WO2000001432A1 - Oxygenator mit oberflächenbeschichtung - Google Patents

Oxygenator mit oberflächenbeschichtung Download PDF

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WO2000001432A1
WO2000001432A1 PCT/EP1998/006887 EP9806887W WO0001432A1 WO 2000001432 A1 WO2000001432 A1 WO 2000001432A1 EP 9806887 W EP9806887 W EP 9806887W WO 0001432 A1 WO0001432 A1 WO 0001432A1
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WO
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blood
oxygenator
membrane
surface coating
layer
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PCT/EP1998/006887
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Robert Simmoteit
Kurt Spranger
Original Assignee
Jostra Medizintechnik Ag
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    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
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    • B01D67/0081—After-treatment of organic or inorganic membranes
    • B01D67/0088—Physical treatment with compounds, e.g. swelling, coating or impregnation
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    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
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    • A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
    • A61L33/0029—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate using an intermediate layer of polymer
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    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/06—Use of macromolecular materials
    • A61L33/12—Polypeptides, proteins or derivatives thereof, e.g. degradation products thereof
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    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • A61M1/1621—Constructional aspects thereof
    • A61M1/1631—Constructional aspects thereof having non-tubular membranes, e.g. sheets
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
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    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • A61M1/1698—Blood oxygenators with or without heat-exchangers

Definitions

  • the present invention relates to a device, in particular an oxygenator, with a hydrophobic membrane structure coming into contact with blood for the gassing and degassing of the blood.
  • a device of the aforementioned type in the form of an oxygenator is known from WO 98/08555.
  • Such oxygenators are used, for example, in cardiac surgery for the gassing and degassing of blood.
  • the oxygenators have large areas of microporous hydrophobic plastic membranes, which can consist of polyolefins or fluoropolymers, for example.
  • the membranes effect an efficient gas exchange provided that a pressure drop across the membrane allows gases to flow freely in the pores.
  • a pressure drop across the membrane with excess pressure on the blood side is intended to prevent gas bubbles from escaping from the gas-filled membrane into the blood. If in exceptional cases, e.g. when the pumps are switched off, the overpressure on the blood side becomes too low, there is still the danger that escaping gas bubbles threaten the patient, for example by triggering embolisms.
  • an oxygenator with a gas exchange membrane which comprises microporous, hollow fibers.
  • the oxygen flows in the lumen of the hollow fibers, while the blood flows past the fibers on the outside.
  • the blood is oxygenated because there is an oxygen concentration gradient between the oxygen gas inside the hollow fibers and the blood surrounding the fibers.
  • the oxygenator as well as the pumps, tubes, etc. in the extracorporeal blood circuit must be flushed with a so-called priming solution to remove all of the air to be removed from the extracorporeal circuit.
  • a hemocompatible liquid such as a sterile saline solution is used as the priming solution.
  • this publication proposes a method in which the oxygenator is flushed with a solution containing surface-active substances for two minutes immediately before priming.
  • Polyoxypropylene-polyoxyethylene block copolymers, amine-perfluoropolyakyl sulfonate or mixtures thereof are proposed as surface-active substances.
  • the inventors of the present application have now recognized that the coating proposed here with surface-active substances is not stable and is washed off during the first rinsing during the priming process, so that oxygenators treated as described in WO 98/08555 are also treated , the adverse pressure increase can be observed further. Furthermore, the inventors were able to observe that an earlier plasma breakthrough is to be feared if the above-mentioned, low molecular weight substances are deposited on the membrane.
  • Another disadvantage of the known oxygenator is the fact that the rinsing with the solution containing the surface-active substances must be carried out shortly before priming, so that, in particular if an oxygenator of this type is replaced quickly during an operation, valuable additional time may be required for the operation Surface coating is lost.
  • DE 196 05 976 Cl proposes to first coat the surface to be coated with an albumin layer, to incubate it with an acidified heparin solution and finally with to treat an aqueous solution of glutaraldehyde in order to achieve a stable binding of the heparin to the albumin layer.
  • EP 0 081 853 AI proposes the use of a heparin-albumin conjugate for coating this surface.
  • the heparin is first covalently bound to the albumin before the surface is coated with this conjugate.
  • the inventors of the present application were able to determine that the layer formed from this conjugate does not adhere reliably to the surface of the medical device.
  • the aim of the two publications discussed last is to provide a heparin-containing surface coating for medical devices in order to achieve good biocompatibility of the surfaces coated in this way, in particular to reduce the risk of thrombosis.
  • the albumin serves as a carrier for the heparin and is said to increase the stability of the surface coating.
  • this object is achieved in the device mentioned at the outset in that the membrane structure has a surface coating containing a polypeptide structure.
  • the inventors of the present application have recognized that it is possible to provide the manufacturer with a surface coating containing polypeptide structures on the membrane, that is to say the functional, active surface of the oxygenator, on the one hand to facilitate priming and on the other hand to increase the pressure during the initial phase of blood treatment in an extracorporeal blood circuit.
  • the inventors assume that the pressure increase observed in the prior art is presumably caused by two factors, namely firstly by the coagulation cascade mentioned above by air bubble-related hemolysis, but secondly in particular by the coagulation cascade being knocked on by the membrane surface of the membrane, which is recognized as foreign Oxygenators.
  • the increase in pressure is caused in particular by the membrane surface itself and only to a lesser extent by air bubbles.
  • an essential problem with the membranes used in known oxygenators is the non-specific binding of protein components of the blood, such as fibronectin, albumin, peptide hormones, integrins, etc.
  • protein components of the blood such as fibronectin, albumin, peptide hormones, integrins, etc.
  • the essential idea of the invention now consists in saturating free binding sites on the membrane of the oxygenator with defined proteins, so that no undefined binding of blood components can take place.
