. 5 5 g ( 1 5. 6 mm o 1 ) を、 メタ ノ一ル 2 0 0 m l とテトラヒ ドロフラン 1 5m l の混合溶媒に溶解し、 1 0 <½パ ラジウム炭素 7. 2 gを加えて水素雰囲気下 5 0°Cで 6時間撹拌した。 反応混合 物を濾過し、 濾液を減圧濃縮してフリーカルボン酸体を得た。 これをグリセロー ル 7 0 m l に溶解し、 5時間加熱還流した後、 室温に冷却し水を加えて、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水洗して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェ チル = 1 ： 4 ) に付して標記の化合物 1. 8 9 gを黄色粉末と して得た （収率 3 2 % )。
iH—核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 OMH z , C D C 13— DM S O— d 6) δ P P m ：
10.70-10.60(lH,br.s), 8.43(2H, dd, J=5Hz,2Hz), 7.62(2H,d, J=8Hz),
7.44(2H,dd,J=8Hz,5Hz), 7.40(2H,d, J=8Hz), 7.23(2H,dd, J=5Hz,2Hz),
7.07(2H,t,J=9Hz), 6.72(lH,d, J=3Hz), 3.84-3.74(2H,m),
3.50-3.35(lH,m), 3.12(2H,t, J=6Hz)
8 ) 5— [4— ( 2—ク ロ ロェチルチオ) フエ二ル—！ 一 2— （4一フルオロフ ェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
7 ) で得た 2— (4—フルオロフェニル） 一 5— [ 4 - ( 2—ヒ ドロキシェチ ルチオ） フエニル] 一 3— (ピリ ジン一 4ーィノレ） 一 1 H—ピロ一ル 1. 8 0 g
( 4. 6 1 mm o 1 ) に塩化チォニル 3 6 m l を加え、 室温で 2時間攪拌した。 塩化チォニルを減圧留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液を加えて、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 减圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒 ； へキサン ： 酢 酸ェチル = 4 ： 1 ) に付して、 標記の化合物 1. O gを黄色粉末として得た （収 率 5 3 % )。
1 H―核磁気共鳴スぺク トノレ （ 2 7 0 MH z， D M S O - d 6 ) 0 p p m ： 11.70(lH,s), 8.40(2H,d,J=5Hz), 7.77(2H,d) J=8Hz), 7.47-7.44(2H,m),
7.28(2H,t,J=9Hz), 7.23(2H, d, J=5Hz), 6.97(lH,d, J=2Hz),
3.76(2H,t,J=7Hz), 3.41-3.34(2H,m)
9) 5— [4一 （ 2—アジドエチルチオ) フエニル] 一 2— （4二フルオロフ ェニル) 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
8) で得た 5— [ 4 - ( 2—クロロェチノレチォ） フエニル 1 — 2— (4—フノレ オロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ—ル 3 0 0 m g ( 0. 7 3 mm o 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミ ド 6 m l に溶解し、 アジ化ナト リ ゥム 1 4 3 m g (2. 2 mm o 1 ) を加えて 5 0乃至 8 0 C,で 9時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗して、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 標記の化合物 3 0 0 m gを黄色粉末と して得た (収率 9 8 %)。
1 H—核磁気共鳴スぺク トノレ （ 2 7 0 H z , DMS O - d β ) δ p p m ： 11.70(lPI,s), 8.44(2H,d,J=6Hz), 7.81(2H,d, J=8Hz), 7.50(2H,m),
7.45(2H,cl,J=8Hz), 7.32(2H,t, J=9Hz), 7.26(2H, d, J=6Hz),
7.00(1H, d,J=2Hz), 3.57(2H,t, J=6Hz), 3.27(2H,t, J=6Hz)
[実施例 2 ]
5— [4— （ 2—アジドエチルスルフィ ニル) フエニル] — 2— （4一フルォロ フエニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル (例示化合物番号 1 - 1 4 4 )
実施例 1で得た 5— [4一 （2—アジドエチルチオ） フエニル] — 2— (4— フルオロフェニル） 一 3 — (ピリ ジン一 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル 3 0 0 m g ( 0. 7 2 m m o 1 ) をテ トラヒ ドロフラン 1 2 m 1 に溶解し、 氷冷攪拌下、 Ί 0 %m—ク ロ口過安息香酸 1 2 5 m g (0. 7 2 m m o 1 ) を少しずつ添加し、 添加終了後、 同温度でさらに 3 0分間撹拌した。 反応液に醉酸ェチルと 1 0 %チ ォ硫酸ナト リ ウム水溶液を加えて激しく振と う、 分液し、 有機層を飽和炭酸水素 ナト リ ウム水溶液、 次いで水で洗浄した。 溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒 ； へキサ ン ： 酢酸ェチル = 1 : 4) に付し標記の化合物 2 1 0 m gを淡黄色粉末と して得 た （収率 6 7 %)。
融点 ： 1 6 3— 1 6 5 °C
1 H—核磁気共鳴スぺク トノレ （ 2 7 0 MH z , CD C 13) δ p p m ：
9.6G(lH,br.s), 8.44(2H,d, J=6Hz), 7.73(2H,d, J=8Hz),
7.60(2H,d,J=8Hz), 7.42(2H,dd, J=9Hz,5Hz), 7.23(2H,d,J=6Hz)) 7.09(2H,d,J=9Hz), 6.84(2H,d, J=3Hz), 3.81-3.71(lH,m),
3.63-3.51(1Η,ιη), 3.00-2.95(2H,m)
[実施例 3 ]
2 - ( 4ー フノレオロフェニノレ） 一 5— [ 4一 （ 3—ニ ト ロプロ ピノレチォ） フ エ—二 ルー 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1 — 1 5) 1 ) 4一 （ 3—ヒ ドロキシプロ ピルチオ） ベンゾニ ト リル
2—メルカプトエタノールの代わりに 3—メルカプトプロパノールを用いて実 施例 1 一 2 ) と同様に反応を行い、 標記の化合物を淡黄色油状物と して得た （収 率 9 7 % )„
2 ) 4一 （ 3—ヒ ドロキシプロ ピルチオ） 安息香酸
1 ) で得た 4一 （ 3—ヒ ドロキシプロ ピルチオ） ベンゾニ ト リルを用いて実施 例 1 一 3 ) と同様に反応を行い、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 9
6 % ) 0
3 ) 4一 （ 3—ァセ トキシプロ ピルチオ） 安息香酸
2) で得た 4— ( 3—ヒ ドロキシプロ ピルチオ） 安息香酸を用いて実施例 1 一 4 ) と同様にァセチル化反応を行い、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 8 5 % )。
1 H—核磁気共鳴スぺク トノレ （ 2 7 0 MH z , C D C 13) δ p p m ：
8.00(2H,d,J=8Hz)) 7.32(2H,d, J=8Hz), 4.21(2H,t, J=6Hz),
3.08(2H,t,J=7Hz), 2.08(3H,s), 2.06-1.98(2H,m)
4) 4一 （ 3—ァセ トキシプロ ピルチオ） ベンゾィル酢酸 p—二 トロべンジ ノレエステノレ
4— ( 2—ァセトキシェチルチオ） 安息香酸の代わりに 3 ) で得た 4一 （3— ァセトキシプロピルチオ） 安息香酸を用いて実施例 1一 5) と同様に反応を行い、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （収率； 定量的）。 1 H—核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , C D C 13) 0 p p m ：
8.19(2H,d =9Hz), 7.83(2H,d, J=9Hz), 7.48(2H,d, J二 9Hz),
7.30(2H,d,J=9Hz), 5.29(2H,s), 4.20(2H,t, J=6Hz),
3.08(2H,t,J=7Hz), 2.08(3H,s), 2.07-2.01(2H,m)
