WO1999067256A1 - Omposes cephem - Google Patents

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WO1999067256A1
WO1999067256A1 PCT/JP1999/003367 JP9903367W WO9967256A1 WO 1999067256 A1 WO1999067256 A1 WO 1999067256A1 JP 9903367 W JP9903367 W JP 9903367W WO 9967256 A1 WO9967256 A1 WO 9967256A1
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WO
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oxo
mmol
compound
thio
thieno
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PCT/JP1999/003367
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English (en)
French (fr)
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Hideaki Hanaki
Hiroaki Yamazaki
Yoshio Tsuchida
Hideki Sato
Keiichi Hiramatsu
Seiichiro Kawashima
Original Assignee
Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha
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Priority to EP99926786A priority patent/EP1090920A4/en
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Definitions

  • MRSA a representative of hospital-acquired bacteria
  • MRSA carrier does not usually become sick, it may be damaged during surgery or other diseases.
  • the disease becomes more susceptible to disease when the host becomes compromised, and treatment becomes very difficult once it occurs.
  • aminodaricoside arbekacin and glycopeptide batomadicin are used as therapeutic agents, but albekacin already has resistant bacteria, and there is no single resistant bacterium.
  • resistant bacteria such as Mil 50 and Mu 3 have been found for vancomycin. Since the infection of Mu 3 has been confirmed nationwide, it is feared that MRSA infections that cannot be treated with vancomycin will increase in the near future.
  • cefm antibiotics especially cefm derivatives having a cyclic ammoniothiovinyl group at the 3-position have been proposed (JP-A-6-206886, JP-A-7-304779). Gazettes), however, all have problems such as antibacterial activity and toxicity expected from the cyclic ammonium thiovinyl group, and have not been developed as pharmaceuticals.
  • the present inventors have conducted intensive studies for a cephem derivative which is effective for MRSA and VRE and does not have the above-mentioned ammonio group in the structure, and as a result, it has found that a thioviranylthio group having a fused aromatic ring is 3
  • the present inventors have found that the novel cefm derivative of the above general formula (I) having an excellent antibacterial action against MRSA and vancomycin-resistant E. faecal is, and completed the present invention.
  • the compound of the present invention is represented by the aforementioned general formula (I), and the synthetic intermediate of the present invention is represented by the aforementioned general formula (II).
  • the meanings of the terms used to define each symbol in these formulas An example will be described below. "-(: 6) " means a group having 1 to 6 carbon atoms.
  • ( ⁇ To (: 6 alkyl) refers to linear or branched alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc. Groups.
  • Amino ( ⁇ to (: 6 alkyl) means a group in which an amino group is bonded to any carbon atom of the group defined by “(:, to (: 6 alkyl)”.
  • Isothiuronium ( ⁇ to (: 6 alkyl) means a group in which an isothiuronium group is bonded to any carbon atom of the group defined by “( ⁇ to (: 6 alkyl)”.
  • Hydroxydroxy ⁇ -( ⁇ alkyl) means a group in which a hydroxyl group is bonded to any of the carbon atoms of the groups defined as “C, to C 6 alkyl”.
  • Halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the “5-membered aromatic heterocycle” includes an aromatic 5-membered heterocycle containing one oxygen atom or one sulfur atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, that is, furan and thiophene.
  • the condensed thiopyranyl group includes a group having the following structural formula.
  • R and R 3 are the same as defined above.
  • Examples of the “carboxyl-protecting group” include tri-Ct-C 6 alkylsilyl such as trimethylsilyl, benzhydryl, P-methoxybenzyl, tert-butyl, and p-nitrobenzyl. Groups that can be removed are included.
  • Examples of the compound of the present invention include the following compounds.
  • the present invention is not limited to these compounds.
  • the compound of the present invention may be in the form of an alkali salt, an organic ammonium salt or an acid addition salt as a pharmaceutically acceptable salt.
  • Suitable alkali salts include potassium salt, sodium salt, calcium salt, magnesium salt, barium salt and ammonium salt.
  • Suitable acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride and hydrogen bromide.
  • organic acid salts such as acid salts, sulfates, nitrates, phosphates, etc.
  • acetate, oxalate, propionate, glycolate, lactate, pyruvate, malonate, succinate, maleic acid Salt, fumarate, malate, tartrate, citrate, benzoate, cinnamate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, salicylate, etc. are used. .
  • the synthetic intermediate of the present invention is a compound in which the 4-position of SEFM is a carboxyl having a protective group and the 7-position is phenylacetamide, and the substituent at the 3-position is the compound of the present invention (I). The same compound.
  • the compound of the present invention can be produced by the following method.
  • the synthetic intermediate (II) of the present invention is prepared by adding a cefem compound of the general formula (III) and a mercaptothiopyran derivative of the general formula (IV) in a solvent, if necessary. It can be obtained by reacting in the presence of a tertiary amine such as tildiisopropylamine, triethylamine or pyridine.
  • a tertiary amine such as tildiisopropylamine, triethylamine or pyridine.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • tetrahydrofuran (THF) dichloromethane
  • benzene ethyl acetate
  • dimethylformamide DMF
  • HMPA hexamethylphosphate triamide
  • DMS0 dimethylsulfoxide Sid
  • acetone or a mixed solvent thereof can be used, or the tertiary amine itself can also be used as a solvent.
  • the reaction is carried out by reacting the compound of the general formula (IV) with the compound of the general formula (IV) in an amount of 1 to 5 moles per mole of the compound of the general formula (III) for 1 to 6 hours under ice cooling to room temperature. Things are obtained.
  • step (lb) the synthetic intermediate (II) of the present invention is obtained by using the compound of the general formula (V) and the mercaptothiopyran derivative of the general formula (IV) in the same manner as in the above step (la). By reducing the cefm compound of the general formula (VI) obtained in the above.
  • the reduction reaction may be carried out by a method conventionally used in the field of cef compounds, for example, J. Org. Chem. 54, 4962-4966 (1989), 59, 1606-1607 (1994), Pure ApI. Chem. 59. 1041-1046 (1987) and JP-A-10-36375, or a method analogous thereto.
  • T f represents tolyl, R ,
  • R 3 , R 4 and Z are the same as defined above.
  • the compound (I) of the present invention is synthesized during the synthesis of the present invention as in step (2) of the following reaction formula.
  • the 7-amino compound obtained by removing the 7-phenylacetyl group of the intermediate () is reacted with the compound of the general formula (VII) in a solvent, and the compound of the general formula (VIII) obtained is reacted in a conventional manner.
  • the protective group at the 4-position carboxyl group is removed according to the formula.
  • the removal of the phenylacetyl group at the 7-position of the synthetic intermediate (II) can be carried out according to the method described in J. Antibiotics 39, 394-403 (1986) using, for example, pyridine, triethylamine or the like as a solvent using dichloromethane, chloroform or dimethylformamide as a solvent.
  • the reaction can be carried out by reacting the synthetic intermediate (II) with phosphorus pentachloride in the presence of gradeamine at a temperature of one to 30 ° C. for 0.5 to 3 hours.
  • condensation reaction of the obtained 7-amino compound with the compound of the general formula (VII) is carried out in a solvent such as dichloromethane, DMF, THF, etc., in a dicyclocarbodiimide or ⁇ , ⁇ ′-carbohydrate. It can be carried out by reacting at a temperature of 20 to 40 ° C for 1 to 24 hours in the presence of nitrimidazole.
  • Removal of the protecting group at the 4-position carboxyl group is carried out in the presence of hydrochloric acid, aluminum chloride, formic acid, trifluoroacetic acid or P-toluenesulfonic acid.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • Dichloromethane, chloroform, benzene, ethyl acetate, DMF, acetone or a mixture thereof can be used.
  • the desired product can be obtained by reacting the above-mentioned acid in an amount of 1 to 200 times mol per mol of the compound of the general formula (VIII) under ice cooling to room temperature for 1 to 6 hours.
  • trifluoroacetic acid it is desirable to carry out the reaction in the presence of anisol, thioanisole or phenol to promote the reaction and suppress side reactions.
  • the compound (I) of the present invention when is phenyl and X and Y are all hydrogen atoms, the compound can be synthesized without converting the 7-position of cefem to an amino group.
  • the target compound can be obtained by directly removing the carboxyl protecting group at the 4-position from the intermediate (II).
  • the reaction conditions in this case are the same as in the method of the above step (2).
  • R is R 2 , R 3 , R is X, Y and Z as defined above
  • the compound of the present invention may be used, if necessary, by usual means, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, etc. It can be separated and purified.
  • compositions of the present invention can be manufactured by various methods well known in the art.
  • cefm compounds of the general formulas (III) and (V), which are the starting materials of the above-mentioned production method, are known substances, and the mercaptothiopyran derivative of the general formula (IV) includes a novel substance.
  • the antibacterial test was performed according to the agar plate dilution method based on the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy, and the minimum development of each test compound against Staphylococcus aureus (S. aureus FDA 209P) and vancomycin-resistant enterococci (E. faecalis NCTC-12201) was performed.
  • the inhibitory concentration (MIC) was determined.
  • Inoculum volume was 10 6 CFU / ml, using flomoxef (FM0X) and Bankomai Shin (VCM) as a control drug, and the results are shown in Table 1.
  • the compound (I) of the present invention is effective for MRSA and vancomycin-resistant E. faecal is, and thus can be applied to the treatment of infectious diseases of pathogenic bacteria such as MRSA.
  • the dosage form for oral administration is tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, microcapsules, syrups
  • parenteral dosage forms include injections (including lyophilized injections that are dissolved and used at the time of use). M), suppositories and the like can be used.
  • Adjustment of these dosage forms may include pharmaceutically acceptable excipients, binders, lubricants, disintegrants, suspending agents, emulsifiers, preservatives, isotonic agents, stabilizers and dispersants, such as lactose It is performed using sucrose, starch, dextrin, crystalline cellulose, kaolin, calcium carbonate, talc, magnesium stearate, distilled water, physiological saline or amino acid infusion.
  • pharmaceutically acceptable excipients such as lactose It is performed using sucrose, starch, dextrin, crystalline cellulose, kaolin, calcium carbonate, talc, magnesium stearate, distilled water, physiological saline or amino acid infusion.
  • the dosage for human application depends on the patient's condition, age, weight, etc., but the daily dosage for adults can be 100 to 5, OOOmg divided into 1 to 4 divided doses.
  • 6-Chloro-5-methylsulfinyl-7 was prepared from this compound (560 mg, 2.25 r.l.ol) and 80% metaclo-perbenzoic acid (504.8 mg, 2.34 mmol) in the same manner as in Production Example 1) (2). 520 mg (yield 87.4%) of -oxo-7H-thieno [3,2-b] thiopyran were obtained as a colorless powder.
  • Example 10 7-Phenylacetamide-3- (7-isothiuroniummethyl-4-yl-oxo-4H-tribenzothiopyran-2-yl) thio-3-cefum-4-force rubonic acid ⁇
  • Preparation of trifluoroacetate (Compound 10) (1) 7-phenylacetamide-3-trifluoromethanesulfonyloxy-3-cefem-4-carboxylic acid benzhydryl ester (400 mg, 0.63 mmol), 7- Example 1) Hydroxymethyl-2-mercapto-7-oxo-4H-tribenzothiopyrano (148 mg, 0.66 bandol) and N-ethylethylisopropylamine (48.9 mg, 0.38 bandol) 7) -Fenylacetamide-3- (7-hydroxymethyl-4-oxo-4H-tribenzothiopyran-2-yl) thio-3-cefem-4-benzhydryl Thus, 60 mg (yi
  • Example 12 7 / 3-Amino-3- (7-oxo-7H-thieno [3,2-b] thiopyran-5-yl) thio-3-sephem- obtained in (1) 4-Carboxylic acid benzylhydryl ester (1 OOmg, 0.177 marl), (Z) -2-trityloxyimino-2- (2-tritylaminothiazole-4-yl) acetic acid (237mg, 0.354) mmol), dicyclohexylcarbodiimide (73 mg, 0.354 mmol) in the same manner as in Example 12) (2), using the same method as for 7- [2-trityloxyimino-2- (2-tritylaminothiazolyl-).
  • Example 14 7- [2-Hydroxyimino-2- (2-amino-5-chlorothiazol-4-yl) acetamide] -3- (7-oxo-7H-thieno [3,2-b] ] Preparation of thiopyran-5-yl) thio-3-cef-4-carboxylic acid (compound 13) (1)
  • Example 12 7 / 3-Amino-3- (7-oxo) obtained in (1) -7H-thieno [3,2-b] thiopyran-5-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester (2 50mg, 0.44ramol), (Z) -2-trityloxy
  • Example 6 7-Phenylacetamide-3- (7-oxo-7H-butyobirano [3,2-b] furan-5-yl) thio obtained in (1) Similar to Example 12) (1) from 3-cef-4-carboxylic acid benzylhydryl ester (320 mg, 0.48 ol) and phosphorus pentachloride (219 mg, 1.06 ol) and pyridine (83 mg, 1.06 mmol). Crude crystals of 73-amino-3- (7-oxo-7H-trithiopyrano [3,2-b] furan-5-yl) thio-3-cefm-4-carbonic acid benzhydryl ester were prepared by the method 152 mg (58% yield) were obtained.
  • Example 1 7-Fenylacetamide -3- (2-chloro-4-4-oxo-4H-tothieno [2,3-b] thiopyran-6-yl) obtained in (1))
  • Example 12) (1) was prepared from benzhydryl ester of thio-3-cephem-4-butyric acid (7 nm, 1.O mmol), phosphorus pentachloride (417 mg, 2.0 ol) and pyridine (156 mg, 2.0 ol).
  • Example 4 7-Phenylacetamide-3- (4-oxo-4H-tribenzothiopyran-2-yl) thio-3-cef-4-carboxylic acid obtained in (1) 7 / 3-Amino-3 was prepared from benzhydryl ester (5.96 g, 8.8 mmol), phosphorus pentachloride (3.67 g, 17.6 mmol) and pyridine (1.34 g, 17.6 mmol) in the same manner as in Example 12) (1). -3.23 g (66% yield) of crude crystals of-(4-oxo-4H-tribenzothiopyran-2-yl) thio-3-cefm-4-carboxylic acid benzhydryl ester were obtained.
  • cefm compound of the present invention has an excellent antibacterial activity against MRSA and vancomycin-resistant E. faecalis, it can be applied to the treatment of infectious diseases of pathogenic bacteria such as MRSA.
  • R i is phenyl, phenyl or thiasilylsilyl (an amino group, a halogen atom
  • R 2 , R 3 Nionipopomeno, and R 4 represent a hydrogen atom, a halogen
  • R 2 , R 3 , and R 4 represent a hydrogen atom, halogen, hydroxy (:, to (: 6 alkyl, isothiuronium ( ⁇ to (: ⁇ alkyl, amino; [to ( ⁇ alkyl or amino C t to C 6 alkylthiomethyl) However, when only is a 5-membered aromatic heterocyclic ring, R 4 does not exist.]
  • R 2 , R 3 , and R 4 represent a hydrogen atom, halogen, hydroxy ( ⁇ to ( ⁇ alkyl, isothiuronium ( ⁇ to (: 6 alkyl, amino. [To ( ⁇ alkyl or amino C, to C 6 alkylthiomethyl , Z represents a carboxyl protecting group] 2.