  • the proteins used to saturate the membrane are preferably biocompatible proteins, essentially immunoglobulins and / or albumins, preferably recombinant human albumin and / or gelatin or collagens, recombinant human albumin natural albumin isolated from human blood being preferred, because the Coating is otherwise to be regarded as a medicinal product, which can raise the corresponding problems with medicinal products.
  • collagens or gelatins surprisingly have no coagulation-promoting effect, so that the surface coating can also contain collagens or gelatins.
  • the surface coating can also contain pharmaceutical components such as heparin, hirudin or acetylsalicylic acid and can be constructed in one or more layers.
  • the surface coating contains a base layer comprising essentially albumin, an adjoining layer essentially containing heparin, an adjoining layer essentially containing albumin again and an adjoining layer essentially containing heparin again .
  • This measure has the advantage that a surface coating adheres very stably to the surface of the membrane and is not washed off during the priming.
  • the oxygenator Since the surface coating preventing the pressure rise has already been applied by the manufacturer in the new oxygenator, the oxygenator only has to be primed before use in an extracorporeal blood circuit, so that compared to the oxygenator discussed at the outset, more valuable time is available when replacing such an oxygenator stands and the handling is simplified overall. Since, according to the inventors of the present application, residual air bubbles in the oxygenator do not cause the risk of pressure increase, priming can also be carried out more quickly. Air bubbles which are still trapped in the oxygenator are removed by an extracorporeal blood circuit blood filters containing each case efficiently eliminated, so that the risk of embolism is not increased by such remaining air bubbles.
  • the new oxygenator not only offers efficient protection against a pressure rise, but is also extremely easy to use.
  • the membrane structure which usually comprises a semipermeable membrane, is changed in its gas exchange behavior in a controlled manner by the surface coating in the direction of a diffusion membrane.
  • the advantage here is that the risk of plasma breakthrough is significantly reduced with the new surface coating.
  • Experimental clinical use has shown that the risk of plasma breakthrough is only 1/10 of that of conventional oxygenators.
  • the transfer rate for 0 2 hardly decreases and for C0 2 by approx. 10%.
  • the oxygen transfer rate is reduced by up to 10% and the CO 2 transfer rate by up to 20%.
  • the possible treatment times are extended by a factor of 5 to 10, clinical experience reports with up to more than 10 days are already available. This extension is explained by the prevention of plasma passage through the gas exchange membrane.
  • the coating according to the invention is therefore also suitable for ECMO treatment in patients with lung insufficiency.
  • modified oxygenators In experimental clinical use of modified oxygenators, it could be shown in comparison with devices without a coating according to the invention that the pressure increase sometimes observed in the uncoated oxygenator generally does not occur in the coated device. This is possibly also due to the improved wettability of the modified surfaces according to the invention compared to the hydrophobic contact surface.
  • barrier layers could be made visible on membrane cross sections using scanning electron microscopy. However, the thickness of these coating thicknesses is so small that the gas exchange is not hindered by them.
  • a further advantage is that the thin layers used according to the invention provide efficient protection against the escape of gas bubbles into the blood in the event of pressure fluctuations, since the gas can only pass the boundary layer between the blood and gas phases by diffusive transport.
  • the hydrophilic barrier layer according to the invention over the pore openings of the hydrophobic microporous membranes can consist of one component alone or of several components with a polypeptide structure. This can be built up in a single layer or preferably in several layers, ie from sub-layers.
  • Biocompatible proteins are suitable for use for immunological reasons. Immunoglobulins and / or albumins and / or collagen breakdown products (gelatin) can be used. Genetically engineered, recombinant human proteins are also suitable as building blocks for the coatings and, because of the risk of infection from blood products of human or animal origin, even represent a preferred embodiment of the invention.
  • the polypeptide structures can be chemically crosslinked with one another by known methods. Dialdehydes or carboxyl-activating cross-linking reagents are suitable as possible cross-linking reagents.
  • the coatings are carried out by the manufacturer with aqueous solutions in the finished device before it is sterilized. The properties of the modified surfaces are retained when the devices are sterilized with ethylene oxide.
  • the invention also relates to the use of the new device for blood treatment in an extracorporeal blood circuit in order to prevent an increase in pressure in the blood circuit in a starting phase of the blood treatment.
  • FIG. 1 schematically shows an oxygenator in an extracorporeal blood circuit
  • FIG. 2 shows a schematically illustrated, partial longitudinal section of a fiber of the oxygenator membrane from FIG. 1, in a large magnification
  • FIG. 3 shows a partial cross section through a porous structure with a polypeptide coating component
  • 4 shows a partial cross section through a porous structure with two polypeptide coating components
  • 5 shows a partial cross section through a porous structure with a double-layer coating of two polypeptide components
  • FIG. 6 shows a partial cross section through a porous structure with a coating with a plurality of polypeptide components
  • FIG. 7 shows a partial cross section through a porous structure with a coating of polypeptide components and medical active ingredients.
  • FIG. 1 shows how a patient 10 is connected to an extracorporeal blood circuit 12.
  • the venous blood of the patient 10 is passed through a tube 12 inserted into the vena cava to a pump 14 and from there into an oxygenator 15.
  • the pump 14 is also connected to a reservoir 16 for blood substitutes 17 in order to effect the priming.
  • the blood is saturated with oxygen 18 and C0 2 19 is eliminated at the same time.
  • a further pump 21 is connected to the outlet of the oxygenator 15 and returns the oxygenated blood through a blood filter 22 and a further tube 23 into an arterial vessel of the patient.
  • the oxygenator 15 comprises two membrane structures 25, 26, shown schematically in FIG. 1, which are aligned transversely to one another.
  • Each membrane structure 25, 26 comprises hollow fibers 27, 28, through which the gas and possibly a heat exchange liquid are passed.
  • the venous blood passes the fibers on the outside and is tempered and arterialized.
  • FIG. 2 shows a fragmentary longitudinal section through the fiber 28 in a greatly enlarged, not to scale representation, through which the oxygen 18 flows in the longitudinal direction 29.
