WO2000000470A1 - Derives d'acides amines et medicaments contenant lesdits derives en tant que principe actif - Google Patents

Derives d'acides amines et medicaments contenant lesdits derives en tant que principe actif Download PDF

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Takuya Seko
Masashi Kato
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Definitions

  • the present invention relates to an amino acid derivative represented by the general formula (I), a method for producing the same, and a drug containing the derivative as an active ingredient.
  • Calcium ions are known as one of intracellular mediators, and it has been suggested that changes in calcium concentration in cells trigger various physiological functions. Factors that increase the intracellular calcium concentration include the influx of calcium ions from outside the cell. The entrance of the inflow is a membrane potential-dependent force channel. Membrane potential-dependent force channels are opened by depolarization of the membrane potential and selectively allow extracellular calcium ions to flow in according to the electrochemical gradient. Membrane voltage-gated calcium channels are currently classified into type I, type L, type I, type Q, and type II. L-type and type III calcium channels are present in a wide variety of tissues, but L-type is particularly And abundant in cardiac muscle cells.
  • N-type and P-type calcium channels are mainly present in the nervous system and are involved in the release of various neurotransmitters. These neurotransmitters are normally stored in synaptic vesicles at nerve endings, but when the action potential of the nerves conducts presynaptic fibers to reach the nerve endings by signal transmission, membrane voltage-dependent calcium channels are activated. At the end of the nerve, calcium ions flow in. This causes the synaptic vesicles to fuse to the presynaptic membrane and release neurotransmitters. Released neurotransmitters act on receptors in the postsynaptic membrane and are involved in synaptic transmission.
  • N-type calcium channel inhibitors are considered to be useful for various diseases caused by the massive release of neurotransmitters. For example, cerebral infarction (J. Cereb. Blood Flow Metab., 12 , 421-429, 1997), transient cerebral ischemic attack, cerebrospinal disorder after cardiac surgery, spinal vascular disorder, stress hypertension (Science., 222, 57-61, 1988), neurosis, epilepsy , Asthma, pollakiuria and the like, or as an analgesic (Pain., 6Q, 83-90, 1995).
  • ⁇ -conotoxin GIVA and ⁇ -conotoxin MVII which are isolated from the venom of the tuber shell, are known.
  • ⁇ -conotoxins are peptide compounds
  • various problems such as, for example, translocation into a living body are expected. Therefore, it is desired to make these inhibitors non-peptide, in other words, low molecular weight, and there are some reports of low molecular weight compounds as shown below.
  • R 1 A and R 2 A are the same or different and each is a linear or branched alkyl group having 1 to 19 carbon atoms or a linear or branched alkyl group having 2 to 19 carbon atoms
  • It represents a branched alkenyl group.
  • the body and its salts are N-type calcium channel inhibitors.
  • R 1B represents alkyl
  • R 2B represents hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl
  • R 3B represents a hydrogen atom represents CN
  • X B represents a single bond or S_ ⁇ 2
  • R 4B, R 5B, R 6B, R 8B, R 9B and R 1QB represent each a hydrogen atom or an alkyl
  • a B is CH 2 or Y B C_ ⁇ (wherein, Y B represents.
  • R 7B represents C-a substituent or their ester le amino acid
  • R 6B and R 7B are together a connexion, C 1 to 4 alkyl or hydroxyl optionally C 3 to 5 alkylene optionally substituted with a group or CH 2, - Z B - CH 2 ( in groups, Z B represents C_ ⁇ , S, SO, and S_ ⁇ 2.)
  • the stands, R 7B and R 8B are together a connexion, C 3 to 5 Al but it may also be substituted by C 1 to 4 alkyl or a hydroxyl group
  • B B represents CON (R 21B)
  • mB represents 0 to 2
  • R 11B represents a hydrogen atom or alkyl
  • R 12B is a hydrogen atom
  • R 13B represents an alkyl, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heteroaryl, and the length 128 and 1 ⁇ 138 together
  • R c and R 1 G are each independently at least one electron withdrawing group if Ku is substituted with at least one electron donating group, or unsubstituted lower ⁇ alkyl
  • R 2 C and R 3 C are each independently hydrogen or lower alkyl, aryl lower alkyl or phenyl substituted or unsubstituted with at least one electron withdrawing group or at least one electron donating group
  • n C is (Indicating 1 to 4) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is disclosed as an anticonvulsant.
  • the present inventors have made intensive studies to find compounds having an inhibitory effect on N-type calcium channels, and as a result, have found that a novel amino acid derivative achieves the object.
  • the present invention is a.
  • All the phenyl groups, C 3-8 cycloalkyl groups, and heterocyclic groups in the above R 1 group may be substituted with 1 to 3 groups selected from the following (i) to (xi): :
  • NR 6 R 7 group (wherein, R 6 and R 7 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, or a C 1-4 alkoxycarbonyl group, or R 6 and R 7 , together with the nitrogen atom to which they are attached, represent a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring which may additionally contain one nitrogen atom or one oxygen atom.
  • A represents a single bond, a _CO— group or a SO 2 — group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group which may be substituted with one phenyl group
  • D represents a Cl-4 alkylene group or a C2-4 alkenylene group
  • R 9 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • _NR 12 S0 2 - in group (group, R 12 represents represents) a hydrogen atom or a C L ⁇ 4 alkyl group,,.
  • one NR 14 R 15 group (wherein, R 14 and R 15 are each independently a hydrogen atom, C L ⁇ 4 alkyl group, or represent C 1 to 4 alkoxycarbonyl group, or a R 14 R 15 is combined with that such together with the nitrogen atom connexion, it may include separately one nitrogen atom or one oxygen atom 5 Represents a 7-membered saturated heterocycle. ),
  • J represents J 1 or J 2 ;
  • R 16 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 17 is a C 1-4 alkyl group substituted with one phenyl group, NR 18 R 19 group (in the group, R 18 and R 19 are each independently , A hydrogen atom, or a C 1-4 alkyl group.), A hydroxyl group, a C 1-4 alkoxy group, — (C 1-4 alkylene) — ⁇ H, one (C 1-4 alkylene) —O— ( A C 1-4 alkyl) group, or — (C 1-4 alkylene) -0- (C 2-5 acyl) group.
  • R 20 and R 21 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group which may be substituted by one phenyl group).
  • R 4 represents R 4 — R 4 — 2 or R 4 — 3 ;
  • R 4 - 1 is,
  • SR 27 groups (wherein, R 27 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group),
  • OR 28 group (wherein, R 28 is Wath. hydrogen atom, or a C 1 to 4 alkyl group table) represents,
  • R 4 — 1 and R 17 , R 4 — 1 and R 21 and R 4 — 1 and R 23 together with the nitrogen atom to which they are attached may represent a heterocyclic group
  • R 3Q and R 31 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, or a C 1-4 alkoxycarbonyl group, or R 3 ° And R 31 , together with the nitrogen atom to which they are attached, represent a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring which may additionally contain one nitrogen atom or one oxygen atom.
  • R 4 - 2 is,
  • SR 33 group (wherein, R 33 is Wath hydrogen atom, or a C 1 to 4 alkyl group table.)
  • J is - when representing a group, R 4 - - NR 16 - group, - NR 17 - group, one NR 20 - NR 21 - group, or -NR 22, - (C l ⁇ 4 alkylene) one NR 23 2 and R 16, R 4 - 2 and R 17, R 4 _ 2 and R 21 and R 4 - 2 and R 23 is a together with the nitrogen atom to which they are bonded respectively connection, may represent a heterocyclic group,
  • All the carbocyclic and heterocyclic groups in the above R 4 — 2 groups, and R 4 — 2 and R 16 , R 4 — 2 and R 17 , R 4 — 2 and R 21, and R 4 — 2 and R At least one of the heterocyclic groups represented by 23 together with the nitrogen atom to which 23 is attached has one hydroxyl group or one —O— (C 1-4 alkylene) — ⁇ (C l- 4 alkyl) group, and may be further substituted with one or two groups selected from the following (i) to (xiii):
  • J is - NR 16 - group, - NR 17 - group, one NR 2 - NR 21 - group, or -NR 22, - (C l ⁇ 4 alkylene) -NR 23 - when representing a group, L and R 16 And L and R 17 , L and R 21, and L and R 23 , together with the nitrogen atom to which they are bonded, form one (heterocyclic ring optionally substituted with 1 to 3 substituents) May be expressed as
  • a carbocyclic group or a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents (however, when the carbocyclic group represents a phenyl group, it is substituted with at least one substituent;
  • the heterocyclic group Represents a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring which may contain one nitrogen atom or one oxygen atom separately from a nitrogen atom as shown by, and at least one substitution 2) a C 1-4 alkyl group substituted with one or two groups selected from the following (i) to (ii):
  • the substituent of the heterocyclic group is selected from the following ⁇ - (xi V ):
  • NR 4G R 41 group (wherein, R 4G and R 41 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, or a C 1-4 alkoxyl group, or R 4Q and R 41 represents a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring which, together with the nitrogen atom to be bonded, may further contain one nitrogen atom or one oxygen atom.
  • R 4 is R 4 - shall not represent 1.
  • an N-type calcium channel inhibitor comprising an amino acid derivative represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient;
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, and alkylene groups include straight-chain and branched-chain ones.
  • isomers E, Z, cis, trans
  • isomers in double bonds, rings, condensed rings, isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, H, ⁇ , enantiomers, diastereomers)
  • Optical isomers with optical activity D, L, d, 1), polar compounds (high polar, low polar) by chromatographic separation, equilibrium compounds, compounds in any ratio of these, racemic mixtures are all included in the present invention.
  • the C 1-15 alkyl group represented by R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecyl, Tetradecyl, pen-decyl group and isomers thereof are meant.
  • the C 1-4 alkoxy group represented by R 17 means a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy group and isomers thereof.
  • the C 1-8 alkoxy group represented by R 1 means a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy group and isomers thereof.
  • a C 3-8 cycloalkyl group represented by R 1 a substituent of a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group and a C 2-4 alkenyl group in R 1
  • a C 3-8 cycloalkyl group means a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl group.
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , Rn, R 12 , R 13
  • the C 1-4 alkyl group represented by R 34 , R 35 , R 36 , R 37 , R 40 , R 41 , and R 42 means a methyl, ethyl, propyl, butyl group and isomers thereof.
  • phenyl group in R 1 group, C 3 to 8 C 1 to 4 alkyl group is a substituent of the cycloalkyl group and the heterocyclic group, or R 3,, R 4, L , in M group carbocyclic group and heterocyclic group, and R 4 - 1 and R 17, R 4 one 1 and R 21, R 4 - 1 and R 23, R 4 - 2 and R 16, R 4 - 2 and R 17 , R 4 —2 and R 21 , R 4 —2 and R 23 , L and R 16 , L and R 17 , L and R 21, together with the nitrogen atom to which L and R 23 are bonded
  • the C 1-4 alkyl group which is a substituent of the heterocyclic group means a methyl, ethyl, propyl, butyl group and isomers thereof.
  • phenyl group represented by R 1, C3-8 cycloalk The Kill group or the C 1 to 4 alkyl group substituted with a heterocyclic group, phenyl group, C3 ⁇ 8 cycloalkyl group, or to It means a methyl, ethyl, propyl, butyl group substituted by a telocyclic group and isomers thereof.
  • R 2 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 38 , and R 39 may be substituted with one phenyl group represented by R 39 .
  • a 4-alkyl group means a methyl, ethyl, propyl, butyl group and an isomer thereof which may be substituted with one phenyl group.
  • the C 1-4 alkyl group substituted with one phenyl group represented by R 17 , R 26 , and R 32 means methyl, ethyl, and methyl substituted with one phenyl group. It means propyl and butyl groups and their isomers.
  • the C 1-4 alkyl group substituted with a carbocyclic group or a heterocyclic group represented by R 3 represents methyl, ethyl, substituted with a carbocyclic group or a heterocyclic group, It means propyl and butyl groups and their isomers.
  • the C1-4 alkyl group in the (4alkyl) group means a methyl, ethyl, propyl, butyl group and isomers thereof.
  • the C 1-4 alkyl group substituted by one or two groups selected from (i) to (ii) represented by M is selected from (i) to (ii) Means a methyl, ethyl, propyl, butyl group and isomers thereof substituted with one or two groups as defined above.
  • R 4 - is a C 1 to 8 alkyl group represented by 1, methylation, means Echiru, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, an Okuchi Le and the isomers thereof to .
  • R 4 - R 4 - The C 1 to 8 alkyl group substituted with 1 to 3 groups selected from the (i) ⁇ (V) which represented by 2, i) ⁇ It means a methyl, ethyl, propyl, butyl, propyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and isomers thereof substituted with one to three groups selected from (V).
  • phenyl group represented I in R 1 and C 1 to 4 alkoxy group substituted with C3 ⁇ 8 cycloalkyl group or heterocyclic group, phenyl group, C. 3 to 8 cycloalkyl A methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy group and isomers thereof substituted with a group or a heterocyclic group.
  • phenyl group in R 1 group, C 3 to 8 C 1 to 4 alkoxy groups is a substituent of the cycloalkyl group and the heterocyclic group, or R 3,, R 4, L , M Carbocyclic group in group, a heterocyclic group, and R 4 - 1 and R 17, R 4 - 1 and R 21, R 4 one 1 and R 23, R 4 - 2 and R 16, R 4 - 2 and R 17 , R 4 — 2 and R 21 , R 4 — 2 and R 23 , and R 16 , L and R 17 , L and R 21, and heteroatom together with the nitrogen atom to which L and R 23 are bonded
  • the C 1-4 alkoxy group which is a substituent of the ring group means a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy group and isomers thereof.
  • a C 1-4 alkoxy group which is a substituent of a phenyl group of a C 1-4 alkyl group substituted with one phenyl group in R 26 and R 32 includes methoxy, It means ethoxy, propoxy, butoxy groups and their isomers.
  • the C 2-4 alkenyl group substituted by a phenyl group, a cycloalkyl group or a heterocyclic group represented by R 1 is a phenyl group, a cycloalkyl group or a heterocyclic group And ethenyl, probenyl and butenyl groups substituted with a C2-4 alkenyl group and isomers thereof.
  • R 17 —— (C 1-4 alkylene) —C 2-5 acyl group in O— (C2-5 acyl) group means acetyl, propionyl, butyryl, valeryl Group and their isomers.
  • the C 2-5 acyl group which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms represented by R 39 means acetyl, which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms, It means propionyl, butyryl, valeryl group and isomers thereof.
  • R 1 group a phenyl group, a C 3-8 cycloalkyl group and a C 2-5 acyl group which is a substituent of a heterocyclic group, or R 3 , R 4 , L, and M R 4 — 1 and R 17 , R 4 — 1 and R 21 , R 4 — 1 R 23, R 4 2 and R 16, R 4 2 and R 17, R 4 2 and R 21, R 4 2 and R 23, Shito R 16, L and R 17, L and R 21 and L and R 23
  • the C 2-5 acyl group which is a substituent of the heterocyclic group represented together with the nitrogen atom to which is attached means acetyl, propionyl, butyryl, valeryl and isomers thereof.
  • halogen atom is a group or R 3, R 4, L, carbocyclic groups in the M group, a heterocyclic group, and R 4 1 and R 17, R 4 1 and R 21, R 4 1 and R 23, R, 42 and R 16 , R 42 and R 17 , R 42 and R 21 , R 42 and R 23 , and R 16 , L and R 17 , L and R 21, and L and R 23
  • the halogen atom which is a substituent of the heterocyclic group represented together with the nitrogen atom, is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the C 1-4 alkoxycarbonyl group represented by R 6 , R 7 , R 14 , R 15 , R 30 , R 31 , R 36 , R 37 , R 4Q , and R 41 is It means a xycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl group and isomers thereof.
  • phenyl group in R 1 group, C 3 to 8 C 1 to 4 alkoxycarbonyl group is a substituent of the cycloalkyl group and the heterocyclic group, or R 3, R 4, L, M group, carbocyclic group, a heterocyclic group in, and R 4 1 and R 17, R 4 1 and R 21, R 4 - 1 and R 23, R 4 2 and R 16, R 4 - 2 and R 17, R 4 2 and R 21 , R 4 — 2 and R 23 , L and R 16 , L and R 17 , L and R 21, and the heterocyclic group represented by the nitrogen atom to which L and R 23 are bonded.
  • the C 1-4 alkoxycarbonyl group as a substituent means methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl group and isomers thereof.
  • the C 1-4 alkylene group represented by D means a methylene, ethylene, propylene, butylene group and isomers thereof.
  • the C 2-4 alkylene group in the —O— (C 2-4 alkylene) group (a carbon ring optionally substituted by 1-3 substituents) represented by M is It means ethylene, propylene, butylene and their isomers.
  • R 4 L, carbocyclic groups in the M group, a heterocyclic group, and R 4 one 2 and R 16, R 4 - 2 and R 17, R 4 - 2 and R 21, R 4 — is a substituent of a heterocyclic group represented by 2 and R 23 , L and R 16 , L and R 17 , L and R 21, and the nitrogen atom to which L and R 23 are bonded— 0 —
  • the C 1-4 alkylene group in the — (C 1-4 alkylene) group— (C 1-47 alkyl) group means a methylene, ethylene, propylene, butylene group and isomers thereof.
  • a C 1-4 alkylene group in the (C 1-4 alkylene) _ ⁇ H group means a methylene, ethylene, propylene, butylene group and isomers thereof.
  • the C2-4 alkenylene group represented by D means ethenylene, probenylene, butenylene group and isomers thereof.
  • R 31 , R 36 and R 37 , and R 4G and R 41 together with the nitrogen atom to which they are attached, which may contain one nitrogen atom or one oxygen atom.
  • the membered saturated heterocycle means, for example, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, perhydroazepine.
  • the carbocyclic group in the groups R 3 , R 4 > L and M represents a C3-10 monocyclic, bicyclic carbocyclic or bridged carbocyclic ring.
  • C3-l0 monocyclic, bicyclic carbocycles and bridged carbocycles include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclohexene , Cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene, pentane, indene, naphthalene, azulene, dihydronaphthylene, tetrahydronaphthalene, perhydronaphthylene, indane (dihydroindene), perhydroindene, bicyclopentane,
  • the heterocyclic group in the R 1 , R 3 , R 4 , L and M groups refers to 1 to 2 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 It represents an unsaturated, partially or wholly saturated, 5- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing a sulfur atom (hereinafter, referred to as a heterocyclic group defined in the definition (A)).
  • Unsaturated, partially or fully saturated monocyclic or bicyclic monocyclic or bicyclic, which must contain a nitrogen atom and may additionally contain one nitrogen atom, one oxygen atom and / or one sulfur atom Represents a heterocyclic group of the formula: For example, a partially or wholly saturated group which always contains one nitrogen atom, and may further contain one nitrogen atom, 1-2 oxygen atoms and Z or one sulfur atom.
  • 5- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic groups include pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, piperidine, piperazine, tetrazole Hydropyrimidine, Hexahydrid pyrimidine, Tetrahydropyridazine, Hexahydropyridazine, Hexahydroazepine, Tetrahydrooxazole, Tetrahydroisoxazole, Tetrahydrothiazole, Tetrahydridoisothiazol, Morpholine, Thiomorpholine, Indoline, Isoindo Phosphorus, dihydroindazole, perhydroindazole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, perhydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, perhydroisoquinoline, dihydrophthalazine, tetrahydro
  • R 1 is preferably a C1-8 alkoxy group, a phenyl group, a C3-8 cycloalkyl group, a heterocyclic group, or a phenyl group, a C3-8 cycloalkyl group or a C substituted with a heterocyclic group. It is a 1-4 alkyl group, more preferably a heterocyclic group (provided that all the above-mentioned phenyl groups, cycloalkyl groups and heterocyclic groups may be substituted).
  • heterocyclic group examples include the heterocyclic group defined in the definition (A) described above, and preferably 1 to 2 nitrogen atoms and 1 to 2 oxygen atoms or 1 Unsaturated, partially or fully saturated 5- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing a sulfur atom of (e.g., dihydrooxazole, tetrahydrooxazole, dihydroisoxazole, tetrahydro Isoxazole, dihydrothiazole, tetrahydrothiazole (thiazolidine), dihydroisothiazole, tetraisothiazole, morpholine, thiomorpholine, dihydrobenzoxazole, perhydrobenzozoxazole, dihydrobenzothiazole, perhydroben Nzothiazole, dihydrobenzozoxazine, oxazepine, oxazole, isoxazole , Thiazole, is
  • An unsaturated, partially or fully saturated, 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic group containing one oxygen atom or one sulfur atom e.g., dihydrooxazole, tetrahydroxazole, Dihydroisoxazole, tetrahydroisoxazole, dihydrothiazole, tetrahydrothiazole (thiazolidine), dihydroisothiazol, tetraisothiazol, morpholine, thiomorpholine, oxazepine, oxazole, isoxazole, thiazol, isothiazol Oxazine, oxazepine, thiazine, thiazepine and the like, and most preferably tetrahydrothiazole (thiazolidine).
  • A is preferably a single bond or a —CO— group, and more preferably a —CO— group.
  • D is preferably any group, more preferably a C1-4 alkylene group, and most preferably a methylene group.
  • R 2 is preferably any group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group substituted with one phenyl group, and most preferably a hydrogen atom.
  • E is preferably —C——, —O—, —S—, —SO—, or —S ⁇ 2 —, and more preferably ———— or mono-S—. And most preferably a —S— group.
  • the R 3 group is preferably a carbocyclic group or a C 1-4 alkyl group substituted with a carbocyclic group (provided that all the carbocyclic groups described above may be substituted).
  • a cyclopentyl or cyclohexyl group, or cyclopentyl or cyclohexyl A methyl group substituted with a cyclohexyl group, and most preferably a methyl group substituted with a cyclohexyl group.
  • J is a _NR 16 — group (wherein R 16 has the same meaning as described above) or — NR 22 — (C 1-4 alkylene) — NR 23 — group (wherein R 22 and R 23 has the same meaning as described above, and is more preferably a —NR 16 — group.
  • R 4 is preferably a group represented by R 4 —3 (—L—M group).
  • L is preferably any group, more preferably a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents.
  • heterocyclic group include the heterocyclic groups defined in the above-mentioned definition (A), and are preferably unsaturated, partially or wholly saturated 5 to 15-membered containing 1 to 2 nitrogen atoms.
  • Monocyclic or bicyclic heterocyclic groups e.g., pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, vilazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyrimidine, hexaldehyde pyrimidine, tetrahydropyridazine, hexahydropyridazine , Hexahydroazepine, indoline, isoindoline, dihydroindazole, perhydroindazol, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, perhydroquinoline, dihydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, perhydroisoquinoline, dihydrophthalazine, Tetrahydrof Razine, perhydrophthalazine, dihydronaphthyridine, tetrahydronaphthyridine, perhydronaphthyridine, dihydr
  • M is preferably any group, more preferably 1 to 2 groups selected from the group consisting of a carbocyclic group and a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents.
  • the various rings in R 1 are preferably unsubstituted or substituted, more preferably unsubstituted or a C 1-4 alkyl group, a halogen atom, a C 1-4 alkoxycarbonyl group. It is a substituted ring, most preferably a ring substituted with a C 1-4 alkoxycarbonyl group.
  • R 4 or Examples J and R 4 is a substituent having hetero ring on to the time to Table Wa a heterocyclic ring together such connection, any substituent is also preferred (unsubstituted, When a ring is included, an unsubstituted ring is also preferred.
  • R 4 all carbocyclic group and heterocyclic group in R 4 2 group, and R 4 2 and R 1 6, R 4 2 and R 1 7, R 4 2 and R 2 1 and R 4 2 and R 2 3 are of the heterocyclic group represented connexion such together with the nitrogen atom that bonded, at least one ring is substituted with l hydroxyl groups, and is selected from the following ⁇ ⁇ ( ⁇ )
  • heterocyclic groups which may be substituted with one to two groups:
  • R 36 and R 37 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, or a C 1-4 alkoxyl radical group, or R 36 And R 37 , together with the nitrogen atom to which they are attached, represent a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring which may additionally contain one nitrogen atom or one oxygen atom.
  • R 4 a carbon ring group and a heterocyclic group in L and M groups, and a nitrogen atom to which L and R 16 , L and R 17 , L and R 21, and L and R 23 are bonded
  • a substituent of the heterocyclic group represented together a group selected from the following (i) to (V) and (vii) to (xiv) is preferable.
  • NR 4Q R 41 group (wherein, R 4Q and R 41 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, or a C 1-4 alkoxyl group, or R 4Q and R 41 represents a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring which, together with the nitrogen atom to be bonded, may further contain one nitrogen atom or one oxygen atom.
  • the present invention includes all non-toxic salts.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method.
  • the salt is preferably a non-toxic, water-soluble salt.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (such as potassium and sodium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, etc.).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding acid addition salt by a known method.
  • the acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate Such as, fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, dalconate Organic acid salts.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof can be converted into a hydrate by a known method.
  • a non-toxic salt thereof, or a hydrate thereof More preferably, a compound represented by the general formula (Ia) or (Ib) (wherein all symbols have the same meanings as described above), a non-toxic salt thereof, or a hydrate thereof is mentioned. .
  • Specific compounds include the compounds described in Tables 1 to 40 below, their non-toxic salts and hydrates thereof, and the compounds described in Examples. The specific compounds shown below include isomers generated by the presence of asymmetric carbon, that is, R-form, S-form, and RS-form. Also, In the following tables, Me represents a methyl group, Boc represents a t-butoxycarbonyl group, i-Bu represents an isobutyl group, and Ac represents an acetyl group.
  • E is — C ⁇ group, one OCO — group, — CONR 8 — group, — NR 9 C ⁇ — group, — O— group, — A compound that is an S— group or —CO— group, that is, a compound represented by the general formula (I_A)
  • R 1 - 1 represents the same meaning as R 1, R 1 - amino group contained in the group represented by 1 is assumed to be protected when protection is required, R 3 one 1 Has the same meaning as R 3 , but the amino group contained in the group represented by R 3 — 1 is protected if necessary, and R 4 — 4 has the same meaning as R 4
  • R 4 - is included in the group represented by the 4 - COOH group, a hydroxyl group or an amino group is assumed to be protected if the protection is necessary, but J 3 have the same meanings as J, by J 3
  • the amino or hydroxyl group contained in the group represented shall be protected if necessary, and E 1 shall be —COO—, —OCO—, —CONR 8 —, —NR 9 C ⁇ —, —0—, —S—, or —CO—, and other symbols have the same meanings as above Compounds of the present invention represented by), the general formula ([pi)
  • J 4 is —OH group, _NHR 16 group, one NHR 17 group, — NR 21 — NHR 20 group, one NR 23 — (C 1-4 alkylene) —NHR 22 group, —O— (C l to 4 ⁇ alkylene) -NHR 24 group, - S_ (C l ⁇ 4 alkylene) -NHR 25 group or Hajime Tamaki having an NH group (heterocyclic group said R 4 to the - 2 and R 16, the teeth
  • R 16, R 4 - 1 and R 17, represent the same meaning as R 4 _ 2 and R 17, L and connection represents a heterocyclic group together with the nitrogen atom to which R 17 is attached, respectively.
  • E 3 represents —OH group, —NHR 8 group (where R 8 has the same meaning as described above)), or —COOH group, and other symbols have the same meanings as above.
  • E 3 represents —OH group, —NHR 8 group (where R 8 has the same meaning as described above)
  • —COOH group and other symbols have the same meanings as above.
  • the amidation reaction is known, for example, (1) a method using an acid halide,
  • the method of using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is dissolved in an organic solvent (form: chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate, etc.) or in the absence of a solvent. , Thionyl chloride, isobutyl chloroformate, etc.) at a temperature of from 20 ° C to reflux temperature, and the resulting acid halide is reacted with a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, etc.). The reaction is carried out in the presence of an amine in an organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) at 0 to 40 "C.
  • an organic solvent chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydr
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is mixed with an organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, or the like) or without a tertiary amine (pyridine, triethylamine, In the presence of dimethylaniline, dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, etc., acid halides (such as pivaloyluk, tosyl, mesyl, or ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate) and -20 to 40 The reaction is carried out by reacting the resulting mixed acid anhydride with the corresponding amine at 0 to 40 ° C in an organic solvent (e.g., chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran).
  • an organic solvent e.g., chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, te
  • Condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbopimide (EDC), 2-chloro-1-methylpyridinium
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbopimide
  • CDI 1,1′-carbonyldiimidazole
  • CDI 1,1′-carbonyldiimidazole
  • a mixture of iodine and 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI) is to mix a carboxylic acid and an amine with an organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, Tertiary amines (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridin, etc.) with or without a solvent in the presence or
  • esterification reaction can be carried out in the same manner as in the amidation reaction.
  • E 4 represents a —SO— group or —S ⁇ 2 — group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • a compound represented by the general formula (I-A) The compound can be produced by subjecting a compound in which E 1 is a —S— group to an oxidation reaction among the compounds shown.
  • the oxidation reaction is known.
  • an organic solvent methylene chloride, chloroform, benzene, hexane, t-butyl alcohol
  • an oxidizing agent hydrogen peroxide, sodium periodate, acetyl nitrite, sodium perborate, peracid (m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, etc.), etc.
  • a few minutes The reaction is carried out at a temperature of 0.
  • the reaction between a compound represented by the general formula (vm) and a compound represented by the general formula (DO) is known.
  • a compound represented by the general formula (vm) is dissolved in an organic solvent (e.g., methanol or ethanol).
  • an organic solvent e.g., methanol or ethanol.
  • a reducing agent sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, etc.
  • a pH adjuster such as acetic acid
  • the reaction between the compound represented by the general formula (X) and the compound represented by the general formula (XI) is known.
  • a compound represented by the general formula (X) is treated with an organic solvent (form: chloroform, methylene chloride, In butyl ether, tetrahydrofuran, etc.), a base (triphenylphosphine, etc.) and an acid halide (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) are reacted at 120 to reflux temperature, and then tertiary amines (pyridine, triethylamine).
  • an organic solvent form: chloroform, methylene chloride, In butyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • a base triphenylphosphine, etc.
  • an acid halide oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.
  • X represents an octylogen atom, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • a compound represented by the general formula ( ⁇ ) is converted into an organic solvent (cloform form, methylene chloride, dimethyl ether, In the presence of tertiary amines (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.) at a reaction temperature of 0 ° C to 40 ⁇ in the presence of tertiary amines (tetrahydrofuran, etc.) By doing so, it can be done.
  • tertiary amines pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.
  • a 2 represents a —COOH group or —S ⁇ 3 H group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • amidation reaction and the sulfonamidation reaction can be performed in the same manner as described above.
  • A represents a single bond, R 1 canvas Eniru groups, C 3 to 8 cycloalkyl group C 1 ⁇ 4 which or into which is substituted with heterocyclic group, A compound representing an alkyl group, that is, a compound represented by the general formula (I-G)
  • R 1 - 2 is phenyl group, C 3 to 8 cycloalkyl group or a location in heterocyclic group, Represents a substituted C 1-4 alkyl group (if an amino group is present as a substituent on each ring, it shall be protected if necessary), and other symbols have the same meanings as described above. Represents The compound represented by the general formula (XIV)
  • R 1 - 3 are phenyl groups, C 3 to 8 cycloalkyl group, a heterocyclic group, or is phenyl group, C 3 to 8 cycloalkyl group or a C l to substituted with heterocyclic group, 3 represents an alkyl group (in the case where an amino group is present as a substituent on each ring, it shall be protected if necessary).
  • This reaction can be carried out in the same manner as in the reaction between the compound represented by the general formula (VIII) and the compound represented by the general formula (IX).
  • R 1 is a heterocyclic group containing at least one nitrogen atom or C 1 substituted by a heterocyclic group containing at least one nitrogen atom.
  • a compound of the formula (I-1H), which represents a C2-5 alkyl group and the substituent of the heterocycle is a C2-5 acyl group or a C1-4 alkoxycarbonyl group; (lH)
  • R 43 represents a single bond or a C 1-4 alkylene group
  • R 44 represents a C 1-4 alkoxycarbonyl group or a C 2-5 acyl group
  • R 45 represents a C 1-4 alkyl group, l to 4 alkoxy, phenyl, phenoxy, benzyloxy, —SR 5 groups, halogen atoms, nitro groups or —NR 6 R 7 groups
  • n represents 0 to 2
  • R 45 when there is an amino group in the substituent represented by R 45, it assumed to be protected when protection is required.
  • Other symbols have the same meaning as described above.
  • R 44 has the same meaning as described above. It can be manufactured by applying it.
  • the amidation reaction can be performed in the same manner as described above.
  • each R 4 _ 5 J 4 represents an identical meaning as RR 3 R 4 J, at least one group is one CO OH groups of them, a hydroxyl group or Or a group containing an amino group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound represented by H) can be produced by subjecting the compound to a deprotection reaction in alkaline hydrolysis, a deprotection reaction under acidic conditions, and / or a hydrogenolysis reaction.
  • Alkali hydrolysis reactions are known, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkaline earth
  • the reaction is performed at a temperature of 400 ° C. using a hydroxide of a similar metal (such as calcium hydroxide) or a carbonate (such as sodium carbonate or potassium carbonate), or an aqueous solution thereof or a mixture thereof.
  • a hydroxide of a similar metal such as calcium hydroxide
  • a carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • the deprotection reaction under acidic conditions is known, for example, in an organic solvent (methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.) or in the absence of a solvent, an organic acid (trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, iodine) Trimethylsilyl, etc.), or an inorganic acid (hydrochloric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromoacetate, etc.) at a temperature of 90 ° C.
  • the hydrogenolysis reaction is known.
  • a catalyst for example, a catalyst (palladium carbon, palladium, palladium hydroxide, palladium acetate, etc.) in an organic solvent (tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, ethyl acetate, methanol, ethanol, etc.) under a hydrogen atmosphere is used.
  • the reaction is carried out at 0 to 80 at normal pressure or under pressure using palladium black, platinum black, nickel, Raney nickel or the like.
  • examples of protecting groups for carboxyl group and hydroxyl group include t-butyl group and benzyl group, and other groups which can be easily and selectively eliminated. If it is, there is no particular limitation.
  • the protecting group for an amino group include a benzyloxycarbonyl group and a t-butoxycarbonyl group, but are not particularly limited as long as they can be easily and selectively eliminated. By properly using these protecting groups, the desired compound of the present invention can be easily produced.
  • the compound represented by the general formula (X) can be produced by the method described in Liebigs Ann. Chem, 776-783, 1979.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ ) can be produced by the method described in J. Org. Chem., Vol. 44, No. 10, 1979.
  • a compound in which E is a —O— group, one S _ group, —S ⁇ one group, —S ⁇ 2 — group that is, a compound represented by the general formula (XIV ′) Of the compound represented by the general formula ( ⁇ ) and the compound represented by the general formula ( ⁇ ) Group, one s- group, One so- group, compound of one so 2 _ group, i.e. formula
  • the compound represented by (XVII ′) can be produced by the method represented by the following reaction schemes 1 and 2.
  • the compound represented by can also be produced by the method represented by the following reaction scheme 3.
  • E 5 represents a —0— group, —S— group, —SO— group, or S ⁇ 2 _ group, B oc represents!; — Butoxycarbonyl group, and (B oc ) 2 ⁇ di - represents a t one Petit dicarbonate, R 4 6 represents a single bond or C 1 to 3 Al Killen group, R 47 is hydroxyl or 2, 5-di-O Kiso pyrrolidine - 1 one Iruokishi group And the other symbols have the same meanings as described above.)
