WO1999065918A1 - Composes d'oxaaza pure substitues par enantiomeres, sels de ces composes et procedes de preparation de ces derniers - Google Patents

Composes d'oxaaza pure substitues par enantiomeres, sels de ces composes et procedes de preparation de ces derniers Download PDF

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WO1999065918A1
WO1999065918A1 PCT/JP1999/003216 JP9903216W WO9965918A1 WO 1999065918 A1 WO1999065918 A1 WO 1999065918A1 JP 9903216 W JP9903216 W JP 9903216W WO 9965918 A1 WO9965918 A1 WO 9965918A1
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WO
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group
carbon atoms
alkyl group
substituent
alkoxyl
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Application number
PCT/JP1999/003216
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English (en)
French (fr)
Inventor
Naoki Ohta
Toru Makino
Sadahiro Shimizu
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to NO20006393A priority patent/NO20006393L/no

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the present invention relates to an intermediate for producing an antibacterial compound and a method for producing the intermediate.
  • a 3-amino-4-fluoromethyl H N pyrrolidinyl group is useful as a substituent of a quinolone compound.
  • This substituent has four types of stereoisomers derived from the arrangement of an amino group and a fluoromethyl group on the pyrrolidine ring.
  • the most useful of these four types is (3S, 4S) -3-amino-, which is one of the enantiomers of the cis configuration that gives a quinolone with excellent antibacterial activity and safety.
  • 4-fluoromethylpyrrolidinyl group 4-fluoromethylpyrrolidinyl group:
  • an object of the present invention is to provide a (3S, 4S) -3-amino-4-hydroxymethylpiperidine or a (3S, 4S) -3-amino-4-hydroxymethylpiperidine which is an excellent source of a substituent in order to efficiently obtain an excellent quinolone compound.
  • An object of the present invention is to provide a method for efficiently producing a derivative. Disclosure of the invention
  • the inventors of the present invention have found that the racemic cis-3-amino-4-hydroxymethylbilysine derivative represented by the formula (0) is dissolved in acetone (or the presence of a suitable ketone compound).
  • acetone or the presence of a suitable ketone compound.
  • mandelic acid which is an optically active substance
  • a ring-closing reaction involving acetone or an appropriate ketone compound
  • acetone or an appropriate ketone compound
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (which may have, as a substituent, at least one group selected from a group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms);
  • An aralkyl group (having a structure in which an aryl group is substituted on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; an aryl group portion includes a halogen atom, a nitrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. It may have as a substituent at least one group selected from the group consisting of alkoxyl groups; the alkyl group part is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms. It may have, as a substituent, a group I or more selected from the group of the group.)
  • An aryl group (which may be aliphatic or aromatic; in the case of an aliphatic group, a group consisting of an aryl group, a halogen atom and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms).
  • All aryl groups have at least one group selected from the group consisting of a halogen atom, a nitrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. It may be. ),
  • Alkyloxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (the alkyl group portion has as a substituent at least one group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms) May be.
  • An aralkyloxycarbonyl group (where the aralkyl group has a structure in which an aryl group is substituted on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; the aryl group includes a halogen atom, a nitro group, May have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms; and the alkyl group moiety is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. It may have, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of a group and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms.)
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (which may have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms);
  • An aralkyl group (having a structure in which an aryl group is substituted on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; an aryl group portion includes a halogen atom, a nitrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. It may have one or more groups selected from the group consisting of alkoxyl groups as substituents; the alkyl group portion is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a phenyl group (which may be aliphatic or aromatic; in the case of an aliphatic group, 1 to 7 carbon atoms) And may have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of aryl groups, halogen atoms and alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms;
  • substituents on the aliphatic chain when aliphatic All aryl groups have at least one group selected from the group consisting of a halogen atom, a nitrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. It may be. ),
  • alkyloxy group having 2 to 7 carbon atoms (this alkyl group portion has as a substituent at least one group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms) )
  • An aralkyloxycarbonyl group (where the aralkyl group has a structure in which an aryl group is substituted on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; the aryl group includes a halogen atom, a nitro group, May have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms; and the alkyl group moiety is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. It may have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of a group and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms.)
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (which may have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms);
  • An aralkyl group (having a structure in which an aryl group is substituted on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; the aryl group portion includes a halogen atom, a nitrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and It may have one or more substituents selected from the group consisting of alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms as substituents; the alkyl group portion includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. It may have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of 6 alkoxyl groups.)
  • R (and may be combined to form a 5- to 8-membered cyclic structure composed of polymethylene chains.)
  • the present invention relates to each of the following.
  • the above salt wherein the acid which is an optically active form is D-mandelic acid and a hydrate thereof
  • the above salt wherein the acid which is an optically active form is L-mandelic acid and a hydrate thereof;
  • R 1 is a hydrogen atom, and the above-mentioned salts and hydrates thereof;
  • R3 ⁇ 4 S tertiary butoxide deer Lupo group, 2,2,2 Application Benefits chloro nitro alkoxycarbonyl group, benzyl O carboxymethyl Cal Poni group, parameters butoxy benzyl O alkoxycarbonyl group, para two Torobe Nji Ruo alkoxycarbonyl group, Asechiru group A salt selected from the group consisting of methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, bivaloyl group, formyl group and benzoyl group, and a hydrate thereof;
  • R3 ⁇ 4S a benzyloxycarbonyl group, or a hydrate thereof, which is constituted by the following steps 1, 2, and 3;
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (which may have, as a substituent, one or more groups selected from a group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms);
  • An aralkyl group (having a structure in which an aryl group is substituted on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; an aryl group includes a halogen atom, a nitrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; May have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms; the alkyl group portion includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms. And may have one or more groups selected from the group consisting of groups as a substituent.)
  • An aryl group (which may be aliphatic or aromatic; an aliphatic group having 1 to 7 carbon atoms, comprising an aryl group, a halogen atom, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms)
  • the aryl group as an aromatic group and the aryl group as a substituent on an aliphatic chain in the case of an aliphatic group may have one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom.
  • a nitrogen atom, a nitrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have at least one group selected from the group consisting of a substituent.
  • Alkyloxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (this alkyl group portion has as a substituent at least one group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms) May be.
  • Aralkyloxycarbonyl group (where the aralkyl group has a structure in which an aralkyl group is substituted on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; an aralkyl group portion is a halogen atom, a nitro group, a carbon atom having 1 to 6 carbon atoms).
  • alkyl group portion includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and It may have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (which may have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms);
  • An aralkyl group (having a structure in which an aryl group is substituted on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; the aryl group portion includes a halogen atom, a nitrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and
  • the alkyl group moiety may have one or more groups selected from the group consisting of alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms as substituents; the alkyl group portion includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. May have one or more groups selected from the group consisting of 6 alkoxyl groups as substituents.
  • An acyl group (which may be aliphatic or aromatic; an aliphatic group having 1 to 7 carbon atoms, a group consisting of an aryl group, a halogen atom and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms)
  • One or more groups selected from the group consisting of: an aryl group as an aromatic group and an aryl group as a substituent on an aliphatic chain in an aliphatic group may be a halogen atom ,
  • a nitrogen atom, a nitrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have at least one group selected from the group consisting of a substituent.
  • Alkyloxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (the alkyl group portion has as a substituent at least one group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms) May be.
  • An aralkyloxycarbonyl group (where the aralkyl group has a structure in which an aryl group is substituted on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; the aryl group includes a halogen atom, a nitro group, May have, as a substituent, one or more groups derived from a group consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms; and the alkyl group portion is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. It may have, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of a group and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms.) Represents ]
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (which may have, as a substituent, one or more groups selected from a group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms).
  • An aralkyl group (having a structure in which an aryl group is substituted on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; an aryl group includes a halogen atom, a nitrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; May have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of alkoxyl groups having from 1 to 6; the alkyl group portion includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms. 1 or more selected from the group consisting of You may have the above group as a substituent. ),
  • the above-mentioned production method which is an optically active acid, D-mandelic acid, or L-mandelic acid;
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (which may have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms);
  • An aralkyl group (having a structure in which an aryl group is substituted on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; an aryl group includes a halogen atom, a nitrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; May have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of alkoxyl groups having from 1 to 6; the alkyl group portion includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms. And may have one or more groups selected from the group consisting of groups as a substituent.)
  • An aryl group (which may be aliphatic or aromatic; an aliphatic group having 1 to 7 carbon atoms, an aryl group, a halogen atom, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms) May have one or more groups selected from a group as a substituent; in the case of an aryl group as an aromatic group and an aryl group as a substituent on an aliphatic chain in the case of an aliphatic group, a halogen atom, a And may have, as a substituent, at least one group different from the group consisting of a toro group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms.)
  • Alkyloxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (the alkyl group portion has as a substituent at least one group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms) May be.
  • An aralkyloxycarbonyl group (where the aralkyl group has a structure in which an aryl group is substituted on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; an aryl group portion is a halogen atom;
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (which may have, as a substituent, one or more groups selected from a group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms);
  • An aralkyl group (having a structure in which an aryl group is substituted on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; an aryl group includes a halogen atom, a nitrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; May have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms; the alkyl group portion includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms. And may have one or more groups selected from the group consisting of groups as a substituent.)
  • An aryl group (which may be aliphatic or aromatic; an aliphatic group having 1 to 7 carbon atoms, comprising an aryl group, a halogen atom, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms)
  • the aryl group as an aromatic group and the aryl group as a substituent on an aliphatic chain in the case of an aliphatic group may have one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom.
  • a nitrogen atom, a nitrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have at least one group selected from the group consisting of a substituent.
  • Alkyloxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (this alkyl group portion has as a substituent at least one group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms) May be.
  • Aralkyloxycarbonyl group (where the aralkyl group has a structure in which an aralkyl group is substituted on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (which may have at least one group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent.
  • An aralkyl group (having a structure in which an aryl group is substituted on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; an aryl group portion includes a halogen atom, a nitrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. It may have as a substituent one or more groups selected from the group consisting of alkoxyl groups; the alkyl group moiety is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 3 R_1 to 6 carbon atoms And may have one or more groups selected from the group consisting of as a substituent.)
  • R and id may be integrated to form a 5- to 8-membered cyclic structure composed of a polymethylene chain.
  • R 1 is, the method of manufacturing a hydrogen atom
  • the above-mentioned production method which is a group selected from the group consisting of groups;
  • R 1 (or substituent, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Ararukiru group, ⁇ shea group, alkyl O alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, or Ararukiruokishi carbonyl group,.