  • the hollow fiber 28 has a jacket 31 in which pores 32, 33 are provided, which e.g. have a diameter of 0.2 ⁇ m and, with their openings 34, 35, face the schematically indicated blood 36 flowing past.
  • the fiber 28 On its surface facing the blood 36, the fiber 28 has a surface coating 37 of four layers in the example shown, of which the first layer 38 is albumin, the second layer 39 is heparin, the third layer 41 is again albumin and the second layer 42 is again heparin includes. These layers are chemically cross-linked, making the oxygenator also suitable for ECMO treatment (mechanical, extracorporeal oxygen treatment of the blood).
  • the layers 38, 39, 41, 42 overgrow the openings 34 and 35, so to speak, whereby the semi-permeable fiber 28 is given the gas exchange behavior of a diffusion membrane.
  • the diffusion behavior can be controlled in a controlled manner by the thickness of the layers 38, 39, 41, 42 and the number of layers.
  • a membrane with such a surface coating 37 which partially acts as a barrier layer, efficiently prevents an increase in pressure in an oxygenator 15 at the beginning of the blood treatment in an extracorporeal circuit, the diffusion behavior of the fiber 28 not only preventing plasma breakthroughs, but also the escape of gas bubbles into it Blood 36 can be avoided.
  • the surface coating 37 is very stable; it is not washed off by the sterilization method and priming method, but is available as a biocompatible layer at the beginning of the blood treatment.
  • 3 to 7 show various exemplary embodiments of microporous structures with surface coatings which contain polypeptide structures.
  • FIG. 3 shows a microporous structure 50, for example a membrane made of polypropylene, on which a coating made of albumin 51 is applied.
  • a microporous structure 60 in FIG. 4 has a single-layer coating and the structure 70 in FIG. 5 has a two-layer coating of albumin 51 and gelatin 52.
  • the coating likewise consists of gelatin 52, which is mixed here with albumin 51 and with immunoglobulins 53. The wettability of the layers applied to the structure 80 is particularly great here.
  • FIG. 7 shows a porous membrane 90 with a multilayer coating, the first layer consisting of gelatin 52, the second layer consisting of a mixture of gelatin 52 and albumin 51 and the third layer consisting of albumin 51 and heparin 54 as a medical layer Active ingredient exists.
  • the number of layers and the thickness of the individual layers determine the total thickness of the coating. It influences the diffusive properties of the layer structure. This is particularly important in the case of oxygenators, in which the surface coating is not only intended to eliminate the problem of an increase in pressure at the start of the blood treatment, but also to completely rule out the risk of gas bubbles entering the blood.
  • Gelatin pH 5.2, 1 g / 1 is used as the coating substance, and the solutions are prepared with deionized water.
  • a gelatin solution prepared in this way is placed in an oxygenator 15 and incubated for 60-120 min at room temperature, the solution preferably being recirculated.
  • Example 2 Coating with recombinant albumin
  • Recombinant human albumin, pH 4.5, 1 g / 1 is used as the coating substance, the solutions being prepared with deionized water.
  • the oxygenator is filled with the albumin solution and incubated at room temperature for 60 minutes with a recirculating solution.
  • the solution is then discarded and residual water is blown out using sterile compressed air.
  • the residual moisture is then removed at 40 ° C.
  • Deionized water is used to rinse and prepare the solutions.
  • the oxygenator is filled with the albumin solution and incubated for one to two hours at room temperature.
  • the albumin solution is then discarded and the residual solution is blown out using sterile compressed air.
  • the oxygenator treated in this way is filled with the heparin solution and incubated for one to two hours at room temperature.
  • the heparin solution is then removed and the oxygenator rinsed once with deionized water.
  • the oxygenator is refilled with the albumin solution and incubated for one to two hours at room temperature.
  • the solution is then discarded and residual solution is blown out using sterile compressed air.
  • the oxygenator is filled with the heparin solution and incubated for one to two hours at room temperature.
  • the treated oxygenator is filled with the stabilizer solution and incubated for 15-30 minutes at room temperature.
  • the solution is then discarded and the oxygenator is immediately rinsed two to three times with deionized water.
  • the residual water is then blown out using sterile compressed air and then dried at about 40 ° for at least four hours.

Abstract

Ein Oxygenator (15) umfasst eine mit Blut (36) in Kontakt kommende, hydrophobe Membranstruktur (25, 26, 28) für die Be- und Entgasung des Blutes. Die Membranstruktur (25, 26, 28) weist dabei eine Polypeptid-Strukturen enthaltende Oberflächenbeschichtung (37) auf, um einen Druckanstieg in einer Startphase der Blutbehandlung zu verhindern.

Description

Oxygenator mit Oberflächenbeschichtung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung, insbesondere Oxygenator, mit einer mit Blut in Kontakt kommenden, hydrophoben Membranstruktur für die Be- und Entgasung des Blutes.
Eine Vorrichtung der vorstehend genannten Art ist in Form eines Oxygenators aus der WO 98/08555 bekannt.
Derartige Oxygenatoren werden z.B. bei herzchirurgischen Eingriffen für die Be- und Entgasung von Blut eingesetzt. Zu diesem Zweck weisen die Oxygenatoren große Fläche aus mikroporösen hydrophoben Kunststoffmembranen auf, die z.B. aus Polyolefinen oder Fluorpolymeren bestehen können. Die Membranen bewirken einen effizienten Gasaustausch unter der Voraussetzung, daß bei einem Druckgefälle über der Membran in den Poren ungehindert Gase strömen können.