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Description

〔式中、 Zはカルボキシルの保護基を表し、 A 、 R 2> R3、 尺4は刖 記定義に同じ〕 で示される一般式 （ I ) の化合物の合成中間体に関する。 背景技術
近年、 抗生物質に抵抗性をもつ病原性細菌、 例えばメチシリン耐性黄色 ブドウ球菌 （MR S A) 、 バンコマイシン耐性腸球菌 （VRE) 等が引き 起こす難治性の感染症が医療現場において深刻な問題となっている。 又、 MR S Aについては、 唯一耐性菌が確認されていなかったバンコマイシン がその治療薬として頻用されていたが、 最近になってバイコマイシン耐性 黄色ブドウ球菌 （VR S A, M u 5 0 ) 及びへテロバンコマイシン耐性黄 色ブドウ球菌 （ヘテロ VR S A, M u 3 ) の存在が確認されるに至った。 上記耐性菌のうち院内感染菌の代表格である MR S Aは健常人の中にも 保菌者がみられ、 この MR S A保菌者は通常は発病しないものの、 手術時 や他の疾患にて体の抵抗性が低下しているコンプロマイズドホス卜の状態 になると発病しやすくなり、 一端発病すると治療が非常に困難になる。 現 状ではァミノダリコシド系のアルべカシンとグリコペプチド系のバンコマ ィシンがその治療薬として使用されているが、 アルべカシンについては既 に耐性菌が存在しており、 又唯一耐性菌が存在しなかったバンコマイシン に対しても上記 Mil 5 0や Mu 3のような耐性菌が見出されている。 Mu 3の感染は全国的に確認されてきているため、 近い将来、 バンコマイシン では治療できない MR S A感染症の増加が危惧されている。
又、 最近日本でもその存在が確認され、 世界的には MR S Aと同様に問 題となっているのが VR Eである。 MR S A同様に多剤耐性菌であるが唯 一バンコマイシンのみが有効であった腸球菌 （E. faecalis及び E. faeciu m) が、 バンコマイシンに対しても高度耐性を獲得することにより出現した 菌が V R Eであり、 今後、 国内での感染症の増加が危惧されるが、 現状で は有効な薬剤がなく、 又その開発も未だなされていない。
このような医療上の危機的状況が到来することは容易に想像されること から、 この状況を回避するためにもこれらの耐性菌に有効な薬剤の早急な 開発が望まれている。
MR S Aに有効な新たな抗生剤としては、 セフエム系抗生剤、 特に 3位 に環状アンモニォチオビ二ル基を有するセフエム誘導体が提案されている (特開平 6- 206886号公報、 特開平 7- 304779号公報） が、 いずれも抗菌力や 環状アンモニォチオビニル基由来と予想される毒性等が問題となり、 医薬 品としての開発には至っていない。
また、 ベンゾチォビラ二ルチオメチル基を 3位に有するセフエム誘導体 も提案されており （特開平 5- 32671号公報） 、 MR S Aに対して有効である 旨が特許公開公報中に示されているが、 その抗菌活性は弱く、 臨床応用を 考えた場合極めて不十分なものであった。 なお、 VREに対する有効性に ついてはなんらの記載もない。 発明の開示
本発明者らは、 MR S Aや VREに有効で上記問題のアンモニォ基を構 造中に持たないセフエム誘導体を求めて鋭意研究を重ねた結果、 芳香族環 の縮環したチォビラ二ルチオ基を 3位に有する前記一般式 （ I ) の新規セ フエム誘導体に MR S Aやバンコマイシン耐性 E. faecal isに対する優れ た抗菌作用があることを見出し、 本発明を完成した。
本発明の化合物は前記一般式 （ I ) で、 又本発明の合成中間体は前記一 般式 （II) でそれぞれ示されるが、 これらの式中の各記号の定義に使用す る語句の意味と例を以下に説明する。 「 〜（：6」 とは炭素数 1 〜 6個を有する基を意味する。
「（^〜（：6アルキル」 としてはメチル、 ェチル、 n-プロピル、 イソプロピ ル、 n -プチル、 t er t -プチル、 n-ペンチル、 n-へキシル等の直鎖又は分岐鎖 状のアルキル基が挙げられる。
「アミノ（^〜（：6アルキル」 とは、 上記 「（：，〜（：6アルキル」 で定義され る基のいずれかの炭素原子にァミノ基が結合した基を意味する。
「イソチウロニゥム（^〜（：6アルキル」 とは、 上記 「（^〜（：6アルキル」 で定義される基のいずれかの炭素原子にィソチウロニゥム基が結合した基 を意味する。
「ヒドロキシ ^〜（^アルキル」 とは、 上記 「C ,〜 C 6アルキル」 で定義 される基のいずれかの炭素原子に水酸基が結合した基を意味する。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。 「5員の芳香族複素環」 としては、 環構成原子として炭素原子以外に酸 素原子又は硫黄原子を 1つ含む芳香族 5員複素環すなわちフラン、 チオフ ェンが挙げられる。
A が 5員の芳香族複素環の場合の縮環チォピラニル基として は、 下記の構造式の基が挙げられる。
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
(各式中、 R 、 R 3は前記定義に同じ) 「カルボキシルの保護基」 としては、 トリメチルシリル等のトリ C t〜C 6アルキルシリル、 ベンズヒドリル、 P-メ トキシベンジル、 t e r卜ブチル、 p -二トロべンジル等、 通常この分野で用いられ、 容易に除去し得る基が挙げ られる。
本発明の化合物としては、 例えば、 以下の化合物を挙げることができる 力 本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
• 7-フエニルァセトアミ ド- 3- (7 -ォキソ -7H-チエノ [3， 2- b]チォピラン -5 - ィル）チォ- 3-セフエム -4-カルボン酸
• 7 -フエニルァセトアミ ド -3 -（6 -ブロモ- 7-ォキソ - 7H -チェノ [3， 2 - b]チォ ピラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸
• 7-フエ二ルァセ卜アミ ド- 3-（3-ブロモ- 7-ォキソ - 7H-チエノ [3, 2- b]チォ ピラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸
- 7-フエニルァセトアミ ド- 3- (6 -ヒ ドロキシメチル - 7-ォキソ -7H-チエノ [3， 2- b]チォピラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸
• 7-フエニルァセトアミ ド- 3- (4 -ォキソ -4H-卜ベンゾチォビラン -2-ィル） チォ- 3-セフェム- 4-力ルボン酸
• 7-フエニルァセトアミ ド- 3 -（5-ァミノメチル- 2 -ク口口- 4 -ォキソ -4H -チ エノ [2， 3- b]チォピラン- 6-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸
• 7 -フエニルァセトアミ ド -3 -（7 -ォキソ -7H-卜チォピラノ [3 , 2- b]フラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸
• 7-フエ二ルァセトアミ ド- 3 -（2 -クロ口- 4-ォキソ - 4H -チエノ [2，3 - b]チォ ピラン- 6-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸
• 7-フエニルァセトアミ ド- 3 -（2 -プロモ- 4 -ォキソ - 4H-チエノ [2， 3- b]チォ ピラン- 6-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸
• 7 -フエ二ルァセ卜アミ ド- 3 -（4 -ォキソ - 4H -チォピラノ [3， 2-c]ピリジン- 2 -ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸
• 7 -フエ二ルァセトアミ ド- 3 -（4-ォキソ -4H -チォピラノ [3, 2- b]ピリジン - 2 -ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸
• 7-フエニルァセトアミ ド- 3- (7-ィソチウロニゥムメチル- 4-ォキソ -4H - 1 -べンゾチォピラン- 2-ィル）チォ- 3-セフェム- 4-力ルボン酸
• 7-[2- (2-チェニル）ァセ卜アミ ド]- 3- (7-ォキソ -7H-チエノ [3, 2- b]チォ ピラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム -4-カルボン酸
• 7- [2-ヒドロキシイミノ- 2- (2-アミノチアゾ一ル- 4 -ィル）ァセトアミ ド] - 3 -（7-ォキソ -7H-チエノ [3, 2- b]チォピラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4- カルボン酸
• 7-[2 -ヒ ドロキシイミノ- 2 -（2-アミノ- 5-クロ口チアゾ一ル- 4 -ィル）ァセ トアミ ド]- 3- (6-ヒ ドロキシメチル- 7-ォキソ -7H-チエノ [3, 2- b]チォビラ ン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム -4-カルボン酸
• 7- [2 -ヒ ドロキシィミノ- 2- (2-アミノ- 5-クロ口チアゾール -4-ィル）ァセ トアミ ド]- 3- (6 -ク口口- 7-ォキソ -7H -チエノ [3, 2- b]チォピラン -5 -ィル） チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸
• 7- [2 -ヒ ドロキシイミノ- 2-（2-アミノ- 5 -クロロチアゾ一ル- 4 -ィル）ァセ トアミ ド]- 3- [6- (2-アミノエチルチオメチル） - 7-ォキソ - 7H-チエノ [3, 2- b]チォビラン- 5-ィル]チォ -3-セフェム- 4-力ルボン酸
• 7-[2 -ヒドロキシィミノ- 2- (2 -アミノ- 5 -クロ口チアゾ一ル- 4-ィル）ァセ トアミ ド] - 3 -（8-ォキソ - 8H-チォピラノ [2， 3 - b]ピラジン- 6-ィル）チォ -3 - セフエム- 4-カルボン酸
• 7- [2 -ヒ ドロキシィミノ- 2- (2-アミノ- 5 -クロ口チアゾ一ル- 4-ィル）ァセ トアミ ド]- 3- (7 -ォキソ -7H-チエノ [3， 2- b]チォピラン- 5 -ィル）チォ- 3 -セ フエム -4-カルボン酸 • 7- [2-ヒ ドロキシイミノ- 2- (2-アミノ- 5-クロロチアゾ一ル -4 -ィル）ァセ トアミ ド] - 3 -（6-ブロモ -7-ォキソ -7H -チエノ [3， 2 - b]チォピラン- 5 -ィル） チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸
• 7- [2- (2-チェニル）ァセトアミ ド] - 3- (4-ォキソ -4H-卜ベンゾチォピラン - 2-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸
• 7- [2- (2-チェニル）ァセ卜アミ ド] - 3- (7-フルォロ- 4-ォキソ -4H-卜ベン ゾチォピラン- 2-ィル）チォ- 3-セフェム- 4-力ルボン酸
• 7- [2 -（2-チェニル）ァセトアミ ド] - 3- (7-ク口口- 4-ォキソ -4H-卜べンゾ チォピラン- 2-ィル）チォ -3-セフエム -4-カルボン酸
• 7- [2- (2-チェニル）ァセトアミ ド] - 3- (7-ヒドロキシメチル- 4-ォキソ -4H -卜ベンゾチォピラン- 2-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸
• 7- [2- (4-チアゾリル）ァセトアミ ド] - 3- (4-ォキソ -4H-卜ベンゾチォビラ ン- 2-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸
• 7 - [2 -（2-ァミノチアゾール -4-ィル）ァセトアミ ド] - 3 -（4 -ォキソ - 4H -卜 ベンゾチォピラン- 2-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸
• 7 - [2-ヒドロキシィミノ- 2 -（2-アミノチアゾ一ル -4-ィル）ァセ卜アミ ド] - 3- (7 -ォキソ - 7H-チォピラノ [3, 2-b]フラン- 5-ィル）チォ- 3 -セフヱム- 4 - カルボン酸
• 7- [2-ヒドロキシイミノ- 2- (2 -ァミノ- 5-クロロチアゾ一ル -4-ィル）ァセ トアミ ド] - 3- (6-ク口口- 7-ォキソ -7H-卜チォピラノ [3， 2-b]フラン- 5-ィ ル）チォ -3-セフエム- 4-カルボン酸
• 7 - [2-ヒドロキシイミノ -2 -（2 -アミノ- 5-クロロチアゾ一ル- 4 -ィル）ァセ トアミ ド] - 3 -（7-ォキソ -7H-卜チォピラノ [3， 2-b]フラン- 5-ィル）チォ- 3- セフエム- 4-カルボン酸
• 7- [2-ヒドロキシイミノ- 2- (2-アミノチアゾ一ル -4 -ィル）ァセトアミ ド] - 3- (7-フルォロ- 4-ォキソ -4H-卜ベンゾチォビラン- 2-ィル）チォ- 3-セフエ ム -4-カルボン酸
• 7 - [2 -ヒドロキシイミノ- 2- (2-ァミノ- 5-クロ口チアゾ一ル- 4-ィル）ァセ トアミ ド] - 3- (4-ォキソ -4H-卜ベンゾチォピラン- 2-ィル）チォ- 3-セフエム -4-カルボン酸
• 7 - [2 -（2-チェニル）ァセトアミ ド] - 3- (7-ォキソ - 7H-チォピラノ [3, 2 - b] フラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸
• 7 - [2 -（2 -チェニル）ァセトアミ ド] -3 -（7-ォキソ - 7H -チエノ [2， 3 - b]チォ ピラン- 5-ィル）チォ -3-セフエム- 4-カルボン酸
' 7- [2 -（2-チェニル）ァセトアミ ド] - 3 -（2-ク口口- 4-ォキソ -4H-チエノ [2 , 3- b]チォピラン- 6-ィル）チォ- 3-セフエム -4-カルボン酸
• 7 - [2 -ヒ ドロキシィミノ- 2- (2-アミノチアゾ一ル- 4 -ィル）ァセ卜アミ ド] - 3 -（2-ク口口- 4-ォキソ -4H-チエノ [2， 3- b]チォビラン- 6-ィル）チォ- 3 -セ フエム- 4-カルボン酸
• 7- [2 -ヒ ドロキシィミノ- 2- (2-アミノ- 5-ク口口チアゾール- 4 -ィル）ァセ トアミ ド] - 3- (6-ヒ ドロキシメチル -7-ォキソ -7H-チエノ [3, 2- b]チォビラ ン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸
• 7- [2 -ヒドロキシィミノ- 2 -（2 -アミノ- 5-クロ口チアゾール -4-ィル）ァセ トアミ ド] - 3 -（2-ク口口- 4-ォキソ -4H -卜チエノ [2， 3- b]チォピラン -6 -ィ ル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸
なお、 7位の C X Yが C = N —〇H (ヒ ドロキシム） をとる場合は、 下 記シン異性体（i )及びアンチ異性体（i i )が存在し、 各異性体とその混合物は 本発明の化合物に含まれるが、 抗菌力の点でシン異性体が好ましい。 N
Figure imgf000010_0001
又、 本発明の化合物は薬学的に許容される塩としてアルカリ塩、 有機ァ ンモニゥム塩又は酸付加塩の形体をとつてもよい。 適当なアルカリ塩とし ては、 カリウム塩、 ナトリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリ ゥム塩又はアンモニゥム塩が挙げられ、 適当な酸付加塩としては、 無機酸 塩では例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等、 有機 酸塩では例えば酢酸塩、 シユウ酸塩、 プロピオン酸塩、 グリコール酸塩、 乳酸塩、 ピルビン酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル 酸塩、 リンゴ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 桂皮酸塩、 メタ ンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩、 サリ チル酸塩等が用いられる。
本発明の合成中間体は一般式 （Π ) に示す如く、 セフエム 4位が保護基 を有するカルボキシルで 7位がフエ二ルァセトアミ ドであり、 3位の置換 基が本発明の化合物 （ I ) と同一の化合物である。
本発明の化合物は以下に示す方法により製造することができる。
(1) 本発明の合成中間体の製造方法
本発明の合成中間体 （I I ) は下記反応式の工程 （l a) に示す如く、 一般 式 （I I I ) のセフエム化合物と一般式 （IV) のメルカプトチォピラン誘導体 を溶媒中、 必要に応じてェチルジイソプロピルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン等の 3級ァミン存在下で反応させることにより得られる。
溶媒としては、 反応に関与しなければ特に制限はなく、 例えばテトラヒ ドロフラン（THF)、 ジクロロメタン、 ベンゼン、 酢酸ェチル、 ジメチルホル ムアミ ド（DMF)、 へキサメチルリン酸トリアミ ド（HMPA)、 ジメチルスルホキ シド（DMS0)、 アセトン又はそれらの混合溶媒を使用でき、 或いは上記 3級 ァミン自体も溶媒として利用できる。
反応においては、 一般式 （III) の化合物 1モルに対して 1〜 5倍モルの 一般式 （IV) の化合物を用いて、 氷冷下から室温の範囲で 1〜 6時間反応 させることにより目的物が得られる。
又、 本発明の合成中間体 （II) は工程 （lb) に示す如く、 一般式 （V) の化合物と一般式 （IV) のメルカプトチォピラン誘導体を用いて上記工程 (la) と同様の方法で得られた一般式 （VI) のセフエム化合物を還元する ことにより得られる。
還元反応としては、 従来、 セフエム化合物の分野で通常用いられている 方法、 例えば、 J. Org. Chem. 54, 4962-4966 (1989), 59, 1606-1607 (199 4)， Pure Ap l. Chem. 59. 1041- 1046 (1987)及び特開平 10- 36375号公報記 載の方法又はそれらに準じた方法を用いて行うことができる。
すなわち、 一般式 （VI) の化合物 1モルに対して 1〜 3倍モルの三塩化 リンや三臭化リンを用いて、 DMF、 酢酸ェチル、 ジクロロメタン等の溶 媒中ー 40〜 0 °Cの温度で 1〜60分間反応させることにより目的物が得られ る。
[反応式]
工程 （ la ) 工程 （ lb )
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
〔式中、 T f はトリ .ルを表し、 、 R，、
Figure imgf000012_0003
R3、 R4、 Zは前記定義に同じ〕
(2) 本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物 （ I ) は下記反応式の工程（2)のごとく、 本発明の合成中 間体 （Π) の 7位フエ二ルァセチル基を除去して得られる 7-ァミノ化合物 に一般式 （VII) の化合物を溶媒中で反応させ、 得られた一般式 （VIII) の 化合物から常法に従って 4位カルボキシル基の保護基を除去することによ り得られる。
合成中間体 （II) の 7位フエニルァセチル基の除去は、 J. Antibiotics 39, 394- 403 (1986)記載の方法に従って、 例えばジクロロメタン、 クロロホ ルム、 ジメチルホルムアミ ドを溶媒としてピリジン、 トリェチルァミン等 の 3級ァミンの存在下一 30〜 O °Cの温度で 0.5〜 3時間合成中間体 （II) に 五塩化リンを反応させることによって行うことができる。