  • the reaction in the above reaction scheme is carried out by a known method.
  • the compound used as a starting material is known per se or can be easily produced by a known method.
  • the other starting materials and each reagent in the present invention are known per se or can be produced by a known method.
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium gayate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium gayate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by a method such as washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of several reactions.
  • Cells are induced to differentiate according to the method described in FEBS Lett., (1988) 225, 178-182, and the fluorescent reagent F ura-2 AM (final concentration: 10 M) is incubated at 37 ° C for 30 minutes. After loading, the cells were replaced with Krebs buffer containing 25 mM HEPES to obtain a cell suspension. The cell suspension and a solution containing diphedipine and the compound of the present invention or a solution not containing the compound of the present invention were incubated for 5 minutes.
  • chloride power After depolarizing the cells by adding a solution of lithium (final concentration: 80 mM), the intensity of the fluorescence wavelength of 500 nm when alternately irradiating with UV at excitation wavelengths of 330 and 380 nm is determined. It was measured using an internal calcium measurement device (JASCO, CAF-110). The inhibitory effect of the compound of the present invention (final concentration) on the influx of calcium into cells was calculated from the fluorescence intensity ratio change (AR) at the peak according to the following equation.
  • the compound of the present invention was found to have an N-type calcium channel concentration of 10 M. It apparently inhibited the movement of barium ions (calcium current) passing through.
  • the cells used for the measurement were cultured according to FEBS Lett., (1988) 225, 178-182.
  • the toxicity of the compound of the present invention is very low and is considered to be sufficiently safe for use as a medicament.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) inhibits N-type calcium channel to produce cerebral infarction, transient ischemic attack, cerebral spinal cord disorder after cardiac surgery, spinal cord vascular disorder, stress hypertension It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for neurosis, epilepsy, asthma, pollakiuria and the like, or as an analgesic.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but usually, per adult, in the range of lmg to 1000mg, once orally once or several times daily. Is it given or parenterally (preferably intravenously) once to several times daily, in the range of O.lmg to 10 Omg per adult per day? It is administered intravenously for 1 hour to 24 hours per day.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances may be intact or excipients (such as lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (such as hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.) It is mixed with lubricating agents (eg, magnesium stearate), stabilizers, solubilizers (eg, glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc., and used in the form of a formulation according to standard methods.
  • lubricating agents eg, magnesium stearate
  • stabilizers eg, solubilizers (eg, glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions / emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections which are used by dissolving or suspending in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection may contain a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. Good. They are manufactured and prepared by sterilization or aseptic procedures in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be manufactured and used before dissolving in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, inhalants, and tablets containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner. Includes preservatives, suppositories and pessaries for vaginal administration.
  • Sprays may contain a buffering agent other than commonly used diluents, such as sodium bisulfite, to give isotonicity, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. It may be contained.
  • a buffering agent other than commonly used diluents, such as sodium bisulfite, to give isotonicity, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. It may be contained.
  • Methods for producing spray agents are described in detail, for example, in U.S. Patent Nos. 2,868,691 and 3,095,355. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the solvent in kakkoko indicated by the chromatographic separation and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • Example 1 the compound prepared in Reference Example 1 or Reference Example 2 was reacted with 4-aminol-11-benzylpiperidine or an amine derivative corresponding thereto by the same operation as in Example 1 to obtain the following compound.
  • the compound of the present invention was obtained.
  • Example 1 The compounds prepared in Examples 1 to 1 (30) were prepared in the same manner as in Reference Example 3 to Example 2 (in Example 2, (4R) -3_t-butoxycarbonylthiazolidine-1-ylcarboxylic acid or equivalent). The following compound of the present invention was obtained. In the production of the compound of Example 3 (36), (+)-3-t-butoxycarbonylthiazolidin-2-ylcarboxylic acid was used.
  • Example 3
  • the compound thus obtained was subjected to the same operation as in Example 5 to obtain the following compound of the present invention.
  • Example 5 The compound (566 mg) produced in Example 5 (8) was dispersed in ethyl acetate (20 ml), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was dried under reduced pressure to obtain the compound of the present invention (378 mg) having the following physical data.
  • Example 5 The compound produced in Example 5 (7) was subjected to the same operation as in Example 6 to give a compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 3 (7), Example 3 (1 1) to Example 3 (16), Example 3 (18) to Example 3 (19), Example 3 (21), Example 3 (23) and By subjecting the compound produced in Example 4 to the same operation as in Example 5 ⁇ Example 6, the following compound of the present invention was obtained.
  • Example 7 Example 7
  • Example 9 The compound produced in Reference Example 3 and the compound produced in Example 1 (26) were subjected to the same operation as in Reference Example 3 to give a compound produced in the same manner as in Example 2 to Example 8. By subjecting the compound to the operation, the following compound of the present invention was obtained.
  • Example 9 The compound produced in Reference Example 3 and the compound produced in Example 1 (26) were subjected to the same operation as in Reference Example 3 to give a compound produced in the same manner as in Example 2 to Example 8. By subjecting the compound to the operation, the following compound of the present invention was obtained.
  • Example 5 The compound produced in Example 5 was subjected to the same operation as in Example 10 to give the compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 1 1 By subjecting the compound produced in Example 5 to the same operation as in Example 10 to Example 8, the following compound of the present invention was obtained.
  • Example 1 1
  • Example 3 (4R) -N- ((1) — 2-cyclohexylmethylthio-1- (4-benzylaminobiperidine-1-ylcarbonyl) ethyl) — 3-—t-butoxycarbonylthiazolidine— 4- Lucarpoxamide hydrochloride
  • the compound produced in Example 3 (32) was subjected to the same operation as in Example 12 to give a compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 14 4-amino-1-benzylpiperidine or an equivalent derivative thereof was reacted with the compound produced in Reference Example 1 or an equivalent derivative thereof in the same manner as in Example 1 to obtain a compound.
  • the following compound of the present invention was obtained.

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Description

明細書 アミノ酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤 技術分野
本発明は一般式 （I ) で示されるアミノ酸誘導体、 その製造方法、 および その誘導体を有効成分として含有する薬剤に関する。
さらに詳しくは、 一般式 （I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるアミノ酸誘 導体、 それらの非毒性塩およびそれらの水和物、 それらの製造方法、 および それらを有効成分として含有する Ν型カルシウムチャネル阻害剤に関する。 背景技術
カルシウムイオンは細胞内伝達物質の一つとして知られており、 細胞内で のカルシウム濃度の変化が引き金となって、 様々な生理機能が発現すること が示唆されている。 細胞内カルシウム濃度が上昇する要因として、 細胞外か らのカルシウムイオンの流入が挙げられる。 その流入の入り口に相当するの が膜電位依存性力ルシゥムチャネルである。 膜電位依存性力ルシゥムチヤネ ルは、 膜電位の脱分極により開き、 電気化学的勾配に従って細胞外のカルシ ゥムイオンを選択的に流入させる。 膜電位依存性カルシウムチャネルは、 現 在、 Ν型、 L型、 Ρ型、 Q型、 Τ型に分類されている。 L型および Τ型カル シゥムチャネルは多種多様の組織に存在しているが、 L型は特に平滑筋およ び心筋細胞に多く存在することが知られている。 一方、 N型および P型カル シゥムチャネルは主として、 神経系に存在しており、 種々の神経伝達物質の 放出に関与している。 この神経伝達物質は通常、 神経終末のシナプス小胞に 貯蔵されているが、 情報伝達により神経の活動電位がシナプス前線維を伝導 し神経終末に達すると、 膜電位依存性カルシウムチャネルが活性化され、 神 経終末にカルシウムイオンが流入する。 これにより、 シナプス小胞がシナプ ス前膜に融合し、 神経伝達物質が放出される。 放出された神経伝達物質はシ ナプス後膜の受容体に作用し、 シナプス伝達に関与する。 以上のことから、 N型カルシウムチャネル阻害剤は神経伝達物質の大量放出によって引き起こ される種々の疾患に有用であると考えられるため、 例えば、 脳梗塞（J. Cereb. Blood Flow Metab., 12, 421-429, 1997) 、 一過性脳虚血発作、 心臓手術後の脳脊 髄障害、 脊髄血管障害、 ストレス性高血圧 （Science., 222, 57-61, 1988) 、 神 経症、てんかん、喘息、頻尿等の予防および/または治療、または鎮痛剤（Pain., 6Q, 83-90, 1995) としても有用であると考えられる。
N型カルシウムチャネル阻害剤としては、 ィモ貝の毒から単離された ω— コノトキシン G I V A、 ω—コノトキシン MV I I Αが知られている。
しかし、 これらの ω—コノトキシン類はペプチド化合物であるため、 例え ば、 生体内への移行性等といった、 種々の問題点が予想される。 このため、 これらの阻害剤を非ペプチド化、 言い換えれば低分子化することが望まれて おり、 以下に示すような低分子化合物の報告がいくつかされている。
例えば、 特開平 8-217671号明細書には、 一般式 （Α)
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1 Aおよび R 2 Aは同一もしくは異なって、 炭素数 1乃至 1 9個を有 する直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基または炭素数 2乃至 1 9個を有する 直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基を示す。 ） で示されるグリシン誘導 体およびその塩が N型カルシゥムチヤネル阻害剤である旨の開示がある。 EP 805147号明細書には、 一般式 （B)
(B)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1Bはアルキルを表わし、 R2Bは水素、 置換されていてもよいアル キル、 置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいへテロア リールを表わし、 R3Bは水素原子、 CNを表わし、 XBは単結合または S〇2 を表わし、 R4B、 R5B、 R6B、 R8B、 R9Bおよび R1QBはそれぞれ水素原子 またはアルキルを表わし、 ABは CH2または YBC〇 （基中、 YBは単結合を 表わす。 ） を表わし、 R7Bはアミノ酸の C—a置換基またはそれらのエステ ルを表わし、 R6Bおよび R7Bは一緒になつて、 C 1〜4アルキルまたは水酸 基で置換されていてもよい C 3〜5アルキレン、 または CH2— ZB— CH2 (基中、 ZBは C〇、 S、 SO、 S〇2を表わす。 ） を表わし、 R7Bおよび R8Bは一緒になつて、 C 1〜4アルキルまたは水酸基で置換されていてもよ い C 3〜5アルキレンを表わし、 BBは CON (R21B) を表わし、 mBは 0 〜2を表わし、 R11Bは水素原子またはアルキルを表わし、 R12Bは水素原子、 アルキル、 置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいへテ ロアリールを表わし、 R13Bはアルキル、 置換されていてもよいァリール、 または置換されていてもよいへテロアリールを表わし、 尺128ぉょび1^138 は一緒になつて C 3〜8シクロアルキルを表わす。 ） で示される化合物、 そ れらの塩またはそれらのエステルがカルシウムチャネル調節作用を有してい ることが記載されている （式中の基の説明は必要な部分を抜粋した。 ） 。 また、 特開昭 61-200950号明細書には、 一般式 （C)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R cおよび R 1 Gは、 各々独立して少なくとも 1つの電子吸引基もし くは少なくとも 1つの電子供与基で置換された、 または置換されない低級ァ ルキル、 ァリール低級アルキルまたはフエニル、 R 2 Cおよび R 3 Cは、 各々独 立して水素、 または少なくとも 1つの電子吸引基もしくは少なくとも 1つの 電子供与基で置換された、 または置換されない低級アルキル、 ァリール低級 アルキルまたはフエニル、 および n Cは 1〜4を意味する） で示される化合 物またはその医薬上許容される塩が抗痙攣剤である旨の開示がある。
また、 本発明者 （出願人） は N型カルシウムチャネル阻害剤について、 す でに国際出願 （WO公開 99/02146) を行なっている。
さらに、 N型カルシウムチャネル阻害剤についての出願として WO公開 98/54123が挙げられる。
上記以外の出願として、 WO公開 99/25686 (ケモカインの作用を阻害する 環状アミン誘導体） が挙げられる。 発明の開示
本発明者らは、 N型カルシウムチャネルに対して阻害作用を有する化合物 を見出すベく鋭意研究を行なつた結果、 新規なァミノ酸誘導体が目的を達成 することを見出した。
本発明は、
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000007_0001
[式中、
R1は、
1 ) C 1〜： L 5アルキル基、
2) C 1〜8アルコキシ基、
3) フエニル基、
4) C 3〜8シクロアルキル基、
5) ヘテロ環基、
6) フエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換され た C l〜4アルキル基、
7) フエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換され た C l〜4アルコキシ基、 または
8) フエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換され た C 2〜4アルケニル基を表わし、
上記 R1基中のすべてのフエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、およびへ テロ環基は以下の （i) 〜 （xi) から選択される 1〜 3個の基で置換されても よく ：
(i) C 1〜4アルキル基、
(ii) C 1〜4アルコキシ基、
(iii) フエニル基、
(iv) フエノキシ基、
(v) ベンジルォキシ基、
(vi) — SR5基 （基中、 R5は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、 (vii) C 2〜5ァシル基、
(viii) ハロゲン原子、
(ix) C 1〜4アルコキシカルボニル基、
(X) ニトロ基、
(xi) 一 NR6R7基（基中、 R6および R7はそれぞれ独立して、 水素原子、 C 1〜4アルキル基、または C 1〜4アルコキシカルボ二ル基を表わ すか、 または R6と R7は結合している窒素原子と一緒になつて、 別 に 1個の窒素原子または 1個の酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の 飽和へテロ環を表わす。 ） 、
Aは、 単結合、 _ CO—基または一 SO 2—基を表わし、
R2は、水素原子、 または 1個のフエニル基で置換されてもよい C 1〜4アル キル基を表わし、
Dは、 C l〜4アルキレン基、 または C 2〜4アルケニレン基を表わし、 Eは、
1) — COO -基、
2) — OCO -基、
3) 一 CON R 8—基 （基中、 R 8は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
4) — NR9CO—基 （基中、 R9は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
5) —O—基、
6) — S—基、
7) _S〇—基、
8) 一 S〇2—基、
9) —NR1D—基 （基中、 R1Qは水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、 10) —CO—基、
1 1) 一 SC^NR11—基 （基中、 R11は水素原子、 または C l〜4アルキ ル基を表わす。 ） 、 または
12) _NR12S02—基 （基中、 R12は水素原子、 または C l〜4アルキ ル基を表わす。 ） を表わし、
R3は、
) 灰系環基
2) ヘテロ環基、 または
3)炭素環基、 またはへテロ環基で置換された C 1〜4アルキル基を表わし、 上記 R 3基中のすべての炭素環基、 およびへテロ環基は以下の （i) 〜 （xi) から選択される 1〜 3個の基で置換されてもよく ：
(i) C 1〜4アルキル基、
(ii) C 1〜4アルコキシ基、
(iii) フエニル基、
(iv) フエノキシ基、
(V) ベンジルォキシ基、
(vi) 一 SR13基 （基中、 R13は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
(vii) C2〜5ァシル基、
(viii) 八ロゲン原子、
(ix) C 1〜4アルコキシカルボ二ル基、
(X) ニトロ基、
(xi) 一 NR14R15基 （基中、 R 14および R 15はそれぞれ独立して、 水素 原子、 C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシカルボニル基 を表わすか、 または R14と R15は結合している窒素原子と一緒にな つて、別に 1個の窒素原子または 1個の酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の飽和へテロ環を表わす。 ） 、
Jは J 1または J 2を表わし、
J 1は、
1) —O—基、 または
2) — NR16_基 （基中、 R16は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） を表わし、
J 2は、
1) — NR17—基 （基中、 R17は 1個のフエニル基で置換された C 1〜4ァ ルキル基、 NR18R19基 （基中、 R 18および R 19はそれぞれ独立して、 水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。 ) 、 水酸基、 C l〜4 アルコキシ基、 ― (C l〜4アルキレン） —〇H、 一 （C l〜4アルキ レン） — O— （C l〜4アルキル） 基、 または— （C l〜4アルキレン） -0- (C2〜5ァシル） 基を表わす。 ） 、
2) — NR20— NR21—基（基中、 R 20および R 21はそれぞれ独立して、 水 素原子、 または 1個のフエニル基で置換されてもよい C 1〜4アルキル 基を表わす。 ） 、
3) -NR22- (C l〜4アルキレン） — NR23—基 （基中、 R22および R23はそれぞれ独立して、 水素原子、 または 1個のフエニル基で置換さ れてもよい C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、
4) -NR24- (C l〜4アルキレン） 一 O—基 （基中、 R24は水素原子、 または 1個のフエニル基で置換されてもよい C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） 、 または
5) -NR25- (C l〜4アルキレン） _S—基 （基中、 R25は水素原子、 または 1個のフエニル基で置換されてもよい C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） を表わし、
R4は R4— R4— 2または R4— 3を表わし、 R4 -1は、
1 ) C 1〜 8アルキル基、
2) 炭素環基、
3) ヘテロ環基、
4) 下記 （i) 〜 （V) から選択される 1〜3個の基で置換された C 1〜8ァ ルキル基；
( 灰糸 ¾¾ 、
(ii) ヘテロ環基、
(iii) COOR26基 （基中、 R26は水素原子、 または 1個のフエニル基で 置換された C 1〜4アルキル基 （基中、 フエニルは C 1〜4アルコキ シ基で置換されてもよい。 ） 、
(iv) SR27基 （基中、 R27は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
(v) OR28基 （基中、 R28は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） を表わし、
また、 Jが— NR17—基、 —NR2°— NR21—基、 または _NR22— (C 1〜4アルキレン） 一 NR23—基を表わすとき、 R4— 1と R17、 R4— 1と R 21および R4— 1と R23はそれぞれ結合している窒素原子と一緒になつて、 ヘテロ環基を表わしてもよく、
上記 R4— 1基中のすべての炭素環基およびへテロ環基、 および、 R4— 1と R17、 R4— 1と R21および R4— 1と R 23が結合している窒素原子と一緒にな つて表わすヘテロ環基は以下の （i) 〜 （xi) から選択される 1〜 3個の基で 置換されてもよく ：
(i) C 1〜4アルキル基、
(ii) C 1〜4アルコキシ基、
(iii) フエニル基、 (iv) フエノキシ基、
(v) ベンジルォキシ基、
(vi) — SR29基 （基中、 R29は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
(vii) C 2〜5ァシル基、
(viii) 八ロゲン原子、
(ix) C 1〜4アルコキシカルボニル基、
(X) ニトロ基、
(xi) 一 NR3QR31基 （基中、 R3Qおよび R31はそれぞれ独立して、 水素 原子、 C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシカルボニル基 を表わすか、 または R 3 °と R 31は結合している窒素原子と一緒にな つて、別に 1個の窒素原子または 1個の酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の飽和へテロ環を表わす。 ） 、
R4 -2は、
1) 炭素環基、
2) ヘテロ環基、
3) 下記 （i) 〜 （V) から選択される 1〜3個の基で置換された C 1〜8ァ ルキル基；
(0 炭素環基、
(ii) ヘテロ環基、
(iii) COOR32基 （基中、 R32は水素原子、 または 1個のフエニル基で 置換された C：!〜 4アルキル基（基中、 フエニルは C 1〜4アルコキ シ基で置換されてもよい。 ） 、
(iv) SR33基 （基中、 R 33は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
(V) OR34基 （基中、 R34は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） を表わし、
また、 Jが— NR16—基、 — NR17—基、 一 NR20— NR21—基、 または -NR22- (C l〜4アルキレン） 一 NR23—基を表わすとき、 R4— 2と R16、 R4— 2と R17、 R4_2と R21および R4— 2と R23はそれぞれ結合して いる窒素原子と一緒になつて、 ヘテロ環基を表わしてもよく、
上記 R4— 2基中のすべての炭素環基およびへテロ環基、 および R4— 2と R16、 R4— 2と R17、 R4— 2と R21および R4— 2と R23が結合している窒素 原子と一緒になつて表わすヘテロ環基のうち、 少なくとも 1つの環は 1個の 水酸基または 1個の— O— (C l〜4アルキレン） —〇一 （C l〜4アルキ ル） 基で置換されており、 さらに以下の （i) 〜 （xiii) から選択される 1〜2 個の基で置換されてもよく ：
(i) C 1〜4アルキル基、
(ii) C 1〜4アルコキシ基、
(iii) フエニル基、
(iv) フエノキシ基、
(V) ベンジルォキシ基、
(vi) — SR35基 （基中、 R35は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
(vii) C2〜5ァシル基、
(viii) ハロゲン原子、
(ix) C 1〜4アルコキシカルポニル基、
(X) ニトロ基、
(xi) _NR36R37基 （基中、 R36および R37はそれぞれ独立して、 水素 原子、 C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシカルボニル基 を表わすか、 または R36と R37は結合している窒素原子と一緒にな つて、別に 1個の窒素原子または 1個の酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の飽和へテロ環を表わす。 ） 、
(xii) 水酸基、
(xiii) —〇— （C l〜4アルキレン） _0_ (C l〜4アルキル） 基、 R4_3は一 L_M基を表わし、
一 L—は、
1) - (1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環） 一基、
2) ― (1〜3個の置換基で置換されてもよいへテロ環） 一基、 または
3) 一 （C l〜4アルキレン） ― （1〜3個の置換基で置換されてもよい炭 素環またはへテロ環） —基を表わし、
また、 Jが— NR16—基、 — NR17—基、 一 NR2 — NR21—基、 または -NR22- (C l〜4アルキレン） —NR23—基を表わすとき、 Lと R16、 Lと R17、 Lと R 21および Lと R23はそれぞれ結合している窒素原子と一緒 になって、 一 （1〜3個の置換基で置換されてもよいへテロ環） 一基を表わ してもよく、
Mは、
1) 1〜 3個の置換基で置換されてもよい炭素環基またはへテロ環基 （ただ し、 炭素環基がフエ二ル基を表わすときは少なくとも 1個の置換基で置 換されているものとし、 ヘテロ環基が
Figure imgf000014_0001
で示されるように窒素原子から L基に結合し、 力つ別に 1個の窒素原子 または 1個の酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の飽和へテロ環を表わす ときは少なくとも 1個の置換基で置換されているものとする） 、 2) 以下の （i) 〜 （ii) から選択される 1〜2個の基で置換された C 1〜4 アルキル基；
(i) 1〜 3個の置換基で置換されてもよい炭素環基、 (ii) 1〜 3個の置換基で置換されてもよいへテロ環基、
3) 一 O— （1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環またはへテロ環） 基 （ただし、 炭素環がフエ二ル基を表わすときは少なくとも 1個の置換 基で置換されているものとする） 、
4) 一 S— （1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環またはへテロ環）
5) -NR38- (1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環またはへテロ 環） 基 （基中、 R38は水素原子、 または 1個のフエニル基で置換されて もよい C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、
6) 一 O— CH2— （1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環） 基（ただ し、 炭素環がフエ二ル基を表わすときは少なくとも 1個の置換基で置換 されているものとする） 、
7) -0- (C2〜4アルキレン） 一 （1〜3個の置換基で置換されてもよ い炭素環） 基、
8) —〇一 （C l〜4アルキレン） ― （1〜3個の置換基で置換されてもよ いへテロ環） 基、
9) -S- (C l〜4アルキレン） ― （1〜3個の置換基で置換されてもよ い炭素環またはへテロ環） 基、
10) -NR39- (C l〜4アルキレン） ― （1〜3個の置換基で置換され てもよい炭素環またはへテロ環） 基 （基中、 R39は水素原子、 1個のフ ェニル基で置換されてもよい C：!〜 4アルキル基、 または 1〜 3個のハ ロゲン原子で置換されてもよい C 2〜 5ァシル基を表わす。 ） または
1 1) —CO— （1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環またはへテロ 環） 基を表わし、
上記 Lおよび M基中の炭素環基およびへテロ環基、 および Lと R16、 と R17、 Lと R 21および Lと R 23が結合している窒素原子と一緒になつて表わ すへテロ環基の置換基は以下の ω〜 （xiV) から選択される；
(i) C 1〜4アルキル基、
(ii) C 2〜4アルケニル基、
(iii) 水酸基、
(iv) C 1〜4アルコキシ基、
(V) ― (C l〜4アルキレン） _〇H基、
(vi) — O— （C l〜4アルキレン） 一 O— (C l〜4アルキル） 基、
(vii) ハロゲン原子、
(viii) NR4GR41基 （基中、 R4Gおよび R41はそれぞれ独立して、 水素 原子、 C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシ力ルポニル基 を表わすか、 または R4Qと R41は結合している窒素原子と一緒にな つて、別に 1個の窒素原子または 1個の酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の飽和へテロ環を表わす。 ） 、
(ix) SR42基 （基中、 R42は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） 、
(X) ニトロ基、
(xi) トリフルォロメチル基、
(xii) C 1〜4アルコキシカルボニル基、
(xiii) ォキソ基
(xiv) C 2〜5ァシル基。
ただし、 Jが J 1を表わすとき、 R4は R4— 1を表わさないものとする。 ] で示されるアミノ酸誘導体、 それらの非毒性塩、 またはそれらの水和物、
(2) 一般式 （I) で示されるアミノ酸誘導体、 それらの非毒性塩、 または それらの水和物を有効成分として含有する N型カルシウムチャネル阻害剤、 および
(3) 一般式 （I) で示されるアミノ酸誘導体、 それらの非毒性塩、 または それらの水和物の製造方法に関する。 発明の詳細な説明
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル基、 アルキレン基には直鎖のも のおよび分岐鎖のものが含まれる。 さらに二重結合、 環、 縮合環における異 性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 ひ、 β体、 ェナンチォマ一、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する光 学異性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフィー分離による極性体 （高 極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の化合物、 ラセミ混 合物は、 すべて本発明に含まれる。
一般式（I ) 中、 R 1によって表わされる C 1〜 1 5アルキル基とは、 メチ ル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペン 夕デシル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式 （I ) 中、 R 1 7によって表わされる C 1〜4アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ基およびそれらの異性体を意味す る。
一般式（I ) 中、 R 1によって表わされる C 1〜8アルコキシ基とは、 メト キシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I ) 中、 R 1によって表わされる C 3〜8シクロアルキル基、 R 1 基中の C 1〜4アルキル基、 C 1〜4アルコキシ基および C 2〜4アルケニ ル基の置換基である C 3〜 8シクロアルキル基とは、 シクロプロピル、 シク ロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルおよびシクロ ォクチル基を意味する。 一般式 （I) 中、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 Rn、 R12、 R13、
R l4 R l 5 R l 6 R l8 R l 9 R27 R 28 R29 30 31 33
R34、 R35、 R36、 R37、 R40、 R41、 R42によって表わされる C 1〜4 アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基およびそれらの異性 体を意味する。
一般式（I) 中、 R1基中のフエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基および ヘテロ環基の置換基である C 1〜4アルキル基、 または R3、 R4、 L、 M基 中の炭素環基およびへテロ環基、 および R4— 1と R17、 R4一1と R21、 R4— 1と R23、 R4— 2と R16、 R4— 2と R17、 R4— 2と R21、 R4— 2と R23、 Lと R16、 Lと R17、 Lと R21および Lと R23が結合している窒素原子と一 緒になって表わすヘテロ環基の置換基である C 1〜4アルキル基とはメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 R1によって表わされるフエニル基、 C3〜8シクロアル キル基またはへテロ環基で置換された C 1〜4アルキル基とは、フエニル基、 C3〜 8シクロアルキル基またはへテロ環基で置換されたメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 R2、 R20、 R21、 R22、 R23、 R24、 R25、 R38、 R39によって表わされる 1個のフエニル基で置換されてもよい C 1〜4ァ ルキル基とは、 1個のフエニル基で置換されてもよいメチル、 ェチル、 プロ ピル、 ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 R17、 R26、 R32によって表わされる 1個のフエニル基 で置換された C 1〜4アルキル基とは、 1個のフエニル基で置換されたメチ ル、 エヂル、 プロピル、 ブチル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（I) 中、 R3によって表わされる炭素環基またはへテロ環基で置換 された C 1〜4アルキル基とは、 炭素環基またはへテロ環基で置換されたメ チル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基およびそれらの異性体を意味する。 一般式 （I) 中、 R17によって表わされる— （C l〜4アルキレン） — O - (C l〜4アルキル） 基中の C 1〜4アルキル基、 または R4— 2、 L、 M 基中の炭素環基、 ヘテロ環基、 および R4— 2と R16、 R4— 2と R17、 R4一2 と R21、 R4— 2と R23、 Lと R16、 Lと R17、 Lと R 21および Lと R 23が 結合している窒素原子と一緒になつて表わすヘテロ環基の置換基である— O 一 （C l〜4アルキレン） —0— (C l〜4アルキル） 基中の C l〜4アル キル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基およびそれらの異性体を 意味する。
一般式 （ I) 中、 Mによって表わされる （i) 〜 （ii) から選択される 1〜 2個の基で置換された C 1〜4アルキル基とは、 （i) 〜 （ii) から選択され る 1〜2個の基で置換されたメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基およびそ れらの異性体を意味する。
一般式 （ I) 中、 R4— 1によって表わされる C 1〜8アルキル基とは、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチ ル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 R4- R4— 2によって表わされる （i) 〜 （V) から選択 される 1〜 3個の基で置換された C 1〜8アルキル基とは、 i) 〜 （V) から 選択される 1〜 3個の基で置換されたメチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 プロピル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびそれらの異性 体を意味する。
一般式 （I) 中、 R1にって表わされるフエニル基、 C3〜8シクロアルキ ル基またはへテロ環基で置換された C 1〜4アルコキシ基とは、フエニル基、 C 3〜 8シクロアルキル基またはへテロ環基で置換されたメトキシ、 ェトキ シ、 プロボキシ、 ブトキシ基およびそれらの異性体を意味する。
一般式（I) 中、 R1基中のフエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基および ヘテロ環基の置換基である C 1〜4アルコキシ基、 または R3、 R4、 L、 M 基中の炭素環基、 ヘテロ環基、 および R4— 1と R17、 R4— 1と R21、 R4一 1 と R23、 R4— 2と R16、 R4— 2と R17、 R4— 2と R21、 R4— 2と R23、 と R16、 Lと R17、 Lと R21および Lと R23が結合している窒素原子と一緒に なって表わすヘテロ環基の置換基である C 1〜4アルコキシ基とは、 メトキ シ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ基およびそれらの異性体を意味する。 一般式 （I) 中、 R26、 R32基中の 1個のフエニル基で置換された C 1〜 4アルキル基のフエニル基の置換基である C 1〜4アルコキシ基とは、 メト キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ基およびそれらの異性体を意味する。 一般式 （I) 中、 R1によって表わされるフエニル基、 シクロアルキル基ま たはへテロ環基で置換された C 2〜4アルケニル基とは、 フエニル基、 シク 口アルキル基またはへテロ環基で置換された C 2〜4アルケニル基で置換さ れたェテニル、 プロべニル、 ブテニル基およびそれらの異性体を意味する。 一般式 （I) 中、 L、 M基中の炭素環基、 ヘテロ環基、 および Lと R16、 Lと R17、 Lと R21および Lと R 23が結合している窒素原子と一緒になつて 表わすヘテロ環基の置換基である C 2〜4アルケニル基とは、 ェテニル、 プ 口べニル、 ブテニル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 R17によって表わされる— （C l〜4アルキレン） — O - (C2〜5ァシル） 基中の C 2〜 5ァシル基とは、 ァセチル、 プロピオ二 ル、 プチリル、 バレリル基およびこれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 R39によって表わされる 1〜 3個のハロゲン原子で置換 されてもよい C 2〜 5ァシル基とは、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されて もよぃァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 バレリル基およびこれらの異性 体を意味する。
一般式 （I) 中、 R1基中のフエニル基、 C 3〜 8シクロアルキル基および ヘテロ環基の置換基である C 2〜 5ァシル基、 または R3、 R4、 L、 M基中 の炭素環基、 ヘテロ環基、 および R4— 1と R17、 R4— 1と R21、 R4— 1と R23、 R4 2と R16、 R4 2と R17、 R4 2と R21、 R4 2と R23、 しと R16、 Lと R17、 Lと R21および Lと R23が結合している窒素原子と一緒に なって表わすヘテロ環基の置換基である C 2〜5ァシル基とは、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 バレリル基およびこれらの異性体を意味する。 一般式 （I) 中、 R39によって表わされる C2〜5ァシル基の置換基であ るハロゲン原子、 または R1基中のフエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基お よびへテロ環基の置換基であるハロゲン原子、 または R3、 R4、 L、 M基中 の炭素環基、 ヘテロ環基、 および R4 1と R17、 R4 1と R21、 R4 1と R23、 R4 2と R16、 R4 2と R17、 R4 2と R21、 R4 2と R23、 と R16、 Lと R17、 Lと R21および Lと R23が結合している窒素原子と一緒に なって表わすヘテロ環基の置換基であるハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子およびヨウ素原子である。
