WO1999042452A1 - Derives de phtalazine et remedes contre la dyserection - Google Patents

Derives de phtalazine et remedes contre la dyserection Download PDF

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Norio Karibe
Kazuki Miyazaki
Fumihiro Ozaki
Atsushi Kamada
Shuhei Miyazawa
Yoshimitsu Naoe
Toshihiko Kaneko
Itaru Tsukada
Tadashi Nagakura
Hiroki Ishihara
Kohtarou Kodama
Hideyuki Adachi
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to derivatives. More specifically, the present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for erectile dysfunction in men and a prophylactic / therapeutic agent for female sexual dysfunction or dysmenorrhea.
  • Conventional technology relates to a prophylactic / therapeutic agent for erectile dysfunction in men and a prophylactic / therapeutic agent for female sexual dysfunction or dysmenorrhea.
  • erectile dysfunction The number of potential erectile dysfunction patients is said to be about 3 million in Japan, 20 million in the United States, 15% of men in their 50s, and about 1/3 of men in their 60s fall under this disease It has been reported. In an aging society, sex is considered pleasure and emotional behavior, and a higher quality of life is required.In the future, erectile dysfunction will become a social problem as well as a medical problem. is expected.
  • the disease is classified into two types: organic due to disorders of the penis itself such as nerves, blood vessels, muscles, and sex hormones, and functional (psychogenic) due to mental or psychological causes. Erection requires three conditions: increased penile arterial blood flow, suppression of blood leakage from the penile vein, and relaxation of the corpus cavernosum tissue. If any one of these conditions is inhibited, erectile dysfunction occurs.
  • the current treatments for erectile dysfunction in urology are pharmacotherapy and surgical penile prosthesis with penile prosthesis.
  • papaverine hydrochloride and prostaglandin E1 can be injected into the corpus cavernosum, but in Japan, patients cannot inject themselves and cannot go to the doctor every time they have sex. Not much has been done. In addition, injections of papaverine hydrochloride, though rare, can cause painful symptoms of priapism. Thus, existing drug treatments are not practical, and clinically practical drug therapies are eagerly awaited. In 1984, Bowman and Drummond reported that a selective cyclic GMP phosphodiesterase inhibitor, M & B22948 (Zaprinast), increased cyclic GMP in tissues in the skeletal penis retractor muscle.
  • M & B22948 Zaprinast
  • Phosphodiesterase type 5 inhibitors are also effective against female sexual dysfunction.
  • Phthalazine derivatives having an inhibitory effect on phosphodiesterase type 5 are disclosed in W096005176 (Japanese Patent Laid-Open Publication No. Hei 8-222554), and include a nitrogen atom-containing spiro compound, a bicyclo ring and There is no disclosure of a 6-membered heterocyclic derivative, nor is there any description of prevention of erectile dysfunction and treatment of erectile dysfunction. Disclosure of the invention
  • the phthalazine derivative represented by the general formula (I) has high selectivity and strong inhibitory activity against phosphodiesterase type 5, which is a cyclic GMP-degrading enzyme, and has a strong relaxation on the corpus cavernosum of the penis.
  • the present invention has been found to exhibit an effect, to increase the in vivo utilization rate, and to have high safety. '
  • the present invention relates to a phthalazine derivative not specifically disclosed in JP-A-8-225541, a phthalazine derivative not suggested at all, and a method for producing some derivatives.
  • R 'and R 2 are the same or different, a halogen atom, a halogen atom in replacement is also be C1 ⁇ have C4 alkyl group, a hydroxyl group, an optionally substituted CI ⁇ C4 alkoxy or Shiano group with a halogen atom Means
  • X is a cyano group, a nitro group, a halogen atom, a thiocarbamoyl group, a C1 to C4 alkyl group, an aryl C1 to C4 alkyl group or a carboxy C1 to C4 alkyl group which may be substituted with a hydroxyimino group, or It means a heteroaryl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Group A.
  • ring A may be substituted with a methyl group, and may have a double bond, a 4- to S-membered amine ring, D is a single bond or an oxygen atom, and R 3 is a hydrogen atom.
  • W represents an amino group, a hydroxyl group, a cyano group, a carboxyl group which may have a protecting group, or a C1 to C4 group. It means a C4 alkoxy group.
  • ring B is a 4- to 8-membered amine ring which may have a double bond, and n and p are the same or different and represent an integer of 0 or 1 to 3.
  • ring G represents a 4- to 8-membered amine ring which may have a double bond
  • E represents a hydroxyl group, a halogen atom, a C1-C4 alkyl group or a C1-C4 alkoxy group
  • J represents a formula -(CHR 4 ) q-Q, wherein R 4 is a hydrogen atom or a CI to C 4 alkyl group, Q is a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxyl group which may have a protecting group, a carbamoyl group or An azolyl group containing no heteroatom other than a nitrogen atom, where q is 0 or an integer from 1 to 4. or E and J together with the carbon atom to which they are attached are a 3- to 6-membered ring May be formed, the ring may have a hetero atom, and the ring may have a substituent.
  • M represents a single bond, or a hydroxyl group, a carboxyl group, a C1-C4 alkyl group or a C1-C4 alkylene group which may be substituted with a C1-C4 alkoxy group.
  • Ring K is combined with M
  • a ring L is a 5- to 8-membered alkyl ring which may have a substituent and may have an oxygen atom.
  • ring P is a 5- to 7-membered amine ring
  • R 5 is a hydrogen atom or a halogen atom, It means a C1-C4 alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group or a carboxyl group.
  • a pyridyl group, a pyrimidyl group, a cyenyl group, a thiazolyl group, or a freel group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A.
  • 1 means an integer of 1 to 3.
  • X is a cyano group, a nitro group or a nitrogen atom
  • R 1 is a chlorine atom
  • R 2 is a methoxy group
  • ring A is a 5- or 6-membered amine ring
  • D is a single bond
  • m Is 0 and W is a carboxyl group or a C1 to C4 alkoxy group which may have a protecting group
  • 1 is 1,
  • R 1 is a chloro atom
  • R 2 is a methoxy group
  • ring A is a saturated 5 or 6-membered amine ring, where D is a single bond and W is a hydroxyl group
  • 1 is 1 and ring B is a 5- or 6-membered amine ring and both n and p are 0
  • 1 is 1 and E and Q are water
  • a therapeutic agent for erectile dysfunction comprising a phthalazine derivative represented by the general formula ( ⁇ ), a pharmacologically acceptable salt, or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • ⁇ represents an integer of 1 to 3.
  • R 6 represents a halogen atom, a Cl to C4 alkyl group optionally substituted by a halogen atom or a cyano group.
  • X ′ represents a cyano group, a nitro group or a halogen atom.
  • ring A1 represents a 5- or 6-membered amine ring
  • ml represents 0 or an integer of 1 to 3
  • Z represents an amino group, a hydroxyl group which may have a protecting group, and a protecting group.
  • K a group represented by the formula (K)
  • ring B 1 represents a 5- or 6-membered amine ring
  • n l and pi represent 0 or an integer of 1 to 3.
  • R 7 represents a lower alkyl group
  • Het represents a pyridyl group or a pyrimidyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A1. 0 or an integer of 1 to 3).
  • Substituent group A1 a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group optionally substituted with a nitro group or a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a lower alkoxy group optionally substituted with a nitro group or a hydroxyl group, Cyano group, nitro group, carboxyl group optionally having a protective group, hydroxyl group optionally having a protective group, rubamoyl group optionally substituted by a lower alkyl group, halogen atom, alkyl group • Alkoxy group ⁇ halogen atom or amino group phenyl group.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (X):
  • Hal represents a halogen atom
  • RR 2 , 1 and X represent the same as described above
  • Y 3 represents a group represented by the substituent group A
  • a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, a phenyl group, a phenyl group or a furyl group which may have a substituent (s) of the formula (XI).
  • the present invention relates to a phthalazine derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically Provide a prophylactic / therapeutic agent for erectile dysfunction comprising an acceptable salt or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • a prophylactic / therapeutic agent for erectile dysfunction comprising an acceptable salt or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • a phthalazine derivative represented by the above general formula (I) or ( ⁇ ) or a pharmacologically acceptable salt, or a hydrate thereof as an active ingredient for the treatment of female sexual dysfunction or dysmenorrhea using a phthalazine derivative represented by the above general formula (I) or ( ⁇ ) or a pharmacologically acceptable salt, or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • preventive and therapeutic agents for the treatment of female sexual dysfunction or dysmenorrhea using a phthalazine derivative represented by the above general formula (I) or ( ⁇ ) or a pharmacologically acceptable salt, or
  • the present invention relates to a pharmacologically or clinically effective amount of the furazine derivative represented by the above general formula (I) or (XI) or a pharmacologically acceptable salt, or a hydrate and a pharmacologically acceptable salt thereof
  • a pharmaceutical composition comprising an acceptable carrier is provided.
  • the present invention provides a method for treating erectile dysfunction or erectile dysfunction, which comprises administering a pharmacologically or clinically effective amount of a phthalazine derivative or a pharmacologically acceptable salt represented by the above general formula (I) or ( ⁇ ), or a hydrate thereof
  • a method or use for preventing or treating erectile dysfunction or female sexual dysfunction or dysmenorrhea by administering to a patient suffering from female sexual dysfunction or dysmenorrhea is a method or use for preventing or treating erectile dysfunction or female sexual dysfunction or dysmenorrhea by administering to a patient suffering from female sexual dysfunction or dysmenorrhea.
  • halogen atoms found in X, R ′, R 2 , R 3 , R 4 , RE, Q, substitution group A, Al, etc. are a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom Means iodine atom.
  • Substituent group A and Cl to C 4 alkyl groups found in Al, etc. are linear or branched having 1-4 carbon atoms.
  • RR 2 and A C l to C4 alkoxy groups found in the Substituent group A and A l, etc. means a group derived from the C l to C4 alkyl group. For example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and the like are meant.
  • the protecting group in the carboxyl group which may have a protecting group found in the substituent groups A and A 1 and the like include, for example, a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, and a tert-butyl group.
  • a lower alkyl group substituted with an optionally substituted phenyl group such as P-methoxybenzyl, P-nitrobenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, diphenylmethyl, trityl, and phenethyl; Halogenated lower alkyl groups such as trichloroethyl, 2-odoethyl, bivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, popionyloxymethyl, petyryloxymethyl, valeryloxymethyl, 1-acetoxicetyl, 2-acetoxicetyl, 1-bivaloyloxetil, 2-bivaloyloxetil, etc.
  • phenyl group such as P-methoxybenzyl, P-nitrobenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, diphenylmethyl, trityl, and phenethyl
  • Halogenated lower alkyl groups such as trichloroethyl, 2-odoethyl
  • Lower alkanoyloxy lower alkyl groups such as lower alkanoyloxy lower alkyl group, palmitoyloxethyl, heptadecanoyloxymethyl, 1-palmitoyloxyshetyl, methoxycarbonyloxymethyl, 1-butoxy Lower alkoxycarbonyloxy lower alkyl groups such as carbonyloxyshetyl and 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, carboxy lower alkyl groups such as carboxymethyl and 2-carboxyethyl, and 3-phthalidyl etc.
  • a teloaryl group 4-glycyloxybenzoyloxymethyl, etc.
  • Benzoyloxy lower alkyl group which may have a group, (substituted dioxolen) lower alkyl group such as (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, 1-cyclohexyl
  • examples thereof include a cycloalkyl-substituted lower alkanoyloxy lower alkyl group such as xylacetyloxethyl, and a cycloalkyloxycarboxy lower alkyl group such as 1-cyclohexyloxycarboxyloxyshetyl.
  • any substance that can be decomposed in vivo by some means to become a carboxylic acid can be a protecting group for a carboxyl group.
  • the protecting group in the hydroxyl group which may have a protecting group, such as those in the substituent groups A and A1, is, for example, an acyl group such as a formyl group, an acetyl group, a benzoyl group; And lower alkoxymethyl groups such as a toxicoxymethyl group.
  • any substance that can be decomposed in a living body by some means to become a hydroxyl group can be a protecting group for the hydroxyl group.
  • the azolyl group containing no hetero atom other than the nitrogen atom in Q means a group derived from pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, indazole, benzoimidazole, and benzotriazole.
  • the compound formed by the ring G and the ring formed together with the carbon atom to which E and J are bonded is a spiro compound.
  • Rings formed together with the carbon atom to which E and J are bonded include cyclobutane, cyclopentane, Examples thereof include cyclohexane, oxysilane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, butyrolactone, and petyrolactam.
  • the substituent on these rings may be a hydroxyl group, a carboxyl group optionally having a protective group, a Cl to C4 alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group such as a hydroxymethyl group or a hydroxyethyl group.
  • M when M is a C1-C4 alkylene group, it means that a bicyclo ring formed of a ring K and a ring L is a bridged ring.
  • substituent on the ring L include a hydroxyl group, a carboxyl group optionally having a protective group, a Cl to C4 alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group such as a hydroxymethyl group-hydroxyethyl group, and a carboxy group.
  • Examples thereof include a C1 to C4 alkyl group carbonyl group which may be substituted with a carboxyl group such as a methyl group and a carboxyl group, a halogen atom such as fluorine and a chloro atom, and a vinyl group.
  • a substituent in the alkynyl group, alkenyl group or alkyl group which Y may have a substituent means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, C1-C4 alkyl groups such as Cl-C4 alkyl groups such as tert-butyl group, groups derived from cycloalkane such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, etc.
  • Cyclic groups such as C1-C4 alkoxy group, hydroxyl group, amino group optionally substituted with C1-C4 alkyl group, aziridine, azetidine, pyrrolidine-piperidine optionally substituted with hydroxyl group Amine, hydroxy Cl-C4 alkyl group, hydroxy Cl-C4 alkoxy group, carboxy alkoxy group, fluorine atom A halogen atom or the like is meant.
  • heteroaryl group in X examples include pyrrol, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, indazole, benzimidazole, benzozotriazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, benzothiadiazole, pyridine, pyrimidine, triazine, Examples include groups derived from quinoline, isoquinoline, naphthyridine, phthalazine and the like.
  • the pharmacologically acceptable salt includes, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, formate, acetate, maleate, and fumarate.
  • Organic acid salts such as acid, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate and toluenesulfonate can be mentioned.
  • the compound having an asymmetric atom in the present invention includes its optically active organism.
  • the present invention includes compounds that are metabolized in vivo to produce the compound of the present invention, and compounds that are produced by metabolizing the compound of the present invention.
  • phthalazine derivatives or their pharmacologically acceptable salts, or their hydrates have excellent oral absorption and long-lasting properties, so that they are not directly injected into the corpus cavernosum or genital area, but are transdermal or intravenous. Oral administration is possible, and it is desirable as a preventive and therapeutic agent for erectile dysfunction and a preventive and therapeutic agent for female sexual dysfunction or dysmenorrhea.