5 ) 5— [4— ( 3—アヤ トキシプロ ピノレチォ） フエニル Ί 一 2— ( 4—フノレ オロフェニル） 一 4一 （ D —二 トロべンジルォキシカルボニル） 一 3— (ピリ ジ ン一 4一ィノレ） 一 1 H—ピロール
4 - ( 2—ァセ トキシニチノレチォ） ベンゾィノレ酢酸 p—二 トロべンジノレエス テルの代わりに 4) で得た 4一 （ 3—ァセ トキシプロ ピルチオ） ベンゾィル酢酸 p—二 トロべンジルエステルを用いて実施例 1 — 6 ) と同様に反応を行い、 標 記の化合物を黄色非晶性固 (本と して得た （収率 2 1 % )。
1 H—核磁気共鳴スぺク ト 2 7 0 MH z , C D C 13 ό p p m ：
9.32(lH,br.s), 8.45(2H, d, J=6Hz), 8.05(2H,d, J=9Hz),
7.51(2H,d,J=8Hz), 7.20(2H,d, J=9Hz), 7.17-7.11(2H,m),
7.00-6.94(4H,m); 5.09(2H,s), 4.18-4.10(2H,m), 3.02(2H,t, J=7Hz),
2.08-1.95(2H,m), 2.04(3H,s)
6 ) 5 - [ 4一 （ 3—ァセ トキシプロピルチオ) 2ェニル 一 2— ( 4—フル オロフェ二ノレ）—一 3— (ピ 1ジン一 4：ィノレ） 一 1 H—ピロール
5 - [4一 （ 2—ァセ トキシェチルチオ） フエニル] — 2— (4—フルオロフ ェニル） ー 4一 （p—ニ ト ロべンジルォキシカルボニル） 一 3— （ピリ ジン一 4 —ィル） — 1 H—ピロールの代わりに 5 ) で得た 5— [4一 （ 3—ァセ トキシプ ロピノレチォ） フ エ二ノレ] 一 2— （4— フノレオロフェニノレ） 一 4一 （p—ニ ト ロべ ンジルォキシカルボニル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロールを用 いて実施例 1 一 7 ) と同様に反応を行い、標記の化合物を黄色粉末として得た（収 率 6 3 % )。
1 H—核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , C D C 13) δ p p m ：
8.71(lH,br.s), 8.44(2H.d. J=6Hz), 7.47(2H,d, J=8Hz), 7.37(2H,dd,J=9Hz,5Hz), 7.22(2H,d, J=6Hz), 7.08(2H,t, J=9Hz), 6.72(lH,d,J=3Hz), 4.19(2H,t,=6Hz), 3.01(2H,d, J=7Hz),
2.0 (3 H , .s) , 2.03 - 1.93 (2H , m)
7 ) 2 - ( 4 -フルォロフェニル） ：5 — 「4 — ( 3 —ヒ ドロキシプ口 ピルチ ォ） フエニル] — (ピリ ジン一 4 一ィル) - 1 H—ピロ一ル
6 ) で得た 5 — [ 4 — （ 3—ァセ トキシプロピルチオ） フエニル] — 2 — ( 4 一フルオロフェニル） 一 3 — (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール 2 . 6 0 g ( 5 . 8 2 m m o 1 ) をメタノール 4 8 m 1 と水 1 2 m 1 の混合液に溶解し、 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 6 . 3 m l ( 6 . 3 mm o 1 ) を加えて 8 0 ':'Cで 1 時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 析出した固体を水で洗浄して、 標記の化合物 2 . 1 3 gを黄色粉末と して得た （収率 9 0 %)。
1 H—核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 0 MH z， C D C 1 3— DM S〇— d 6) 6 P P m ：
10.90(lH,s), 8.42(2H,d,J=6Hz), 7.63(2H,d, J=8Hz),
7.44(2H,dd,J=9Hz,5Hz), 7.35(2H,d>J=8Hz), 7.22(2Hd, J=6Hz),
7.07(2H,t,J=9Hz), 6.71(lH,d, J=3Hz), 3.72(2H,t, J=7Hz),
3.53(lH,br.s), 3.06(2H, t,J=7Hz), 1.89(21- I'm)
8 ) 5 — [ 4 — ( 3 一ブロモプロ ピルチオ) フエニル] 一 2 — （4ーフノレオ口 フエニル） 一 3 - (ピリ ジン一 4 —ィ ） — 1 H—ピロ一ル
N—プロモコハク酸イ ミ ド 6 6 0 m g ( 3 . 7 1 mm o l ) をテ トラ ヒ ドロフ ラン 1 5 m 1 に溶解し、 ト リ フエニルホスフィ ン 1 . 0 2 g ( 3 . 8 9 m m o 1 ) を加えて 3 0分間攪拌した。 反応混合物に、 7 ) で得た 2 — （4 一フルオロフェ ニル） 一 5 — [ 4 — ( 3—ヒ ドロキシプロピルチオ） フエニル] — 3— (ピリ ジ ン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロール 7 5 0 m g ( 1 . 8 5 mm o 1 ) を加えて室温 で 2時間攪拌し、 飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液及び水を順次加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー（溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 ：
Figure imgf000132_0001
実施例 3 — 9 ) のシリカゲル力ラムクロマ トグラフィ一処理において実施例 3 の化合物より先に溶出する画分として、 標記の化合物を黄色粉末と して得た （収 率 3 3 % )。
融点 ： 1 5 3— 1 5 5 C
1 H—核磁気共鳴スぺク トノレ （ 2 7 0 H z , C D C 13) δ p p m ：
8.59(lH,br.s), 8.45(2H,cl, J=6Hz), 7.48(2H,d, J=8Hz),
7.38(2H,d,J=8Hz), 7.4 l-7.36(2H,m), 7.23(2H,d, J=6Hz),
7.09(2H,t,J=9Hz), 6.73(lH,d,J=3Hz), 4.83(2H,t, J=6Hz),
3.02(2H,t,J=7Hz); 2.14-2.04(2H,m)
赤外吸収スペク トル （KB r ) V m a Χ ( c m— 1) : 1 6 4 6
[実施例 5 ]
2— (4—フルオロフェニノレ） 一 5— Γ 4— (3—二 ト口プロ ピノレスノレフィ二ノレ） フエニル] — 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル (例示化合物番号 1 - 1 5 8 )
実施例 3で得た 2— （4—フルオロフェニル） — 5— [4— (3—ニ ト ロプロ ピルチオ） フ エニル— 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロールを出発原料 と して、 実施例 2と同様に酸化反応を行って、 標記の化合物を黄色粉末と して得 た （収率 7 1 %)。
融点 ： 1 8 3— 1 8 5 C
1 H—核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 0 MH z , C D C l 3-DMS O - d 6) δ ρ ρ m ：
11.20(lH,s), 8.63-8.52(2H,br.s), 7.98(2H,d, J=8Hz),
G.98(2H,d,J=8Hz), 7.55-7.50(2H,m), 7.29(2H,d, J=5Hz),
7.16(2H,t,J=9Hz), 6.92(lH,d, J=3Hz), 4.70-4.59(2H,m),
3.15-3.04(lH,m), 2.99-2.88(lH,m), 2.62-2.51(lH,m),
2.48-2.32(lH,m)
[実施例 6 ] ()(,(,5209.8Hm• 392.23lffim 2.22.0821-.- () ((,,,933、m 7.HZ 6.8lJ2ffiz 3.52H102ffi4Hd=-
Figure imgf000134_0001
2 ) 2 - (4—フルオロフェニル） 一 5— [4— ( 3—二 トロキシプロ ピルス ルフィエル） フエニル] 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） — 1 H——ピロール
1 ) で得た 5— [4— ( 3—ブロモプロピルスルフィニノレ） フエニル] — 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル 1 8 0 m g (0. 3 7 mm o 1 ) を、 ァセ トニトリノレ 1 5 m l とジメチルスノレホキシ ド 5 m 1 の混合液に溶解し、 硝酸銀 1 2 6 m g (0. 7 4 mm o l ) を加えて室 温で一夜攪拌してろ過した。 ろ液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水 洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリ カゲル力 ラムク ロマ ト グラフィー （溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル 1 ： 1 ) に付して、 標 記の化合物 4 0 m gを淡黄色粉末と して得た （収率 2 3 %)。