一般式 （ I) 中、 R6、 R7、 R14、 R15、 R30、 R31、 R36、 R37、 R4Q、 R41によって表わされる C 1〜4アルコキシカルボニル基とは、 メト キシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカ ルポニル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 R1基中のフエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基および ヘテロ環基の置換基である C 1〜4アルコキシカルボニル基、 または R3、 R4、 L、 M基中の炭素環基、 ヘテロ環基、 および R4 1と R17、 R4 1と R21、 R4— 1と R23、 R4 2と R16、 R4-2と R17、 R4 2と R21、 R4— 2 と R23、 Lと R16、 Lと R17、 Lと R21および Lと R23が結合している窒 素原子と一緒になつて表わすヘテロ環基の置換基である C 1〜4アルコキシ カルポニル基とは、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ カルボニル、 ブトキシカルポニル基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 Dによって表わされる C 1〜4アルキレン基とは、 メチ レン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン基およびそれらの異性体を意味する。 一般式 （ I) 中、 J 2によって表わされる— NR22_ (C l〜4アルキレ ン） — NR23—基、 一 NR24— (C l〜4アルキレン） —〇—基および— N R25- (C l〜4アルキレン） — S—基中の C 1〜4アルキレン基、 または R17によって表わされる— （C l〜4アルキレン） — OH、 一 （C l〜47 ルキレン） — O— (C l〜4アルキル） 基および一 （C l〜4アルキレン） 一 O— （C2〜5ァシル） 基中の C 1〜4アルキレン基、 または Lによって 表わされる— （C l〜4アルキレン） ― （1〜3個の置換基で置換されても よい炭素環またはへテロ環） 一基中の C 1〜4アルキレン基、 または Mによ つて表わされる— O— (C l〜4アルキレン） 一 （1〜3個の置換基で置換 されてもよいへテロ環） 基、 一 S— (C l〜4アルキレン） 一 （1〜3個の 置換基で置換されてもよい炭素環またはへテロ環） 基および一 NR39— (C 1〜4アルキレン） 一 （1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環または ヘテロ環） 基中の C 1〜4アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 プロピ レン、 ブチレン基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 Mによって表わされる— O— (C2〜4アルキレン） 一 (1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環） 基中の C 2〜4アルキレン 基とは、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン基およびそれらの異性体を意味す る。
一般式 （I) 中、 R4、 L、 M基中の炭素環基、 ヘテロ環基、 および R4一2 と R16、 R4— 2と R17、 R4— 2と R21、 R4— 2と R23、 Lと R16、 Lと R17、 Lと R 21および Lと R 23が結合している窒素原子と一緒になつて表わすへ テロ環基の置換基である— 0— （C l〜4アルキレン） 一〇— （C l〜47 ルキル） 基中の C 1〜4アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 プロピレ ン、 ブチレン基およびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 L、 M基中の炭素環基、 ヘテロ環基、 および Lと R16、 Lと R17、 Lと R 21および Lと R 23が結合している窒素原子と一緒になつて 表わすヘテロ環基の置換基である— （C l〜4アルキレン） _〇H基中の C 1〜4アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン基お よびそれらの異性体を意味する。
一般式 （I) 中、 Dによって表わされる C 2〜4アルケニレン基とは、 ェ テニレン、 プロべ二レン、 ブテニレン基およびそれらの異性体を意味する。 一般式 （I) 中、 R6と R7、 R14と R15、 R3。と R31、 R36と R37、 お よび R4Gと R41が結合している窒素原子と一緒になつて表わす、 別に 1個の 窒素原子または 1個の酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の飽和へテロ環とは、 例えば、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 ペルヒドロア ゼピンを意味する。
一般式 （I) 中、 R3、 R4> L、 M基中の炭素環基とは、 C3〜10の単 環、 二環式炭素環および架橋式炭素環を表わす。 例えば、 C3〜l 0の単環、 二環式炭素環および架橋式炭素環としてはシクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シク ロノナン、 シクロデカン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロペンタ ジェン、 シクロへキサジェン、 ベンゼン、 ペン夕レン、 インデン、 ナフタレ ン、 ァズレン、 ジヒドロナフ夕レン、 テトラヒドロナフタレン、 ペルヒドロ ナフ夕レン、 インダン （ジヒドロインデン） 、 ペルヒドロインデン、 ビシク 口ペンタン、 ビシクロへキサン、 ビシクロヘプタン （ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン） 、 ビシクロヘプテン （ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ェン） 、 ビシクロオクタン、 ビシクロノナン、 ビシクロデカン、 ァダマンタン等が挙 げられる。
一般式 （ I) 中、 R1, R3、 R4、 L、 M基中のへテロ環基とは、 1〜2 個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む不 飽和、 一部または全部飽和の 5〜 15員の単環または二環式複素環基（以下、 定義 （A) で定義した複素環基と表示する。 ） を表わす。 例えば、 1〜2個 の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および または 1個の硫黄原子を含む不飽 和、一部または全部飽和の 5〜 1 5員の単環または二環式複素環基としては、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ビラ ゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒドロピリミジン、 へキサヒド 口ピリミジン、 テトラヒドロピリダジン、 へキサヒドロピリダジン、 へキサ ヒドロアゼピン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒ ドロチアイン （ジヒドロチォピラン） 、 テトラヒドロチアイン （テトラヒド ロチォピラン） 、 ジヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾ一ル、 ジヒ ドロイソォキサゾ一ル、 テトラヒドロイソォキサゾ一ル、 ジヒドロチアゾー ル、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトライソチアゾール、 モルホリン、 チオモルホリン、 インドリン、 イソィ ンドリン、 ジヒドロインダゾール、 ペルヒドロインダゾール、 ジヒドロキノ リン、 テトラヒドロキノリン、 ペルヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 ペルヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 ペルヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 ペルヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリ ン、 テトラヒドロキノキサリン、 ペルヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾ リン、 テトラヒドロキナゾリン、 ペルヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリ ン、 テトラヒドロシンノリン、 ペルヒドロシンノリン、 ジヒドロベンゾォキ サゾール、 ペルヒドロべンゾォキサゾール、 ジヒドロべンゾチアゾ一ル、 ぺ ルヒドロベンゾチアゾール、 ジヒドロベンゾィミダゾール、 ペルヒドロベン ゾイミダゾール、 ジヒドロべンゾォキサジン、 ジォキサインダン、 ベンゾジ ォキサン、 キヌクリジン、 ピロール、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 ォキサゼピン、 チォフェン、 チアイン （チォ ピラン） 、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾ一ル、 イソ チアゾ一ル、 ォキサジァゾ一ル、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサァゼ ピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チア ゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインドール、 ベンゾフラン、 ィ ソベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナ ゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾール、 ベンゾイミ ダゾール、 ォキサテトラヒドロフラン等が挙げられる。
一般式 （ I) 中、 R4— 1と R17、 R4 1と R21、 R4 1と R23、 R4 2と R16、 R4 2と R17、 R4-2と R21、 R4 2と R23、 Lと R16、 Lと R17、 Lと R21および Lと R23が結合している窒素原子と一緒になつて表わすへ テロ環基とは、 1個の窒素原子を必ず含み、 さらに 1個の窒素原子、 1個の 酸素原子および/"または 1個の硫黄原子を含んでもよい不飽和、 一部または 全部飽和の 5〜15員の単環または二環式複素環基を表わす。 例えば、 1個 の窒素原子を必ず含み、 さらに 1個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含んでもよい一部または全部飽和の 5〜 15員の 単環または二環式複素環基としては、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ピラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テ トラヒドロピリミジン、へキサヒド口ピリミジン、 テトラヒドロピリダジン、 へキサヒドロピリダジン、 へキサヒドロアゼピン、 テトラヒドロォキサゾー ル、 テトラヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロチアゾール、 テトラヒド 口イソチアゾ一ル、 モルホリン、 チオモルホリン、 インドリン、 イソインド リン、 ジヒドロインダゾール、 ペルヒドロインダゾ一ル、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 ペルヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テト ラヒドロイソキノリン、 ペルヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テ トラヒドロフタラジン、 ペルヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テ トラヒドロナフチリジン、 ペルヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、ペルヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テ卜ラヒドロキナゾリン、 ペルヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テ トラヒドロシンノリン、 ペルヒドロシンノリン、 ジヒドロベンゾォキサゾー ル、 ペルヒドロべンゾォキサゾール、 ジヒドロべンゾチアゾール、 ペルヒド 口ベンゾチァゾール、 ジヒドロベンゾィミダゾール、 ペルヒドロベンゾィミ ダゾ一ル、 ピロール、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 インドール、 イソインド ール、 インダゾール、 ベンゾイミダゾール等が挙げられる。
R 1として好ましくは、 C l〜8アルコキシ基、 フエニル基、 C 3〜8シク 口アルキル基、 ヘテロ環基、 またはフエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基 またはへテロ環基で置換された C 1〜4アルキル基であり、 より好ましくは ヘテロ環基 （ただし、 前記したすべてのすべてのフエニル基、 シクロアルキ ル基およびへテロ環基は置換されていてもよい。 ） である。 このようなへテ 口環基として、 先述した定義 （A) で定義した複素環基が挙げられるが、 好 ましくは 1〜2個の窒素原子、 および 1〜 2個の酸素原子または 1個の硫黄 原子を含む不飽和、 一部または全部飽和の 5〜1 5員の単環または二環式複 素環基 （例えば、 ジヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾール、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール、 ジヒドロチアゾー ル、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトライソチアゾール、 モルホリン、 チオモルホリン、 ジヒドロベンゾォキ サゾ一ル、 ペルヒドロべンゾォキサゾール、 ジヒドロべンゾチアゾ一ル、 ぺ ルヒドロべンゾチアゾール、 ジヒドロべンゾォキサジン、 ォキサゼピン、 ォ キサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 ォキサジァ ゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサァゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾ一ル、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 ベンゾォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾ一ル等） であり、 より好ましくは、 1個 の窒素原子、 および 1個の酸素原子または 1個の硫黄原子を含む不飽和、 一 部または全部飽和の 5〜 7員の単環式複素環基 （例えば、 ジヒドロォキサゾ —ル、 テトラヒドロォキサゾール、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒド ロイソォキサゾ一ル、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール （チア ゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾ一ル、 テ卜ライソチアゾ一ル、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサゼピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾ —ル、 イソチアゾ一ル、 ォキサジン、 ォキサァゼピン、 チアジン、 チアゼピ ン等） であり、 最も好ましくはテトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） で ある。
Aとして好ましくは、 単結合または— C O—基であり、 より好ましくは— C O—基である。
Dとしていずれの基も好ましいが、 より好ましくは、 C l〜4アルキレン 基であり、 最も好ましくはメチレン基である。
R 2としていずれの基も好ましいが、より好ましくは、水素原子または 1個 のフエニル基で置換されたメチル基であり、最も好ましくは水素原子である。
Eとして好ましくは、 — C〇〇—基、 — O—基、 —S—基、 —S O—基、 または— S〇2—基であり、より好ましくは—◦—基または一 S—基であり、 最も好ましくは— S—基である。
R 3基として好ましくは炭素環基または炭素環基で置換された C 1〜 4ァ ルキル基 （ただし、 前記したすべての炭素環基は置換されてもよい。 ） であ り、 より好ましくは、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シ クロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデ カンで表わされる C 3〜 1 0シクロアルキル基または C 3〜 1 0シクロアル キル基で置換された C 1〜4アルキル基 （ただし、 前記したすべてのシクロ アルキル基は置換されてもよい。 ） である。 さらに、 好ましくはシクロペン チルまたはシクロへキシル基、 またはシクロペンチルまたはシク口へキシル 基で置換されたメチル基であり、 最も好ましくはシク口へキシル基で置換さ れたメチル基である。
Jとして好ましくは、 _NR16—基 （基中、 R16は前記と同じ意味を表わ す。 ） または— NR22— (C l〜4アルキレン） — NR23—基 （基中、 R22および R23は前記と同じ意味を表わす。 ） であり、 より好ましくは — NR16—基である。
R4として好ましくは、 R4— 3で表わされる基 （― L— M基） である。 上記の場合、 Lとしてはいずれの基も好ましいが、 より好ましくは、 1〜 3個の置換基で置換されてもよいへテロ環基である。 このようなヘテロ環基 としては先述した定義 （A) で定義した複素環基が挙げられるが、 好ましく は 1〜 2個の窒素原子を含む不飽和、 一部または全部飽和の 5〜 15員の単 環または二環式複素環基 （例えば、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テ トラヒドロピリミジン、 へキサヒド口ピリミジン、 テトラヒドロピリダジン、 へキサヒドロピリダジン、 へキサヒドロアゼピン、 インドリン、 イソインド リン、 ジヒドロインダゾ一ル、 ペルヒドロインダゾ一ル、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 ペルヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テト ラヒドロイソキノリン、 ペルヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テ トラヒドロフタラジン、 ペルヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テ トラヒドロナフチリジン、 ペルヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 ペルヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 ペルヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テ トラヒドロシンノリン、 ペルヒドロシンノリン、 ジヒドロべンゾイミダゾ一 ル、 ペルヒドロべンゾイミダゾ一ル、 キヌクリジン、 ピロ一ル、 イミダゾー ル、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピリダジ ン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 インドール、 イソインドール、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナ ゾリン、 シンノリン、 ベンゾイミダゾ一ル等） であり、 より好ましくは、 1 〜 2個の窒素原子を含む不飽和、 一部または全部飽和の 5〜 7員の単環式複 素環基 （例えば、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒドロピリミ ジン、 へキサヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリダジン、 へキサヒドロピ リダジン、 へキサヒドロアゼピン、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジ ァゼピン等） であり、 最も好ましくは、 ピぺリジンである。
また、 Mとしてはいずれの基も好ましいが、 より好ましくは、 1〜3個の 置換基で置換されてもよい炭素環基およびへテロ環基からなる群から選択さ れる 1〜 2個の基で置換された C 1〜4アルキル基である。 さらに好ましく は、 1〜 3個の置換基で置換されてもよいフエニル基および C 3〜 1 0のシ クロアルキル基からなる群から選択される 1〜2個の基で置換された C 1〜 4アルキル基あり、 最も好ましくは、 1個のフエニル基で置換されたメチル 基である。
R 1中の各種の環は、無置換、置換基を有する場合のいずれも好ましいが、 より好ましくは無置換であるか、 C l〜4アルキル基、 ハロゲン原子、 C 1 〜 4アルコキシカルボニル基で置換された環であり、 最も好ましくは C 1〜 4アルコキシカルポニル基で置換された環である。
R 4中の各種の環の置換基、 または Jと R 4が一緒になつてへテロ環を表わ す時にそのへテロ環が有する置換基としては、いずれの置換基も好ましい（無 置換の環が含まれる場合には、 無置換の環も好ましい。 ） 。
R 4のうち、 R 4 2基中のすべての炭素環基およびへテロ環基、 および R 4 2と R 1 6、 R 4 2と R 1 7、 R 4 2と R 2 1および R 4 2と R 2 3が結合してい る窒素原子と一緒になつて表わすヘテロ環基のうち、 少なくとも 1つの環が l個の水酸基で置換されており、 さらに以下の ω〜 （χϋ) から選択される
1〜 2個の基で置換されてもよいへテロ環基が好ましい：
(i) C 1〜4アルキル基、
(ii) C 1〜4アルコキシ基、
(iii) フエニル基、
(iv) フエノキシ基、
(V) ベンジルォキシ基、
(vi) — SR35基 （基中、 R 35は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
(vii) C 2〜5ァシル基、
(viii) ハロゲン原子、
(ix) C 1〜4アルコキシカルボ二ル基、
(X) ニトロ基、
(xi) —NR36R37基 （基中、 R36および R37はそれぞれ独立して、 水素 原子、 C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシ力ルポニル基 を表わすか、 または R 36と R 37は結合している窒素原子と一緒にな つて、別に 1個の窒素原子または 1個の酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の飽和へテロ環を表わす。 ） 、
(xii) 水酸基。
また、 R4のうち、 Lおよび M基中の炭素環基およびへテロ環基、 および L と R16、 Lと R17、 Lと R21および Lと R23が結合している窒素原子と一緒 になって表わすヘテロ環基の置換基としては、以下の（i)〜（V)および（vii) 〜 （xiv) から選択される基が好ましい。
(i) C 1〜4アルキル基、
(ii) C2〜4アルケニル基、
(iii) 水酸基、 (iv) C 1〜4アルコキシ基、
(v) - (C l〜4アルキレン） _OH基、
(vii) ハロゲン原子、
(viii) NR4QR41基 （基中、 R4Qおよび R41はそれぞれ独立して、 水素 原子、 C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシ力ルポニル基 を表わすか、 または R4Qと R41は結合している窒素原子と一緒にな つて、別に 1個の窒素原子または 1個の酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の飽和へテロ環を表わす。 ） 、
(ix) SR42基 （基中、 R42は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） 、
(X) ニトロ基、
(xi) トリフルォロメチル基、
(xii) C 1〜4アルコキシカルボニル基、
(xiii) ォキソ基
(xiv) C2〜5ァシル基。
[塩]
本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。
例えば、 一般式 （I) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する 塩に変換される。 塩は、 毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩と しては、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 (カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容され る有機アミン （テトラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルアミ ン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 ベ ンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジ エタノールァミン、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミン、 リジン、 アルギニ ン、 N—メチルー D—ダルカミン等） の塩が挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する酸付加塩 に変換される。 酸付加塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸 付加塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のよう な無機酸塩、 または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シュ ゥ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスル ホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン 酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩のような有機酸塩が 挙げられる。
また、 一般式 （I ) で示される本発明化合物またはその塩は、 公知の方法 により、 水和物に変換することもできる。
一般式 （I ) で示される化合物のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 （I a )
Figure imgf000032_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I b )
Figure imgf000032_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （ I c )
(lc)
Figure imgf000033_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I d )
Figure imgf000033_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （ I e )
Figure imgf000033_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （i f )
Figure imgf000034_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I g )
Figure imgf000034_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I h )
Figure imgf000034_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 そ れらの非毒性塩またはそれらの水和物が挙げられる。 より好ましくは、 一般 式（ I a ) または（ I b ) (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物、 それらの非毒性塩またはそれらの水和物が挙げられる。 具体的な化合物としては、 以下の表 1から表 4 0に記載した化合物、 それ らの非毒性塩およびそれらの水和物、 および実施例に記載した化合物が挙げ られる。 なお、 以下に示す具体的な化合物は、 不斉炭素の存在によって生じ る異性体、 すなわち、 R体、 S体、 および R S体も含むものとする。 また、 以下の各表中、 Meはメチル基を表わし、 Bo cは t—ブトキシカルボニル 基を表わし、 i一 Buはイソブチル基を表わし、 Acはァセチル基を表わす。
表 1
(Ia-1)
Figure imgf000036_0001
番号 R1 番号 R1 R，
Figure imgf000036_0002
表 2
Figure imgf000037_0001
R R， 番号 R1
Figure imgf000037_0002
9ε
Figure imgf000038_0001
SN> ε
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0003
•y ¾暴 ^暴
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ε 拏
0/66dfAi:)d 0ム刚 /00 OM
Figure imgf000039_0001
表 5
Figure imgf000040_0001
R 番号 R， R'
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
表 7
Figure imgf000042_0001
番号 R R1 R1
Figure imgf000042_0002
表 8
Figure imgf000043_0001
番号 R 番号 Fl1 R1
Figure imgf000043_0002
,3di -o/一
o
Figure imgf000044_0001
表 1 0
Figure imgf000045_0001
R R1 番号 R1
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000045_0004
表 1 1
(Ic-1)
Figure imgf000046_0001
R 番号 ， 番号 R，
Figure imgf000046_0002
表 1 2
Figure imgf000047_0001
R 番号 R1 番号 R' o
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0003
Figure imgf000047_0004
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、NsI
.
Figure imgf000049_0001
R R' R'
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i
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St
Figure imgf000050_0001
^暴 ^暴
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S ΐ拏
W0/66di7丄：) dl 0 00/00 ΟΛ\ 表 16
(Id-1)
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R R， R'
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表 1 7
Figure imgf000052_0001
R 番号 R1 R1
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000053_0001
表 1 9
Figure imgf000054_0001
R R1 R'
Figure imgf000054_0002
表 2 0
Figure imgf000055_0001
R R' R，
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0003
Figure imgf000055_0004
表 2 1
Figure imgf000056_0001
R R' R1
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0003
Figure imgf000056_0004
さ 0、一 o o
Figure imgf000057_0001
95
Figure imgf000058_0001
^暴 ^暴
Figure imgf000058_0002
ε z拏
0/66<Ιί7丄:) d 0 刚 /00 OfA 表 24
(Ie-4)
Figure imgf000059_0001
R R1 R1
Figure imgf000059_0002
0 s/66CK71: ->dS0/ OAV一
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
9 Z拏
^εθ/66€ΐΓ/13<ί 0 00/00 OM 表 2 7
Figure imgf000062_0001
番号 R 番号 R1 R*
Figure imgf000062_0002
表 2 8
Figure imgf000063_0001
R R1 番号 R1
B
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0003
Figure imgf000063_0004
表 29
(If-4)
Figure imgf000064_0001
R R1 番号 R1
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000064_0003
Figure imgf000064_0004
表 30
(If-5)
Figure imgf000065_0001
R R1 番号 R，
Figure imgf000065_0002
表 31
oくく
i BNs AN sII
く c BN , .I (ig-i) 、 c HNsひ .
Figure imgf000066_0001
R 番号 R' R'
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0003
S
Figure imgf000066_0004
59
Figure imgf000067_0001
^暴
Figure imgf000067_0002
s ε拏
t'eO/66df/X3d 0ム讀 00 OW
Figure imgf000068_0001
i6fc71:>d卜囊 - OAV一 -
Figure imgf000069_0001
89
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0003
^泰
Figure imgf000070_0004
s ε拏
W0/66dfALC)d 0厶爾 00 OAV 表 36
く
N BsI
o - .
c (Ih-1)
Figure imgf000071_0001
R R1 番号 R'
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000071_0003
Figure imgf000071_0004
表 3 7
Figure imgf000072_0001
番号 R R1 R1
Figure imgf000072_0002
表 3 8
Figure imgf000073_0001
番号 R 番号 R' R1
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
[本発明化合物の製造方法]
(a) —般式 （I) で示される化合物のうち、 Eが— C〇〇一基、 一 OCO —基、 — CONR8—基、 — NR9C〇—基、 — O—基、 — S—基、 または— CO—基である化合物、 すなわち一般式 （I _A)
(Ι-Α)
Figure imgf000076_0001
(式中、 R1— 1は R1と同じ意味を表わすが、 R1— 1によって表わされる基に 含まれるアミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとし、 R3一 1 は R 3と同じ意味を表わすが、 R 3— 1によって表わされる基に含まれるァミノ 基は保護が必要な場合には保護されているものとし、 R4— 4は R4と同じ意味 を表わすが、 R4— 4によって表わされる基に含まれる— COOH基、 水酸基 またはアミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとし、 J 3は Jと 同じ意味を表わすが、 J 3によって表わされる基に含まれるアミノ基または水 酸基は保護が必要な場合には保護されているものとし、 E1は— COO—基、 — OCO—基、 —CONR8—基、 —NR9C〇—基、 —0—基、 — S—基、 または— CO—基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で 示される本発明化合物は、 一般式 （Π)
Figure imgf000076_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （m) J4-R4"4 (HI)
(式中、 J 4は— OH基、 _NHR16基、 一 NHR17基、 — NR21— NHR20 基、 一 NR23— (C l〜4アルキレン） —NHR22基、 —O— (C l〜4ァ ルキレン） —NHR24基、 — S_ (C l〜4アルキレン） —NHR25基また は NH基を有するヘテロ環基 （このへテロ環基は前記の R4— 2と R16、 しと
R16、 R4— 1と R17、 R4_2と R17、 Lと R17がそれぞれ結合している窒素 原子と一緒になつて表わすヘテロ環基と同じ意味を表わす。 ） を表わし （各 基中すベての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) 、 R4- 4は前記と同じ意味 を表わす。 ）
で示される化合物をアミド化またはエステル化反応に付すことにより、 製造 することができるか、 または一般式 （IV)
Figure imgf000077_0001
(式中、 E2は一 COOH基、 一 NHR9基 （基中、 R9は前記と同じ意味を 表わす。 ） 、 または— OH基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表 わす。 ） で示される化合物と、
一般式 （V)
E3— R3-1 (V)
(式中、 E3は— OH基、 — NHR8基 （基中、 R8は前記と同じ意味を表わ す。 ) 、 または— COOH基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表 わす。 ） で示される化合物をアミド化またはエステル化反応に付すことによ り製造することができる。
前記アミド化反応は公知であり、 例えば (1) 酸ハライドを用いる方法、
(2) 混合酸無水物を用いる方法、
(3) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ口 ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチ ル等） 中または無溶媒で、 酸ハライド （ォキザリルクロリド、 チォニルクロ リド、 クロロギ酸イソブチル等） と一 20°C〜還流温度で反応させ、 得られ た酸ハライドを三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリ ン、 ジメチルァミノピリジン、 N—メチルモルホリン等） の存在下、 ァミン と有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジ工チルエーテル、 テトラヒド 口フラン等） 中、 0〜40"Cで反応させることにより行なわれる。
(2) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中ま たは無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリ ン、 ジメチルァミノピリジン、 N—メチルモルホリン等） の存在下、 酸ハラ イド （ピバロイルク口リド、 トシルク口リド、 メシルク口リド、 クロロギ酸 ェチル、 クロロギ酸イソブチル等） と、 — 20〜40 で反応させ、 得られ た混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テ ル、 テトラヒドロフラン等） 中、 相当するァミンと 0〜40°Cで反応させる ことにより行なわれる。
(3) 縮合剤 （1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミド （DCC) 、 1一 ェチル—3— [3- (ジメチルァミノ） プロピル] カルポジイミド （EDC) 、 2—クロ口— 1—メチルピリジニゥムヨウ素、 1, 1 ' 一カルボニルジイミ ダゾール （CD I) 等） を混合して用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とァ ミンを、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミド、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で三級アミン (ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジ ン等） を用いるか、 または用いないで、 縮合剤を用い、 1—ヒドロキシベン ゾトリアゾール （HoB t) を用いるか用いないで、 0〜40°Cで反応させ ることにより行なわれる。
これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
また、 エステル化反応も上記アミド化反応と同様の方法により、 行なうこ とができる。
また、 一般式（I— A) で示される化合物のうち、 E1が— S—基で示され る化合物、 すなわち一般式 （I—A— 1)
Figure imgf000079_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （VI)
(VI)
Figure imgf000079_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （νπ)
X— R3'1 (VII)
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物を反応させることにより、 製造することもできる。 一般式 （VI) で示される化合物と一般式 （νπ) で示される化合物の反応は 公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジメチルホルムアミド、 アセトン等） 中、 塩基 （炭酸カリウム等） 存在下、 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわ れる。
( b ) 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 Eが— S O—基、 一 S〇2—基 である化合物、 すなわち一般式 （I一 B)
R1 (I-B)
Figure imgf000080_0001
(式中、 E 4は— S O—基、 または— S〇2—基を表わし、 その他の記号は前 記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 前記一般式 （I—A) で示 される化合物のうち、 E 1がー S—基である化合物を酸化反応に付すことによ り、 製造することができる。
前記酸化反応は公知であり、 スルフィド基をスルホキシド基に酸化する場 合には、 例えば、 有機溶媒 （塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 へキ サン、 t一ブチルアルコール等） 中、 1当量の酸化剤 （過酸化水素、 過ヨウ 素酸ナトリウム、 亜硝酸ァシル、 過ホウ素酸ナトリウム、 過酸 （m—クロ口 過安息香酸、 過酢酸等） 等） の存在下、 数分間、 一 7 8〜0 の温度で反応 させることにより行なわれる。
また、 スルフィ ド基をスルホン基に酸化する場合には、 例えば、 有機溶媒 (塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 へキサン、 t _ブチルアルコー ル等） 中で、 過剰の酸化剤 （過酸化水素、 過ヨウ素酸ナトリウム、 過マンガ ン酸カリウム、 過ホウ素酸ナトリウム、 過硫酸水素カリウム、 過酸 （m—ク ロロ過安息香酸、 過酢酸等） 等） の存在下、 数時間、 一 7 8〜4 0 Τ:の温度 で反応させることにより行なわれる。
(c) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 Eが— NR1Q—基である化合 物、 すなわち一般式 （I _C)
Figure imgf000081_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （vm)
Figure imgf000081_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （IX)
NHR10— R31 (IX)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応させることにより製造することができる。
一般式 （vm) で示される化合物と一般式 （DO で示される化合物との反 応は公知であり、 例えば、 一般式 （vm) で示される化合物を有機溶媒 （メ 夕ノール、 エタノール等） 中、 還元剤 （水素化シァノホウ素ナトリウム、 水 素化ホウ素ナトリウム等） 、 または必要に応じて pH調節剤 （酢酸等） を用 いて、 反応温度 0°C〜4 Ot:で一般式 （IX) で示される化合物と反応させる ことにより行なうことができる。
(d) —般式 （I) で示される化合物のうち、 Eが— SC^NR11—基であ る化合物、 すなわち一般式 （I—D)
Figure imgf000082_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （X)
Figure imgf000082_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （XI)
NHR11-R3 1 (XI)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応させることにより製造することができる。
一般式 （X) で示される化合物と一般式 （XI) で示される化合物との反応 は公知であり、 例えば、 一般式 （X) で示される化合物を有機溶媒 （クロ口 ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 塩 基 （トリフエニルホスフィン等） および酸ハライド （ォキザリルクロリド、 チォニルクロリド等） と一 2 0で〜還流温度で反応させ、 ついで、 三級アミ ン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリ ジン等） の存在下、 一般式 （XI) で示される化合物と有機溶媒 （クロ口ホル ム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜 4 0 で反応させることにより行なわれる。 (e) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 Eがー NR12S〇2—基であ る化合物、 すなわち一般式 （I—E)
Figure imgf000083_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 般式 （ΧΠ)
(XII)
Figure imgf000083_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と， 一般式 （xm)
X— SO 1
ク— R 3- (XIII) (式中、 Xは八ロゲン原子を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物を反応させることにより、 製造することができる。 一般式 （χπ) で示される化合物と一般式 （xm) で示される化合物の反応 は、 例えば、 一般式 （χπ) で示される化合物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩 化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、三級アミン（ピ リジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 反応温度 0°C〜40^で、 一般式 （ΧΠΙ) で示される化合物と反 応させることにより、 行なうことができる。
( f ) —般式 （ I ) で示される化合物のうち、 Aが— CO—基、 または 一 S〇2—基である化合物、 すなわち一般式 （I一 F)
Figure imgf000084_0001
(式中、 A1は— CO—基または— S〇2—基を表わし、 その他の記号は前記 と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （XIV)
(XIV)
Figure imgf000084_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （XV)
R1-1— A2 (XV)
(式中、 A2は— COOH基または— S〇3H基を表わし、 その他の記号は前 記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をアミド化反応またはスルホン アミド化反応に付すことにより、 製造することができる。
アミド化反応およびスルホンアミド化反応は前記と同様の方法で行なうこと ができる。
(g) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 Aが単結合を表わし、 R1がフ ェニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換された C 1 〜 4アルキル基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I— G)
(I-G)
Figure imgf000084_0003
(R1— 2はフエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置 換された C 1〜4アルキル基 （各環の置換基として、 ァミノ基が存在すると き、 保護が必要な場合には保護されているものとする） を表わし、 その他の 記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （XIV)
(XIV)
Figure imgf000085_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （XVI)