Vereinzelt kommt es bei der therapeutischen Anwendung derartiger Oxygenatoren zu den folgenden Problemen, die den Patienten belasten oder gar bedrohen können:
1. Bei 3 bis 5 % der Patienten werden zu Beginn der Behandlung deutliche Druckanstiege im Oxygenator beobachtet. Die Ursache für dieses Risiko ist unbekannt, sie ist nicht vom Aufbau des Oxygenators bedingt und auch von anderen Herz- und Lungenunterstützungssystemen bekannt. Während der Operation bedeutet der Druckanstieg ein zusätzliches Gefahrenmoment für den Patienten, da der extrakorporale Blutkreislauf beeinträchtigt wird.
2. Bei länger andauernden Behandlungen kann nach einiger Zeit ein sogenannter Plasmadurchbruch auftreten, bei dem Blutflüssigkeit in die Membran eindringt. Dadurch wird die für den Gasaustausch dienende Membranfläche blockiert und die Effizienz des Oxygenators beeinträchtigt. Neben der Kondensation von Wasserdampf in den Poren wird vor allem das Eindringen von benetzend wirkender Blutflüssigkeit in die Poren und der damit verbundene Verlust der hydrophoben Wirkung als Ursache für dieses Problem betrachtet. Im Extremfall führt dies zu einem Blutverlust und macht einen risikoreichen Austausch des Oxygenators erforderlich. Dies bedeutet, daß zumindest eine dem Füllvolumen des Oxygenators entsprechende Blutmenge verlorengeht und im extrakorporalen Blutkreislauf ersetzt werden muß.
3. Ein Druckgefälle über die Membran hinweg mit blut- seitigem Überdruck soll prinzipiell den Austritt von Gasbläschen aus der gasgefüllten Membran in das Blut verhindern. Wenn in Ausnahmefällen, z.B. bei Abschalten der Pumpen, der blutseitige Überdruck zu gering wird, besteht weiter die Gefahr, daß austretende Gasbläschen den Patienten bedrohen, indem sie bspw. Embolien auslösen.
Auch von anderen Herz- und Lungenunterstützungssystemen sowie von Dialyseeinrichtungen sind ähnliche Probleme bekannt.
Aus der eingangs genannten WO 98/08555 ist ein Oxygenator mit einer Gasaustauschmembran bekannt, die mikroporöse, hohle Fasern umfaßt. Bei diesem Oxygenator fließt der Sauerstoff im Lumen der hohlen Fasern, während das Blut außen an den Fasern vorbeistreicht. Das Blut wird oxygeniert, weil zwischen dem Sauerstoffgas in dem Inneren der hohlen Fasern und dem die Fasern umgebenden Blut ein Sauerstoffkonzentrationsgradient existiert.
Bevor der Patient an den extrakorporalen Blutkreislauf angeschlossen wird, müssen der Oxygenator sowie die Pumpen, Schläuche etc. in dem extrakorporalen Blutkreislauf mit einer sogenannten Priminglösung durchspült werden, um die gesamte Luft aus dem extrakorporalen Kreislauf zu entfernen. Als Priming- lösung wird eine hämokompatible Flüssigkeit wie z.B. eine sterile Salzlösung eingesetzt.
Gemäß dieser Druckschrift kann verbleibende Luft in dem Oxygenator die Gerinnungskaskade des durchströmenden Blutes anstoßen, was zu einer ungünstigen Verteilung des Blutflusses durch den Oxygenator und einem hohen Druckabfall über dem Oxygenator führen kann, was den Austausch des Oxygenators während des chirurgischen Eingriffes mit allen damit verbundenen Risiken erforderlich macht.
Um die für das Priming erforderliche Zeit zu reduzieren und darüber hinaus gefangene Luft aus dem Oxygenator effektiver zu entfernen, schlägt diese Druckschrift ein Verfahren vor, bei dem der Oxygenator unmittelbar vor dem Priming für zwei Minuten mit einer oberflächenaktive Substanzen enthaltenden Lösung gespült wird. Als oberflächenaktive Substanzen werden Polyoxy- propylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymere , Amin-Perfluorpolyakyl- Sulfonat oder Mischungen hiervon vorgeschlagen.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben nun erkannt, daß die hier vorgeschlagene Beschichtung mit oberflächenaktiven Substanzen nicht stabil ist und schon beim ersten Spülen während des Priming-Vorganges abgewaschen wird, so daß auch bei Oxygenatoren, die wie in der WO 98/08555 beschriebenen behandelt wurden, der nachteilige Druckanstieg weiter zu beobachten ist. Ferner konnten die Erfinder beobachten, daß ein früherer Plasmadurchbruch zu befürchten ist, wenn sich die oben angegebenen, niedermolekularen Substanzen auf der Membran ablagern. Ein weiterer Nachteil bei dem bekannten Oxygenator ist darin zu sehen, daß das Spülen mit der die oberflächenaktiven Substanzen enthaltenden Lösung kurz vor dem Priming durchgeführt werden muß, so daß insbesondere bei einem schnellen Austausch eines derartigen Oxygenators während einer Operation unter Umständen wertvolle zusätzliche Zeit für die Oberflächenbeschichtung verloren geht.
Aus der Labormedizin ist es noch bekannt, Reaktionsgefäßinnenwände mit Heparin zu beschichten, um eine Blutgerinnung zu vermeiden. Um das Auswaschen derartiger, heparinhaltiger Ober- flächenbeschichtungen medizinischer Geräte zu vermindern, schlägt die DE 196 05 976 Cl vor, die zu beschichtende Oberfläche zunächst in einem ersten Verfahrensschritt mit einer Albuminschicht zu versehen, diese mit einer angesäuerten Heparin- lösung zu inkubieren und schließlich mit einer wäßrigen Lösung von Glutaraldehyd zu behandeln, um eine stabile Bindung des He- parins an die Albuminschicht zu erreichen.