  • the dose of the compound of the present invention is not particularly limited, but is usually 5 / g_100 mg, preferably 10-1000 g, when used by intravenous administration per adult once, and when used by oral administration, 1 Use 1000 mg, preferably 5-10 Omg.
  • a method for producing the phthalazine derivative of the present invention or a similar compound of a pharmacologically acceptable salt thereof is described in W-9605176 (Patent Publication No. 8-225541), and the phthalazine derivative of the present invention is similarly prepared as follows. It is manufactured as follows.
  • A-D- (CH) mW (wherein 3 ⁇ 4A, D, R 3 , m and W have the same meaning as above.) ⁇ ). (Wherein, rings B, n and p have the same meanings as above.)
  • Hal means a halogen atom.
  • R 1 R 2 , 1 and X are as defined above.
  • the compound represented by the formula (X) is reacted with HY 2 in a solvent to obtain the formula ( ⁇ ).
  • the reaction solvent is preferably N-methyl-2-pyrrolidinone, but any solvent that does not participate in the reaction can be used. Good results can be obtained by using HY in excess of compound (X) or by using an organic base such as diisopropylethylamine or a salt such as potassium carbonate, sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate. There is.
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • HY 2 in which the amino group is protected is synthesized as follows, and the above-mentioned method requires deprotection after the end of the process. It is manufactured by
  • G1 represents a 4- to 8-membered amine ring
  • Q1 represents a pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl group or fluorine atom
  • Pro represents a nitrogen atom protecting group.
  • methyltriphenylsulfonium bromide is treated with a base such as potassium tert-butoxide or butyllithium, and reacted with a ketone compound represented by the formula (a) to obtain a compound represented by the formula (b).
  • the compound represented by can be obtained.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 to room temperature.
  • the compound (b) is reacted with trichloroacetyl chloride in a solvent such as getyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc. to react with the cyclobutane derivative (f) (or diacetyl chloride).
  • a solvent such as getyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.
  • Monoclonal mouth can be obtained by reacting with trichloroacetyl chloride and treating with acetic acid.) And then treating with a reducing agent such as zinc dust to obtain formula (g).
  • the cyclobutane non-isomer represented by the following formula can be obtained.
  • the reaction temperature is preferably from 10 to 50.
  • a lactone derivative represented by the formula (h) can be obtained. it can.
  • the reaction temperature is preferably in the range from room temperature to 40 ° C.
  • the compound (b) is treated with dichloroketene and diazomethane, the cyclopentenonone is obtained in the formula (f), and when the compound (g) is treated with diazomethane, the cyclopenenonone is obtained in the formula (g). Further treatment of this cyclopenone non-isomer with diazomethane gives a cyclohexanone isomer.
  • Furuoromechiru body Q 1 is a Furuoro atom in the compound represented by the treatment with potassium hydrogen fluoride with at Bu 4 ⁇ ⁇ ⁇ 2 F 3 exist 1 0 0 1 5 0 to standing under the formula (d) is obtained .
  • the compound (c) is treated with hydrogen pyridine in a solvent such as methylene chloride at 110 to 10 to give a fluoro compound represented by the formula (e).
  • the compound wherein Y is an alkynyl group, an alkenyl group or an alkyl group which may have a substituent can be produced by the following method.
  • Hal represents a halogen atom
  • R 8 represents an optionally substituted Cl-C4 alkyl group, or an optionally substituted cycloalkyl group or a cycloalkylalkyl group.
  • R 1 R 1 and X have the same meanings as defined above.
  • the reaction between the general formula (X) and the alkyne derivative is carried out by a catalytic amount of dichlorobistriphenylphosphine palladium (II), cuprous iodide and tertiary amine. It is performed at room temperature or under heating in the presence. Examples of the solvent used include dimethylformamide and 1-methylpyrrolidinone.
  • Tertiary amines used include triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, and dimethylaniline.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 150.
  • Conversion of the alkyne compound represented by the formula ( ⁇ ) to the alkene compound represented by the formula (XIV) and the alkane compound represented by the formula (XV) is carried out by catalytic reduction in the presence of a Lindlar catalyst or a Pd-C catalyst. Will be
  • a phthalazine derivative of Y 3 in which Y is an aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent is produced as follows.
  • Y 3 is a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, a phenyl group, or a furyl group which may have 3 to 3 substituents selected from the above-mentioned Substitution A,
  • Hal means a halogen atom.
  • R 2 , 1 and X are as defined above.
  • the reaction is carried out using a zero- or divalent palladium complex, and the 1-halogenoquinazoline derivative represented by the formula (X) is coupled with a boronic acid, dialkoxyborane or trialkyltin derivative of the corresponding aryl or heteroaryl group.
  • a boronic acid, dialkoxyborane or trialkyltin derivative of an aryl group or a heteroaryl group and a palladium complex are dissolved or suspended in a biphasic solvent of an organic solvent and an aqueous solution of sodium carbonate. Let react for 24 hours.
  • any palladium complex that promotes the reaction can be used, and tetrakis (triphenylphosphine) palladium is preferable.
  • the organic solvent any one that does not affect the reaction can be used, but xylene, toluene, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof is preferable. Manufacturing method 4
  • R 9 represents a hydrogen atom, a Cl-C4 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, an aryl C1-C4 alkyl group or a carboxy C1-C4 alkyl group, and R 1 Q represents Cl- A C4 alkyl group; R 1 R 2 , 1 and Y are as defined above)
  • Hal represents a halogen atom
  • Het 1 represents a heteroaryl group
  • RR 2 , 1 and Y represent the above.
  • halogen atom a bromine atom or an iodine atom is preferable.
  • a compound which is an azolyl group having no hetero atom other than a nitrogen atom is prepared by preparing a corresponding compound represented by the general formula (X) in advance, Performed according to 1.
  • the corresponding compound represented by the general formula (X) can be obtained, for example, by treating dimethyl 4-fluorofluorate with an azole containing no heteroatom other than a nitrogen atom to obtain dimethyl 4-azolylphthalate, followed by hydrazine After treatment to give 6-azolylyl-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, it is produced by the method disclosed in WO 96/05176.
  • the enzymatic activity of cGMP-PDE prepared from porcine platelets was measured using IM cGMP as a substrate in the presence of ImM EGTA according to the method of Tompson et al., And the test compound was dissolved in DMSO and added to the reaction mixture to measure the inhibitory activity. did. The final concentration of DMSO in the reaction solution was 1% or less.
  • the preparation of cGMP-PDE was performed as follows. The platelets were added to buffer A (20 mM Tris / HCl, 2 mM magnesium acetate, 10 mM 2-mercaptoethanol, 0. ImM EGTA, pH 7.4) and sonicated.
  • the suspension was centrifuged at 100,000 ⁇ g for 60 minutes, and the obtained supernatant was applied to a DEAE-Toyopearl 650S (Toso, Tokyo, Japan) column. After washing the column with Buffer A, the column was eluted with Buffer A 0.075-0.25M NaCl gradient to obtain a cGMP-PDE fraction. The obtained fraction was dialyzed, concentrated and stored.
  • a NZW heron (about 3.0 kg) was killed by intravenous administration of pentovalpital (50 mg / kg), and the penis was removed. After excision, the corpus cavernosum was exposed except for surrounding tissues such as the white membrane, and a specimen of about 10 X 1.5 X 1.5 MI was prepared.
  • the specimens of 1 OML in 37 Krebs Henseleit solution NaCl: 118.4mM, KC1: 4.7mM , CaCh: 2.5mM, MgSO 1.3mM, KH 2 P0 4: 1.2mM, NaHC0 3:. 25 OmM, glucose: 11 OmM, EDTA: 0.026mM, indo met acin: 0.
  • the relaxation caused by the addition of nitroprusside on the chart was measured using a digimatic carrier with the tension generated when papaverine was added as a baseline, and the relaxation rate was determined.
  • the numerical values in the table are shown for the relaxation rate after the addition of nitropsid in the samples pretreated with the compounds of 3, 30 and 300 nM, and the average value of two cases is described.
  • the E Cs o value indicates the concentration of the compound that causes 50% relaxation with respect to the contraction induced by phenylephrine, and was calculated by regression analysis from the relaxation curves of two cases.
  • Nitric oxide generated from nitroprusside activated guanylate cyclase, promoting the production of cGMP from GTP and relaxing the corpus cavernosum.
  • PDE5 inhibitors enhanced this relaxation by suppressing the degradation of cGMP.
  • the compound of the present invention has a PDE5 inhibitory effect, and enhances the relaxation effect of nitroprusside in a penis corpus cavernosum extirpated from egrets in a concentration-dependent manner. That is, the compound of the present invention is useful as an agent for preventing and treating erectile dysfunction. Production Examples and Examples are shown to facilitate understanding of the present invention, but it goes without saying that the present invention is not limited to these compounds.
  • the obtained free form was suspended in ethanol-aqueous ethanol-acetate, and a 1N aqueous hydrochloric acid solution was added thereto to dissolve the mixture by heating. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration to give 860 mg of the title compound as a yellow powder.
  • the title compound was obtained by using 4-hydroxymethylpiperidine instead of 3-hydroxymethylpiperidine of Production Example 5.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Production Example 7, except that N-methyl- [2- (2-pyridyl) ethyl] amine was used instead of N-methyl-[(2-pyridyl) methyl] amine.
  • 1-Chloro-4- (3-chloro-4-methoxybenzyl) amino-6-cyanophthalazine 1.Og and 423mg of 4-methoxyphenylboronic acid, 30mL of toluene, 30mL of tetrahydrofuran, 30mL of 2M sodium carbonate aqueous solution
  • 423 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) was added, and the mixture was stirred at 80 for 2 hours and at 100 at 15.5 hours.
  • the reaction solution was returned to room temperature, and an aqueous solution of ammonium chloride and ethyl acetate were added thereto for extraction.
  • the organic layer was washed with aqueous ammonia, water, and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography.
  • the obtained coupling product was dissolved in ethyl acetate and a 4N solution of ethyl acetate in hydrochloric acid was added.
  • the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 460 mg of the title compound as a yellow powder.
  • N- (4-methoxy-3-vinylbenzyl) furimide was dissolved in 50 mL of tetrahydrofuran, 0.1 g of 10% Pd-C was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 40 minutes. The mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.55 g of N- (3-ethyl-4-methoxybenzyl) phthalimide.
  • 1,4-Dichlorophthalazine-6-carbonitrile and 3-octabutyl-4-methylbenzylamine are less polar by stirring at room temperature in trimethyl-2-pyrrolidinone in the presence of DBU
  • the title compound was obtained as a product.
  • tert-butyl octane-6-carboxylate (4.25 g) was dissolved in 30 L of dimethylformamide, and 5.38 g of imidazole sodium was added. The mixture was stirred for 3 hours and 40 minutes. After cooling, ethyl acetate was added to the reaction solution, washed three times with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and subjected to silica gel column chromatography to obtain 4.93 g of tert-butyl 4-hydroxy-4- (1H-triimidazolylmethyl) -1-piperidinecarboxylate.
  • Toloxa-6-azaspiro [2.5] octane-6-carboxylate (5 g) was added with potassium hydrogen fluoride (3.2 g) and tetra-n-butylammonium dihydrodientfluoride (610 mg). Stirred at 20 for 7 hours. After cooling, methylene chloride was added, and the mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain 4.7 g of the title compound.
  • DBU was added to a mixture of 1,4-dichloro-6- (1 ⁇ -topyrazolyl) phthalazine 8 g, 3-chloro-4-methoxybenzoylamine hydrochloride 9.5 g, and trimethyl-2-pyrrolidinone 30 mL. 14 mL was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was further stirred at 60 for 3 hours.
  • the reaction solution was cooled to ot :, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with water and saturated saline.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.6 g of the title compound as a less polar product.
  • tert-butyl 4-aryl-4-hydroxyditopiperidinecarboxylate for 15.9 s.
  • 9.83 g of tert-butyl 4-aryl-4-hydroxy-topiperidinecarboxylate is dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran-water (9: 1), and osmium tetroxide tert-butyl alcohol solution (2.5 w, 2 ml) and N 6.68 g of -methylmorpholine-N-year-old oxide was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and water, washed with a saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-methanol) to give tert-butyl 4- (2,3-dihydroxypropyl) -4-hydroxy -Tert-butyl topiperidinecarboxylate was obtained in an amount of 9.11 lg.
  • the adsorbed silica gel is packed in a non-adsorbed silica gel column, purified with hexane-ethyl acetate, and purified with 4- [2- (benzyloxy) -3-hydroxypropyl] -4-hydroxy-1-piperidinecarboxylic acid tert- 547 mg of butyl was obtained.
  • the catalyst was filtered from the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-methanol) to give 3-hydroxy-toxa-8-azas. 4.27 g of tert-butyl pyro [4.5] decane-8-carboxylate was obtained.
  • Nonane-7-ol 10.0 g was dissolved in tetrahydrofuran 100 ml, and triethylamine 10.7 ml, acetic anhydride 7.2 ml and 0.77 g of 4-dimethylaminopyridine was added, and the mixture was stirred overnight at 5 (TC.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, and the mixture was filtered through alumina. The filtrate was concentrated and then subjected to alumina column chromatography.
  • Lithium aluminum hydride (1.0 g) was suspended in 100 ml of tetrahydrofuran, and a solution of 7.00 g of 3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonan-9_one dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran was added dropwise under ice cooling. . After stirring for 50 minutes, 1.0 ml of water, 1.0 ml of 15% aqueous sodium hydroxide solution and 3.0 ml of water were sequentially added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature. After filtering the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 7.08 g of a pale yellow oil.
  • Lithium aluminum hydride 1. Og is suspended in 30 ml of tetrahydrofuran and, under ice-cooling, 3.24 g of (ant i) -methyl (3-azabicyclo [3.3.1] non-9-yl) acetate is added to 25 ml of tetrahydrofuran. The suspension was added dropwise. After stirring for 35 minutes, 1.0 ml of a 1.0% aqueous solution of sodium hydroxide and 3.0 ml of water were sequentially added to the reaction solution, followed by stirring at room temperature. Celite and anhydrous sodium sulfate were added, the mixture was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained free compound was dissolved in ethyl acetate, a 4 N ethyl acetate monohydrochloride solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 880 mg of the title compound as a yellow powder.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Production Example 10 except that phenylboric acid was used instead of methoxyphenylboric acid.
  • Zinc powder 106.1 g in a mixture of 62.5 g of tert-butyl 1,1-dichloro-2-oxo-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate and 500 mL of a saturated methanol solution of ammonium chloride was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 20 minutes and filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, 1N hydrochloric acid in ethyl acetate was added, and the organic layer was separated. The extract was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered.