次に、 得られた 7 -アミノ化合物と一般式（VII) の化合物との縮合反応は、 ジクロロメタン、 DM F、 TH F等の溶媒中、 ジシクロカルポジイミ ド又 は Ν,Ν'-カルボ二ルジィミダゾ一ルの存在下、 — 20〜40°Cの温度で 1〜24時 間反応させることによって行うことができる。
4位カルボキシル基の保護基の除去は、 塩酸、 塩化アルミニウム、 ギ酸、 トリフルォロ酢酸又は P-トルエンスルホン酸の存在下で行い、 溶媒として は、 反応に関与しなければ特に制限はなく、 例えば TH F、 ジクロロメ夕 ン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 酢酸ェチル、 DM F、 アセトン又はそれら の混合溶媒を使用できる。 反応においては、 一般式 （VIII) の化合物 1モ ルに対して 1〜200倍モルの上記酸を用いて、 氷冷下から室温の範囲で 1〜 6時間反応させることにより目的物が得られる。 ただし、 保護基の除去に 卜リフルォロ酢酸を用いる場合は、 反応促進や副反応抑制のためにァニソ —ル、 チオア二ソール又はフエノール等の存在下で反応させることが望ま しい。
なお、 本発明の化合物 （ I ) の一般式で がフエニル、 X、 Yがいずれ も水素原子の場合は、 セフエム 7位をァミノ基に変換することなく、 合成 中間体 （I I ) から直接 4位のカルボキシル基の保護基を除去することで目 的物が得られる。 この場合の反応条件は上記工程（2)の方法と同様である。
〔反応式〕
工程 （ 2 )
去
Figure imgf000014_0001
〔式中、 Rい R 2、 R 3、 Rい X、 Y、 Zは前記定義に同じ〕 のよ
Figure imgf000014_0002
れる本発明の化合物は、 必要に応じて通常の手段、 例えば抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等で 分離精製することができる。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、 当該技術分野で周知の各種 の方法によって製造することができる。
なお、 前記製造法の出発物質である一般式 （III) 及び （V) のセフエム 化合物は、 公知物質であり、 一般式 （IV) のメルカプトチォピラン誘導体 は新規物質も含むが、 Aust. J. Chem. 40, 1179-1190 (1987), Tetrahedron 35, 551 -556 (1979), Z. Chem. 30， 245-246 (1990), 特開平 8- 73304号公 報又は EP 481441公報記載の方法に準じて容易に製造できる。
次に、 一般式 （ I ) で示される本発明の化合物の抗菌作用を説明する。 なお、 この抗菌試験の被験化合物番号は後記実施例の化合物番号に対応す る。
抗菌試験は日本化学療法学会標準法に基づく寒天平板希釈法に従って実 施し、 黄色ブドウ球菌（S. aureus FDA 209P)及びバンコマイシン耐性腸球 菌（E. faecalis NCTC-12201 )に対する各被験化合物の最小発育阻止濃度（M IC)を求めた。 又、 MR S A臨床分離株 （27株） に対する M I C8。も求めた。 接種菌量は 106CFU/mlで、 対照薬としてフロモキセフ（FM0X)及びバンコマイ シン（VCM)を用い、 その結果を表 1に示す。
表 1
M I C ( /mD
被験化合物
S. aureus E. i aecal ι s MRSA
FDA 209P NCTC-12201 IC80
化合物 1 0.025 3.13 1.56
化合物 2 0.10 12.5 3.13
化合物 3 0.05 3.13 3.13
化合物 4 0.10 12.5 6.25
化合物 5 0.20 12.5 6.25
化合物 6 0.05 6.25 6.25
化合物 7 ≤0.006 3.13 3.13
化合物 9 0.10 12.5 6.25
化合物 10 0.025 12.5 6.25
化合物 11 0.025 3.13 1.56
化合物 13 0.10 1.56 0.78
化合物 15 0.20 6.25 1.56
化合物 16 1.56 6.25 6.25
化合物 17 0.39 12.5 3.13
化合物 19 0.20 3.13 0.78
化合物 20 0.20 1.56 0.78
化合物 21 0.20 3.13 1.56
化合物 23 0.024 3.13 1.56
化合物 24 0.10 3.13 0.78
FMOX 0.20 100 100
V CM 0.78 >1,000 1.56 上記のごとく本発明の化合物 （ I ) は MR S Aやバンコマイシン耐性 E. faecal isに有効であることから、 M R S Aを初めとする病原性細菌の感染 症治療に応用できる。 本発明の化合物を人又は哺乳類に適用する場合、 経口的又は非経口的に 投与可能であり、 経口投与の剤型としては錠剤、 コーティング錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 マイクロカプセル剤、 シロップ剤等が、 又は非経口 投与の剤型としては注射剤 （用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含 む） 、 坐剤等が使用できる。 これらの剤型の調整は薬学的に許容される賦 形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 防腐剤、 等張化剤、 安定剤及び分散剤、 例えば乳糖、 白糖、 でんぷん、 デキストリン、 結晶セ ルロース、 カオリン、 炭酸カルシウム、 タルク、 ステアリン酸マグネシゥ ム、 蒸留水、 生理食塩水又はアミノ酸輸液を用いて行われる。
人に適用する場合の投与量は患者の症状、 年齢、 体重等に応じて異なる が、 成人に対する一日量として 100〜5, OOOmgを 1〜 4回に分けて投与する ことができる。 発明を実施するための最良の形態
次に、 製造例 · 実施例を挙げて、 本発明について詳細に説明するが、 本 発明はこれに限定されるものではない。
製造例 1 ) 5-メルカプト- 7-ォキソ -7H-チォピラノ [3, 2-b]フランの製造 (1) Tetrahedron, 35, 551 (1979)記載の方法に従って、 2-ァセチル- 3-ブロ モフラン（10.0g， 53.2mm'ol)と二硫化炭素（7.0g， 93.2mmo 1)を無水ジメチ ルホルムアミ ド（70ml)中に溶かし、 氷水冷却下内温を 10°C以下に保ち、 攪 拌しながら 55%水素化ナトリゥム（4.0g, 93.2minol)を約 1.5時間かけて加 えた。 その温度で更に 0.5時間攪拌した後メタノール（1. lral, 26.6mmol)を 加え、 室温で 40分間攪拌した。 その後沸騰水浴上で 1時間加熱攪拌した後 室温に戻し、 水で冷却しながらヨウ化メチル（Π.6g， 159.6mmol)を滴下し、 室温で 24時間攪拌した。 氷中に注ぎ、 ジクロロメタン（300miX2回）で抽出 し水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を 活性炭を用いてエタノールから再結晶して 5 -メチルチオ- 7-ォキソ -7H -チ ォピラノ [3, 2-b]フランを無色針状晶として 5.9g (収率 56%) 得た。
融点 ： 149-150t: NMR(CDC13) (5： 2.63(3H, s)， 6.74(1H, d, J = 2.0Hz), 7.01 (1H, s)， 7.80 (1H， d， ] = 2.0Hz)
(2) 得られた化合物（5.7g， 29mmol)をジクロロメタンに溶かし、 氷水冷却 下、 80%メタクロ口過安息香酸（5.9g， 27關01)のジクロロメタン（150ml)溶 液を約 45分間で滴加し、 その温度で更に 1時間攪拌した。 析出物を濾取し、 ジクロロメタンで洗浄後風乾した。 この固体を希炭酸水素ナトリウム水溶 液（lOOmi)中でしばらく攪拌後濾取し、 水、 アセトンで順次洗浄して 5-メチ ルスルフィニル- 7-ォキソ -7H-チォピラノ [3, 2-b]フランを無色粉末として 3.3g (収率 53%) 得た。
融点 ： 230-232°C
NMR(DMS0-dfi) δ： 2.99(3H, s), 7.35(1H, d. 2.0Hz), 7.46(1H, s)， 8. 40(1H, d, 2.0Hz)
(3) 得られた化合物（3.3g， 15匪 ol)をテトラヒ ドロフラン（160ml)中に溶 かし約 70%水硫化ナトリウム（10g)を加え室温で 24時間攪拌した。 減圧下溶 媒を留去し、 水（150ml)を加えて溶かし、 ジクロロメタンで洗浄し、 水層を 冷却下 2N-塩酸で pHl〜 2とし、 析出した沈殿物を濾取し、 水、 ェ一テルで 順次洗浄して題記化合物を黄赤色粉末として 2.3g (収率 82%) を得た。 融点： > 245
NMR(DMS0-d6) δ： 7.05及び 7.07 (2H， m) , 8.31 (1H, d， 1 = 1.6Hz)
相当する出発原料から製造例 1 ) と同様の反応を行い以下の化合物を得 た。
• 5 -メルカブト- 7-ォキソ -7H -チエノ [3， 2 - b]チォピラン
融点： 151-153°C
NMR(DMS0-d6) <5： 7.03(1H. s) , 7.45(1H, d， J = 5.3Hz) , 8.24(1H, d， J = 5.3Hz) • 2 -クロ口- 6-メルカプト- 4-ォキソ -4H-チエノ [2， 3-b]チォピラン 融点： > 245°C
NMR(DMS0-d6) δ： 7.00(1H, s)， 7.51 (1H, s)
• 2 -メルカプト- 4-ォキソ -4H -チォピラノ [3， 2-c]ピリジン
融点： > 200°C (分解）
MS m/z： 195 (Μ+)
NMR(CDC13) δ ： 6.95(1Η, s)， 7.75(1Η, d, J = 5.9Hz), 8.62(1H, d， J = 5.9H z)， 9.22(1H, s)
' 2-メルカプト- 4-ォキソ -4H-チォピラノ [3， 2-b]ピリジン
融点 ： >200°C (分解）
MS m/z： 195(M+)
NMR(DMS0-d6) δ ： 7.16(1Η, s)， 7.74(1Η, dd， J=4.6Hz, 8.2Hz), 8.20(1H, dd， J = 1.3Hz， 8.2Hz), 8.77(1H, dd， 1.3Hz， 4.6Hz)
• 6-メルカプト- 8-ォキソ -8H-チォピラノ [2， 3-b]ピラジン
融点 ： 〉178°C (分解）
丽 R(DMS0- d6) <5 ： 7.31 (1H, br), 8.81 (2H, br)
• 3-ブロモ -5-メルカプト- 7-ォキソ -7H-チエノ [3， 2- b]チォピラン 融点： 199- 202°C (分解）
NMR(DMS0-d6) δ : 6.99(1H， s), 8.41 (1H, s)
• 2-ブロモ -6-メルカプト- 4-ォキソ -4H-チエノ [2, 3-b]チォピラン 融点： 100-103で （分解）
NMR(DMS0-d6) δ ： 6.97(1H, s), 7.65(1H, s)
製造例 2 ) 5- ter卜ブトキシカルボニルアミノメチル -2-クロロ- 6-メルカ プト- 4-ォキソ -4H-チエノ [2， 3-b]チォピランの製造 (1) 2-クロロ- 6-メチルチオ- 4-ォキソ -4H-チエノ [2， 3-b]チォピラン（6.64 g， 0.027mol), ジェチルァミン塩酸塩（19.65g， 0.24mol)、 パラホルムアル デヒド（17.16g)を 80%酢酸水溶液に加え 30時間加熱還流した。 減圧下溶媒 を留去し残渣に氷水を加え、 しばらく攪拌した後、 上澄み液を捨てる。 残 つた粘稠物をジメチルホルムアミ ド（150ml)に溶かし、 濾過して不溶物を除 去した。 得られた濾液に水（40ml)、 メタノール（100ml)を加え炭酸カリウム (37g, 0.7mol)を加え 35分間攪拌した後、 氷水（700nU)を加えて析出した沈 澱物を濾取した。 この沈澱物をエタノールから再結晶し、 2-クロ口- 5-ヒド 口キシメチル- 6-メチルチオ- 4-ォキソ -4H-チエノ [2， 3- b]チォピランを 3.5 g (収率 46.5%) 得た。
MS m/z： 278 (M+)
(2) 得られた化合物（2g, 7.17匪 ol)をジクロロメタン（30ml)に溶かし、 氷 冷却下卜リエチルァミン（2ml， 14.34ininol)を加え、 次いでメタンスルホ二 ルクロリ ド（0.89ml, 11.47mmol)を滴下した。 冷却浴をとり、 25時間室温で 攪拌した後ジクロロメタン（150ml)を追加し、 水（50ml)で洗浄後無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をェ一テルで洗浄する と 2-クロ口- 5-クロロメチル- 6-メチルチオ- 4-ォキソ -4H-チエノ [2, 3-b]チ ォピランを 2g (収率 94%) 得た。
MS m/z： 296 (M+)
NMR(CDC13) δ ： 2.69(3Η, s), 4.88 (2Η, s)， 7.54(1H, s)
(3) 得られた化合物（2g, 6.73mmol)をジメチルホルムアミ ド（40ml)に懸濁 し、 室温攪拌下アジ化ナトリウム（1.31g， 20.19minol)を加え、 更に 3時間 攪拌した。 氷水を加えて析出した沈澱物を濾取、 水洗して 5-アジドメチル- 2-クロロ- 6-メチルチオ- 4-ォキソ -4H-チエノ [2， 3-b]チォピランを 1.9g (収 率 93%) 得た。
MS m/z： 303 (M+) IR(KBr)cr'： 2093 (-N3)
NMR(CDCl3) δ ： 2.66(3H, s) , 4.62 (2H, s)， 7.55(1H, s)
(4) 得られた化合物（1.48g， 4.87mmol)をテトラヒ ドロフラン（40ml)に溶 かし、 トリフエニルホスフィン（2g, 7.78mmoU、 水（0.4ml)を順次加え室温 で 24時間攪拌した。 次いでジ- ter卜ブチルジカーボネート（1.7g, 7.79mmo 1)を加え室温で更に 24時間攪拌した。 ジクロロメタン（150ml)を加え水洗後 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一 [ヮコ一ゲル C- 200, ジクロロメタン一酢酸ェチ ル（8: 1)]で精製し、 5-ter卜ブトキシカルボニルァミノメチル -2-クロロ - 6 - メチルチオ- 4-ォキソ -4H-チエノ [2, 3- b]チォピランを 1.5g (収率 82%) 得 た。
MS m/z： 377 (M+)
(5) 得られた化合物（500mg, 1.32mmol)と 80%メタクロ口過安息香酸（299m g， 1.39mmol)を用い、 製造例 1 ) (2)と同様の操作を行い、 5- tert-ブトキ シカルボニルァミノメチル -2-クロロ- 6-メチルスルフィニル -4-ォキソ -4H -チエノ [2， 3 - b]チォピランを 450mg (収率 87%) 得、 次いでこの化合物（400 mg, 1.02mniol)と水硫化ナトリウム（163mg， 2. lmmol)を用い、製造例 1 ) (3) と同様の操作を行い題記化合物を黄色粉末として 320mg (収率 95%) 得た。 融点 ： 128〜131°C (分解）
NMR(DMS0-d6) <5 ： 1.40(9H, s), 4.48(2H, s)， 7.53(1H, s)
製造例 3 ) 5 メルカプト- 7-ォキソ -6- (2-テトラヒドロピラニル）ォキシ メチル -7H-チエノ [3， 2-b]チォピラン · ナ卜リウム塩の製造 (1) 5-メチルチオ- 7-ォキソ - 7H-チエノ- [3, 2- b]チォピラン（1.77g， 8.24m mo 1)とジメチルアミン塩酸塩（6.05g, 74.2mmol)とパラホルムアルデヒド (5.29g)及び炭酸力リウム（2.28g)から製造例 2 ) (1)と同様の操作で 6-ヒド 口キシメチル- 5-メチルチオ- 7-ォキソ -7H-チエノ- [3， 2- b]チォピランを 1. 54g (収率 77%) 得た。
NMR(CDC13) δ ： 2.66(3H, s)， 3.76(1H, t， J = 7.0Hz), 4.94(2H, d, J = 7. OH z)， 7.25(1H, d, J = 5.3Hz), 7.85(1H, d, J = 5.3Hz)
(2) 得られた化合物（2.16g， 8.84龍 ol)をジクロロメタン（120ml)に懸濁 し、 氷冷攪拌下 3， 4-ジヒドロ- 2H -ピラン（8ml， 87.68mmo Uと！)-トルエンス ルホン酸一水和物（32.8mg， 0.172mmol)を順次加え室温で 4時間攪拌した。 ジクロロメタン（100ml)を加え飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（50DU X2回）、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去し残渣をカラムクロマトグラフィー [ヮコ一ゲル C- 200、 ジクロロメ タン一酢酸ェチル（8:1)]により精製し、 5-メチルチオ- 7-ォキソ -6- (2-テト ラヒドロビラニル）ォキシメチル -7H-チエノ [3， 2- b]チォピランを 2· 26g (収 率 78%) 得た。
MR(CDC13) δ ： 1.51-1.84(6H, m) , 2.66 (3Η, s)， 3.58-3.64 (1H, m) , 3.98 -4.09 (1H, m)， 4.74(1H, d， J = 10.6Hz), 4.87-4.89 (1H, m) , 5.05(1H, d, J = 10.6Hz), 7.21 (1H, d， J = 5.3Hz)， 7.76(1H, d， J = 5.3Hz)
(3) 得られた化合物（1.26g， 3.83mmol)とメタクロ口過安息香酸（660mg, 3.82mmol)を用い、 製造例 1 ) (2)と同様の操作を行い、 5-メチルスルフィ ニル -7-ォキソ -6- (2-テトラヒドロビラニル）ォキシメチル -7H-チエノ [3, 2 - b]チォピランを 839mg (収率 64%) 得た。
NMR(CDC13) δ ： 1.56-1.84 (6H, m) , 3.07(3Η, d, J = 7. ΟΗζ), 3.56-3.66 (1Η, m), 3.87-3.98 (1Η, m) , 4.46(1Η, d, J = 12.2Hz), 4.74(1Η, d， J-12.2Η ζ), 4.81-4.84(1Η, m)， 4.99(1Η, d， J = 12.2Hz) , 5.31 (1Η, d， 12.2H ζ), 7.39(1Η, d， J = 5.3Hz), 7.89(1Η, d， J = 5.3Hz)
(4) 得られた化合物（482mg， 1.4mmol)をテトラヒ ドロフラン（15ml)に溶 かし氷水冷却下 IN-水硫化ナトリウム（2.1ml)を加え、 室温で 30分間攪拌し た。 減圧下溶媒を留去することにより題記化合物を得た。 この化合物は更 に精製することなく次の反応に用いた。
製造例 4) 6-ブロモ -5-メルカプト- 7-ォキソ -7H-チエノ [3， 2-b]チォビラ ン · ナトリウム塩の製造
(1) 5-メチルチオ- 7-ォキソ -7H-チエノ [3, 2- b]チォピラン（2. Mg， lOramo 1)を酢酸（140ml)に溶解し、臭素（0.96ml)を滴下した。 50°Cで 16時間攪拌し、 析出物を濾取し、 水洗して乾燥した。 カラムクロマトグラフィー [ヮコ一ゲ ル C- 200、 ジクロロメタン一酢酸ェチル（15:1)]で精製し、 6-ブロモ -5-メチ ルチオ- 7-ォキソ - 7H-チエノ [3， 2- b]チォピランを 1.98g (収率 67%) 得た。 醒 R(CDC13) <5 ： 2.68(3H, s), 7.26(1H, d， J = 5.3Hz), 7.79(1H, d, J = 5.3H z)
(2) 得られた化合物（2.77g， 9.4關01)とメ夕クロロ過安息香酸（1.968， 9. lmmol)を用い、 製造例 1 ) (2)と同様の操作を行い、 6-ブロモ -5-メチルス ルフィニル -7-ォキソ 7H-チエノ [3,2- b]チォピランを 2.31g (収率 79%) 得 た。
NMR(CDC13) 6 ： 3.07(1H, s)， 7.44(1H, d, J = 5.3Hz), 7.92(1H, d， J = 5.3H z)
(3) 得られた化合物（430mg， 1.4mmol)と IN-水硫化ナトリウム（2. lml)を用 い製造例 3 ) (4)と同様の操作を行い題記化合物を得た。
製造例 5 ) 6-クロロ- 5-メルカプト- 7-ォキソ -7H-チエノ [3, 2-b]チォビラ ン · ナトリウム塩の製造