融点 ： 2 2 5 C (分解）
1 H—核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , C D C 13) δ p p m ：
9.04(lH,br.s), 8.47-8.43(2H,m), 7.73(2H,d, J=8Hz),
7.64(2H,d,J=8Hz), 7.45-7.40(2H,m), 7.36-7.34(2H,m),
7.13(2H,t,J二 9Hz), 6.88(lH,d, J=2Hz), 4.58-4.52(2H,m),
3.02-2.94(lH,m), 2.91-2.82(lH,m), 2.35- 1.86(2H,m)
[実施例 8 ]
5— [ 4一 ( 2—ジェチルホスホノェチノレチォ) フエニル] 一 2— (4—フノレオ 口フエニル） 一 3— (ピリ ジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル (例示化合物番号
1 - 7 )
1 ) 4— ( 2—ジェチルホスホノエチルチオ） 安息香酸
4—メルカプト安息香酸 0. 5 0 g ( 3. 2 5 mm o 1 ) を、 N， N—ジメチ ルホルムァミ ド 5 m 1 と水 5 m 1 の混合液に溶解し、室温で 1 5分間攪拌した後、
2—ブロモェチルホスホン酸ジェチルエステル 0. 5 9 m l (3. 2 5 mm o 1 ) を加え、 5 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 水 2 0 m l を 加え、 濃塩酸で P Hを約 3に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 標記の化合物 1. 0 4 gを淡
Figure imgf000136_0001
'(m'HS)90-8-T2"8 '(∞ ' )00' -OZ^ '(s'HS)60'S
Figure imgf000136_0002
'(zH9=f'P'HS)26-A '(ZH8=T'P'HS) ^' '(zH8=f'P'H Wん '(zH6=f 'P'HS)90'8 '(zH9=f'P'HS)TS'8 <(s q,HT)00'6-ST "6 ： ^ d d 9 (s i つ αつ ' ζ Hn 0 L Z ) ( Λ ^>-^fa¥^¾¾- H ,
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: ^xn) ¾ つ ^ ^m^
6 eO/66<U Dd 88910/00 O 4 ) 5— [ 4— ( 2—ジェチルホスホノエチルチオ） フエニル] 一 2 — （4— フルオロフェニル） 一 3 — (ピリ ジン一 4一ィル） - 1 H—ピロ一ル
3 ) で獰た 5 — [ 4 — ( 2 —ジェチルホスホノエチルチオ） フエニル] — 2— ( 4—フノレオロフェニル） ー 4 一 （ p —二 トロべンジノレォキシカノレボニノレ） 一 3 一 （ピリ ジンー 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ルを用いて、 実施例 3 一 6 ) と同様に、 エステルの加水素分解反応及び脱炭酸反応を行って、 標記の化合物を褐色油状物 と して得た （収率 2 7 %)
1 H—核磁気共鳴スぺク トノレ （ 2 7 0 H z , C D C 13) δ p p m ：
8.76-8.63(lH,br.s), 8.47(2H,d, J=6Hz), 7.51(2H,d, J=9Hz),
7.45-7.32(4H,m), 7.24(2H, d, J=6Hz), 7.09(2H,t， J=9Hz),
6.75(lH,d,J=3Hz), 4.18-3.99(4H,m), 3.20-3.08(2H,m),
2.17-1.99(2H,m), 1.32(6H,t, J=7Hz)
[実施例 9 ]
5— [ 4 — （ 2—ジェチルホスホノエチル フィニル） フエニル] 一 2— (4 一フルオロフェニル） — 3 — （ピリ ジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化 合物番号 1 一 1 5 0 )
実施例 8で得た 5— [ 4 — ( 2 —ジェチルホスホノエチルチオ） フエニル] ― 2 - (4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） — 1 H—ピロール を出発原料として用いて、 実施例 2 と同様に酸化反応を行い、 標記の化合物を淡 褐色粉末として得た （収率 5 0 %)。
融点 ： 1 6 0 — 1 6 2 C
1 H—核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , C D C 1 3) 6 p p m ：
9.93-9.63(lH,br.s), 8.46(2H,d， J=6Hz), 7.77(2H,d, J=8Hz),
7.55(2H,d,J=8Hz), 7.43(2H,dd, J=9Hz,5Hz),
7.23(2H,d,J=6Hz), 7.09(2H,t, J二 9Hz), 6.85(lH,d, J=3Hz),
4.00-3.92(4H,m), 3.2 l-3.04(lH,m), 2.96-2.78(lH,m),
2.28-2.04(lH,m)> 1.90-1.67(lH,m), 1.28(3H,t, J=7Hz),
1.27(3H,t,J=7Hz) [実施例 1 0 ]
5 — 「 4 一 （ 2 —ジモチノレホスホノエチノレスルホニノレ） フエ二ノレ] 一 2 — ( 4 — フル才ロフェニル) 一 3 — （ピリ ジン一 4 一ィル) 一 1 H—ピロ一ル （例示化合 物番号 1 — 5 6 7 )
実施例 9で得た 5 — [ 4 — ( 2—ジェチルホスホノエチルスルフィニル） フエ ニル] — 2 — ( 4 —フルオロフェニル） 一 3 — (ピリ ジン一 4 —ィル） 一 1 H— ピロールを出発原料と して用いて、 実施例 2と同様に酸化反応を行い、 標記の化 合物を淡黄色粉末と して得た （収率 7 0
融点 ： 2 1 2 — 2 1 4 ':'C
1 H—核磁気共鳴スぺク トノレ （ 2 7 0 ϊνΙΗ z , C D C 1 3) ό p p m ： 9.26-9.09(lH,br.s), 8.48(2H,d, J=6Hz), 7.99(2H,d, J=9Hz),
7.75(2H,d,J=9Hz), 7.42(2H,dd, J=9Hz,5Hz), 7.24(2H,d, J=6Hz),
7.11(2H, ,J=9Hz), 6.93(lH,d,J=3Hz), 4.15-3.98(4H,m),
3.37-3.22(2H,m), 2.23-2.05(21- I, m), 1.30(6H,t, J=7Hz)
[実施例 1 1 ]
2 — (—4 —？ ォ口 21ェ二ノレ） 一 3 — (ピリ ジン一 4 ーィノレ） 一 5 — Γ 4 - ( 2 ーチオシアナ一 トェチルチオ） フエニル] — 1 H—ピロ一ル (例示化合物番号 1 一 5 )
1 ) 5 - [ 4 - ( 2 —ブロモェチルチオ) フエニル] — 2 — （4 —フ^^ フ ェ二ル） 一 3 - (ピリ ジン一 4 —ィル） — 1 Η—ピロール
2 — 4 —フノレォロフェ二ル). 一 5 — [ 4 — ( 3 —ヒ ドロキシプロピルチオ） フエニル] — 3 — (ピリ ジン一 4 一ィル） 一 1 Η—ピロールの代わりに、 実施例
1 - 7 ) で得た 2 — ( 4 —フルォロフエニル） 一 5 — [ 4 — ( 2 —ヒ ドロキシェ チルチオ） フエニル] — 3 — (ピリ ジン— 4 —ィル） 一 1 H—ピロールを用いて 実施例 3 — 8 ) と同様に反応を行い、 標記の化合物を淡褐色粉末として得た （収 率 8 9 % ) 0
1 Η—核磁気共鳴スぺク トノレ （ 2 7 0 MH z , C D C 1 3) δ p p m ： 8.55-8.45(lH,br.s), 8.47(211, d,J=6Hz), 7.50(2H,d, J=9Hz),
7.43(2H,d,J=9Hz), 7.39(2H,dd, J=9Hz,5Hz), 7.25(2H,d, J=6Hz),
7.10(2H,t,J=7Hz), 6.76(lH,d,J=3Hz), 3.54-3.43(2H,m),
3.37-3.27(2H,m)
2 ) 2 - ( 4—フノ—レオ口 フエ二ノレ） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィノレ） 一 5— [ 4 一 （ 2—チオシアナ一 トェチルチオ） フエニル] — 1 H—ピロール
1 ) で得た 5— [4— ( 2—ブロモェチルチオ） フエニル] — 2— （4—フル オロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール 1. 0 0 g ( 2.