  • the reaction solution was returned to room temperature, partitioned between ethyl acetate and water, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the combined ethyl acetate layers were washed successively with water (5 times) and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the crude crystals obtained were crushed and washed in diethyl ether to obtain 4.86 g of yellow crystals, which were dissolved in 150 ml of ethanol, and 4N hydrogen chloride-dioxane was obtained.

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Description

誘導体および勃起機能不全症治療剤 産業上の利用分野
本発明は、 誘導体に関する。 更に詳しくは男性の勃起機能不全症 予防 ·治療剤ならびに女性の性的機能不全または月経困難症の予防 ·治療剤に 関する。 従来技術
勃起機能不全症の潜在的患者は、 我が国においては約 300万人といわれて、 米国においては 2000万人で 50代の男性の 15 %、 60代の男性の約 1 / 3が本 疾患に該当すると報告されている。 高齢化社会を迎え、 セックスが快楽、 情動 行動と考えられ、 より高質な生活が求められる中で、 今後勃起機能不全症は医 療上の問題だけでなく、 社会的な問題になることが予想される。 本疾患は、 陰 茎そのものの神経、血管、筋肉あるいは性ホルモンなどの障害による器質性と、 精神的あるいは心理的原因などによる機能性 （心因性） の二つに分類される。 勃起には、 陰茎動脈血流の増加、 陰茎静脈からの血液漏出の抑制、 および海綿 体組織の弛緩の三条件が必要とされ、 いずれかひとつでも阻害されると勃起機 能不全が起こる。
現在、 泌尿器科で実施されている勃起機能不全症の治療法は、 薬物療法と陰 茎補綴具による手術的陰茎補綴法である。
薬物療法として、 塩酸パパべリンやプロスタグランジン E1 の陰茎海綿体内 への注射などが可能であるが、 日本では患者自身で注射はできず、 セックスの たびに医者に行くことができないため、 現在ではあまり行われていない。 さら に、 塩酸パパべリンの注射は稀ではあるが、 陰茎持続勃起症という痛みを伴う 症状を起こすことがある。 このように、 現在ある薬物による治療法は実用的で なく、 臨床上、 実用性の高い薬物療法が切望されている。 1984年、 バウマン （Bowman) とドルモンド （Drummond) はゥシの陰茎後 引筋において、 選択的なサイクリック GMPホスフォジエステラーゼ阻害薬、 M&B22948 (ザプリナスト） が組織中のサイクリック GMP を増加し、 弛緩す ること 報告した (Cyclic GMP mediates neurogenic relaxation in the bovine retractor penis muscle, Br. J. Pharmacol., 81, 665-674, 1984)。 その後、 他の研究 者により、 組織中のサイクリック GMP を増加することによる陰茎海綿体の弛 緩作用について報告が相次いで行われた （Int. J. Impotence Res., 4, 85-93, 1992 ； J. Urol., 147, 1650-1655, 1992； N. Engl. J. Med., 326, 90-94, 1992) 0 しか し、 これらの研究で使用されている化合物は、 作用が弱いなど、 臨床上使用す るには満足のいくものではない。
ホスホジエステラーゼ タイプ 5の阻害剤は女性の性的機能障害にも有効で のる。
ホスホジエステラーゼ タイプ 5の阻害作用を有するフタラジン誘導体は W 0 9 6 0 5 1 7 6 (特許公開公報平 8— 2 2 5 5 4 1 ) に開示されているが、 窒素原子含有スピロ化合物、 ビシクロ環および 6員式へテロ環誘導体に関する 開示はなく、 また勃起機能不全症予防 ·洽療に関する記載は全く無い。 発明の開示
種々検討重ねた結果、 一般式 （I) に示すフタラジン誘導体がサイクリック GMP の分解酵素であるホスホジエステラーゼ タイプ 5に対し高い選択性と 強力な阻害作用を有し、 かつ陰茎海綿体に対し強力な弛緩作用を示すと共に、 生体内での利用率は上昇し、 また高い安全性を有することを見出し本発明を完 成した。 '
本発明は特開平 8— 2 2 5 5 4 1に具体的に開示されていないフタラジン誘 導体および全く示唆されていないフタラジン誘導体、 さらには一部の誘導体の 製造方法に関するものである。
一般式 （I) で示されるフタラジン誘導体または薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。
Figure imgf000005_0001
式中、
R 'および R 2は同一または相異なって、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置 換されていてもよい C1 〜 C4 アルキル基、 水酸基、 ハロゲン原子で置換され ていてもよい CI〜C4アルコキシ基またはシァノ基を意味する。
X はシァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 チォカルバモイル基、 C1 〜 C4 アルキル基 ·ァリール CI ~ C4アルキル基またはカルボキシ C1〜 C4アルキ ル基で置換されていてもよいヒドロキシィミノ基、 または下記置換基群 A か ら選ばれる 1 ~ 3個の置換基で置換されていてもよいへテロアリール基を意味 する。
Yは
i)式 （Π) で示される基、
Figure imgf000005_0002
(式中、 環 A はメチル基で置換されていてもよく、 二重結合を有していても よい 4〜 S員式ァミン環を、 Dは単結合または酸素原子を、 R 3は水素原子、 C1 〜 C4アルキル基またはハロゲン原子を、 mは 0または 1〜3の整数を意味す る。 W はァミノ基、 水酸基、 シァノ基、 保護基を有していてもよいカルボキ シル基または C1〜 C4アルコキシ基を意味する。 )
ii)式 （III) で示される基、
Figure imgf000005_0003
(式中、環 Bは二重結合を有していてもよい 4〜 8員式ァミン環を、 nおよび p は同一または相異なって 0または 1〜 3の整数を意味する。）
iii)式 （IV) で示される基、
Figure imgf000006_0001
(式中、 環 Gは二重結合を有していてもよい 4 〜 8員式アミン環を示し、 E は水酸基、 ハロゲン原子、 C1 〜 C4アルキル基または C1 〜 C4アルコキシ基 を、 Jは式- (CHR 4)q- Qを示し、 式中、 R 4は水素原子または CI〜C4アルキル 基を、 Qは水酸基、ハロゲン原子、保護基を有していてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基または窒素原子以外のへテロ原子を含まないァゾリル基を、 q は 0または 1〜4の整数を意味する。 または Eと Jは結合している炭素原子と 一緒になつて 3から 6員式の環を形成してもよく、 この環はへテロ原子を有し ていてよい。 またこの環は置換基を有していてもよい。）
iv)式 （V) で示される基、
Figure imgf000006_0002
(式中、 M は単結合、 または水酸基 ·カルボキシル基 · C1 〜 C4 アルキル基 または C1〜 C4アルコキシ基で置換されていてもよい C1〜 C4アルキレン基 を意味する。 環 Kは M と一緒になつて 5ないし 8員式アミン環を意味する。 環 L は置換基を有していてもよく、 酸素原子を有していてもよい、 5〜8員 式アルキル環を示す。）
V) 式 （VI) で示される基、
Figure imgf000006_0003
(式中、 環 P は 5〜7員式ァミン環、 R 5は水素原子、 またはハロゲン原子、 水酸基またはカルボキシル基で置換されていてもよい C1 〜 C4 アルキル基を 意味する。）
vi)置換基を有していてもよい、 アルキニル基、 アルケニル基またはアルキル 基、
vii)下記置換基群 Aから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよいフ ェニル基、 または、
viii) 下記置換基群 A から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい ピリジル基、 ピリミジル基、 チェニル基、 チアゾリル基またはフリール基を意 味する。
(置換基群 A) ハロゲン原子 ·シァノ基 ·ニトロ基または水酸基で置換されて いてもよい C1 〜 C4 アルキル基、 ハロゲン原子 ·シァノ基 ·ニトロ基または 水酸基で置換されていてもよい C1〜 C4アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 保護基を有していてもよいカルボキシル基、保護基を有していてもよい水酸基、
；低級アルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル基、 ハロゲン原子、 C1 〜 C4ァシル基 · C1〜 C4アルキルスルホニル基または置換基を有していても よいァリ一ルスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基。
1は 1〜3の整数を意味する。
但し、 1力 1または 2、 Xがシァノ基、 ニトロ基またはクロ口原子、 R 1がク ロロ原子、 R 2がメトキシ基、 環 Aが 5または 6員式ァミン環、 Dが単結合、 m が 0で Wが保護基を有していてもよいカルボキシル基または C1〜 C4アルコ キシ基の場合； 1が 1、 R 1がクロ口原子、 R 2がメトキシ基、 環 Aが飽和の 5 または 6員式ァミン環、 Dが単結合で Wが水酸基の場合； 1が 1で環 Bが 5 または 6員式アミン環で nおよび pが共に 0の場合； 1が 1で Eおよび Qが水 酸基で、 qが 0の場合；および 1が 1で Xがク口口原子で Yがメトキシ基で置 換されたフエニル基である場合を除く。
さらに、 以下の一般式 （VII) も陰茎海綿体に対し強力な弛緩作用を示すと 共に、 生体内での利用率は上昇し、 また高い安全性を有することを見出して、 本発明を完成させた。 一般式 （νπ) で示されるフタラジン誘導体または薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物を有効成分とする勃起機能不全症治療剤。
Figure imgf000008_0001
式中、 Γ は 1〜3の整数を意味する。 R 6はハロゲン原子、 ハロゲン原子で 置換されていてもよい Cl〜 C4アルキル基またはシァノ基を意味する。
X'はシァノ基、 ニトロ基またはハロゲン原子を意味する。
Y'は
i)式 （vm) で示される基、
(vm)
Figure imgf000008_0002
(式中、 環 A1は 5または 6員式ァミン環を、 mlは 0または 1〜3の整数を意 味し、 Zはァミノ基、 保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していて もよいカルボキシル基、 Cl〜 C4アルコキシ基またはシァノ基を意味する。） ii)式 （K) で示される基、
Figure imgf000008_0003
(式中、 環 B lは 5または 6員式ァミン環を、 n lおよび piは 0または 1〜3の 整数を意味する。）
iii)モルホリノ基または硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリノ基、 iv)下記置換基群 A1から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいフ ェニル基、
V) 下記置換基群 A1から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいピ リジル基、 ピリミジル基、 チェニル基またはフリール基であるへテロアリール 基、 または、 vi)式- N(R 7)-(CH 2)s-Het
(式中、 R 7は低級アルキル基を、 Hetは下記の置換基群 A 1から選ばれる 1か ら 3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基またはピリミジル基を意味 する。 sは 0または 1〜3の整数を意味する。） を意味する。
(置換基群 A1 ) ハロゲン原子 · シァノ基 ·ニトロ基または水酸基で置換され ていてもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子 ·シァノ基 .ニトロ基または水酸 基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 保護基を 有していてもよいカルボキシル基、 保護基を有していてもよい水酸基、 低級ァ ルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル基、 ハロゲン原子、 アルキル基 •アルコキシ基 ·ハロゲン原子またはアミノ基フエニル基。
本発明は、 一般式 （X)
Figure imgf000009_0001
(式中、 Halはハロゲン原子を意味し、 R R 2、 1および Xは前記を意味す る。） と式 Y 3-B(OH)2 (式中、 Y 3は前記置換基群 A 1から選ばれる置換基を有 していてもよいフエニル基、 ピリジル基、 ピリミジル基、 チェニル基またはフ リル基を意味する。） とを反応させて一般式 （XI)
Figure imgf000009_0002
(式中、 X、 Y R R 2および 1は前記を意味する。） を製造する方法を提供 する。
本発明は、 上記一般式 （I) で示されるフタラジン誘導体または薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの水和物を有効成分とする勃起機能不全症の予防 •治療剤を提供する。 又は、 上記一般式 （I) 又は （νπ) で示されるフタラジ ン誘導体または薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物を有効成分と する女性の性的機能不全または月経困難症の予防 ·治療剤を提供する。
本発明は、 薬理上または臨床上有効量の上記一般式 （I) 又は （XI) で示さ れるフ夕ラジン誘導体または薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物 および薬理学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、 上記一般式 （I) または （νπ) で示されるフタラジン誘導体また は薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物の薬理上または臨床上有効 量を勃起機能不全症または女性の性的機能不全または月経困難症を患う患者に 投与することにより、 勃起機能不全症または女性の性的機能不全または月経困 難症を予防 ·治療する方法または用途を提供する。
本発明で示される定義において、 X、 R '、 R 2、 R 3、 R 4、 R E、 Q、 置 換基群 Aおよび Al等に見られるハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子を意味する。
R 1 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 7、 置換基群 Aおよび Al等にみられる Cl 〜 C4アルキル基とは、 炭素数 1-4の直鎖状または分枝状のアルキル基、 例えば メチル， ェチル、 n-プロピル、 イソプロピル、 n-ブチル、 イソブチル、 1-メチ ルプロピル、 tert-ブチルを意味する。 R R 2、 および置換基群 Aおよび A l 等にみられる C l〜 C4アルコキシ基とは、 上記 C l〜 C4アルキル基から誘導さ れる基を意味する。 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基などを意 味する。
Q、 W、 置換基群 Aおよび A 1等にみられる保護基を有していてもよいカル ボキシル基における保護基とは、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 tert-ブチル基 等の低級アルキル基や P-メトキシベンジル、 P-ニトロベンジル、 3, 4-ジメトキ シベンジル、 ジフエニルメチル、 トリチル、 フエネチル等の置換基を有してい てもよいフエニル基で置換された低級アルキル基、 2， 2, 2-卜リクロロェチル、 2-ョードエチルなどのハロゲン化低級アルキル基、 ビバロイルォキシメチル、 ァセ卜キシメチル、 プォピオニルォキシメチル、 プチリルォキシメチル、 バレ リルォキシメチル、 1-ァセ卜キシェチル、 2-ァセ卜キシェチル、 1 -ビバロイル ォキシェチル、 2-ビバロイルォキシェチルなどの低級アルカノィルォキシ低級 アルキル基、 パルミトイルォキシェチル、 ヘプタデカノィルォキシメチル、 1- パルミトイルォキシェチルなどの高級アルカノィルォキシ低級アルキル基、 メ トキシカルボニルォキシメチル、 1-ブトキシカルボニルォキシェチル、 1- (ィ ソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル等の低級アルコキシカルボニルォキシ 低級アルキル基、 カルボキシメチル、 2-カルボキシェチルなどのカルボキシ低 級アルキル基、 3-フタリジル等のへテロアリール基、 4-グリシルォキシベンゾ ィルォキシメチルなどの置換基を有していてもよいベンゾィルォキシ低級アル キル基、 （5-メチル -2-ォキソ -1, 3-ジォキソレン- 4-ィル） メチルなどの （置換ジ ォキソレン） 低級アルキル基、 1-シクロへキシルァセチルォキシェチルなどの シクロアルキル置換低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、 1-シクロへキシ ルォキシカルボ二ルォキシェチルなどのシク口アルキルォキシカルボ二ルォキ シ低級アルキル基などを挙げることができる。 要するに生体内で何らかの手段 で分解されて、 カルボン酸となりうるものであれば、 いかなるものもカルボキ シル基の保護基となり得る。