(1) 5-メチルチオ- 7-ォキソ -7H-チエノ [3，2- b]チォピラン（128mg, 0.6龍 o 1)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド（2ml)に溶かし、 N-クロロコハク酸イミ ド（1 20.2mg, 0.9mmol)を加え室温で 2時間攪拌した。 水（10ml)を加え析出した 沈殿物を濾取し、 更に水で十分洗い 6-クロロ- 5-メチルチオ- 7-ォキソ -7H - チエノ [3，2-b]チォピランを肌色粉末として 120mg (収率 80%) 得た。
MS m/z： 248 (M+)
NMR(CDC13) δ ： 2.66(3Η, s)， 7.25(1Η, d， 5.0Hz), 7.80(1H, d, J = 5.0H z)
(2) この化合物（560mg， 2.25龍 ol)と 80%メタクロ口過安息香酸（504.8mg， 2.34mmol)から製造例 1 ) (2)と同様の方法で 6-クロロ- 5-メチルスルフィ ニル- 7-ォキソ -7H-チエノ [3， 2- b]チォピランを無色粉末として 520mg (収率 87.4%) 得た。
MS m/z： 264 (M+)
MR(CDC13) δ 3.05(3Η, s)， 7.44(1Η, d, J = 5.2Hz), 7.94(1H, d, J = 5.2H z)
(3) 得られた化合物（600mg， 2.27mmol)と IN-水硫化ナトリウム水溶液（3.5 ml, 3.5mmol)を用い製造例 3 ) (4)と同様の操作を行い、 題記化合物を 2. Π ■ol含むテトラヒドロフラン溶液を得た。
製造例 6) 6- [2-(tert-ブトキシカルボニル） アミノエチルスルフィニル メチル ]-5-メルカプト- 7-ォキソ -7H-チエノ [3, 2-b]チォピラ ン - ナトリゥム塩の製造
(1) 6-ヒ ドロキシメチル -5-メチルチオ- 7-ォキソ -7H-チエノ [3，2- b]チォ ピラン（1.63g， 6.67随01)をジメチルホルムアミ ド（20ml)に溶かし、 0〜
5 X：で塩化チォニル（1.98g， 16.67minol)を加え、 2時間攪拌した。 氷水（10
0g)を加え、 析出した結晶を濾過、 水洗した後、 五酸化二リン存在下デシケ 一夕—中で減圧乾燥することにより、 6—クロロメチル _5 -メチルチオ 7一才 キソ- 7H-チエノ [3， 2-b]チォピランを黄赤色粉末として 1.55g (収率 88%) 得た。 NMR(CDC13) δ ： 2.71 (3H, s)， 4.93(2H, s)， 7.23(1H, d, J = 5.3Hz) , 7.81 (1H, d, 〗 = 5·3Ηζ)
(2) 得られた化合物（1.27g， 4.83mmol)をジクロロメタン（70ml)に溶かし、 トリェチルァミン（4.88g， 48.30mmol), 2- [(tert-ブトキシカルポニル）ァ ミノ]-卜エタンチオール（2.57g， .49iM0l)を順次加え、 室温で 18時間攪 拌した。 水（30ml)、 飽和食塩水（30ml)で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をカラムクロマトグラフィー [ヮ コーゲル C- 200、 へキサン—酢酸ェチル—ジクロロメタン（4:3:3)]により 精製し、 6- [2- (tert-ブトキシカルボニル）アミノェチルチオメチル ]-5-メ チルチオ- 7-ォキソ -7H-チエノ [3， 2- b]チォピランを黄色オイルとして 1.65 g (収率 84%) 得た。
NMR(CDC13) δ ： 1.43C9H, s), 2.68(3H, s)， 2.77(2H, t， J = 6.3Hz) , 3.43 (2H, t, 6.3Hz), 4.06(2H, s), 7.22(1H, d， J-5.3Hz), 7.88(1H, d， 5.3Hz)
(3) 得られた化合物（1.05g， 2.60mmol)と 80%メタクロ口過安息香酸（1.29 g, 5.98龍 ol)から製造例 1 ) (2)と同様の方法で 6- [2- (tert-ブトキシカル ポニル）アミノエチルスルフィニルメチル] -5-メチルスルフィニル- 7-ォキ ソ -7H-チエノ [3， 2- b]チォピラン （ジァステレオマー混合物） を黄色フロ一 スとして 741mg (収率 65%) 得た。
NMR(CDC13) δ ： 1.42(4.5Η, s)， 1.45(4.5H, s)， 2.54-2.64 (0.5H, m) , 2.9 1-3.20(1H, m), 3.23(1.5H, s), 3.24(1.5H, s)， 3.27-3.32 (0.5H, m)， 3.48-3.54 (1H, m) , 3.70-3.75 (1H, m) , 4.08(0.5H, d， J = 12.2Hz), 4.43 (0.5H， d, J = 13.3Hz), 4.50(0.5H, d， J = 12.2Hz), 4.67(0.5H, d, 】 = 13.3 Hz), 7.43-7.45 (1H, m) , 7.95-7.98 (1H, m)
(4) 得られた化合物（878mg， 2. Ommol)と IN-水硫化ナトリウム水溶液（2.0m 1, 2.0mmol)を用い製造例 3 ) (4)と同様の操作を行い、 題記化合物を 2. Omm ol含むテトラヒドロフラン溶液を得た。
製造例 7 ) 7-ヒ ドロキシ- 2-メルカプト- 4-ォキソ -4H-卜ベンゾチォビラ
ンの製造
(1) 7-メ トキシ- 2-メルカプト- 4-ォキソ -4H-卜ベンゾチォピラン（2.00g， 8.92mmol)を DMF(15nil)に溶かし、氷浴中、窒素雰囲気下水素化ナトリウム（5 05.8mg, 11.59mmoi)を少量づっ 30分かけて加えた。 氷浴を外し 12時間攪拌 した後、 ヨウ化メチル（0.83ml， 13.37mmol)を加え、 更に 3時間攪拌した。 反応液を冷却した飽和塩化アンモニゥム水溶液（100ml)中に注ぎ、 析出した 粗結晶を濾過し、 水で十分に洗浄した後、 デシケ一夕一中で減圧乾燥した。 粗結晶をエーテル-へキサン溶液で洗净し、 7-メ トキシ- 2-メチルチオ- 4-ォ キソ- 4H-卜ベンゾチォピランを淡黄色粉末として 1.77g (収率 83%) 得た。 融点： 133-135°C
NMR(CDC13) δ： 2.61 (3Η, s)， 3.89 (3H, s)， 6.82 (1H, s), 6.91 (1H, d， J =2.6Hz), 7.65(1H, dd， J = 2.6Hz, 8.9Hz)， 8.38(1H, d， J = 8.9Hz)
(2) 得られた化合物（570mg， 2.39mmol)に臭化水素酸（20m を加え、 28時間 加熱還流した。 放冷後、 氷浴中で冷却しながら 20%水酸化ナトリウム水溶 液で中和し、 析出した粗結晶を濾過し、 水で十分に洗浄した後、 デシケー 夕一中で減圧乾燥した。 粗結晶をェ一テルで洗浄し、 7-ヒドロキシ -2-メチ ルチオ- 4-ォキソ -4H-卜ベンゾチォピランを淡紫色粉末として 520mg (収率 9 7%) 得た。
融点： 23卜 232で
NMR(DMS0-d6) δ： 2.69(3H, s)， 6.74(1H, s)， 7.01 (1H, d， 2.3Hz), 7. 05(1H, brs), 8.16(1H, d, J = 8.6Hz), 10.77(1H, s)
(3) 得られた化合物（540mg， 2.40mmol)と 80%メタクロ口過安息香酸（860m g， 3.75mmol)を用い、 製造例 1 ) (2)と同様の操作を行い、 7-ヒドロキシ -2 -メチルスルフィニル- 4-ォキソ -4H-卜ベンゾチォピランを黄色粉末として 559mg (収率 97%) を得た。
MR(DMS0-d6) δ： 3.08(3H, s)， 7.18(1H, dd， J = 2.3Hz, 8.9Hz), 7.27(1 H, d, J = 2.3Hz)， 7.33(1H, d， J = 2.3Hz), 8.29(1H, d, 8.9Hz), 11.02 (1H, brs)
(4) 得られた化合物（559mg, 2.32腿 ol)と水硫化ナトリウム（1.05g， 13.12 mmol)を用い、 製造例 1 ) (3)と同様の操作を行い題記化合物を黄色粉末と して 324mg (収率 66%) 得た。
融点 ： 160-163°C
圆 R(DMS0- d6) δ： 7.01-7.07(3H, m) , 8.11 (1H, d， J = 8.6Hz), 10.91 (1H, br)
製造例 8) 6-メ トキシメチルォキシメチル- 5-メルカプト- 7-ォキソ -7H - チエノ [3,2-b]チォピラン · ナトリウム塩の製造
(1) 製造例 3) (1)で得られた 6-ヒドロキシメチル -5-メチルチオ- 7-ォキ ソ - 7H-チェノ [3， 2-b]チォピラン（1.46g, 5.97mfflol)をジク ロロメタン (100ml)に溶かし、 0〜 5 °Cで N-ェチルジイソプロピルアミン（1.54g， 11.94mmol), クロロメチルメチルエーテル（0.72g， 8.95mmol)を順次加え同 温で 1時間攪拌した。 室温に戻し更に 8時間攪拌した後溶媒を留去し、 残 渣に酢酸ェチル（250ml)を加え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒留去後、 残渣をカラムクロマトグラフィー [ヮコ 一ゲル C-200、 へキサン—酢酸ェチル（1:2)]により精製し、 6-メ トキシメ チルォキシメチル- 5-メチルチオ- 7-ォキソ -7H-チエノ [3， 2- b]チォピラン を 1.07g (収率 62%) 得た。
MS m/z： 288 (M+) NMR (CDCI3) δ ： 2.67(3H, s)， 3.46(3H, s)， 4.77(2H, s), 4.88(2H, s), 7.21 (1H, d， J = 5.3 Hz), 7.77(1H, d， J = 5.3 Hz)
(2) 得られた化合物（l.OOg, 4.09mmol)と 80 %メタクロ口過安息香酸 (882mg, 4.09mmol)を用い、 製造例 1 ) (2)と同様の操作を行い、 6-メ トキ シメチルォキシメチル- 5-メチルスルフィニル- 7-ォキソ -7H-チエノ [3, 2- b]チォピランを 843mg (収率 67%) 得た。
MS m/z ： 304 (M+)
NMR (CDC 13) δ： 3.06(3H, s)， 3.44 (3H, s), 4.56(1H, d, J = ll.9 Hz), 4.71 (1H， d, J = 6.3 Hz), 4.77(1H, d， J = 6.3 Hz), 5.09(1H, d， J = ll.9 Hz), 7.40 (1H, d， J = 5.3 Hz), 7.90(1H, d， J = 5.3 Hz)
(3) 得られた化合物（660mg， 2.17龍01)と 1 N-水硫化ナトリウム（2.3ml)を 用い製造例 3 ) (4)と同様の操作を行い、 題記化合物を 2. nmmol含むテト ラヒドロフラン溶液を得た。
製造例 9 ) 6-クロ口- 5-メルカプト- 7-ォキソ -7H-チォピラノ [3, 2-b]フラ ン · ナトリウム塩の製造
(1) 5-メチルチオ- 7-ォキソ -7H-チォピラ ノ [3, 2-b] フ ラ ン （500mg， 2.52匪01)と N-クロロコハク酸ィミ ド（438mg, 3.27MIO1)から製造例 5 ) (1) と同様の操作を行い、 6-クロロ- 5-メチルチオ- 7-ォキソ -7H-チォピラノ [3，2- b]フランを 380mg (収率 65%) 得た。
MS m/z ： 232 (M+)
NMR (CDC 13) δ ： 2.68(3H, s), 6.80(1H, d， J = 2.0 Hz), 7.83(1H, d， 2.0 Hz)
(2) 得られた化合物（376mg, 1.61mmol)と 80 %メタクロ口過安息香酸 (416mg, 1.93mmol)から製造例 1 ) (2)と同様の操作を行い、 6-クロロ- 5 - メチルスルフィニル -7-ォキソ -7H-チォピラノ [3, 2- b]フランを 239mg (収 率 60%) 得た。
MS m/z： 248 (M+)
NMR(CDC13) δ 3.05(3H, s)， 6.98(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.94(1H, d， J=2.0 Hz)
(3) 得られた化合物（524mg， 2.10mmol)と IN-水硫化ナトリウム（2.5ml)を 用い製造例 3 ) (4)と同様の操作を行い題記化合物を 2. lOmmol含むテトラ ヒドロフラン溶液を得た。
実施例 1 ) 7-フエ二ルァセトアミ ド- 3- (7-ォキソ - 7H-チエノ [3， 2-b]チォ ピラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸 （化合物 1 ) の 製造
(1) 7-フエ二ルァセトアミ ド- 3-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ - 3 - セフエム -4-カルボン酸べンズヒドリルエステル（160mg， 0.25nimol)をジメ チルホルムアミ ド（10ml)に溶かし、 5-メルカプト- 7-ォキソ -7H-チエノ [3， 2 -b]チォピラン（76mg， 0.38miol)と N-ェチルジィソプロピルァミン（22mg， 0.17mmol)を順次加え、 室温で 2時間攪拌した。 酢酸ェチル（100ml)で希釈 した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mlx2回）で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をカラムクロマトダラ フィー [ヮコ一ゲル C- 200、 へキサン-酢酸ェチル（1:2)] により精製し、 7 -フエ二ルァセトアミ ド- 3 - [(7-ォキソ -7H-チエノ [3, 2 - b]チォピラン- 5-ィ ル）チォ] -3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステルを黄色フロ一 スとして 120mg (収率 70.2%) 得た。
NMR(CDC13) δ : 3.42(1H, d， 】 = Π.8Ηζ)， 3.64(1H, d, J = 17.8Hz), 3.65(2 H, d, J = 3.3Hz), 5.03(1H, d， J = 5.3Hz) , 5.91 (1H, dd， 5.0Hz, 9.2H z)， 6.37(1H, d， 9.2Hz), 6.98(1H, s), 6.99(1H, s), 7.19- 7.36 (16H， m), 7.85(1H, d, J = 5.3Hz) (2) 得られた化合物（118mg, 0.17mmol)をジクロロメタン（8ml)に溶かし、 ァニソ一ル（380mg， 3.51mmol) , トリフルォロ酢酸（400mg, 3.1mmol)を順次 加え、 室温で 4時間攪拌した。 0〜 5 に冷却し、 攪拌下イソプロピルェ 一テル（20ml)を加え、 析出した沈殿物を濾取し、 イソプロピルエーテルで 十分に洗浄して題記化合物を淡黄色粉末として 74mg (収率 82%) 得た。 FAB-MS m/z： 517[M+H]+
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.57(1H, d, J = 17.8Hz), 3.61 (2H, d， J = 6.9Hz) , 3.96(1 H, d， J = 17.8Hz), 5.32(1H, d， J = 5.0Hz), 5.89(1H, dd， 5.0Hz, 8.3H z)， 7.14(1H, s)， 7.29-7.38 (5H, m) , 7.73(1H, d， J = 5.3Hz), 8.38(1H, d， J = 5.3Hz), 9.37(1H, d, J = 8.3Hz)
実施例 2 ) 7-フエニルァセトアミ ド- 3- (6-ブロモ -7-ォキソ -7H-チエノ
[3， 2- b]チォビラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸 (化合物 2) の製造
(1) 7-フエ二ルァセ卜アミ ド- 3-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ -3 - セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステル（156mg， 0.25mmol), 5-メ ルカプ卜- 6-ブロモ -7-ォキソ -7H-チエノ [3, 2- b]チォピランナトリウム塩 (75mg, 0.25mmol)を用いて実施例 1 ) (1)と同様の反応を行い 7-フエニルァ セトアミ ド -3- [(6-ブロモ -7-ォキソ -7H-チェノ [3， 2 - b]チォピラン- 5 -ィ ル）チォ] -3-セフエム -4-カルボン酸べンズヒ ドリルエステルを黄色フロー スとして 29mg (収率 15%) 得た。
NMR(CDC13) δ ： 3.41 (1H, d， J = 18.1Hz), 3.69(2H, q， J = 9.0Hz), 3.72(1H, d, J = 18.1Hz), 5.09(1H, d， J = 5.0Hz), 5.99(1H, dd, J=5.0Hz, 9.0Hz) , 6.14(1H, d, J = 9.0Hz), 6.98(1H, s)， 7.1卜 7.44 (16H， m) , 7.81 (1H, d, J = 5.3Hz)
(2) この化合物（29mg， 0.04mmol)とァニソ一ル（118mg, 0.75mrao 1)及びト リフルォロ酢酸（441mg, 5.66mmol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の反応を 行い題記化合物を淡黄色粉末として llmg (収率 50%) 得た。
FAB-MS m/z： 596[M+H]+
NMR(D S0-d6) δ ： 3.56 (2Η, ABq, J = 13.8Hz), 3.66(1H, d, J-17.8Hz) , 3.9 6(1H， d, 17.8Hz), 5.30(1H, d， J = 5.0Hz), 5.86(1H, dd， J = 5.0Hz, 8. 0Hz), 7.25-7.30 (5H, m) , 7.58(1H, d， J = 5.6Hz), 8.26(1H, d， J = 5.6H z), 9.30(1H, d, J = 8.0Hz)
実施例 3) 7-フエ二ルァセトアミ ド- 3-(6-ヒドロキシメチル- 7-ォキソ - 7
H -チエノ [3， 2- b]チォビラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4 -カル ボン酸 （化合物 3) の製造
(1) 7-フエニルァセトアミ ド- 3-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ -3- セフエム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリルエステル（195mg， 0.31mmol), 5 -メ ルカプト- 6-(2-テトラヒ ドロビラニル）ォキシメチル -7-ォキソ -7H-チエノ [3， 2- b]チォピランナ卜リゥム塩（104mg， 0.31mmol)を用いていて実施例 1 ) (1)と同様の反応を行い 7-フエ二ルァセ卜アミ ド- 3- [6- (2-テトラヒド 口ビラニル）ォキシメチル -7-ォキソ -7H-チエノ [3， 2-b]チォピラン- 5-ィ ル]チォ -3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステル（ジァステレオ 混合物） を黄色フロースとして 96mg (収率 39%) 得た。
NMR(CDC13) (5 ： 1.45-1.80 (6H, m) , 3.48-3.53 (1H, m) , 3.58-3.67 (4H, m)，
3.81-3.91 (1H, m), 4.58(0.5H, d， J-10.2Hz), 4.69(0.5H, d， J = 10.2H z)， 4.78(1H， s), 4.92(0.5H, d， J = 10.2Hz), 4.99(1H, d, J = 5.0Hz), 5. 02(0.5H, d， J = 10.2Hz), 5.90(0.5H, dd， J = 5.0Hz, 9.0Hz), 5.91 (0.5H, dd, J = 5.0Hz, 9.0Hz), 6.03(0.5H, d, J = 9.0Hz), 6.05(0.5H, d， 9. OH z)， 6.97C1H, s)， 7.18(1H, d， J = 5.3Hz) , 7.24-7.42 (15H, m) , 7.82(1H, d， J=5.3Hz) (2) この化合物（96mg, 0.12mmol)とァニソ一ル（175mg， 2.41mmol)及びト リフルォロ酢酸（1.38g， 18.05mmol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の反応を 行い題記化合物を淡黄色粉末として 8mg (収率 13%) 得た。