  • R 1 is When it is a group other than a hydrogen atom, it functions as a protecting group and can be easily removed, such as a benzyl group, and when it is, it is useful as a starting compound that can be converted into various compounds.
  • the alkyl group may be linear, branched, or even cyclic.
  • the alkyl group may have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms. The position of these substitutions is not particularly limited, but is preferably on the terminal carbon atom.
  • C The halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the number of substitution of a halogen atom may be one or more, but in the case of a fluorine atom, it may be perfluoro substitution.
  • the alkyl moiety of the alkoxyl group may be linear, branched or cyclic.
  • alkyl group a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a trifluoromethyl group, a methoxymethyl group, a methoxethyl group and the like are preferable.
  • the aralkyl group may have a structure in which an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is substituted with an aryl group.
  • the aryl group portion is a substituent having at least one group selected from the group consisting of a halogen atom, a nitrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms. It may have.
  • the alkyl group portion may have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl moiety of the alkyl group and the alkoxyl group may be linear, branched or cyclic.
  • the aralkyl group is preferably a phenylethyl group, a benzyl group, a nitrobenzyl group, a trityl group, a tolyl group, or the like.
  • the acyl group may be either aliphatic or aromatic. In the case of an aliphatic acyl group, it has 2 to 7 carbon atoms and may be linear or branched. Further, the fatty chain portion may have, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of an aryl group, a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms. The position of these substitutions is not particularly limited, but is preferably on the terminal carbon atom. Of these, a halogen atom is preferably a chlorine atom or a fluorine atom, and when it is a fluorine atom, it may be replaced by perfluoro.
  • the aryl group as a substituent of the aliphatic chain portion of the aromatic acyl group and the aliphatic acyl group includes a halogen atom, a nitrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms. And may have one or more groups selected from the group consisting of The alkyl portion of these alkyl groups and alkoxyl groups may be straight-chain, branched or cyclic.
  • acetyl group an acetyl group, a methoxyacetyl group, a trifluoroacetyl group, a chloroacetyl group, a bivaloyl group, a formyl group, a benzoyl group and a nitrophenylacetyl group are preferred.
  • the alkyloxycarbonyl group may have 2 to 7 carbon atoms.
  • the alkyl group portion may have, as a substituent, one or more groups selected from a group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl portion of the alkoxyl group may be any of linear, branched and cyclic.
  • alkyloxycarbonyl group a methoxycarbonyl group, a tertiary butoxycarbonyl group, a 2.2,2-trichloroethoxycarbonyl group and the like are preferable.
  • the aralkyl group portion may be considered in the same manner as the aralkyl group described above.
  • aralkyloxycarbonyl group a benzyloxycarbonyl group, a paramethoxybenzyloxycarbonyl group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group and the like are preferable.
  • Substituent R hydrogen atom, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, aralkyl group, Or an alkyloxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms or an aralkyloxycarbonyl group, which may be considered in the same manner as the substituent Rl.
  • the substituent R 2 (wherein, the alkyl group is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a trifluoromethyl group, a methoxymethyl group, a methoxethyl group, etc .; the aralkyl group is -Phenylethyl, benzyl, nitrobenzyl, trityl, tolyl, etc .; acetyl groups include acetyl, methoxyacetyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, bivaloyl, formyl, benzoyl.
  • Alkyloxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl group, tertiary butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, etc .;
  • the xycarbonyl group includes benzyloxycarbonyl group and paramethoxybenzylo group. A xycarbonyl group, a paranitrobenzyloxycarbonyl group and the like are each preferred.
  • the compound represented by the formula (I) can be produced by a method shown as a reference example in the specification of the present application, or can be produced by making a change which can be usually thought by those skilled in the art to this method.
  • substituents 11 and R each independently represent an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group, or R and R are combined to form a 5- to 8-membered ring composed of a polymethylene chain. May be formed.
  • alkyl groups and aralkyl groups may be considered in the same manner as the substituent R 1 .
  • the alkyl group includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and a trifluoromethyl group, a methoxymethyl group, and a methoxyethyl group; and the aryl group includes a phenyl group and a dimethyl group.
  • Toxylphenyl group, P-methoxyphenylinyl group, etc . As the aralkyl group, there may be mentioned a phenylethyl group, a benzyl group, Nitrobenzyl group, trityl group, tolyl group, etc. are each preferred.
  • R @ 3 may be integrated to form a 5- to 8-membered ring structure (including carbon atoms that bond to R @ 4 and R @ 4 ⁇ ) composed of a polymethylene chain.
  • the ring size is preferably a 5- or 6-membered ring. This ring may be further substituted with a substituent.
  • an alkyl group is preferable.
  • the substituent on the ring structure has a substituent as described above, the substituent is preferably introduced so as to be mirror symmetric. That is, it is desirable that the oxazine ring formed by the reaction of the compound of the formula (II) with the formula (I) does not exhibit a new asymmetric center.
  • R3 ⁇ 43 and R be the same group.
  • acetone is most preferred.
  • the reaction for producing the condensed oxazine compound may be carried out using a solvent.
  • a suitable solvent for this reaction is a solvent such as toluene or xylene. Hydrogen solvents; ether solvents such as disopropyl ether, getyl ether and tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane; esters such as ethyl acetate; Can be These may be used as a mixed solvent.
  • the ketone compound represented by the formula (II) itself can be used as a solvent. Practically, it is preferable to use the ketone compound represented by the formula (II) as a solvent. From such a viewpoint, acetone is preferable as the compound (II).
  • the amount of the solvent can crystallize the salt of the oxazine compound using about 3 to 100 times the amount of the compound represented by the formula (I), but is more preferably about 6 to 20 times. About 10 times is particularly preferable.
  • the mixing ratio of the compound represented by the formula (I) and the optically active acid may be about 0.1 to 3 mol of the optically active acid per 1 mol of the former, but is more preferable. Is about 0.5 to 2 mol, particularly preferably about 1 to 1.25 mol. It goes without saying that the acid which is an optically active substance is pure (consisting of a single isomer) (here, “pure” only needs to be chemically pure). .
  • the crystallization temperature of the salt of the condensed oxazine compound can be from the melting point to the boiling point of the solvent used, but is preferably about -40 to 20 ° C, particularly preferably about -20 to 0 ° C.
  • the crystallization time may be 30 minutes or more, but is preferably about 20 to 80 hours, and particularly preferably about 40 to 60 hours.
  • the salt of the precipitated condensed oxazine compound and the acid which is an optically active substance can be further purified by filtration, followed by recrystallization or stirring in a suspension state in a solvent.
  • the solvent is preferably acetate, but the above-mentioned solvent may be appropriately used.
  • the recrystallization or repurification performed by stirring in a suspension state in a solvent can be performed between the melting point and the boiling point of the solvent used, but is preferably about -20 to 0 ° C.
  • the thus obtained salt of the condensed oxazine compound which is the optically active compound represented by the formula (III) and the acid which is the optically active compound includes a solvent used for the precipitation and repurification of the salt. Or as an adhesion solvent. Further, there may be cases where water of crystallization or attached water is included.
  • the present invention is a free optically active form obtained by subjecting a salt between an optically active form of a cyclic compound represented by the formula ( ⁇ ) and an optically active form of a salt to a salt exchange in an organic solvent with a base.
  • Another object of the present invention is to provide a method for obtaining a pure enantiomer compound represented by the formula (la) or (lb) by hydrolysis after passing through a cyclic compound.
  • the base used in the salt exchange is an aqueous solution of an alkali metal hydroxide such as sodium and potassium, and an organic base such as triethylamine and pyridine, and particularly an alkali such as sodium and potassium.
  • An aqueous solution of metal hydroxide is preferred.
  • Solvents include hydrocarbon solvents such as toluene, ether solvents such as diisopropyl ether and dimethyl ether, chlorinated solvents such as chloroform, dichloromethane and the like, ethyl acetate and mixed solvents thereof, especially ethyl acetate. Is preferred.
  • the amount of the solvent is about 3 to 50 times that of the compound represented by the formula (III).
  • the mixing ratio of the compound represented by the formula ( ⁇ ) and the base is about 1 to 3 mol of the base per 1 mol of the compound represented by the formula (III), but about 1 to 1.5 mol is preferable. It is particularly preferably about 1 to 1.1 mol.
  • reaction temperature it can be carried out between the melting point and the boiling point of the solvent used, 0-80.
  • About C is preferable, and especially about 20-60 ° C is preferable.
  • the reaction time can be 30 minutes or longer, but is preferably about 1 to 12 hours, particularly preferably about 3 to 6 hours.
  • the cyclic compound represented by the formula (II) is often difficult to isolate because the reaction proceeds partially to the optically active amino alcohol derivative represented by the formula (I).
  • the hydrolysis of the compound represented by the formula (III) can be performed under either acidic or basic conditions.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as acetic acid or trifluoromethanesulfonic acid may be used.
  • the base used is an aqueous solution of an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium, or an organic base such as triethylamine or pyridine.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium
  • an organic base such as triethylamine or pyridine.
  • acidic conditions are preferred, and aqueous hydrochloric acid is particularly preferred.
  • reaction temperature may be between the melting point and the boiling point of the solvent used, but is preferably about 0 to 30 ° C, particularly preferably about 10 to 20 ° C.
  • reaction time can be 30 minutes or longer, but is preferably about 1 to 24 hours, particularly preferably about 6 to 12 hours.
  • the amino group and the hydroxyl group are substituted at a position where a carbon atom of the ketone compound can be taken in to form a 5- or 6-membered 1-oxa-3-azacyclic compound.
  • the present invention is applicable only to the compound of formula (I), and the application is not limited only to the compound of formula (I).
  • the inventor of the present application considered that-or ar-amino alcohol compounds are suitable as compounds to which the method of the present invention can be applied. Specific examples thereof include a compound represented by the following formula (A).
  • a hydrogen atom and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (which may have as a substituent one or more groups selected from a group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms)
  • An aralkyl group (having a structure in which an aryl group is substituted on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; an aryl group portion includes a halogen atom, a nitro group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl group portion comprises an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms And may have one or more groups selected from the group consisting of groups as a substituent.
  • an acyl group (which may be aliphatic or aromatic; in the case of aliphatic, it has from 1 to 7 carbon atoms).