Um die Blutkompatibilität von Oberflächen eines medizinischen Gerätes zu verbessern, schlägt die EP 0 081 853 AI die Verwendung eines Heparin-Albumin-Konjugates zur Beschichtung dieser Oberfläche vor. Das Heparin wird dazu zunächst kovalent an das Albumin gebunden, bevor die Oberfläche mit diesem Konjugat beschichtet wird.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung konnten feststellen, daß die aus diesem Konjugat gebildete Schicht nicht zuverlässig stabil an der Oberfläche des medizinischen Gerätes anhaftet. Ziel der beiden zuletzt diskutierten Druckschriften ist es, eine heparinhaltige Oberflächenbeschichtung für medizinische Geräte bereitzustellen, um durch das Heparin eine gute Biokompatibilität der so beschichteten Oberflächen zu erreichen, insbesondere die Thrombosegefahr zu verringern. Das Albumin dient in beiden Fällen als Träger für das Heparin und soll die Stabilität der Oberflächenbeschichtung erhöhen.
Vor diesem Hintergrund ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Vorrichtung der eingangs genannten Art zu schaffen, bei der die obigen Nachteile auf effiziente Weise vermieden werden und gleichzeitig die Handhabung bei der Anwendung verbessert wird.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe bei der eingangs genannten Vorrichtung dadurch gelöst, daß die Membranstruktur eine Poly- peptid-Struktur enthaltende Oberflächenbeschichtung aufweist.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird auf diese Weise vollkommen gelöst.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben nämlich erkannt, daß es möglich ist, herstellerseitig eine Polypeptid-Strukturen enthaltende Oberflächenbeschichtung auf der Membran, also der funktional wirkenden, aktiven Oberfläche des Oxygenators vorzusehen, um zum einen das Priming zu erleichtern und zum anderen die Gefahr eines Druckanstieges während der Startphase einer Blutbehandlung in einem extrakorporalen Blutkreislauf drastisch abzusenken. Die Erfinder gehen davon aus, daß der im Stand der Technik beobachtete Druckanstieg vermutlich durch zwei Faktoren bedingt ist, nämlich zum ersten durch das eingangs bereits erwähnte Anstoßen der Gerinnungskaskade durch luftblasenbedingte Hämolyse, aber zweitens insbesondere durch Anstoßen der Gerinnungskaskade durch die als fremd erkannte Membranoberfläche des Oxygenators . Dabei wird der Druckanstieg insbesondere durch die Membranoberfläche selbst und nur nachrangig durch Luftblasen bedingt.
Die Erfinder gehen in diesem Zusammenhang davon aus, daß ein wesentliches Problem bei den in bekannten Oxygenatoren verwendeten Membranen die unspezifische Bindung von Eiweißbestandteilen des Blutes, wie Fibronektin, Albumin, Peptidhormone , Inte- grine usw. ist. Dies führt zu dem bekannten, vorübergehenden Druckanstieg, bis die Membranoberfläche des Oxygenators mit körpereigenen Eiweißbestandteilen abgesättigt ist. Die wesentliche Idee der Erfindung besteht jetzt darin, freie Bindungsstellen auf der Membran des Oxygenators mit definierten Proteinen abzusättigen, so daß keine Undefinierte Bindung von Blutbestandteilen stattfinden kann.
Als Proteine zum Absättigen der Membran werden vorzugsweise biokompatible Proteine, im wesentlichen Immunglobuline und/oder Albumine, vorzugsweise rekombinantes, humanes Albumin und/oder Gelatine bzw. Collagene verwendet, wobei rekombinantes, humanes Albumin natürlichem, aus humanem Blut isoliertem Albumin vorzuziehen ist, weil die Beschichtung anderenfalls als Arzneimittel zu werten ist, was die entsprechenden arzneimittelrechtlichen Probleme aufwerfen kann. Collagene bzw. Gelatine haben gegenüber der vorherrschenden Meinung in dieser gecoateten Form überraschenderweise keine koagulationsfordernde Wirkung, so daß die Oberflächenbeschichtung auch Collagene bzw. Gelatine enthalten kann. Die Ober- flächenbeschichtung kann auch Arzneimittelkomponenten wie Heparin, Hirudin oder Acetylsalicylsäure enthalten und ein- oder mehrschichtig aufgebaut sein.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die Oberflächenbeschichtung eine im wesentlichen Albumin umfassende Basisschicht, eine sich daran anschließende, im wesentlichen Heparin enthaltende Schicht, eine sich daran anschließende, im wesentlichen wieder Albumin enthaltende Schicht sowie eine sich daran anschließende, im wesentlichen wieder Heparin enthaltende Schicht enthält.
Bei dieser Maßnahme ist von Vorteil, daß sich eine sehr stabil an der Oberfläche der Membran anhaftende Oberflächenbeschichtung ausbildet, die während des Priming nicht abgewaschen wird.
Da bei dem neuen Oxygenator die den Druckanstieg verhindernde Oberflächenbeschichtung bereits herstellerseitig aufgebracht wurde, muß der Oxygenator vor dem Einsatz in einem extrakorporalen Blutkreislauf lediglich noch einem Priming unterzogen werden, so daß verglichen mit dem eingangs diskutierten Oxygenator weitere wertvolle Zeit beim Austausch eines derartigen Oxygenators zur Verfügung steht und das Handling insgesamt vereinfacht ist. Da restliche Luftblasen im Oxygenator nach Erkenntnis der Erfinder der vorliegenden Anmeldung die Druckanstiegsgefahr nicht bedingen, kann auch das Priming schneller durchgeführt werden, ggf. im Oxygenator noch gefangene Luftblasen werden durch in einem extrakorporalen Blutkreislauf in jedem Fall enthaltende Blutfilter effizient eliminiert, so daß durch solche verbleibenden Luftblasen die Emboliegefahr nicht vergrößert wird.
Insgesamt bietet der neue Oxygenator also nicht nur einen effizienten Schutz vor einem Druckstieg, sondern weist auch ein extrem einfaches Handling auf.