FAB-MS m/z ： 546[M+H]+
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.52(2H, ABq, J = 13.8Hz), 3.81 (1H, d, J = 17.5Hz), 4.6 0(1H, d, J = ll.5Hz), 4.77(1H, d， 11.5Hz)， 5.20(1H, d， J = 5.0Hz), 5.70-5.80 (1H, m), 7.17-7.30 (5H, m) , 7.54(1H, d， J-5.3Hz), 8.23(1H, d， J = 5.3Hz), 9.22(1H, d, J=8.2Hz)
実施例 4 ) 7-フエニルァセトアミ ド- 3- (4-ォキソ -4H-卜ベンゾチォビラ ン- 2-ィル）チォ- 3-セフエム -4-カルボン酸 （化合物 4) の製造
(1) 7-フエニルァセトアミ ド 3-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ - 3 - セフエム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリルエステル（160mg， 0.25mmol), 2 -メ ルカプト- 4-ォキソ -4H-卜ベンゾチォピラン（74mg， 0.38mmol) , N-ェチルジ イソプロピルアミン（23mg， 0. ΠΜΙΟΙ)を用いて実施例 1 ) (1)と同様の方法 で 7-フエニルァセトアミ ド -3- (4-ォキソ -4Η-卜ベンゾチォピラン- 2-ィル） チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステルを黄色フロースと して 108mg (収率 55%) 得た。
NMR(CDC13) (5 ： 3.45(1H, d, J-17.8Hz), 3.65(1H, d, J = 17.8Hz), 3.66(2 H， d， J = 3.0Hz), 5.05(1H, d， J = 5.0Hz), 5.92(1H, dd， J = 5.0Hz, 9.2H z)， 6.43(1H, d, J = 8.9Hz), 6.94(1H, s)， 6.99(1H, s)， 7.15-7.62(18H, m), 8.47(1H, d, J = 9.2Hz)
(2) この化合物（105mg, 0.15mmol)とァニソ一ル（355mg, 3. lOmmol)及びト リフルォロ酢酸（353mg， 3. lOmmol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の方法で 題記化合物を淡黄色粉末として 27mg (収率 34%) 得た。
FAB-MS m/z： 511 [M+H] + NMR(DMS0-d6) δ 3.55 (1H, d， J = 17.8Hz), 3.62 (2H, d， J = 6.9Hz), 3.99(1 H, d， J = 17.8Hz), 5.34(1H, d， J = 5.0Hz), 5.91 (1H, dd， J = 5.0Hz, 8.3H z)， 7.09(1H, s)， 7.20-7.55 (5H, m)， 7.69- 7.94 (3H, m)， 8.40(1H, d, J =7.9Hz), 9.39(1H, d， J = 8.3Hz)
実施例 5 ) 7-フエ二ルァセトアミ ド- 3-(5-アミノメチル- 2-クロ口- 4-ォ キソ -4H-チエノ [2， 3 - b]チォピラン- 6 -ィル）チォ -3-セフエム- 4 -力ルボン酸 （化合物 5) の製造
(1) 7-フエ二ルァセトアミ ド- 3-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ - 3- セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステル（lOOmg, 0.158mmol)、 5-te r卜ブトキシカルボニルァミノメチル -2-クロロ- 4-ォキソ -6-メルカプト - 4 H-チエノ [2， 3-b]チォピラン（63mg, 0.19mmol)、 N-ェチルジィソプロピルァ ミン（16.3mg， 0.126mmol)を用いて実施例 1 ) (1)と同様の方法で 7-フエ二 ルァセトアミ ド- 3- (5-ter卜ブトキシカルボニルアミノメチル- 2-クロ口- 4 -ォキソ -4H -チェノ [2， 3- b]チォピラン- 6-ィル）チォ -3-セフエム- 4 -カルボ ン酸べンズヒドリルエステルを黄色フロースとして 40mg (収率 30%) 得た。 NMR(CDC13) δ ： 3.48(1H, d， J = 18. OHz), 3.64 (3H, ABq+d, J = 16.0Hz, 18.0 Hz), 4.46(2H, brs), 5.03(1H, d， J = 5. OHz), 5.56(1H, br), 5.90(1H, d d, J-5.0Hz, 9.0Hz), 6.04(1H, d， J = 9.0Hz), 6.96(1H， s)， 7.24-7.38 (1 5H, m), 7.50(1H, s)
(2) この化合物（30mg， 0.035mmol)とァニソ一ル（75.7mg， 0.7mmol)及びト リフルォロ酢酸（600mg， 5.25mmol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の方法で 題記化合物を淡黄色粉末として 17mg (収率 70%) 得た。
FAB-MS m/z： 580[MIH]+
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.55(3H, m) , 3.80(1H, d, J = 17.5Hz) , 4.18(2H, brs), 5.18(1H, d， 4.6Hz)， 5.75(1H, d， J-4.6Hz, 8.3Hz), 7.26-7.33 (5H, m), 9.16(1H, d, J-8.3Hz)
実施例 6) 7-フエ二ルァセトアミ ド- 3- (7-ォキソ -7H-卜チォピラノ [3，2- b]フラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸 （化合物 6) の製造
(1) 7-フエ二ルァセトアミ ド -3-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ -3- セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステル（200mg， 0.316mmol), 5-メ ルカプト- 7-ォキソ -7H-卜チォピラノ [3, 2- b]フラン（69.9mg， 0.38龍 ol)、 -ェチルジイソプロピルアミン（32.7mg, 0.25mmol)を用いて実施例 1 ) (1) と同様の方法で 7-フエニルァセトアミ ド- 3- (7-ォキソ -7H-卜チォビラノ [3， 2- b]フラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルェ ステルを 92mg (収率 43.5%) 得た。
NMR(CDC13) δ ： 3.41 (1H, d, J = 18. OHz), 3.60 (1H, d, J = 18.0Hz), 3.65(2 H， ABq, J = 16. OHz), 5.02(1H, d， J = 5.0Hz), 5.90(1H, dd， J = 5. OHz, 9.0 Hz), 6.58(1H, d， J = 9. OHz) , 6.74(1H, d， J = 2. OHz), 6.97(1H, s) , 7.12 (1H, s)， 7.21-7.37(15H, m) , 7.85(1H, d, 2. OHz)
(2) この化合物（77mg， 0.115匪 oi)とァニソ一ル（872mg， 8.06mmo 1)及びト リフルォロ酢酸（1.57g, 13.8mmol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の方法で 題記化合物を淡黄色粉末として 25mg (収率 43.5%) 得た。
FAB-MS m/z： 501 [M+H] +
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.50-3.66 (3H, m) , 3.84(1H, d, J = 17.8Hz), 5. 2(1H, d, 5.0Hz) ， 5.79(1H, dd， J = 5.0Hz, 8.2Hz) , 7.17(1H, s), 7.20(1H, d， J = 2.0Hz), 7.23-7.36 (5H, m) , 8.28(1H, d， 1 = 2. OHz), 9.27(1H, d， J =8.2Hz)
実施例 7 ) 7-フエニルァセトアミ ド- 3- (2 -クロ口- 4-ォキソ -4H -チエノ
[2， 3- b]チォピラン- 6-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸 (化合物 7 ) の製造
(1) 7-フエニルァセトアミ ド- 3-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ - 3- セフエム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリルエステル（300mg, 0·47 ΙΟ1)、 2 -ク ロロ- 4-ォキソ -6-メルカプト- 4Η-チエノ [2， 3- b]チォピラン（121mg, 0.52m mol)、 N-ェチルジイソプロピルアミン（48.6mg， 0.38mmol)を用いて実施例 1 ) (1)と同様の反応を行い 7-フエニルァセトアミ ド- 3- (2-クロ口- 4-ォキ ソ- 4H-チエノ [2， 3- b]チォビラン- 6-ィル）チォ -3-セフエム- 4-カルボン酸 ベンズヒドリルエステルを 170mg (収率 50.4%) 得た。
固 R(CDC13) δ ： 3.37(1H, d, J = 17.8Hz) , 3.60(1H， d, J = 17.8Hz) , 3.64(2 H， ABq, J = 16.0Hz) , 5.02(1H, d， J = 5.2Hz) , 5.90(1H, dd， J = 5.0Hz, 8.9 Hz), 6.29(1H, d, J = 8.9Hz), 6.98(1H, s)， 7.22-7.40 (15H, m) , 7.52(1 H, s)
(2) この化合物（ Omg, 0.195I IO1)とァニソ一ル（1.48g， 13.66mmo 1)及び トリフルォロ酢酸（2.67g, 23.4mmol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の方法 で題記化合物を淡黄色粉末として 50mg (収率 46%) 得た。
FAB-MS m/z： 551 [M+H] +
NMR(DMS0-d6) <5 ： 3.61 (2H, ABq, J = 14.0Hz), 3.70(1H, d， J = 18.0Hz), 3.9 3(1H, d， 18.0Hz), 5.30(1H, d， J = 4.6Hz), 5.88(1H, dd， J=4.6Hz, 8. 0Hz), 7.16(1H, s)， 7.35(5H, s), 7.69(1H, s)， 9.32(1H, d， J = 8.0Hz) 実施例 8) 7 -フエニルァセトアミ ド- 3- (4-ォキソ - 4H -チォピラノ [3，2-c] ピリジン- 2-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸 （化合物 8) の製造
(1) 7-フエ二ルァセトアミ ド- 3 -卜リフルォロメタンスルホニルォキシ- 3- セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステル（230mg, 0.36mmol)、 2-メ ルカプト- 4-ォキソ - 4H-チエノ [3，2- c]ピリジン（78mg， 0.40mmol)、 N-ェチ ルジイソプロピルアミン（26mg， 0·28ππηο1)を用いて実施例 1 ) (1)と同様の 反応を行い 7-フエ二ルァセトアミ ド -3- (4-ォキソ -4Η-チォピラノ [3，2-c] ピリジン- 2-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステル を黄色フロースとして 148mg (収率 60%) 得た。
NMR(CDC13) δ ： 3.40(1H, d， J = 18.1Hz), 3.66 (2H, s), 3.70(1H， d, J = 18. 1Hz), 5.07 (1H, d， J = 5.0Hz) , 5.96(1H, dd， J = 5.0Hz, 9.0Hz), 6.36(1 H, d， J = 9.0Hz), 6.93(1H, s)， 6.99(1H, s)， 7.17-7.41 (16H, m)， 8.68 (1H, d， J = 5.3Hz), 9.55(1H, s)
(2) この化合物（64mg， 0.095mmoi)とァニソ一ル（20mg， 1.90匪 ol)及びト リフルォロ酢酸（1.581g， 14.22mmol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の反応 を行い題記化合物を淡黄色粉末として 47mg (収率 96%) 得た。
FAB-MS m/z： 51 [M+H] +
NMR(DMS0-d6) δ 3.54 (2Η, ABq, J = 13.8Hz), 3.69(1H， d, J = 17.8Hz) , 3.9 2(1H, d, J = 17.8Hz), 5.26(1H, d， J = 5.0Hz), 5.84(1H, dd， J = 5.0Hz, 9. 0Hz), 7.06(1H, s)， 7.19-7.32(5H, m)， 7.85(1H, d, J = 5.6Hz), 8.73(1 H， d, J = 5.6Hz), 9.31 (1H, d， J = 9.0Hz) , 9.35(1H, s)
実施例 9 ) 7 -フエ二ルァセトアミ ド- 3-(4-ォキソ - 4H-チォピラノ [3， 2-b] ピリジン- 2-ィル）チォ -3-セフエム- 4-カルボン酸 （化合物 9 ) の製造
(1) 7-フエ二ルァセトアミ ド- 3-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ -3- セフエム -4-カルボン酸べンズヒ ドリルエステル（1.47g， 2.33mmol)、 2-メ ルカプト- 4-ォキソ -4H-チォピラノ [3， 2-b]ピリジン（500mg, 2.56mmol), N- ェチルジイソプロピルアミン（240.9mg, 1.86mmol)を用いて実施例 1 ) (1) と同様の反応を行い 7-フエ二ルァセトアミ ド -3- (4-ォキソ -4H-チォピラノ [3, 2-b]ピリジン- 2-ィル）チォ- 3-セフエム -4-カルボン酸べンズヒドリル エステルを黄色粉末として 420mg (収率 26.6%) 得た。
NMR(CDC13) δ ： 3.43(1H, d, J = 18. OHz), 3.66(3H, s + d, 1 = 18.0Hz) , 5.06 (1H, d， J = 5.2Hz), 5.93(1H， dd, J = 5. Hz, 9. OHz), 6.54(1H, d， J=9.0H z)， 6.98(1H, s), 7.06(1H, s)， 7.14-7.39(15H, m) , 7.53(1H, dd, J=4. 6Hz， 8.2Hz), 7.85(1H, dd, J = l.6Hz, 8.2Hz), 8.94(1H, dd, J = l.6Hz, 4.6Hz)
(2) この化合物（60mg， 0.088mmol)とァニソ一ル（191.5mg, 1.77mmol)及び トリフルォロ酢酸（1.2g, 10.56mmol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の方法 で題記化合物を淡黄色粉末として 40mg (収率 89%) 得た。
FAB-MS m/z： 512[M+H]+
NMR(DMS0-d6) δ 3.53(2H, ABq, J = 13.8Hz), 3.64(1H, d, J = 17.8Hz), 3.9 1 (1H, d, J = 17.8Hz), 5.25(1H, d, J = 4.9Hz), 5.81 (1H, dd, J=4.9Hz， 8. 5Hz), 7.11 (1H, s), 7.19-7.32(5H, m) , 7.72(1H, dd, J = 4.2Hz, 8.5Hz), 8.32(1H, dd, J = l.3Hz, 8.5Hz), 8.87(1H, d， J=4.2Hz) , 9.30(1H, d， J =8.5Hz)
実施例 10) 7-フエニルァセトアミ ド- 3- (7-イソチウロニゥムメチル- 4 -才 キソ- 4H-卜ベンゾチォピラン- 2-ィル）チォ- 3-セフエム- 4 -力 ルボン酸 · トリフルォロ酢酸塩 （化合物 10) の製造 (1) 7-フエ二ルァセトアミ ド -3-トリフルォロメタンスルホニルォキシ -3- セフエム -4-カルボン酸べンズヒドリルエステル（400mg， 0.63mmol), 7-ヒ ドロキシメチル- 2-メルカプト- 7-ォキソ - 4H-卜ベンゾチォピラノ（ 148mg， 0.66匪 ol)、 N-ェチルジィソプロピルアミン（48.9mg, 0.38匪 o 1)を用いて実 施例 1 ) (1)と同様の方法で 7-フエ二ルァセトアミ ド- 3- (7-ヒドロキシメチ ル -4-ォキソ -4H-卜ベンゾチォピラン- 2-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-力ルポ ン酸ベンズヒドリルエステルを 60mg (収率 13.5%) 得た。 NMR(CDC13) δ ： 3.54(2H, ABq, J = 13.5Hz), 3.65(1H, d， J = 17.8Hz), 3.93 (1H, d， J = 17.8Hz), 4.66(2H, d， J = 5.2Hz) , 5.31 (1H, d， J = 5.2Hz) , 5.5 3(1H， t, J = 5.2Hz), 5.90(1H, dd， J = 4.9Hz, 8.5Hz), 6.82(1H, s)， 6.99 (1H, s)， 7.09-7.35 (15H, m) , 7.54(1H, d, 8.2Hz), 7.66(1H, s)， 8.2 6(1H, d, J = 8.2Hz), 9.36(1H, d， J = 8.5Hz)
(2) 氷水で冷却しながら N，N-ジメチルホルムアミ ド（2.5ml)に塩化チォニ ル（101mg， 0.85mmol)を滴下し同温度で 30分間攪拌した。 次いで上記の得ら れた化合物（60mg, 0.085mmol)を加え同温度で更に 1時間攪拌した。氷水（2 0ml)を加え析出した黄土色の沈殿物を集め、 氷水で十分洗浄後減圧乾燥す ることにより 7-フエニルァセトアミ ド- 3- (7-クロロメチル -4-ォキソ -4H-1 -ベンゾチォピラン- 2-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリ ルエステルを 36mg (収率 58.4%) 得た。
NMR(CDC13) δ ： 3.42(1H, d, J = 17.8Hz), 3.66(2H, s)， 3.68(1H, d， 17. 8Hz)， 4.65(2H, s)， 5.05 (1H, d， J=4.9Hz) , 5.92(1H, dd, J = 4.9Hz, 9.2 Hz), 6.39(1H, d, J = 9.2Hz), 6.94(1H， s), 6.98(1H, s)， 7.09-7.40 (15 H， m), 7.54(2H, s + d, J-8.9Hz), 8.44(1H, d, J-8.9Hz)
(3) 上記で得た化合物（120mg， 0.165mmol)とチォ尿素（188.4mg, 2.48mmo いを、 エタノール（10ml)中室温で 4日間攪拌した後減圧下溶媒を留去した。 残渣をメタノール（6ml)に溶かし、 不溶物を除去した後セフアデックス LH - 2 0 (メタノール） にて主成分を分離し、 酢酸ェチルより結晶化させ 7-フエ二 ルァセトアミ ド- 3- (7-ィソチウロニゥムメチル -4-ォキソ -4H-卜べンゾチ ォピラン- 2-ィル）チォ -3-セフエム -4-カルボン酸べンズヒドリルエステル 塩酸塩を 63mg (収率 48%) 得た。