R1-3— CHO (XVI)
(式中、 R 1— 3はフエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 ヘテロ環基、 ま たはフエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換され た C l〜3アルキル基 （各環の置換基として、 ァミノ基が存在するとき、 保 護が必要な場合には保護されているものとする） を表わす。 ） を反応させる ことにより、 製造することができる。
この反応は、 前記の一般式 （VIII) で示される化合物と一般式 （IX) で示さ れる化合物の反応と同様の方法で行なうことができる。
( h ) —般式 （I ) で示される化合物のうち、 R 1が少なくとも 1個の窒素原 子を含むヘテロ環基または少なくとも 1個の窒素原子を含むヘテロ環基で置 換された C 1〜4アルキル基を表わし、 かつ当該へテロ環の置換基が C 2〜 5ァシル基または C 1〜4アルコキシカルボニル基である化合物、 すなわち 一般式 （I 一 H) (l-H)
Figure imgf000086_0001
(式中、 R43は単結合または C 1〜4アルキレン基を表わし、 R44は C l〜 4アルコキシカルボニル基または C 2〜 5ァシル基を表わし、 R45は C 1〜 4アルキル基、 C l〜4アルコキシ基、 フエニル基、 フエノキシ基、 ベンジ ルォキシ基、 — SR5基、 ハロゲン原子、 ニトロ基または— NR6R7基を表 わし、 nは 0〜2を表わし、
Figure imgf000086_0002
は R1基中のへテロ環基と同じ意味を表わすが、少なくとも 1個の窒素原子を 含むヘテロ環基を意味する。 また、 R45で示される置換基にアミノ基が存在 するとき、 保護が必要な場合には保護されているものとする。 その他の記号 は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （χνπ)
Figure imgf000086_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （χνιπ)
R44— OH (XVIII)
(式中、 R44は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をアミド化反 応に付すことにより、 製造することができる。
アミド化反応は前記と同様の方法で行なうことができる。
( i ) 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 一般式 （I— I )
0-1)
Figure imgf000087_0001
(式中、 尺1—4、 R 3— 2 R 4 _ 5 J 4はそれぞれ R R 3 R 4 Jと同じ意 味を表わすが、 それらのうち少なくとも 1個の基が一 C O OH基、 水酸基ま たはァミノ基を含有する基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ) で示される化合物は、 前記一般式 （ I 一 A) 、 一般式 （ I 一 A— 1 ) 一般式 （I— B ) 、 一般式 （I— C ) 、 一般式 （I— D) 、 一般式 （I— E) 一般式 （I— F) 、 一般式 （I— G) または一般式 （I— H) で示される化 合物を、 アルカリ加水分解における脱保護反応、 酸条件下における脱保護反 応および または加水素分解反応に付すことにより製造することができる。 アルカリ加水分解反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属の水酸 化物 （水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム 等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて 0 4 0 °Cの温度 で行なわれる。
酸性条件下での脱保護反応は公知であり、例えば有機溶媒（塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中または無溶媒で、 有機酸（トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 ヨウ化トリメチルシリル等）、 または無機酸 （塩酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素酢酸等） 中、 0 9 0 °Cの温度で行なわれる。 加水素分解反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 酢酸ェチル、 メタノール、 エタノール等） 中、 水素雰囲気下、 触媒 （パラジウム炭素、 パラジウム、 水酸化パラジウム、 酢酸パラジウム、 パラジウム黒、 白金黒、 ニッケル、 ラネーニッケル等） を 用いて、常圧または加圧下、 0〜8 0 で反応させることにより行なわれる。 当業者には容易に理解できることであるが、 カルボキシル基、 水酸基の保 護基としては t一ブチル基、 ベンジル基等が挙げられるが、 それ以外にも容 易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。 例えば T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wilev, New York, 1991 ίこ d載 ' れたものが用いられる。 ァミノ基の保護基としては、 ベンジルォキシカルボ ニル基、 t一ブトキシカルボニル基が挙げられるが、 それ以外にも容易にか つ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。 またこれらの保護基を 使い分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造される。
一般式 （π) 、 一般式 （m) 、 一般式 （IV) 、 一般式 （V) 、 一般式 （VI) 、 一般式 （νπ) 、 一般式 （vm) 、 一般式 Ox) 、 一般式 （X) 、 一般式 （XI) 、 一般式（χπ)、一般式（xm)、一般式（XIV)、一般式（XV)、一般式（XVI) 、 一般式 （χνπ) 、 一般式 （xvm) で示される化合物は、 それ自体公知である か、 または公知の方法、 または実施例に記載した方法により製造することが できるが、 特にこれらに限定されるものではない。
例えば、一般式（ X )で示される化合物は、 Liebigs Ann. Chem, 776-783， 1979 記載の方法により、 製造することができる。
例えば、一般式（ΧΠ)で示される化合物は、 J. Org. Chem., Vol. 44， No. 10, 1979 記載の方法により、 製造することができる。
例えば、 一般式 （XIV) で示される化合物のうち、 Eが— O—基、 一 S _ 基、 —S〇一基、 — S〇2—基である化合物、 すなわち一般式 （XIV' ) で示 される化合物、 および一般式 （ΧΥΠ) で示される化合物のうち、 Εがー〇一 基、 一 s—基、 一 s o—基、 一 s o 2 _基である化合物、 すなわち一般式
(XVII' ) で示される化合物は以下の反応工程式 1および反応工程式 2によ つて示される方法により、 製造することができる。
また、 一般式 （Π) で示される化合物のうち、 一般式 （π' )
Figure imgf000089_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）
で示される化合物は以下の反応工程式 3によって示される方法によっても製 造することができる。
反応工程式 1
Figure imgf000090_0001
脱 Boc
Figure imgf000090_0002
(xiv)
反応工程式 2
Figure imgf000091_0001
脱 Boc
(R45)n hrinq r0 -R43-A
反応工程式 3
Figure imgf000092_0001
(Π')
(各反応工程式中、 E 5は— 0—基、 — S—基、 —S O—基、 または S〇2 _ 基を表わし、 B o cは！；—ブトキシカルポ二ル基を表わし、 （B o c ) 2〇は ジ— t 一プチルジカーボネートを表わし、 R 4 6は単結合または C 1〜3アル キレン基を表わし、 R 47は水酸基または 2， 5—ジォキソピロリジン— 1一 ィルォキシ基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 前記反応工程式中の反応は公知の方法により行なわれる。 前記反応工程式 において、 出発物質として用いる化合物はそれ自体公知であるか、 あるいは 公知の方法により容易に製造することができる。
また、 本発明における他の出発物質および各試薬は、 それ自体公知である か、 または公知の方法により製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはゲイ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラ ムクロマトグラフィ一または洗浄、 再結晶等の方法により精製することがで きる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行な つてもよい。
[本発明化合物の薬理活性]
一般式 （I ) で示される本発明化合物が N型カルシウムチャネル阻害活性 を有することは、 以下の実験によって証明された。
N型カルシウムチャネル阻害活性：
FEBS Lett., (1988) 225, 178-182に記載の方法に準じて細胞を分化誘導し、蛍 光試薬 F u r a— 2 · AM (最終濃度 1 0 M) を 3 7 °Cで 3 0分間負荷し た後、 2 5 mM H E P E Sを含むクレプス緩衝液で置換し、 細胞懸濁液と した。 細胞懸濁液と二フエジピンおよび本発明化合物を含む溶液あるいは本 発明化合物を含まない溶液を 5分間インキュベーションした。 ついで塩化力 リウム溶液 （最終濃度 8 0 mM) を加えて細胞を脱分極させた後、 励起波長 3 4 0および 3 8 0 n mの UVを交互に照射した際の蛍光波長 5 0 0 n mの 強度を、 細胞内カルシウム測定装置 （日本分光、 CAF-110) を用いて測定し た。 細胞内へのカルシウム流入に対する本発明化合物 （最終濃度 の 阻害効果はピーク時の蛍光強度比変化量 （AR) から次式により算出した。
本発明化合物 （3 / M) カルシウム流入阻害効果 （％) =
( 1一本発明化合物を含む溶液を添加した群の の平均値 Z
本発明化合物を含まない溶液を添加した群の の平均値） X 1 0 0 結果を表 4 1に示す。 表 4 1 カルシウム流入
実施例食 阻害効果 （％)
2 9 5
また、 Pflugers Archives, (1981) 221， 85-100に記載されているパッチクラン プ法を用いて、 本発明化合物を測定した結果、 本発明化合物は 1 0 Mの濃 度で、 N型カルシウムチャネルを通過するバリウムイオンの移動 （カルシゥ ム電流）を明らかに阻害した。なお、測定に用いた細胞は FEBS Lett., (1988) 225, 178-182に準じて培養した。
[毒性]
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために 十分安全であると考えられる。 産業上の利用の可能性
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 N型カルシウムチャネルを阻害 することで、 脳梗塞、 一過性脳虚血発作、 心臓手術後の脳脊髄障害、 脊髄血 管障害、 ストレス性高血圧、 神経症、 てんかん、 喘息、 頻尿等の予防および Zまたは治療薬、 または鎮痛剤として有用である。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩、 酸付加塩、 また はその水和物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経 口または非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 l m gから 1000 m gの範囲 で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につ き、 O . l m gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ま しくは、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静 脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用 液剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラクト一ス、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤 ·乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、 調製される。 ま た無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無 菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェ ン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 ス プレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2，868，691号および同第 3,095,355 号に詳しく記載されている。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィ一による分離の箇所および T L Cに示されているカツコ 内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わ す。
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。 参考例
( 2 R) - 2 - t一ブトキシカルボニルアミノー 3—シクロへキシルメチル チォプロパン酸
Figure imgf000097_0001
L一システィン （1 3 3 m g ) のエタノール （1 0 m l ) 溶液に 2 N—水 酸化ナトリウム水溶液 （l.lm l ) 、 （プロモメチル） シクロへキサン （0.17 ml) を加え、 室温で 2.5時間撹拌した。 反応混合溶液に 2 N—水酸化ナト リゥム水溶液 （0.6m 1 ) 、 ジ— t—プチルジカーボネート （0.28m 1 ) を加 え、 1時間撹拌した。 エタノールを留去後、 1N—塩酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム：メタノール =19 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化 合物 （135mg) を得た。
TLC： R f 0.21 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 9 ： 1 ： 1 ) ；
NMR (CDC13 )： δ 4.42-4.28 (1H， m)， 3.01 (1H, dd， J=14.2, 5.2Hz)， 2.92 (1H， dd, J=14.2, 3.4Hz), 2.45 (2H, d， J=7.0Hz), 1.91-0.81 (20H, m)。 参考例 2
(2 S) - 2 - t—ブトキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメトキ シプロパン酸
Figure imgf000098_0001
(2 S) —3—ヒドロキシ— 2— t—ブトキシカルポニルァミノプロパン 酸 （lO.llg) のジメチルホルムアミド （200ml、 以下 DMFと略す） 溶 液に氷冷下、 水素化ナトリウム （60%， 3.95 g) を加え、 0 で 30分間 撹拌した。 反応混合溶液に氷冷下で、 （プロモメチル） シクロへキサン （9.0 ml) を滴下し、 ヨウ化テトラ— n—プチルアンモニゥム （910mg) を 加え、 室温で 23時間撹拌した。 さらに、 反応混合溶液に （プロモメチル） シクロへキサン （2.1m 1〉 を滴下後、 4時間撹拌し、 再度 （プロモメチル） シクロへキサン （2.1ml) を滴下後、 室温で 25時間撹拌した。 反応混合溶 液を濃縮後、 残留物を 1N—塩酸で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =97 : 3) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （2.52g) を得た。
TLC： R f 0.21 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 5.59-5.40 (1H, m), 4.46-4.27 (1H, m), 3.89-3.76 (1H, m), 3.64 (1H, dd， J=9.4, 4.6Hz), 3.27 (2H, d， J=6.2Hz), 1.79-0.79 (20H, m)。 実施例 1
(2 R) 一 N— (1—ベンジルピペリジン—4 _ィル） —2— t—ブトキシ カルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミド
Figure imgf000099_0001
参考例 1で製造した化合物 （726mg) および 4—アミノー 1—ベンジ ルビペリジン （0.47ml) の塩化メチレン （12ml) 溶液に、 氷冷下、 1 ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） —カルポジイミド ·塩酸塩 (527mg) および 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （421mg) を 順次加え、 3時間撹拌した。反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール： クロロホ ルム =3 ： 97) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （1.05g) を 得た。
TLC： R f 0.62 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 9) ；
NMR (CDC13 )： δ 7.34-7.22 (m， 5H)， 6.31 (d， J=7.8Hz, IH), 5.37 (d, J=6.0Hz, IH), 4.17-4.11 (m, IH), 3.86-3.74 (m, 1H)， 3.49 (s, 2H)， 2.94 (dd, J=13.5， 5.4Hz, 1H)， 2.80-2.73 (m, 3H), 2.47 (dd, J=12.6， 6.9Hz， IH), 2.43 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H)， 2.19-2.10 (m, 2H)， 1.95-1.60 (m, 8H)， 1.58-1.38 (m， 13H), 1.30-1.05 (m, 3H), 1.00- 0.85 (m， 2H)。 実施例 1 (1) 〜実施例 1 (30)
実施例 1において、 参考例 1または参考例 2で製造した化合物に、 4ーァ ミノー 1一ベンジルピペリジンまたはそれに相当するァミン誘導体を実施例 1と同様の目的の操作で反応させることにより、以下の本発明化合物を得た。 実施例 1 (1)
(2 R) -N- (4—ヒドロキシベンジル） — 2— t—ブトキシカルボニル アミノー 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミド
Figure imgf000100_0001
TLC： R f 0.52 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ;
NMR (CDC13) ： (5 7.13-7.06 (2H, m), 6.78-6.67 (3H, m), 6.20 (IH, s), 5.38 (1H， d， J=7.2Hz), 4.36 (2H, d， J=6.0Hz), 4.29-4.19 (IH, m)， 2.96 (1H， dd, J=14.0, 6.0Hz), 2.83 (1H， dd, J=14.0, 6.6Hz), 2.42 (2H， d, J=6.6H z), 1.85-0.78 (20H, m)。 実施例 1 (2)
(2 S) — N— (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル） — 2— t—ブトキシ 力ルポニルァミノ— 3—シクロへキシルメトキシプロパンアミド
Figure imgf000101_0001
TLC ： R f 0.23 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 19) ；
NMR (CDC13) ： (5 7.37-7.23 (m, 5H), 6.47-6.35 (m， 1H)， 5.45-5.32 (m, IH), 4.20-4.10 (m， 1H)， 3.88-3.73 (m， 2H)， 3.50 (s, 2H)， 3.50-3.40 (m， 1H)， 3.26 (d， J=6Hz, 2H)， 2.84-2.72 (m， 2H)， 2.22-2.10 (m, 2H)， 1.95-1.84 (m, 2H), 1.76-1.61 (m， 5H)， 1.50-1.37 (m， 12H), 1.31-1.06 (m， 3H)， 1.00-0.83 (m， 2H)。 実施例 1 (3)
(2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン _ 4一ィルメチル） _2— t—ブ トキシカルボニルァミノー 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミド
Figure imgf000101_0002
TLC： R f 0.41 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 9) ；
NMR (CDC13)： δ 7.31-7.20 (m， 5H)， 6.47 (t, J=5.4Hz, IH), 5.36 (d, J=7.2Hz, 1H)， 4.16 (dd, J=12.6, 7.5Hz, IH), 3.49 (s, 2H), 3.23-3.09 (m， 2H)， 2.95 (dd, J=14.1, 5.7Hz, IH), 2.90-2.86 (m， 2H)， 2.78 (dd, J=14.1, 7.2Hz, 1H)， 2.47 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H)， 2.42 (dd, J=12.6, 6.6Hz, 1H)， 1.99-1.90 (m, 2H)， 1.84-1.65 (m, 7H), 1.55-1.05 (m, 16H)， 0.98-0.86 (m, 2H)。 実施例 1 (4)
(2R) -N- (3—メトキシメトキシ一 4—メトキシベンジル） 一 2— t —ブトキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミ ド、
Figure imgf000102_0001
TLC ： R f 0.36 (へキサン：酢酸ェチル =2 : 1) ；
NMR (CDC13) ： (5 7.07 (d, J=1.8Hz, IH), 6.93 (dd, J=8.4, 1.8Hz, IH), 6.84 (d, J=8.4Hz, IH), 6.65 (t, J=6.0Hz, 1H)， 5.37 (d, J=6.6Hz, IH), 5.23 (s， 2H)， 4.38 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.29-4.19 (m, IH), 3.87 (s， 3H)， 3.52. (s, 3H), 2.98. (dd, J=13.8， 5.4Hz, 1H)， 2.82 (dd, J=13.8, 7.0Hz, 1H)， 2.52-2.35 (m， 2H)， 1.86-1.59 (m， 5H), 1.53-1.36 (m, 10H), 1.34-0.80 (m， 5H)。 実施例 1 (5)
(2 R) -N- (1— (4ーメトキシベンジル） ピぺリジン一 4ーィルメチ ル） 一 2— t—ブトキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオ プロパンアミド
Figure imgf000103_0001
T L C : R f 0.39 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9) ；
NMR (CDC13) ： S 7.25-7.19 (m, 2H), 6.89-6.81 (m, 2H), 6.48 (t, J=5.8Hz, 1H)， 5.35 (d, J=7.4Hz, IH), 4.21-4.11 (m， IH), 3.80 (s， 3H)， 3.46 (s， 2H), 3.19-3.11 (m， 2H)， 3.00-2.72 (m， 4H)， 2.44 (d， J=6.6Hz, 2H)， 2.04-0.79 (m, 27H)。 実施例 1 (6)
(2 R) — N_メチル— N— (1—べンジルピロリジン— 3—ィル） —2— tーブトキシカルポニルァミノ一 3—シク口へキシルメチルチオプロパンァ ^ド
Figure imgf000103_0002
TLC： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.33-7.20 (m， 5H)， 5.17-4.68 (m， 2H)， 3.73-3.49 (m, 2H)， 3.16 and 2.91-2.03 (m, 12H), 1.98-1.59 (m, 6H), 1.48-0.80 (m， 15H)。 実施例 1 (7)
(2 R) — N— （1— (4ーメトキシベンジル） ピぺリジン一 4—ィル） 一 2一 t—ブトキシカルボニルァミノ一 3—シクロへキシルメチルチオプロパ ンアミド
Figure imgf000104_0001
TLC : R f 0.37 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.25-7.18 (m, 2H), 6.89-6.82 (m, 2H), 6.31 (d, J=8.4Hz, IH), 5.36 (d， J=7.4Hz, 1H)， 4.19-4.09 (m, 1H)， 3.91-3.70 (m， 4H)， 3.43 (s， 2H), 2.94 (dd, J=13.6， 5.2Hz, IH), 2.81-2.71 (m, 3H)， 2.45 (d, J=6.6Hz, 2H)， 2.19-2.05 (m， 2H), 1.85-0.81 (m， 24H) 実施例 1 (8)
(2 R) -N- (1— (4ーメトキシベンゾィル） ピぺリジン一 4 Γル） - 2 - t—ブトキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオプロ パンアミド
Figure imgf000104_0002
TLC： R f 0.17 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) ；
NMR (CDClJ ： δ 7.40-7.33 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.45 (± J=7.5Hz, IH), 5.35 (d， J=7.5Hz, IH), 4.16 (dd, J=12.9, 7.2Hz), 4.09-3.93 (m， 1H)， 3.83 (s, 3H), 3.14-3.04 (m， 2H)， 2.95 (dd, J=13.8， 5.4Hz， 1H)， 2.78 (dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H)， 2.47 (dd, J=13.8， 7.2Hz, 1H)， 2.43 (dd, J=13.8, 6.9Hz, 1H)， 2.03-1.91 (m, 2H)， 1.85-1.78 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 4H)， 1.54-1.38 (m, 13H), 1.30-1.06 (m， 3H)， 1.00-0.85 (m，
実施例 1 ( 9 )
( 2 R ) - N - ( 1— ( 4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィルメチ ル） 一 2— t—ブトキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオ プロパンアミド
Figure imgf000105_0001
T L C : R f 0.28 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 1 9 ) ；
NM R (CDC13) ： δ 7.31-7.20 (m, 2H), 7.05-6.93 (m, 2H), 6.48 (t, J=5.8Hz, IH), 5.36 (d, J=7.2Hz, 1H)， 4.17 (td， J=7.0， 5.4Hz, 1H)， 3.46 (s, 2H)， 3.20-3.13 (m, 2H)， 3.00-2.73 (m， 4H)， 2.45 (d， J=6.6Hz, 2H), 2.00-0.78 (m, 27H)。 実施例 1 ( 1 0 )
N— ( ( 1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ一 1— ( 4—ベンジルピぺ ラジン一 1—ィルカルポニル） ェチル） カルバミド酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000106_0001
TLC : R f 0.45 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CD 3 OD) ： δ 7.34-7.22 (m, 5H), 4.70 (t, J=6.9Hz, 1H)， 3.74-3.44 (m, 6H)， 2.83 (dd, J=13.5, 6.9Hz, IH), 2.63 (dd, J=13.5， 6.9Hz, IH), 2.57-2.41 (m, 6H), 1.86-1.64 (m, 5H)， 1.50-1.36 (m， 10H), 1.33-1.09 (m, 3H)， 1.01-0.87 (m， 2H)。 実施例 1 (1 1)
N- ( ( 1 R) 一 2—シクロへキシルメチルチオ— 1 _ (4—ジフエ二ルメ チルピペラジン— 1—ィルカルボニル） ェチル） 力ルバミド酸 · t—ブチル エステル
Figure imgf000106_0002
TLC ： R f 0.22 (酢酸ェチル：クロ口ホルム = 1 : 39) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.41 (d, J=7.5Hz, 4H), 7.28 (d, J=7.5Hz, 4H), 7.21-7.17 (m, 2H)， 5.42 (d， J=10.2Hz, 1H)， 4.76-4.68 (m， 2H), 4.23 (s, 2H), 3.69-3.50 (m, 4H)， 2.81 (dd, J=14.4, 9.0Hz, 1H)， 2.68 (dd, J=14.4, 6.9Hz, IH), 2.46-2.32 (m， 6H)， 1.86- 1.57 (m, 5H), 1.49-1.34 (m， 10H), 1.30-1.05 (m, 3H), 0.98-0.83 (m, 2H)。 実施例 1 (12)
(2 R) — N— （2—べンジルアミノエチル） _ 2— t—ブトキシカルポ二 ルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミド
Figure imgf000107_0001
TLC： R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.34-7.22 (m， 5H)， 6.88-6.72 (br， 1H)， 4.25-4.15 (m， 1H)， 3.79 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H)， 2.94 (dd, J=13.6， 5.6Hz, IH), 2.85-2.75 (m， 3H), 2.43 (d， J=6.6Hz, 2H), 1.86-1.58 (m， 5H)， 1.55-1.35 (m， 10H), 1.33-0.81 (m， 5H)。 実施例 1 (13)
N- ( ( 1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ— 1一 （4— (4ーメトキ シフエ二ル） ピぺラジン— 1 rルカルポニル） ェチル） カルバミド酸 ' t 一ブチルエステル
Figure imgf000107_0002
TLC： R f 0.33 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) ；
NMR (CDC13) ： <5 6.92-6.83 (m, 4H), 5.43 (d, J=9.0Hz, IH), 4.82 (dd, J 15.0, 7.5Hz, IH), 3.83-3.72 (m, 7H), 3.15-3.04 (m, 4H)， 2.87 (dd, J=13.5, 7.2Hz, IH), 2.75 (dd, J=13.5, 6.0Hz, IH), 2.44 (d， J=6.9Hz, 2H), 1.88-0.85 (m， 20H)。 実施例 1 (14)
(2 R) — N— (1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン— 4—ィル） ― 2 - t—ブトキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオプロパ ンアミド
Figure imgf000108_0001
TLC ： R f 0.33 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) ；
NMR (CDC13) ： 6 Ί -1.23 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.32 (d, J=7.8Hz, IH), 5.37 (d， J=6.6Hz, 1H)， 4.14 (dd, J=12.9， 6.6Hz, IH), 3.86-3.73 (m， 1H)， 3.45 (s, 2H)， 2.94 (dd, J=13.8, 5.4Hz, IH), 2.80-2.73 (m， 3H), 2.47 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H)， 2.43 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H)， 2.17-2.08 (m， 2H), 1.95-1.60 (m, 7H), 1.55-1.38 (m， 12H), 1.30-1.05 (m， 3H)， 1.00-0.85 (m， 2H)。 実施例 1 (1 5)
(2 R) 一 N— ( 1 - (4—フルォ口べンゾィル） ピぺリジン一 4 _ィル） - 2 - t一ブトキシカルボニルァミノ— 3 _シクロへキシルメチルチオプロ パンアミド
Figure imgf000109_0001
TLC : R f 0.33 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.44-7.37 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.46 (d, J=7.5Hz, IH), 5.35 (d, J=6.9Hz, IH), 4.52 (br.s, IH), 4.20-4.13 (m， 1H)， 4.07-3.96 (m, IH), 3.75 (br.s, 1H)， 3.22-3.00 (m， 2H)， 2.95 (dd, J=13.8, 5.4Hz, 1H)， 2.78 (dd, J=13.8, 7.2Hz, 1H)， 2.51-2.39 (m， 2H), 2.08-1.60 (m， 7H), 1.54-1.06 (m， 15H), 1.00-0.84 (m， 2H)。 実施例 1 (16)
N- ( (1 R) 一 2—シクロへキシルメチルチオ— 1_ (4— (ピリジン— 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィルカルポニル） ェチル） カルバミド酸' t— ブチルエステル
Figure imgf000109_0002
TLC : R f 0.73 (酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.23-8.20 (m, 1H)， 7.56-7.47 (m， 1H)， 6.71-6.64 (m, 2H)， 5.44 (d， J=8.8Hz, IH), 4.82 (dd, J=14.6, 6.6Hz, 1H)， 3.83-3.52 (m， 8H)， 2.88 (dd, 801
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{ 0/66df/i:)d O.fOO/00 OM 1H)， 2.46-2.42 (m, 2H), 2.21-2.07 (m， 2H), 1.87-1.07 (m， 20H), 0.99-0.86 (m， 2H)。 実施例 1 (20)
(2 R) -N- (4一 (Ν' 一メチル— N' —フエニルァミノ） ベンジル） - 2 - t—ブトキシカルポニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオプロ パンアミド
Figure imgf000112_0001
TLC : R f 0.55 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) ；
NMR (CDC13) ： S 7.31-7.24 (m， 2H), 7.21-7.15 (m， 2H)， 7.04-6.93 (m, 5H), 6.64 (t， J=5.1Hz, 1H)， 5.36 (d， J=6.0Hz, IH), 4.40 (d， J=5.4Hz， 2H), 4.24 (dd, J=12.9, 6.6Hz, 1H)， 3.30 (s, 3H)， 2.99 (dd, J=14.1， 5.7Hz, 1H)， 2.82 (dd, J=14.1, 6.9Hz, 1H)， 2.46 (dd, J=12.6, 6.9Hz, 1H)， 2.41 (dd, J=12.6， 6.9Hz, IH), 1.85-0.83 (m, 20H)。 実施例 1 (2 1)
(2 R) — N— ( (4ーメトキシフエ二ル） ァミノ） 一 2— t—ブトキシカ ルポニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミド
Figure imgf000112_0002
TLC : R f 0.26 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) NMR (CDC13)： δ 8.22 (s, 1H)， 6.86-6.76 (m， 4H)， 6.05-5.90 (b， 1H)， 5.36 (d, J=8Hz, 1H)， 4.35-4.25 (ra, 1H)， 3.76 (s, 3H), 2.95 (dd, J=14， 6Hz, 1H)， 2.84 (dd, J=14, 8Hz, 1H)， 2.45 (d， J=8Hz, 2H)， 1.85-1.55 (m, 5H)， 1.55-1.35 (m， lOH), 1.32- 1.03 (m， 3H), 1.00-0.84 (m， 2H)。 実施例 1 ( 2 2 )
( 2 R) 一 N—ァミノ— N—ベンジル— 2— t一ブトキシカルポニルァミノ - 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミド
Figure imgf000113_0001
T L C : R f 0.28 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2 ) ；
NMR (CDCI3)： <5 7.77 (s， 1H), 7.42-7.25 (m， 5H)， 5.32-5.22 (d, J=8Hz, IH), 5.00-4.75 (b， IH), 4.23-4.13 (m， 1H)， 3.98 (s, 2H)， 2.91 (dd, J=14, 6Hz, IH), 2.78 (dd, J=14, 8Hz, 1H)， 2.50-2.35 (m， 2H), 1.85-1.55 (m, 5H)， 1.50-1.35 (m, 10H), 1.35-1.04 (m, 3H), 1.00-0.83 (m, 2H)。 実施例 1 ( 2 3 )
( 2 S ) 一 N— ( 1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） — 2— t—ブトキシ カルボニルアミノー 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミド
Figure imgf000114_0001
T L C : R f 0.40 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 9 ) ；
NMR (CDC13)： δ 7.34-7.20 (m, 5H), 6.32 (d， J=7.8Hz, IH), 5.37 (d, J=7.0Hz, IH), 4.19-4.07 (m， IH), 3.90-3.71 (m， 1H)， 3.49 (s， 2H), 2.94 (dd, J=13.6, 5.6Hz, 1H)， 2.84-2.69 (m， 3H)， 2.45 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.21-2.08 (m， 2H), 1.95-0.79 (m,
実施例 1 ( 2 4 )
( 2 R) —N— （1一ベンジルピペリジン一 4 Γル） — 2— t—ブトキシ カルボニルアミノー 3—シクロペンチルメチルチオプロパンアミド
Figure imgf000114_0002
T L C : R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 ) ；
NM R (CDC13)： δ 7.32-7.20 (m, 5H)， 6.32 (d, J=8.2Hz, IH), 5.37 (d, J=7.4Hz, IH), 4.20-4.10 (m， 1H)， 3.90-3.71. (m， 1H)， 3.49 (s， 2H)， 2.96 (dd, J=13.8， 5.4Hz, 1H)， 2.83-2.73 (m, 3H)， 2.57 (d， J=6.4Hz, 2H)， 2.21-1.68 (m， 7H), 1.66-1.40 (m, 15H), 1.28-1.13 (m, 2H)。 実施例 1 (25)
(2 R) 一 N— (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一 2— t —ブトキシ カルポニルアミノー 3—シクロへプチルメチルチオプロパンアミド
Figure imgf000115_0001
TLC : R f 0.32 (塩化メチレン：メタノール = 19 : 1) ；
NMR(CDC13)： δ 7.40-7.20 (m, 5H), 6.31 (d， J=8.0Hz, IH), 5.36 (d, J=7.0Hz, 1H)， 4.19-4.09 (m， 1H)， 3.89-3.70 (m， 1H)， 3.49 (s, 2H)， 2.94 (dd, J=13.4， 5.4Hz, 1H)， 2.81-2.71 (m, 3H), 2.48 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H)， 1.92-1.13 (m，
実施例 1 (26)
(2 R) — N— (1—ベンジルピペリジン _4一^ Γル） —N—メチル—2— t 一ブトキシカルボニルアミノー 3—シクロへキシルメチルチオプロパンァ ミド
Figure imgf000115_0002
TLC : R f 0.46 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 19) NMR (CDCI3) ： δ 7.36-7.20 (m, 5H), 5.39 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.83-4.72 (m, 1H)， 4.51-4.40 and 3.87-3.73 (m, 1H)， 3.52 (s， 2H), 3.04-2.66 (m, 7H)， 2.44-2.41 (m, 2H)， 2.16-0.84 (m, 26H)。 実施例 1 (27)
(2 R) -N- (2—ァセトキシェチル） —N— (1—ベンジルピペリジン 一 4—ィル） 一 2— t—ブトキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメ チルチオプロパンアミド
Figure imgf000116_0001
TLC : R f 0.42 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 19) ；
NMR (CDCI3) ： 6 7.38-7.20 (m, 5H)， 5.36-5.26 (m， 1H)， 4.38-4.09 (m, 2H), 3.87-3.24 (m, 5H)， 3.06-2.65 (m, 4H)， 2.44-2.38 (m, 2H)， 2.16-0.80 (m， 29H)。 実施例 1 (28)
(2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一 2— t—ブトキシ カルボニルァミノ一 3—シクロへキシルメチルチオ一 3—メチルブタンアミ F
Figure imgf000117_0001
TLC： R f 0.34 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 19) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.38-7.20 (m, 5H), 6.65-6.55 (m, IH), 5.66-5.57 (m, IH), 4.14-4.04 (m， 1H)， 3.89-3.75 (m, IH), 3.49 (s， 2H)， 2.83-2.72 (m， 2H)， 2.49 (d， J=7Hz, 2H), 2.21-2.09 (m， 2H), 1.98-1.60 (m， 7H)， 1.60-1.33 (m， 15H)， 1.33-1.10 (m, 6H)， 1.05-0.88 (m， 2H)。 実施例 1 (29)
N— ( (1 R) 一 2—シクロへキシルメチルチオ— 1— (4— (N， —ベン ジル— N' —トリフルォロアセチルァミノ） ピぺリジン一 1ーィルカルポ二 ル） ェチル） カルバミド酸' t一ブチルエステル
Figure imgf000117_0002
TLC： R f 0.60 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) ；
NMR (CDC13 ) ： δ 7.41-7.11 (m, 6H)， 5.39-5.23 (m, 1H)， 4.84-4.48 (m, 4H)， 4.34-3.93 (m， 2H)， 3.21-2.23 (m， 6H)， 1.98-0.75 (m， 23H)。 実施例 1 (30) N— ( (1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ一 1— (4— (N， 一ベン ジル— N' —メチルァミノ） ピぺリジン— 1ーィルカルポニル） ェチル） 力 ルバミド酸 · t一ブチルエステル
Figure imgf000118_0001
TLC : R f 0.26 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 49) ；
NMR (CDClg) ： δ 7.40-7.20 (m, 5H), 5.44 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.86-4.56 (m,
2H)， 4.16-3.99 (m, 1H)， 3.58 (s， 2H)， 3.16-2.40 (m, 7H)， 2.19 (s， 3H)， 2.00-0.80 (m，
24H 参考例 3
(2 R) -N- (1一ベンジルピペリジン一 4 Γル） 2—アミノー 3— シクロへキシルメチルチオプロパンアミド · 2塩酸塩
Figure imgf000118_0002
•2HCI 実施例 1で製造した化合物 （933mg) のジォキサン （2ml) 溶液に 4N—塩酸—ジォキサン （10ml) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反 応混合溶液を濃縮し、 粗製の標題化合物 （916mg) を得た。 この化合物 は精製することなく次の反応に用いた, 実施例 2
(2 R) — N— （1一ベンジルピペリジン—4—ィル） 一3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( (4R) 一 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン —4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000119_0001
参考例 3で製造した化合物 （916mg) および （4R) — 3— t—ブト キシカルポ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルボン酸 （0.30ml ) の塩化メチ レン （11ml) 溶液に、 氷冷下、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノ プロピル） —カルポジイミド *塩酸塩 （495mg) および 1—ヒドロキシ ベンゾトリアゾール （396mg) を順次加え、 3時間撹拌した。 反応混合 溶液を水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （メタノール：クロ口ホルム =3 ： 97) で精製し、 下記物 性値を有する本発明化合物 （1.17 g) を得た。
TLC： R f 0.44 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ；
NMR (CDC13 ) ： δ 7.34-7.21 (5H， m)， 7.15 (1H, d, J=6.6Hz), 6.77 (1H, br.s), 4.67-4.40 (4H, m)， 3.81-3.69 (1H， m), 3.49 (2H, s), 3.35-3.12 (3H, m)， 2.82-2.69 (3H， m)， 2.49-2.37 (2H， m), 2.16-2.09 (2H， m)， 1.93-1.36 (19H, m)， 1.30-1.05 (3H， m), 0.96-0.85 (2H, m)。 実施例 3〜実施例 3 (36)
実施例 1〜実施例 1 (30)で製造した化合物を、参考例 3—実施例 2 (実 施例 2においては、 （4R) — 3 _ t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4ーィルカルボン酸または相当する誘導体を用いた） と同様の目的の操作に 付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。 なお、 実施例 3 (36) の化 合物を製造するにおいて、 （+ ) — 3— t—ブトキシカルポ二ルチアゾリジ ンー 2—ィルカルボン酸を用いた。 実施例 3
(2 R) — N— （4—ヒドロキシベンジル） — 3—シクロへキシルメチルチ ォ— 2— ( (2RS) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン— 2—ィ ルカルポニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000120_0001
TLC : f 0.36 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.12 (2H， d， J=8.4Hz), 6.71 (2H， d， J=8.4Hz)， 5.22 (1Η， br.s), 4.53-4.44 (1H， m), 4.34 (1H， d, J=14.8Hz), 4.23 (1H， d, J=14.8Hz), 3.98-3.86 (IH, m)， 3.77-3.64 (IH, m)， 3.34-2.69 (4H， m)， 2.42 (2H， d, J=7.0Hz), 1.90-0.83 (20H， m)。 実施例 3 (1)