3 2 mm o 1 ) を、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 2 0 m l とジメチルスルホキ シド 5 m 1 の混合液に溶解し、 チォシアン酸カ リ ウム 2 · 1 4 g ( 1 3. 4 2 m m o 1 ) を加えて 8 0 ':'Cで 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 減圧留去して、 標記の化合物 0. 9 1 gを淡黄色粉末と して得た （収率 ； 定量的）。
1 H—核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , C D C 13) 6 p p m ：
8.62-8.52(lH,br.s), 8.47(2H, d, J=6Hz), 7.53(2H,d, J=9Hz),
7.46(2H,d,J=9Hz), 7.39(2H)dd>J=9Hz,5Hz)) 7.25(2H,d, J=6Hz),
7.10(2H,t,J=9Hz), G.77(lH,d,J=3Hz), 3.36-3.27(2H,m),
3.18-3.08(2H,m)
[実施例 1 2 ]
2— （4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） ：5— _ 4— ( 2 ーチオシアナー トェチノレスルフィ二ノレ） フエニル] 一 1 H—ピロ一ル (例示化合 物番号 1 — 1 4 8)
実施例 1 1で得た 2— (4一フルオロフェニル） ー 3— （ピリ ジン一 4—ィル） — 5— [4— ( 2—チオシアナ一トェチルチオ） フエニル] 一 1 H—ピロールを 出発原料と して用いて、 実施例 2 と同様に酸化反応を行い、 標記の化合物を白色 粉末と して得た （収率 7 3 %)。
Figure imgf000140_0001
一 9) と同様に反応を行い、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （収率 9 2 %)。
1 H一核磁気共鳴スぺク トノレ （ 2 7 0 MH z , C D C 13) δ p p m ：
8.58(lH,br.s), 8.45(2H,d,J=6Hz), 7.48(2H,d, J=9Hz),
7.38(2H,d,J=9Hz), 7.37-7.35(2H,m), 7.23(2H,d, J=6Hz),
7.07(2H,t,J=9Hz), 6.73(lH,d, J=3Hz), 3.46(2H,t， J=7Hz),
3.03(2H,t,J=7Hz), 1.97-1.87(2H,m)
[実施例 1 5]
5— 「4一 （ 3—アジドプロ ピルスルフィ ニル） フエニル] — 2— （4—フルォ 口 フエニル） 一 3— （ピリ ジン— 4—ィル） — 1 H— ピロール (例示化合物番号 1 - 1 5 7 )
実施例 1 4で得た 5— [ 4— ( 3—アジドプロ ピルチオ） フェニル] 一 2— ( 4 一フルオロ フェニル） — 3— (ピ リ ジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロールを出発原 料と して用いて、 実施例 2と同様に酸化反応を行い、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 7 3 %)
融点 ： 1 5 8 - 1 6 0。C
1 H—核磁気共鳴スぺク トノレ （ 2 7 0 MH z , C D C 13) δ p p m ：
9.79(lH,br.s), 8.44(2H,br.s), 7.74(2H,cl, J=8Hz),
7.58(2H,d,J=8Hz), 7.45-7.40(2H,m), 7.24(2H,d, J=6Hz),
7.08(2H,t,J=9Hz), 6.83(lH,d, J=2Hz), 3.48-3.28(2H,m),
2.93-2.77(2H,m), 2.00- 1.90(2H,m)
[実施例 1 6 ]
5— 「 4— ( 3—アジ ドプロピノレスノレホニル）—フエ二ノレ] — 2— ( 4—フノレオ口 フエニル） — 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1 - 5 7 4 )
実施例 1 4で得た 5— [ 4一 （ 3—アジドプロピルチオ） フェニル] — 2— （ 4 —フルオロフェニル） — 3— （ピリ ジン一 4—ィル） — 1 H—ピロールを出発原 料として用いて、 実施例 6 と同様に酸化反応を行い、 標記の化合物を淡黄色粉末
Figure imgf000142_0001
¾ ¾ t广 Ty:: 820/= 一 5— [4— ( 2—チオシアナー トプロ ピルチオ） フエニル] 一 1 H—ピロール を出発原料と して用いて、 実施例 2 と同様に酸化反応を行い、 標記の化合物を白 色粉末と して得た （収率 6 7 %)。
融点 ： 1 0 8— 1 1 0°C
1 H—核磁気共鳴スぺク トノレ （ 2 7 0 MH z , C D C 13) δ P P m ：
8.82(lH,br.s), 8.48(2H,d， J=6Hz), 7.72(2H,d, J=9Hz),
7.66(2H, d,J=9Hz), 7.43-7.38(2H,m), 7.24(2H,d, J=6Hz),
7.11(2H,t,J=9Hz), 6.85(lH,d,J=3Hz), 3.12-2.86(4H，m),
2.34-2.15(2H,m)
[実施例 1 9 J
2— ( 4— フルオロフェニノヒ） 一 3— (ピリ ジン— 4—ィル） 一 5— [4— (3 ーチォシアナ一 トプロピルスルホニル） フエニル] — 1 H—ピロール (例示化合 物番号 1 一 5 7 8 )
実施例 1 7で得た 2— （ 4一フルオロフヱニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 5— [4— ( 2—チオシアナ一 トプロ ピルチオ） フエニル] — 1 H—ピロール を出発原料と して用いて、 実施例 6 と同様に酸化反応を行い、 標記の化合物を淡 黄色粉末と して得た （収率 8 1 %)。
融点 ： 2 1 0— 2 1 4
1 H—核磁気共鳴スぺク トノレ （ 2 7 0 MH z , C D C 13) 0 p p m ：
8.84(lH,br.s), 8.48(2H,d, J=5Hz), 7.93(2H,d, J=8Hz),
7.74(2H,d,J=8Hz), 7.40(2H,dd, J=9Hz,6Hz), 7.23(2H(d, J=5Hz),
7.11(2H,t,J=9Hz), 6.93(lH,d,J=3Hz), 3.23(2H,t, J=7Hz),
3.16(2H,t,J=7Hz), 2.38-2.31(2H,m)
[実施例 2 0 ]
5一 「 ( 2—アジドエ ノレスノレホニノレ） フエニル] 一 2— （4—フノレオロフ ェニル） — 3— (ピ リ ジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1 一 5 6 1 ) 実施例 1で得た 5— [4一 （2—アジドエチルチオ） フエニル] — 2— (4 - フルオロフ工ニル） — 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロールを出発原料 と して用いて、 実施例 6 と同様に酸化反応を行い、 標記の化合物を白色粉末と し て得た （収率 Ί 3 % )。
融点 ： 2 0 7— 2 0 8 :'C
1 H—核磁気共鳴スぺク トノレ （ 2 7 0 MH z , C D C 13) 6 p p m ：
8.75-8.64(lH,br.s), 8.49(2H,d, J=5Hz), 7.95(2H,d, J=9Hz),
7.73(2H,d,J=9Hz), 7.4 l(2H,dd, J=9Hz,5Hz), 7.24(2H,d, J=5Hz),
7.12(2H，t,J=9Hz), 6.94(lH,d,J=3Hz), 3.74(2H,t, J=7Hz),
3.37(2H,t,J=7Hz)
[実施例 2 1 ]
5 - ( 4一アジドメチルスルフィ二ノレフエ二ノレ） 一 2— ( 4ーフノレオロフェニノレ） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） — 1 H—ピロール (例示化合物番号 1 — 1 3 1 ) 1 ) 1 — (4—フノレオロフェニル） 一 4— (4—メチノレスノレフイ エノレフエ二 レ） — 2— (ピリ ジン一 4—ィル） ブタン一 1， 4—ジオン
1 — ( 4—フノレオロフェニル） 一 4一 （ 4—メチノレチォフエ二ノレ） 一 2— （ピ リ ジン一 4—ィル） ブタン— 1 , 4ージオンを用いて実施例 2 と同様に酸化反応 を行い、 標記の化合物を淡褐色粉末と して得た （収率 7 6 % )。
1 H—核磁気共鳴スぺク トノレ （4 0 0 MH z , C D C 1 3) δ p p m ：
8.58(2H,d,J=6Hz), 8.13(2H,d, J=8Hz), 8.04(2H,dd, J=9Hz,5Hz),
7.75(2H,d,J=8Hz), 7.30(2H, d, J=6Hz), 7.12(2H,t, J=9Hz),
5.28(lH,dcl,J=10Hz,4Hz), 4.27-4.14(lH,m), 3.31(lH,dd,J=18Hz, 3Hz),
2.76(3H,s)
2 ) 4— (4ーク口口メチノレチォフエ二ノレ) — 1 — (4—フノレオロフェニノレ） — 2— （ピリ ジン一 4—ィル） ブタン一 1 , 4—ジオン
1 ) で得た 1 — ( 4ー フノレオロ フェニル） 一 4一 （ 4ー メ チノレスノレフ ィ ニノレフ ェニル） 一 2— (ピリ ジン一 4一ィル） ブタン一 1 , 4—ジオン 0. 8 2 g ( 2.