FAB-MS m/z： 765 [M-HC 1 +H] +
NMR(CDC13) δ ： 3.54(2H, ABq, J-14. OHz), 3.65 (1H, d， J = 17.8Hz), 3.94 (1H, d， J = 17.8Hz), 4.64(2H, s), 5.31 (1H, d， 5.0Hz), 5.90(1H, dd， J = 5.0Hz, 8.5Hz), 6.83UH, s)， 6.98(1H, s)， 7.12-7.36(15H, m) , 7.6 6(1H, d， J = 8.2Hz), 7.80(1H, s)， 8.30(1H, d, J = 8.2Hz), 9.11 (1H, b r), 9.31 (2H, br), 9.38(1H, d， J = 8.5Hz)
(4) この化合物（50mg, 0.062龍 oi)とァニソ一ル（472.3mg， 4.37mmol)及び トリフルォロ酢酸（848mg， 7.44mmol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の方法 で題記化合物を淡黄色粉末として 38mg (収率 86%) 得た。
FAB-MS m/z ： 599[Μ+Η]+
MR(DMS0-d6) δ ： 3. 0(1H, d, 1-18.0Hz), 3. 3(2H, ABq, J = 13.5Hz), 3.8 8(1H, d， J = 18.0Hz) , 4.62 (2H, s)， 5.23 (1H, d， J = 5.0Hz), 5.78(1H, d d, 5.0Hz, 8.2Hz) , 6.97 (1H, s)， 7.20-7.28 (5H, m) , 7.64(1H, d， J = 8.0Hz), 7.83(1H, s)， 8.29(1H, d， J = 8.0Hz), 9.30(4H, d + br, J = 8.2Hz) 実施例 11) 7-フエニルァセトアミ ド- 3- (6-クロ口- 7-ォキソ -7H -チエノ
[3， 2- b]チォピラン- 5-ィル）チォ -3-セフエム- 4-カルボン酸べ ンズヒ ドリルエステルの製造
(1) 7-フエニルァセトアミ ド- 3-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ - 3 - セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステル 卜ォキシド（1.31g， 2.0 4mmol)の N，N-ジメチルホルムアミ ド（15ml )溶液を— 15〜― 20でに冷却し、 6 -クロロ- 5-メルカブト- 7-ォキソ -7H-チエノ [3， 2- b]チォピランナトリウム 塩（2.27IM01)のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、 同温度で 15分間攪拌し た。 氷水中に注ぎ析出した沈殿物を濾取し 7-フエ二ルァセ卜アミ ド- 3- (6 - クロロ- 7-ォキソ -7H-チエノ [3， 2- b]チォピラン- 5-ィル）チォ -3-セフエム- 4 -力ルボン酸べンズヒ ドリルエステル 卜ォキシドを 1. lg (収率 74%) 得 た。
NMR(CDC13) δ ： 3.28(1H, d， J = 18.0Hz), 3.64(2H, ABq, J = 15.5Hz), 3.85 (1H, d， J-18.0Hz), 4.55(1H, d, J=4.9Hz)， 6.16(1H, dd, J=4.9Hz, 9.9 Hz), 6.71 (1H, d， J = 9.9Hz), 6.97(1H, s), 7.15-7.39(16H, m)， 7.82(1 H, d， J=5.2Hz)
(2) 得られた化合物（lg, 1.36匪 ol)を N，N -ジメチルホルムアミ ド （10ml)に 溶かし— 30 に冷却し、 三塩化リン（466.9mg， 3.4腿 o 1)を加え同温度で 1.5 分間攪拌した。 酢酸ェチル—水（1:1) (100ml)を加えしばらく攪拌後更に酢 酸ェチル（100ml)を加え酢酸ェチル層を分液した。 この酢酸ェチル層を 5 % 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をカラムクロマトグラフィー [ヮコ一ゲル C- 200、 ジクロロメ夕ンー酢酸ェチル（8:1)]にて精製し最後に エーテルで結晶化させ題記化合物を黄色粉末として 570mg (収率 58.4%) 得 た。
NMR(CDC13) δ 3.39(1H, d, J = 18. OHz) , 3.68(2H, ABq， 1 = 16.0Hz), 3.70 (1H， d, J = 18.0Hz), 5.09(1H, d， J = 5.0Hz), 5.96(1H, dd, J = 5. OHz, 9.0 Hz), 6.10(1H, d， J = 9.0Hz), 6.98(1H, s)， 7.13-7.41 (16H, m)， 7.82(1 H， d, J=5.2Hz)
相当する出発原料から実施例 11) と同様の反応を行い、 以下の化合物を 得た。
• 7-フエニルァセトアミ ド- 3- [6- [2- (tert -ブトキシカルボニル）アミノエ チルチオメチル ]-7-ォキソ -7H-チエノ [3， 2- b]チォピラン- 5-ィル]チォ- 3 - セフエム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリルエステル
NMR(CDC13) δ ： 1.43C9H, s)， 3.30(2H, t, J = 5.3Hz), 3.44(1H, d， J = 18.1 Hz), 3.64(2H, d， J = 3.9Hz), 3.64-3.75 (3H, m) , 4.63(2H, dd, J = 14.2H z, 15.8Hz), 5.05(1H, d， 5.0Hz)， 5.92(1H, dd, J = 5.0Hz, 8.9Hz), 6. 14(1H, d, J = 8.9Hz), 6.97(1H( s)， 7.20-7.39 (16H, m)， 7.88(1H, d, J = 5.3Hz)
• 7-フエ二ルァセ卜アミ ド -3-(6-メ トキシメチルォキシメチル -7-ォキソ - 7H-チエノ [3， 2-b]-チォピラン -5-ィル）チォ- 3-セフェム- 4-力ルポン酸べ ンズヒドリルエステル
NMR(CDC13) δ 3.35(3H, s), 3.46(1H, d， J = 17.8Hz) , 3.61 (1H, d， J = 16.2 Hz), 3.65(1H, d， J = 17.8Hz)， 3.69(1H, d， J = 16.2Hz), 4.66(2H， s), 4.74 (2H, d， J = 3.9Hz), 5.02(1H, d， J = 5.0Hz), 5.89(1H, dd， J=5.0Hz, 8.9Hz),
6.08(1H, d， J = 8.9Hz), 6.98(1H, s)， 7.18(1H, d， J = 5.3Hz), 7.21-7.39 (15H, m), 7.82(1H, d, J = 5.3Hz)
• 7 -フエ二ルァセ卜アミ ド- 3- (6-クロロ- 7-ォキソ -7H-卜チォピラノ [3, 2- b]フラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム -4-カルボン酸べンズヒドリルエステル NMR(CDC13) δ 3.37(1H, d， J = 17.8Hz), 3.67(1H, d, J = 17.8Hz) , 3.68(2H, ABq, J = 16.2Hz), 5.07(1H, d， J = 5.3Hz), 5.96(1H, dd， J = 5.3Hz, 8.9Hz) , 6.18 (1H， d, J = 8.9Hz), 6.73(1H, d， J = 2.0Hz), 6.97(1H, s)， 7.13- 7.42(15H, m), 7.83(1H, d， 2.0Hz)
• 7-フエ二ルァセトアミ ド -3-(3-ブロモ- 7-ォキソ - 7H -チエノ [3， 2 - b]チォ ピラン- 5-ィル）チォ -3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステル NMR(CDC13) δ ： 3.40(1H, d， J-17.8Hz), 3.65(1H, d, J = 17.8Hz), 3.66 (2H, ABq, J = 16.0Hz), 5.04(1H, d, J = 5.0Hz), 5.93(1H, dd, 5.0 Hz, 9.0Hz), 6.42(1H， d， J = 9.0Hz)， 6.98(1H, s), 6.99(1H， s)， 7.20-7.40 (15H, i) , 7.81 (1H, s)
• 7 -フエ二ルァセトアミ ド- 3-(2 -ブロモ - 4 -ォキソ -4H -チエノ [2， 3-b]チォ ピラン- 6-ィル） チォ- 3-セフエム -4-カルボン酸べンズヒドリルエステル NMR(CDC13) δ ： 3.38(1H, d, J = 18. OHz), 3.62(1H, d， J = 18.0Hz), 3.65(2H, ABq, 16.0Hz), 5.03(1H, d, J = 5.0Hz), 5.48(1H, dd, J = 5. OHz, 9.0Hz), 6.34(1H， d， J = 9.0Hz), 6.94(1H, s)， 6.98(1H, s) , 7.20- 7.40 (16H， m) 実施例 12) 7- [2- (2-チェニル）ァセトアミ ド] -3 -（7-ォキソ -7H-チエノ [3,
2 - b]チォピラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム -4-カルボン酸（化合 物 11) の製造
(1) 五塩化リン（183mg, 0.87mmol)の無水ジクロロメタン懸濁液（5.0ml) に、 窒素雰囲気下—IO でピリジン（69mg, 0.87ππηο1)を加え、 同温で 30分 攪拌した。 実施例 1 ) (1)で得た 7-フエ二ルァセ卜アミ ド- 3- (7-ォキソ -7H - チエノ [3， 2- b]チォピラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム -4-カルボン酸べンズ ヒドリルエステル（400mg， 0.58mmoi)の無水ジクロロメタン（8.0ml)溶液を 滴下し、 — 20°C〜一 10°Cで 4時間攪拌した。 メチルセルソルブ（445mg, 5.8 5mmol)を加え同温で更に 1時間攪拌した後、 氷水（10g)を加え 5分間激しく 攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を適量加えて反応溶液の pHを 7.5 〜8に調整した後、 酢酸ェチル（80ndx2回）で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をィソプロピルエーテルで結晶化させ 7/3-アミノ- 3- (7-ォキソ - 7H-チ エノ [3， 2- b]チォピラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリルエステルの粗結晶を 303mg (収率 92%) 得た。
(2) 得られた化合物（lOOmg, 0.177mmol)をジクロロメタン（10ml)に溶かし チォフェン- 2-酢酸（50mg， 0.354miol) > ジシクロへキシルカルポジイミ ド (73mg, 0.354mmol)を加え室温で 4時間攪拌した。 酢酸ェチル（20ml)で希釈 した後、 不溶物を濾過し、 濾液を減圧下留去した。 残渣をカラムクロマト グラフィー [ヮコ一ゲル C- 200、 へキサン一酢酸ェチル（1 ： 2)]により精製 し、 7- [2- (2 -チェニル）ァセトアミ ド] -3- (7-ォキソ -7H-チエノ [3，2- b]チォ ピラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステルを 黄色フロースとして 78mg (収率 64%) 得た。 NMR(CDC13) δ ： 3.42(1H, ABq, J = 17.8Hz), 3.64(1H, ABq， 〗 = 17.8Hz)， 3.8 7(2H, s)， 5.04(1H, d, 1 = 5.0Hz), 5.89(1H, dd, J=5.0Hz, 9.2Hz) , 6.79 (1H, d， J = 9.2Hz)， 6.94-7.02 (5H, m) , 7.17-7.35(11H, m) , 7.86(1H, d, J=5.3Hz)
(3) この化合物（78mg， 0. Π匪 ol)とァニソール（244mg, 2.26龍 ol)及びト リフルォロ酢酸（257mg, 2.26ininol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の方法で 題記化合物を淡黄色粉末として 15mg (収率 25%) 得た。
FAB-MS m/z ： 523[M+H]+
蘭 R(DMS0- d6) 6 ： 3.62 (1H, d， J = 17.8Hz), 3.75 (2H, s) , 3.87(1H, d, J =l 7.8Hz), 5.24(1H, d, J = 5.0Hz) , 5.81 (1H, dd, J = 5.0Hz, 8.3Hz) , 6.85- 6.94(2H, m), 7.07 (1H, s)， 7.35(1H, dd, J = l.3Hz, 4.9Hz), 7.62(1H, d， J = 5.3Hz), 8.28(1H, d， J = 5.3Hz), 9.31 (1H, d， J = 8.3Hz), 14.20(1H, brs)
実施例 13) 7- [2-ヒ ドロキシイミノ- 2- (2 -アミノチアゾ一ル- 4-ィル）ァセ トアミ ド]- 3- (7-ォキソ -7H-チエノ [3， 2 - b]チォピラン- 5 -ィ ル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸 （化合物 12) の製造
(1) 実施例 12) (1)で得た 7/3-アミノ- 3-(7-ォキソ -7H-チエノ [3，2-b]チォ ピラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステル（1 OOmg, 0.177匪 ol)、 （Z) -2-ト リチルォキシィミノ- 2- (2-ト リチルア ミノチ ァゾール- 4-ィル） 酢酸（237mg， 0.354mmol), ジシクロへキシルカルボジィ ミ ド（73mg, 0.354mmol)を用いて実施例 12) (2)と同様の方法で 7- [2-トリチ ルォキシィミノ- 2 -（2-トリチルァミノチアゾ一ル- 4-ィル）ァセトアミ ド] - 3 -（7-ォキソ -7H-チエノ [3， 2- b]チォピラン- 5-ィル）チォ -3-セフエム- 4-力 ルボン酸べンズヒ ドリルエステルを茶色フロースとして 62mg (収率 28%) 得た。 NMR(CDC13) (5 ： 3.25(1H, d， J = 17.8Hz), 3.61 (1H, d， J = 17.8Hz), 5.15(1 H， d， J = 5.0Hz), 6, 12(1H, dd， J = 5.0Hz, 8.9Hz)， 6.42(1H( s), 6.73(1 H， brs), 7.03(1H, s), 7.11 (1H, s)， 7.14(1H, d, J = 5.3Hz), 7.19-7.14 (41H, in), 7.81 (1H, d， J = 5.3Hz)
(2) この化合物（62mg， 0.05mmol)とァニソ一ル（llOmg, 1.0 lmmo 1)及びト リフルォロ酢酸（872mg， 7.62mmol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の方法で 題記化合物を淡黄色粉末として 17mg (収率 48%) 得た。
FAB-MS m/z： 568[M+H]+
麵 R(DMS0- d6) S ： 3.66(1H, d， J = 17.5Hz), 3.93(1H, d， J = 17.5Hz), 5.37 (1H, d, J = 5.0Hz) , 5.96 (1H, dd， J = 5.0Hz, 8.3Hz) , 6.76(1H, s)， 7.11 (1H, s)， 7.69(1H， d, J = 5.3Hz) , 8.34(1H, d， J-5.3Hz) , 9.72(1H, d, J =5.3Hz), 11.62(1H, brs)
実施例 14) 7 - [2-ヒドロキシイミノ- 2 -（2-ァミノ- 5-クロロチアゾ一ル- 4 - ィル）ァセトアミ ド] - 3- (7-ォキソ -7H-チエノ [3,2- b]チォピラ ン -5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸 （化合物 13) の製造 (1) 実施例 12) (1)で得た 7/3-ァミノ- 3- (7-ォキソ - 7H-チエノ [3，2- b]チォ ピラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステル（2 50mg, 0.44ramol)、 （Z) -2-トリチルォキシィミノ- 2- (2-トリチルァミノ- 5 - クロ口チアゾ一ル- 4-ィル） 酢酸（625mg， 0.88mmol), ジシクロへキシルカ ルポジイミ ド（182mg， 0.88minol)を用いて実施例 12) (2)と同様の方法で 7- [2-トリチルォキシィミノ- 2 -（2-トリチルアミノ- 5-クロ口チアゾ一ル- 4- ィル）ァセトアミ ド] -3- (7 -ォキソ -7H -チエノ [3,2- b]チォピラン- 5 -ィル） チォ- 3-セフエム -4-カルボン酸べンズヒドリルエステルを茶色フロースと して 205mg (収率 37%) 得た。
NMR(CDC13) δ ： 3.21 (1H, d, J = 17.8Hz), 3.59(1H, d, J = 17.8Hz) , 5.15(1 H, d， J = 5.3Hz)， 6.14(1H, dd, 5.3Hz, 9.2Hz), 6.59(1H, s)， 7.01(1
H， s), 7.03(1H, s)， 7.19-7.41 (41H, m) , 7.81 (1H, d， J = 5.3Hz)
(2) この化合物（105mg, 0· 16隱 ol)とァニソール（344mg, 3.18龍 ol)及びト リフルォロ酢酸（2.72g， 23.85minol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の方法で 題記化合物を淡黄色粉末として 28mg (収率 25%) 得た。
FAB-MS m/z： 602[Μ+Η]+
NMR(DMS0-d6) δ 3.30 (1Η, d, J-17.5Hz), 3.71 (1H, d， J = 17.5Hz), 5.15 (1H， d， J = 5.3Hz), 5.70(1H, dd, J = 5.3Hz, 8.3Hz), 6.96(1H, s)， 7.58 (1H, d， J = 5.8Hz), 8.22 (1H, d， J = 5.3Hz), 9.51 (1H, d, J = 8.3Hz) 実施例 15) 7 - [2-ヒドロキシィミノ- 2- (2-アミノ- 5 -クロロチアゾ一ル- 4 - ィル）ァセトアミ ド] -3 -（6 -ブロモ -7 -ォキソ -7H-チエノ [3， 2- b]チォピラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸（化合物 14) の製造
(1) 7-フエ二ルァセトアミ ド -3 -（6 -ブロモ -7-ォキソ - 7H-チエノ [3, 2-b]チ ォピラン- 5-ィル）チォ -3-セフエム -4-カルボン酸べンズヒ ドリルエステル (962mg, 1.26隨 ol)、 五塩化リン（526mg, 2.52mmol)、 ピリジン（199mg， 2.5 2mmol), メチルセルソルブ（0.91g， 12.60mmol)を用いて実施例 12) (1)と同 様の方法で 7 )3-アミノ- 3- (6-ブロモ -7 -ォキソ -7H-チエノ [3，2-b]チォビラ ン -5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステルの粗結 晶を 500mg (収率 61%) 得た。
(2) 得られた化合物（500mg， 0.77mmol)、 （Z) -2-トリチルォキシィミノ- 2 - (2-トリチルァミノ- 5-クロ口チアゾ一ル- 4-ィル） 酢酸（1097mg, 1.55mmo