また、 置換基群 Aおよび A1等にみられる保護基を有していてもよい水酸基 における保護基とは、 例えばホルミル基、 ァセチル基， ベンゾィル基等のァシ ル基； 2-メ卜キシェトキシメチル基などの低級アルコキシメチル基等を挙げる ことができる。 要するに生体内で何らかの手段で分解されて、 水酸基となりう るものであれば、 いかなるものも水酸基の保護基となり得る。
Qにおける窒素原子以外のへテロ原子を含まないァゾリル基とはピロール、 ピラゾール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 インダゾール、 ベ ンゾイミダゾール、 ベンゾトリアゾールから導かれる基を意味する。
式 （IV) において、 Eと Jとが結合している炭素原子と一緒になつて形成す る環と環 Gとでできる化合物はスピロ化合物である。 Eと Jとが結合している 炭素原子と一緒になつて形成する環としては、シクロブタン、シクロペンタン、 シクロへキサン、 ォキシラン、 テ卜ラヒドロフラン、 テトラヒドロピラン、 ブ チロラクトン、 プチロラクタムなどを挙げることができる。 また、 これらの環 上の置換基としては、 水酸基、 前記の保護基を有していてもよいカルボキシル 基、 ヒドロキシメチル基 · ヒドロキシェチル基等の水酸基で置換されていても よい Cl〜 C4アルキル基、 カルボニル基、 フッ素 · クロ口原子等のハロゲン原 子などを挙げることができる。
. 式 （V) において、 Mが C1〜C4アルキレン基である場合に環 Kと環 Lで形 成されビシクロ環は架橋環であることを意味する。 環 L上の置換基としては、 水酸基、 前記の保護基を有していてもよいカルボキシル基、 ヒドロキシメチル 基 - ヒドロキシェチル基等の水酸基で置換されていてもよい Cl〜 C4アルキル 基、 カルボキシメチル基 ·カルボキシェチル基等のカルボキシル基で置換され ていてもよい C l ~ C4アルキル基カルボニル基、 フッ素 ·クロ口原子等のハロ ゲン原子、 ビニル基等を挙げることができる。
Yが置換基を有していてもよい、 アルキニル基、 アルケニル基またはアルキ ル基における置換基とは、 メチル基 ·ェチル基 ·プロピル基 ·イソプロピル基 •ブチル基 ·ィソブチル基 · sec-ブチル基 · tert-ブチル基などの Cl〜 C4アル キル基、 シクロプロパン ·シクロブタン · シクロペンタン ·シクロへキサン等 のシクロアルカンから導かれる基、 メトキシ基 ·エトキシ基 ·プロポキシ基な どの、前記 C 1〜C4アルキル基から誘導される C 1〜C4アルコキシ基、水酸基、 C 1〜 C4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、 水酸基で置換されていて もよいアジリジン，ァゼチジン、 ピロリジン - ピぺリジンなどの環状ァミン、 ヒドロキシ C l〜 C4アルキル基、 ヒドロキシ C l〜 C4アルコキシ基、 カルボキ シアルコキシ基、 フッ素原子 ·クロ口原子等のハロゲン原子等を意味する。
Xにおけるヘテロァリール基としては、 ピロ一ル、 ピラゾール、 イミダゾー ル、 トリァゾ一ル、 テトラゾール、 インダゾール、 ベンゾイミダゾール、 ベン ゾ卜リアゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 チアジアゾール、 ベンゾチア ジァゾ一ル、 ピリジン、 ピリミジン、 トリァジン、 キノリン、 イソキノリン、 ナフチリジン、 フタラジンなどから導かれる基を挙げることができる。 本発明において、 薬理学的に許容される塩とは、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 蟻酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フ マル酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエン スルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。
本発明において不斉原子を有する化合物はその光学活性生体も本発明に包含 されることは言うまでもない。
さらに、 本発明には生体内で代謝されて本発明化合物を生成する化合物およ び本発明化合物が代謝されて生成する化合物も含まれる。
これらのフタラジン誘導体またはその薬理的に許容される塩、 またはそれら の水和物は経口吸収性および持続性にすぐれているので、 陰茎海綿体または陰 部へ直接注射するなく、経皮、静脈内および経口投与による治療が可能であり、 勃起機能不全症予防 ·治療剤、 および女性の性的機能不全または月経困難症の 予防 ·治療剤として望ましいものである。
本発明化合物の投与量は、 特に限定されないが、 通常成人 1回あたり、 静脈 内投与により使用する場合は、 5 / g_ 100mg、 好ましくは 10— 100 0 gを、 経口投与により使用する場合は、 1一 1000mg、 好ましくは 5 - 10 Omgを用いる。
製造方法 1
本発明フタラジン誘導体またはその薬理的に許容される塩の類似の化合物の 製造方法は W〇 9605176 (特許公開公報平 8— 225541 ) に記載さ れており、 本発明フタラジン誘導体も同様にして以下のよう製造される。
Figure imgf000013_0001
¾中、 γ2は、
り A -D-(CH)m-W (式中、 ¾A、 D、 R3、 mおよび Wは前記を意味する。 ） ϋ) . (式中、 環 B、 nおよび pは前記を意味する。 ）
Figure imgf000014_0001
iii) -N G (式中、 環 G、 Eおよび Jは前記を意味する。 ）
IV> -N KM L) (式中、 ¾：、 SLおよ U¾lは前記を意味する。 ）
) (式中、 ¾pおよび R5は前記を意味する。 ）
Figure imgf000014_0002
Halはハロゲン原子を意味する。 R1 R2、 1およ^ Xは前記を意味する。 式 （X) で示される化合物を溶媒中 HY 2と反応させて式 （ΧΠ) を得る反応 である。 反応溶媒は N-メチル -2-ピロリジノンなどが好ましいが、 反応に関与 しないあらゆる溶媒を用いることができる。 HY は化合物 （X) に対して過剰 量用いるか、 あるいは、 ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基、 炭酸力 リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウムなどの塩を用いることにより、 良い結果が得られることがある。 反応温度は、 室温から溶媒の沸点であるが、 好ましくは 1 0 0で以上に加熱する。
WO 9 6 0 5 1 7 6 (特許公開公報平 8— 2 2 5 5 4 1 ) に記載のない W がシァノ基である化合物の製造に必要な HY 2の合成は次のように行われる。
Figure imgf000015_0001
D— (CH)nr-CN
Figure imgf000015_0002
脱保護
本
i)SOC)2
u)NaCN
Figure imgf000015_0003
また、 上記公報には具体的な記載のない、 前記定義における Wがァミノ基 の場合はァミノ基が保護基された HY 2を下記のように合成し、 上記は工程終 了後脱保護することにより製造される。
Figure imgf000015_0004
雌護
Figure imgf000015_0005
99/42 52 P 一般式 （I) において Yが一般式 （IV) および一般式 （V) である場合の ΗΥ 2は、 W0 9 8 0 6 7 2 0に開示されている化合物を用いるか、 またそこに開 示されている方法を利用することにより製造することができる。
1 ) 例えば、 一般式 （IV) で示される一部の化合物は以下の方法により製造 される。
Figure imgf000016_0001
(d) (式中、 G1は 4〜 8員式ァミン環を、 Q1はピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾ リル、 卜リアゾリル、 テトラゾリル、 インダゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 ベ ンゾトリァゾリル基またはフッ素原子を、 Pro は窒素原子の保護基を意味す る。）
トルエン、 キシレン、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 メチル卜リフエニル スルホニゥムブロミドをカリウム tert -ブトキシド、 ブチルリチウム等の塩基で 処理し、 式 （a) で示されるケトン体と反応させると、 式 （b) で示される化合 物を得ることができる。 反応温度は— 7 8でから室温が好ましい。
化合物 （b) にジェチルエーテル、 ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン 等の溶媒中で卜リクロロァセチルク口リドと反応させてジク口口シクロブ夕ノ ン体（f) (またはジァセチルクロリ ドと反応させるとモノクロ口体が得られる。 このモノクロ口体はトリクロロアセチルクロリ ドと反応後、 酢酸で処理しても 得られる。） を得た後、 亜鉛末等の還元剤で処理することにより式 （g) で示 されるシクロブ夕ノン体を得ることができる。 反応温度は 1 0から 5 0でが好 ましい。 化合物 （g) をジクロロメタン等の溶媒中炭酸水素ナトリウム等の存 在下に、 3-クロ口過安息香酸等の過酸化物を作用させると、 式 （h) で示され るラクトン体を得ることができる。 反応温度としては室温から 4 0 °Cの範囲が 好ましい。 化合物 （b) をジクロロケテンおよびジァゾメタンで処理すると式 (f) においてシクロペン夕ノン体が、 また化合物 （g) をジァゾメタンで処理 すると式 （g) においてシクロペン夕ノン体が得られる。 またこのシクロペン 夕ノン体をさらにジァゾメタンで処理するとシクロへキサノン体が得られる。 化合物 （b) を溶媒中フ夕ル酸モノ過酸マグネシウム等の過酸で処理すると 式 （c) で示されるエポキシド体が得られる。 このエポキシド体 （c) をジメチ ルホルムアミド等の溶媒中、 ヘテロ原子として窒素原子のみからなるァゾ一ル のナトリウム塩と反応させると、 対応する式 （d) で示される化合物 （Q1が イミダゾリル基、 1-トリァゾリル基等） が得られる。 また、 Bu 4 Ν· Η 2 F 3存 在下に 1 0 0から 1 5 0ででフッ化水素カリウムで処理すると式 （d) で示さ れる化合物において Q 1がフルォロ原子であるフルォロメチル体が得られる。 一方、 化合物 （c) を一 1 0から 1 0 で塩化メチレン等の溶媒中フッ化水 素ピリジンと処理すると、 式 （e) で示されるフルォロ体が得られる。
2 ) 一般式 （V) で示されるの化合物のうち、 Mが水酸基で置換されているメ チレンの場合は、 例えば以下の方法により製造される。
Figure imgf000018_0001
還元 · ァシルイ匕
Figure imgf000018_0002
脱 Oァシル化
Figure imgf000018_0003
環 Lが酸素原子を含む場合も同様に製造することができる, 製造方法 2
一般式 （I) において、 Y が置換基を有していてもよいアルキニル基、 アル ケニル基、アルキル基である化合物は以下の方法により製造することができる。
還元
Figure imgf000019_0001
(式中、 Halはハロゲン原子を、 R 8は置換基を有していてもよい C l〜 C4ァ ルキル基、 または置換基を有していてもよいシクロアルキル基またはシクロア ルキルアルキル基を意味する。 R 1 R 1および Xは前記を意味する。） 一般式 （X) とアルキン誘導体との反応は、 触媒量のジクロロビストリフエ ニルホスフィンパラジウム (II)とヨウ化第一銅および 3級ァミン存在下で室温あ るいは加熱下で行われる。 使用される溶媒としてはジメチルホルムアミドまた は 1-メチルピロリジノンなどを挙げることができる。 使用する 3級ァミンとし てはトリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 ジメチルァニ リンなどである。 反応温度は 0〜150 が好適である。 式 （ΧΠΙ) で示されるアルキン化合物から式 （XIV) で示されるアルケン化 合物および式 （XV) で示されるアルカン化合物への変換はリンドラー触媒や Pd-C触媒存在下に接触還元等により行われる。
製造方法 3
また、 Yが置換基を有していてもよいァリール基またはへテロアリール基で ある Y3のフタラジン誘導体は以下のようにして製造される。
Figure imgf000020_0001
( Y3は前記置換 Aから選ばれるュ〜 3個の置換基を有していてもよい フエニル基、 ピリジル基、 ピリミジル基、 チェニル基またはフリル基を、
Halはハロゲン原子を意味する。 、 R2、 1およぴは X前記を意味する。 ） 反応は 0価または 2価のパラジウム錯体を用い、 式 （X) で示される 1-ハロ ゲノキナゾリン誘導体と対応するァリール基またはへテロアリール基のボロン 酸、 ジアルコキシボランまたはトリアルキルスズ誘導体を力ップリングさせる ことにより行われる。 ァリール基またはへテロアリール基のボロン酸、 ジアル コキシボランまたは卜リアルキルスズ誘導体とパラジウム錯体を有機溶媒と炭 酸ナトリウム水溶液の二相系溶媒に溶解または懸濁し、 窒素気流下、 室温から 溶媒の沸点でおよそ 1一 24時間反応させる。 パラジウム錯体としては反応を進 行させるあらゆるパラジウム錯体を用いることができるが、 テトラキス （トリ フエニルフォスフィン） パラジウムなどが好ましい。 有機溶媒としては反応に 影響を与えないあらゆるものを用いることができるが、 キシレン、 トルエン、 テ卜ラヒドロフラン、 またはそれらの混合溶媒が好ましい。 製造方法 4
一般式 （I ) において、 Xがシァノ基である化合物 （XVII) を用いて公知の 反応を組み合わせ、下記の反応式中に示される化合物を製造することができる。
Figure imgf000021_0001
(式中、 R 9は水素原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい Cl~ C4アル キル基、 ァリール Cl〜 C4アルキル基またはカルボキシ C l〜 C4アルキル基を 意味し、 R 1 Qは Cl〜 C4アルキル基を意味する。 R 1 R 2、 1および Yは前記 を意味する。）
製造方法 5
一般式 （I ) において、 Xがへテロァリール基である一部の化合物について は、 製造方法 3と同様の方法で製造することができる。
Figure imgf000022_0001
(式中、 Hal はハロゲン原子を、 Het 1はへテロァリール基を意味し、 R R 2、 1および Yは前記を意味する。）
ハロゲン原子としてはブロム原子またはヨウ素原子が好ましい。
また、 一般式 （I ) において、 窒素原子以外のへテロ原子を有しないァゾリ ル基である化合物の製造は、 あらかじめ対応する一般式 （X) で示される化合 物を製造した後、 前記製造方法 1に準じて行われる。 対応する一般式 （X) で 示される化合物は、 例えば、 4-フルオロフ夕ル酸ジメチルを窒素原子以外のへ テロ原子を含まないァゾールと処理して 4-ァゾリルフタル酸ジメチルを得、 続 いてヒドラジンと処理して 6-ァゾリリレ -2， 3-ジヒドロ- 1， 4-フタラジンジオンを 得た後、 W0 9 6 0 5 1 7 6に開示の方法により製造される。
製造方法 6
一般式 （I) において Y が一般式 （VI) で示される化合物は、 下記の一般式 (XXIV) で示される化合物から公知の方法によるォキシム化により製造され る。
Figure imgf000023_0001
(式中、 R 1 R 2、 R 5、 1および Xは前記を意味する。） 以下に実験例により本化合物の効果を示す。
1 ) ブ夕血小板より得た cGMP-PDEを用いた酵素阻害作用
ブタ血小板より調製した cGMP-PDEの酵素活性をトンプソン （Tompson) 等 の方法に準じて ImM EGTA存在下に I M cGMPを基質とし，被験化合物を DMSOに溶解して反応液に加えて阻害活性を測定した。 尚、 反応液中の DMSO の最終濃度は 1 %以下とした。 cGMP-PDEの調製は次のように行った。 ブ夕血 小板をバッファー A (20mM Tris/HCl、 2mM酢酸マグネシウム、 10mM 2-メル カプトエタノール、 0. ImM EGTA、 pH7. 4) に加えソニゲートした。 懸濁液を 100000 X gで 60分間遠心分離し、得られた上清を、 DEAE-Toyopearl 650S (Toso, Tokyo, Japan) カラムにかけた。 バッファ一 A でカラムを洗浄した後、 バッ ファー Aの 0. 075-0. 25M NaClグラジェン卜で溶出し、 cGMP-PDE画分を得た。 得られた画分を透析、 濃縮して保存した。
表 1 PDE5 阻害作用
Figure imgf000024_0001
2) ゥサギ摘出陰茎海綿体標本におけるニトロプルシッドによる弛緩作用に対 する PDE5阻害化合物の増強作用