  • substituents selected from the group consisting of aryl groups, halogen atoms and alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms as substituents; in the case of aryl groups as aromatic And the aryl group as a substituent on the aliphatic chain in the case of an aliphatic group is a group consisting of a halogen atom, a nitro group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • An alkyloxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (the alkyl group portion is composed of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms) It may have at least one group selected from the group consisting of a group.) Or an aralkyloxycarbonyl group (where the aralkyl group is an aryl group on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms). Wherein the aryl group is substituted with at least one group selected from the group consisting of a halogen atom, a nitro group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group moiety may have at least one group selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent. It may be.
  • the substituent may have, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of a halogen atom, a nitrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group portion may have, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms-); Represents
  • R d and R e are never the same.
  • a more preferred compound is a compound represented by the following formula (B) in which the substituent R c and ⁇ -formation form the above compound to form a cyclic structure.
  • the inventor of the present application considered that the compound represented by the formula (B) gives a more rigid salt with better crystallinity when a salt is formed with the cyclized compound and the acid.
  • R f , RSfc and R4 each independently represent, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • an aralkyl group (having a structure in which an aralkyl group is substituted on an aralkyl group having 1 to 6 carbon atoms; the aralkyl group portion includes a halogen atom, a nitro group, and an aralkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group may have one or more groups selected from the group consisting of an alkyl group and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent; the alkyl group portion includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a carbon atom. It may have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of the alkoxyl groups of the formulas 1 to 6.)
  • R may be a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (which may have at least one group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent.
  • An aralkyl group (having a structure in which an aryl group is substituted on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; the aryl group includes a halogen atom, a nitro group, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms) And at least one group selected from the group consisting of alkoxyl groups having 1 to 6 carbon atoms as a substituent; the alkyl group portion includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • an acyl group (which may be either aliphatic or aromatic; From 1 to 7, It may have, as a substituent, at least one group selected from the group consisting of a reel group, a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms; an aryl group as an aromatic group and an aliphatic group
  • the aryl group as a substituent on the fatty chain is selected from the group consisting of a halogen atom, a nitro group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • An alkyloxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (this alkyl group portion is a group consisting of a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms) And may have one or more groups selected from groups as a substituent.)
  • Aralkyloxyl-ponyl group (where the aralkyl group has a structure in which an aryl group is substituted on an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; the aryl group has a halogen atom, a nitro group and a carbon atom of 1 to 6).
  • the alkyl group may have one or more substituents selected from the group consisting of an alkyl group having 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms; the alkyl group portion may be an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. And may have, as a substituent, one or more groups selected from the group consisting of a group and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • n3 ⁇ 43 preliminary n or, each independently, represent an integer of 8 or less, both the total is 3 to 8 (3 (n2 + n 3) 8).
  • an isomer caused by the amino group and the hydroxyl group is generated.
  • the isomers can be separated by the method of the present invention, it is preferable to use a mixture of only the cis-enantiomer or a mixture of only the trans-enantiomer for the separation. These requirements may be similarly applied to the compound of the formula (A).
  • Acetone (30 ml) was added to a mixture of 3,4-cis-3-amino--4-hydroxymethyl-N-benzyloxy-capillone lysine (racemate; 3.00 g) and D-mandelic acid (1.8). To dissolve at room temperature. After dissolution, the mixture was stirred at ⁇ 20 ° C. for 48 hours, and the precipitated salt was collected by filtration and dried under reduced pressure at room temperature to obtain 2.26 g of the title compound.
  • aqueous solution is made strongly basic with a 5N aqueous sodium hydroxide solution, extracted three times (4000 ml X 3) with chloroform (12000 ml), and the extract is concentrated to dryness to give the title compound. to give 37 3 g.
  • Optical purity: 97.8% ee (measured by deriving the salt to 3- (N-tert-butoxycarbonyl) amino-4-hydroxymethyl-N-benzyloxycarbonylpyrrolidine.)
  • Ethyl acrylate (65.01 ml, 600.0 mmol) was added to a toluene (1200 ml) solution of N-benzyloxycarbonylglycine ethyl ester (156.3 g, 600.0 mmol), and then sodium hydride (60 ml) was added under ice-cooling.
  • % Oil 26.40 g, 660.0 mmol.

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Description

明細書
対掌体的に純粋な置換ォキサアサ化合物、 その塩、 それらの製造方法 技術分野
本発明は、 抗菌性化合物の製造中間体およびその製法に関する。 背景技術
3-ァミ ノ- 4-フルォロメチルH Nピロ リジニル基はキノ ロン化合物の置換基と して 有用である。 この置換基にはピロ リジン環上のァミ ノ基とフルォ□メチル基の配 置に由来する 4種類の立体異性が存在する。 すなわちシスまたは トランスの 2種 類であり、 そしてその各々について対掌体関係となる立体異性が存在し 4種類と なる。 この 4種のうち最も有用なのが、 抗菌活性および安全性に優れたキノ ロン を与える、 シス配置の一方の対掌体関係である次式に示す（3S，4S)-3-ァミ ノ -4-フ ルォロメチルピロ リ ジニル基 ：
Figure imgf000003_0001
である。
この（3S,4S)-3-ァミ ノ -4-フルォロメチルピロ リ ジニル基をキノ口ン化合物に導 入するには（3S,4S)-3-ァミ ノ - 4-フルォロメチルビ口 リ ジン （式 （Va) ) ：
H2N. CHつ F
Va
またはその誘導体が必要である。 そしてこの（3S.4S)-3-ァミ ノ- 4-フルォロメチル ピロ リ ジンまたはその誘導体を得るには（3S,4S)-3-ァ ミ ノ -4-ヒ ドロキシメチルビ 口 リジン （式 （IVa ) ) ：
Figure imgf000004_0001
またはその誘導体を得、 このものにフ ッ素原子を導入するのが簡易である。
しかしながら、 従来、 ラセミ体のシス- 3-ァミ ノ - 4-ヒ ドロキシメチルピロ リジ ンは知られていたものの、 （3S，4S)-3-アミ ノ -4-ヒ ドロキシメチルビ口 リ ジンの合 成法は知られていなかった。 したがって本願発明の目的は、 優れたキノ ロン化合 物を効率良く得るために、 優れた置換基の供給源である、 （3S,4S)-3-ァミ ノ- 4-ヒ ドロキシメチルピ口 リジンまたはその誘導体の効率的な製造方法を提供すること である。 発明の開示
本願発明者等は鋭意検討の結果、 式 （0 で表されるラセミ体のシス- 3-ァミ ノ- 4-ヒ ドロキシメチルビ口 リジン誘導体をァセ ト ン中 （または適当なケ トン化合物 の存在下で） 、 光学活性体であるマンデル酸と処理すると、 ァミ ノ基とヒ ドロキ シメチル基との間でアセ ト ン （または適当なケ ト ン化合物） が関与した閉環反応 が進行して縮合 1,3-てキサジン誘導体 （III ) が生成し、 さらにこの化合物の異性 体の一方が光学活性体であるマンデル酸と塩を形成し、 結晶と して析出すること を見出した。