1)、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド（320mg, 1.55mmol)を用いて実施例 1
2) (2)と同様の方法で 7-[2-トリチルォキシィミノ- 2-(2-トリチルアミノ- 5 -クロロチアゾ一ル- 4-ィル）ァセトアミ ド]- 3- (6-ブロモ -7-ォキソ -7H-チ エノ [3， 2- b]チォピラン- 5-ィル）チォ -3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリルエステルを茶色フロースとして 513mg (収率 50%) 得た。
NMR(CDC13) δ ： 3.26(1H, d, J-18.1Hz), 3.69(1H， d， い 18.1Hz), 5.22(1
H, d， J = 5.3Hz), 6.19(1H, dd， J = 5.3Hz, 9.2Hz), 6.63(1H, s)， 6.96-7. 39 (43H, m)， 7.44(1H, d, J = 5.3Hz)
(3) この化合物（200mg， 0.15mmol)とァニソール（324mg， 3. OOmmo 1)及びト リフルォロ酢酸（2.56g， 22.5mmol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の方法で 題記化合物を淡黄色粉末として 39mg (収率 32%) 得た。
FAB-MS m/z： 682 [ +H]4
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.36(1H, d， J = 17.5Hz), 3.77(1H, d, J = 17.5Hz), 5.17 (1H， d， J = 5.3Hz) , 5.73 (1H, dd， J = 5.3Hz, 8.6Hz), 7.49(1H, d, J = 5.8H z), 8.05 (1H, d, J = 5.3Hz), 9.43(1H， d， J = 8.6Hz)
実施例 16) 7- [2 -ヒドロキシイミノ -2- (2 -ァミノ- 5-クロ口チアゾール- 4 - ィル）ァセトアミ ド] -3- (6 -ク口口- 7 -ォキソ - 7H -チエノ [3, 2- b]チォピラン- 5-ィル）チォ -3-セフエム -4-カルボン酸（化合物 15) の製造
(1) 7 -フエニルァセトアミ ド- 3 -（6 -クロロ- 7-ォキソ - 7H -チエノ [3， 2-b]チ ォピラン- 5-ィル）チォ -3-セフエム -4-カルボン酸べンズヒドリルエステル (570mg, 0.795mmol)、 五塩化リン（331mg， 1.59mmol), ピリジン（125.8mg,
I.59删 ol)、 メタノール（3.2g， 98.9MIO1)を用いて実施例 12) (1)と同様の 方法で 7/3-アミノ -3 -（6-クロ口- 7-ォキソ -7H-チエノ [3， 2-b]チォピラン - 5 -ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステルの粗結晶を 得た。
(2) 得られた粗結晶、 （Z)-2 -トリチルォキシィミノ- 2 -（2-トリチルアミノ- 5 -クロ口チアゾール -4-ィル）酢酸（645.7mg, 0.914mmol)、 ジシクロへキシ ルカルポジイミ ド（189mg, 0.914minol)を用いて実施例 16) (2)と同様の方法 で 7- [2-トリチルォキシィミノ- 2 -（2-トリチルアミノ- 5 -クロ口チアゾ一ル -4-ィル）ァセトアミ ド] - 3- (6 -クロロ- 7 -ォキソ -7H-チエノ [3， 2 - b]チォピ ラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステルを黄 色粉末として lOOmg (収率 10%) 得た。
N R(CDC13) δ 3.24(1H, d， J = 18. OHz), 3.67(1H, d, J = 18.0Hz)， 5.21(1 H, d， 5.2Hz), 6.18(1H, dd， J = 5.2Hz, 9.5Hz) , 6.62(1H, s)， 6.98(1 H, d， J = 9.5Hz), 7.01 (1H, s), 7.04(1H, d, J-5.2Hz), 7.10-7.42 (40H, m)， 7.76(1H, d, J = 5.2Hz)
(3) この化合物（90mg， 0.07匪 ol)とァニソ一ル 051.4mg， 1.40mmol)及び トリフルォロ酢酸（1.44g， 12.6ππηο1)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の方法 で題記化合物を淡黄色粉末として 16mg (収率 30%) 得た。
FAB-MS m/z： 636[M+H]+
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.61 (1Η, d, J = 17.8Hz) , 3.91 (1H, d， J = 17.8Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.2Hz)， 5.95 (1H, dd， J = 5.2Hz, 8.2Hz) , 7.26(2H, br)， 7.58 (1H, d， J = 5.2Hz), 8.25 (1H, d， J = 5.2Hz), 9.55(1H, d， J = 8.2Hz)， 11.7 3(1H, s)
実施例 17) 7-[2-ヒドロキシィミノ- 2- (2-アミノ- 5-クロロチアゾール- 4 - ィル）ァセトアミ ド] -3 - [6- (2 -アミノエチルチオメチル） -7-ォ キソ- 7H-チエノ [3, 2-b]チォピラン- 5-ィル]チォ -3-セフエム- 4-カルボン酸 （化合物 16) の製造
(1) 実施例 11) と同様の方法で得た 7-フエ二ルァセトアミ ド- 3-[6-[2- (ter t -ブトキシカルボニル）アミノエチルチオメチル] - 7 -ォキソ -7H-チエノ [3, 2-b]チォピラン- 5-ィル]チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルェ ステル（512mg， 0.58mmol)、五塩化リン（244mg， 1.17龍 ol)、 ピリジン（93mg， 1.17mmol) , メチルセルソルブ（447mg， 5.87mmol)を用いて実施例 12) (1) と同様の方法で 70-アミノ- 3- [6- [2- (tert-ブトキシカルボニル）アミノエ チルチオメチル ]-7-ォキソ -7H-チエノ [3, 2- b]チォピラン- 5-ィル]チォ- 3- セフエム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリルエステルの粗結晶を 305mg (収率 6 9%) 得た。
(2) 得られた化合物（290mg, 0.38匪 ol) 、 （Z) -2-ト リチルォキシイ ミノ- 2 - (2 -卜リチルアミノ- 5-クロロチアゾ一ル- 4-ィル）酢酸（543mg， 0.77mmol), ジシクロへキシルカルポジイミ ド（159mg, 0.77mmol)を用いて実施例 12)
(2)と同様の方法で 7- [2-トリチルォキシィミノ- 2- (2-トリチルアミノ- 5- クロロチアゾール -4-ィル）ァセトアミ ド]- 3- [6- [2- (ter卜ブトキシカルポ ニル）アミノエチルチオメチル] - 7 -ォキソ -7H-チエノ [3， 2-b]チォピラン- 5 -ィル]チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステルを茶色フロ —スとして 159mg (収率 29%) 得た。
NMR(CDC13) δ ： 1.42(9H, s)， 3.26-3.32 (3H, m)， 3.66-3.73 (3H, m) , 4.61 (2H， ABq, J = l.9Hz, 14.5Hz), 5.18(1H, d, J = 5.0Hz) , 6.15 (1H, dd， J = 5.0Hz, 9.2Hz), 6.97-7.06 (2H, m) , 7.09(1H( d， J = 5.3Hz) , 7.18-7.40 (權， m), 7.88(1H, d， J = 5.3Hz)
(3) この化合物（U5mg， 0.10龍 ol)とァニソール（229mg， 2.00mmol)及びト リフルォロ酢酸（1.95g， 1.96mmol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の方法で 題記化合物を淡黄色粉末として 25mg (収率 27%) 得た。
FAB-MS i/z： 692[M+H]+
NMR(DMS0-d6) <5 ： 3.19(2H, t, J = 7.6Hz), 3.26-3.56 (3H, in), 3.79(1H, d, J = 17.2Hz), 4.72(2H, ABq, J = 14.2Hz, 45.2Hz), 5.16(1H, d， J = 5.3Hz), 5.74(1H, d, 5.3Hz), 7.51 (1H, d, J = 5.3Hz) , 8.21 (1H, d， J = 5.3Hz) , 9.45(1H, d， J = 8.6Hz) 実施例 18) 7- [2-ヒドロキシィミノ -2- (2-アミノ -5-クロロチアゾール -4 - ィル）ァセトアミ ド]- 3 -（8 -ォキソ -8H-チォピラノ [2，3-b]ピラ ジン- 6-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸 （化合物 Π) の製 造
(1) 7-フエニルァセトアミ ド- 3-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ -3- セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステル 卜ォキシド（894mg， 1.3 8mmol)と 6-メルカプト- 8-ォキソ -8H-チォピラノ [2， 3-b]ピラジン · ナトリ ゥム塩（1.39mniol)のテトラヒドロフラン溶液から実施例 11) (1)と同様の方 法で 7-フエ二ルァセトアミ ド -3-(8-ォキソ -8H-チォピラノ [2, 3- b]ピラジ ン- 6-ィル）チォ -3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステル 卜ォ キシドを黄色フロースとして 369mg (収率 39%) 得た。
NMR(CDC13) δ 3.52(1H, d, J-17.8Hz), 3.63(2H, s), 3.96(1H, d， J = 17. 8Hz)， 4.63(1H, brs), 6.17(1H, dd， J = 5.0Hz, 9.0Hz), 6.92-6.99 (2H, m), 7.14-7.32(15H, m) , 8.65(1H, brs), 8.84(1H, brs)
(2) この化合物（365mg， 0.52mmol)と三塩化リン（230mg， 1.72龍 ol)から実 施例 11) (2)と同様の方法で 7-フエ二ルァセトアミ ド- 3- [(8-ォキソ -8H -チ オビラノ [2， 3-b]ピラジン- 6-ィル）チォ] -3-セフエム- 4-カルボン酸べンズ ヒドリルエステルを黄色フロースとして 261mg (収率 73%) 得た。
NMR(CDC13) δ 3.43(1H, d， J = 18.1Hz), 3.67(2H, ABq, J = 15.5Hz) , 3.73 (1H， d, 18.1Hz), 5.09(1H, d， J=5.0Hz), 5.98(1H, dd, J = 5.0Hz, 9.0 Hz), 6.45(1H, d， 9.0Hz), 6.98(1H， s)， 6.99(1H， s), 7.09-7.39 (15 H, m)， 8.71 (1H, d， J = 2.0Hz), 8.90(1H, d， J = 2.0Hz)
(3) この化合物（261mg, 0.384匪 ol)、 五塩化リン（160mg， 0.769mmol)、 ピ リジン（60mg， 0.769minol)を用いて実施例 12) (1 )と同様の方法で 73 -アミ ノ- 3- (8 -ォキソ -8H-チォピラノ [2， 3-b]ピラジン- 6-ィル）チォ- 3-セフエム - 4 -力ルボン酸べンズヒドリルエステルの粗結晶を 134mg (収率 62%) 得た。
(4) この化合物（134mg， 0.23mmol)、 （Z) - 2-トリチルォキシィミノ- 2- (2-ト リチルァミノ- 5 -クロ口チアゾ一ル- 4 -ィル）酢酸（337mg， 0.47mmol)、 ジシ クロへキシルカルボジィミ ド（97mg, 0.47mmol)を用いて実施例 12) (2)と同 様の方法 7 - [2-トリチルォキシィミノ- 2- (2 -トリチルアミノ- 5 -クロ口チア ゾ一ル- 4-ィル）ァセトアミ ド] -3-(8-ォキソ - 8H-チォピラノ [2,3- b]ピラジ ン- 6-ィル）チォ- 3-セフエム -4-カルボン酸べンズヒドリルエステルを茶色 粉末として 120mg (収率 40%) 得た。
匪 R(CDC13) <5 ： 3.22(1H, d, 18.0Hz)， 3.71 (1H, d， J = 18.0Hz), 5.21(1 H, d, J = 5.0Hz), 6.22 (1H, dd, J = 5.0Hz, 9.0Hz) , 6.64(1H, s), 7.01(1 H， s)， 7.03(1H, s), 7.05 (1H, d， J = 9.0Hz), 7.14-7.38 (40H, m) , 8.68 (1H， d, J = 2.0Hz), 8.88(1H, d， J = 2.0Hz)
(5) この化合物（120mg, 0.096龍 ol)とァニソ一ル（210mg， 1.924mmol)及び トリフルォロ酢酸（1.968g， 17.316mmol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の操 作を行い題記化合物を淡黄色粉末として 20mg (収率 29%) 得た。
FAB-MS m/z： 598[M+H]+
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.61 (1H, d, J = 17.8Hz), 3.92(1H, d, J = 17.8Hz), 5.32 (1H， d， J = 5.0Hz), 5.95(1H, dd, 5.0Hz, 9.0Hz), 7.15(1H, s), 7.21- 7.36(2H, m), 8.88(1H, d， J = 2.0Hz), 8.96(1H, d, J = 2.0Hz), 9.64(1H， d， J = 9.0Hz)， 11.72(1H, s)
実施例 19) 7- [2-ヒドロキシィミノ- 2 -（2-ァミノ- 5-クロ口チアゾ一ル- 4-ィル）ァセトアミ ド]- 3- (6-ヒドロキシメチル- 7-ォキソ -7Η- チエノ [3， 2- b]チォピラン- 5-ィル）チォ -3-セフエム- 4-カルボ ン酸 （化合物 18) の製造
(1) 7-フエニルァセトアミ ド -3- (6-メ トキシメチルォキシメチル- 7-ォキ ソ- 7H-チエノ [3， 2-b]-チォピラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸 ベ ンズヒ ド リ ルエステル （780rag， 1.03mmol) と五塩化 リ ン （429mg， 2.06mmol)、 ピリジン（163mg， 2.06龍 ol)から実施例 12) (1)と同様の方法 で 7/3 -ァミノ- 3- (6-メ トキシメチルォキシメチル -7-ォキソ - 7H-チエノ [3， 2- b]-チォピラン- 5-ィル）チォ -3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリ ルエステルの粗結晶を 427mg (収率 65%) 得た。
(2) 得られた粗結晶（427mg， 1·49ΙΜΙΟ1)、 （Ζ) -2-トリチルォキシィミノ- 2- (2-トリチルアミノ- 5 -クロ口チアゾ一ル- 4 -ィル）酢酸（1.45g， 2.06mmol) 、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド（424mg， 2.06minol)から実施例 12) (2)と 同様の方法で 7- [2-トリチルォキシィミノ -2- (2 -トリチルアミノ- 5-クロ 口チアゾ一ル- 4-ィル）ァセトアミ ド]- 3- (6-メ トキシメチルォキシメチル- 7 -ォキソ -7H-チエノ [3， 2-b]-チォピラン- 5-ィル）チォ -3-セフエム- 4-カル ボン酸べンズヒドリルエステルの粗結晶を 392mg (収率 20%) 得た。
NMR(CDC13) δ ： 3.33(1H, d, J = 17.8Hz), 3.34(3H, s), 3.63(1H, d， J = 17.8 Hz), 4.65(2H, s)， 4.73(2H, q， J = 10.2Hz) , 5.14(1H, d, J = 5.0Hz), 6.14 (1H, dd， J = 5.0Hz, 9.2Hz), 6.62(1H, brs) , 6.98(1H, d， J = 9.2Hz), 7.02 UH， s)， 7.08C1H, d， J = 5.3Hz), 7.19-7.42 (40H, m) , 7.78(1H, d， J-5.3 Hz)
(3)この化合物（200mg， 0.15ramol)とァニソール（244mg， 3.26mmol)及びトリ フルォロ酢酸（3.09g， 27.12MK)1)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の操作を行 い題記化合物を淡黄色粉末として 45mg (収率 40%) 得た。
FAB-MS m/z： 632[M+H]+
NMR(DMS0-d6) δ 3.38(1H, d， 】 = 17.2Hz) , 3.68(1H， d, J = 17.2Hz), 4.52(1H, d, J-ll.2Hz), 4.65(1H, d， J = ll.2Hz), 5.13(1H, d， J-5.0Hz), 5.74(1H, dd， J = 5.0Hz, 8.2Hz), 7.47(1H, d, J-5.3Hz), 8.16(1H, d， J = 5.3Hz) ， 9.41 (1H, d, J = 8.2Hz)
実施例 20) 7 - [2 -ヒドロキシイミノ- 2 -（2-ァミノ- 5-クロ口チアゾ一ル- 4 -ィル）ァセトアミ ド]- 3- (6-ク口口- 7-ォキソ -7H-卜チォビラ ノ [3， 2-b]フラン- 5-ィル）チォ -3-セフエム- 4-カルボン酸 （化 合物 19) の製造
(1) 7-フエニルァセトアミ ド -3- (6-ク口口- 7-ォキソ -7H -卜チォピラノ [3, 2-b]フラン- 5-ィル）チォ -3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリルェ ステル（780mg， 1.03mniol)と五塩化リ ン（429mg， 2.06關01)、 ピリ ジン (163mg, 2.06龍 ol)から実施例 12) (1)と同様の方法で 7 )3 -ァミノ- 3-（6- ク口口- 7-ォキソ -7H-卜チォビラノ [3， 2-b]フラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエ ム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリルエステルの粗結晶を 427mg (収率 65%) 得た。
(2) 得られた粗結晶（427mg, 1.49mmol)、 （Z) -2-トリチルォキシイミノ- 2- (2 -トリチルアミノ- 5-クロ口チアゾール- 4-ィル）酢酸（1.45g, 2.06mmol)、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド（42½g， 2.06mmol)から実施例 12) (2)と 同様の方法で 7-[2-トリチルォキシィミノ - 2 -（2-トリチルアミノ -5-ク口 口チアゾ一ル- 4-ィル）ァセトアミ ド]- 3- (6-クロロ- 7-ォキソ -7H-卜チォピ ラノ [3， 2-b]フラン- 5-ィル） チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリ ルエステルの粗結晶を 392mg (収率 20%) 得た。