Figure imgf000145_0001
守
ϋ Q υ Hso As a a 6
トS -- S) 9寸)寸ΐ ΰϊ.-
2ε (S--· o 1 ) を加えて 1 2 5 Cで 2時間攪拌した。 室温にまで冷却して氷水中に注入し、 炭酸水素ナ 卜 リ ゥムでアル力リ性と した後酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗 して無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トダラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 ) に付して標記の化合物 0 ·
4 0 gを白色粉末と して得た （収率 7 1 %)。
1 H—核磁気共鳴スぺク トノレ （ 2 7 0 MH z , C D C 1 3) δ p p m ：
8.83(lH,br.s), 8.44-8.43(2H,m), 7.54-7.23(8H,m), 7.09(2H,t, J=9Hz),
6.77(lH,d,J=3Hz), 4,56(2H, s)
5 ) 5— （ 4一アジドメチノレスノレフ ィ ニルフ エ二ノレ） 一 2— ( 4ーフノレ才ロフ ェニル） — 3—— (ピリ ジン一 4一ィル） - 1 H—ピロール
4) で得た 5— （4 一アジドメチルチオフエニル） 一 2— (4—フルオロフェ ニル） 一 3 — （ピリ ジン一 4一ィル） — 1 H—ピロールを用いて実施例 2 と同様 に酸化反応を行い、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 1 7 %)。
融点 ： 1 8 8 1 90 C
' H—核磁気共鳴スぺク トノレ （2 7 0 MH z , C D3OD) 0 p p m ：
8.32(2H,d,J=5Hz), 7.93(2H, d, J=9Hz), 7.72(2H,d, J=9Hz),
7.47-7.43(2H,m), 7.33-7.32(2H,m), 7.15(2H,t, J=9Hz), 7.02(lH,s),
4.60-4.26(2H,m)
[実施例 2 2 ]
5— （ 4—ァジドメチノレスノレホニルフ 二ノレ） 一 2— (4—フノレオロフェニル） — 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1 — 5 4 8 ) 実施例 2 1 — 4) で得た 5— （4一アジドメチルチオフエニル） ー 2— （4一 フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実 施例 6 と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 5 8 % )。
融点 ： 2 1 7— 2 2 0 C (分解）
1 H一核磁気共鳴スぺク トノレ （2 7 0MH z , DM S O - d 6) δ p p m ： 12.00(lH,br.s), 8.44-8.42(2H,m), 8.09(2H,d, J=8Hz),
7.91(2H, d,J=8Hz), 7.60-7.47(2H,ra)) 7.34-7.17(5H,m), 4.98(2H,s) 実施例 1 2 , 3 5 , 6又は 2 0の方法に準じて実施例 2 3乃至 4 5の化合 物を合成した。 例 示
実施例 融点 蔘 照 構造式 化合物 形状
口 c ) 実施例 畨
2 3 1-40 177-178 1及び 2 粉末
2 4 1-54 淡黄色
粉末 176-179 3及び 5
2 5 1-92 淡黄色 189-191
ヽ 1及び 2 粉末
1-106 淡黄色
2 6 176-178 3及び 5 粉末 (分解）
Figure imgf000147_0001
色
2 7 1-170 淡黄
粉末 136-138 1及び 2
2 8 1-171 淡黄色
粉末 118-120 3及び 5
Figure imgf000147_0002
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
淡黄色
4 5 1-915 231-233 3及び 6 粉末
Figure imgf000150_0001
[実施例 4 6 ]
5 — 「4 一 J 2 ——アジドエ ィニル） フエニル] 一 2— —（4一—フルォロ フエニル） 一 3 — （ピリ ジン一 4一ィル） — 1 H—ピロール （実施例 2、 例示化 合物番号 1 — 1 4 4 ) の光学分割
実施例 2の化合物を光学活性力ラムを用いた H P L Cによ り分取した。
< H P L C条件 >
カラム ： C H I RA L C E L O J (ダイセル化学工業 （株） 製、
内径 ： 0. 4 6 c m、 長さ ： 2 5 c m)
移動相 へキサン Zエタ ノール = 4 0 Z6 0 ( V ο 1 / V ο 1 )
流速 1 . O m l /分
温度 4 0 °C
検出 U V 3 3 0 n m
<保持時間 >
第 1 ピーク ： 9. 2 3分 （実施例 4 6 a )
第 2 ピーク '· 1 2. 9 6分 （実施例 4 6 b )
分取した各光学活性体の 1 H—核磁気共鳴スぺク トルは実施例 2の化合物のそ れと一致した。
[実施例 4 7 ]
5一（4_一アジドメチルスルフィエルフニ二ノレ) _ (4 一フノレオ口フェニノレ） 一 3 (ピリ 一 4 一 1 H—ピロール （実施例 2 1、 例示化合物番号
1 - 1 3 1 ) の光学分割
実施例 2 1 の化合物を光学活性力ラムを用いた H P L Cにより分取した。
< H P L C条件 > カラム ： CH I RA L C E L O C (ダイセル化学工業 （株） 製、
内径： 0. 4 6 c m、 長さ ： 2 5 c m)
移動相 ： へキサン Zエタノール = 6 0ノ 40 ( V o 1 / V o 1 )
流速 ： 1. 0 m 1 / m i n
温度 ： 4 0 C
検出 ： U V 3 3 0 n m
<保持時間 >
第 1 ピーク ： 1 1. 7 8分 （実施例 4 7 a )
第 2 ピーク ： 1 5. 0 9分 （実施例 4 7 b )
分取した各光学活性体の 1 H—核磁気共鳴スぺク トルは実施例 2 1の化合物の それと一致した。
[実施例 4 8
5— （ 1 —ジ チルホスホ リルピぺリ ジン一 4一ィル） ( 4—フノレ才ロフ ェニル） 3 (ピリ ジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 6—
4 0 )
2— (4—フルオロフェニル） — 5— （ピペリ ジン一 4一ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） — 1 H—ピロール ' 二塩酸塩 5 0 0 m g ( 1. 2 7 mm o 1 ) をテ トラ ヒ ドロフラン 5 m 1 に溶解し、 ト リェチルァミ ン 0. 5 4 m l (3. 8 7 mm o 1 ) を加えて 3 0分間攪拌した。 次いで氷冷下にジメチルホスホリルク ロ リ ド 0. 1 4m l ( 1. 2 7 mm o 1 ) を加えて室温で 1時間攪拌し、 飽和炭 酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加えてから酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗して 减圧濃縮し、 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィー （溶媒； 酢酸ェチル ： メタノ一ル= 9 ： 1 )に付して標記の化合物 2 9 9 m gを黄色粉末として得た（収 率 5 5 % ) 0
融点 ： 1 7 7— 1 7 9
1 H—核磁気共鳴スぺク トノレ （5 0 0 MH z , CDC 1 3) δ p p m ：
8.42(2H,d,J=6Hz)> 8.19-8.08(lH,br.s), 7.31(2H,dd) J=9Hz,5Hz),
7.19(2H)d,J=6Hz), 7.05(2H,t, J=9Hz), 6.19(lH,d, J=3Hz), 3.72(3H,s), 3.72-3.63(2H,m), 3.70(3H,s), 2.92-2.83(2H,m), 2.81-2.73(lH,m),
2.05-1.97(2H,m), 1.73- 1.62(2H, m)
[製剤例]
本発明の前記一般式 （ I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩、 エス テル若しくはその他の誘導体を有効成分として含有する製剤は、 例えば次の方法 により製造することができる。
[製剤例 1 ] 散剤
実施例 2の化合物 5 g、 乳糖 8 9 5 gおよびトウモロコシデンプン 1 0 0 gをプレンダ一で混合すると、 散剤が得られる。
[製剤例 2 ] 顆粒剤
実施例 5の化合物 5 g、 乳糖 8 6 5 gおよび低置換度ヒ ドロキシプ口ピル セル口一ス 1 0 0 gを混合した後、 1 0%ヒ ドロキシプロ ピルセルロース水溶 液 3 0 0 gを加えて練合する。 これを押し出し造粒機を用いて造粒し、 乾燥す ると顆粒剤が得られる。
[製剤例 3 ] カプセル剤
実施例 6の化合物 5 g、 乳糖 1 1 5 g、 ト ウモロコシデンプン 5 8 gお よびステアリ ン酸マグネシウム 2 gを V型混合機を用いて混合した後、 3号力 プセルに 1 8 0 mgずつ充填するとカプセル剤が得られる。
[製剤例 4] 錠剤
実施例 2 0の化合物 5 g、 乳糖 9 0 g、 トウモロコシデンプン 3 4 g、 結晶セルロース 2 0 gおよびステアリ ン酸マグネシゥム 1 gをブレンダーで 混合した後、 錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。
[試験例]
[試験例 1 ]
ヒ ト全血 I L 1 β , T N F α産生に対する抑制試験 （ し n v i r o ).