すなわち式 （III ) で表されるォキサジン化合物と光学活性体であるマンデル 酸との塩が結晶として析出し、 式 （I) の化合物の対掌体の分離が達成されるこ とが明らかとなったのである。 さらにこの塩は、 マンデル酸を除去して遊離体と した後に加水分解することによって、 ォキサジン環が開環して一方の対掌体から なる 3-ァミ ノ -4-ヒ ドコキシメチルピロ リ ジン誘導体が容易に再生されることも 判明した。
すなわち、 この様：二して 3-ァミ ノ - 4-ヒ ドロキシメチルビ口 リジン誘導体の対 掌体の一方を容易に取得できることを見出して本願発明を完成したのである。 すなわち本願発明は、 下記の、 式 （Ilia )
Figure imgf000005_0001
または式 ( Illb )
Figure imgf000005_0002
で表される化合物
[上記の式中、 R ま、
水素原子、
炭素数 I から 6のアルキル基 （ハロゲン原子および炭素数 I から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる I以上の基を置換基として有していてもよい。
) ヽ
ァラルキル基 （炭素数 I から 6のアルキル基上にァリール基が置換した構造であ つて ； ァリール基部分は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 I から 6のアルキル 基および炭素数 I から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる I以上の 基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 I から 6のアル キル基および炭素数 Iから 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる I以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、
ァシル基 （脂肪族、 または芳香族のいずれでもよ く ； 脂肪族の場合は炭素数 I か ら 7までであって、 ァリール基、 ハロゲン原子および炭素数 I から 6のアルコキ シル基からなる群の基から選ばれる I以上の基を置換基として有していてもよく ； 芳香族と してのァリール基の場合および脂肪族の場合の脂肪鎖上の置換基とし てのァリール基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基およ び炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置 換基として有していてもよい。 ） 、
炭素数 2から 7のアルキルォキシカルボニル基 （このアルキル基部分は、 ハロゲ ン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、 または
ァラルキルォキシカルボニル基 （ここでァラルキル基は、 炭素数 1 から 6のアル キル基上にァリール基が置換した構造であって ； ァリール基部分は、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコ キシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよ い。 ）
を表し、
R 、
水素原子、
炭素数 1から 6のアルキル基 （ハロゲン原子および炭素数 1から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 ) 、
ァラルキル基 （炭素数 1 から 6のアルキル基上にァリール基が置換した構造であ つて ； ァリール基部分は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル 基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の 基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアル キル基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、 ' ァシル基 （脂肪族、 または芳香族のいずれでもよく ； 脂肪族の場合は炭素数 1か ら 7までであって、 ァリ一ル基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキ シル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； 芳香族としてのァリール基の場合および脂肪族の場合の脂肪鎖上の置換基とし てのァリール基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1から 6のアルキル基およ び炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置 換基として有していてもよい。 ） 、
炭素数 2から 7のアルキルォキシ力ルポニル基 （このアルキル基部分は、 ハロゲ ン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、 または
ァラルキルォキシカルボニル基 （ここでァラルキル基は、 炭素数 1 から 6のアル キル基上にァリール基が置換した構造であって ； ァリール基部分は、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1から 6のアルコ キシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよ い。 ）
を表し、
R¾よび ま、 各々独立に、
炭素数 1から 6のアルキル基 （ハロゲン原子および炭素数 1から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 ) 、
または
ァラルキル基 （炭素数 1 から 6のアルキル基上にァリ一ル基が置換した構造であ つて ； ァリ一ル基部分は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル 基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の 基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1から 6のアル キル基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、
を表すか、 あるいは
R¾よび (ま一体化して、 ポリメチレン鎖からなる 5から 8員環の環状構造を形 成してもよい。 ]
に関するものである。 さらに本願発明は、 以下の各々にも関する。
式 （Ilia ) または式 （Illb ) で表される化合物と、 光学活性体である酸とから形 成される塩およびその水和物 ；
光学活性体である酸が、 D-マンデル酸、 または L-マンデル酸である上記の塩およ びその水和物 ；
光学活性体である酸が、 D-マンデル酸である上記の塩およびその水和物 光学活性体である酸が、 L-マンデル酸である上記の塩およびその水和物 ；
R¾よび R4*^ 同一の基である上記の塩およびその水和物 ；
R よび Ι^¾ '、 メチル基である上記の塩およびその水和物 ；
R1が、 水素原子である上記の塩およびその水和物 ；
R¾S、 第三級ブトキシカルポニル基、 2,2,2-ト リ クロロニトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 パラメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 パラ ニ トロべンジルォキシカルボニル基、 ァセチル基、 メ トキシァセチル基、 ト リフ ルォロアセチル基、 クロロアセチル基、 ビバロイル基、 ホルミル基およびべンゾ ィル基からなる群の基から選ばれる基である上記の塩およびその水和物 ；
R¾S、 ベンジルォキシカルボニル基である上記の塩およびその水和物 ； 下記の工程 1、 工程 2および工程 3によって構成されることを特徴とする、 式 （ la )
Figure imgf000008_0001
または式 ( lb )
I b
Figure imgf000008_0002
で表される化合物の製法
[上記の式中、 R¾：、
水素原子、
炭素数 1 から 6のアルキル基 （ハロゲン原子および炭素数 1から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 ) 、
ァラルキル基 （炭素数 1 から 6のアルキル基上にァリ一ル基が置換した構造であ つて ； ァリール基部分は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル 基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の 基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアル キル基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、
ァシル基 （脂肪族、 または芳香族のいずれでもよく ； 脂肪族の場合は炭素数 1か ら 7までであって、 ァリ一ル基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキ シル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； 芳香族としてのァリール基の場合および脂肪族の場合の脂肪鎖上の置換基とし てのァリール基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基およ び炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置 換基として有していてもよい。 ） 、
炭素数 2から 7のアルキルォキシカルボニル基 （このアルキル基部分は、 ハロゲ ン原子および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、 または
ァラルキルォキシ力ルポニル基 （ここでァラルキル基は、 炭素数 1 から 6のアル キル基上にァリール基が置換した構造であって ； ァリール基部分は、 ハロゲン原 子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコ キシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよ い。 ） を表し、
R 、
水素原子、
炭素数 1から 6のアルキル基 （ハロゲン原子および炭素数 1から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 ) 、
ァラルキル基 （炭素数 1 から 6のアルキル基上にァリ一ル基が置換した構造であ つて ； ァリ一ル基部分は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル 基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の 基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1から 6のアル キル基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基.として有していてもよい。 ） 、
ァシル基 （脂肪族、 または芳香族のいずれでもよく ；脂肪族の場合は炭素数 1か ら 7までであって、 ァリール基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキ シル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； 芳香族としてのァリ一ル基の場合および脂肪族の場合の脂肪鎖上の置換基とし てのァリール基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1から 6のアルキル基およ び炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置 換基として有していてもよい。 ） 、
炭素数 2から 7のアルキルォキシカルボニル基 （このアルキル基部分は、 ハロゲ ン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、 または
ァラルキルォキシカルボニル基 （ここでァラルキル基は、 炭素数 1 から 6のアル キル基上にァリール基が置換した構造であって ； ァリール基部分は、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から遷ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコ キシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよ い。 ） を表す。 ]
工程 1 ：
式 （I)
Figure imgf000011_0001
(式中、 R1および！^ま先の定義と同一であり、 ピロ リジン環上の置換基
R¾N- および
-CH^H
はシス配置である。 ）
で表される化合物の、 対掌体の混合物を、 式 （Π)
R
0
Π
[式中、 R¾よび ま、 各々独立に、
炭素数 1 から 6のアルキル基 （ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。
) 、
または
ァラルキル基 （炭素数 1 から 6のアルキル基上にァリ一ル基が置換した構造であ つて ； ァリール基部分は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル 基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の 基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアル キル基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、
を表すか、 あるいは
R よび (ま一体化して、 ポリメチレン鎖からなる 5から 8員環の環状構造を形 成してもよい。 ]
で表される化合物および光学活性体である酸の存在下に処理し、 式 （Ilia)
Figure imgf000012_0001
または式 ( nib)
Figure imgf000012_0002
で表される化合物のいずれかと、 光学活性体である酸とから形成される塩を得る 工程
工程 2 ：
式 （Ilia ) 、 または式 ( Illb) で表される化合物と、 光学活性体である酸とから 形成される塩から酸を除去して遊離体とする工程
工程 3
遊離体の式 （Ilia) 、 または式 （Illb ) で表される化合物を加水分解し、 式 （la) 、 または式 （lb ) で表される化合物を得る工程 ；
光学活性体である酸 、 D-マンデル酸、 または L-マンデル酸である上記の製造方 法 ；
下記の工程 1、 工程 2および工程 3によって構成されることを特徴とする、 式 （ la )
Figure imgf000013_0001
で表される化合物の製法
[上記の式中、 R ¾ま、
水素原子、
炭素数 1から 6のアルキル基 （ハロゲン原子および炭素数 1から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 ) 、
ァラルキル基 （炭素数 1 から 6のアルキル基上にァリ一ル基が置換した構造であ つて ； ァリール基部分は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル 基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の 基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアル キル基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、