NZW系ゥサギ （約 3.0 kg) はペン卜バルピタール （50 mg/kg) の静脈内投与 により致死せしめ、 陰茎を摘出した。 摘出後、 白膜等の周囲組織を除き海綿体 を露出し、 約 10 X 1.5 X 1.5 MIの標本を作成した。 この標本を 37 において 1 Omlの Krebs- Henseleit溶液 (NaCl:118.4mM, KC1:4.7mM, CaCh:2.5mM, MgSO 1.3mM, KH2P04:1.2mM, NaHC03:25. OmM, glucose: 11. OmM, EDTA:0.026mM, indo met acin:0. OOlmM) を満たしたマグヌス管に懸垂し、 混合ガス （95%02 + 5¾C0 2) を通気し、 2gの負荷のもとに収縮張力の変化を等尺性に記録し測定した。 収縮を安定させるため、 KC1添加 （最終濃度 100 ιηΜ) による収縮と洗浄を 2回 繰り返し、 さらにフエ二レフリン添加 （最終濃度 10 μΜ) による収縮と洗浄を 行った。
再度、 10mlの Krebs-Henseleit溶液で満たし、 L- NG-ニトロアルギニンメチル エステル （最終濃度 10Q μΜ) を添加により内因性の一酸化窒素の生成を阻害 した。 フエ二レフリン添加 （最終濃度 10 μΜ) により収縮を惹起させ、 3、 30 または 300 ηΜとなるよう薬物溶液を添加した。 この時、 媒体としてジメチルス ルホキシドを用いた。 薬物添加 15分後にニトロプルシッド （最終濃度 300 μΜ) を加え、 標本を弛緩させた。 さらに、 パパべリン添加 （最終濃度 100 μΜ) に より最大弛緩を求めた。
実験終了後、 パパべリン添加時の発生張力を基線とし、 チャート上における ニトロプルシッド添加による弛緩をデジマチックキヤリバを用いて計測し、 弛 緩率を求めた。
表 2 ゥサギ摘出陰茎^^ S本におけるニトロブルシッドによる
弛緩に対する PDE5阻害化合物の增強作用
弛緩率 (%)
被験化合物 EC50 (nM)
Figure imgf000025_0001
実施例 9 56.6 77.7 79.6 2.0
実施例 3 6 35.0 60.8 54.8 3.5
実施例 3 7 33.4 50.1 56.0 29.3
実施例 7 7 58.8 71.7 80.6 0.7
実施例 8 3 50.6 67.3 69.9 2.8
実施例 8 6 50.2 70.2 71.5 3.0
実施例 8 8 50.0 67.5 75.0 3.0
表中の数値は 3、 30及び 300 nMの化合物で前処理した標本におけるニトロプ ルシッド添加後の弛緩率について で示し、 2例の平均値を記載した。 また、 E C s o値はフエ二レフリンで惹起した収縮に対する 50%弛緩を生じさせる化合物濃 度を示し、 2例の弛緩曲線から回帰分析により算出した。
ニトロプルッシドから生成した一酸化窒素が、 グァニレ一卜サイクラーゼを 活性化し、 GTPからの cGMPの生成を促進して陰茎海綿体を弛緩した。 PDE5阻害 剤は cGMPの分解を抑制することによりこの弛緩作用を増強した。
以上のように、 本発明化合物は PDE5阻害作用を有し、 濃度依存的にゥサギ摘 出陰茎海綿体標本におけるニトロプルシッドによる弛緩作用を増強することが 示された。 即ち、 本発明化合物は勃起機能不全症の予防 ·治療剤として有用である。 本発明の理解を容易にするために製造例および実施例を示すが、 本発明がこ れらの化合物に限定されるものでないことは言うまでもない。
製造例 1
4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ - 1-[(3R)- 3-ヒドロキシピペリ
,塩酸塩
Figure imgf000026_0001
1-クロ口- 4-(3-クロロ- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノフタラジン 1. 0g、 (R)-(+)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 1. 92g、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 80g、 1-メチル -2-ピロリ ドン 12mL の混合物を 170でで 1時間 1 5分撹拌した。 冷後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去し、 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で精製した。 得られたフリー体を酢酸エタノール一水に懸濁し、 1 N塩 酸水溶液を加え加熱溶解した。 冷後、 析出した結晶をろ取し標記化合物を黄色 の粉末として 860mg得た。
MASS(ESI):424. 1(MH +)
' H -画華 0MHz, DMSO-d 6)δ; 1. 39-1. 50( lH, m), 1. 65- 1. 78( 1Η, m)， 1. 75- 1. 98(2Η, m), 2. 82-2. 9 1(1Η, m), 2. 93-3. 02(1Η, m), 3. 33-3. 48(2Η, m), 3. 79-3. 88(1Η, m), 3. 85(3Η, s), 4. 72(2Η, br)， 7. 16( 1Η, d, J=8. 4Hz), 7. 47(1 H, dd, J=8. 4, 1. 6Hz), 7. 62( 1H, d, J= l. 6Hz), 8. 3 1 (1H, d, J=8. 4Hz), 8. 4 8(1H, d, J=8. 4Hz), 9. 38-9. 46(1H, m), 10. 27(1H, br)
製造例 2
4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)アミノ -6-シァノ - [(3S)- 3-ヒドロキシピロリ ジノ]フ夕ラジン塩酸: 99/42452
Figure imgf000027_0001
製造例 1の (R)- (+)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩の代わりに (S)-3-ヒドロキ シピロリジンを用いて標記化合物を得た。
MASS(ESI)； 410. 0(MH +)
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ; 1. 94-2. 10 (2H, m), 3. 50-3. 62 (1H, m), 3. 42-3. 68 (1H, m), 3. 83 (3H, s), 3. 93-4. 10 (2H, m)， 4. 43-4. 50 (1H, m), 4. 50-4. 64 (2H， m), 5. 30 (1H, br), 7. 13 (1H, d, J= 8. 4 Hz), 7. 34-7. 44 (1 H, m), 7. 48-7. 56 (1H, m), 8. 38-8. 46 (1H, ra), 8. 62-8. 74 (1H, m), 9. 10- 9. 32 (1H, m).
製造例 3
4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)アミノ -6-シァノ -l-[(2S)-2-ヒドロキシメチル
Figure imgf000027_0002
製造例 1の (R)-(+)- 3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩の代わりに (S)-2-ヒドロキ シメチルピロりジンを用いて標記化合物を得た。
MASS(ESI)； 424. 1 (MH +)
1 H-NMR (棚 MHz, DMSO-d 5)δ; 1. 60-2. 39 (4Η, m), 3. 44-3. 53 (1H, m), 3. 83 (3H, s)， 3. 89-3. 99 (1H, m), 4. 34-4. 70 (3H, m), 7. 12-7. 16 (1H, m), 7. 38-7. 46 (1H, m), 7. 52-7. 59 (1H， m), 8. 40-8. 43 (1H， m), 8. 43-8. 60 (1 H, m), 9. 23-9. 30 (1H, m)
製造例 4
4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジリレ)ァミノ- 6-シァノ -1-(3-ヒドロキシメチルピペリ ジノ）フタラジン塩酸塩
Figure imgf000028_0001
製造例 1の (R)- (+)-3-ヒドロキシピぺリジン塩酸塩の代わりに 3-ヒドロキシメ チルピペリジンを用いて標記化合物を得た。
MASS(ESI)； 438. 2(MH +)
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ; 1. 13-1. 28 (1Η, m), 1. 70- 1. 86 (3H, m), 1. 87-1. 99 (1H, m), 2. 67-2. 75 (1H， m), 2. 86-2. 95 (1H, m), 3. 33-3. 50 (3H, m), 3. 51-3. 60 (1H, m), 3. 16 (3H, s), 3. 85 (3H， s), 4. 71 (2H, br s), 7. 1 6 (1H, d, J= 8. 4 Hz), 7. 44 (1H, dd, J = 8. 4, 0. 8 Hz), 7. 59 (1H, d, J = 0. 8 Hz), 8. 23 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 8. 45 (1H, dd, J = 8. 8, 0. 4 Hz), 9. 28 -9. 35 (1H, m), 9. 95 (1H, br), 14. 00 (1H, br)
製造例 5
4- (3-クロ口- 4-メトキシフエネチル)ァミノ- 6-シァノ -1- (3-ヒドロキシメチルビべ リジノ）フタラジン塩酸塩
Figure imgf000028_0002
製造例 4の 1-クロ口- 4-(3-クロ口- 4-メ卜キシベンジル)ァミノ- 6-シァノフ夕ラ ジンの代わりに 1-クロ口- 4-(3-クロロ- 4-メトキシフエネチル)ァミノ- 6-シァノフ 夕ラジンを用いて標記化合物を得た。
MASS(ESI)； 452. 3(MH +)
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ; 1. 70- 1. 90 (2H, m), 1. 90-2. 05 (2H, m), 2. 70 (1H， br. t), 2. 88 ( 1H， br. t), 2. 95-3. 08 (2H, m), 3. 25-3. 63 (2H, m), 3. 7 8 (2H, m), 3. 83 (3H, s), 7. 09 (1H， d, J= 8. 6 Hz), 7. 29 (1H， d, J= 8. 6 Hz), 7. 47 ( 1H, s), 8. 25 ( 1H， d, J= 8. 6 Hz), 8. 49 (1H, d, J= 8. 6 Hz), 9. 48 (1H, s)
製造例 6
4-(3-クロロ- 4-メトキシフエネチル)ァミノ- 6-シァノ - 1 -(4-ヒドロキシメチルピぺ
Figure imgf000029_0001
製造例 5の 3-ヒドロキシメチルピペリジンの代わりに 4-ヒドロキシメチルピ ペリジンを用いて標記化合物を得た。
MASS(ESI)； 452. 3(MH +)
1 H- NMR(400 MHz, CDC1 3)δ; 1. 5 1- 1. 65 (2Η, m), 1. 79- 1. 85 ( 1H, m), 1. 93 (2H, m), 2. 99-3. 09 (4H, m), 3. 56-3. 68 (4H, m), 3. 90 (3H, s), 3. 85-3. 9 9 (2H, m), 4. 94 ( 1H, br t), 6. 88 ( 1H, d, J= 8. 4 Hz), 7. 13 ( 1H, dd, J= 2. 2, 8. 4 Hz), 7. 28 ( 1H, d, J= 2. 2 Hz), 7. 94 ( 1H, d, J= 8. 4 Hz), 7. 98 ( 1 H, s), 8. 13 (1H, d, J= 8. 4 Hz) 製造例 7
4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ -1- [メチル (2-ピリジルメチル） ァミノ]フタラジン ·二塩酸塩
Figure imgf000030_0001
製造例 1の (R)-(+)- 3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩の代わりに N-メチル -[(2- ピリジル)メチル]アミンを用いて同様に処理し標記化合物を得た。
MASS(ESI)； 445. 3(MH +)
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ;2. 95 (3H, s), 3. 85 (3H, s), 4. 73-4. 79 (4 H， m), 7. 16 (1H， d, J= 8. 4 Hz), 7. 49 (1H, dd, J = 8. 4, 2. 0 Hz), 7. 64 (1H, d, J = 2. 0 Hz), 7. 65-7. 72 (1H, m), 7. 83-7. 87 (1H, m), 8. 18-8. 26 (1 H, m), 8. 52 (1H， dd, J = 8. 4, 1. 2 Hz), 8. 60 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 8. 74 (1H, d, J = 4. 8 Hz), 9. 53-9. 55 (1H, m), 10. 64 (1H, br)
製造例 8
4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ小 [N-メチル -[2- (2-ピリジル） エヂル]ァミノ]フタラジン ·二塩酸塩
Figure imgf000030_0002
製造例 7の N-メチル -[(2-ピリジル)メチル]ァミンの代わりに N-メチル -[2-(2- ピリジル)ェチル]アミンを用いて同様に処理し標記化合物を得た。
MASS(ESI)； 459. 2(MH
1 H- NMR (棚 MHz, DMSO-d 6)δ;3. 00 (3Η, s)， 3. 35 (2H, t, J = 6. 4 Hz), 3. 76 (2H, t, J = 6. 4 Hz), 3. 85 (3H, s), 4. 73-4. 77 (2H, m), 7. 18 (1H, d, J= 8. 4 Hz), 7. 50 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 7. 53-7. 64 (1H， m), 7. 65 (1H, s), 7. 68-7. 77 (1H, m), 8. 10-8. 30 (1H, m)， 8. 16 (1H, d, J = 8. 6 Hz), 8. 44
(1H， d， J = 8. 6 Hz), 8. 55 -8. 61 (1H, m), 9. 45-9. 51 (1H, m), 10. 53 (1H, br)
製造例 9
4-(3-クロ口- 4-メトキシフエネチル)ァミノ- 6-シァノ - (4-メトキシピペリジノ） フタラジン塩酸塩
Figure imgf000031_0001
製造例 5の 3-ヒドロキシメチルピぺリジンの代わりに 4-メトキシピペリジン 塩酸塩を用いて同様に処理し標記化合物を得た。
MASS(ESI)； 452. 2(MH +)
1 H-固華 0 MHz, DMSO-d 6)δ; 1. 66- 1. 76 (2Η, m), 2. 00-2. 08 (2H, m), 2. 91-2. 97 (2H, m), 2. 99-3. 07 (2H, m), 3. 29 (3H, s), 3. 37-3. 49 (3H, m), 3. 70-3. 77 (2H, ra), 3. 81 (3H, s), 7. 07 ( 1H, d, J = 8. 6 Hz), 7. 26 ( 1H, dd, J = 8. 6, 2. 0 Hz), 7. 43 (1H, d, J = 2. 0 Hz), 8. 24 (1H, d, J = 8. 3 Hz), 8. 45 ( 1H, dd, J = 8. 3, 1. 6 Hz), 9. 22 (1H, d, J = 1. 6 Hz)
製造例 1 0
4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)アミノ -6-シァノ -卜 (4-メトキシフエ二ル）フタ ラジン塩酸塩
Figure imgf000032_0001
1-クロ口- 4-(3-クロロ- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノフタラジン 1. Og と 4-メトキシフエ二ルほう酸 423mg とトルエン 30mL、 テトラヒドロフラン 30 mL、 2M炭酸ナトリウム水溶液 30mLの混合物に窒素雰囲気下、 テトラキス（ト リフエニルホスフィン)パラジウム (0)423mg を加え、 80 で 2時間さらに、 10 0でで 15. 5時間撹拌した。 反応液を室温に戻し、 塩化アンモニゥム水溶液と酢 酸ェチルを加え、抽出した。有機層をアンモニア水、水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製した。 得られたカツプリング体を酢酸ェチルーェ 夕ノールに溶解し、 4N塩酸一酢酸ェチル溶液を加え、 析出した結晶をろ取し 標記化合物を黄色の粉末として 460mg得た。
MASS(ESI)； 431. 2 (MH +)
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ; 3. 85 (3Η, s), 3. 87 (3Η, s), 4. 82-4. 85 (2 H, m), 7. 16-7. 21 (3H, m), 7. 49 (1H, dd, J = 8. 6, 2. 2 Hz), 7. 60-7. 63 (3 H, m), 8. 08 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 8. 45 (1H, dd, J = 8. 4, 1. 4 Hz), 9. 45- 9. 49 (1H, m), 10. 39 (1H, br)
製造例 1 1
4 - [ (3-クロロ- 4-メトキシベンジゾレ）ァミノ] -卜（4-ヒドロキシ- 3-メチルビペリ ジノ） - 6 -フタラジンカルボ二トリル 塩酸塩