Dabei ist es weiter bevorzugt, daß die Membranstruktur, die üblicherweise eine semipermeable Membran umfaßt, in ihrem Gasaustauschverhalten durch die Oberflächenbeschichtung gesteuert in Richtung einer Diffusionsmembran verändert ist.
Hier ist von Vorteil, daß das Risiko des Plasmadurchbruchs bei der neuen Oberflächenbeschichtung deutlich verringert wird, im experimentellen klinischen Einsatz hat sich gezeigt, daß das Plasmadurchbruchrisiko nur noch 1/10 von üblichen Oxygenatoren beträgt. Dabei geht bei einer Doppelschicht aus Albumin und Heparin die Transferrate für 02 kaum und für C02 um ca. 10 % zurück. Bei einer Vierfachbeschichtung, also Albumin-Heparin- Albumin-Heparin reduziert sich die Sauerstofftransferrate um bis zu 10 % und die C02-Transferrate um bis zu 20 %.
Die möglichen Behandlungszeiten werden dagegen um den Faktor 5 bis 10 verlängert, klinische Erfahrungsberichte mit bis zu mehr als 10 Tagen liegen bereits vor. Diese Verlängerung erklärt sich durch die Verhinderung eines Plasmadurchtritts durch die Gasaustauschmembran . Die erfindungsgemäße Beschichtung ist somit auch für eine ECMO- Behandlung bei Patienten mit einer Lungen-Insuffizienz geeignet.
Im experimentellen klinischen Einsatz von modifizierten Oxygenatoren konnte im Vergleich mit Geräten ohne erfindungsgemäße Beschichtung gezeigt werden, daß der beim unbeschichteten Oxygenator manchmal zu beobachtende Druckanstieg im beschichteten Gerät generell ausbleibt. Dies ist möglicherweise auch auf die im Vergleich zur hydrophoben Kontaktfläche verbesserte Benetzbarkeit der erfindungsgemäßen modifizierten Oberflächen zurückführbar.
Trotz dieser verbesserten Benetzbarkeit der Membran dringt jedoch keine Blutflüssigkeit in die Poren ein, Plasmadurchbrüche wurden nicht beobachtet. Dies ist möglicherweise darauf zurückzuführen, daß sich eine dünne Sperrschicht ausbildet, welche die die Membran benetzenden Blutkomponenten nicht passieren können .
Derartige Sperrschichten konnten an Membran-Querschnitten mit Rasterelektronenmikroskopie sichtbar gemacht werden. Die Dicke dieser Beschichtungsstärken ist jedoch so gering, daß der Gasaustausch durch sie nicht behindert wird.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die erfindungsgemäß benutzten dünnen Schichten einen effizienten Schutz gegen den Austritt von Gasbläschen in das Blut im Falle von Druckschwankungen bilden, da die Grenzschicht zwischen Blut- und Gasphase vom Gas nur durch diffusiven Transport passiert werden kann. Die erfindungsgemäße hydrophile Sperrschicht über den Porenmündungen der hydrophoben mikroporösen Membranen kann aus einer Komponente allein oder aus mehreren Komponenten mit Polypeptid- Struktur bestehen. Die kann in einer einzigen Schicht oder bevorzugt in mehreren Schichten, d.h. aus Teilschichten aufgebaut werden .
Für die Anwendung kommen aus immunologischen Gründen biokompatible Proteine, vorzugsweise menschlichen Ursprungs in Frage. Es können Immunglobuline und/oder Albumine und/oder Collagen- Abbauprodukte (Gelatine) verwendet werden. Auch gentechnisch erzeugte, rekombinante Humanproteine kommen als Bausteine für die Beschichtungen in Frage und stellen wegen des Infektionsrisikos durch Blutprodukte menschlicher oder tierischer Herkunft sogar eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar.
In einer weiter bevorzugten Ausführung können die Polypeptid- Strukturen miteinander chemisch nach bekannten Verfahren vernetzt werden. Als mögliche Vernetzungsreagenzien sind hierbei Dialdehyde oder Carboxyl aktivierende Vernetzungsreagenzien geeignet. Zusätzlich besteht die Möglichkeit, die Beschichtung mit medizinischen Wirkstoffen, wie z.B. Heparin, Hirudin und/oder Acetylsalicylsäure zu versehen. Dadurch ist eine zusätzliche Verbesserung der antithrobogenen bzw. biokompatiblen Eigenschaften der Oberfläche möglich. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Beschichtungen mit wäßrigen Lösungen in dem fertigen Gerät vor dessen Sterilisation herstellerseitig durchgeführt. Die Eigenschaften der modifizierten Oberflächen bleiben bei der Sterilisation der Geräte mit Ethylenoxid erhalten. Aus den genannten Gründen betrifft die Erfindung auch die Verwendung der neuen Vorrichtung zur Blutbehandlung in einem extrakorporalen Blutkreislauf, um in einer Startphase der Blutbehandlung einen Druckanstieg in dem Blutkreislauf zu verhindern.
Weitere Vorteile ergeben sich aus der Beschreibung und der beigefügten Zeichnung.
Es versteht sich, daß die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in den jeweils angegebenen Kombinationen, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in der Zeichnung dargestellt und werden in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 schematisch einen Oxygenator in einem extrakorporalen Blutkreislauf;
Fig. 2 einen schematisch dargestellten, ausschnittsweisen Längsschnitt einer Faser der Oxygenatormembran aus Fig. 1, in starker Vergrößerung;
Fig. 3 einen Teilquerschnitt durch eine poröse Struktur mit einer Polypeptid-Beschichtungskomponente ;
Fig. 4 einen Teilquerschnitt durch eine poröse Struktur mit zwei Polypeptid-Beschichtungskomponenten; Fig. 5 einen Teilquerschnitt durch eine poröse Struktur mit einer doppellagigen Beschichtung aus zwei Polypep- tid-Komponenten;
Fig. 6 einen Teilquerschnitt durch eine poröse Struktur mit einer Beschichtung mit mehreren Polypeptid- Komponenten; und
Fig. 7 einen Teilquerschnitt durch eine poröse Struktur mit einer Beschichtung aus Polypeptid-Komponenten und medizinischen Wirkstoffen.