ァシル基 （脂肪族、 または芳香族のいずれでもよ く ； 脂肪族の場合は炭素数 1 か ら 7 までであって、 ァリール基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキ シル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； 芳香族としてのァリール基の場合および脂肪族の場合の脂肪鎖上の置換基とし てのァリール基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1から 6のアルキル基およ び炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から違ばれる 1 以上の基を置 換基として有していてもよい。 ） 、
炭素数 2から 7のアルキルォキシカルボニル基 （このアルキル基部分は、 ハロゲ ン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、 または
ァラルキルォキシ力ルポニル基 （ここでァラルキル基は、 炭素数 1 から 6のアル キル基上にァリール基が置換した構造であって ； ァリ一ル基部分は、 ハロゲン原 子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコ キシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよ い。 ）
を表し、
R 、
水素原子、
炭素数 1から 6のアルキル基 （ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 ) 、
ァラルキル基 （炭素数 1 から 6のアルキル基上にァリ一ル基が置換した構造であ つて ； ァリール基部分は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル 基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の 基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアル キル基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、
ァシル基 （脂肪族、 または芳香族のいずれでもよく ； 脂肪族の場合は炭素数 1か ら 7までであって、 ァリ一ル基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキ シル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； 芳香族としてのァリール基の場合および脂肪族の場合の脂肪鎖上の置換基とし てのァリール基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1から 6のアルキル基およ び炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置 換基として有していてもよい。 ） 、
炭素数 2から 7のアルキルォキシカルボニル基 （このアルキル基部分は、 ハロゲ ン原子および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、 または
ァラルキルォキシ力ルポニル基 （ここでァラルキル基は、 炭素数 1 から 6のアル キル基上にァリール基が置換した構造であって ； ァリール基部分は、 ハロゲン原 子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1から 6のアルコ キシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよ い。 ）
を表す。 ]
工程 1 ：
式 （I)
Figure imgf000015_0001
(式中、 R 1および R ま先の定義と同一であり、 ピロ リジン環上の置換基
R¾N- および
-CH^H
はシス配置である。 ）
で表される化合物の、 対掌体の混合物を、 式 （Π )
R
0
R4 H
[式中、 R¾よび ま、 各々独立に、
炭素数 1 から 6のアルキル基 （ハ口ゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。
) または
ァラルキル基 （炭素数 1 から 6のアルキル基上にァリール基が置換した構造であ つて ； ァリール基部分は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル 基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の 基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアル キル基および炭素数 3 R_ 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、
を表すか、 あるいは
R¾よび idま一体化して、 ポリメチレン鎖からなる 5から 8員環の環状構造を形 成してもよい。 ]
で表される化合物および光学活性体である酸の存在下に処理し、 式 （Ilia)
m a
で表される化合物と、 光学活性体である酸とから形成される塩を得る工程 工程 2 ：
式 （Ilia) で表される化合物と、 光学活性体である酸とから形成される塩から酸 を除去して遊離体とする工程
工程 3 ：
遊離体の式 （Ilia ) で表される化合物を加水分解し、 式 （la) で表される化合物 を得る工程 ；
光学活性体である酸が、 D-マンデル酸である上記の製造方法 ；
R¾よび R4^、 同一の基である上記の製造方法 ；
R¾よび R4^ メュル基である上記の製造方法 ；
R1が、 水素原子である上記の製造方法 ；
R¾ 第三級ブト一シカルボニル基、 2,2,2-ト リ クロ口エトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 パラメ トキシベンジルォキシカルポニル基、 パラ ニトロべンジルォキシカルボニル基、 ァセチル基、 メ トキシァセチル基、 ト リフ ルォロアセチル基、 クロロアセチル基、 ビバロイル基、 ホルミル基およびべンゾ ィル基からなる群の基から選ばれる基である上記の製造方法 ；
R¾、 ベンジルォキシカルボニル基である上記の製造方法 ；
等である。
(発明の実施の態様）
本願発明の式 （I) で表される化合物について説明する。
置換基の R1 (ま、 水素原子、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 ァラルキル基、 ァシ ル基、 炭素数 2から 7のアルキルォキシカルボニル基、 またはァラルキルォキシ カルボニル基である。 R1が水素原子以外の基であるときは、 保護基としての役割 を果たし容易に除去できる性質の基、 例えばベンジル基類、 であるときには、 さ らに種々の化合物に変換できる原料化合物として有用である。
アルキル基は、 直鎖状でも、 分枝鎖状でもさらには環状となっていてもよい。 またこのアルキル基は、 ハロゲン原子および炭素数 1から 6のアルコキシル基か らなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 これら の置換位置は特に限定されることはないが、 末端の炭素原子上のものが好ましい c このハロゲン原子としてはフ ッ素原子または塩素原子が好ましい。 ハロゲン原子 の置換数としては 1以上でよいが、 フッ素原子のときにはパーフルォロ置換とな ることもある。 アルコキシル基のアルキル部分も、 直鎖状、 分枝鎖状そして環状 のいずれでもよい。 アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロビル基、 ブ チル基、 さらに ト リフルォロメチル基、 メ トキシメチル基、 メ トキシェチル基等 が好ましい。
ァラルキル基は、 炭素数 1 から 6のアルキル基上にァリ一ル基が置換した構造 のものでよい。 このうちのァリール基部分は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基か ら選ばれる 1以上の基を置換基と して有していてもよい。 アルキル基部分も同様 に、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からな る群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基として有していてもよい。 これらのァ ルキル基およびアルコキシル基のアルキル部分は直鎖状、 分枝鎖状そして環状の いずれでもよい。 ァラルキル基と しては、 ひ-フエニルェチル基、 ベンジル基、 ニトロべンジル基、 ト リチル基、 トルィル基等が好ましい。
ァシル基は、 脂肪族、 または芳香族のいずれでもよい。 脂肪族ァシル基の場合 は炭素数 2から 7までで、 直鎖状、 分枝鎖状のいずれでもよい。 さらに脂肪鎖部 分には、 ァリール基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシル基から なる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 これらの 置換位置は特に制限はないが末端の炭素原子上が好ま しい。 このうちハロゲン原 子は塩素原子またはフッ素原子が好ましく、 フッ素原子のときはパーフルォロ置 換ともなってもよい。
芳香族ァシル基および脂肪族ァシル基の脂肪鎖部分の置換基としてのァリ一ル 基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1か ら 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有 していてもよい。 これらのアルキル基およびアルコキシル基のアルキル部分は直 鎖状、 分枝鎖状そして環状のいずれでもよい。 ァシル基としては、 ァセチル基、 メ トキシァセチル基、 ト リフルォロアセチル基、 クロロアセチル基、 ビバロイル 基、 ホルミル基、 ベンゾィル基およびニトロフエ二ルァセチル基等が好ましい。 アルキルォキシカルボ二ル基は炭素数 2から 7のものでよい。 このアルキル基 部分は、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基か ら選ばれる 1以上の基を置換基と して有していてもよい。 ハロゲン原子としては フッ素原子または塩素原子が好ま しく、 アルコキシル基のアルキル部分は直鎖状、 分枝鎖状そして環状のいずれでもよい。 アルキルォキシカルボニル基としては、 メ トキシカルポニル基、 第三級ブトキシカルボニル基、 2.2,2-ト リクロロェトキ シカルボニル基等が好ましい。
ァラルキルォキシカルボニル基は、 ァラルキル基部分については上で述べたァ ラルキル基と同様に考えればよい。 ァラルキルォキシカルポニル基としては、 ベ ンジルォキシカルポニル基、 パラメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 パラ二 ト口べンジルォキシカルボニル基等が好ましい。
置換基の R ま、 水素原子、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 ァラルキル基、 ァシ ル基、 炭素数 2から 7のアルキルォキシカルポニル基、 またはァラルキルォキシ カルポニル基であり、 これらについては置換基 Rlと同様に考えればよい。 置換基 の R2 (こついて、 アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロビル基、 ブチル 基、 さらに ト リ フルォロメチル基、 メ トキシメチル基、 メ トキシェチル基等 ； ァ ラルキル基と しては、 ひ -フエニルェチル基、 ベンジル基、 ニ トロべンジル基、 ト リチル基、 トルィル基等 ； ァシル基としては、 ァセチル基、 メ トキシァセチル 基、 卜 リ フルォロアセチル基、 クロロアセチル基、 ビバロイル基、 ホルミル基、 ベンゾィル基および二 ト ロフェニルァセチル基等 ； アルキルォキシカルボニル基 としては、 メ トキシカルボニル基、 第三級ブトキシカルボニル基、 2，2，2-ト リ ク ロロェ トキシカルポ二ル基等 ； ァラルキルォキシカルポニル基としては、 ベンジ ルォキシカルボニル基、 パラメ トキシベンジルォキシカルポニル基、 パラニ トロ ベンジルォキシカルボ二ル基等 ； が各々好ま しいものである。
式 （I ) で表される化合物は本願明細書に参考例として示した方法によって製 造できる他、 この方法に対して当業者が通常考え得る変更を行うことによって製 造することができる。
次に式 （Π) で表される化合物について述べる。
R:
:〇 n
FT
ここで、 置換基11 よび R ま、 各々独立に、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 ま たはァラルキル基を表すか、 あるいは R¾よび R ま一体化して、 ポリメチレン鎖 からなる 5から 8員環の環状構造を形成してもよい。
これらのアルキル基およびァラルキル基は、 置換基 R1と同様に考えればよい。 置換基の R¾よび について、 アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロ ビル基、 ブチル基、 さらに ト リ フルォロメチル基、 メ トキシメチル基、 メ トキシ ェチル基等 ； ァリール基としては、 フエニル基、 ジメ トキシフエ二ル基、 P-メ ト キシフニニル基等 ： ァラルキル基としては、 ひ -フエニルェチル基、 ベンジル基、 ニトロべンジル基、 ト リチル基、 トルィル基等 ； が各々好ましいものである。 また、 R¾3よび ま一体化して、 ポリメチレン鎖からなる 5から 8員環 （R¾よ び R4^結合する炭素原子を含んで） の環状構造を形成してもよい。 環状構造を形 成するときは環の大きさは 5員環または 6員環が好ま しい。 この環にはさらに置 換基が置換していてもよ く、 環状構造上の置換基としては、 アルキル基が好まし い。 この様に環状構造に置換基を有する場合には鏡面対称になる様に置換基が導 入されることが好ましい。 すなわち、 この式 （II) の化合物が式 （I) との反応 によって生成するォキサジン環は新たな不斉中心を発現しないものであることが 望ましい。
新たな不斉中心が発現しないことが好ましいことから、 R¾3よび R ま同一の基 であることが好ましい。 式 （Π) で表されるケトン化合物としては、 アセ トンが 最も好ましい。
縮合ォキサジン化合物を生成させる反応においては、 溶媒を使用して行なって もよいが、 式 （II) で表されるケトン化合物が存在するため、 この反応に適した 溶媒としては トルェン、 キシレン等の炭化水素系溶媒 ； ジィソプロビルエーテル、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン等のエーテル系溶媒 ； クロ口ホルム、 ジ クロ口メタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒 ； 酢酸ェチル等のエステル類 ； を挙 げることができる。 これらは混合溶媒として使用してもよい。 一方、 式 （Π) で 表されるケ トン化合物自身を溶媒を兼ねさせて使用することができる。 現実的に は、 式 （II) で表されるケ トン化合物を溶媒兼用で使用するのが好ましい。 この 様な観点からも、 化合物 （Π) としてはアセ トンが好ましい。
溶媒の量は、 式 （I) で表される化合物の 3倍〜 100倍程度を使用してォキサジ ン化合物の塩を晶析させることができるが、 より好ましくは 6〜20倍程度であり、 10倍程度が特に好ましい。