(2 R) -N- (4ーヒドロキシベンジル） — 3—シクロへキシルメチルチ ォー 2— ( (4R) 一 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン— 4ーィル 力ルポニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000121_0001
T L C : R f 0.44 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1 )
NMR (CD3OD) δ 7.12 (2Η, d J=8.4Hz), 6.74-6.68 (2H, m 4.65-4.44 (4H， m), 4.31 (1H， d， J=14.8Hz), 4.23 (1H d， J=14.8Hz), 3.35 (1H dd, J=12.2, 7.4Hz), 3.12 (1H dd, J=12.2, 4.8Hz), 2.99-2.68 (2H m), 2.41 (2H d, J=7.0Hz), 1.88-0.81 (20H， m)o 実施例 3 ( 2 )
( 2 R) — N— （1一ベンジルピペリジン— 4—ィルメチル） 一 3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— ( ( 4 R) — 3— t —ブトキシカルボ二ルチアゾ リジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000121_0002
T L C R f 0.28 (メタノール： クロ口ホルム = 1 1 9 ) ；
NM R (CDC13) δ 7.32-7.20 (5H， m)， 7.11 (1H， d, J=8.1Hz), 6.96 (1H， br.s), 4.65-4.44 (4H， m)， 3.49 (2H， s)， 3.30-3.20 (4H， m)， 3.08-2.93 (IH, m), 2.91-2.81 (2H, m), 2.74 (1H， dd, J=13.8, 6.6Hz), 2.49-2.32 (2H， m )， 1.98-1.88 (2H, m)， 1.84-1.04 (23H, m), 0.98-0.82 (2H， m)。 実施例 3 (3)
(2 R) — N— (3—ヒドロキシ一 4—メトキシベンジル） 一 3—シクロへ キシルメチルチオ一 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリ ジン一 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000122_0001
TLC： R f 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (CD 3 OD) ： 6 6.86-6.70 (3H, m), 4.65-4.45 (4H, m)， 4.25 (2H， s), 3.81 (3H， s)， 3.35 (1H， dd, J=7.2, 12.0Hz), 3.12 (1H， dd, J=4.8, 12.0Hz), 3.03-2.67 (2H， br), 2.41 (2H， d, J=7.0Hz), 1.84-1.58 (5H， m)， 1.53-1.34 (10H, m)， 1.32-0.83 (5H, m)。 実施例 3 (4)
(2 R) 一 N— (1— (4—メトキシベンジル） ピぺリジン一 4—ィルメチ ル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— （ （4R) _ 3— t—ブトキシ カルボ二ルチアゾリジン— 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000122_0002
TLC R f 0.44 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9) ；
NMR (CDC13) δ 7.22 (2Η, d, J=8.7Hz), 7.11 (1H, d, J=8.1Hz), 6.97 (1H, br.s), 6.87-6.82 (2H m), 4.65-4.45 (4H, m)， 3.80 (3H, s), 3.45 (2H, s)， 3.30-3.21 (4H, m)， 3.04-2.86 (3H, m)， 2.74 (1H， dd, J=13.8, 6.3Hz), 2.48-2.34 (2H， m), 1.98-0.82 (27H, m)。 実施例 3 (5)
(2 R) — N—メチル _N— (1—ベンジルピロリジン— 3—ィル） 一 3— シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカルボニル チアゾリジン— 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000123_0001
TLC： R f 0.46 (塩化メチレン：メタノール = 19 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.33-7.22 (m, 5H)， 7.19-6.79 (br, 1H)， 5.24-4.97 (br, 1.5H), 4.83-4.52 (br, 2.5H), 4.38 (d, J=9.6Hz, 1H)， 3.71-3.64 (m, 1H)， 3.50 (d， J=12.9Hz, 1H)， 3.37-3.16 (m， 3.5H), 2.96-2.11 (m, 10.5H), 1.93-1.64 (m， 6H)， 1.48-1.33 (m, 10H), 1.28-0.81 (m， 5H)。 実施例 3 (6)
(2 R) -N- (1— (4ーメトキシベンジル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (4R) 一 3— t—ブトキシカルポ 二ルチアゾリジン一 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000124_0001
T L C : R f 0.34 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9 ) ；
NMR (CDC13) δ 7.25-7.21 (m 2H), 7.14 (d J=6.6Hz 1Η)， 6.87-6.83 (m 2H)， 6.72 (br.s, IH), 4.66-4.43 (m, 4H)， 3.81-3.67 (m 4H)， 3.44 (s, 2H)， 3.35-3.14 (m, 3H)， 2.81-2.69 (m, 3H), 2.50-2.35 (m 2H), 2.16-2.05 (m, 2H)， 1.94- 1.35 (m, 19H), 1.30-1.04 (m 3H)， 0.98-0.83 (m, 2H)。
実施例 3 ( 7 )
( 2 R) — N— （1— ( 4ーメトキシベンゾィル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( ( 4 R) —3— t—ブトキシカル ボニルチアゾリジン一 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000124_0002
T L C R f 0.36 (酢酸ェチル） ；
NM R (CDC13) ： δ 7.38-7.34 (m 2H)， 7.12 (d, J=6.6Hz, 1H)， 7.04 (br.s, 1H)， 6.91-6.87 (m, 2H)， 4.64-4.48 (m, 4H)， 4.05-3.92 (m, IH), 3.83 (m, 3H)， 3.37-3.25 (m, 3H)， 3.16-2.97 (m, 2H)， 2.75 (dd J=13.8, 5.7Hz, 1H)， 2.47-2.34 (m, 2H), 2.06-1.35 (m， 21H), 1.31-1.06 (m， 3H), 0.98-0.83 (m， 2H)。 実施例 3 (8)
(2 S) — N— (1—ベンジルピペリジン一 4 Γル） —3—シクロへキシ ルメトキシ— 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン— 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000125_0001
T L C : R f 0.19 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 19) ；
NMR (CDC13)： δ 7.40-7.20 (m, 5H)， 6.99 (d, J=7Hz, 1H)， 6.83-6.65 (m, IH), 4.67-4.54 (m， 2H)， 4.45-4.36 (m, 2H), 4.02-3.87 (m， IH), 3.85-3.70 (m， IH), 3.54- 3.40 (m, 3H), 3.33-3.15 (m， 4H)， 2.87-2.74 (m， 2H)， 2.20-2.05 (m， 2H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 5H)， 1.62-1.40 (m, 12H), 1.31-1.06 (m, 3H), 1.00-0.82 (m， 2H)。 実施例 3 (9)
(2R) -N- (2—べンジルアミノエチル） — 3—シクロへキシルメチル チォ一 2— ( (4R) 一 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン— 4—ィ ルカルポニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000126_0001
T L C : R f 0.37 (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1 ) ；
NM R (CD 3 OD) ： δ 7.36-7.21 (m， 5H)， 4.62 (d， J=9.0Hz, 1H)， 4.61-4.54 (br, 1H)， 4.45 (d, J=9.0Hz, 1H)， 4.42 (t， J=6.9Hz, 1H)， 3.75 (s， 2H)， 3.48-3.27 (m， 3H)， 3.13 (dd, J=12.0， 4.8Hz, 1H)， 2.96-2.75 (br, 2H)， 2.74 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.42 (d, J=6.9Hz, 2H)， 1.84-1.61 (m, 5H), 1.57-1.34 (m, 10H)， 1.32-1.08 (m, 3H), 0.99-0.86 (m, 2H)。 実施例 3 ( 1 0 )
( 4 R) 一 N— ( ( 1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ— 1 _ ( 4—ベ ンジルピペラジン一 1—ィルカルポニル） ェチル） — 3— t—ブトキシカル ボニルチアゾリジン一 4—ィルカルボキサミド
Figure imgf000126_0002
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール = 1 9 ： 1 ) ；
NM R (CD3OD) ： δ 7.33-7.22 (m, 5H), 4.99 (t, J=6.9Hz, IH), 4.64-4.52 (m, 2H)， 4.46 (d， J=9.0Hz, IH), 3.72-3.43 (m， 6H)， 3.41-3.29 (br, IH), 3.10 (dd, J=12.0, 4.5Hz, 1H)， 2.92 (dd, J=13.5, 7.5Hz, 1H)， 2.68 (dd, J=13.5, 6.3Hz, 1H)， 2.52-2.42 (m， 6H)， 1.85-1.63 (m, 5H), 1.52-1.36 (m, 10H), 1.33-1.09 (m， 3H)， 1.03-0.87 (m， 2H)。 実施例 3 (11)
(4R) — N— ( (1 R) 一 2—シクロへキシルメチルチオ— 1 (4—ジ フエニルメチルピペラジン— 1—ィルカルボニル） ェチル） 一 3 tーブ卜 キシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルボキサミド
Figure imgf000127_0001
TLC : R f 0.38 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) ；
NMR (CDC13)： (5 7.48-6.90 (m， 11H), 5.04-4.97 (m， 1H)， 4.84-4.55 (m, 2H)， 4.38 (d， J=9.3Hz, 1H)， 4.24 (s， 1H)， 3.77-3.52 (m, 4H)， 3.40-3.34 (m， 1H)， 3.26-3.14 (m， IH), 2.85 (dd, J =13.5, 6.9Hz, IH), 2.70 (dd, J=13.5, 5.4Hz, 1H)， 2.45-2.34 (m， 6H)， 1.84-1.32 (m， 15H), 1.29-1.04 (m, 3H)， 0.98-0.82 (m, 2H)。 実施例 3 (12)
(4R) — N— ( (1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ一 1— (4一 （4 —メトキシフエ二ル） ピぺラジン— 1—ィルカルポニル） ェチル） — 3— t 一ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4ーィルカルポキサミド
Figure imgf000128_0001
TLC : R f 0.45 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.15 (br.s, IH), 6.92-6.83 (m, 4H), 5.13-5.07 (m, IH), 4.72-4.66 (m， 2H)， 4.40 (d， J=9.3Hz, IH), 3.85-3.71 (m， 7H)， 3.37 (dd, J=11.4, 2.7Hz, 1H)， 3.28-3.17 (m, 1H)， 3.12-3.03 (m, 4H), 2.90 (dd, J=13.5, 7.2Hz， 1H)， 2.76 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H)， 2.44 (d, J=6.6Hz, 2H), 1.86-1.59 (m， 5H)， 1.54-1.36 (m, 10H), 1.29-1.05 (m， 3H), 0.98-0.85 (m， 2H)。 実施例 3 (13)
(2 R) — N— （1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一4—ィル） 一
3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) — 3_ t—ブトキシカルボ 二ルチアゾリジン— 4ーィルカルポニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000128_0002
TLC： R f 0.56 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.32-7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J=6.9Hz, IH), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.79 (br.s, 1H)， 4.67-4.40 (m, 4H)， 3.82-3.68 (m, 1H)， 3.45 (s, 2H)， 3.35-3.16 (m, 3H)， 2.79-2.69 (m, 3H)， 2.50-2.34 (m, 2H)， 2.16- 2.06 (m， 2H), 1.93-1.36 (m, 19H), 1.30-1.04 (m, 3H), 0.98-0.82 (m, 2H)。 実施例 3 (14)
(2 R) 一 N— (1— (4—フルォロベンゾィル） ピペリジン— 4 fル） — 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカル ポニルチアゾリジン— 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000129_0001
T L C R f 0.50 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13) δ 7.43-7.36 (m, 2H 7.12-7.05 (m, 4H 4.63-4.48 (m, 5H 4.07-3.94 (m, 1H 3.73 (br.s, IH), 3.37-3.25 (m 3H 3.07 (br.s, 2H 2.75 (dd, J=14.1, 6.0Hz, 1H 2.47-2.34 (m 2H 2.05-1.36 (m 19H), 1.32-1.05 (m 3H), 0.98- 0.82 (m 2H 実施例 3 (15)
(4R) 一 N— ( (1 R) —2—シクロへキシルメチルチオ一 1— (4— (ピ リジン— 2—ィル） ピぺラジン— 1ーィルカルボニル） ェチル） 一 3— t— ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4ーィルカルボキサミド
Figure imgf000130_0001
TLC ： R f 0.42 (酢酸ェチル：へキサン =2 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.22-8.19 (m， 1H)， 7.55-7.49 (m， 1H)， 7.26 (br.s, 1H)， 6.70-6.65 (m， 1H)， 5.14-5.07 (m, IH), 4.86-4.50 (m, 2H)， 4.40 (d， J=9.3Hz, 1H)， 3.84-3.54 (m， 8H)， 3.38 (dd, J=11.7, 2.7Hz， 1H)， 3.26- 3.16 (m, IH), 2.91 (dd, J=13.5， 7.2Hz, 1H)， 2.77 (dd， J=13.5， 5.7Hz, 1H)， 2.44 (d， J=6.9Hz, 2H), 1.85-1.58 (m, 5H)， 1.54-1.35 (m, 10H), 1.28-1.05 (m, 3H), 0.98-0.83 (m, 2H)。 実施例 3 (16)
(4R) -N- ( (1 R) _ 2—シクロへキシルメチルチオ— 1 - (4一 （ピ リジン一 4—ィル） ピぺラジン— 1—ィルカルポニル） ェチル） - 3 ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4ーィルカルポキサミド
Figure imgf000130_0002
TLC ： R f 0.42 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 19) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.33-8.31 (m, 2H), 7.10 (br.s, IH), 6.68-6.66 (m, 2H), 5.12-5.04 (m， 1H)， 4.79-4.50 (m, 2H)， 4.39 (d， J=9.3Hz, 1H)， 3.91-3.61 (m， 4H), 3.49-3.19 (m, 6H)， 2.90 (dd, J=13.5， 7.8Hz, 1H)， 2.77 (dd, J-13.5, 5.7Hz， IH), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.89-1.60 (m, 5H)， 1.53-1.35 (m, 10H), 1.30-1.05 (m， 3H), 0.99- 0.83 (m， 2H)。 実施例 3 (17)
(2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン _ 4一ィル） 一3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( (3 RS) _ 4— t—ブトキシカルポ二ルチオモルホ リン— 3—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000131_0001
TLC : R f 0.39 (塩化メチレン：メタノール = 93 ： 7) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.40-7.20 (m, 5H), 7.12-6.93 (m, IH), 6.68-6.45 (m, IH), 5.11-4.93 (m， 1H)， 4.54-4.18 (m, 2H)， 3.86-3.70 (m， 1H)， 3.49 (s， 2H)， 3.34-2.60 (m， 8H)， 2.57-2.37 (m， 3H)， 2.21-2.07 (m， 2H)， 1.96-1.35 (m， 19H), 1.31-1.05 (m， 3H), 1.03-0.84 (m, 2H)。 実施例 3 (18)
(2 R) -N- (4— (モルホリン— 4—ィルメチル） フエニル） —3—シ クロへキシルメチルチオ一 2— ( (4R) _ 3 _ t—ブトキシカルボニルチ ァゾリジン— 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000132_0001
T L C : R f 0.38 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 1 9 ) ；
NM R (CD3OD) ： δ 7.57 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 4.66-4.56 (m, 3H), 4.50 (d, J=9.3Hz, 1H)， 3.68-3.65 (m， 4H)， 3.48 (s, 2H)， 3.39 (dd, J=12.0, 8.1Hz, 1H)， 3.22 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H)， 3.06-2. 80 (m， 2H)， 2.47-2.42 (m, 6H)， 1.86-1.75 (m, 2H)， 1.73-1.58 (m, 3H), 1.54-1.36 (m, 10H), 1.30-1.05 (m, 3H), 0.98-0.83 (m，
実施例 3 ( 1 9 )
( 4 R) — N— ( ( 1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ一 一 （4ーフ ェニルアミノビペリジン— 1—ィルカルポニル） ェチル） —3 t 一ブ卜キ シカルポ二ルチアゾリジン— 4ーィルカルボキサミド
Figure imgf000132_0002
T L C ： R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NM R (CDC13) ： δ 7.22-7.04 (m, 3H), 6.77-6.71 (br, 1H)， 6.67-6.59 (br, 2H), 5.12-5.05 (m， 1H)， 4.86-4.55 (br, 2H)， 4.48-4.37 (m， 2H), 4.09-3.94 (br, IH), 3.59- 3.50 (m， 1H)， 3.39-3.19 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 2H)， 2.78-2.70 (m, 1H)， 2.45-2.41 (m, 2H)， 2.22-2.06 (br, 2H)， 1.83-1.06 (m， 20H), 0.98-0.85 (m， 2H)。 実施例 3 (20)
(2 R) — N— (1—ベンジルピペリジン— 4一ィル） —3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( (4RS) — 3— t—ブトキシカルポ二ルー 1， 3— ペルヒドロチアジン— 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000133_0001
TLC： R f 0.33 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.40-7.23 (m, 5H)， 4.93-4.38 (m, 4H)， 3.73-3.57 (m， 1H)， 3.53 (s， 2H), 3.05-2.71 (m, 5H)， 2.65-2.52 (m， 1H)， 2.50-2.34 (m， 3H)， 2.23-2.06 (m, 2H), 2.06-1.78 (m， 5H)， 1.78-1.35 (m， 15H)， 1.31-1.07 (m, 3H), 1.05-0.85 (m， 2H)。 実施例 3 (21)
(2 R) _N— (4— (N' ーメチルー N' —フエニルァミノ） ベンジル） — 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) 一 3— t—ブトキシカル ボニルチアゾリジン一 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000133_0002
T L C : R f 0.28 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) ； NMR (CDC13) ： δ 7.32-7.12 (m, 6H), 7.00 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.97-6.92 (m, 3H), 4.65 (dd, J=6.6, 4.2Hz, 1H)， 0.8 (m, 2H)， 4.45 (d， J=9.6Hz, 1H)， 4.41-4.30 (m, 2H), 3.36-3.12 (m, 6H)， 2.79 (dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H)， 2.47-2.30 (m， 2H)， 1.84-1.56 (m, 5H), 1.47-1.38 (m， 10H)， 1.30-1.04 (m， 3H)， 0.97-0.78 (m， 2H)。 実施例 3 (22)
(2 R) -N- ( (4ーメトキシフエ二ル） ァミノ） 一 3—シクロへキシル メチルチオ— 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン— 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000134_0001
TLC : R f 0.20 (酢酸ェチル：へキサン =2 : 3) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.85-8.63 (b, IH), 7.22-7.08 (m, IH), 6.88-6.75 (m, 4H), 6.07-5.90 (m， 1H)， 4.77-4.45 (m， 4H)， 3.74 (s, 3H)， 3.40-3.10 (m， 3H)， 2.82 (dd, J=14, 7Hz, IH), 2.50-2.28 (m， 2H)， 1.84-1.58 (m， 5H), 1.55-1.36 (m， 10H), 1.31- 1.04 (m, 3H), 0.99-0.83 (m, 2H)。 実施例 3 (23)
(2 R) —N—アミノー N—ベンジルー 3—シクロへキシルメチルチオ一 2 一 （ （4R) —3— t _ブトキシカルポ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルボ ニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000135_0001
T L C : R f 0.20 (酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 3 ) ；
NM R (CDC13) ： <5 8.40-8.15 (b, 1H)， 7.39-7.24 (m， 5H), 7.15-7.00 (m， 1H)， 4.64-4.40 (m, 4H)， 3.96 (s， 2H), 3.34-3.20 (m, 2H)， 3.20-3.00 (b, IH), 2.76 (dd, J=14, 7Hz, 1H)， 2.43 (dd, J=12， 7Hz, 1H)， 2.40 (dd, J=14, 7Hz, IH), 1.86-1.55 (m, 5H)， 1.55-1.35 (m， 10H), 1.30-1.03 (m， 3H), 0.98-0.83 (m, 2H)。 実施例 3 ( 2 4 )
( 2 R) 一 N— （1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一 3—シクロへキシ ルメチルチオ一 2— ( ( 4 S ) 一 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン —4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000135_0002
T L C ： R f 0.63 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9 ) ；
NM R (CDC13 ) ： δ 7.34-7.23 (m, 5H)， 7.14 (d, J=6.9Hz, 1H)， 6.58 (br.s, 1H)， 4.70 (dd, J=6.3, 3.0Hz, IH), 4.63 (d， J=9.3Hz, 1H)， 4.52-4.43 (m， 2H)， 3.84-3.71 (m, IH), 3.49 (s， 2H)， 3.35 (dd, J=11.7, 3.0Hz, IH), 3.26-3.04 (m， 2H), 2.84-2.70 (m, 3H)， 2.49 (dd, J=12.9, 6.6Hz， IH), 2.42 (dd, J=12.9, 6.9Hz, 1H)， 2.17-2.07 (m, 2H), 1.94-1.37 (m, 19H), 1.32-1.04 (m， 3H), 1.00-0.84 (m, 2H)。 実施例 3 (25)
(2 S) -N- (1—ベンジルピペリジン一 4_ィル） 一 3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン —4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000136_0001
TLC： R f 0.46 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.36-7.22 (m 5H)， 7.13 (d, J=7.2Hz, 1H)， 6.58 (br.s, 1H)， 4.70 (dd, J=6.3, 3.0Hz, IH), 4.63 (d， J=9.3Hz, 1H)， 4.52-4.43 (m 2H)， 3.83-3.70 (m， IH), 3.49 (s， 2H)， 3.35 (dd, J=11.7 3.0Hz, IH), 3.24-3.06 (m 2H), 2.81-2.70 (m, 3H)， 2.49 (dd, J=12.96.6Hz, 1H)， 2.42 (dd, J=12.9， 6.9Hz, IH), 2.17-2.07 (m 2H), 1.93-1.37 (m, 19H), 1.31-1.04 (m 3H)， 0.99-0.84 (m, 2H)。 実施例 3 (26)
(2 S) — N_ (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( (4 S) — 3— t—ブトキシカルポ二ルチアゾリジン —4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000137_0001
T L C : R f 0.38 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.34-7.21 (m， 5H)， 7.15 (d, J=6.9Hz, 1H)， 6.78 (br.s, IH), 4.67-4.44 (m, 4H)， 3.82-3.68 (m, IH), 3.50 (s， 2H)， 3.32 (dd, J=12.0, 3.9Hz, 1H)， 3.27 (dd, J=12.0, 6.3Hz, 1H)， 3.19 (br.s, IH)， 2.82-2.69 (m， 3H)， 2.50-2.34 (m, 2H), 2.17-2.08 (m， 2H)， 1.93-1.36 (m, 19H), 1.31-1.04 (m, 3H)， 0.99-0.82 (m, 2H)。 実施例 3 ( 2 7 )
( 2 R) — N— （1—ベンジルピペリジン— 4—ィル） —3—シクロペンチ ルメチルチオ一 2— ( ( 4 R) —3— t 一ブトキシカルポ二ルチアゾリジン 一 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000137_0002
T L C ： R f 0.48 (クロ口ホルム： メタノール = 9 ： 1 ) ；
NM R (CD3OD) ： δ 7.32-7.22 (m, 5H)， 4.64-4.43 (m, 4H), 3.70-3.58 (m, IH), 3.52 (s, 2H)， 3.39-3.37 (m， IH), 3.14 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H)， 2.95-2.69 (br, 4H)， 2.56 (d， J=7.2Hz, 2H)， 2.17-1.96 (m, 3H)， 1.85-1.75 (m, 4H)， 1.68-1.46 (m, 15H), 1.32-1.17 (m, 2H)。 実施例 3 (28)
(2 R) — N— (1—ベンジルピペリジン— 4_ィル） —3—シクロへプチ ルメチルチオ一 2— ( (4R) — 3 _ t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン _4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000138_0001
TLC R f 0.35 (クロ口ホルム： メタノール = 19 1) ；
NMR (CD3OD) δ 7.33-7.00 (m 5H)， 4.65-4.41 (m 4H), 3.72-3.58 (m, 1H 3.52 (s 2H)， 3.37. (dd, J=12.07.6Hz, 1H)， 3.14 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H)， 2.95-2.67 (br 4H)， 2.46 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.20-2.07 (m 2H), 1.87-1.16 (m, 26H)。 実施例 3 (29)
(2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン一 4 Γル） 一 3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( (4R) —3— t—ブトキシカルボ二ルー 5 5—ジ メチルチアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000138_0002
TLC R f 0.40 (塩化メチレン：メタノール = 93 : 7) NMR (CD3OD) ： δ 7.40-7.20 (m, 5H)， 4.69-4.39 (m, 3H)， 4.10 (s， IH), 3.70-3.58 (m, 1H)， 3.52 (s, 2H)， 2.96-2.65 (m， 4H)， 2.50-2.40 (m, 2H)， 2.19-2.04 (m, 2H)， 1.91-1.08 (m, 28H), 1.03-0.87 (m, 2H)。 実施例 3 (30)
(2 R) -N- (2—ァセトキシェチル） — N— (1—ベンジルピペリジン 一 4_ィル） _ 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) - 3 - t - ブトキシカルポニルチァゾリジン— 4ーィルカルポニルァミノ） プロパンァ
Figure imgf000139_0001
TLC： R f 0.50 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 19) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.36-6.80 (m, 6H), 5.14-5.04 (m, 1H)， 4.85-4.53 (m, 2H),
4.40-4.25 (m， IH), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.86-3.11 (m, 7H), 3.04-2.65 (m， 4H)， 2.44-
2.41 (m， 2H)， 2.16-0.82 (m， 29H)。 実施例 3 (31)
(2 R) — N— （1—ベンジルピペリジンー4一ィル） —3—シクロへキシ ルメチルチオ一 3—メチルー 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカルポニル チアゾリジン— 4—ィルカルボニルァミノ） ブタンアミド 卜さ0/6 -s/6d_TAL:>d -
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(2 R) 一 N— (1—ベンジルピペリジン一 4一^ Γル） 一3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( (2RS, 4R) — 3— t一ブトキシカルポニル— 2 —メチルチアゾリジン一 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000141_0001
TLC R f 0.42 (塩化メチレン：メタノール =9 1) ；
NMR (CDC13) δ 7.35-7.20 (m 6H)， 6.93-6.78 (b 1H)， 5.19 (q J=6Hz, 1H)， 4.68 (t J=6Hz, 1H)， 4.54-4.42 (m, 1H)， 3.83-3.68 (m, 1H)， 3.50 (s, 2H), 3.41-3.10
(m 3H)， 2.85-2.68 (m, 3H), 2.50-2.32 (m 2H)， 2.18-2.07 (m, 2H), 1.93-1.33 (m,
22H), 1.33-1.03 (m, 3H), 0.98-0.80 (m 2H)。 実施例 3 (34)
(4R) — N— ( (1 R)— 2—シクロへキシルメチルチオ— 1— (4— (N —ベンジル— N' —メチルァミノ） ピぺリジン一 1—ィルカルボニル） ェチ ル） - 3 - t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルボキサミド
Figure imgf000142_0001
T L C : R f 0.76 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.58-7.46 (m， 5H)， 5.08-4.95 (m, 1H)， 4.78-4.04 (m， 7H)，
3.74-3.57 (m, IH), 3.45-3.06 (m, 3H), 3.01-2.86 (m, 1H)， 2.82-2.64 (m, 5H)， 2.50-
2.43 (m, 2H), 2.30-2.10 (m， 2H), 2.06-0.86 (m， 24H)。 実施例 3 ( 3 5 )
( 2 R) — N— ( 1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） —3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( ( 2 R S ) 一 3— t一ブトキシカルポ二ルチアゾリジ ン— 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000142_0002
T L C : R f 0.36 (塩化メチレン：メタノール = 1 9 : 1 ) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.37-7.20 (m, 5H), 6.93-6.73 (b, IH), 6.73-6.35 (b, IH), 5.24 (b) and 5.19 (s) (IH), 4.48-4.35 (m， IH), 3.93-3.70 (m， 3H)， 3.53-3.47 (m， 2H)， 3.33-2.92 (m， 3H), 2.85-2.63 (m, 3H)， 2.56-2.38 (m， 2H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.95- 1.35 (m, 19H), 1.33-1.03 (m， 3H)， 1.00-0.83 (m, 2H)。 実施例 3 (3 6)
(2 R) — N— (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル） 一 3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— (3— t一ブトキシカルボ二ルチアゾリジン— 2—ィル カルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000143_0001
(*の絶対配置の決定は行なっていないが、 単一の光学異性体である。 ）
[a] D= +27.26 (c 0.50, CHC13) ；
TLC : R f 0.26 (塩化メチレン：メタノール = 1 9 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.37-7.20 (m, 5H), 6.90-6.76 (b, 1H), 6.67-6.45 (b, 1H), 5.20 (s， 1H)， 4.48-4.35 (m， 1H)， 3.93-3.70 (m， 3H)， 3.49 (s, 2H)， 3.34-2.94 (m， 3H), 2.84-2.63 (m， 3H)， 2.56-2.41 (m， 2H), 2.20-2.06 (m， 2H)， 1.94-1, 36 (m， 19H), 1.31- 1.05 (m, 3H), 1.01-0.84 (m, 2H)。 実施例 4
(2 R) 一 N— (1 _ベンジルピペリジン— 4—ィル） — 3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( ( (4R) 一 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジ ン一4—ィルメチル） ァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000144_0001
参考例 3で製造した化合物（60 Omg)および N—メチルモルホリン（1 3 lmg) をエタノール （5ml) に溶解し、 （4R) — 3— t—ブトキシ カルボニル— 4—ホルミルチアゾリジン （304mg) および水素化シァノ ホウ素ナトリウム （124mg) を順次加えた。 反応混合溶液に酢酸を加え て、 pHを 5. 5にした後、 室温で一晩撹拌した。 反応混合溶液に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =40： 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （553mg) を得た。
TLC： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 19： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.33-7.20 (m， 5H)， 4.55 (d， J=9.3Hz, IH), 4.38-4.22 (m, IH), 4.20 (d， J=9.3Hz, 1H)， 3.77-3.60 (m， 1H)， 3.53 (s, 2H)， 3.19 (dd, 5=7.5, 5.7Hz, IH), 3.12-2.57 (m, 8H)， 2.42 (d， J=6.6Hz, 2H)， 2.24-2.08 (m， 2H), 1.93-0.82 (m， 15H), 1.47 (s， 9H)。 実施例 4 (1)
(2 R) -N- (1一ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一 3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( (3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン— 2—ィ ルメチル） ァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000145_0001
実施例 4において、 （4R) — 3— t一ブトキシカルボニル— 4—ホルミ ルチアゾリジンの代わりに、 （+ ) — 3— t—ブトキシカルポニル— 2—ホ ルミルチアゾリジンを用いて、 実施例 4と同様の目的の操作を行ない、 下記 物性値を有する本発明化合物を得た。
(*の絶対配置の決定は行なっていないが、 単一の光学異性体である。 ）
[a] D= -13.46 (c 0.50, CHC13) ；
TLC : R f 0.33 (塩化メチレン：メタノール = 19 : 1) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.48 (d, J=10Hz, IH), 7.35-7.20 (m, 5H), 5.18-5.05 (m, 1H)， 4.10-3.88 (m, IH), 3.88-3.65 (m， 1H)， 3.61-3.47 (m， 3H)， 3.19-2.71 (m， 8H)， 2.58 (dd, J=14, 9Hz, IH), 2.41 (dd, J=12.6Hz, 1H)， 2.39 (dd, J=12.6Hz, 1H)， 2.23- 2.05 (ra, 2H)， 1.98-1.30 (m, 19H)， 1.30-1.05 (m， 3H), 1.05，0.80 (m, 2H)。 実施例 5
(2R) -N- (1一ベンジルピペリジン一 4—ィル） —3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( (4R) —チアゾリジン— 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミド · 2塩酸塩
Figure imgf000146_0001
2HCI 実施例 2で製造した化合物 （615mg) のジォキサン （5ml) 溶液に、 4N—塩酸一ジォキサン （6ml) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応 混合溶液を濃縮し、 下記物性値を有する本発明化合物（59 Omg) を得た。
TLC： R f 0.49 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.49-8.43 (1H， m)， 7.58-7.46 (5H， m)， 4.64-4.52 (1H， m), 4.48-4.38 (3H， m)， 4.11-3.84 (1H， m)， 3.62-3.49 (4H， m)， 3.40-3.22 (2H， m)， 3.16- 3.06 (2H， m), 2.98-2.74 (2H, m), 2.52-2.45 (2H， m), 2.18-2.03 (2H， m)， 1.92-1.61 (7H, m)， 1.52-1.37 (1H， m), 1.32-1.08 (3H, m)， 1.04-0.90 (2H， m)。 実施例 5 (1) 〜実施例 5 (11)
実施例 3 (2) 〜実施例 3 (6) 、 実施例 3 (8) 〜実施例 3 (10) 、 実施例 3 (19) 、 実施例 3 (29) および実施例 3 (31) で製造した化 合物を、 実施例 5と同様の目的の操作に付すことにより、 以下の本発明化合 物を得た。 実施例 5 (1)
(2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン—4—ィルメチル） 一 3—シクロ へキシルメチルチオ—2_ ( (4R) —チアゾリジン— 4—ィルカルポニル ァミノ） プロパンアミド · 2塩酸塩
Figure imgf000147_0001
•2HCI
TLC : R f 0.27 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.39 (IH, t, J=12.0Hz), 7.57-7.46 (5H, m), 4.60 (IH, t, J=6.9Hz), 4.47-4.38 (4H, m), 4.30 (2H, s), 3.76-3.46 (6H, m), 3.28-2.88 (6H, m)， 2.79 (1H， dd, J=13.8, 7.8Hz), 2.47 (2H， d， J=6.9Hz), 2.06-1.60 (8H， m)， 1.55-1.38 (3H， m), 1.33-1.09 (3H， m)， 1.03-0.88 (2H， m)。 実施例 5 (2)
(2 R) — N— (1 - (4—メトキシベンジル） ピぺリジン一 4—ィルメチ ル） — 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) —チアゾリジン— 4 —ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド ' 2塩酸塩
Figure imgf000147_0002
2HCI
TLC： R f 0.31 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.39 (1H， t, J=6.0Hz), 7.46-7.42 (2H, m)， 7.02-6.98 (2H， m), 4.62-4.57 (1H， m), 4.47-4.38 (3H, m), 4.23 (2H， s), 3.82 (3H， s)， 3.62-3.55 (2H, m), 3.49-3.45 (2H, m)， 3.28-3.04 (4H， m)， 2.98-2.77 (4H， m)， 2.49-2.46 (2H, m)，
2.06-0.86 (18H, m)。 実施例 5 (3)
(2 R) — N— (1 - (4ーメトキシベンジル） ピぺリジン一 4—ィル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) 一チアゾリジン— 4 Γル 力ルポニルァミノ） プロパンアミド ' 2塩酸塩
Figure imgf000148_0001
TLC： R f 0.25 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.44 (d, J=6.9Hz, 1H)， 7.48-7.43 (m, 2H)， 7.04-6.99 (m, 2H), 4.64-4.54 (m, IH), 4.48-4.38 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.10-3.84 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.68-3.47 (m, 3H), 3.36-3.22 (m， 1H)， 3.12-3.02 ( m， 2H), 2.98-2.74 (m, 2H)， 2.51-2.45 (m, 2H)， 2.18-2.01 (m， 2H)， 1.90-1.60 (m, 7H)， 1.52-1.37 (m， 1H)， 1.34- 1.08 (m, 3H), 1.05-0.87 (m， 2H)。 実施例 5 (4)
(2 R) -N- (3—ヒドロキシ一 4ーメトキシベンジル） 一3—シクロへ キシルメチルチオ— 2— ( (4R) —チアゾリジン— 4ーィルカルボニルァ ミノ） プロパンアミド ·塩酸塩
Figure imgf000149_0001
•HCI
TLC : R f 0.21 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 6.86-6.70 (m, 3H), 4.62-4.49 (m， 2H)， 4.43 (d， J=10.0Hz, 1H)， 4.40 (d, J=10.0Hz, IH), 4.26 (s， 2H), 3.82 (s， 3H)， 3.57 (dd, J=12.0, 7.2Hz, 1H)， 3.22 (dd, J=12.0, 7.2Hz, 1H)， 2.92 (dd, J=14.0， 6.6Hz， 1H)， 2.78 (dd, J=14.0, 8.2Hz, 1H)， 2.43 (d， J=6.8Hz, 2H), 1.87-1.56 (m， 5H)， 1.54-0.80 (m, 6H)。 実施例 5 (5)