In Fig. 1 ist gezeigt, wie ein Patient 10 an einen extrakorporalen Blutkreislauf 12 angeschlossen ist. Das venöse Blut des Patienten 10 wird durch einen in die Hohlvenen eingelegten Schlauch 12 zu einer Pumpe 14 und von dort in einen Oxygenator 15 geleitet. Die Pumpe 14 ist noch an ein Reservoir 16 für Blutersatzmittel 17 angeschlossen, um das Priming zu bewirken.
In dem Oxygenator 15 wird das Blut mit Sauerstoff 18 gesättigt und gleichzeitig C02 19 eliminiert.
An den Ausgang des Oxygenators 15 ist eine weitere Pumpe 21 angeschlossen, die das oxygenierte Blut durch ein Blutfilter 22 sowie einen weiteren Schlauch 23 in ein arterielles Gefäß des Patienten zurückleitet.
Der Oxygenator 15 umfaßt zwei in Fig. 1 schematisch dargestellte Membranstrukturen 25, 26, die quer zueinander ausgerichtet sind. Jede Membranstruktur 25, 26 umfaßt hohle Fasern 27, 28, durch die das Gas sowie ggf. eine Wärmeaustauschflüssigkeit geleitet werden. Das venöse Blut streicht außen an den Fasern vorbei und wird dabei temperiert sowie arterialisiert .
In Fig. 2 ist in stark vergrößerter, nicht maßstabsgerechter Darstellung ein ausschnittsweiser Längsschnitt durch die Faser 28 gezeigt, die in Längsrichtung 29 von Sauerstoff 18 durchflössen wird.
Die hohle Faser 28 weist einen Mantel 31 auf, in dem Poren 32, 33 vorgesehen sind, die z.B. einen Durchmesser von 0,2 μm aufweisen und mit ihren Öffnungen 34, 35 dem vorbeifließenden, schematisch angedeuteten Blut 36 zugewandt sind.
Auf ihrer dem Blut 36 zugewandten Oberfläche weist die Faser 28 eine Oberflächenbeschichtung 37 aus in dem gezeigten Beispiel vier Schichten auf, von denen die erste Schicht 38 Albumin, die zweite Schicht 39 Heparin, die dritte Schicht 41 wieder Albumin und die zweite Schicht 42 wieder Heparin umfaßt. Diese Schichten sind chemisch vernetzt, wodurch der Oxygenator auch für eine ECMO-Behandlung (maschinelle, extrakorporale Sauerstoff- behandlung des Blutes) geeignet ist.
Es ist schematisch in Fig. 2 angedeutet, daß die Schichten 38, 39, 41, 42 die Öffnungen 34 und 35 sozusagen überwachsen, wodurch der semipermeablen Faser 28 das Gasaustauschverhalten einer Diffusionsmembran verliehen wird. Durch die Dicke der Schichten 38, 39, 41, 42 sowie die Anzahl der Schichten kann das Diffusionsverhalten gesteuert verändert werden. Eine Membran mit einer derartigen, teilweise als Sperrschicht wirkenden Oberflächenbeschichtung 37 verhindert in einem Oxygenator 15 effizient einen Druckanstieg zu Beginn der Blutbehandlung in einem extrakorporalen Kreislauf, wobei durch das eingestellte Diffusionsverhalten der Faser 28 nicht nur Plasmadurchbrüche verhindert, sondern zusätzlich der Austritt von Gasblasen in das Blut 36 vermieden werden. Insbesondere in der 4-Schichtanordnung gemäß Fig. 2 ist die Oberflächenbeschichtung 37 sehr stabil, sie wird durch Sterilisierungsverfahren und Priming-Verfahren nicht abgewaschen, sondern steht zu Beginn der Blutbehandlung als biokompatibie Schicht zur Verfügung.
In den Fig. 3 bis 7 sind verschiedene Ausführungsbeispiele mikroporöser Strukturen mit Oberflächenbeschichtungen gezeigt, die Polypeptid-Strukturen enthalten.
Fig. 3 zeigt eine mikroporöse Struktur 50, bspw. eine Membran aus Polypropylen, auf der eine Beschichtung aus Albumin 51 aufgebracht ist. Im Gegensatz dazu weist eine mikroporöse Struktur 60 in Fig. 4 eine einlagige Beschichtung und die Struktur 70 in Fig. 5 eine zweilagige Beschichtung aus Albumin 51 und Gelatine 52 auf. Bei der mikroporösen Struktur 80 in Fig. 6 besteht die Beschichtung ebenfalls aus Gelatine 52, die hier mit Albumin 51 und mit Immunglobulinen 53 gemischt ist. Hier ist die Benetzbarkeit der auf die Struktur 80 aufgebrachten Schichten besonders groß .
Fig. 7 zeigt eine poröse Membran 90 mit einer mehrlagigen Beschichtung, wobei die erste Lage aus Gelatine 52, die zweite Lage aus einem Gemisch von Gelatine 52 und Albumin 51 und die dritte Lage aus Albumin 51 und Heparin 54 als medizinischem Wirkstoff besteht. Die Anzahl der Lagen sowie die Dicke der einzelnen Lagen bestimmt die Gesamtstärke der Beschichtung. Sie beeinflußt die diffusiven Eigenschaften der Schichtstruktur. Dies ist insbesondere bei Oxygenatoren von Bedeutung, bei denen die Oberflächenbeschichtung nicht nur das Problem eines Druckanstieges bei Beginn der Blutbehandlung beheben, sondern auch das Risiko eines Durchtritts von Gasblasen in das Blut völlig ausschließen soll.
Die Erzeugung von erfindungsgemäß eingesetzten Oberflächen- beschichtungen soll jetzt anhand einiger Beispiele erklärt werden.