反応時において、 式 （I) で表される化合物と、 光学活性体である酸の混合比 は、 前者 1モルに対して光学活性体である酸 0.1〜3モル程度でよいが、 より好ま しくは 0.5〜2モル程度であ り、 特に好ましくは 1〜1.25モル程度である。 光学活 性体である酸は純粋なもの （単一の異性体からなるもの） であることは言うまで もない （ここで 『純粋な』 とは化学的に純粋な程度であればよい。 ） 。 縮合ォキサジン化合物の塩の晶析温度は、 用いる溶媒の融点から沸点の間で行 うことができるが、 -40〜20°C程度が好ましく、 特に- 20〜0°C程度が好ましい。 晶析時間は、 30分以上であればよいが、 20〜80時間程度が好ましく、 特に好ま しくは 40〜60時間程度である。
また、 析出した縮合ォキサジン化合物と光学活性体である酸との塩は濾取した 後、 再結晶、 または溶媒中懸濁状態で攪拌することでさらに精製をすることがで きる。 この場合の溶媒は、 好ましくはアセ ト ンであるが、 先に述べた溶媒を適宜 使用すればよい。 また、 再結晶または溶媒中懸濁状態で攪拌して行う再精製は、 用いる溶媒の融点から沸点の間で行うことができるが、 -20〜0°C程度が好ま しい。 このようにして得た、 式 （III) で表される光学活性体である縮合ォキサジン 化合物と光学活性体である酸との塩には、 塩の析出および再精製に用いた溶媒が、 結晶溶媒、 または付着溶媒として含まれている場合がある。 さらに結晶水、 また は付着水が含まれる場合も考えられる。
また本発明は、 式 （ΙΠ) で表される光学活性体である環状化合物と光学活性 体である酸との塩を、 有機溶媒中、 塩基により塩交換して、 遊離の光学活性体で ある環状化合物を経由した後、 加水分解することによって、 式 （la) または （lb ) で表される純粋な対掌体化合物を得る方法をも提供することを目的とする。 塩交換で使用する塩基は、 ナ ト リウムゃカ リウムなどのアル力リ金属の水酸化 物の水溶液、 ト リェチルァミ ンやピリジンなどの有機塩基であ り、 特にナト リウ ムゃカ リゥムなどのアル力リ金属の水酸化物の水溶液が好ましい。
溶媒は、 トルエン等の炭化水素系溶媒、 ジイソプロビルエーテル、 ジェチルェ —テル等のエーテル系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等の塩素系溶媒、 酢 酸ェチルおよびこれらの混合溶媒であり、 特に酢酸ェチルが好ましい。
この場合、 溶媒の量は、 式 （III ) で表される化合物の 3〜50倍程度であり、 5
〜20倍程度が好まし く、 特に 5〜10倍程度が好ま しい。
式 （ΙΠ ) で表される化合物と、 塩基との混合比は、 式 （III) で表される化合 物 1モルに対して、 塩基 1〜3モル程度であるが、 1〜1.5モル程度が好ましく、 特 に 1〜1.1モル程度が好ましい。
反応温度について;ま、 用いる溶媒の融点から沸点の間で行うことができるが、 0〜80。C程度が好ま しく、 特に 20〜60°C程度が好ま しい。
反応時間については、 30分以上で行うことができるが、 1〜12時間程度が好ま しく、 特に 3〜6時間程度が好ま しい。
式 （ΠΙ) で表される環状化合物は、 部分的に式 （I) で表される光学活性なァ ミノアルコール誘導体まで反応が進行するために、 単離が困難な場合が多い。 式 （III ) で表される化合物の加水分解は、 酸性または塩基性のいずれかの条 件で行うことができる。
酸性条件の場合、 塩酸、 硫酸等の無機酸、 あるいは酢酸、 ト リ フルォロメタン スルホン酸等の有機酸を使用すればよい。
塩基性条件の場合、 使用する塩基は、 ナト リウムやカリ ウムなどのアルカ リ金 属の水酸化物の水溶液、 ト リェチルァミ ンやピリ ジンなどの有機塩基である。 これらのうち、 好ましくは酸性条件であり、 特に塩酸水溶液が好ましい。
酸性条件の場合、 反応温度については、 用いる溶媒の融点から沸点の間で行う ことができるが、 0~30°C程度が好ましく、 特に 10~ 20°C程度が好ま しい。
酸性条件の場合、 反応時間については、 30分以上で行うことができるが、 1〜2 4時間程度が好ましく、 特に 6〜12時間程度が好ましい。
本願発明の方法は、 ケ トン化合物の炭素原子を取り込んで 5員環または 6員環 の 1-ォキサ -3-ァザ環状化合物を形成できる様な位置にアミ ノ基とヒ ドロキシル 基が置換されている化合物であれば適用できるのであって、 式 （I) の化合物に のみ適用が限定されるものではない。 本願発明の方法が適用できる化合物として は、 -またはァ-アミ ノアルコール化合物が適当であると本願発明者は考えた。 その具体例として下記の式 （A ) で表される化合物を挙げることができる。
Figure imgf000022_0001
[式中、 ま、 水素原子、 炭素数 1 から 6のアルキル基 （ハロゲン原子および炭素数 1 か ら 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有 していてもよい。 ） 、 ァラルキル基 （炭素数 1 から 6のアルキル基上にァリール 基が置換した構造であって ； ァリール基部分は、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 炭素 数 1から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基 から選ばれる 1 以上の基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群 の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、 ァシル基 （ 脂肪族、 または芳香族のいずれでもよく ； 脂肪族の場合は炭素数 1 から 7までで あって、 ァリール基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシル基から なる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； 芳香族と してのァリ一ル基の場合および脂肪族の場合の脂肪鎖上の置換基としてのァリ一 ル基は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として 有していてもよい。 ） 、 炭素数 2から 7のアルキルォキシ力ルポニル基 （このァ ルキル基部分は、 ハロゲン原子および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる 群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、 またはァ ラルキルォキシ力ルポニル基 （ここでァラルキル基は、 炭素数 1 から 6のアルキ ル基上にァリール基が置換した構造であって ； ァリール基部分は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基 からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； アル キル基部分は、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 )
を表し、
Rb、 Rc、 R よび ま、 各々独立に、 水素原子、 炭素数 1から 6のアルキル基 （ ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれ る 1以上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、 またはァラルキル基 （炭素 数 1から 6のアルキル基上にァリ一ル基が置換した構造であつて ； ァリ一ル基部 分は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1から 6のアルキル基および炭素数 1 か ら 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有 していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基とし て有していてもよい- ) 、 を表すが、
Rb RCとは同一になることはなく、 かつ/または、
Rdと Reとが同一になることはない。
ま 1 または 0である。 ]
さらに好ましい化合物は、 上記の化合物において置換基 Rcおよび ^—体化し て環状構造を形成した下記の式 （B ) で表される化合物である。 この式 （B ) で 表される化合物の方が、 環化化合物と酸とで塩を形成したときにより リジッ ドな 結晶性のよい塩を与えると本願発明者は考えた。
Figure imgf000024_0001
[ Ra、 Rb、 Rrおよび n1は上記の定義に等しく、
Y¾ま、 メチレン基 （>CH2) 、 カルボニル基 （>C=0) 、 または構造
>CHRf
を表し、
Y¾；、 メチレン基 （> CH2) 、 カルボニル基 （> C=0 ) 、 または構造
>CHRg
を表し、
Zは、 メチレン基 （〉CH2) 、 カルボニル基 （> C=0 ) 、 構造
>CHRh 、 または構造
>NRi
を表し、
Rf、 RSfcよび R4ま、 各々独立に、 炭素数 1 から 6のアルキル基 （ハロゲン原子お よび炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を 置換基として有していてもよい。 ） 、 またはァラルキル基 （炭素数 1から 6のァ ルキル基上にァリール基が置換した構造であって ； ァリール基部分は、 ハロゲン 原子、 ニトロ基、 炭素数 1から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコキ シル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアル コキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していても よい。 ） 、 を表し、
Rま、 水素原子、 炭素数 1 から 6のアルキル基 （ハロゲン原子および炭素数 1か ら 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有 していてもよい。 ） 、 ァラルキル基 （炭素数 1から 6のアルキル基上にァリ一ル 基が置換した構造であって ； ァリ一ル基部分は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 炭素 数 1から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基 から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群 の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、 ァシル基 （ 脂肪族、 または芳香族のいずれでもよく ； 脂肪族の場合は炭素数 1 から 7までで あって、 ァリール基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシル基から なる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； 芳香族と してのァリール基の場合および脂肪族の場合の脂肪鎖上の置換基としてのァリ一 ル基は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として 有していてもよい。 ） 、 炭素数 2から 7のアルキルォキシカルボニル基 （このァ ルキル基部分は、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる 群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、 またはァ ラルキルォキシ力ルポニル基 （ここでァラルキル基は、 炭素数 1 から 6のアルキ ル基上にァリ一ル基が置換した構造であって ； ァリール基部分は、 ハロゲン原子, ニトロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基 からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよ く ； アル キル基部分は、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 ) 、 を表し、
n¾3よび n ま、 各々独立に、 8以下の整数を表すが、 両者の合計は 3以上 8以下 である （ 3 ( n2+ n3) 8 ) 。
(ここで、 記号 『>』 は、 原子からの隣接する原子への結合を意味する。 ） ] 式 （A ) および （B ) で表される化合物の各置換基については既に説明された 各置換基と同様に考えればよい。
式 （B ) で表される化合物についてはアミ ノ基部分と水酸基部分とによっても たらされる異性体が生じる。 シスおよびトランスの 2種であり、 さらに各々につ いて対掌体関係の 2種の異性がある。 本願の方法によってこれらの異性体を分離 することが可能となるが、 分離に当たっては、 シス体の対掌体のみの混合物また はトランス体の対掌体のみの混合物を使用することが好ましい。 これらの要件に ついては、 式 （A ) の化合物についても同様に適用すればよい。
ケトン化合物との間で 1-ォキサ -3-ァザ環状化合物を形成するには酸性条件が 必要であるが、 本願発明の方法において使用する光学活性体である酸はこの酸性 条件を提供する役割を果たす。 さらにこの酸が光学活性であり、 しかも実際の反 応において使用する酸は単一の対掌体のみからなるものであるため、 式 （A ) ま たは式 （B ) の化合物の対掌体の一方と塩を形成し、 光学分割が達成される。 発明を実施するための最良の形態
次に、 実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発 明はこれに限定されるものではない。
[実施例 1 ] S.6S 8-ベンジルォキシカルボニル -4,4-ジメチル -5, 8-ジァザ- 3- ォキサビシク口 [4.3.0]ノナン · D-マンデル酸塩
Figure imgf000027_0001
[ Cbz： へ"ンシ"ルォキシカ^"ニル]
3,4-シス- 3-ァミ ノ - 4-ヒ ドロキシメチル -N-ベンジルォキシ力ルポ二ルビ口 リジ ン （ラセミ体; 3.00g)と D-マンデル酸 （1.8 ） の混合物にアセ トン （30ml) を力□ えて室温にて溶解させた。 溶解後、 - 20°Cにて 48時間攪拌した後、 析出した塩を 濾取して室温で減圧乾燥後、 標題化合物を 2.26g得た。
元素分析値 ：
Figure imgf000027_0002
理論値 ： C, 64.27; H, 6.89; N, 6.25
実測値 ： C, 64.37: H, 6.76; N， 6.20
融点 ： 77-79°C
MASS ： m/e=291 ( FABMS )
¾-NMR(DMSO - d 3 ) 0· (ppm) ： 1.20(3H，s,3-CHa), 1.30(3H，s，3-CHb)，（2.08(s，標題化 合物が分解して生成したァセ ト > )),3.15-4.00(8H,m,Hl.H5a,H5b,H6,H7a,H7b),4.90 (lH，s，D-マンデル酸のメチンプロ トン）， 5.06(2H，s，8- NCO Hfh) , 7.25-7.42(10H，m， 8- NCOfHiiLD-マンデル酸のフニ二ルブロ ト ン）
(DMSO - d 6中では経時的に標題化合物が分解して、 一部が 3-ァミノ- 4-ヒ ドロキ シメチル -N-ベンジルォキシカルボ二ルビ口 リ ジンとァセ トンが生成しているこ とが NMRより確認された。 スペク トルの帰属は、 標題化合物に由来するビーク を記載した。 ）
光学純度 ： 95.6%ee (塩を 3 -(N-tert-ブトキシカルポニル）ァミ ノ -4-ヒ ドロキシメチ ル -N-ベンジルォキシカルボ二ルビ口 リ ジンまで誘導して測定した。 ）