H a r t m a nらの方法 （D.A.Hartman'S. J.Ochalsl and R.P.Carlson; The effects of antiinflammatory and antiallergic drugs on cytokine release after stimulation of human whole blood bylipopolysaccharide and zymosan A: Inflamm. Res. ,44,269(1995) ) に準じて行なった。
健常人のボランティァよ りへパリ ン存在下末梢血を採取した。 全血 1 0 0 0 μ 1 を、 被検化合物のジメチルスルホキシド溶液 2 μ 1 を予め添加したエツベンド ルフチューブに加え、 更に刺激剤と してリポ多糖 （L P S ) (E . c o l i O 2 6 ： B 6由来、 D i f c o社） （終濃度 1 0 μ g / m 1 ) I 0 μ \ を添加後よ く混和し、 3 7 C、 5 %C 02の条件下で 6時間培養を行なった。 培養終了後、 4 Cに冷却して反応を止め、 直ちに 1 4， 0 0 0 r p mの条件で 5分間遠心し、 上清の血漿を分離回収した。 血漿中に産生、 放出された I L一 1 および T N F aは酵素免疫測定 （E L I S A) キッ ト （C a y m a n社および G e n z y m e 社） で測定した。 被検化合物存在下および非存在下のサイ ト力イン産生量より抑 制率を求めた。
本試験において、本発明の化合物は優れたサイ ト力イン産生抑制作用を示した。
[試験例 2 ]
T N F α産生抑制試験 _( i η一 V— i V ο )
O c h a 1 s k i ら の方法 （ S.J.Ochalski, D.A.Hartman, M.T.Belfast, T.L.Walter, K.B.Glaser and R.P.Carlson; Inhibition of endotoxin -induced hypothermia and serum TNF- a levels in CD-I mice by various pharmacological agents: Agents Actions 39,C52-C54(1993) ) に準じて行なつ た。
L P Sをマウスに静脈内注射することにより T N F αの産生を誘導した。 実験 前日より一晩絶食した B a 1 b Z c系マウス （雄、 5乃至 7週齢、 体重 2 2 g前 後、 日本チヤ一ルス リ バ一） の尾静脈に生理食塩水溶液を用いて 0. 0 4 5 m g /m 1 になるように調製した L P S (E . c o l i 0 2 6 : B 6由来、 D i f c o社） を 1 0 m 1 /体重 1 k gの割合で投与した。 1時間後にエーテル麻酔下 でマウスを開腹し、 腹大静脈から採血した。 なお、 採血には 2 3 G針を装着し内 壁をへパリ ンで湿潤した 1 m 1容のディスポーザブル注射筒を用いた。 採血後、 血液をすぐに 1 . 5 m 1容のエツペンドノレフチューブに移し、 4°C、 1 4， 0 0 0 r p mの条件で遠心分離を行ない血漿を分離した。 この血漿は T N F "の測定 まで— 2 0 Cで保存した。
T N F α量の測定は酵素免疫測定 （E L I S A) キッ ト （m o u s e TN F a E L I S A K I T, G e n z y m e社） にて行なつた。
被検化合物は 0. 5 % トラガン ト液に懸濁し、 L P Sの注射 3 0分前に 1 0 m 1ノ体重 1 k gの割合で経口投与を行なった。 1被検化合物につき最低 3用量を それぞれ 5匹のマウスに投与した。 各投与量についてコン トロール群に対する平 均抑制率を算出した。
本試験において、 本発明の化合物は優れた T N F α産生抑制作用を示した。
[試験例 3 ]
I L - 1 β産生抑制試験 （ i n v i v o )
Griffith らの方法 （Richard J.Griffiths, Ethan J.Stam,James T.Downs and Ivan G.Otterness; ATPIncluces the Release of IL- 1 from LPS-Primed Cells In Vivo: J. Immunol., 154, 2821-2828(1995) ) に準じて行なった。
L P S とアデノ シン ト リ フォスフェー ト （AT P ) をマウスに腹腔内注射する ことにより I L一 1 βの産生を誘導した。 実験前日 よ りー晚絶食した B a l b / c 系マウス （雄、 5乃至 7週齢、 2 2 g前後、 日本チヤ一ルス リバ一） の腹腔内 に生理食塩水溶液を用いて 0. 0 0 4 5 m g /m l になるように調製した L P S
( E . c o 1 i O 2 6 ： B 6由来、 D i f c o社） を 1 0 m l /体重 l k gの 割合で投与した。 さらに 2時間後、 生理食塩水溶液を用いて 6. 0 3 m g /m 1 になるように調製した 0. 5 m 1 の AT Pを腹腔内に投与した。 八丁 投与0.
5時間後、 ドライアイスを用いて窒息死させた後すぐに 3 m 1 の洗浄用 P B S (へ ノ、0リ ン ： 1 0 UZm l 、 P M S F ： 0. 2 5 mM、 l e u p e p s i n : l M g /m l 、 p e p s t a t i n : 1 μ g/ 1 E D T A : 1 mMを含有する） を 腹腔内に注入し、 腹腔内を洗浄した。 洗浄液の回収には 2 1 G針を装着した 1 m
1容のデイスポ一サブル注射筒を用いた。 回収後、 腹腔内からの洗浄液はすぐに
1 . 5 m 1 容のエツペン ドルフチューブに移し、 4 C、 7 , 5 0 0 r p mの条件 で遠心分離を行ない上清を分離した。 この上清は I L一 1 0の測定まで一 2 0 °C に保存した。
I L ~ I β量の測定は酵素免疫測定 （E L I S A) キッ ト （m o u s e E L I S A K I T , G e n z y m e社） にて行なった
被検化合物は 0 . 5 % トラガン ト液に懸濁し、 L P Sの注射 3 0分前に 1 0 m 1 /(本重 1 k gの割合で経口投与を行なった。 1被検化合物につき最低 3用量を それぞれ 5匹のマウスに投与した。 各投与量についてコントロール群に対する平 均抑制率を算出した。
本試験において、 本発明の化合物は優れた I L一 1 ]3産生抑制作用を示した。
[産業上の利用の可能性]
本発明の化合物は、 優れた炎症性サイ トカイン産生抑制作用 （特に、 I L — 1 β T N F a産生抑制作用） を有しており、 経口吸収性が良好であり、 且つ、 毒 性が低いので、 医薬として有用であり、 特に、 炎症性サイ ト力インが関与する疾 患の予防剤又は治療剤と して有用である。 より具体的には、 本発明の化合物は、 鎮痛 · 抗炎症剤、 抗ウィルス剤、 及び慢性関節リ ウマチ、 変形性関節症、 アレル ギー性疾患、 喘息、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆症、 自己免疫疾患 （例えば、 全身性 ニ リ 卜マ 卜一デス、 潰瘍性大腸炎、 クローン病等）、 糖尿病、 糸球体腎炎、 肝炎、 動脈硬化症の予防剤又は治療剤として有用であり、 特に、 鎮痛 · 抗炎症剤、 及び 慢性関節リ ウマチ、 変形性関節症、 アレルギー性疾患、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆 症、 潰瘍性大腸炎、 糖尿病、 肝炎、 動脈硬化症の予防剤又は治療剤として有用で ある。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記一般式 （ I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル 若しくはその他の誘導体 ：
Figure imgf000156_0001
(式中、
環 Aは、 5員へテロアリール環を示し、
A r 1及び A r 2は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 ァリール基、 ヘテロ ァリール基、 置換基群 α及び置換基群 βから選択される基で置換されたァリール 基、 又は置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換されたへテロアリー ル基を示し、
Qはァリーレン基、 ヘテロァリーレン基、 置換基群 α及び置換基群 0から選択 される基で置换されたァリーレン基、 置換基群 α及び置換基群 3から選択される 基で置換されたへテ口ァリ一レン基、 又は少なく とも 1個の窒素原子を含有する 2価の 3乃至 8員飽和複素環基を示し、
R 1は環上の炭素原子に結合する基であって、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個 のアルキル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアル キニル基、 置換基群 α及び置換基群 γから選択される 1乃至 3個の基で置換され た炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 置換基群 α及び置換基群 γから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 置換基群 α及 び置換基群 γから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5個の アルキニル基、 ハロゲン原子又はニ トロ基を示し、
R 2は環上の窒素原子に結合する基であって、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個 のアルキル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアル キニル基、 置換基群 α及び置換基群 γから選択される 1乃至 3個の基で置換され た炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 置換基群 α及び置換基群 "Υから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 又は置換基群 c 及び置換基群 γから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5 個のアルキニル基を示し、
R3は、 一般式一 WR4、 —OWR4、 一 S (O) mWR4、 - N (WR4) R5、 - S O 2 N (WR4) R5、 -CON (WR4) R5、 一 COWR4又は
一 PO (O Re) (O R7) を有する基
[式中、
mは、 0、 1又は 2を示し、
Wは、 アルキレン基、 低級アルケニレン基、 シクロアルキレン基、 シクロアル ケニレン基又は低級アルキニレン基を示し、
R4は、 アジド基、 ニ トロ基、 ニ トロソォキシ基、 ニ トロキシ基、 チオシアナ — ト基、 基 P O (O R6) (O R7), 基 C ( = NO R8) Rs又は
基 CON (O R8) R9を示し、
R5、 Rs及び R9は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 炭素数 1 乃至 1 5個のアルキル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアルキニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 ヘテロァ リールアルキル基又は保譴基を示し、
R6及び R7は、 同一若しく は異なって、 それぞれ、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 炭素数 2乃至 1 5個 のアルキニル基又はァラルキル基を示す。] を示し、
但し、