製造例 1の (R)-(+)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩の代わりに 4-ヒドロキシ -3- メチルビペリジンを用いて同様に処理し標記化合物を得た。
'Η 蘭 R (DMSO-d 6) δ 0. 94 (3Η, t, J = 8. 0 Hz) , 1. 59-2. 03 (3H, m) , 2. 74- 3.96 (5H, m), 3.83 (3H, s) , 4.68 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, d， J = 8.0 Hz) , 7.58 (1H, s) , 8.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.29 (1H, s)
製造例 12
4 - [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]- 1- (4-ヒドロキシ- 3, 3, 5, 5-テトラ メチルビペリジノ） -6 -フタラジンカルボ二トリル 塩酸塩
製造例 1の (R)-(+)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩の代わりに 4-ヒドロキシ -3, 3， 5, 5-テトラメチルピペリジンを用いて同様に処理し標記化合物を得た。
:H NMR (DMSO-de) δ 0.91 鼠 s) , 1.15 (6Η, s), 2.57 (1Η, d, J = 12.4 H z), 2.95 (1H, s)， 3.21 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.83 (3H, s) , 4.47 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 7.14 (1H， d, J = 8.4 Hz) , 7.47 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7. 63 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.55 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 9.52 (1H, s), 10.63 (1H, brs)
中間体製造例 1
1-クロ口- 4- {[(4-メトキシ -3-トリフルォロメチリレ)ベンジ^/]アミノ} -6-フ夕ラ ジンカルボ二トリル
Figure imgf000033_0001
2-トリフルォロメチルフエノール 10 g、炭酸カリウム 17 g、 アセトン 150 mL、 ョードメタン 7.7 mLの混合物を 2時間加熱還流した。 冷後、 不溶物を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水及び飽和食塩水で洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過、 減圧下濃縮し、 2-トリフルォロメ チルァ二ソ一ルを 12.15 g得た。
2 -トリフルォロメチルァ二ソール 8.5 gとへキサメチレンテトラミン 7.0 もの 混合物をトリフルォロ酢酸 80 mL中 90°Cで 1. 5時間攪拌した。 反応液を減 圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 氷冷した飽和重曹水に滴下した。 酢酸ェチル層を分取し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
3 -トリフルォロメチル- p -ァニスアルデヒドを 5. 8 g得た。
3 -トリフルォロメチル -P-ァニスアルデヒド 5. 8 g、 ホルムアミド 8. 6 mL、 ぎ酸 13. 6 mLの混合物を 1 3 0でで 9時間攪拌した。 冷後、 水と酢酸ェチルを加えた。 酢酸ェチル層を分取し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 N- [4-メトキシ- 3- (トリフルォロメチル）ベンジル]ホルムアミドを 3. 8 g得た。
N - [4-メ卜キシ- 3- (トリフルォロメチル）ベンジル]ホルムアミドを 3. 8 gをエタ ノール 20 niLに溶解し、 濃塩酸 2 mLを加え、 3時間加熱還流した。 冷後、 ジェチ ルエーテルを加え、 析出した結晶を濾取し、 4-メトキシ- 3- (トリフルォロメチ ル）ベンジルァミン 塩酸塩を 2. 5 g得た。
1, 4-ジクロロフタラジン- 6-カルボ二トリル 2. 2 g、 4-メトキシ- 3- (トリフルォ ロメチル）ベンジルァミン 塩酸塩を 2. 5 g、 卜メチル -2-ピロリジノン 25 mLの混 合物に DBU 3. 7 gを加え、 室温で 1 . 2 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを 加え、 水及び飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過、 減圧下 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 より極性の低 い生成物として標記化合物を 1. 66 g得た。
'Η匪 R (DMS0-d6) δ 3. 86 (3Η, s) , 4. 74 (2Η, d, J = 5. 2 Hz) , 7. 22 (1H, d, J = 9. 6 Hz) , 7. 67-7. 71 (2H, m) , 8. 20 (1H, d, J = 8. 4 Hz) , 8. 35 (1H, d d, J = 8. 4, 1. 4 Hz)， 8. 50 (1H, t, J = 5. 2 Hz) , 8. 99 (1H, d, J - 1. 4 H z)
同様の方法により市販の 2-ョ一ドア二ソールより卜クロ口- 4- [ (3-ョード- 4 -メ トキシベンジル）ァミノ] - 6 -フタラジンカルボ二トリルを、 3 -プロモ- p -ァニスァ ルデヒドより 4- [ (3-ブロモ -4-メトキシベンジル）ァミノ] -卜クロロ- 6-フタラジ ンカルボ二トリルを、 3-フルォ口- P-ァニスアルデヒドより卜ク口口- 4- [ (3 -フ ルォ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -6-フタラジンカルボ二トリルを、 3-メチ ル -p-ァニスアルデヒドより卜クロ口- 4- [(4-メトキシ一 3—メチルベンジル） ァミノ] - 6 -フタラジンカルボ二トリルを得た。
中間体製造例 2
1-クロロ- 4- [(3-ョ一ド- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -6 -フタラジンカルボ二卜 リル
'Η NMR (DMSO-de) δ 3.80 (3Η, s) , 4.67 (2H, d, J = 5.2 Hz) , 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 8.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H， dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.45 (1H, t, J = 5.2 Hz) , 8.99 (1H, d, J = 1.2 Hz)
中間体製造例 3
4- [(3-ブロモ -4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜クロ口- 6 -フタラジンカルボ二卜 リル
Ή NMR (DMSO-de) δ 3.82 (3Η, s) , 4.70 (2Η, d, J = 5.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.47 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.2 Hz)
中間体製造例 4
1 -クロ口- 4- [(3-フルォ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -6 -フタラジンカルボ二 卜リル
Ή NMR (DMSO-de) δ 3.81 (3Η, s) , 4.70 (2Η, d, J = 5.4 Hz) , 7.11 (1H, t, J = 8.8 Hz) , 7.19 (1H, d, J - 8.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 12.8, 2.0 H z), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 8.46 (1H, t, J = 5.4 Hz), 9.01 (1H, d, J = 0.8 Hz)
中間体製造例 5
卜クロロ- 4 - [(3-シァノ- 4 -メトキシベンジル）ァミノ] - 6 -フタラジンカルボ二卜 リル
4 -メトキシベンジルクロリ ド 20 g、 フタルイミドカリウム 26 g、 ジメチルホル ムアミド 100 mLの混合物を 50°Cで 5時間攪拌した。 冷後、 反応液を氷水に注ぎ、 沈殿物を濾取した。 これを水で洗浄し、 乾燥し N- (4-メトキシベンジル）フタル イミドを 31 g得た。
N - (4-メトキシベンジル）フ夕ルイミド 31 gとトリフルォロ酢酸 100 mLの混合物 にへキサメチレンテトラミン 18 gを少量ずつ加え、 室温で 1時間攪拌後、 4時間 加熱還流した。 反応液を 0でに冷却し、 水を加えた。 炭酸カリウムを加え、 析出 した結晶を濾取した。 結晶を乾燥し N- (3-ホルミル- 4-トキシベンジル）フタルイ ミドを 20 g得た。
N- (3-ホルミル- 4-メトキシベンジル）フタルイミド 20 gとテトラヒドロフラン 200 mLの混合物にヒドロキシルァミン 塩酸塩 5. 2 g、 酢酸ナトリウム 12. 2 g、 水 50 mLを加え室温で 1時間攪拌した。 6 0でで 1時間攪拌し、 減圧下濃縮した。 残渣に水を加え、 不溶物を濾取した。 ジェチルエーテルで洗浄し、 N- (3-ヒドロ キシィミノ- 4-メ卜キシベンジル）フ夕ルイミドを 20 g得た。
N- (3-ヒドロキシィミノ- 4-メトキシベンジル）フタルイミド 20 gとキシレン 2 00 mLの混合物に無水酢酸 6. 7 mLを加え、 1 0時間加熱還流した。 室温に戻し、 析出している結晶を濾取し、 キシレンで洗浄し、 N- (3-シァノ - 4-メトキシベン ジル）フタルイミドを 15 g得た。
N -（3-シァノ -4-メ卜キシベンジル）フタルイミド 15 gとエタノール 200 mLの混 合物にヒドラジン一水和物 3. 9 gを加え、 3時間加熱還流した。 冷後、 不溶物を 濾去した。 濾液を減圧下濃縮し、 残渣に 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 ジ クロロメタンで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾 液を減圧下濃縮し、 3—シァノー 4ーメトキシベンジルァミンを 8. 0 g得た。
1, 4-ジクロロフタラジン- 6-カルボ二トリル、 3-シァノ -4-メトキシベンジルァ ミンを DBU存在下卜メチル -2-ピロリジノン中室温で攪拌することにより、 より極 性の低い生成物として卜クロロ- 4- [ (3 -シァノ -4 -メトキシベンジル）ァミノ] -6 -フタラジンカルボ二トリルを得た。
OMR (DMSO-d e) δ 3. 87 (3Η, s) , 4. 70 (2H, d, J = 5. 6 Hz) , 7. 20 (1H, d, J = 8. 4 Hz) , 7. 70 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 4 Hz) , 7. 75 (1H, d, J = 2. 4 Hz) , 8. 19 (1H, d, J = 8. 4 Hz) , 8. 34 (1H, dd, J = 1. 2, 8. 4 Hz) , 8. 48 (1H, t, J = 5. 6 Hz) , 8. 97 (1H, s)
中間体製造例 6
卜ク口口- 4- [ (3-ェチル -4-メトキシベンジル）アミノ] - 6-フタラジンカルボ二ト リル
メチルトリフエニルホスホニゥムブロミド 12. 7 gのテトラヒドロフラン 80 m L溶液に 0ででカリウム一 t一ブトキシド 3. 99 gを加え、 N- (3-ホルミル- 4-メト キシベンジル）フタルイミド 7 gを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液をセライ ト濾過し、 減圧下濃縮した。 残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 N- (4-メトキシ -3-ビニルベンジル）フタルイミドを 2. 75 g得た。
N- (4-メトキシ- 3-ビニルベンジル）フ夕ルイミド 2. 75 gをテトラヒドロフラン 50 mLに溶解し、 10% Pd-C 0. 1 gを加え、 水素雰囲気下 4 0分攪拌した。 セライ 卜濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、 N- (3-ェチル -4-メトキシベンジル）フタルイミドを 2. 55 g得た。
N- (3-ェチル -4 -メトキシベンジル）フ夕ルイミド 2. 55 gとエタノール 60 mLの混 合物にヒドラジン一水和物 0. 84 mLを加え、 1時間加熱還流した。 冷後、 減圧下 濃縮し、 残渣に 2 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 酢酸ェ チルを加え、 不溶物を濾過した。 4 N塩酸 （酢酸ェチル溶液） を加え、 析出した 結晶を濾取し、 3-ェチル -4-メトキシベンジルァミン 塩酸塩を 1. 75 g得た。
1, 4-ジクロロフ夕ラジン- 6-カルボ二トリル、 3-ェチル -4-メトキシベンジルァ ミン 塩酸塩を DBU存在下卜メチル -2-ピ口リジノン中室温で攪拌することにより、 より極性の低い生成物として 1-クロ口- 4- [ (3-ェチル -4-メトキシベンジル）アミ ノ] - 6 -フタラジンカルボ二トリルを得た。
Ή NMR (CDCh) δ 1. 14 (3Η, t, J = 7. 5 Hz) , 2. 60 (2H, Q, J = 7. 5 Hz) , 3. 81 (3H, s) , 4. 84 (2H, s) , 6. 80 (1H， d, J = 8. 2 Hz) , 7. 25 (1H, d, J = 2. 0 Hz) , 7. 30 (1H, dd, J = 2. 0, 8. 2 Hz) , 8. 06 (1H, d, J = 9. 0 Hz) , 8. 27 (1H, d, J = 9. 0 Hz) , 8. 42 (1H, m)
中間体製造例 7 卜クロロ- 4- [ (3-ク口口- 4-メチルベンジル）ァミノ] -6-フ夕ラジンカルボ二卜 リル 水素化リチウムアルミニウム 453 mgのテトラヒドロフラン 40 mL溶液に 窒素雰囲気下 3—クロ口— 4一メチルベンゾニトリル 2. 0 gのテトラヒドロフ ラン 15 niL溶液を滴下した。 2時間 1 0分加熱還流した。 氷冷し、 1 0で以下 に保つように水 0. 45 mL、 1 5 %水酸化ナトリウム水溶液 0. 45 mL、 水 1. 35 mL を滴下した。 セライト濾過し、 濾液に無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。 NH - iormシリカゲルで濾過し、 濾液を減圧下濃縮し、 3—クロ口— 4—メチルベ ンジルァミンを 1. 74 g得た。
1, 4-ジクロロフタラジン- 6-カルボ二トリル、 3-ク口口- 4-メチルベンジルァミ ンを DBU存在下卜メチル -2-ピロリジノン中室温で攪拌することにより、 より極性 の低い生成物として標記化合物を得た。
Ή NMR (DMSO-de) δ 2. 29 (3Η, s) , 4. 73 (2Η, d, J = 5. 2 Hz) , 7. 28-7. 32 (2H, m) , 7. 45 (1H, d, J = 0. 8 Hz) , 8. 20 (1H, dd, J = 8. 4, 0. 4 Hz) , 8. 3 4 (1H. d, J = 8. 4, 1. 6 Hz) , 8. 52 (1H, t, J = 5. 2 Hz) , 9. 00 (1H, m) 中間体製造例 8
卜クロ口- 4- [ (4-クロ口- 3-メトキシベンジル）ァミノ] - 6 -フタラジンカルボ二ト リル
WO 9 5 1 8 0 9 7に記載の方法により合成した 4-クロ口- 3-メトキシベンジ ルァミンベンジルァミン 塩酸塩、 1, 4-ジクロロフ夕ラジン- 6-カルボ二トリル を DBU存在下卜メチル -2-ピロリジノン中室温で攪拌することにより、 より極性の 低い生成物として卜クロ口- 4- [ (4-クロ口- 3-メトキシベンジル）ァミノ] - 6 -フタ ラジンカルボ二トリルを得た。
'Η醒 R (DMSO-de) δ 3. 86 (3Η, s) , 4. 76 (2Η, d, J = 5. 5 Hz) , 4. 74 (1H, d, J = 4. 2 Hz) , 6. 99 (1H, dd, J = 1. 8, 8. 1 Hz) , 7. 22 (1H, d, J = 1. 8 Hz)， 7. 3D (lH, d, J = 8. 1 Hz) , 8. 21 (1H, d, J = 8. 6 Hz) , 8. 36 (1H, d, J =
8. 6 Hz) , 8. 52 (1H, t, J = 5. 5 Hz) , 9. 03 (1H, s)
中間体製造例 9
卜クロ口- 4- [ (3, 4-ジクロ口ベンジル）ァミノ] - 6 -フタラジンカルボ二卜リル Ή NMR (DMSO-i/e) δ 4. 76 (2H, d, J = 5. 4 Hz) , 7. 40 (1H, dd, J = 8. 4, 1.