(2 R) — N—メチル一 N— (1—ベンジルピロリジン— 3—ィル） _3— シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) 一チアゾリジン— 4—ィルカル ポニルァミノ） プロパンアミド · 2塩酸塩
Figure imgf000149_0002
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム： メタノール：アンモニア =9 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (CD3OD)： 6 7.58-7.43 (m， 5H)， 4.65-4.12 (m, 6H)， 3.95-3.19 (m， 9H), 3.03-2.12 (m， 7H)， 1.90-1.59 (m, 5H)， 1.57-0.80 (m， 6H)。 実施例 5 (6)
(2 S) -N- (1 - 4_ィル） —3—シクロへキシ ルメトキシ— 2— ( (4R) —4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド · 2塩酸塩
Figure imgf000150_0001
•2HCI
TLC： R f 0.46 (メタノール：塩化メチレン = 1 ： 9) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.60-7.47 (m， 5H), 4.67-4.29 (m, 6H)， 4.13-3.86 (m, 1H),
3.79-3.45 (m, 6H), 3.40-3.20 (m， 2H), 3.18-3.04 (m， 2H)， 2.18-2.00 (m， 2H), 1.93-
1.47 (m, 8H), 1.36-1.07 (m, 3H)， 1.03-0.84 (m， 2H)。 実施例 5 (7)
(2 R) 一 N - （2 -ベンジルアミノエチル） ― 3—シクロへキシルメチル チォ— 2— ( (4R) 一チアゾリジン— 4—ィルカルボニルァミノ） プロパ ンアミド · 2塩酸塩
Figure imgf000150_0002
TLC : R f 0.21 (クロ口ホルム： メタノール：アンモニア =9 ： 1 ： 0. 1) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.55-7.43 (m, 5H)， 4.62 (dd, J=7.5， 6.9Hz, IH), 4.47 (dd, J=8.1, 6.0Hz, IH), 4.41 (s， 2H), 4.27 (s， 2H), 3.67-3.48 (m， 3H)， 3.31 (dd, J = 12.0, 6.9Hz, 1H)， 3.22 (t， J=6.0Hz, 2H)， 2.97 (dd, J=13.8, 6.0Hz, IH), 2.83 (dd, J=13.8， 8.1Hz, 1H)， 2.47 (d, J=6.6Hz, 2H)， 1.85-1.62 (m, 5H)， 1.54-1.38 (m， IH), 1.33-1.08 (m， 3H)， 1.02-0.89 (m， 2H)。 実施例 5 (8)
(4R) 一 N— ( (1 R) 一 2—シクロへキシルメチルチオ一 1— (4—ベ ンジルピペラジン一 1—ィルカルボニル） ェチル） チアゾリジン一 4ーィル カルボキサミド · 2塩酸塩
Figure imgf000151_0001
TLC ： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6) ： 6 12.20-11.56 (br, 1H), 10.82-9.58 (br, IH), 9.37-9.14 (br， IH), 7.65-7.62 (m， 2H), 7.44-7.42 (m， 3H), 4.78 (dd, J=14.1, 6.9Hz, IH), 4.51- 4.22 (m, 5H)， 4.15-3.04 (m, 10H), 2.83 (dd, J=13.5, 6.9Hz, 1H)， 2.65 (dd, J=13.5， 6.9Hz, 1H)， 2.40 (d， J=6.6Hz, 2H)， 1.75-1.57 (m, 5H)， 1.44-1.29 (m, 1H)， 1.23-1.00 (m， 3H), 0.92-0.80 (m， 2H)。 実施例 5 (9) (4R) — N— ( (1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ— 1— (4ーフ ェニルアミノビペリジン— 1ーィルカルボニル） ェチル） チアゾリジン— 4 ーィルカルボキサミド · 2塩酸塩
Figure imgf000152_0001
TLC： R f 0.54 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD 3 OD) ： δ 7.63-7.52 (m, 5H)， 5.02 (t, J=7.2Hz, 1H)， 4.65-4.38 (m, 4H)， 4.27-4.14 (br， IH), 3.92-3.82 (m， 1H)， 3.67-3.53 (m, IH), 3.35-3.17 (m, 2H)， 2.99-2.90 (m， IH), 2.79-2.69 (m， 2H)， 2.50-2.43 (m， 2H)， 2.14-2.00 (m, 2H), 1.93- 1.59 (m， 7H), 1.53-1.08 (m, 4H)， 1.02-0.87 (m， 2H)。 実施例 5 (10)
(2 R) — N— (1—ベンジルピペリジン一 4一^ Γル） 一 3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( (4R) -5, 5—ジメチルチアゾリジン— 4ーィル カルボニルァミノ） プロパンアミド * 2塩酸塩
Figure imgf000152_0002
TLC： R f 0.43 (塩化メチレン：メタノール =9 : 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.60-7.45 (m, 5H), 4.55-4.46 (m, 3H), 4.40 and 4.31 (s, 2H)， 4.20 and 4.18 (s， IH), 4.10-4.05 and 3.98-3.84 (m, 1H)， 3.56-3.45 and 3.41-3.33 (m, 2H)， 3.41-3.33 and 3.18-3.05 (m, 2H), 3.00-2.76 (m， 2H), 2.52 and 2.48 (d, J=7Hz, 2H)， 2.19-2.00 (m， 2H), 1.95-1.56 (m, 10H)， 1.54-1.09 (m， 7H), 1.06-0.88 (m， 2H)。 実施例 5 (1 1)
(2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン— 4一ィル） 一3—シクロへキシ ルメチルチオ一 3—メチル— 2— ( (4R) —チアゾリジン— 4—ィルカル ボニルァミノ） ブタンアミド ' 2塩酸塩
Figure imgf000153_0001
TLC： R f 0.48 (塩化メチレン：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： (5 7.60-7.45 (m, 5H), 4.66-4.58 (m, IH), 4.51 and 4.31 (s, 2H)， 4.48-4.37 (m， 2H), 4.13-4.06 and 3.98-3.85 (m， IH), 3.75-3.45 and 3.44-3.32 (m, 4H), 3.44-3.32 and 3.25-3.04 (m， 4H), 2.53 and 2.48 (d, J=7Hz, 2H)， 2.20-2.05 (m， 2H)， 1.93-1.60 (m, 7H)， 1.50-1.08 (m, 10H), 1.08-0.89 (m， 2H)。 実施例 6
(4R) -N- ( (1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ— 1一 （4—ベ ンジルピペラジン一 1ーィルカルポニル） ェチル） チアゾリジン— 4—ィル カルボキサミド
Figure imgf000154_0001
実施例 5 (8) で製造した化合物 （566mg) を酢酸ェチル （20ml) に分散し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20ml) を加えて、 室温で 5 分間撹拌した。 反応混合溶液を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物を減圧下乾燥 し、 下記物性値を有する本発明化合物 （378mg) を得た。
TLC： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： (5 7.34-7.22 (m, 5H)， 4.97 (t， J=6.6Hz, 1H)， 4.18 (d, J=9.3Hz, IH), 4.13 (d， J=9.3Hz, 1H)， 4.05 (dd, J=7.5, 4.8Hz, 1H)， 3.69-3.53 (m, 6H)， 3.15 (dd, J=10.5， 4.8Hz, 1H)， 3.03 (dd, J=10.5， 7.5Hz, 1H)， 2.90 (dd, J=13.5， 6.6Hz, 1H)， 2.71 (dd, J=13.5, 6.6Hz, IH), 2.57-2.40 (m， 6H), 1.84-1.63 (m, 5H)， 1.49-1.09 (m， 4H)， 1.00-0.87 (m, 2H)。 実施例 6 (1)
(2 R) — N— (2—ベンジルアミノエチル） _ 3—シクロへキシルメチル チォ— 2— ( (4R) —チアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパ ンアミド
Figure imgf000155_0001
実施例 5 (7) で製造した化合物を、 実施例 6と同様の目的の操作に付す ことにより、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア =9 ： 1 ： 0.1) ；
NMR (CD3OD) ： 6 7.36-7.21 (m, 5H), 4.40 (dd, J=7.2, 6.0Hz, 1H), 4.21- 4.40 (m, 3H), 3.76 (s， 2H)， 3.39-3.34 (m， 2H)， 3.21 (dd, J=10.5, 4.5Hz, 1H)， 3.01 (dd, J=10.5， 7.2Hz, 1H), 2.90 (dd, J=13.5， 6.0Hz, 1H)， 2.79 (dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H)， 2.74 (t， J=6.3Hz, 2H)， 2.40 (d， J=6.9Hz, 2H), 1.83-1.62 (m, 5H), 1.48-1.08 (m, 4H)， 0.98- 0.85 (m， 2H)。 実施例 7〜実施例 7 (1 1)
実施例 3 (7) 、 実施例 3 (1 1) 〜実施例 3 (16) 、 実施例 3 (18) 〜実施例 3 (19) 、 実施例 3 (21) 、 実施例 3 (23) および実施例 4 で製造した化合物を実施例 5→実施例 6と同様の目的の操作に付すことによ り、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 7
(2 R) 一 N— ( 1 - (4—メ ピぺリジン一 4—ィル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ— 2 ( (4R) —チアゾリジン— 4ーィ ルカルポニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000156_0001
T L C : R f 0.54 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9 ) ；
NM R (CDC13) ： δ 7.86 (d, J=7.5Hz, IH), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H)， 6.65 (d, J=7.5Hz, 1H)， 4.41-4.33 (m， IH), 4.27 (d, J=9.9Hz, 1H)， 4.21-4.17 (m, IH), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.83 (s, 3H)， 3.43 (dd, J=ll.l, 4.2Hz, 1H)， 3.15-3.02 (m, 3H)， 2.90 (dd, J=13.5， 6.6Hz, 1H)， 2.79 (dd, J=13.5, 7.2Hz, 1H)， 2.46 (d, J=6.9Hz, 2H)， 2.06-1.60 (m, 7H), 1.53-1.38 (m, 3H)， 1.31-1.05 (m， 3H), 0.99-0. 86 (m, 2H)。 実施例 7 ( 1 )
( 4 R) 一 N— ( ( 1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ - ( 4—ジ フエニルメチルピペラジン— 1ーィルカルポニル） ェチル）
4ーィルカルボキサミド
Figure imgf000156_0002
T L C ： R f 0.58 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 1 9 ) ；
NM R (CDC13) ： δ 7.82 (d, J=8.7Hz, IH), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 4H)， 7.22-7.17 (m， 2H)， 5.03-4.95 (m, 1H)， 4.27-4.21 (m， 2H), 4.14-4.10 (m, IH), oio、_
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Figure imgf000158_0001
TLC : R f 0.52 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.85 (d, J=7.2Hz, IH), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.04-6.97 (m,
2H)， 6.44 (d， J=8.1Hz, IH), 4.39-4.32 (m， 1H)， 4.26 (d, J=9.6Hz, 1H)， 4.17 (dd, J=7.8, 3.9Hz, IH), 4.05 (d, J=9.6Hz, 1H)， 3.86-3.73 (m, 1H)， 3.47 (s， 2H), 3.42 (dd,
J=ll.l， 4.2Hz, IH), 3.12 (dd, J=ll.l, 7.8Hz, 1H)， 2.89 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H)，
2.83-2.72 (m, 3H), 2.47 (d, J=6.6Hz, 2H)， 2.15 (t, J=10.8Hz, 2H ), 1.96-1.37 (m，
10H), 1.32-1.05 (m, 3H), 0.99-0.84 (m， 2H)。 実施例 7 (4)
(4R) -N- ( (1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ— 1— (4— (4 ーメトキシフエ二ル） ピぺラジン— 1—ィルカルポニル） ェチル） チアゾリ ジン— 4ーィルカルポキサミド
Figure imgf000158_0002
TLC ： R f 0.50 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 19) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.85 (d, J=8.7Hz, IH), 6.92-6.83 (m, 4H), 5.11-5.04 (m, IH), 4.27 (d, J=9.9Hz, IH), 4.15 (dd, J=7.5, 4.2Hz, IH), 4.07 (d， J=9.9Hz, IH), 3.89-3.70 (m， 7H), 3.44 (dd, J=10.8, 4.2Hz, 1 H), 3.18-3.01 (m, 5H)， 2.90 (dd, J=13.5, 6.9Hz, IH), 2.76 (dd, J=13.5， 6.0Hz, 1H)， 2.42 (d， J=6.9Hz, 2H), 1.85-1.58 (m, 5H), 1.49-1.35 (m， IH), 1.29-1.05 (m， 3H)， 0.98-0.83 (m， 2H)。 実施例 7 (5)
(4R) -N- ( (1 R) 一 2—シクロへキシルメチルチオ一 1— (4— (ピ リジン一 2—ィル） ピぺラジン— 1—ィルカルボニル） ェチル） チアゾリジ ンー 4ーィルカルボキサミド
Figure imgf000159_0001
TLC ： R f 0.38 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 19) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.22-8.19 (m, IH), 7.85 (d, J=8.4Hz, IH), 7.55-7.49 (m, 1H)， 6.71-6.64 (m， 2H)， 5.12-5.04 (m， 1H)， 4.27 (d， J=9.9Hz, 1H)， 4.15 (dd, J=7.5, 4.2Hz, 1H)， 4.07 (d， J=9.9Hz, 1H)， 3.85-3.54 (m, 8H)， 3.44 (dd, J=10.8， 4.2Hz, IH), 3.12 (dd, J=10.8， 7.5Hz, 1H)， 2.91 (dd, J=13.2， 6.9Hz， 1H)， 2.76 (dd, J=13.2, 6.3Hz, 1H)， 2.42 (d， J=6.9Hz, 2H), 1.86-1.59 (m， 6H), 1.50-1.35 (m， IH), 1.30-1.04 (m, 3H) , 0.99-0.84 (m， 2H)。 実施例 7 (6)
(4R) — N— ( (1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ一 1一 （4一 （ピ リジン一 4—ィル） ピぺラジン一 1ーィルカルポニル） ェチル） チアゾリジ ンー 4—ィルカルポキサミド
Figure imgf000160_0001
TLC : R f 0.51 (メタノール：クロ口ホルム =2 : 8) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.32 (dd, J=5.1, 1.8Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.7Hz, IH), 6.67 (dd, J=5.1, 1.8Hz, 2H)， 5.09-5.01 (m， 1H)， 4.27 (d， J=9.9Hz, 1H)， 4.19-4.14 (m， 1H)， 4.05 (d, J=9.9Hz, 1H)， 3.90-3.74 (m， 4H), 3.52-3.32 (m， 5H), 3.12 (dd, J=10.8, 7.8Hz, IH), 2.90 (dd, J=13.2, 7.5Hz, 1H)， 2.77 (dd, J=13.2, 6.3Hz, 1H)， 2.42 (d， J=6.9Hz, 2H)， 2.02-1.60 (m， 6H)， 1.50-1.34 (m, IH), 1.30-1.04 (m， 3H)， 1.00-0.84 (m, 2H 実施例 7 (7)
(2 R) — N— (4— (モルホリン— 4 Γルメチル） フエニル） —3—シ クロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) —チアゾリジン一 4ーィルカルボ ニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000160_0002
TLC ： R f 0.24 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 19) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.70 (br.s, IH), 7.99 (d, J=7.8Hz, IH), 7.50-7.45 (m， 2H)， 7.27 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.58 (dd, J=14.4, 7.2Hz, 1H)， 4.31-4.23 (m, 2H), 4.08 (d, J=9.9Hz, 1H)， 3.71-3.68 (m， 4H)， 3.50-3.46 (m, 3H)， 3.14 (dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H)， 3.00 (dd, J=13.8， 6.6Hz, IH), 2.91 (dd, J=13.8, 6.9Hz, 1H)， 2.49 (d， J=6.9， 2H), 2.44-2.41 (m， 4H)， 1.87-1.59 (m, 5H)， 1.54-1.38 (m， 1H)， 1.30-1.04 (m， 3H), 1.00- 0.84 (m, 2H)。 実施例 7 (8)
(4R) — N— ( (1 R) 2—シクロへキシルメチルチオ— 1一 （4ーフ ェニルアミノビペリジン一 —ィルカルボニル） ェチル） チアゾリジン一 4 ーィルカルボキサミド
Figure imgf000161_0001
TLC： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CDC13)： δ 7.85 (t, J=7.5Hz, 1H)， 7.21-7.16 (m， 2H), 6.73 (t， J=7.2Hz, IH), 6.61 (d, J=7.5Hz, 2H)， 5.11-5.02 (m, IH), 4.51-4.43 (m， 1H)， 4.27 (d， J=9.9Hz, IH), 4.18-4.01 (m, 3H)， 3.60-3.51 (m, IH), 3.46-3.40 (m， 1H)， 3.33-3.23 (m， 1H)， 3.13 (dd, J=10.8， 7.5Hz, IH), 3.01-2.85 (m, 2H), 2.78-2.69 (m， IH), 2.44-2.40 (m， 2H)， 2.22-2.07 (br, 2H), 1.82-1.06 (m, 11H), 0.98-0.86 (m, 2H)。 実施例 7 (9)
(2 R) -N- (4- (N， 一メチル一 N， —フエニルァミノ） ベンジル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) —チアゾリジン— 4ーィ ルカルポニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000162_0001
T L C : R f 0.56 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9 ) ；
NM R (CDC13) ： δ 7.88 (d, J=7.6Hz， 1Η)， 732-7.25 (m， 2Η)， 7.19-7.14 (m， 2H)， 7.05-6.92 (m, 5H)， 6.76 (t， J=5.7Hz, 1H)， 4.46 (dd, J=14.7， 7.2Hz, 1H)， 4.39- 4.37 (m, 2H), 4.26 (d， J=9.9Hz, IH), 4.15 (dd, J=7.2, 3.9Hz, 1H)， 4.05 (d， J=9.9Hz, IH), 3.40 (dd, J=10.8, 3.9Hz, 1H)， 3.30 (s， 3H), 3.09 (dd, J=10.8, 7.8Hz, 1H)， 2.92 (dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H)， 2.83 (dd, J=13.8, 7.2Hz, IH), 2 .54-2.37 (m， 3H)， 1.86-1.58 (m, 5H)， 1.51-1.36 (m, IH), 1.30-1.04 (m， 3H), 0.99-0.83 (m, 2H)。 実施例 7 ( 1 0 )
( 2 R) 一 N—アミノー N—ベンジル— 3—シクロへキシルメチルチオ— 2 一 ( ( 4 R) —チアゾリジン— 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000162_0002
T L C ： R f 0.22 (塩化メチレン：メタノール = 1 9 ： 1 ) ；
NM R (CDC13) ： δ 7.88 (bs, 1Η)， 7.78 (d， J=8Hz， 1H), 7.39-7.25 (m, 5Η), 5.00-4.65 (b, 1H)， 4.37 (q, J=8Hz, IH), 4.25 (d， J=llHz, 1H)， 4.12 (dd, J=7, 4Hz, 1H)， 4.02 (d， J=llHz, 1H)， 3.98 (s, 2H), 3.41 (dd, J=ll, 4Hz, 1H)， 3.09 (dd, J=ll， 8Hz， 1H)， 2.85 (dd, J=14, 6Hz, 1Hz), 2.80 (dd, J=14, 6Hz, 1H)， 2.53-2.25 (b, IH), 2.42 (d, J=7Hz, 2H), 1.85-1.50 (m， 5H)， 1.50-1.34 (m, 1H)， 1.30-1.03 (m, 3H)， 1.00- 0.83 (m， 2H)。 実施例 7 (1 1)
(2 R) 一 N— ( 一ベンジルピぺリジン一 4—ィル） 一 3—シクロへキシ ルメチルチオ一 2- ( ( (4R) —チアゾリジン— 4—ィルメチル） ァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000163_0001
T L C： R f 0.47 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.33-7.20 (m， 5H)， 4.14 (d, J=9.4Hz, 1H)， 4.05 (d, J=9.4Hz, IH), 3.77-3.52 (m, 2H)， 3.52 (s, 2H)， 3.18 (dd, J=7.5, 5.7Hz, 1H)， 2.97 (dd,
J=10.2， 6.2Hz, IH), 2.92-2.50 (m, 7H), 2.42 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.23-2.07 (m, 2H)，
1.90-0.80 (m, 15H)。 実施例 8
(2R) 一 N— ( —ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一 3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2 ·• ( (4R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン —4 Γルカルポ: ルァミノ） プロパンアミド ·塩酸塩
Figure imgf000164_0001
実施例 2で製造した化合物（1.241g) の酢酸ェチル（10ml)溶液に 0.1 N—塩酸一酢酸ェチル （20.6m l) 溶液を加え、 濃縮した。 残留物を酢酸ェ チル キサンで再結晶し、 下記物性値を有する本発明化合物 （l.llg) を 得た。
TLC： R f 0.60 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ；
NMR (DMSO-d6) ： δ 10.74 (br.s, 1H)， 8.39-8.14 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 3H), 4.59-4.21 (m, 6H)， 3.80-3.66 (m 1H)， 3.42-3.12 (m, 3H)， 3.06- 2.91 (m, 3H) 2.75-2.56 (m, 2H)， 2.40 (d J=6.6Hz, 2H), 1.94-1.52 (m 9H), 1.45-1.00 (m 13H), 0.95-0.79 (m, 2H)。 実施例 9〜実施例 9 (4)
参考例 3で製造した化合物、 および実施例 1 (26) で製造した化合物を 参考例 3と同様の目的の操作に付して製造した化合物を、 実施例 2—実施例 8と同様の目的の操作に付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 9
(2 R) -N- (1一ベンジルピペリジン一 4一^ Γル） —3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( (4R) — 3—イソプロピルォキシ力ルポ二ルチアゾ リジン— 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド ·塩酸塩
Figure imgf000165_0001
TLC : R f 0.50 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 9) ；
NMR (CD 3 OD) ： δ 7.35-7.24 (m， 5H)， 4.98-4.82 (m， IH), 4.66 (d， J=9.0Hz, IH), 4.62 (dd, 3=1.2, 4.8Hz, 1H)， 4.51 (d， J=9.0Hz, 1H)， 4.44 (dd, J=7.5， 6.3Hz, 1H)， 3.74-3.58 (m， 3H), 3.38 (dd, J=12.0， 7.5 H z， IH), 3.15 (dd, J=12.0, 4.5Hz, IH), 2.98-2.69 (m， 4H)， 2.44 (d， J=6.9Hz, 2H)， 2.30-2.20 (m， 2H), 1.93-1.78 (m， 4H), 1.76-1.36 (m, 6H), 1.34-1.08 (m， 9H)， 1.02-0.86 (m, 2H)。 実施例 9 (1)
(2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル） — N—メチルー 3— シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (4R) 一 3— t—ブトキシカルポニル チアゾリジン— 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミド '塩酸塩
Figure imgf000165_0002
TLC ： R f 0.38 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 19) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.59-7.46 (m， 5H)， 5.10-4.89 (m, IH), 4.63-4.42 (m, 4H)， 4.35 and 4.32 (s, 2H), 3.64-3.50 (m， 2H)， 3.42-3.28 (m， 1H)， 3.26-2.68 (m, 8H)， 'ヽ 1 寸 ぐ 1
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()9ε 88Η£0Ί Ηε 。.
カトキシ
パン
Figure imgf000167_0001
TLC : R f 0.72 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9) ；
NMR (CD3OD) δ 8.27-7.82 (m 2H 7.54-7.48 (m, 5H 5.24 (d J=52.5Hz,
1H), 4.46-4.23 (m, 4H 4.05-3.67 (m 2H 3.60-3.03 (m, 5H), 2.99-2.68 (m 2H
2.63-2.30 (m, 4H 2.22-0.86 (m 24H 実施例 9 (4)
(2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン _ 4 Γル） —3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( (2 S) _ 1— t—ブトキシカルボ二ルー 4 4—ジ フルォロピロリジン— 2—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド ·塩酸塩
Figure imgf000167_0002
TLC： R f 0.32 (メタノール：クロ口ホルム = 3 ： 97) ；
NMR (CD3OD) δ 8.46-8.02 (m, 2H 7.58-7.46 (m, 5H 4.47-4.31 (m 4H),
3.98-3.64 (m, 3H), 3.56-3.46 (m, 2H 3.44-3.04 (m 5H 2.94-2.64 (m 3H 2.54-
2.30 (m, 3H), 2.18-2.00 (m 2H 1.90-0.86 (m 24H 実施例 1 o
(2 R) — N— ( 1—ベンジルピペリジン— 4 Γル） —3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( (4R) —3— (2—メチルプロポキシカルボニル） チアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000168_0001
実施例 5で製造した化合物 （352mg) の塩化メチレン （6ml) 溶液 に、 氷冷下、 N—メチルモルホリン （0.14m l) およびクロ口ぎ酸イソブチ ル （0.85m l) を順次加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合溶液に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 塩化メチレン （10ml) で抽 出した。 抽出液を飽和食塩水 （15ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化 メチレン： メタノール = 19 : 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化 合物 （304mg) を得た。
TLC ： R f 0,46 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR(CD3OD): δ 7.33-7.22 (m, 5H)， 4.69 (d， J=9.0Hz, 1H)， 4.64 (dd, J=7.2, 4.8Hz, IH), 4.53 (d, J=9.0Hz, 1H)， 4.44 (dd, J=7.8， 6.3Hz, 1H)， 3.99-3.78 (br, 2H)， 3.69-3.58 (m， 1H)， 3.52 (s， 2H)， 3.42-3.36 (m, 1H)， 3.16 (dd, J=11.7， 4.8Hz, 1H)， 2.99-2.69 (br, 4H), 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H)， 2.17-2.09 (m， 2H)， 2.03-1.36 (m， 11H), 1.33-1.09 (m， 3H)， 1.01-0.88 (m， 8H)。 実施例 10 (1) (2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン— 4一ィル） 一3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( (4R) — 3—メトキシカルポ二ルチアゾリジン一 4 ーィルカルポニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000169_0001
実施例 5で製造した化合物を実施例 10と同様の目的の操作に付すことに より、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.36 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 19) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.34-7.22 (m, 5H), 7.10 (d, J=7.8Hz, IH), 6.65 (br.s, IH), 4.76-4.62 (m， 2H)， 4.52-4.40 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.33 (dd, J=12.0, 3.9Hz, 1H)， 3.27 (dd, J=12.0， 6.9Hz， 1 H), 3.16-3.02 (m, IH), 2.86-2.72 (m, 3H)， 2.48 (dd, J=12.3, 6.6Hz, 1H)， 2.43 (dd, J=12.3， 6.9Hz， 1H)， 2.17-2.08 (m, 2H), 1.94-1.36 (m， 10H)， 1.32-1.05 (m, 3H)， 1.00-0.84 (m, 2H)。 実施例 1 1〜実施例 11 (2)
実施例 5で製造した化合物を、 実施例 10—実施例 8と同様の目的の操作 に付すことにより、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 1 1
(2 R) -N- (1一ベンジルピペリジン一 4—ィル） _3- ルメチルチオ— 2— ( (4R) —3—ビバロイルチアゾリジン— 4—ィルカ ルポニルァミノ） プロパンアミド ·塩酸塩
Figure imgf000170_0001
T L C : R f 0.49 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 ) ；
NMR (DMSO-d6, 100*0 ： δ 10.94-10.63 (br, 1H)， 8.05-7.74 (br, 2H)， 7.67-7.57 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 3H), 5.01 (dd, J=7.5, 4.5Hz, 1H)， 4.98 (d， J=9.0Hz, 1H)， 4.53 (d, J=9.0Hz, 1H)， 4.44-4.33 (br, 1H)， 4.30-4.15 (br, 2H)， 3.83-3.66 (br, 1H)， 3.38-3.20 (m， 3H), 3.09 (dd, J=11.5， 4.5Hz, 1H)， 3.06-2.92 (br, 2H), 2.85-2.72 (br, 2H), 2.43 (d， J=6.5Hz, 2H)， 2.12-1.84 (br, 4H)， 1.77-1.58 (m， 5H)， 1.46-1.38 (m, 1H)， 1.27-1.09 (m, 12H), 0.99-0.91 (m， 2H)。 実施例 ( 1 )
( 2 R) — N— （1—ベンジルピペリジン— 4—ィル） 一 3 - ルメチルチオ一 2— ( ( 4 R) —3— （3—メチルプチリル）
—4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド ·塩酸塩
Figure imgf000170_0002
T L C ： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 ) ；
NM R (DMSO-d6， 100で） ： δ 10.89-10.60 (br, 1H)， 8.14-7.74 (br, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 3H)， 4.85 (dd, J=7.0, 4.5Hz， IH), 4.80 (d, J=9.5Hz, 1H)， 4.58-4.33 (br, 2H), 4.32-4.16 (br, 2H)， 3.82-3.66 (br, 1H)， 3.39-3.24 (br， 3H)， 3.14-3.11 (m, 1H)， 3.09-2.92 (br, 2H)， 2.87-2.69 (br, 2H)， 2.43 (d, J=7.0Hz, 2H)， 2.32-2.14 (br, 2H)， 2.09-1.83 (m， 5H)， 1.77-1.57 (m, 5H)， 1.47-1.38 (m， 1H)， 1.26- 1.10 (m, 3H)， 0.99-0.92 (m, 8H)。 実施例 (2)
(2 R) — N— (1—ベンジルピペリジン— 4一ィル） 一3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( (4R) — 3— （2—メチルプロピオニル） チアゾリ ジン— 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド ·塩酸塩
Figure imgf000171_0001
TLC ： R f 0.52 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (DMSO-d6, 100 ） ： δ 10.92-10.65 (br, 1H)， 8.06-7.71 (br, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H)， 7.45-7.43 (m, 3H)， 4.88-4.82 (m， 2H), 4.56-4.46 (br, 1H)， 4.44- 4.33 (br, IH), 4.31-4.14 (br, 2H), 3.83-3.72 (br, 1H)， 3.40-3.26 (br, 3H), 3.16-3.12 (ra, IH), 3.10-2.92 (br, 2H), 2.87-2.69 (br, 2H)， 2.51-2.48 (m, 1H)， 2.43 (d， J=6.5Hz, 2H)， 2.00-1.83 (m, 9H)， 1.46-1.38 (m, IH), 1.26-0.91 (m， 11H)。 実施例 12
(2 R) -N- (2—ヒドロキシェチル） — N— (1—ベンジルピペリジン —4—ィル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) — 3— t一 ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンァ ミド ·塩酸塩
Figure imgf000172_0001
•HCI 実施例 3 (30) で製造した化合物 （16 Omg) のメタノール （4m 1 ) 溶液に、 炭酸カリウム （64mg) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応 混合溶液を水に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：クロ口ホルム = 1 40) で 精製した。 精製物を実施例 8と同様の目的の操作に付すことにより、 下記物 性値を有する本発明化合物 （12 Omg) を得た。
TLC R f 0.34 (メタノール：クロ口ホルム = 1 19) ；
NMR (CD3OD) δ 7.49 (s 5H)， 5.19-4.93 (m, IH), 4.66-4.54 (m 2H), 4.49-4.43 (m, 1H)， 4.34-3.98 (m, 3H), 3.84-3.27 (m, 8H)， 3.22-2.87 (m, 4H)， 2.78- 2.64 (m IH), 2.47-2.28 (m 3H), 2.13-1.60 (m 8H), 1.53-1.09 ( m 12H), 1.01-0.85 (m 3H)。 実施例 12 (1)
(4R) -N- ( (1 ) — 2—シクロへキシルメチルチオ— 1— (4—ベ ンジルアミノビペリジン一 1ーィルカルボニル） ェチル） — 3— t—ブトキ シカルボ二ルチアゾリジン— 4—ィルカルポキサミド ·塩酸塩
Figure imgf000173_0001
実施例 3 (32) で製造した化合物を、 実施例 12と同様の目的の操作に 付すことにより、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.47 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.54-7.44 (m， 5H)， 5.04-4.94 (m， 1H)， 4.70-4.52 (m， 3H)， 4.48-4.43 (m, 1H)， 4.38-4.16 (m， 3H)， 3.56-3.32 (m, 2H)， 3.26-3.18 (m, 1H)， 3.17- 3.07 (m， 1H)， 2.99-2.88 (m, 1H)， 2.80-2.67 (m, 2H)， 2.49-2.44 (m, 2H)， 2.36-2.18 (m, 2H) 1.90-0.85 (m， 22H)。 実施例 13
(2 R) -N- (1—ベンジルビペリジン一 4一ィル） —3—シクロへキシ ルメチルチオ一 2— （ （ （4R) — 3— ( 3 _メチルプチリル） チアゾリジ ン— 4一ィルメチル） ァミノ） プロパンアミド ' 2塩酸塩
Figure imgf000173_0002
参考例 3で製造した化合物を、 実施例 4→実施例 8と同様の目的の操作に 付すことにより、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC : R f 0.49 (塩化メチレン：メタノール =93 : 7) ；
NMR (CD3OD)： (5 7.60-7.45 (m, 5H)， 4.77-4.66 (m， 2H)， 4.63-4.55 (m, 1H)， 4.42 and 4.32 (s， 2H)， 4.24-4.18 and 4.09-3.94 (m， 2H)， 3.58-3.48 (m, 2H), 3.42-3.22 (m， 4H)， 3.20-2.73 (m， 4H)， 2.62-2.50 (m， 2H)， 2.38-2.32 (m， 2H)， 2.25-2.03 (m， 3H)， 1.98-1.62 (m, 7H), 1.58-1.42 (m, 1H), 1.38-1， 10 (m， 3H)， 1.08-0.90 (m， 8H)。 実施例 14〜実施例 4 (1)
実施例 1において、 参考例 1で製造した化合物またはそれに相当する誘導 体に 4—ァミノ— 1—ベンジルピペリジンまたはそれに相当するァミン誘導 体を実施例 1と同様の目的の操作で反応させることにより、 以下の本発明化 合物を得た。 実施例 14
(2 R) -N- (1— (4—メチルベンジル） ピぺリジン一 4—ィル） —2 - t一ブトキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオプロパン アミド
Figure imgf000174_0001
TLC : R f 0.26 (メタノール： クロ口ホルム = 1 ： 19) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.21-7.10 (m， 4H), 4.16-4.09 (m, 1H)， 3.73-3.58 (m, 1H)， 3.47 (s, 2H), 2.89-2.77 (m， 3H)， 2.66 (dd, J=13.6, 7.8Hz, 1H)， 2.43 (d, J=6.8Hz, 2H), 2.31 (s, 3H)， 2.17-2.05 (m, 2H)， 1.86-1.12 (m, 22H), 1.03-0.84 (m, 2H；)。 実施例 14 (1)
(2 RS) — N— (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） — 2— t—ブトキ シカルボニルァミノ一 4—シク口へキシルチオブ夕ンアミド
Figure imgf000175_0001
TLC： R f 0.74 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.40-7.20 (m, 5H)， 6.20-6.05 (br, 1H)， 5.25-5.10 (br, 1H)，
4.25-4.10 (m, 1H), 3.90-3.68 (m， 1H)， 3.49 (s， 2H)， 2.86-2.46 (m, 5H)， 2.21-1.15 (m,
18H), 1.44 (s， 9H)。 実施例 15
(2 R) — N— (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） — 2— t—ブトキシ カルボニルアミノー 3—シクロへキシルメチルスルフィニルプロパンアミド
Figure imgf000175_0002
実施例 1で製造した化合物 （900mg) を塩化メチレン （20m l) に 溶解し、 —70^に冷却後、 m—クロ口過安息香酸 （344mg) を加えた , 反応混合溶液を一 70でから一 50でに昇温しながら、 3時間半撹拌した。 反応混合溶液に、 飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 撹拌した後、 飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 30→1 ： 10) で 精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （714mg) を得た。
TLC ： R f 0.58 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.33-7.22 (m， 5H), 4.49-4.39 (m， 1H)， 3.73-3.60 (m， 1H)，
3.51 (s, 2H)， 3.28-3.20 (m, IH), 3.06-2.73 (m， 4H)， 2.63 (dd， J=12.9, 9.0Hz, IH),
2.20-2.08 (m， 2H), 2.00-1.02 (m， 15H), 1.44 (s， 9H)。 実施例 16〜実施例 16 (20)
実施例 1、 実施例 1 (1) 、 実施例 1 (2) 、 実施例 1 (12) 、 実施例 14、 実施例 14 (1) または実施例 15で製造した化合物を参考例 3→実 施例 2 (実施例 2においては、 （4R) _ 3— t—ブトキシカルボ二ルチア ゾリジン一 4—ィルカルボン酸または相当する誘導体を用いた。 ） と同様の 目的の操作に付し、 さらに必要に応じて実施例 8と同様の目的の操作に付す ことにより、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 16
(2 R) -N- ( 1—ベンジルピペリジン一 4一^ Γル） —3—シクロへキシ ルメチルチオ一 2— ( (2 S) _ 1— t—ブトキシカルボ二ルー 1, 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン— 2—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド · 塩酸塩
Figure imgf000177_0001
TLC : R f 0.29 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 19) ；
NMR (CD3OD)： δ 8.33-8.16 (m, 1H)， 7.90-7.86 (m, 1H)， 7.55-7.44 (m, 5H), 5.80-5.60 (m, 2H), 4.46-4.23 (m， 3H), 4.16-3.76 (m, 3H)， 3.58-3.00 (m， 4H)， 2.91- 2.35 (m， 6H), 2.18-1.96 (m, 2H)， 1.88-1.08 (m， 20H), 1.02- 0.85 (m, 2H)。 実施例 16 (1)
(2 R) — N— (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル） —3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( (2 S) — 1— t—ブトキシカルボニルピペリジン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド '塩酸塩
Figure imgf000177_0002
TLC： R f 0.34 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 9) ；
NMR (CD3OD) ： δ 8.29 (br. s, IH), 7.79 (br. s, 1H)， 7.56-7.45 (m， 5H), 4.68 (d, J=3.0Hz, IH), 4.44 (dd, J=14.4, 7.5Hz, IH), 4.31 (s， 2H), 3.98-3.83 (m， 2H)， 3.60-3.00 (m, 5H)， 2.89 (dd, J=13.2, 6.0Hz, IH ), 2.80-2.72 (m， 1H)， 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.20-1.95 (m， 3H)， 1.88-1.08 (m, 24H), 1.02-0.85 (m， 2H)。 実施例 16 (2)