[実施例 2 ] スビコ [ S.6SV5.8-ジァザ- 8-ベンジルォキシカルポニル -3-ォキサ ビシク口 [4.3.0]ノナン- 4.1 '-シクロへキサン：！ · D-マンデル酸塩 - 7T 、COOH
Figure imgf000028_0001
3,4-シス -3-ァミ ノ - 4-ヒ ドロキシメチル -N-ベンジルォキシカルボ二ルピ口 リジ ン （ラセミ体； lOOmg) と D-マンデル酸 （61mg) の混合物にシクロへキサノ ン （1 ml) を加えて室温にて溶解させた。 溶解後、 0°Cにて 16時間攪拌し、 析出した塩 を濾取してジイ ソプロビルエーテルで塩を洗浄した。 室温で減圧乾燥後、 標題化 合物を 57.8mgを得た。
元素分析値 ： じ2^^ 6
理論値 ： C, 67.20; H, 7.10; N, 5.80
実測値 ： C, 67.27; H, 7.21; N, 5.59
融点 ： 144-147°C
MASS ： m/e=331 (FABMS)
¾-NMR(DMSO- d s )6 (ppm): 1.30-1.97(10H,s,3-cyclohexyl),3.11-3.97(8H,overlap ped the signals ofHl.H5a，H5b，H6,H7a，H7b)，4.95(lH，s,D-マンデル酸のメチンプロ ト ),5.01(2H，s,8-NCO H2Ph)，7.24-7.42(10H，m，8-NCO2CH2Ph，D-7ンデル酸のフ ェニルプロ トン）
光学純度 ： 97.5%ee (塩を 3-(N-tert-ブトキシカルボニル）ァ ミ ノ-4 -ヒ ドロキシメ チル -N-ベンジルォキシカルポ二ルビ口 リジンまで誘導して測定。 ）
[実施例 3 ] R.6R 8-ベンジルォキシカルボニル -4,4-ジメチル -5, 8-ジァザ- 3- ォキサビシクロ [4.3.01ノナン · レマンデル酸塩
Figure imgf000028_0002
.4-シス -3-ァミ ノ -4-ヒ ドロキシメチル -N-ベンジルォキシカルボ二ルビ口 リ ジ ン （ラセミ体; 800mg) と L-マンデル酸 （488mg) の混合物にアセ トン （8ml ) を 加えて室温にて溶解させた。 溶解後、 —20°Cにて 54時間攪拌した。 析出した塩を 濾取し、 室温減圧乾燥後、 標題化合物を 448mg得た。
融点 ： 86〜87°C
光学純度 ： 95.8%ee (塩を 3-(N-tert-ブトキシカルポニル）ァミ ノ -4-ヒ ドロキシメ チル -N-ベンジルォキシカルボ二ルビ口 リジンまで誘導して測定。 ）
[実施例 4 ] CS.4S)-3-ァミノ- 4-ヒ ドロキシメチル -N-ベンジルォキシカルボ二 ルビ口 リジン
(lS,6S)-2,8-ジァザ- 3,3-ジメチル -4-ォキサ -8-ベンジルォキシ力ルポ二ルビシク 口 [4,3,0]ノナン . D-マンデル酸塩 670g (光学純度 ： 97.8%ee) に IN塩酸水溶液 （6 700ml ) および酢酸ェチル （6700ml ) を加え攪拌して、 マンデル酸を有機層に抽 出して有機層を除去した後、 水層を室温にて 6時間攪拌した。 反応終了後、 5N水 酸化ナ ト リ ウム水溶液で水溶液を強塩基性にした後、 クロ口ホルム （12000ml) で 3回 （4000ml X 3) 抽出した後、 抽出液を濃縮乾固して標題化合物を 373g得た。 光学純度 ： 97.8%ee (塩を 3-(N-tert-ブトキシカルボニル）ァミノ- 4-ヒ ドロキシメ チル -N-ベンジルォキシカルポニルピロ リジンまで誘導して測定。 ）
[参考例 1 ] 1-ベンジルォキシカルボニル -4-ェ トキシカルボニル -3-ォキソピ 口リジン
N-ベンジルォキシカルボニルグリシン ェチルエステル （156.3g， 600.0mmol ) の トルエン （1200ml ) 溶液にアク リル酸ェチル （65.01 ml， 600.0mmol ) を加え た後、 氷冷下、 水素化ナ ト リ ウム（60%油状 ； 26.40g , 660.0mmol ) を加えた。 同 温で 10分攪拌した後に氷浴を外し、 室温にて 20分間、 次いで 50°Cにて 3時間攪拌 した。 反応終了後、 氷冷下、 反応液に 10%クェン酸水溶液を加えておよそ pH3と し、 ここに酢酸ェチルを加えて振盪後分液した。 有機層を分離して飽和食塩水で 洗浄し、 水層を更に酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ ト リウムで乾燥 後濾過し、 減圧下溶媒を溜去して標記の化合物 196.7g ( 600.0mmol， 定量的） を 得た。
¾-NMR(400MHz , CDCI3) ^ (ppm): l.22-1.32(3H,m),3.93-4.05(lH,m),4.05-4.31(5H,m ),5.13-5.23(2H,m),7.28-7.40(5H,m). [参考例 2 ] 1-ベンジルォキシカルボニル -4-ェ トキシカルポニル -3-メ トキシ イ ミノビ口 リジン
1-ベンジルォキシカルボニル -4-ェトキシカルボニル -3-ォキソピロ リジン （196. 7g , 600.0mmol) をビリジン （700ml ) に溶解し、 氷冷下、 0-メチルヒ ドロキシ ルァミ ン塩酸塩 （76.55g， 916.5mmol) を加え、 同温で 10分攪拌後、 室温にて 5時 間攪拌した。 ピリジンを減圧下溜去し、 残留物に 1 N塩酸および酢酸ェチルを加 え振盪後分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 水層を更に酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥後濾過し、 減圧下溶媒を溜去してシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー （n-へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて精製し、 標記の化合物 187.5g ( 589.1mmol , 98.2% ) を得た。
¾-NMR(400MHz,CDCl3) (y (ppm):1.15-1.32(3H,m),3.55-4.05(5H,m),4.05-4.25(4H,m), 5.09-5.20(2H,m),7.28-7.40(5H,m).
[参考例 3 ] 3.4-シス- 1-ベンジルォキシカルポニル -3-第三級ブトキシカルボ ニルアミノ—4-ヒ ドロキシメチルピロリジン
1-ベンジルォキシカルポニル -4-ェトキシカルポニル -3-メ トキシィ ミノビロ リ ジン （248.8g , 550.0mmol) を無水テ トラヒ ドロフラン （1000ml) に溶解し、 -マ8 。Cにて攪拌下、 1Mポランーテ トラヒ ドロフラン錯体のテトラヒ ドロフラン溶液
( 2.751 , 2.75mol ) を滴下し、 同温にて 1時間 30分、 氷冷下にて 2時間、 次いで室 温にて 12時間攪袢した。 氷冷下、 反応液に水をガスが発生しなくなるまで加えた 後、 炭酸カ リウム （60.8g) を加え、 室温下にて 1時間攪拌した。 次いで、.氷冷 下、 反応液に二炭酸ジ第三級ブチル （144.0g， 660.0mmol) を加えた後、 室温に て 16時間攪拌した。 反応液に水と酢酸ェチルを加え、 振盪後有機層を分液した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥した。 ろ過後、 ろ 液を減圧濃縮した。 得られた残さは結晶化した。 この析出した結晶の一部ををシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （n-へキサン ： 酢酸ェチル = 2： 1 ) で精製し て、 未精製の結晶と合わせて標記の化合物 121.99g ( 348.1mmol , 63.3% ) を得た。 ¾-NMR(400MHz,CDCl ) (5" (ppm): 1.46(9H,s),2.52-2.56(lH,m),2.88-2.96(lH,m),3.44-3. 92(6H,m).4.28(lH,br).4.76-4.81(lH,m),5.10(lH,d,J= 13.0Hz),5.14(lH,d,J=13.0Hz),7.2 9-7.37(5H.m) . [参考例 4 ] 3.4-シス -3-ァミ ノ -4-ヒ ドロキシメチル -N-ベンジルォキシカルボ ニルピロ リジン
3-(N-tert-ブトキシカルポニル）ァミノ- 4-ヒ ドロキシメチル -N-ベンジルォキシ力 ルポニルピロ リジン （10.0g， 28.54mmol ) を IN-塩酸/エタノール （150ml ) に溶 解し、 45°Cにて 15時間撹拌した。 反応液を減圧下溜去し、 残留物にジクロロメタ ン、 1 N-水酸化ナ ト リ ウムを加え、 振盪後分液した。 有機層を抽出した後、 抽出 液を濃縮乾固して標題化合物を 7.13g ( 28.49ππηο1 , 定量的） を得た。
¾-NMR(270MHz,CDCl3) δ (ppm):2.29-2.41(lH,m,H4),3.25-3.69(5H,m,H2a,H2b.H3,H 5a.H5b),3.80(2H,d,4-CHi)H),5.13(2H,s,l-NC0^:H^Ph),7.30-7.37(5H,m,l-NC0^:H#li)
MASS :m/e=251 ( FABMS )

Claims

請求の範囲
1 . 下記の、 式 （Ilia )
Figure imgf000032_0001
または式 ( nib)
Figure imgf000032_0002
で表される化合物。
[上記の式中、 R 、
水素原子、
炭素数 1 から 6のアルキル基 （ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 ) 、
ァラルキル基 （炭素数 1 から 6のアルキル基上にァリール基が置換した構造であ つて ； ァリール基部分は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル 基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の 基を置換基として有していてもよ く ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアル キル基および炭素 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、
ァシル基 （脂肪族、 または芳香族のいずれでもよ く ； 脂肪族の場合は炭素数 1か ら 7 までであって、 マリール基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキ シル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく
； 芳香族としてのァリ一ル基の場合および脂肪族の場合の脂肪鎖上の置換基とし てのァリール基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1から 6のアルキル基およ び炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置 換基として有していてもよい。 ） 、
炭素数 2から 7のアルキルォキシカルボニル基 （このアルキル基部分は、 ハロゲ ン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、 または
ァラルキルォキシカルボニル基 （ここでァラルキル基は、 炭素数 1 から 6のアル キル基上にァリール基が置換した構造であって ； ァリール基部分は、 ハロゲン原 子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1から 6のアルコ キシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよ い。 ）
を表し、
R 、
水素原子、
炭素数 1から 6のアルキル基 （ハロゲン原子および炭素数 1から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 )
ァラルキル基 （炭素数 1 から 6のアルキル基上にァリール基が置換した構造であ つて ； ァリール基部分は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル 基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の 基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアル キル基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、
ァシル基 （脂肪族、 または芳香族のいずれでもよ く ； 脂肪族の場合は炭素数 1 か ら 7までであって、 マリ一ル基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキ シル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく
； 芳香族としてのァリール基の場合および脂肪族の場合の脂肪鎖上の置換基とし てのァリール基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1から 6のアルキル基およ び炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置 換基と して有していてもよい。 ） 、
炭素数 2から 7のアルキルォキシカルボニル基 （このアルキル基部分は、 ハロゲ ン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、 または
ァラルキルォキシカルボニル基 （ここでァラルキル基は、 炭素数 1 から 6のアル キル基上にァリール基が置換した構造であって ； ァリール基部分は、 ハロゲン原 子、 ニトロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1から 6のアルコ キシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよ い。 ）
を表し、
R¾3よび!^ま、 各々独立に、
炭素数 1から 6のアルキル基 （ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 ) 、
または
ァラルキル基 （炭素数 1 から 6のアルキル基上にァリ一ル基が置換した構造であ つて ； ァリ一ル基部分は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル 基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の 基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアル キル基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、
を表すか、 あるいは
R¾よび R ま一体化して、 ポリメチレン鎖からなる 5から 8員環の環状構造を形 成してもよい。 ]
2 . 式 （Ilia ) または式 （Illb ) で表される化合物と、 光学活性体である酸 とから形成される塩およびその水和物。
3 . 光学活性体である酸が、 D-マンデル酸、 または L-マンデル酸である請求 項 2に記載の塩およびその水和物。
4 . 光学活性体である酸が、 D-マンデル酸である請求項 2に記載の塩およ びその水和物。
5 . 光学活性体である酸が、 L-マンデル酸である請求項 2に記載の塩および その水和物。
6 . R¾よび R4^ 同一の基である請求項 2から 5のいずれか一項に記載の 塩およびその水和物。
7 . R よび R *^ メチル基である請求項 2から 5のいずれか一項に記載の 塩およびその水和物。