8 Hz) , 7. 58 (1H, d， J = 8. 4 Hz) , 7. 68 (1H, d, J = 1. 8 Hz) , 8. 21 (1H, d d， J = 8. 4, 0. 4 Hz) , 8. 36 (1H, dd, J = 8. 4, 1. 6 Hz) , 8. 57 (1H, t, J = 5. 4 Hz) , 8. 99 (1H, d, J = 1. 6 Hz)
中間体製造例 1 0
4 -フルォロ- 4-ヒドロキシメチル -1-ピペリジンカルボン酸べンジル
Figure imgf000039_0001
tert-ブトキシカリウム 16. 1 gとテトラヒドロフラン 500 mLの混合物にメチル トルフエニルホスホニゥムブロミド 51. 1 gを加え、 1時間 2 0分室温で攪拌した。 4-ォキソ -卜ピペリジンカルボン酸べンジル 16. 1 gを加え、 2時間 4 0分室温で 攪拌した。 反応液を減圧下濃縮しジェチルエーテルを加え、 セライ卜濾過した。 濾液を水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾液 を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し 4-メチレン -卜ピペリジンカルボン酸ベンジルを 25. 5 g得た。
4 -メチレン-卜ピぺリジンカルボン酸べンジル 14. 7 gをメタノール 300 mLに溶 解し、 フ夕ル酸モノ過酸マグネシウム塩 20. 4 g及び重曹 13. 3 gを加え、 室温で 7 . 5時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 水及び飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 卜ォキサ -6-ァザスピロ [2. 5]オクタン- 6-カルボン酸ベンジルを 11. 3 g得た。
ふつ化水素ピリジン 5 mLと塩化メチレン 20 mLの混合物を冷却し、 1-ォキサ - 6-ァザスピロ [2. 5]オクタン- 6-カルボン酸べンジル 4. 95 gの塩化メチレン 10 m L溶液を内温が 0で以下になるように 2 5分で滴下した。 氷冷下 3 5分攪拌した。 反応液を飽和重曹水と氷の混合物中に注いだ。 有機層を分取し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 標記化合物を 2. 84 g得た。
中間体製造例 1 1
4-ヒドロキシ- 4- ( 1H-卜イミダゾリルメチル）-卜ピペリジンカルボン酸 t e r t -ブチ ル
Figure imgf000040_0001
4 -メチレン-卜ピぺリジンカルボン酸 ter t-ブチル 13. 5 gをメタノール 300 niLに 溶解し、 フ夕ル酸モノ過酸マグネシウム塩 28. 3 g及び重曹 8. 62 gを加え、 室温で 1日攪拌した。 反応液をセライト濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣に酢酸ェ チルを加え、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し た。 濾液を減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 卜ォキ サ- 6-ァザスピロ [2. 5]オクタン - 6-カルボン酸 t er t-ブチルを 12. 2 g得た。
卜ォキサ -6-ァザスピロ [2. 5]オクタン- 6-カルボン酸 t er t-ブチル 4. 25 gをジメ チルホルムアミド 30 Lに溶解し、 イミダゾールナトリウム 5. 38 gを加え、 6 0 °Cで 3時間 4 0分攪拌した。 冷後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 水で 3回、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 4-ヒドロキシ -4- ( 1H-卜イミダゾ リルメチル）- 1-ピペリジンカルボン酸 t er t-ブチルを 4. 93 g得た。
中間体製造例 1 2
4-ヒドロキシ- 4- ( 1H- 1, 2, 4-卜リアゾール- 1-ィルメチル) -卜ピペリジンカルボン 酸 ter t-ブチル
中間体製造例 1 1のイミダゾールナトリゥムの代わりに 1, 2, 4-卜リァゾールナ 99/42452 トリウムを用いて、 標記化合物を得た。
中間体製造例 1 3
4 -フルォロメチル- 4-ヒドロキシ- 1-ピペリジンカルボン酸べンジル
卜ォキサ -6-ァザスピロ [2. 5]オクタン- 6-カルボン酸べンジル 5 gにふつ化水素 カリウム 3. 2 g、 テトラ一 n—ブチルアンモニゥムジハイドロジエントリフルオリ ド 610 mgを加え、 1 2 0 で 7時間攪拌した。 冷後、 塩化メチレンを加え、 セラ イト濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 標記化合物を 4. 7 g得た。
中間体製造例 1 4
4 -ヒドロキシ- 4-ピぺリジンカルボキサミド塩酸塩
濃硫酸 18 mLと水 1. 8 mLの混合液を 0 °Cに冷却し、 卜ベンジル- 4-ヒドロキシ - 4 -ピペリジンカルボ二卜リル塩酸塩 5 gを少量ずつ加えた。 濃硫酸 25 niLと水 2. 5 mLの混合液を加え、 室温で 2時間攪拌した。 フリーザー中に一夜放置した。 反 応液を氷に注ぎ、 水酸化ナトリウム 47 gを少量ずつ加えた。 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル （1 ： 1 ) の混合溶媒で 3回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 卜ベンジル- 4-ヒドロキシ -4-ピペリジンカルボキ サミドを 3. 19 g得た。
卜べンジル -4-ヒドロキシ -4-ピぺリジンカルボキサミド 3. 19 gをメタノール 150mLに溶解し、 20¾含水水酸化パラジウム 1. 5 gを加えた。 4気圧水素雰囲気下 4時間震とうした。 反応液をセライ ト濾過し、 濾液をに 4N HC卜ジォキサン 5 m Lを加え、 減圧下濃縮した。 結晶性残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄濾取し、 標記化合物を 1. 96 g得た。
中間体製造例 1 5
ΛΜ3-クロ口- 4-メトキシベンジル） -Λ 4-クロ口- 7- ( 1H-卜ピラゾリル）-卜フ夕ラ ジニル]ァミン
Figure imgf000042_0001
4 -フルオロフタル酸無水物 lOO gとメタノール 1500 mLの混合物に塩化チォニ ル 110 mLを 3 0分で滴下した。 8時間加熱還流し、 減圧下濃縮した。 残渣に氷 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 4-フルオロフタル酸ジメ チルを 125 g得た。
ピラゾール 44 gの卜メチル -2-ピロリジノン 200 mL溶液に油性水素化ナトリウ ム 26 gを 4 0分で加えた。 4-フルオロフタル酸ジメチル 125 gを 3 0分で加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を 0でに冷却し、 氷水に加えた。 酢酸ェチルで抽 出し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過 した。 濾液を減圧下濃縮し、 得られた結晶性残渣にジェチルエーテルを加え濾取 し、 4- (1H-卜ピラゾリル） フタル酸ジメチルを 77 g得た。
4 -（1H-1-ピラゾリル） フタル酸ジメチル 77 gとエタノール 500mLの混合物に ヒドラジン 1水和物 22 mLを加え、 6時間加熱還流した。 冷後、 沈殿物を濾取し、 6 -（1H-卜ピラゾリル) - 1, 4 -フタラジンジオンを 36 g得た。
6 -（1H-卜ピラゾリル) - 1, 4-フタラジンジオン 5. 0 gとォキシ塩化リン 20 mLの混 合物にジイソプロピルェチルァミン 15 mLを加え、 1 1 0 °Cで 0 . 5時間攪拌し た。 反応液を 0 °Cに冷却し、 酢酸ェチルを加え、 更に氷及び水を少量ずつ加えた。 0でで 0 . 5時間攪拌し、 不溶物を濾去した。 酢酸ェチル層を分取し、 飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 得ら れた結晶性残渣に酢酸ェチルを加え濾取し、 1, 4-ジクロロ- 6- (1H-卜ピラゾリ ル） フタラジンを 3. 8 g得た。
1, 4-ジクロロ- 6- (1Η-卜ピラゾリル） フタラジン 8 g、 3-クロ口- 4-メトキシべ ンジルァミン 塩酸塩を 9. 5 g、 卜メチル -2-ピロリジノン 30 mLの混合物に DBU 14 mLを加え、 室温で 1時間攪拌した。 更に 60でで 3時間攪拌した。 反応液 を ot:に冷却し、 酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 濾過し濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し、 より極性の低い生成物として標記化合物を 2.6 g得た。
Ή NMR (DMSO-de) 53.80 (3H, s)， 4.68 (2H, d， J = 6.0 Hz) , 6.70 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, d， J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J =