Beispiel 1: Beschichtung mit Gelatine (Basisschicht)
Als Beschichtungssubstanz wird Gelatine, pH 5,2, 1 g/1 verwendet, die Lösungen werden mit deionisiertem Wasser angesetzt.
Eine so angesetzte Gelatine-Lösung wird in einen Oxygenator 15 gegeben und für 60 - 120 min bei Raumtemperatur inkubiert, wobei die Lösung vorzugsweise rezirkuliert wird.
Die Lösung wird anschließend verworfen und Restwasser mittels steriler Druckluft ausgeblasen. Die Restfeuchte wird anschließend bei 40 °C entfernt. Beispiel 2: Beschichtung mit rekombinantem Albumin
(Basisschicht)
Als Beschichtungssubstanz wird rekombinantes Humanalbumin, pH 4,5, 1 g/1 verwendet, wobei die Lösungen mit deionisiertem Wasser angesetzt werden.
Der Oxygenator wird mit der Albumin-Lösung gefüllt und bei Raumtemperatur für 60 min bei rezirkulierender Lösung inkubiert.
Die Lösung wird anschließend verworfen und Restwasser mittels steriler Druckluft ausgeblasen. Die Restfeuchte wird danach bei 40°C entfernt.
Beispiel 3 : Mehrschichtige Oberflächenbeschichtung
Für die Beschichtung wird eine Lösung von rekombinantem Humanalbumin, pH 4,5, 1 g/1, eine Heparinlösung, 60 - 80 IU/ml, pH 2,5 sowie eine Stabilisatorlösung, EDC, ( l-Äthyl-3-Dimethyl- aminopropyl-Carbodiimid) 1-10 mg/1, pH 5, verwendet. Zum Spülen und Ansetzen der Lösungen wird deionisiertes Wasser eingesetzt.
Der Oxygenator wird in einem ersten Schritt mit der Albuminlösung gefüllt und für ein bis zwei Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Danach wird die Albuminlösung verworfen und die Restlösung mittels steriler Druckluft ausgeblasen.
In einem zweiten Schritt wird der so behandelte Oxygenator mit der Heparinlösung gefüllt und für ein bis zwei Stunden bei Raumtemperatur inkubiert . Die Heparinlösung wird dann entnommen und der Oxygenator einmal mit deionisiertem Wasser gespült.
In einem weiteren Schritt wird der Oxygenator erneut mit der Albuminlösung gefüllt und für ein bis zwei Stunden bei Raumtemperatur inkubiert.
Die Lösung wird anschließend verworfen und Restlösung mittels steriler Druckluft ausgeblasen.
Schließlich wird der Oxygenator zur Erzeugung der vierten Schicht mit der Heparinlösung gefüllt und für ein bis zwei Stunden bei Raumtemperatur inkubiert.
Nach der Entnahme der Heparinlösung und dem Ausblasen der Restlösung mittels steriler Druckluft wird der insoweit behandelte Oxygenator mit der Stabilisatorlösung gefüllt und für 15 - 30 min bei Raumtemperatur inkubiert.
Die Lösung wird anschließend verworfen und der Oxygenator sofort zwei- bis dreimal mit deionisiertem Wasser gespült.
Anschließend wird das Restwasser mittels steriler Druckluft ausgeblasen und dann bei ca. 40° für mindestens vier Stunden getrocknet.

Claims

Patentansprüche
1. Vorrichtung, insbesondere Oxygenator (15), mit einer mit Blut (36) in Kontakt kommenden, hydrophoben Membranstruktur (25, 26) für die Be- und Entgasung des Blutes (36),
dadurch gekennzeichnet, daß die Membranstruktur (25, 26) eine Polypeptid-Strukturen enthaltende Oberflächenbeschichtung (37) aufweist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Polypeptid-Strukturen zumindest im wesentlichen aus biokompatiblen Proteinen bestehen, vorzugsweise zumindest im wesentlichen aus Immunglobulinen (53) und/oder Albuminen (51) und/oder Gelatine (52).
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberflächenbeschichtung (37) eine auf die Membran-Strukturen (25, 26) aufgebrachte Basisschicht (38) aus im wesentlichen Albumin umfaßt.
4. Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Albuminschicht (38) rekombinantes Humanalbumin umfaßt.
5. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberflächenbeschichtung eine auf die Membran- Strukturen (25, 26) aufgebrachte Basisschicht aus im wesentlichen Gelatine umfaßt.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberflächenbeschichtung (37) Arzneimittelkomponenten wie Heparin (54), Hirudin oder Acetyl- salicylsäure enthält.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf die Basisschicht (38) zumindest eine weitere Schicht (39) aufgebracht ist, die im wesentlichen Heparin enthält.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberflächenbeschichtung (37) eine im wesentlichen Albumin umfassende Basisschicht (38), eine sich daran anschließende, im wesentlichen Heparin umfassende Schicht (39), eine sich daran anschließende, im wesentlichen Albumin umfassende Schicht (41) sowie eine sich daran anschließende, im wesentlichen Heparin umfassende Schicht (42) aufweist.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Polypeptid-Strukturen chemisch vernetzt sind.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Membranstruktur (25, 26) eine semi- permeable Membran (31, 32, 33) umfaßt, deren Gasaustauschverhalten durch die Oberflächenbeschichtung (37) gesteuert in Richtung einer Diffusionsmembran verändert ist.
11. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Blutbehandlung in einem extrakorporalen Blutkreislauf, um in einer Startphase der Blutbehandlung einen Druckanstieg in dem Blutkreislauf zu verhindern.
12. Verwendung einer Polypeptid-Strukturen enthaltenden Oberflächenbeschichtung an einer Gasaustauschmembran eines Oxygenators zur Verhinderung eines Druckanstieges in einem extrakorporalen Blutkreislauf während einer Startphase der Blutbehandlung .
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