( a ) 環 Aが、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から選択される 3個の原子を含 有する場合、 及び （b ) 環 Aが、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から選択され る 2個の原子を含有し、 そのうち 1個が酸素原子又は硫黄原子である場合には、 R 1及び R2は存在せず、
( c ) 環 Aが、 2個の窒素原子を含有する場合、 R 1及び R2のいずれか一方は 存在せず、
( d ) 環 Aが、 窒素原子を含有しない場合、 R2は存在しない。 }
[置換基群 α]
ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 NR' QR 1 1 (式中、 R 1。及び R 1 1は、 同一又は異なって、 それぞれ、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基又は ハロゲノ低級アルキル基を示すか、 或いは、 それらが結合している窒素原子と一 緒になつて、 少なく とも 1個の窒素原子を含有するへテ口シク リル基を形成す る。）、 O R i Q (式中、 R 1 Qは、 前記と同意義を示す。） 及び S R 1 Q (式中、 R 1 °は、 前記と同意義を示す。）、
[置換基群 /3 ]
低級アルキル基、 及び上記置換基群 αから選択される 1乃至 3個の基で置換 された低級アルキル基
[置換基群 γ ]
ァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 及びへテロシク リル基 （これらの基は、 置換 基群 α及び置換基群 3から選択される 1 乃至 3 (@]の基で置換されていてもよ い。）
2 . 請求の範囲第 1項において、 環 Αが、 窒素原子を少なく とも 1個含み、 更 に酸素原子又は窒素原子を含んでいてもよい 5員芳香族複素環である化合物又は その薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
3 . 請求の範囲第 1項において、 環 Aが、 ピロ一ル、 イ ミダゾール又はォキサ ゾ一ルである化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘 導体。
4 . 請求の範囲第 1項において、 下記一般式 （ I —A ) :
Figure imgf000158_0001
を有する化合物又はその薬理上許容される塩、エステル若しくはその他の誘導体 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか 1項において、 A r 1が、 ヘテロァリール基、 又は置換基群 α及び置換基群 ]3から選択される基 で置換されたへテロァリール基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エス テル若しくはその他の誘導体。
6 . 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか 1項において、 A r 1が、 窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃至 6員芳香族複素環基、 又は置換 基群 α及び置換基群 から選択される基で置換された、 窒素原子を 1若しくは 2 個含む 5乃至 6員芳香族複素環基である化合物又はその薬理上許容される塩、 ェ ステル若しくはその他の誘導体。
7 . 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか 1項において、 A r 1が、 ピリ ジル、 ピリ ミジニル、 置換基群ひ及び置換基群 |3から選択される 基で置換されたピリ ジル、 又は置換基群 α及び置換基群 から選択される基で置 換されたピリ ミジニルである化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若し くはその他の誘導体。
8 . 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか 1項において、 A r 1が、 4 一ピリ ジル、 又は置換基群ひ及び置換基群 0から選択される基で置 換された 4—ピリジルである化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若し くはその他の誘導体。
9 . 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか 1項において、 A r 2が、 ァリール基、 ヘテロァリール基又は置換基群 α及び置換基群 |3から選 択される基で置換されたァリール基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
1 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか 1項において、 A r 2が、 ァリール基、 又は置換基群 α及び置換基群 から選択される基で置換 されたァリール基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくは その他の誘導体。
1 1. 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項から選択されるいずれか 1項において、 Qが、 ァリーレン基、 ヘテロァリーレン基、 又は置換基群 α及び置換基群 ;3から 選択される基で置換されたァリ一レン基である化合物又はその薬理上許容される 塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
1 2. 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項から選択されるいずれか 1項において、 Qが、 ァリーレ ン基、 又は置換基群 α及び置換基群 /3から選択される基で置換さ れたァリ一レン基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若し くは その他の誘導体。
1 3 - ^求の範囲第 1項乃至第 1 0項から選択されるいずれか 1項において、 Qが、 1 , 4一フエ二レン、 又は置換基群"及び置換基群 0から選択される基で 置換された 1 , 4一フエ二レンである化合物又はその薬理上許容される塩、 エス テル若しくはその他の誘導体。
1 4. 請求の範囲第 1 1項乃至第 1 3項から選択されるいずれか 1項において、 R3が、 一般式一 WR- '、 一 OWR4又は一 S (O) mWR 41を有する基である化 合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
1 5. 請求の範囲第 1 1項乃至第 1 3項から選択されるいずれか 1項において、 R3が、 一般式一 S (O) mWR4を有する基である化合物又はその薬理上許容さ れる塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
1 6. 請求の範囲第 1 1項乃至第 1 3項から選択されるいずれか 1項において、 R3が、 一般式一 S (O) mWR4を有する基であり、 mが、 1又は 2である化合 物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
1 7. 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項から選択されるいずれか 1項において、 Qが、 少なく とも 1個の窒素原子を含有する 2価の 3乃至 8員飽和複素環基であ る化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
1 8. 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項から選択されるいずれか 1項において、 Qが、 ァゼチジンジィル、 ピロ リ ジンジィル、 イ ミ ダゾリ ジンジィル、 ォキサゾ リ ジンジィル、 チアゾリ ジンジィル、 ピぺリ ジンジィル、 ピぺラジンジィル、 モ ルホリ ンジィル又はチオモルホリ ンジィルである化合物又はその薬理上許容され る塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
1 9. 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項から選択されるいずれか 1項において、 Qが、 ァゼチジンジィル、 ピロ リ ジンジィル、 ピぺリ ジンジィル又はピぺラジン ジィルである化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘 導体。
2 0. 請求の範囲第 1 7項乃至第 1 9項から選択されるいずれか 1項において、 基一 Q— R3が、 下記一般式 （ I I ) :
Figure imgf000161_0001
{式中、 環式基 ：
Figure imgf000161_0002
は、 Qの定義における、 少なく とも 1個の窒素原子を含有す る 2価の 3乃至 8員飽和複素環基を示し、
R3 aは、 R3の定義における、 一般式一 WR4、 一 S (O) mWR\
— S〇2N (WR4) R5、 -CON (WR ) R5、 — COWR4又は
一 PO (OR6) (OR7) を有する基を示す。）
を有する基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他 の誘導体。
2 1 . 請求の範囲第 2 0項において、 尺3 &カ 一般式一 WR 4、
— S (O) mWR 4又は一 C OWR 4を有する基である化合物又はその薬理上許容 される塩、' エステル若しくはその他の誘導体。
2 2. 請求の範囲第 2 0項において、 R 3 a力 一般式一 WR 4又は 一 C OWR 4を有する基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若 しくはその他の誘導体。
2 3 . 請求の範囲第 2 0項において、 R 3 a が、 一般式一 W R 4を有する基で ある化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
2 4. 請求の範囲第 1項乃至第 2 3項から選択されるいずれか 1項において、 Wが、 アルキレン基、 低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基である化合物 又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
2 5. 請求の範囲第 1項乃至第 2 3項から選択されるいずれか 1項において、 Wが、 アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しく はその他の誘導体。
2 6. 請求の範囲第 1項乃至第 2 3項から選択されるいずれか 1項において、 Wが、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である化合物又はそ の薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
2 7. 請求の範囲第 1項乃至第 2 3項から選択されるいずれか 1項において、 Wが、 炭素数 1乃至 3個の直鎖若しく は分枝鎖アルキレン基である化合物又はそ の薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
2 8. 請求の範囲第 1項乃至第 2 3項から選択されるいずれか 1項において、 Wが、 メチレン、 エチレン又はト リメチレンである化合物又はその薬理上許容さ れる塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
2 9. 請求の範囲第 1項乃至第 2 3項から選択されるいずれか 1項において、 Wが、 メチレン又はエチレンである化合物又はその薬理上許容される塩、 エステ ル若しくはその他の誘導体。