(2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン一 4_ィル） 一3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( (4 S) 一 3— t—ブトキシカルボニルォキサゾリジ ン— 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000178_0001
TLC R f 0.14 (メタノール：クロ口ホルム = 1 19)
NMR (CDC13) <5 7.33-7.20 (m, 6H), 6.73 (br. s, 1H), 4.96 (br. s, 1H), 4.87 (d J=4.2Hz, 1H 4.49 (br. s, 1H 4.36 (t J=6.0Hz, 1H), 4.20 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.83-3.70 (m， 1H 3.50 (s， 2H 3.13 (br. s 1H 2.86-2.70 (m 3H), 2.49-2.37 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H 1.94-1.36 (m， 19H 1.31-1.04 (m, 3H 0.98-0.82 (m, 2H)。 実施例 16 (3)
(2 R) — N— (1—ベンジルピペリジン一 4一ィル） _ 3—シクロへキシ ルメチルチオ一 2— ( (2 S) — 1— t—ブトキシカルポニルピロリジン一 2—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド '塩酸塩
Figure imgf000178_0002
TLC： R f 0.56 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9) ；
N M R (CD 3 OD)： δ 8.44-7.89 (m， 2H), 7.54-7.46 (m， 5H)， 4.46-4.30 (m, 3H),
4.24-4.12 (m， 1H)， 4.04-3.82 (m， IH), 3.60-3.02 (m, 6H)， 2.94-2.66 (m, 2H)， 2.48-
2.38 (m, 2H), 2.32-0.82 (m， 28H)。 実施例 16 (4)
(2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン— 4一ィル） 一3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( (2 S, 4RS) — 1一 t—ブトキシカルポ二ルー 4 —メチルチオピロリジン— 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000179_0001
TLC : R f 0.57 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.34-7.02 (m， 7H), 4.62-4.52 (m, 1H)， 4.34-4.25 (m, 1H)， 3.90-3.66 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.45-3.24 (m， 3H), 2.86-2.68 (m, 3H), 2.65-2.55 (m， IH), 2.48-2.32 (m, 2H)， 2.24-2.06 (m, 6H), 1.94-1.34 (m, 19H), 1.30-1.04 (m, 3H)， 1.00-0.82 (m， 2H)。 実施例 16 (5)
(2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） — 3- ルメチルチオ—2— ( (3 S) — 4_ t一ブトキシカルボニルモルホリン 3—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド 8J
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feO/66df/X3d 0ん讀 00 O 実施例 16 (7)
(2 R) — N— (1—ベンジルピペリジン一 4 rル） 一3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— （3_フエ プロパンアミド
Figure imgf000181_0001
TLC： R f 0.46 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.51-7.10 (m， 13H), 7.04-6.98 (m， 2H)， 6.55 (d, J=7.8Hz, 1H)， 4.59-4.52 (m， 1H)， 3.88-3.75 (m, IH), 3.49 (s, 2H), 3.05 (dd, J=13.8, 4.2Hz, IH), 2.80-2.72 (m, 3H), 2.58 (dd, J=12.6, 6.9Hz, IH), 2.53 (dd, J=12.6, 6.9Hz, IH), 2.21-2.11 (m, 2H)， 1.98-1.40 (m, 10H), 1.31-1.05 (m， 3H)， 1,01-0.86 (m， 2H)。 実施例 16 (8)
(2 R) -N- ( 1—ベンジルピペリジン— 4一ィル） —3—シクロへキシ ルメチルチオ一 2— （4—フエノキシベンゾィルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000181_0002
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Figure imgf000183_0001
TLC： R f 0.46 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 19) ；
NMR (CDC13 ) ： <5 7.93-7.90 (m， 1H), 7.58-7.41 (m, 4H), 7.33-7.20 (m, 5H)， 6.53 (d, J=7.8Hz, 1H)， 4.73 (dt, J=7.8， 5.7Hz, 1H)， 3.90-3.76 (m， 1H)， 3.54-3.45 (m， 2H), 3.27 (dd, J=13.8, 5.7Hz, IH), 2.93 (dd, J=13.8， 6.0Hz, 1H)， 2.86-2.81 (m, 2H), 2.54-2.41 (m， 2H), 2.16-2.05 (m， 2H)， 1.99-1.38 (m， 19H), 1.30-1.04 (m, 3H)， 0.99- 0.84 (m， 2H)。 実施例 16 (1 1)
(2 R) — N— (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル) 3—シクロへキシ ルメチルチオ一 2— (4— t一ブトキシカルポ二 ミノ） プロ パンアミド
Figure imgf000183_0002
TLC： R f 0.40 (メタノール： クロ口ホルム = 1 : 19) NMR (CDC13) ： δ 8.06-8.03 (m, 2H)， 7.86-7.83 (m, 2H)， 7.34-7.22 (m, 5H)， 6.57 (d， J=7.8Hz, IH), 4.61-4.54 (m, 1H)， 3.90-3.78 (m, IH), 3.50 (s, 2H), 3.08 (dd, J=14.1, 4.5Hz， 2H)， 2.81-2.73 (m, 3H), 2.65-2.53 (m， 2H)， 2.23-2.11 (m， 2H)， 1.99- 1.43 (m， 19H), 1.33-1.08 (m， 3H)， 1.05-0.89 (m, 2H)。 実施例 16 (12)
(2 R) 一 N— (1—ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一 3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— (3— t—ブトキシカルポ二ルペンゾィルァミノ） プロ パンアミド
Figure imgf000184_0001
TLC ： R f 0.39 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 19) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.39 (t, J=1.8Hz, IH), 8.17-8.12 (m, IH), 8.01-7.97 (m, IH), 7.51 (t， J=7.4Hz, 1H)， 7.34-7.24 (m， 5H)， 6.56 (d， J=8.4Hz, 1H)， 4.65-4.55 (m, IH), 3.93-3.75 (m, IH), 3.49 (s, 2H)， 3.08 (dd, J=14.0, 4.8Hz, 1H)， 2.85-2.72 (m, 3H)， 2.66-2.49 (m, 2H)， 2.25-2.09 (m， 2H)， 2.03-1.40 (m， 19H), 1.35-0.85 (m， 5H)。 実施例 16 (13)
(2 R) 一 N - （1一ベンジルピペリジン— 4一ィル） 一 3—シクロへキシ ルメチルチオ一 2— ( 1一フエニルシクロへキシルカルポニルァミノ） プロ パンアミド
Figure imgf000185_0001
TLC : R f 0.67 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9) ；
NMR (CDC13) ： δ 7.45-7.22 (m, 10H), 6.29 (d, J=7.0Hz, 1H)， 6.18 (d， J=8.0Hz, 1H)， 4.41-4.31 (m, 1H)， 3.78-3.57 (m， 1H)， 3.48 (s, 2H)， 2.88 (dd, J=14.0, 5.4Hz, 1H)， 2.76-2.69 (m， 2H)， 2.60 (dd, J=14.0， 7.2Hz, 1H)， 2.42-2.22 (m， 4H)， 2.18-0.79 (m， 25H)。 実施例 16 (14)
(2R) — N— (1— (4—メチルベンジル） ピぺリジン— 4—ィル） 一3 —シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) — 3— t _ブトキシカルボ二 ルチアゾリジン— 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000185_0002
TLC： R f 0.49 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.18 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.64-4.53 (m， 2H), 4.48-4.42 (m， 2H)， 3.69-3.59 (m， 1H)， 3.47 (s, 2H), 3.39-3.33 (m， IH), 3.13 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H)， 2.91-2.68 (br, 4H)， 2.44 (d, J=6.9Hz, 2H)， 2.31 (s, 3H)， 2.15-2.07 (m， 2H), 1.88-1.77 (br, 4H)， 1.76-1.36 (m, 15H), 1.33-1.09 (m, 3H)， 1.00- 0.87 (m, 2H)。 実施例 16 (15)
(2 RS) -N- (1—ベンジルピペリジン _4—ィル） —4—シクロへキ シルチオ— 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン— 4 —ィルカルポニルァミノ） ブタンアミド
Figure imgf000186_0001
TL C : R f 0.50 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.40-7.20 (m, 5H)， 4.65-4.40 (m, 4H)， 3.75-3.55 (m， 1H)，
3.55 and 3.54 (s, 2H), 3.45-3.28 (m, IH), 3.11 (dd， J=12.0, 4.6Hz, 1H)， 2.95-2.80 (m,
2H), 2.73-2.40 (m， 3H), 2.25-1.20 (m, 27H)。 実施例 16 (16)
(2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン _4 Γル） 一3—シクロへキシ ルメチルスルフィニル— 2— ( (4R) 一 3— t _ブトキシカルボ二ルチア ゾリジン— 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000187_0001
TLC : R f 0.55 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.34-7.20 (m， 5H), 4.84-4.70 (m, IH), 4.65-4.45 (m, 3H)，
3.74-3.56 (m， 1H)， 3.51 (s， 2H)， 3.44-3.00 (m, 4H)， 2.92-2.59 (m, 4H)， 2.20-1.00 (m，
17H)， 1.49 (s, 9H)。 実施例 16 (17)
(2 S) -N- (1一ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一3—シクロへキシ ルメトキシ— 2— ( (4 S) 一 3— t—ブトキシカルボニルォキサゾリジン —4ーィルカルポニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000187_0002
TLC： f 0.29 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 19) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.32-7.22 (m， 5H)， 4.90-4.86 (m, 2H)， 4.51-4.43 (br, 1H)， 4.33 (dd, J=7.5, 4.5Hz, IH), 4.22 (t, J=7.5Hz, 1H)， 4.07-3.96 (br, 1H)， 3.71-3.56 (m, 3H)， 3.51 (s， 2H), 3.25 (dd, J=9.0, 6.3Hz, IH), 3.23 (dd, J=9.0, 6.6Hz, 1H)， 2.89- 2.80 (br, 2H)， 2.13 (dt, J=11.7, 2.4Hz, 2H), 1.84-1.39 (m， 19H), 1.31-1.09 (m, 3H)， 0.99-0.86 (m, 2H)。 実施例 16 (18)
(2 R) -N- (2—ベンジルアミノエチル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ— 2— ( (4R) 一 3—イソプロピルォキシカルボ二ルチアゾリジン— 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド '塩酸塩
Figure imgf000188_0001
T L C : R f 0.50 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.52-7.40 (m, 5H)， 4.94-4.82 (m， 1H)， 4.67-4.64 (m， 2H)， 4.48 (d, J=9.0Hz, IH), 4.53-4.28 (br, 1H)， 4.22 (d， J=13.2Hz, 1H)， 4.19 (d， J=13.2Hz, IH), 3.67-3.34 (m， 3H), 3.23-3.09 (m， 3H), 3.01-2.77 (m， 2H)， 2.45 (d， J=7.2Hz, 2H)， 1.86-1.63 (m, 5H)， 1.52-1.09 (m, 10H), 1.01-0.88 (m， 2H)。 実施例 16 (19)
(2 R) 一 N— (2—べンジルアミノエチル） — 3—シクロへキシルメチル チォ— 2_ ( (4R) -3- ( 3 _メチルプチリル） チアゾリジン一 4—ィ ルカルポニルァミノ） プロパンアミド ·塩酸塩
Figure imgf000188_0002
TLC： R f 0.46 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9) ；
NMR (D SO-d6) ： δ 9.40-9.00 (br, 2H), 8.25-7.90 (br, 2H), 7.56-7.55 (m, 2H)， 7.43-7.40 (m, 3H)， 4.88-4.80 (m 2H), 4.47-4.36 (m 2H)， 4.16 (s 2H)， 3.53- 3.41 (m, 2H)， 3.37-3.27 (br, 1H)， 3.20-3.14 (m, 1H)， 3.05-2.94 (m, 2H)， 2.91 (dd, J=13.5, 6.0Hz, 1H)， 2.78 (dd, J=13.5, 7.5Hz, IH), 2.44 (d J=7.0Hz, 2H)， 2.30-2.15 (br, 2H)， 2.09-2.01 (m 1H)， 1.78-1.58 (m 5H)， 1.47-1.39 (m 1H)， 1.26-1.09 (m 3H), 0.99-0.90 (m, 8H)。
実施例 16 (20)
(2 R) -N- (1— (4—ヒドロキシベンジル） ピペリジン一 4一ィル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (4R) 一 3— t—ブトキシカル ポニルチアゾリジン— 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000189_0001
TLC R f 0.31 (メタノール： クロ口ホルム = 1 9) ；
NMR (CD3OD) 6 7.12 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.64-4.53 (m 2H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.69-3.61 (m 1H)， 3.43-3.33 (m 3H), 3.14 (dd, J=12.0, 4.8Hz, 1H)， 2.90-2.71 (br, 4H), 2.44 (d J=6.9Hz, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.89-1.77 (br, 4H)， 1.75-1.37 (m 15H), 1.33-1.09 (m, 3H)， 1.00-0.88 (m, 2H)。
実施例 17
(4R) — N— ( ( 1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ一 1— (4—ベ ンジルアミノビペリジン— 1 —ィルカルボニル） ェチル） —3 ( 3—メチ ルブチリル） チアゾリジン一 4—ィルカルボキサミド ·塩酸塩
Figure imgf000190_0001
実施例 3 ( 3 2 ) で製造した化合物を、 実施例 5→実施例 1 0 (実施例 1 0においては、 クロロギ酸ィソブチルの代わりに塩化ィソバレリルを用い た。 ） —実施例 1 2と同様の目的の操作に付すことにより、 下記物性値を有 する本発明化合物を得た。
T L C： R f 0.32 (メタノール：塩化メチレン = 7 ： 9 3 ) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.55-7.43 (m， 5H)， 5.07-4.93 (m, 1H), 4.90-4.72 (m, 2H), 4.70-4.50 (m， 2H)， 4.42-4.10 (m, 3H), 3.56-3.08 (m, 4H)， 3.00-2.87 (m, 1H)， 2.82- 2.66 (m, 2H), 2.50-2.00 (m， 7H)， 1.90-1.60 (m， 6H), 1.60-1.36 (m， 2H), 1.36-1.09 (m, 3H)， 1.04-0.88 (m, 8H)。 実施例 1 8
( 4 R) 一 N— ( ( 1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ— 1一 （4一べ ンジルアミノビペリジン— 1—ィルカルボニル） ェチル） 一 3—イソプロピ ルォキシカルボ二ルチアゾリジン一 4ーィルカルポキサミド ·塩酸塩
Figure imgf000191_0001
実施例 1 (29) で製造した化合物を、 参考例 3—実施例 2 (実施例 2に おいては、 （4R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン— 4ーィル カルボン酸の代わりに （4R) —3—イソプロピルォキシカルボ二ルチアゾ リジン— 4ーィルカルボン酸を用いた。 ） —実施例 12と同様の目的の操作 に付すことにより、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.38 (メタノール：塩化メチレン = 7 ： 93) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.58-7.40 (m, 5H)， 5.05-4.94 (m， IH), 4.93-4.80 (m， IH), 4.73-4.57 (m, 3H), 4.48 (d, J=9Hz, 1H)， 4.36-4.16 (m, 3H)， 3.56-3.05 (m, 4H)， 3.01- 2.87 (m， IH), 2.80-2.66 (m， 2H)， 2.50-2.42 (m， 2H)， 2.34-2.17 (m, 2H), 1.90-1.61 (m， 6H), 1.61-1.37 (m, 2H), 1.36-1.10 (m， 9H)， 1.03-0.88 (m， 2H). 実施例 19
(2 R) — N— (1—ベンジルピペリジン一 4一^ fル） 一3—シクロへキシ ルメチルチオ一 2— ( (4R) —2, 2—ジメチル— 3— (3—メチルプチ リル） チアゾリジン一 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド '塩酸塩
Figure imgf000191_0002
卜さ0/oi - i/66df.-
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Figure imgf000192_0001
in o in
TLC : R f 0.39 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 19) ；
NMR (CD3OD)： δ 7.60-7.43 (m， 5H), 4.65-4.52 (m， 2H), 4.52-4.37 (m， 2H)， 4.31 (s, 2H)， 4.02-3.85 (m, 1H)， 3.79-3.05 (m, 10H)， 2.18-2.03 (m， 2H), 1.96-1.62 (m， 7H), 1.60-1,36 (m， 10H)， 1.33-1.10 (m, 3H)， 1.02-0.83 (m， 2H)。 実施例 20 (1)
(2 R) — N— (2—ベンジルアミノエチル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ— 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン— 4ーィ ルカルポニルァミノ） プロパンアミド ·塩酸塩
Figure imgf000193_0001
TLC： R f 0.50 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.53-7.43 (m, 5H), 4.63-4.59 (m, 2H), 4.45 (d, J=9.3Hz, 1H)， 4.39-4.28 (br, IH), 4.27 (d， J=12.9Hz, IH), 4.23 (d， J=12.9Hz, 1H)， 3.74-3.32 (br, 3H)， 3.25-3.11 (m， 3H)， 2.99-2.74 (br, 2H)， 2.45 (d， J=6.9Hz, 2H)， 1.85-1.63 (m， 5H)， 1.47-1.37 (m, 10H)， 1.34-1.09 (m， 3H)， 1.02-0.89 (m, 2H)。 実施例 20 (2)
(2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン— 4一ィル） —3—シクロペンチ ルメチルチオ— 2— （ （4R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン 一 4ーィルカルポニルァミノ） プロパンアミド ·塩酸塩
Figure imgf000194_0001
TL C : R f 0.39 (メタノール：塩化メチレン = 1 : 1 9) ；
NMR (CD3OD) δ 7.60-7.43 (m 5H 4.66-4.55 (m, 2H 4.51-4.39 (m 2H), 4.31 (s 2H), 4.02-3.84 (m 1H 3.58-3.02 (m 6H), 2.98-2.72 (m 2H 2.57 (d J=8Hz, 2H), 2.20-1.95 (m 3H 1.90-1.71 (m 3H), 1.71-1.35 (m 14H), 1.33-1.13 (m, 2H 実施例 2 1〜実施例 2 1 (5)
実施例 2、 実施例 3 (8) または実施例 3 (9) で製造した化合物を、 公 知の方法によって相当する塩に変換して、 以下の本発明化合物を得た。 実施例 2 1
(2 R) -N- ( 1—ベンジルピペリジン一 4一ィル） — 3—シクロへキシ ルメチルチオ— 2— ( (4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン 一 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド ·シユウ酸塩
Figure imgf000194_0002
TL C : R f 0.69 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 1 4) ；
N R(CD3OD): δ 7.53-7.43 (m， 5H)， 4.62 (d， J=9.2Hz, 1H)， 4.57 (dd, J=7.2, 4.5Hz, IH), 4.47 (d, J=9.2Hz, IH), 4.40-4.39 (m, 1H)， 4.30 (s， 2H), 3.98-3.85 (m, 1H)， 3.52-3.30 (m, 3H)， 3.20-3.05 (m， 3H)， 2.92-2.71 (m， 2H), 2.44 (d， J=6.9Hz, 2H)， 2.15-2.03 (m， 2H)， 1.93-1.60 (m, 7H)， 1.52-1.08 (m， 4H), 1.46 (s， 9H)， 1.02-0.86 (m， 2H)。 実施例 2 1 ( 1 )
(2 S) — N— ( 1—ベンジルピペリジン— 4—ィル） — 3—シクロへキシ ルメトキシー 2— ( (4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン— 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド ·シユウ酸塩
Figure imgf000195_0001
TL C ： R f 0.44 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 1 9) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.48 (S， 5Η)， 4.64-4.36 (m， 4Η), 4.29 (s， 2Η)， 4.01-3.84 (m， 1H)， 3.80-3.04 (m, 10H\ 2.18-0.80 (m, 24H)。 実施例 2 1 (2)
(2 R) -N- (2—べンジルアミノエチル） 一 3—シクロへキシルメチル チォ— 2— ( (4 R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィ ルカルポニルァミノ） プロパンアミド ·シユウ酸塩
Figure imgf000196_0001
TLC : R f 0.45 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9) ；
NMR (DMSO-d6) δ 8.51-8.14 (br, 2H), 7.48-7.38 (m, 5H), 4.59-4.45 (m, 2H), 4.36-4.30 (m 2H)， 4.13 (s, 2H), 3.41-3.24 (m 3H), 3.03-2.86 (m, 3H)， 2.79- 2.55 (m 2H)， 2.38 (d, J=6.9Hz, 2H)， 1.75-1.56 (m, 5H), 1.41-1.24 (m 10H), 1.23- 1.03 (m, 3H), 0.92-0.80 (m 2H)。 実施例 2 1 (3)
(2R) -N- (1—ベンジルピペリジン— 4_ィル） _ 3—シクロへキシ ルメチルチオ一 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカルポ二ルチアゾリジン —4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド ·フマル酸塩
Figure imgf000196_0002
TLC : R f 0.69 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 14) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.50-7.42 (m, 5H), 6.70 (s, 2H), 4.62 (d, J=9.2Hz, IH), 4.57 (dd, J=7.1, 4.7Hz IH), 4.47 (d J=9.2Hz, 1H)， 4.40-4.39 (m 1H)， 4.15 (s 2H), 3.92-3.81 (m, 1H)， 3.42-3.30 (m, 3H)， 3.15-3.10 (m, IH), 3.01-2.73 (m, 4H), 2.44 (d,
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
TLC : R f 0.46 (メタノール：クロ口ホルム = 1 : 9) ；
NMR (CDC13) ： δ 8.39-8.00 (br, IH), 7.62-7.32 (m, 6Η)， 4.64 (t， J=5.0Hz, 1H)， 4.55 (d, J=9.2Hz, 1H)， 4.39 (d， J=9.2Hz, 1H)， 4.32-4.26 (m, IH), 4.19 (d, J=13.2Hz, 1H)， 4.13 (d， J=13.2Hz, 1H)， 3.71-3.38 (br, 2H), 3.30-3.10 (m, 6H)， 2.98- 2.86 (m, 2H)， 2.38 (d, J=6.9Hz, 2H), 1.82-1.60 (m， 5H), 1.54-1.35 (m, 10H), 1.28- 1.05 (m， 3H), 0.94-0.83 (m, 2H)。 参考例 4
(4R) —チアゾリジン— 4—ィルカルボン酸
Figure imgf000198_0002
L—システィン （100.22g) の水溶液 （180ml) に、 氷冷下、 35% ギ酸溶液 （85.0m I ) を滴下し、 1時間撹拌した。 析出した結晶をろ取し、 得られた結晶をエタノールで洗浄後、 減圧下乾燥し、 下記物性値を有する標 題化合物 （105.4 g) を得た。
TLC： R f 0.30 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
NMR (D20) ： δ 4.32 (1H， d， J = 10.2Hz), 4.30 (1H， dd, J = 7.5, 5.7Hz), 4.20 (1H， d, J=10.2Hz), 3.28 (IH, dd, J=12.0, 7.5Hz), 3.18 (IH, dd, J = 12.0， 5.7Hz)。 参考例 5
(4R) - 3 - t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン— 4—ィルカルボン酸
Figure imgf000199_0001
参考例 4で製造した化合物 （122 g) のエタノール （500ml) 溶液 に室温で 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 （460ml) を加えた。 この溶液 に氷冷下、 ジ— t一プチルジカーボネート （230m l) を滴下した。 反応 混合溶液を 1時間半撹拌した後、 減圧下濃縮し、 氷冷下、 2 N—塩酸で中和 し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （214 g) を得た。
TLC： R f 0.29 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ；
NMR(CD3OD): δ 4.80-4.62 (1Η, m), 4.56 (1H， d, J = 8.7Hz), 4.43-4.38 (1H， m)， 3.44-3.32 (1H， m)， 3.25-3.14 (1H， m)， 1.47 and 1.43 (9H， s)。 参考例 6
(2 R) - 2 - t—ブトキシカルポニルアミノー 3—シクロへキシルメチル チォプロパン酸
Figure imgf000199_0002
L—システィン （4.24g) のエタノール （35m l) 溶液に、 2N—水酸 化ナトリウム水溶液 （35ml) を加えた。 この溶液を還流させた後に （ブ ロモメチル） シクロへキサン （5.4ml) を加えた。 反応混合溶液を 4時間撹 拌した後、 ジー t _プチルジカーボネート （8.8ml) を滴下し、 2時間撹拌 した。 減圧下、 エタノールを留去し、 氷冷下、 2 N—塩酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 標題化合物 （10.5g) を得た。 なお、 この標題 化合物は参考例 1で製造した化合物と同一である。 実施例 22
(2 R) -N- (1一ベンジルピペリジン— 4 fル） —2— t—ブトキシ カルボニルァミノー 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミド
Figure imgf000200_0001
参考例 6で製造した化合物 （316 g) のジメチルホルムアミド （950 ml) 溶液に、 氷冷下、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （153 g) 、 4—アミノー 1—ベンジルピペリジン （204ml) および 1一ェチル—3 一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジイミド ·塩酸塩 （230 g) を順次加え、 2時間半撹拌した。 反応混合液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 1 : 19) で精 製し、 本発明化合物 （425 g) を得た。 なお、 この本発明化合物は実施例 1で製造した化合物と同一である。 参考例 7
(2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン一 4一^ Γル） 一2—アミノー 3— シクロへキシルメチルチオプロパンアミド · 2塩酸塩
Figure imgf000201_0001
実施例 22で製造した化合物 （423 g) に室温下、 4N—塩化水素—ジ ォキサン溶液 （1600ml) を加え、 3時間撹拌した後、 減圧下濃縮し、 得ら れた固体をエーテルで洗浄し、 下記物性値を有する標題化合物 （427 g) を得た。 なお、 この標題化合物は参考例 3で製造した化合物と同一である。
TLC： R f 0.49 (メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9) ；
NMR (CD3OD) ： δ 7.61-7.47 (m, 5H), 4.42 and 4.30 (s, 2H), 4.25-4.14 and 4.02-3.91 (m, 2H), 3.57-3.46 (m， 2H)， 3.38-3.32 and 3.12-2.84 (m, 4H)， 2.65-2.45 (m, 2H)， 2.19-1.83 (m, 6H)， 1.74-1.63 (m, 3H)， 1.58-1.41 (m， 1H), 1.36-1.09 (m， 3H), 1.05-0.90 (m， 2H)。 実施例 23
(2 R) -N- (1—ベンジルピペリジンー4一ィル） 一 3—シクロへキシ ルメチルチオ一 2— ( (4R) 一 3_ t—ブトキシカルポ二ルチアゾリジン 一 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000202_0001
参考例 7で製造した化合物 （426 g) のジメチルホルムアミド （1000m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 N—メチルモルホリン （190ml) 、 1—ヒドロキ シベンゾトリアゾール （132 g) 、 参考例 5で製造した化合物 （202 g) および 1—ェチルー 3— (3 _ジメチルァミノプロピル）—カルポジイミド · 塩酸塩（ 199 g)を順次加えた。反応混合溶液を 3時間撹拌後、氷水（4000 ml) および酢酸ェチル （1000ml) にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた固体にエタノールおよ び水を加えて再結晶し、 本発明化合物 （420 g) を得た。 なお、 この本発 明化合物は実施例 2で製造した化合物と同一である。 参考例 8
(4 R) - 3 - t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン— 4—ィルカルボン 酸 · 2， 5—ジォキソピロリジン— 1—ィルエステル
Figure imgf000202_0002
参考例 5で製造した化合物 （233 g) および N—ヒドロキシスクシンィ ミド （126.5g) のジメチルホルムアミド （1000ml) 溶液に氷冷下、 1ーェ チル— 3― (3—ジメチルァミノプロピル）—カルポジイミド ·塩酸塩（210.9 g) を加えた。 反応混合溶液を 3時間撹拌した後、 氷水 （3000m l) にあけ、 析出した結晶を減圧下ろ取した。 ろ取物を氷水で洗浄し、 減圧下乾燥した。 残留物をイソプロピルアルコールで再結晶し、 下記物性値を有する標題化合 物 （322.2 g) を得た。
TLC R f 0.70 (酢酸ェチル） ；
NMR (CDC13) ·* ^ 5.25-5.10 and 5.00-4.85 (m 1H 4.75-4.40 (m, 2H 3.60-3.35 (m 2H), 2.85 (s 4H 1.49 (s 9H 参考例 9
(2 R) - 2 - ( (4R) _ 3— t—ブトキシカルポ二ルチアゾリジン— 4 -ィルカルポニルアミノ） — 3—シクロへキシルメチルチオプロパン酸
Figure imgf000203_0001
L—システィン （30.3g) のエタノール （500ml) 懸濁液に 2 N—水 酸化ナトリウム水溶液（250ml) を加えた。 この溶液に （プロモメチル） シクロへキサン （40.1m l) を加えた。 反応混合溶液を 2時間還流した後室 温に冷却し、 参考例 8で製造した化合物 （82.6g) およびジメチルホルムァ ミド （50ml) を加えた。 反応混合溶液を 3時間撹拌した後減圧下濃縮し た。 得られた残渣に氷と 2 N—塩酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧下溶媒留去し、 下記物性値を有する標題化合物 （109.2g) を得た。
TLC R f 0.37 (メタノール：クロ口ホルム = 1 10) ；
MR (CDC13) δ 4.83-4.57 (m, 3H), 4.48-4.37 (m, 1H)， 3.47-3.14 (m, 2H)， 2.99 (d， J = 6Hz, 2H), 2.43 (d， J = 7Hz, 2H)， 1.86-1.56 (m， 5H)， 1.56-1.370 (m, 10H), 1.34-1.05 (m, 3H)， 1.05-0.80 (m, 2H)。 実施例 24
(2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン一4—ィル） 一 3—シクロへキシ ルメチルチオ一 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン —4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド
Figure imgf000204_0001
参考例 9で製造した化合物 （108.2g) のァセトニトリル （1200ml) 溶液 に、 氷冷下、 N—メチルモルホリン （27.5m l) およびクロロギ酸イソプチ ル （32.4ml) を順次滴下した。 反応混合溶液を 30分間、 氷冷下で撹袢し、 4—ァミノ一 1一ベンジルピペリジン （47.6g) のァセトニトリル （500 ml) 溶液を滴下した。 反応混合溶液を 30分撹拌した後、 水 （7000ml ) にあけ、 析出物を減圧下ろ取した。 ろ取物を水で洗浄後、 イソプロピルアル コール （1000ml) を加えて再結晶し、 本発明化合物 （98.3 g) を得た。 な お、 この本発明化合物は実施例 2および実施例 23で製造した化合物と同一 である。 製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 50mgの活性 成分を含有する錠剤 100錠を得た。 • (2 R) 一 N— (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル） 一 3—シクロへキ シルメチルチオ一 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジ ン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド 5.0 g
•カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） 0.2g
•ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） O.lg
•微結晶セルロース 4.7 g 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5m l ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 20mgの活 性成分を含有するアンプル 100本を得た。
• (2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン—4—ィル） —3—シクロへキ シルメチルチオ— 2— （ （4R) — 3— t—ブトキシカルポ二ルチアゾリジ ン— 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド 2.00g
'マンニ! ^一ル 20 g
•蒸留水 500ml

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I )
(I)
Figure imgf000206_0001
[式中、
R1は、
1) C 1〜 15アルキル基、
2) C 1〜8アルコキシ基、
3) フエニル基、
4) C 3〜 8シクロアルキル基、
5) ヘテロ環基、
6) フエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換され 1 C 1〜4アルキル基、
7) フエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換され た C l〜4アルコキシ基、 または
8) フエニル基、 C 3〜 8シクロアルキル基、 またはへテロ環基で置換され た C 2〜4アルケニル基を表わし、
上記 R1基中のすべてのフエニル基、 C 3〜8シクロアルキル基、およびへ テロ環基は以下の （i) 〜 （xi) から選択される 1〜3個の基で置換されても よく ：
(i) C 1〜4アルキル基、
(ii) C 1〜 4アルコキシ基、
(iii) フエニル基、 (iv) フエノキシ基、
(v) ベンジルォキシ基、
(vi) 一 SR5基 （基中、 R5は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
(vii) C2〜5ァシル基、
(viii) ハロゲン原子、
(ix) C 1〜4アルコキシカルポニル基、
(X) ニトロ基、
(xi) — NR6R7基（基中、 R 6および R 7はそれぞれ独立して、 水素原子、 C：!〜 4アルキル基、または C 1〜4アルコキシ力ルポ二ル基を表わ すか、 または R6と R7は結合している窒素原子と一緒になつて、 別 に 1個の窒素原子または 1個の酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の 飽和へテロ環を表わす。 ） 、
Aは、 単結合、 —CO—基または— S02—基を表わし、
R2は、水素原子、 または 1個のフエニル基で置換されてもよい C 1〜4アル キル基を表わし、
Dは、 C l〜4アルキレン基、 または C 2〜4アルケニレン基を表わし、 Eは、
1) — COO—基、
2) — OCO—基、
3) —CONR8—基 （基中、 R8は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
4) — NR9CO—基 （基中、 R 9は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
5) — O—基、
6) — S—基、 7) —SO -基、
8) — S〇2—基、
9) _NR1Q—基 （基中、 R1Gは水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
10) —CO—基、
1 1) —SC^NR11—基 （基中、 R11は水素原子、 または C l〜4アルキ ル基を表わす。 ） 、 または
12) — NR12S〇2—基 （基中、 R12は水素原子、 または C l〜4アルキ ル基を表わす。 ） を表わし、
R3は、
1) 炭素環基、
2) ヘテロ環基、 または
3)炭素環基、 またはへテロ環基で置換された C 1〜4アルキル基を表わし、 上記 R 3基中のすべての炭素環基、 およびへテロ環基は以下の （i) 〜 （xi) から選択される 1〜3個の基で置換されてもよく ：
(i) C 1〜4アルキル基、
(ii) C 1〜4アルコキシ基、
(iii) フエニル基、
(iv) フエノキシ基、
(V) ベンジルォキシ基、
(vi) 一 SR13基 （基中、 R13は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
(vii) C2〜5ァシル基、
(viii) ハロゲン原子、
(ix) C 1〜4アルコキシカルポニル基、
(X) ニトロ基、 (xi) 一 NR14R15基 （基中、 R14および R15はそれぞれ独立して、 水素 原子、 C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシカルボニル基 を表わすか、 または R 14と R 15は結合している窒素原子と一緒にな つて、別に 1個の窒素原子または 1個の酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の飽和へテロ環を表わす。 ） 、
Jは J 1または J 2を表わし、
J 1は、
1) — O—基、 または
2) 一 NR16—基 （基中、 R16は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） を表わし、
J 2は、
1) — NR17_基 （基中、 R17は 1個のフエニル基で置換された C 1〜4ァ ルキル基、 NR18R19基 （基中、 R 18および R 19はそれぞれ独立して、 水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 水酸基、 C l〜4 アルコキシ基、 ― （C l〜4アルキレン） 一 OH、 一 （C l〜4アルキ レン） 一 O— (C l〜4アルキル） 基、 または一 （C l〜4アルキレン） -0- (C2〜5ァシル） 基を表わす。 ) 、
2) — NR2Q— NR21—基（基中、 R 2 Gおよび R 21はそれぞれ独立して、 水 素原子、 または 1個のフエニル基で置換されてもよい C 1〜4アルキル 基を表わす。 ） 、
3) 一 NR22— (C l〜4アルキレン） — NR23—基 （基中、 R22および R23はそれぞれ独立して、 水素原子、 または 1個のフエニル基で置換さ れてもよい C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、
4) -NR24- (C l〜4アルキレン） — 0_基 （基中、 R24は水素原子、 または 1個のフエニル基で置換されてもよい C 1〜4アルキル基を表わ す。 ） 、 または 5) 一 NR25— (C l〜4アルキレン） _S—基 （基中、 R25は水素原子、 または 1個のフエニル基で置換されてもよい C 1〜4アルキル基を表わ す。 ) を表わし、
R4は R4— R4— 2または R4— 3を表わし、
R4一1は、
1) C 1〜8アルキル基、
2) 炭素環基、
3) ヘテロ環基、
4) 下記 （i) 〜 （V) から選択される 1〜3個の基で置換された C 1〜8ァ ルキル基；
(i) 炭素環基、
(ii) ヘテロ環基、
(iii) COOR26基 （基中、 R26は水素原子、 または 1個のフエニル基で 置換された C 1〜4アルキル基 （基中、 フエニルは C 1〜4アルコキ シ基で置換されてもよい。 ） 、
(iv) SR27基 （基中、 R27は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
(v) OR28基 （基中、 R28は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） を表わし、
また、 Jが— NR17—基、 — NR2。一 NR21—基、 または— NR22— (C 1〜4アルキレン） 一 NR23—基を表わすとき、 R4— 1と R17、 R4— 1と R 21および R4一1と R 23はそれぞれ結合している窒素原子と一緒になつて、 ヘテロ環基を表わしてもよく、
上記 R4— 1基中のすべての炭素環基およびへテロ環基、 および、 R4— 1と R17、 R4— 1と R21および R4— 1と R23が結合している窒素原子と一緒にな つて表わすヘテロ環基は以下の （i) 〜 （xi) から選択される 1〜3個の基で 置換されてもよく ：
(i) C 1〜4アルキル基、
(ii) C 1〜4アルコキシ基、
(iii) フエニル基、
(iv) フエノキシ基、
(V) ベンジルォキシ基、
(vi) — SR29基 （基中、 R29は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
(vii) C 2〜5ァシル基、
(viii) ハロゲン原子、
(ix) C 1〜4アルコキシカルボニル基、
(X) ニトロ基、
(xi) — NR3QR31基 （基中、 R3Qおよび R31はそれぞれ独立して、 水素 原子、 C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシカルボニル基 を表わすか、 または R3Gと R31は結合している窒素原子と一緒にな つて、別に 1個の窒素原子または 1個の酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の飽和へテロ環を表わす。 ） 、
R4 -2は、
1) 炭素環基、
2) ヘテロ環基、
3) 下記 （i) 〜 （V) から選択される 1〜3個の基で置換された C 1〜8ァ ルキル基；
(0 炭素環基、
(ii) ヘテロ環基、
(iii) COOR32基 （基中、 R32は水素原子、 または 1個のフエニル基で 置換された C 1〜4アルキル基（基中、 フエニルは C 1〜4アルコキ シ基で置換されてもよい。 ） 、
(iv) SR33基 （基中、 R33は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） 、
(V) OR34基 （基中、 R34は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を表 わす。 ） を表わし、
また、 Jが— NR16—基、 — NR17—基、 — NR2°— NR21—基、 または — NR22— （C l〜4アルキレン） —NR23—基を表わすとき、 R4— 2と R16、 R4— 2と R17、 R4— 2と R21および R4— 2と R23はそれぞれ結合して いる窒素原子と一緒になつて、 ヘテロ環基を表わしてもよく、