NMR(CDC13) δ ： 3.23(1H, d, J = 17.8Hz), 3.66(1H, d, J = 17.8Hz), 5.21 (1H, d, J = 5.3Hz), 6.18(1H, dd, J = 5.3Hz, 9.2Hz), 6.57(1H, d， J = 2.0Hz), 6.62 (1H, brs), 6.98(1H, d， J = 9.2Hz), 7.01 (1H, s), 7.13-7.38 (40H, m)， 7.78 (1H， d， J = 2.0Hz)
(3) この化合物（200mg， 0.16匪 ol)とァニソール（244mg， 3.26mmol)及びト リフルォロ酢酸（3.09g, 27.12nimol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の操作を 行い題記化合物を淡黄色粉末として 45mg (収率 40%) 得た。
FAB-MS m/z： 621 [M+H] +
NMR (D S0-d6) δ ： 3.30(1H， d, J = 17.2Hz), 3.73(1H, d， J = 17.2Hz), 5.13(1H, d， J = 5.0Hz), 5.68(1H, dd, J = 5.0 Hz, 8.6Hz), 7.15(1H, d， 2.0Hz), 7.23 (1H, brs), 8. 4(1H, d, J = 2.0Hz)， 9.41 (1H, d, J=8.9Hz), 11.63(1H, brs) 実施例 21) 7- [2-ヒドロキシィミノ- 2- (2-ァミノ- 5 -クロ口チアゾール- 4 -ィル）ァセトアミ ド]- 3- (7-ォキソ -7H-卜チォピラノ [3, 2-b] フラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸 （化合物 20) の製造
(1) 実施例 6) (1)で得た 7-フエニルァセトアミ ド- 3- (7-ォキソ -7H-卜チ オビラノ [3， 2-b]フラン -5-ィル）チォ -3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリルエステル（320mg， 0.48匪 ol)と五塩化リン（219mg, 1.06匪 ol)、 ピリ ジン（83mg, 1.06mmol)から実施例 12) (1)と同様の方法で 73 -ァミノ- 3- (7- ォキソ - 7H-卜チォピラノ [3， 2-b]フラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カル ボン酸べンズヒドリルエステルの粗結晶を 152mg (収率 58%) 得た。
(2)この粗結晶（152mg， 0.28mmol), (Z) -2-トリチルォキシィミノ- 2- (2-ト リチルァミノ- 5-クロ口チアゾ一ル- 4-ィル）酢酸（676mg， 0.96mmol)、 ジシ クロへキシルカルボジィミ ド（197mg， 0.96mmol)から実施例 12) (2)と同様 の方法で 7 - [2-トリチルォキシィミノ- 2- (2-トリチルアミノ- 5-クロロチ ァゾ一ル -4-ィル）ァセトアミ ド]- 3- (7-ォキソ -7H-卜チォピラノ [3,2- b]フ ラン -5-ィル）チォ- 3-セフエム -4-カルボン酸べンズヒドリルエステルの粗 結晶を 193mg (収率 55%) 得た。
NMR(CDC13) δ ： 3.20(1H, d, J-17.8Hz) , 3.68(1H, d, J = 17.8Hz), 5.15(1H, d， J = 5.0Hz), 6.14(1H, dd, J=5.0Hz, 9.5Hz) , 6.60(1H， brs), 6.66(1H, d， J = 2,0Hz), 7.00(1H, s), 7.03(1H, d， J = 9.5Hz) , 7.14(1H, s)， 7.19-7.41 (40H, m), 7.81 (1H, d， J = 2.0Hz)
(3) この化合物（190mg， 0.15匪 ol)とァニソ一ル（330mg， 3.06mmo 1)及びト リフルォロ酢酸（2.62g， 23.04minol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の操作を 行い題記化合物を淡黄色粉末として 26mg (収率 25%) 得た。
FAB-MS m/z ： 586[M+H]+
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.76(1H， d， J-17.2Hz) , 4.05(1H, d， 17.2Hz), 5.51 (1H, d， 5.0Hz), 6.09(1H, dd， J = 5.0Hz, 8.6Hz), 7.32(1H, s)， 7.39(1H, d, J = 2.0Hz), 7.45(1H, brs) , 8.50(1H, d, J = 2.0Hz), 9.76(1H, d, J = 8.6Hz)， 11.93(1H, brs)
実施例 22) 7 - [2-ヒドロキシイミノ- 2 -（2-ァミノ- 5 -クロ口チアゾ一ル- 4 -ィル）ァセ トアミ ド] - 3- (2-クロ口- 4 -ォキソ -4H-卜チエノ [2, 3-b]チォピラン- 6-ィル）チォ- 3-セフエム -4-カルボン酸 (化合物 21) の製造
(1) 実施例 Ί ) (1)で得た 7-フエ二ルァセトアミ ド -3- (2-クロ口- 4-ォキソ - 4H-卜チエノ [2， 3- b]チォピラン- 6-ィル）チォ- 3-セフェム -4-力ルボン酸 ベンズヒドリルエステル（7nmg， 1. Ommol)と五塩化リン（417mg， 2.0匪 ol)、 ピリジン（156mg， 2.0關 ol)から実施例 12) (1)と同様の方法で 7 /3 -ァミノ - 3- (2-ク口口- 4-ォキソ -4H-卜チエノ [2,3- b]チォピラン - 6-ィル）チォ -3- セフエム -4-カルボン酸べンズヒドリルエステルの粗結晶を得た。
(2) この粗結晶、 （Z)- 2-トリチルォキシィミノ- 2-(2-トリチルアミノ- 5 - クロ口チアゾール -4-ィル）酢酸（847.5mg， 1.2mmol), ジシクロへキシルカ ルポジィミ ド（247· 5mg, 1.2mmol)から実施例 12) (2)と同様の方法で 7-[2 - トリチルォキシィミノ- 2 -（2-卜リチルアミノ -5-ク口口チアゾ一ル- 4 -ィ ル）ァセトアミ ド] - 3-(2 -クロ口- 4 -ォキソ - 4H -卜チエノ [2，3-b]チォピラン - 6 -ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステルの粗結晶 を 410mg (収率 32%) 得た。
NMR(CDC13) δ 3.19(1Η, d， J = 17.8Hz), 3.58(1H, d, J = 17.8Hz), 5.14(1H, d， 5.0Hz), 6.15(1H, dd, J = 5.0Hz, 9.5Hz), 6.60(1H, s)， 6.99(1H, s) ， 7.03(1H， s)， 7.06(1H, d, J = 9.5Hz)， 7.10-7.41 (40H, m) , 7.52(1H, s) (3) この化合物（270mg, 0.21龍 ol)とァニソ一ル（453mg， 4.19龍 ol)及びト リフルォロ酢酸（5.18g， 45.4raiol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の操作を 行い題記化合物を淡黄色粉末として 23mg (収率 14.6%) 得た。
FAB-MS m/z： 636[M+H]+
匪 R(DMS0- d6) δ ： 3.36(2H, d, J = 17.5Hz), 3.83(1H, d， 1 = 17.5Hz)， 5.26(1H, d, J = 5.0Hz), 5.90(1H, dd, J = 5.0Hz, 8.6Hz), 7.06(1H, s)， 7.56(1H, s)， 9.53(1H, d， J = 8.6Hz), 11.90(1H, s)
実施例 23) 7-フエニルァセトアミ ド- 3- (3-ブロモ -7-ォキソ -7H-チエノ
[3, 2-b]チォビラン -5-ィル）チォ- 3-セフェム- 4-力ルボン酸 (化合物 22)
7 -フエ二ルァセトアミ ド- 3-(3 -プロモ- 7-ォキソ - 7H-チエノ [3， 2- b]チォ ピラン- 5-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリルエステル (76.2ing, 0. lmmol)とァニソール（216mg, 2.0難 ol)及びトリフルォロ酢酸 (1.71g, 15mmol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の方法で題記化合物を茶色 粉末として 51mg (収率 87%) 得た。
FAB-MS m/z： 596[M+H]+
NMR(DMS0-d6) 6 ： 3.55(1H, d, 17.8Hz)， 3.65(2H, s)， 3.87(1H, d， J = 17.8Hz), 5.24(1H, d， J = 5.0Hz), 5.81 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 8.0Hz) , 7.13(1H, s)， 7.20-7.30 (5H, m) , 8.49(1H, s)， 9.29(1H, d， J = 8.0Hz) 実施例 24) 7-フエニルァセトアミ ド -3- (2-ブロモ -4-ォキソ -4H-チエノ
[2, 3-b]チォピラン- 6-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸 (化合物 23)
7-フエニルァセトアミ ド -3- (2 -ブロモ- 4 -ォキソ - 4H-チエノ [2， 3 - b]チォ ピラン- 6-ィル） チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルエステル (305mg, 0.4mmol)とァニソ一ル（0.86g， 8. Ommol)及びトリフルォロ酢酸 (8.21g, 72iM0l)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の方法で題記化合物を黄色 粉末として 118mg (収率 50%) 得た。
FAB-MS m/z： 596[Μ+Η]+
NMR(acetone-d6) δ ： 3.65(1H, d, J = 18.0Hz), 3.68(2H, ABq, J = 14.0Hz), 3.93(1H, d， J = 18.0Hz), 5.27(1H, d， 5.0Hz)， 5.94(1H, dd, J = 5.0Hz, 9.0Hz), 7.05(1H, s) , 7.20-7.40 (5H, m) , 7.65(1H, s), 8.20(1H, d, J=9.0Hz)
実施例 25) 7- [2-ヒドロキシィミノ- 2-(2-ァミノ- 5-クロ口チアゾ一ル- 4 -ィル）ァセトアミ ド] -3- (4-ォキソ -4H-卜ベンゾチォピラン- 2 -ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸 （化合物 24) の製造
(1) 実施例 4) (1)で得た 7-フエニルァセトアミ ド -3- (4-ォキソ -4H-卜べ ンゾチォピラン- 2-ィル）チォ -3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒドリルェ ステル（5.96g， 8.8mmol)と五塩化リン（3.67g, 17.6mmol)、ピリジン（1.34g， 17.6mmol)から実施例 12) (1)と同様の方法で 7 /3 -ァミノ- 3- (4-ォキソ- 4H -卜ベンゾチォピラン- 2-ィル）チォ- 3-セフエム- 4-カルボン酸べンズヒ ドリルエステルの粗結晶 3.23g (収率 66%) を得た。
(2) この粗結晶（3.23g， 5.78mmol) (Z)- 2-トリチルォキシィミノ- 2- (2- トリチルァミノ- 5 -クロ口チアゾール- 4-ィル）酢酸（4.91g, 6.95mmol), ジ シクロへキシルカルポジイミ ド（1.43g， 6.95mmol)から実施例 12) (2)と同 様の方法で 7- [2-トリチルォキシィミノ- 2 -（2-トリチルァミノ- 5-ク口口 チアゾール -4-ィル）ァセトアミ ド]- 3- (4-ォキソ -4H-卜ベンゾチォピラン - 2 -ィル）チォ -3-セフエム -4-カルボン酸べンズヒドリルエステルの粗結晶 を 1.27g (収率 18%) 得た。
NMR(CDC13) δ ： 3.24(1H, d， J-17.8Hz), 3.65(1H, d, J = 17.8Hz), 5.17(1H, d, J = 5.0Hz), 6.16(1H， dd， J = 5.0 Hz, 9.0Hz), 6.59(1H, s), 6.98(1H， s), 7.01-7.04C2H, d+s, J=9.0Hz), 7.20-7.60 (43H, m) , 8.40-8.50 (1H, m) (3) この化合物（249mg, 0.20mmol)とァニソ一ル（432mg， 4.0薦 ol)及びトリ フルォロ酢酸（4.1g， 36. Ommol)を用いて実施例 1 ) (2)と同様の操作を行い 題記化合物を淡黄色粉末として 13.2mg (収率 10%) 得た。
FAB-MS m/z： 596[M+H]+
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.57(1H, d, 17.8Hz)， 3.89(1H, d， J = 17.8Hz) , 5.30(1H, d， J = 5.0Hz), 5.92(1H, dd, J = 5.0Hz, 9.0Hz) , 6.98(1H, s)， 7.20-7.40 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m) , 7.81 (1H, d， J-8.0Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.0Hz), 9.62(1H, d， 9.0Hz), 11.7(1H, s) 産業上の利用可能性
本発明のセフエム化合物は、 MR S Aやバンコマイシン耐性 E. faecalis に対する優れた抗菌作用があることから、 MR S Aを初めとする病原性細 菌の感染症治療に応用できる。
A ΑΛ AACCCCCCBBBBBCCCCDBCD
M UAGGM EAHLZB YKKRNし YFRZEK JI
べブ力中スチデコ π力中キキ nド
ナ央ィ一ララ国インブメュェスン
ルジダァルマ一スゴツタット
ルーー一一フジバス π■ 一般式 （ I )
シボンクリリ
ァカカ
GG DGGGGGGGEEHHFFK KKK J ml
MMAWEDHSRNDGBERR NTEしSERPPT- エ英フガギハアグガガギギイイイア北韓グイキクケ日ド
べ国ボルスラ二本ニイル朝国インロスイ二ンンンタレミリ
ナナジアァ鲜ンンンァシガラァギビ
〔式中、 ニァチネ力ラスァンダエャラァラスリ .
アーアルンシンタビン いは 5員の
Figure imgf000058_0001
サアンドドド
ォ
芳香族複素環 （酸素原子又は硫黄原子を環構成原子として 1つ含む） を表 す。 X、 Yはいずれも水素原子を表すか或いは C X Yが C = N—〇Hを表 す。 R iはフエニル、 チェニル又はチアLしししししゾリル （ァミノ基、 ハロゲン原子で
M KNNNNPP CKGTUVAD ZCNOoSR X T LELZしI
置換されていてもよい） を表し、 R 2、 R 3ニオニポポメノ、 R 4は水素原子、 ハロゲン、 ヒ
ールキジラユ
ルーシェラント
ダガンウ.
ドロキシ（^〜（ 6アルキル、 イソチウロニゥム（ルルジ^ド〜（：5アルキル、 アミ
C 6アルキル又はアミノ（^〜（^アルキルチオメチ Kルを表す。 但し、
A が 5員の芳香族複素環の場合は、 R 4は存在しない。 ： で示され ノ
¾セフニム 導^又はその Π学的に許容される塩。
PCTに基づいて公開される国際出願のパンフレツ ト第一頁に掲載された PCT加盟国を同定するために使用されるコ一ド (参考情報） アラブ首長国連邦 カザフスタン Rし' ロシア
アルバニア セントルシア S D スーダン
アルメニア リヒテンシュタイ: S E スウェーデン オーストリア スリ ■ ラン力 S G シンガボ一ル オ トラリア リベリア S I スロヴェニア ァゼルバイジヤン レソ卜 S K スロヴァキア ボズ ア 'ヘルツェゴビナ リ トァユア S L シエラ · レオネ
クセンブルグ S N セネガル
ベルギー ラトヴィァ S Z スヮジランド ブルギナ ' ファン モロッコ T D チャード
ブルガリァ モナコ TG トーゴ一
モルドヴァ T J タジキスタン マダガスカル T Z タンザニア
マケドニァ旧 ゴスラヴィァ 丁 M トルクメニスタン 共和国 T R トルコ
マリ T T トリニダッド · トバゴ モンゴル U A ウクライナ
モーリタニア じ G ウガンダ
MW マラウイ U S 米国
し Z ゥズべキスタン
V N ヴィエトナム
Y U ユ ラビア 2 A 南アフリカ共和国 ZW ジンバブエ 請 求 の 範 囲
〔式中 ン環或いは 5員の
Figure imgf000059_0001
芳香族複素環 （酸素原子又は硫黄原子を環構成原子として 1つ含む） を表 す。
X、 Yはいずれも水素原子を表すか或いは C X Yが C = N— OHを表す。
はフエニル、 チェニル又はチアゾリル （ァミノ基、 ハロゲン原子で置 換されていてもよい） を表し、
R2、 R3、 R4は水素原子、 ハロゲン、 ヒドロキシ（：,〜（：6アルキル、 イソ チウロニゥム (^〜（：^アルキル、 アミノ。【〜（^アルキル又はアミノ Ct〜 C6アルキルチオメチルを表す。 但し、 み が 5員の芳香族複素環の場 合は、 R4は存在しない。 〕
で示されるセフエム誘導体又はその薬学的に許容される塩。
2. Ί A がベンゼン環、 X、 Yがいずれも水素原子、 がフエ二 ルである特許請求の範囲第 1項記載の化合物。
3. A がベンゼン環、 CXYが C = N—〇H、 R,がァミノ、 ク ロルで置換されていてもよいチアゾリルである特許請求の範囲第 1項記載 の化合物。
4 がフラン環、 X、 Yがいずれも水素原子、 R,がフエ ル である
Figure imgf000059_0002
範囲第 1項記載の化合物, 5. I A がフラン環、 CXYがC = N— OH、 R,がァミノ、 クロ ルで置 されていてもよいチアゾリルである特許請求の範囲第 1項記載の 化合物。
6. がチォフェン環である特許請求の範囲第 1項記載の化合
Figure imgf000060_0001
物 <
7. A がチォフェン環、 X、 Yがいずれも水素原子である特許 請求の範囲第 1項記載の化合物,
8 A がチォフェン環、 X、 Yがいずれも水素原子、 R,がフエ ニル又はチェニルである特許請求の範囲第 1項記載の化合物。
9. A がチォフェン環、 CXYが C=N—〇Hである特許請求 の範囲 1項記載の化合物。
1 0. A がチォフェン環、 CXYが C = N—〇H、 R,がァミノ、 クロルで置換されていてもよいチアゾリルである特許請求の範囲第 1項記 載の化合物。
1 1. 一般式 （II)
〔式中、 或いは 5員の
Figure imgf000060_0002
芳香族複素環 （酸素原子又は硫黄原子を環構成原子として 1つ含む） を表 す。
R2、 R3、 R4は水素原子、 ハロゲン、 ヒドロキシ（^〜(^アルキル、 イソ チウロニゥム（^〜（：6アルキル、アミノ。【〜（^アルキル又はアミノ C,〜C 6アルキルチオメチルを表し、 Zはカルボキシルの保護基を表す〕 で示される特許請求の範囲第 1項記載のセフエム誘導体の合成中間体。

Claims

明 細 書 セフエム化合物 技術分野
本発明は抗菌剤として有用な一般式 （ I )
Figure imgf000002_0001
〔式中、 はベンゼン環、 ピリジン環、 ピラジン環或いは 5員の 芳香族複素環 （酸素原子又は硫黄原子を環構成原子として 1つ含む） を表 す。
X、 Yはいずれも水素原子を表すか或いは C X Yが C = N_OHを表す。 R,はフエニル、 チェニル又はチアゾリル （ァミノ基、 ハロゲン原子で置 換されていてもよい） を表し、
R2、 R3、 R4は水素原子、 ハロゲン、 ヒドロキシ (^〜（^アルキル、 イソ チウロニゥム C,〜C6アルキル、ァミノ ^〜（^アルキル又はアミノ C,〜C
6アルキルチオメチルを表す。 但し、 Λ が 5員の芳香族複素環の場 合は、 R4は存在しない。 〕
で示されるセフエム誘導体又はその薬学的に許容される塩、 或いは 一般式 (I
Figure imgf000002_0002
COOZ
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