8 . R1が、 水素原子である請求項 2から 7のいずれか一項に記載の塩および その水和物。
9 . R¾s、 第三級ブトキシカルボニル基、 2，2,2-ト リクロ口エトキシカルポ ニル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 パラメ トキシベンジルォキシカルポニル 基、 パラニ トロべンジルォキシカルボニル基、 ァセチル基、 メ トキシァセチル基、 ト リフルォロアセチル基、 クロロアセチル基、 ビバロイル基、 ホルミル基および ベンゾィル基からなる群の基から選ばれる基である請求項 2から 8のいずれか一 項に記載の塩およひ'その水和物。
1 0 . R¾ ベンジルォキシカルポニル基である請求項 2から 8のいずれか 一項に記載の塩およびその水和物。
1 1 . 下記の工程 1 、 工程 2および工程 3によつて構成されることを特徴と する、 式 （la )
Figure imgf000035_0001
または式 ( lb )
Figure imgf000036_0001
で表される化合物の製法
[上記の式中、 R 、
水素原子、
炭素数 1から 6のアルキル基 （ハロゲン原子および炭素数 1から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。
) 、
ァラルキル基 （炭素数 1 から 6のアルキル基上にァリ一ル基が置換した構造であ つて ； ァリール基部分は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル 基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の 基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアル キル基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、
ァシル基 （脂肪族、 または芳香族のいずれでもよ く ； 脂肪族の場合は炭素数 1 か ら 7 までであって、 ァリ一ル基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキ シル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； 芳香族としてのァリール基の場合および脂肪族の場合の脂肪鎖上の置換基とし てのァリール基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1から 6のアルキル基およ び炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から違ばれる 1以上の基を置 換基と して有していてもよい。 ） 、
炭素数 2から 7のァ ''ンキルォキシカルボニル基 （このアルキル基部分は、 ハロゲ ン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、 または ァラルキルォキシカルボニル基 （ここでァラルキル基は、 炭素数 1 から 6のアル キル基上にァリール基が置換した構造であって ； ァリール基部分は、 ハロゲン原 子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコ キシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよ い。 ）
を表し、
R 、
水素原子、
炭素数 1 から 6のアルキル基 （ハロゲン原子および炭素数 1から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 ) 、
ァラルキル基 （炭素数 1 から 6のアルキル基上にァリ一ル基が置換した構造であ つて ； ァリ一ル基部分は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル 基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の 基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1から 6のアル キル基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、
ァシル基 （脂肪族、 または芳香族のいずれでもよ く ； 脂肪族の場合は炭素数 1 か ら 7までであって、 ァリール基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキ シル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； 芳香族としてのァリール基の場合および脂肪族の場合の脂肪鎖上の置換基とし てのァリール基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1から 6のアルキル基およ び炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置 換基として有していてもよい。 ） 、
炭素数 2から 7のアルキルォキシカルボニル基 （このアルキル基部分は、 ハロゲ ン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、 または ァラルキルォキシカルボニル基 （ここでァラルキル基は、 炭素数 1 から 6のアル キル基上にァリール基が置換した構造であって ； ァリール基部分は、 ハロゲン原 子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1から 6のアルコ キシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよ い。 ） R NI
5
を表す。 ]
工程 1 ：
式 （I)
R HN CH，OH
(式中、 R1および R¾:先の定義と同一であり、 ピロ リジン環上の置換基
R¾N- および
-CH^H はシス配置である。 ）
で表される化合物の、 対掌体の混合物を、 式 （II) =0
R4 Π
[式中、 R¾よび ま、 各々独立に、
炭素数 1 から 6のアルキル基 （ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 または
ァラルキル基 （炭素数 1 から 6のアルキル基上にァリール基が置換した構造であ つて ； ァリール基部分は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル 基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の 基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアル キル基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、
を表すか、 あるいは
R¾よび！^ (ま一体化して、 ポリメチレン鎖からなる 5から 8員環の環状構造を形 成してもよい。 ]
で表される化合物および光学活性体である酸の存在下に処理し、 式 （Ilia)
Figure imgf000039_0001
または式 （Illb )
0へ Γ
Α3 、、'し
R4 R1
で表される化合物のいずれかと、 光学活性体である酸とから形成される塩を得る 工程
工程 2 ：
式 （Ilia) 、 または式 ( Illb ) で表される化合物と、 光学活性体である酸とから 形成される塩から酸を除去して遊離体とする工程
工程 3 ：
遊離体の式 （Ilia) 、 または式 （Illb) で表される化合物を加水分解し、 式 （la ) 、 または式 （lb ) で表される化合物を得る工程
1 2 . 光学活性体である酸が、 D-マンデル酸、 または L-マンデル酸である請 求項 1 1 に記載の製造方法。
1 3 . 下記の工程 1、 工程 2および工程 3によって構成されることを特徴と する、 式 （la)
Figure imgf000040_0001
で表される化合物の製法
[上記の式中、 R ま、
水素原子、
炭素数 1 から 6のアルキル基 （ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。
) 、
ァラルキル基 （炭素数 1 から 6のアルキル基上にァリ一ル基が置換した構造であ つて ； ァリール基部分は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル 基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の 基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアル キル基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、
ァシル基 （脂肪族、 または芳香族のいずれでもよ く ； 脂肪族の場合は炭素数 1 か ら 7 までであって、 ァリール基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキ シル基からなる群の基から選ばれる 1 以上の基を置換基と して有していてもよく ； 芳香族と してのァ； '一ル基の場合および脂肪族の場合の脂肪鎖上の置換基とし てのァリール基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基およ び炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置 換基として有していてもよい。 ） 、
炭素数 2から 7のアルキルォキシ力ルポニル基 （このアルキル基部分は、 ハロゲ ン原子および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、 または
ァラルキルォキシカルボニル基 （ここでァラルキル基は、 炭素数 1 から 6のアル キル基上にァリール基が置換した構造であって ； ァリール基部分は、 ハロゲン原 子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1 から 6のアルコ キシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよ い。 ）
を表し、
R 、
水素原子、
炭素数 1から 6のアルキル基 （ハロゲン原子および炭素数 1から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 )
ァラルキル基 （炭素数 1 から 6のアルキル基上にァリール基が置換した構造であ つて ； ァリール基部分は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル 基および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の 基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアル キル基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、
ァシル基 （脂肪族、 または芳香族のいずれでもよ く ；脂肪族の場合は炭素数 1 か ら 7までであって、 リール基、 ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキ シル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； 芳香族と してのァリール基の場合および脂肪族の場合の脂肪鎖上の置換基とし てのァリール基は、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 炭素数 1から 6のアルキル基およ び炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置 換基として有していてもよい。 ） 、
炭素数 2から 7のアルキルォキシカルボニル基 （このアルキル基部分は、 ハロゲ ン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、 または
ァラルキルォキシ力ルポニル基 （ここでァラルキル基は、 炭素数 1 から 6のアル キル基上にァリール基が置換した構造であって ； ァリール基部分は、 ハロゲン原 子、 ニ トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく ； アルキル基部分は、 炭素数 1 から 6のアルキル基および炭素数 1から 6のアルコ キシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよ い。 ）
を表す。 ]
工程 1 ：
式 （I)
Figure imgf000042_0001
(式中、 R1および R¾:先の定義と同一であり、 ピロ リジン環上の置換基
R¾N- および
-CH H
はシス配置である。 ）
で表される化合物 、 対掌体の混合物を、 式 （Π ) R:
>=0
R Π
[式中、 R よび R ま、 各々独立に、
炭素数 1から 6のアルキル基 （ハロゲン原子および炭素数 1 から 6のアルコキシ ル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。 ) 、
または
ァラルキル基 （炭素数 1 から 6のアルキル基上にァリ一ル基が置換した構造であ つて ； ァリール基部分は、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 炭素数 1 から 6のアルキル 基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の 基を置換基として有していてもよ く ； アルキル基部分は、 炭素数 1から 6のアル キル基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以 上の基を置換基として有していてもよい。 ） 、 a
を表すか、 あるいは
R¾よび R ま一体化して、 ポリメチレン鎖からなる 5から 8員環の環状構造を形 成してもよい。 ]
で表される化合物および光学活性体である酸の存在下に処理し、 式 （nia)
Figure imgf000043_0001
で表される化合物と、 光学活性体である酸とから形成される塩を得る工程 工程 2 ：
式 （Ilia ) で表される化合物と、 光学活性体である酸とから形成される塩から酸 を除去して遊離体とする工程
工程 3 ： 遊離体の式 （Ilia) で表される化合物を加水分解し、 式 （la) で表される化合物 を得る工程
1 4 . 光学活性体である酸が、 D-マンデル酸である請求項 1 3に記載の製 造方法。
1 5 . R¾よび R4^ 同一の基である請求項 1 1 から 1 4のいずれか一項に 記載の製造方法。
1 6 . R¾よび R4*^ メチル基である請求項 1 1 から 1 4のいずれか一項に 記載の製造方法。
1 7 . R1が、 水素原子である請求項 1 1から 1 6のいずれか一項に記載の製 造方法。
1 8 . R¾ 第三級ブトキシカルボニル基、 2，2，2-ト リクロ口エトキシカル ポニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 パラメ トキシベンジルォキシカルボ二 ル基、 パラニトロべンジルォキシカルボニル基、 ァセチル基、 メ トキシァセチル 基、 ト リフルォロアセチル基、 クロロアセチル基、 ビバロイル基、 ホルミル基お よびベンゾィル基からなる群の基から選ばれる基である請求項 1 1 から 1 7のい ずれか一項に記載の製造方法。
1 9 . R¾ ベンジルォキシカルポニル基である請求項 1 1 から 1 7のいず れか一項に記載の製造方法。
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