上記 R4— 2基中のすべての炭素環基およびへテロ環基、 および R4— 2と
R16、 R4_2と R17、 R4_2と R21および R4— 2と R23が結合している窒素 原子と一緒になつて表わすヘテロ環基のうち、 少なくとも 1つの環は 1個の 水酸基または 1個の— O— （C l〜4アルキレン） 一〇— （C l〜4アルキ ル） 基で置換されており、 さらに以下の （i) 〜 （xiii) から選択される 1〜2 個の基で置換されてもよく ：
(i) C 1〜4アルキル基、
(ii) C 1〜4アルコキシ基、
(iii) フエニル基、
(iv) フエノキシ基、
(V) ベンジルォキシ基、
(vi) 一 SR35基 （基中、 R35は水素原子、 または C 1〜4アルキル基を 表わす。 ） 、
(vii) C2〜5ァシル基、
(viii) ハロゲン原子、
(ix) C 1〜4アルコキシカルポニル基、
(X) ニトロ基、 (xi) —NR36R37基 （基中、 R36および R37はそれぞれ独立して、 水素 原子、 C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシカルボニル基 を表わすか、 または R36と R 37は結合している窒素原子と一緒にな つて、別に 1個の窒素原子または 1個の酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の飽和へテロ環を表わす。 ） 、
(xii) 水酸基、
(xiii) -0- (C l〜4アルキレン） _0— (C l〜4アルキル） 基、 R4— 3は— L— M基を表わし、
— L—は、
1) 一 （1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環） —基、
2) - (1〜3個の置換基で置換されてもよいへテロ環） —基、 または
3) ― (C l〜4アルキレン） ― （1〜3個の置換基で置換されてもよい炭 素環またはへテロ環） —基を表わし、
また、 Jが— NR16—基、 — NR17—基、 一 NR2Q— NR21—基、 または 一 NR22— (C l〜4アルキレン） — NR23_基を表わすとき、 Lと R16、 Lと R17、 Lと R21および Lと R23はそれぞれ結合している窒素原子と一緒 になって、 一 （1〜3個の置換基で置換されてもよいへテロ環） 一基を表わ してもよく、
Mは、
1) 1〜 3個の置換基で置換されてもよい炭素環基またはへテロ環基 （ただ し、 炭素環基がフエ二ル基を表わすときは少なくとも 1個の置換基で置 換されているものとし、 ヘテロ環基が
Figure imgf000213_0001
で示されるように窒素原子から L基に結合し、 かつ別に 1個の窒素原子 または 1個の酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の飽和へテロ環を表わす ときは少なくとも 1個の置換基で置換されているものとする） 、
2) 以下の （i) 〜 （ii) から選択される 1〜2個の基で置換された C 1〜4 アルキル基；
(i) 1〜 3個の置換基で置換されてもよい炭素環基、
(ii) 1〜 3個の置換基で置換されてもよいへテロ環基、
3) 一〇一 （1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環またはへテロ環） 基 （ただし、 炭素環がフエ二ル基を表わすときは少なくとも 1個の置換 基で置換されているものとする） 、
4) -S- (1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環またはへテロ環）
5) -NR38- (1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環またはへテロ 環） 基 （基中、 R38は水素原子、 または 1個のフエニル基で置換されて もよい C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、
6) -0-CH2- (1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環） 基（ただ し、 炭素環がフエ二ル基を表わすときは少なくとも 1個の置換基で置換 されているものとする） 、
7) 一 O— (C2〜4アルキレン） ― （1〜3個の置換基で置換されてもよ い炭素環） 基、
8) -0- (C l〜4アルキレン） ― （1〜3個の置換基で置換されてもよ いへテロ環） 基、
9) -S- (C l〜4アルキレン） 一 （1〜3個の置換基で置換されてもよ い炭素環またはへテロ環） 基、
10) -NR39- (C l〜4アルキレン） 一 （1〜3個の置換基で置換され てもよい炭素環またはへテロ環） 基 （基中、 R39は水素原子、 1個のフ ェニル基で置換されてもよい C 1〜4アルキル基、 または 1〜 3個のハ ロゲン原子で置換されてもよい C 2〜 5ァシル基を表わす。 ） または 1 1) 一 CO— （1〜3個の置換基で置換されてもよい炭素環またはへテロ 環） 基を表わし、
上記 Lおよび M基中の炭素環基およびへテロ環基、 および Lと R16、 しと R17、 Lと R 21および Lと R 23が結合している窒素原子と一緒になつて表わ すへテロ環基の置換基は以下の （i) 〜 （xiv) から選択される；
(i) C 1〜4アルキル基、
(ii) C2〜4アルケニル基、
(iii) 水酸基、
(iv) C 1〜4アルコキシ基、
(V) - (C l〜4アルキレン） — OH基、
(vi) — O— （C l〜4アルキレン） —〇— （C l〜4アルキル） 基、
(vii) ハロゲン原子、
(viii) NR4GR41基 （基中、 R4Gおよび R41はそれぞれ独立して、 水素 原子、 C l〜4アルキル基、 または C 1〜4アルコキシカルボニル基 を表わすか、 または R4Qと R41は結合している窒素原子と一緒にな つて、別に 1個の窒素原子または 1個の酸素原子を含んでもよい 5〜 7員の飽和へテロ環を表わす。 ） 、
(ix) SR42基 （基中、 R42は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わ す。 ) 、
(X) ニトロ基、
(xi) トリフルォロメチル基、
(xii) C 1〜4アルコキシカルボ二ル基、
(xiii) ォキソ基
(xiv) C2〜5ァシル基。
ただし、 Jが J 1を表わすとき、 R4は R4— 1を表わさないものとする。 ] で示されるアミノ酸誘導体、 それらの非毒性塩、 またはそれらの水和物。
2. R1が、 C 1〜15アルキル基または C 1〜8アルコキシ基である請求 の範囲 1に記載の化合物。
3. が、
1) フエニル基、
2) C 3〜8シクロアルキル基、
3) フエニル基または C 3〜8シクロアルキル基で置換された C 1〜4アル キル基、
4) フエニル基または C 3〜8シクロアルキル基で置換された C 1〜4アル コキシ基、 または
5) フエニル基または C 3〜8シクロアルキル基で置換された C 2〜4アル ケニル基 （ただし、 前記したすべてのフエニル基、 C3〜8シクロアル キル基は置換されてもよい。 ）
である請求の範囲 1に記載の化合物。
4. が
1) ヘテロ環基、
2) ヘテロ環基で置換された C 1〜4アルキル基、
3) ヘテロ環基で置換された C 1〜4アルコキシ基、 または
4) ヘテロ環基で置換された C 2〜4アルケニル基 （ただし、 前記したすべ てのへテロ環基は置換されてもよい。 ）
である請求の範囲 1に記載の化合物。
5. が
1) 1〜 2個の窒素原子、 および 1〜 2個の酸素原子または 1個の硫黄原子 を含有する 5〜 15員の単環または二環式複素環基、 2 ) 1〜 2個の窒素原子、 および 1〜 2個の酸素原子または 1個の硫黄原子 を含有する 5〜 1 5員の単環または二環式複素環基で置換された C 1〜 4アルキル基、
3 ) 1〜 2個の窒素原子、 および 1〜 2個の酸素原子または 1個の硫黄原子 を含有する 5〜 1 5員の単環または二環式複素環基で置換された C 1〜 4アルコキシ基、 または
4 ) 1〜 2個の窒素原子、 および 1〜 2個の酸素原子または 1個の硫黄原子 を含有する 5〜 1 5員の単環または二環式複素環基で置換された C 2〜 4アルケニル基 （ただし、 前記したすべての複素環基は置換されてもよ い。 )
である請求の範囲 1または 4に記載の化合物。
6 . Eが、 — C〇0—、 — O—、 — S—、 — S O—、 — S〇2—基である請 求の範囲 1乃至 5のいずれかに記載の化合物。
7 . Eが、 — O—、 —S—基である請求の範囲 1乃至 5のいずれかに記載 の化合物。
8 . R 3が、 炭素環基または炭素環基で置換された C 1〜4アルキル基（た だし、 前記したすべての炭素環基は置換されてもよい。 ） である請求の範囲
1乃至 7のいずれかに記載の化合物。
9 . R 3が、 C 3〜 1 0シクロアルキル基または C 3〜 1 0シクロアルキル 基で置換された C 1〜4アルキル基 （ただし、 前記したすべてのシクロアル キル基は置換されてもよい。 ） である請求の範囲 1乃至 7のいずれかに記載 の化合物。
10. R3が、 ヘテロ環基またはへテロ環基で置換された C 1〜4アルキル 基 （ただし、 前記したすべてのヘテロ環基は置換されてもよい。 ） である請 求の範囲 1乃至 7のいずれかに記載の化合物。 11. 化合物が、
(1) (2R) -N- (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一 2— t—ブ トキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミド、
(2) (2 R) -N- (4ーヒドロキシベンジル） _2— t—ブトキシカル ボニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミド、
(3) (2 S) — N— (1—ベンジルピペリジン— 4一ィル） —2— t—ブ トキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメトキシプロパンアミド、 (4) (2 R) -N- (1一ベンジルピペリジン— 4—ィルメチル） 一 2— t一ブトキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオプロパンァ Sド、
(5) (2 R) —N— (3—メトキシメトキシ一 4—メトキシベンジル）
- 2 - t一ブトキシカルボニルァミノー 3—シクロへキシルメチルチオプロ パンアミド、
(6) (2 R) — N— （1一 （4ーメトキシベンジル） ピぺリジン— 4—ィ ルメチル） 一 2— t一ブトキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメチ ルチオプロパンアミド、
(7) (2 R) 一 N—メチル— N— (1 _ベンジルピロリジン— 3—ィル） 一 2— t—ブトキシカルポニルアミノー 3—シクロへキシルメチルチオプロ パンアミド、
(8) (2 R) -N- (1一 （4ーメトキシベンジル） ピぺリジン一 4—ィ ル） 一 2— t—ブトキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオ プロパンアミド、 (9) (2 R) — N— (1— (4—メトキシベンゾィル） ピぺリジン一 4— ィル） — 2— t—ブトキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチ ォプロパンアミド、
(10) (2 R) -N- (1— (4—フルォロベンジル) ピぺリジン一 4ーィ ルメチル） 一 2— t—ブトキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメチ ルチオプロパンアミド、
(11) N- ( (1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ一 1— (4—ベンジ ルビペラジン一 1—ィルカルボニル） ェチル） カルバミド酸 · t一プチルェ ステル、
(12) N- ( (1 R) _ 2—シクロへキシルメチルチオ— 1 _ (4—ジフエ ニルメチルピペラジン— 1—ィルカルポニル） ェチル） カルバミド酸 ' t— ブチルエステル、
(13) ( (2 R) -N- (2—べンジルアミノエチル） — 2— t—ブトキシ カルボニルァミノ― 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミド、 (14) N- ( (1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ一 1一 （4一 （4— メトキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィルカルボニル） ェチル） カルバミド 酸 · t—プチルエステル、
(15) (2 R) -N- (1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン— 4ーィ ル） - 2 - t—ブトキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオ プロパンアミド、
(16) (2 R) -N- (1— (4—フルォ口べンゾィル） ピペリジン— 4一 ィル） — 2— t—ブトキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチ ォプロパンアミド、
(17) N— ( (1 R) _ 2—シクロへキシルメチルチオ一 1一 （4_ (ピリ ジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィルカルポニル）ェチル）カルバミド酸 · t一ブチルエステル、 (18) N- ( (1 R) 一 2—シクロへキシルメチルチオ一 1一 （4— (ピリ ジン一 4—ィル） ピぺラジン一 1ーィルカルポニル）ェチル）カルバミド酸 · t一ブチルエステル、
(19) (2 R) -N- (4一 （モルホリン— 4—ィルメチル） フエニル） ― 2 - t—ブトキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオプロパ ンアミド、
(20) N— ( (1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ一 1— (4—フエ二 ルアミノビペリジン一 1—ィルカルボニル） ェチル） 力ルバミド酸 · t—ブ チルエステル、
(21) (2 R) -N- (4— (Ν'—メチルー N'—フエニルァミノ） ベンジ ル） - 2 - t—ブトキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオ プロパンアミド、
(22) (2R) -N- ( (4—メトキシフエニル） ァミノ） 一 2— t—ブト キシカルポニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミド、 (23) (2 R) —N—ァミノ— N—ベンジルー 2— t—ブトキシカルボニル ァミノ一 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミド、
(24) (2 S) -N- (1—ベンジルピペリジンー4一ィル） _2— t—ブ トキシカルボニルァミノ _ 3—シクロへキシルメチルチオプロパンアミド、
(25) (2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン— 4一ィル） _2—セ—ブ トキシカルボニルァミノ— 3—シクロペンチルメチルチオプロパンアミド、
(26) (2 R) — N— （1一ベンジルピペリジン一 4—ィル） ー2— 一ブ トキシカルボニルァミノ— 3—シクロへプチルメチルチオプロパンアミド、
(27) (2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン— 4一ィル） — N—メチル — 2— t—ブトキシカルボニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオプロ パンアミド、
(28) (2 R) -N- (2—ァセトキシェチル） _N— （1—ベンジルピぺ リジン— 4一^ Γル） — 2— t—ブトキシカルボニルァミノー 3—シクロへキ シルメチルチオプロパンアミド、
(29) (2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン— 4 Γル） 一2— t—ブ トキシカルボニルァミノ― 3—シクロへキシルメチルチオ— 3—メチルブ夕 ンアミド、
(30) N- ( (1R) — 2—シクロへキシルメチルチオ一 1一 （4— (Ν' 一ベンジル— N'—トリフルォロアセチルァミノ）ピぺリジン一 1—ィルカル ポニル） ェチル） 力ルバミド酸 · t—ブチルエステルまたは
(31) N— ( (1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ— 1一 （4_ (N* —ベンジル— N'—メチルァミノ） ピぺリジン— 1ーィルカルボニル） ェチ ル） カルバミド酸 · t一ブチルエステル、
またはそれらの非毒性塩、 またはそれらの水和物である請求の範囲 1または 2に記載の化合物。 12. 化合物が、
(1) (2 R) -N- (1一 （4—メチルベンジル） ピぺリジン一 4—ィル） - 2 - t一ブトキシカルポニルァミノ— 3—シクロへキシルメチルチオプロ パンアミド、
(2) (2 RS) -N- (1一ベンジルピペリジン一 4—ィル） _2— t— ブトキシカルポニルァミノ— 4—シクロへキシルチオブタンアミドまたは
(3) (2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン— 4一^ Γル） — 2— t—ブ トキシカルボニルァミノ― 3—シクロへキシルメチルスルフィニルプロパン アミド、
またはそれらの非毒性塩、 またはそれらの水和物である請求の範囲 1または 2に記載の化合物。
13. 化合物が、
(1) (2 R) -N- (1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— （2 _フエノキシベンゾィルァミノ） プロパンァ ミド、
(2) (2R) -N- (1一ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— (3—フエノキシベンゾィルァミノ） プロパンァ ^ド、
(3) (2R) -N- (1一ベンジルピペリジン— 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— (4—フエノキシベンゾィルァミノ） プロパンァ ミド、
(4) (2 R) -N- (1一ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— (2 - t一ブトキシカルボ二ルペンゾィルアミ ノ） プロパンアミド、
(5) (2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン— 4一^ fル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— (4- t一ブトキシカルポ二ルペンゾィルアミ ノ） プロパンアミド、
(6) (2R) -N- ( 1一ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一 3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— (3 - t一ブトキシカルボ二ルペンゾィルアミ ノ） プロパンアミドまたは
(7) (2 R) -N- (1一ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— ( 1—フエニルシクロへキシルカルボニルアミ ノ） プロパンアミド、
またはそれらの非毒性塩、 またはそれらの水和物である請求の範囲 1または 3に記載の化合物。
14. 化合物が、 (1) (2 R) -N- (1一ベンジルピペリジン— 4一ィル） 一 3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾ リジン— 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(2) (2 R) -N- (4ーヒドロキシベンジル） 一 3—シクロへキシルメ チルチオ— 2— ( (2RS) —3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン—
2—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(3) (2R) -N- (4ーヒドロキシベンジル） 一3—シクロへキシルメ チルチオ— 2— ( (4R) ー3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン— 4 —ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(4) (2 R) —N— (1—ベンジルピペリジン—4—ィルメチル） 一 3— シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカルボニル チアゾリジン一 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(5) (2R) — N— (3—ヒドロキシー 4—メトキシベンジル） —3—シ クロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカルボニルチ ァゾリジン一 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(6) (2 R) -N- (1一 （4—メトキシベンジル） ピぺリジン一 4ーィ ルメチル） — 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) 一 3— t—ブ トキシカルポ二ルチアゾリジン— 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミ ド、、
(7) (2 R) —N—メチル— N— (1—べンジルピロリジン一 3—ィル） — 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカル ボニルチアゾリジン一 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(8) (2 R) -N- (1— (4ーメトキシベンジル） ピぺリジン一 4—ィ ル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシ カルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(9) (2 R) -N- (1— (4ーメトキシベンゾィル） ピぺリジン一 4 _ ィル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (4R) — 3— tーブトキ シカルボ二ルチアゾリジン— 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(10) (2 S) -N- (1—ベンジルピペリジン—4—ィル） 一3—シクロ へキシルメ卜キシー 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリ ジン— 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(11) (2R) -N- (2—ベンジルアミノエチル） —3—シクロへキシル メチルチオ一 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(12) (4R) -N- ( (1 R) - 2—シクロへキシルメチルチオ— 1― (4 一ベンジルピペラジン一 1—ィルカルポニル） エヂル） — 3— t—ブトキシ カルボ二ルチアゾリジン— 4—ィルカルポキサミド、
(13) (4R) -N- ( (1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ— 1— (4 —ジフエニルメチルピペラジン— 1—ィルカルポニル） ェチル） 一 3— t— ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4ーィルカルポキサミド、
(14) (4R)— N— ( (1 R)— 2—シクロへキシルメチルチオ— 1— (4 一 （4—メトキシフエニル） ピぺラジン— 1—ィルカルボニル） ェチル） 一 3一 t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン— 4—ィルカルポキサミド、
(15) (2 R) -N- (1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4—ィ ル） — 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) _3— t—ブトキシ カルボ二ルチアゾリジン—4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(16) (2 R) -N- (1— (4—フルォ口べンゾィル） ピぺリジン一 4一 ィル） — 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) — 3— t—ブトキ シカルボ二ルチアゾリジン— 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(17) (4R) -N- ( (1 R) ― 2—シクロへキシルメチルチオ一 1― (4 一 （ピリジン— 2—ィル） ピぺラジン— 1—ィルカルボニル） ェチル） —3 一 t—ブトキシカルポ二ルチアゾリジン— 4ーィルカルボキサミド、
(18) (4R) -N- ( ( 1 R) - 2—シクロへキシルメチルチオ一 1一 （4 - (ピリジン— 4一ィル） ピペラジン— 1—ィルカルボニル） ェチル） —3 - t一ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルポキサミド、
(19) (2 R) -N- (1一ベンジルピペリジン一4—ィル） 一 3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— ( (3 RS) — 4_ t—ブトキシカルボ二ルチオ モルホリン一 3—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(20) (2 R) -N- (4一 （モルホリン— 4一ィルメチル） フエニル） ― 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (4R) _3— t—ブトキシカルボ 二ルチアゾリジン一 4ーィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(21) (4R)— N— ( (1 R)— 2—シクロへキシルメチルチオ一 1 _ (4 一フエニルアミノビペリジン— 1—ィルカルポニル） ェチル） 一 3— t—ブ トキシカルボ二ルチアゾリジン— 4ーィルカルポキサミド、
(22) (2 R) -N- (1一ベンジルピペリジン—4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— ( (4RS) - 3 - t—ブトキシカルボ二ルー 1， 3—ペルヒドロチアジン— 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(23) (2 R) -N- (4一 （Ν'—メチル一 N'—フエニルァミノ） ベンジ ル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシ 力ルポ二ルチアゾリジン— 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(24) (2 R) -N- ( (4—メトキシフエニル） ァミノ） 一3—シクロへ キシルメチルチオ一 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリ ジン— 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(25) (2 R) 一 N—ァミノ一 N—ベンジル一 3—シクロへキシルメチルチ ォ— 2— ( (4R) — 3— t一ブトキシカルボ二ルチアゾリジン— 4—ィル カルボニルァミノ） プロパンアミド、
(26) (2 R) — N— (1—ベンジルピペリジン— 4 Γル） — 3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— ( (4 S) 一 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾ リジン— 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(27) (2 S) — N— （1—ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一 3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— ( (4R) _ 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾ リジン— 4一^ Γルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(28) (2 S) _N— (1—ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— ( (4 S) — 3— t _ブトキシカルボ二ルチアゾ リジン一 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(29) (2R) -N- (1 _ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一3—シクロ ペンチルメチルチオ一 2— ( (4R) — 3— t _ブトキシカルボ二ルチアゾ リジン— 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(30) (2 R) — N— (1—ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一 3—シクロ へプチルメチルチオ一 2— ( (4R) _ 3— t—ブトキシカルポ二ルチアゾ リジン一 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(31) (2 R) 一 N— （1—ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— ( (4R) _ 3— t—ブトキシカルボニル— 5，
5—ジメチルチアゾリジン—4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(32) (2 R) -N- (2—ァセトキシェチル） _N— （1—ベンジルピぺ リジン一 4—ィル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) —3 - t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン— 4—ィルカルポニルァミノ） プロ パンアミド、
(33) (2 R) — N— （1—ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ一 3—メチル—2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカル ボニルチアゾリジン一 4ーィルカルポニルァミノ） ブタンアミド、
(34) (4R) -N- ( (1 R) 一 2—シクロへキシルメチルチオ— 1― (4 - (Ν'—ベンジル一 N'—トリフルォロアセチルァミノ） ピぺリジン— 1— ィルカルポニル） ェチル） _3— t一ブトキシカルポ二ルチアゾリジン— 4 ーィルカルポキサミド、
(35) (2 R) -N- (1一ベンジルピペリジン一4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ一 2 _ ( (2RS, 4R) — 3— t—ブトキシカルボ二 ルー 2—メチルチアゾリジン— 4—ィルカルポニルァミノ）プロパンアミド、
(36) (4R)— N— ( (1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ一 1— (4 一 （Ν'—ベンジル— N'—メチルァミノ） ピぺリジン— 1ーィルカルポニル） ェチル） — 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4ーィルカルボキサ Sド、
(37) (2 R) 一 N— (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— ( (2 RS) _ 3— t—ブトキシカルボ二ルチア ゾリジン— 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(38) (2 R) 一 N— (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— (3 - t一ブトキシカルポ二ルチアゾリジン— 2 —ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(39) (2R) — N— (1—ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— ( ( (4R) 一 3— t—ブトキシカルボ二ルチア ゾリジン一 4—ィルメチル） ァミノ） プロパンアミド、
(40) (2 R) -N- (1一ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— ( (3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 2—ィルメチル） ァミノ） プロパンアミド、
(41) (2 R) 一 N— (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— ( (4R) —チアゾリジン— 4ーィルカルポニル ァミノ） プロパンアミド、
(42) (2 R) — N— （1一ベンジルピペリジン— 4—ィルメチル） —3— シクロへキシルメチルチオ— 2 _ ( (4R) —チアゾリジン一 4ーィルカル ボニルァミノ） プロパンアミド、
(43) (2 R) — N— (1— (4—メトキシベンジル） ピぺリジン一 4—ィ ルメチル） — 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (4R) —チアゾリジ ン一 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(44) (2 R) -N- (1— (4—メトキシベンジル） ピぺリジン一 4—ィ ル） — 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) —チアゾリジン— 4
—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(45) (2 R) -N- (3—ヒドロキシー 4—メトキシベンジル） 一3—シ クロへキシルメチルチオ一 2— ( (4R) —チアゾリジン— 4—ィルカルボ ニルァミノ） プロパンアミド、
(46) (2 R) — N—メチルー N— ( 1—ベンジルピロリジン— 3—ィル） — 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) —チアゾリジン— 4—ィ ルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(47) (2 S) -N- (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメトキシ— 2— ( (4R) —チアゾリジン— 4—ィルカルポニルァ ミノ） プロパンアミド、
(48) (2 R) — N— (2—ベンジルアミノエチル） —3—シクロへキシル メチルチオ— 2— ( (4R) —チアゾリジン—4 _ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(49) (4R) -N- ( (1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ一 1— (4 —ベンジルピペラジン一 1—ィルカルポニル） ェチル） チアゾリジン— 4— ィルカルポキサミド、
(50) (4R) -N- ( (1 R) — 2—シクロへキシルメチルチオ一 1― (4 —フエニルアミノピペリジン— 1—ィルカルポニル） ェチル） チアゾリジン —4ーィルカルポキサミド、
(51) (2 R) — N— (1 _ベンジルピペリジン— 4—ィル） 一 3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— ( (4R) —5, 5—ジメチルチアゾリジン一 4 —ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(52) (2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 3—メチル—2— ( (4R) —チアゾリジン— 4ーィ ルカルポニルァミノ） ブタンアミド、
(53) (2R) —N— (1— (4—メトキシベンゾィル） ピぺリジン一 4— ィル） — 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) —チアゾリジン— 4ーィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(54) (4R) -N- ( (1 R)— 2—シクロへキシルメチルチオ一 1― (4 ージフエ二ルメチルビペラジン— 1ーィルカルポニル） ェチル） チアゾリジ ン— 4—ィルカルポキサミド、
(55) (2 R) -N- (1— (4一フルォ口べンゾィル） ピぺリジン一 4— ィル） — 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) 一チアゾリジン— 4ーィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(56) (2 R) 一 N— (1— (4—フルォロベンジル） ピぺリジン一 4ーィ ル） — 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) —チアゾリジン一 4
—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(57) (4R) -N- ( (1 R) 一 2—シクロへキシルメチルチオ一 1一 （4 一 （4—メトキシフエニル） ピぺラジン— 1—ィルカルポニル） ェチル） チ ァゾリジン一 4—ィルカルポキサミド、
(58) (4 R)—N— （（1R) — 2—シクロへキシルメチルチオ— 1— (4 ― (ピリジン— 2—ィル） ピぺラジン— 1—ィルカルポニル） ェチル） チア ゾリジン一 4—ィルカルポキサミド、
(59) (4R) -N- ( (1 R.) — 2—シクロへキシルメチルチオ一 1一 （4 一 （ピリジン— 4一ィル） ピぺラジン— 1—ィルカルポニル） ェチル） チア ゾリジン— 4 fルカルポキサミド、
(60) (2 R) -N- (4— (モルホリン— 4—ィルメチル） フエニル） ― 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (4R) 一チアゾリジン一 4 Γル カルボニルァミノ） プロパンアミド、
(61) (2 R) -N- (4— (Ν'—メチル一N'—フエニルァミノ） ベンジ ル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— （ （4R) —チアゾリジン一 4 —ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(62) (2 R) —Ν—アミノー Ν—ベンジル一 3—シクロへキシルメチルチ ォー 2— ( (4R) —チアゾリジン— 4—ィルカルポニルァミノ） プロパン アミド、
(63) (2R) -Ν- (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— ( ( (4R) —チアゾリジン— 4—ィルメチル） ァミノ） プロパンアミド、
(64) (2 R) -Ν- (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— ( (4R) —3—イソプロピルォキシカルボニル チアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(65) (2 R) -Ν- (1—ベンジルピペリジンー4一ィル） 一 Ν—メチル — 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (4R) — 3— t—ブトキシカル ポニルチアゾリジン— 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(66) (2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— ( (4R) —2， 2—ジメチルチアゾリジン— 4 —ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(67) (2 R) -N- (1一ベンジルピペリジン一 4 Γル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— ( (2 S, 4 S) 一 1一 t—ブトキシカルボニル —4一フルォロピロリジン— 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(68) (2 R) -N- (1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— ( (2 S) _ 1— t一ブトキシカルボニル— 4，
4—ジフルォロピロリジン— 2 Tルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(69) (2 R) -N- (1一ベンジルピペリジン一 4 fル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— ( (4R) 一 3— (2—メチルプロポキシカルボ ニル） チアゾリジン—4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(70) (2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— ( (4R) 一 3—メトキシカルボ二ルチアゾリジ ン— 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(71) (2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— ( (4R) 一 3—ビバロイルチアゾリジン— 4一 ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(72) (2R) —N— (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— ( (4R) — 3— (3—メチルプチリル） チアゾ リジン— 4 Γルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(73) (2 R) -N- (1—ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— ( (4R) 一 3— （2—メチルプロピオニル） チ ァゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(74) (2 R) -N- (2—ヒドロキシェチル） 一 N— (1—ベンジルピぺ リジン— 4—ィル） — 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (4R) - 3 ― t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルボニルァミノ） プロ パンアミド、
(75) (4 R)— N— ( (1 R)— 2—シクロへキシルメチルチオ— 1一 （4 —ベンジルアミノビペリジン— 1ーィルカルポニル） ェチル） — 3— t—ブ トキシカルボ二ルチアゾリジン一 4—ィルカルポキサミドまたは
(76) (2 R) -N- (1一ベンジルピペリジン一 4 Γル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— ( ( (4R) —3— （3—メチルプチリル） チア ゾリジン一 4一ィルメチル） ァミノ） プロパンアミド、
またはそれらの非毒性塩、 またはそれらの水和物である請求の範囲 1または 4に記載の化合物。 15. 化合物が、
(1) (2 R) 一 N— (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— ( (2 S) _ 1— t一ブトキシカルボ二ルー 1，
2, 3， 6—テトラヒドロピリジン一 2—ィルカルポニルァミノ） プロパン アミド、
(2) (2 R) -N- (1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— ( (2 S) — 1一 t _ブトキシカルボニルピペリ ジン一 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(3) (2R) — N— (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— ( (4 S) — 3— t _ブトキシカルボニルォキサ ゾリジン— 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(4) (2R) -N- (1—ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— ( (2 S) — 1— t—ブトキシカルボニルピロリ ジン— 2—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(5) (2 R) -N- (1 _ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— ( (2 S, 4RS) 一 1一 t—ブトキシカルポ二 ル—4—メチルチオピロリジン— 2—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミ ド、
(6) (2R) -N- (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ— 2— ( (3 S) — 4— t _ブトキシカルボニルモルホ リン— 3—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(7) (2R) -N- (1—ベンジルピペリジン—4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— （3— t—ブトキシカルポ二ルチオフェン一 4一 ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、 (8) (2 R) 一 N— (1— (4 _メチルベンジル） ピぺリジン— 4—ィル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ一 2— ( (4R) —3— t—ブトキシカル ボニルチアゾリジン— 4—ィルカルボニルァミノ） プロパンアミド、
(9) (2RS) -N- (1—ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一4—シク 口へキシルチオ— 2— ( (4R) —3— t一ブトキシカルポ二ルチアゾリジ ン— 4ーィルカルボニルァミノ） ブタンアミド、
(10) (2 R) 一 N— (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルスルフィニル— 2— ( (4R) 一 3— t—ブトキシカルボ二 ルチアゾリジン— 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(11) (2 S) —N— (1—ベンジルピペリジン— 4一^ Γル） 一 3—シクロ へキシルメトキシ— 2— ( (4S) —3— t—ブトキシカルボニルォキサゾ リジン一 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(12) (2 R) -N- (2—べンジルアミノエチル） 一3—シクロへキシル メチルチオ— 2— ( (4R) 一 3—イソプロピルォキシ力ルポ二ルチアゾリ ジン— 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(13) (2 R) -N- (2—べンジルアミノエチル） —3—シクロへキシル メチルチオ— 2— ( (4R) -3- (3—メチルプチリル） チアゾリジン— 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(14) (2 R) -N- (1一 （4—ヒドロキシベンジル） ピぺリジン— 4— ィル） 一 3—シクロへキシルメチルチオ— 2— ( (4R) — 3— t—ブトキ シカルボ二ルチアゾリジン— 4—ィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、
(15) (4R)一 N— ( (1 R)— 2—シクロへキシルメチルチオ— 1― (4 —ベンジルアミノビペリジン— 1—ィルカルボニル） ェチル） —3— （3— メチルプチリル） チアゾリジン— 4—ィルカルボキサミド、
(16) (4R)— N— ( (1 R) _2—シクロへキシルメチルチオ—；！一 （4 —ベンジルアミノビペリジン一 1—ィルカルポニル） ェチル） 一3—イソプ 口ピルォキシカルボ二ルチアゾリジン一 4ーィルカルボキサミドまたは (17) (2 R) 一 N— (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 一3—シクロ へキシルメチルチオ一 2— ( (4R) -2, 2—ジメチル— 3— (3—メチ ルブチリル） チアゾリジンー4ーィルカルポニルァミノ） プロパンアミド、 またはそれらの非毒性塩、 またはそれらの水和物である請求の範囲 1または 4に記載の化合物。
16. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示されるアミノ酸誘導体、 そ れらの非毒性塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する薬剤。
17. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示されるアミノ酸誘導体、 そ れらの非毒性塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する N型力ル シゥムチャネル阻害剤。
18. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示されるアミノ酸誘導体、 そ れらの非毒性塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する脳梗塞、 一過性脳虚血発作、 心臓手術後の脳脊髄障害、 脊髄血管障害、 ストレス性高 血圧、 神経症、 てんかん、 喘息、 頻尿の予防および/または治療薬。
19. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で示されるアミノ酸誘導体、 そ れらの非毒性塩、 またはそれらの水和物を有効成分として含有する痛みの治
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