3 0. 請求の範囲第 1項乃至第 2 9項から選択されるいずれか 1項において、 R4力；、 アジド基、 ニ トロ基、 チオシアナー ト基又は基 P O (O R6) (O R7) [式 中、 Rh、 R7、 R8及び R9は、 前記と同意義を示す。] である化合物又はその 薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体。
3 1. 請求の範囲第 1項乃至第 2 9項から選択されるいずれか 1項において、 R4が、 アジド基又はニ トロ基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エス テル若しくはその他の誘導体。
3 2. 請求の範囲第 1項乃至第 3 1項から選択されるいずれか 1項において、 R 1が、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 又は置換基群 α及び置換 基群 Ύから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 1乃至 1 5個のアルキ ル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導 体。
3 3. 請求の範囲第 1項乃至第 3 1項から選択されるいずれか 1項において、 R 1が、 水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくは その他の誘導体。
3 4. 請求の範囲第 1項乃至第 3 3項から選択されるいずれか 1項において、 R2が、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 又は置換基群 α及び置換 基群" yから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 1乃至 1 5個のアルキ ル基である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導 体。
3 5. 請求の範囲第 1項乃至第 3 3項から選択されるいずれか 1項において、 R2が、 水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくは その他の誘導体。
3 6. 請求の範囲第 1項において、 下記から選択される化合物又はその薬理上 許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体 ：
• 5— [ 4 - ( 2—アジ ドエチルスルフィニル） フエニル] — 2— (4—フノレオ 口フエニル） 一 3— (ピリ ジン一 4 —ィル） 一 1 H ピロ—ル、
• 2— （4—フノレオロフェニノレ） 一 5— [4— （ 3—ニ ト ロフ。口 ピノレスノレフィニ ル） フエニル] — 3— (ピリ ジン— 4—ィル） — 1 H—ピロール、
• 2— ( 4—フノレオロフェニノレ） 一 5— [4— ( 3—ニ トロプロ ピルスルホニル） フエニル] — 3— （ピリ ジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロ一ル、
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 5— [4— ( 3—ニ トロキシプロピノレスノレフ ィニル） フエニル] 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
' 5 - [4— ( 2—ジェチノレホスホノエチノレスノレフ ィ ニル） フエ二ノレ] — 2— (4 一フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール、
. 5— [4一 （ 2—ジェチノレホスホノエチノレスノレホニノレ） フ エ二ノレ] ー 2— （4 ー フノレオロフェニル） 一 3 （ピリ ジン一 4—ィノレ） 1 H—ピロ—ル、
- 2 - ( 4—フルォ口フエニル） 一 3— （ピ リ ジン— 4 ィ ル） 一 5— [4— （ 2 ーチオシアナ一 トェチルスノレフィニノレ） フエ二ノレ] — 1 H—ピロ—ノレ、
• 2— (4—フルォロフエニル） ー 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 5— [4— （2 ーチオシアナー トェチノレスノレホニ フ エ二ノレ] 一 1 H—ピロ一ノレ、
' 5 - [4— ( 3—アジドプロピルスルフィニル） フエニル] — 2— (4—フル オロフェニル） 一 3— (ピリ ジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール、
• 5— [4— ( 3—アジドプロピルスルホニル） フエニル] 一 2— (4—フルォ 口フエニル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 5— [4一 （3 —チオシアナ一 トプロピルスルフィニノレ） フエニル] — 1 H—ピロ一ル、
• 2— (4—フルォロフエニル） — 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 5— [4一 （3 —チオシアナー トプロピノレスノレホニノレ） フエ二ノレ] — 1 H—ピロ一ノレ、
• 5— [ 4 - ( 2—アジドエチルスルホニル） フエニル] 一 2— (4—フルォロ フエ二ノレ） 一 3 — (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ノレ、
• 5— [4— (アジドメチルスルフィ ニル） フエニル] — 2— (4—フルオロフ ェニル） — 3— (ピリ ジン— 4—ィル） — 1 H—ピロール、
• 5 - [4— (アジ ドメチルスルホニノレ） フエ二ノレ] 一 2— （4—フノレオロフェ ニル） ー 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
• 5— [ 1 — ( 2—ジェチルホスホノェチル） ピぺリ ジン一 4一ィル] — 2— (4 一フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2— ( 4—フルオロフェニノレ） 一 5— [ 1— ( 2—ニ ト ロェチノレ） ピぺリ ジン — 4—ィル] — 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ノレ、
• 5— [ 1 — (ジェチルホスホノメチル） ピぺリ ジン一 4—ィル] — 2— （4一 フノレオロフェニノレ） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィノレ） 一 1 H— ピロ—ノレ、
• 2 - ( 4—フルオロフェニノレ） 一 5— [ 1 — ( 3—二 ト ロプロ ピオニル） ピぺ リ ジン一 4一ィル] — 3— (ピリ ジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2— （4一フルオロフェニル） 一 5— [ 1— (ジメチルホスホリル） ピペリ ジ ン一 4—ィル] 一 3— (ピリ ジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロ一ノレ、
• 2— （4—フルオロ フェニノレ） 一 5— [4一 （4一二 ト ロブチノレスノレフィ ニノレ） フエニル] — 3— （ピリ ジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2— ( 3—ク ロ口 フエ二ノレ） 一 5— [ 4— ( 3—二 ト ロプロ ピノレスノレフィ ニノレ） フエニル] 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル、 及び
• 2— ( 3， 4ージフノレオロフェニル） 一 5— [4— ( 3—二 トロプロ ピノレスノレ フィニル） フエニル] — 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール。
3 7. 請求の範囲第 1項において、 下記から選択される化合物又はその薬理上 許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体 ：
• 5— [4一 （ 2—アジドエチルスルフィニル） フエ二ノレ] — 2— (4—フルォ 口フエニル） 一 3 — (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
' 2 - ( 4 ーフノレオロフェニノレ） 一 5— [ 4 - ( 3 —ニ トロプロ ピノレスノレフ イ エ ル） フエニル] — 3 — (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、
• 2 - ( 4ーフノレオロフェニル） 一 5— [4— ( 3 —二 トロプロピルスルホニル） フエニル] — 3 — (ピリ ジン— 4 一ィル） 一 1 H—ピロール、
• 5— [ 4 - ( 3—アジドプロピルスノレフィニル） フエニル] — 2— (4—フノレ オロフェニル） 一 3 — （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール、
' 5— [ 4 一 （ 3 —アジ ドプロ ピルスルホ二ル） フエニル] — 2 — ( 4 —フルォ 口フエニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） — 1 H—ピロール、
• 5 - [ 4一 （ 2—アジ ドエチルスルホニル） フエニル] — 2 — ( 4—フルォロ フエニル） 一 3 — （ピリ ジン— 4 一ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
• 5 - [ 4一 （アジ ドメチルスルフィニル） フエニル] — 2— （4—フルオロフ ェ ル） 一 3 — (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル、
• 5— [ 1 — ( 2 -ジェチルホスホノェチル） ピぺリ ジン一 4—ィル] — 2 — （4 ーフノレオロフェニノレ） 一 3 — (ピリ ジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロ—ノレ、
• 2— （4—フルオロフェニル） 一 5 — [ 1 — ( 2 —ニ ト ロェチル） ピぺリ ジン — 4一ィル] — 3 — (ピリ ジン— 4 —ィル） — 1 H—ピロール、
• 5— [ 1 — （ジェチルホスホノメチル） ピぺリ ジン一 4 —ィル] — 2— (4 — フルオロフェニル） 一 3 — （ピリ ジン一 4一ィル） — 1 H—ピロール、 及び
• 2— ( 4—フノレオロフェニノレ） 一 5 — [ 1 — ( 3 —ニ ト ロプロ ピオ二ノレ） ピぺ リ ジン一 4 一ィル] — 3 — (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール。
3 8. 請求の範囲第 1項乃至第 3 7項から選択されるいずれか 1項に記載の化 合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはその他の誘導体を有効成分 と して含有する医薬。
3 9. 請求の範囲第 3 8項において、 炎症性サイ ト力インが関与する疾患を予 防又は治療するための医薬。
4 0 . 医薬を製造するための、 請求の範囲第 1項乃至第 3 7項から選択される いずれか 1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、 エステル若しくはそ の他の誘導体の使用。
4 1 . 請求の範囲第 3 8項において、 炎症性サイ ト力イ ンが関与する疾患を予 防又は治療するための医薬を製造するための使用。
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