9.2 Hz), 8.32 (1H, t , J = 5.6 Hz) , 8.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz) , 8.
68 (1H, d， J = 2.4 Hz), 8.78 (1H, d, J - 2.0 Hz)
中間体製造例 16
N- (3 -クロ口- 4 -メトキシベンジル） - N - [4-クロ口- 7-UH- 1， 1、 3 -卜リアゾ一ル -卜ィル） -卜フ夕ラジニル]ァミン
ピラゾールの代わりに 1， 2, 3-トリァゾールを用い実施例 1 5と同様にして標記 化合物を得た。
Ή NMR (CDaOD) δ 3.82 (3H， s) , 4.72 (2H, s), 6.97 (1H， d, J = 8.4 Hz) ,
7.34 (1H， dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.34 (1H， d, J = 8.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz),
8.72 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H， d， J = 2 Hz)
中間体製造例 17
6-ブロモ -卜クロ口- 4- [ (3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]フタラジン
4 -ブロモフ夕ル 無水物 20 g とエタノール 400mLの混合物にヒドラジン 1水 和物 96.9 mLを加え、 8時間加熱還流した。 冷後、 沈殿物を濾取し、 6-プロモ- 1, 4 -フタラジンジオンを 28 g得た。
6-ブロモ -1,4-フタラジンジオン 6.8 gとォキシ塩化リン 15 mLの混合物にジィ ソプロピルェチルァミン 15 mLを加え、 1. 5時間加熱還流した。 冷後、 反応液 を氷水に注ぎ良く攪拌し、 塩化メチレンで抽出した。 水層を酢酸ェチルで抽出し た。 合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下濃 縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 6-ブロモ -1, 4-ジ クロロフ夕ラジンを 4. 3 g得た。
6-ブロモ -1, 4-ジクロロフ夕ラジン 3. 8 g、 3_クロ口- 4-メトキシベンジルアミ ン塩酸塩を 3. 5 g、 卜メチル -2-ピロリジノン 30 mLの混合物に DBU 5. 2 mLを加え、 1 0 0でで 3時間攪拌した。 冷後、 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し濾液を減圧 下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 より極性の 低い生成物として標記化合物を 1. 8 g得た。
中間体製造例 1 8
1- (1, 1-ジメチル- 2-プロピニル）-4-ピペリジノール
4-ヒドロキシピペリジン 7. 3 gのジェチルエーテル 5 mL、 水 2. 5 mLの混合溶液 に、 窒素雰囲気下塩化第一銅 24 mg、 銅粉 15 mgを加えた。 氷冷し、 内温が 1 7 ~ 2 2 ^で 3-クロロ- 3-メチル-卜ブチン 2. 7 mLのジェチルエーテル 2. 5 mL溶液を滴 下した。 室温で一夜攪拌した。 水を加え、 ジェチルエーテルで 5回抽出した。 有 機層を合わせ炭酸カリウムで次いで水酸化カリウムで乾燥し、 濾過した。 濾液を 常圧で濃縮し、 得られた結晶性残渣を酢酸ェチルーへキサンを加え濾取し、 を 2. 54 g得た。
中間体製造例 1 9
1- (1,卜ジメチル -2-プロピニル）ピロリジン
ピロリジンと 3-クロ口- 3-メチル - 1 -ブチンより中間体製造例 1 8と同様にして、 標記化合物を得た。
中間体製造例 2 0
(2R) -卜ォキサ -8 -ァザスピロ [4. 5]デカ- 2 -ィルメ夕ノール
(5S) -5- (ヒドロキシメチル）テトラヒドロ- 2 -フラノン 105. 5gをピリジン 1. 21に 溶解し、 トリチルクロリド 380gを室温で加え、 80 で一夜攪拌した。 反応終了後、 冷却し水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を除き、 ク ロロホルム 300mlに溶かし、 シリカゲル 600mlを加えてから溶媒を除いた。 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して（5S) -5- [ (トリチルォキシ）メチル]テ トラヒドロ- 2-フラノン 149. 3gを得た。
(5S) -5- [ (トリチルォキシ）メチル]テトラヒドロ- 2 -フラノン 26· 9gを THF200m 1に溶かし、 1 Mビニルマグネシウムブロミド THF溶液 300mlを室温で加え、 加熱 環流下 1. 5時間攪拌した。 反応終了後、 氷冷下で飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で 2回洗浄した。 溶媒を除き、 シリカゲ ルカラムクロマ卜グラフィ一で精製して（2S) -1- (トリチルォキシ） -5-ビニル -6 -ヘプテン- 2, 5-ジオール 13. 0gを得た。
(2S) -1- (卜リチルォキシ） - 5 -ビニル -6-ヘプテン- 2, 5-ジオール体 13. 0gおよび トルエンスルホニルクロリ ド 57. 2gをピリジン 200mlに溶かし、 8(T で一夜攪拌し た。 反応終了後、 水を加え、 室温で 10分間攪拌した。 酢酸ェチルで 2回抽出した 後、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を除き、 トルエン に溶かして再び溶媒を除いた後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し て（5R) -5 - [ (トリチルォキシ）メチル ] -2, 2 -ジビニルテトラヒドロフラン 5. 88gを 得た。
(5R) - 5- [ (トリチルォキシ）メチル] -2, 2-ジビニルテトラヒドロフラン体 4. 68 g、 0. 5M 9- BBNlOOmlおよび 9- BBNdimer6. lgを THFlOOmlにけんだくさせ、 加熱環流 下、 30時間攪拌した。 冷後 30 過酸化水素水 50mlと 3N水酸化ナトリウム 50mlを氷 冷下で加え、 50T:で 2 0時間攪拌した。 反応終了後、 室温に戻し酢酸ェチルで抽 出し、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を除き、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製して 2- (5R) -2- (2-ヒドロキシェチル） -5 - [ (卜リチルォキシ）メチル]テ トラヒドロ- 2-フラニル-卜エタノール 2. 68gを得た。
2- (5R) - 2- (2-ヒドロキシェチル ) -5- [ (トリチルォキシ）メチル]テトラヒドロ - 2-フラニル -1 -エタノ一ル 2. 68gおよびピリジン 12mlをジクロロメ夕ン 30mlに溶 かし、 トルエンスルホニルクロリ ド 11. 82gを氷冷下で加え、 2. 5時間攪拌した。 反応終了後、 ピリジン 30mlを加え濃縮し、 再び氷冷下でピリジンと水を加えて 15分間攪拌した。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去し、 トルエンを加えてから再び溶媒を留去した後、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して 2- (5R) - 2- [2 - [ (4-メチルフエ二 ル）フルホニル]ォキシェチル ] -5- [ (トリチルォキシ）メチル]テトラヒドロ- 2- フラニルェチル 4-メチル-卜ベンゼンスルホナート 4. 17gを得た。
2- (5R) -2- [2- [ (4 -メチルフエニル)フルホニル]ォキシェチル] -5 - [ (卜リチルォ キシ）メチル]テトラヒドロ- 2-フラニルェチル 4-メチル -卜ベンゼンスルホナー ト 4. 17gおよびベンジルァミン 5. 36gを DMF80mlに溶かし、 110 で 11. 5時間攪拌し た。 反応終了後水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水と飽和重曹水で 2回 洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を除き、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製して（2R) -8-ベンジル- 2- [ (トリチルォキシ）メチル] -卜ォ キサ- 8-ァザスピロ [4. 5]デカン 2. lgを得た。
(2R) - 8-ベンジル -2- [ (トリチルォキシ）メチル] - 1 -ォキサ -8-ァザスピ口 [4. 5]デカン 2. 10gを THF20mlに溶かし、 氷冷下、 4N塩酸 1, 4-ジォキサン溶液 8mlを加 え、 1時間攪拌した。 反応終了後、 水および飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで 2 回抽出し、 飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を除き、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して [ (2R) - 8 -べ ンジル-卜ォキサ -8-ァザスピロ [4. 5]デカ- 2-ィル]メタノール 1. 03gを得た。
[ (2R) - 8 -べンジル -卜ォキサ -8-ァザスピ口 [4. 5]デカ- 2-ィル]メ夕ノ—ル 1. 0 3gおよび 10%パラジウムカーボン 0. 45gをエタノール 30mlにけんだくさせ、 1気圧 の水素雰囲気下、 室温で 18時間攪拌した。 不溶物を濾去し、 溶媒を除き、 乾燥さ せて標記化合物 0. 76gを得た。
中間体実施例 2 1
4 -ォキソ -卜ピペリジンカルボン酸 tert-ブチル 25. 0 gをジェチルエーテル 80 0 mL溶液を氷一メタノールで冷却し、 ァリルマグネシウムブロミド （I M inジェ チルエーテル） 溶液 138 mLを滴下した。 3時間 1 0分攪拌した。 反応液を飽和塩 化アンモニゥム水溶液と氷の混合物に注いだ。 ジェチルエーテル層を分取し、 飽 和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した。 濾液を減圧下 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4-ァリル- 4 -ヒ ドロキジ-卜ピペリジンカルボン酸 tert-ブチルを 15. 9 s得た。 4 -ァリル- 4-ヒドロキシ-卜ピペリジンカルボン酸 tert-ブチル 9. 83g をテト ラヒドロフラン-水（9 : 1) 60ml に溶解し、 四酸化オスミウム tert-ブチルアル コール溶液（2. 5w , 2ml)と N-メチルモルホリン- N -才キシド 6. 68gを加え、 室 温にて終夜攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣を酢酸ェチルと水に分配 し、 飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 濾 過後、 溶媒を減圧下で留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル -メタノール） にて精製し、 tert-butyl 4- (2, 3-ジヒドロ キシプロピル) - 4-ヒドロキシ-卜ピペリジンカルボン酸 tert-ブチルを 9. l lg得 た。
4 -（2, 3-ジヒドロキシプロピル） -4-ヒドロキシ-卜ピペリジンカルボン酸 tert -ブチル 9. l lg をピリジン 40ml に溶解し、 クロロトリフエニルメタン 10. 0gを加 え室温にて終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水に分配し、 2規定塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液、 飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、 硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧下で留去し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル） にて精製し、 4- [3- (ter 卜ブトキシ） -2-ヒドロキシプロピル] - 4-ヒドロキシ-卜ピペリジンカルボン酸 t ert-ブチル を 10. 3g得た。
4 - [3- ( t e r t -ブトキシ） -2-ヒドロキシプロピル ] -4-ヒドロキシ- 1 -ピペリジン力 ルボン酸 tert-ブチル 2. 59g をジメチルホルムアミド 10ml に溶解し、 水素化ナト リウム 400mgとべンジルクロリ ド 823mgを加え、 室温にて 20分間攪拌した。 反応液 を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧下で留去し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル） にて精製し、 4- [2- (ベンジルォキシ） -3- (tert -ブトキシ）プロピル] -4 -ヒドロキシ-卜ピぺリジ ンカルボン酸 tert-ブチル を 2. 66g 得た。
4- [2- (ベンジルォキシ） - 3 -（ t e r卜ブトキシ）プ口ピル] -4-ヒドロキシ - 1-ピペリ ジンカルボン酸 tert-ブチル 2. 36g をァセトニトリル 40ml に溶解し、 セリウムァ ンモニゥムナイトレイ卜 426mgを加え室温にて終夜攪拌した。 反応液にシリカゲ ルを加え、 減圧下に濃縮した。 吸着シリカゲルを非吸着シリカゲルカラムに充 填し、 へキサン-酢酸ェチルにて精製し、 4- [2- (ベンジルォキシ） -3-ヒドロキ シプロピル] - 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチルを 547mg 得 た。
4- [2- (ベンジルォキシ） -3-ヒドロキシプロピル] -4-ヒドロキシ-卜ピペリジン カルボン酸 tert-ブチル 4. 81g をピリジン 2 0ml に溶解し、 トシルクロリド 2. 76gを加え室温にて 2時間攪拌した。 さらにトシルクロリド 1. 00gを加え、 室温で 30分間、 50でで 35分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水に分配し、 1規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液、 飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、 硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧下で留去し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル） にて精製し、 3- (ベンジル ォキシ） -卜ォキサ -8-ァザスピロ [4. 5]デカン- 8-カルボン酸 tert-ブチルを 3. 72 g を得た。
3 -（ベンジルォキシ） -卜ォキサ -8-ァザスピロ [4. 5]デカン- 8-カルボン酸 tert -ブチル 6. 47g をテトラヒドロフラン 100ml に溶解し、 パラジウム炭素 1. 3gを加 え、 水素雰囲気下で終夜攪拌した。 反応液から触媒を濾取し、 パラジウム炭素 1. 3gを加え、 水素雰囲気下にて終夜攪拌した。 反応液から触媒を濾取し、 パラジ ゥム炭素 2. 6gを加え水素雰囲気下 4. 2気圧で終夜攪拌した。 反応液から触媒を濾 取し、 溶媒を減圧下で留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （酢酸ェチル -メタノール） にて精製し、 3-ヒドロキシ-卜ォキサ -8-ァザス ピロ [4. 5]デカン- 8-カルボン酸 tert-ブチル を 4. 27g得た。
中間体製造例 2 2
(ant i) -3-ォキサ -9-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン- 7 -オール塩酸塩
水素化アルミニゥムリチウム 2. 0gをテトラヒドロフラン 200mlに懸濁し氷冷下、 9 -メチル- 3 -ォキサ -9-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン- 7-オン 14. 17gをテトラヒド 口フラン 20mlに溶解した溶液を滴下した。 35分攪拌した後、 反応液に水 2. 0ml、 15%水酸化ナトリウム水溶液 2. 0ml、 水 6. Oinlを順次加え室温で攪拌した。 反応液 を濾過し、 溶媒を減圧下で留去した。 残査を酢酸ェチルに溶解しアルミナで濾過 した。 溶媒を減圧下で濃縮し、 （ant i) - 9-メチル -3-ォキサ -9-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン- 7-オールを黄色蠟状物として 10. 00g得た。
(ant i) - 9-メチル- 3-ォキサ - 9 -ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン- 7-オール 10. 0gを テトラヒドロフラン 100mlに溶解しトリェチルァミン 10. 7ml、 無水酢酸 7. 2mlおよ び 4-ジメチルァミノピリジン 0. 77gを加え 5(TCで終夜攪拌した。 反応液を減圧下 で濃縮し、 残査を酢酸ェチルに溶解しアルミナで濾過した。 濾液を濃縮しアルミ ナカラムクロマトグラフィー （溶媒； n-へキサン：酢酸ェチル） で精製し、 （a nt i) - 9-メチル -3-ォキサ -9-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン- 7-ィル ァセタート を 淡黄色油状物として 8. 68g得た。
(ant i) - 9-メチル -3-ォキサ -9-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン - 7-ィル ァセタート 8. 68gを 1 , 2—ジクロロェタン 40mlに溶解し、 クロ口ぎ酸ビニル 7. 0mlを加え 室温で 30分攪拌した後、 2時間 35分加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮後、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒； n-へキサン：酢酸ェチル） で精製し、 (ant i) - 3-ォキサ -9 -ビニルォキシカルボニル- 9-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン - 7 -ィル ァセタートを淡黄色油状物として 8. 96g得た。
(ant i) -3-ォキサ -9-ビニルォキシカルボニル- 9-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン -7 -ィル ァセタート 8. 96gをメタノール 45mlに溶解し、 水 30mlおよび炭酸力リウ ム 7. 3gを加え室温で 1時間 30分攪拌し、 更に 50でで 30分攪拌した。 反応液を減圧 下で濃縮後、 飽和食塩水を加え酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下で溶媒を留去し、 （ant i) - 3-ォキサ -9-ビニルォキシカルボニル - 9 -ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン- 7-オールを淡黄色油状物として 7. 37g得た。
(ant i) -3-ォキサ -9-ビニルォキシカルボニル -9-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン - 7-オール 7. 37gに 4N-塩化水素-ジォキサン溶液 17mlを加え室温で 30分攪拌した。 反応液にエタノール 40mlを加え 1時間加熱還流した。 溶媒を減圧下で留去し、 残 査に酢酸ェチルを加え析出物を濾取し、 標記化合物を白色針状晶として 5. 55g得 た。
中間体製造例 2 3
(syn) - 3 -ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン- 8 -オール塩酸塩 3 -メチル -3-ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン- 8-オンより中間体製造法 2 2と 同様にして標記化合物を得た。
中間体製造例 2 4
(ant i) - 3-ォキサ -7-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン- 9-オール塩酸塩
7 -メチル -3-ォキサ -7-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン- 9-オンより中間体製造法 2 2と同様にして標記化合物を得た。
中間体製造例 2 5
(ant i) - 9-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン - 3 -オール塩酸塩
9-メチル -9-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン- 3-オンより中間体製造法 2 2と同様 にして標記化合物を得た。
中間体製造例 2 6
(exo) -8-ァザビシク口 [3. 2. 1]ォクタン- 3-オール塩酸塩
(exo) - 8-メチル -8-ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン- 3-オールよりァセチル化後、 中間体製造例 2 2と同様にして標記化合物を得た。
中間体製造例 2 7
(endo) -8 -ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン- 3 -オール塩酸塩
(endo) -8-メチル -8-ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン- 3-オールよりァセチル化後、 中間体製造例 2 2と同様にして標記化合物を得た。
中間体製造例 2 8
(ant i) - 3 -ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン- 9-オール塩酸塩
水素化アルミニウムリチウム 1. Ogをテトラヒドロフラン 100mlに懸濁し氷冷下、 3 -メチル -3-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン- 9_オン 7. 00gをテトラヒドロフラン 2 0mlに溶解した溶液を滴下した。 50分攪拌した後、 反応液に水 1. 0ml、 15%水酸化 ナトリウム水溶液 1.. 0ml、 水 3. 0mlを順次加え室温で攪拌した。 反応液を濾過後、 溶媒を減圧下で留去し、 淡黄色油状物 7. 08gを得た。 これをテトラヒドロフラン 90mlに溶解しトリェチルァミン 9. 55mlを加え，氷冷下攪拌した。 無水酢酸 6. 46m 1および 4-ジメチルァミノピリジン 0. 56gを加え室温で 14時間攪拌した。 メタノー ル約 20mlを加え反応液を減圧下で濃縮し、 残査に炭酸力リゥム水溶液を加え酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下で留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 媒； n-へキサン：酢酸ェチル） で精製し、 より極性の低い生成物として（ant i) - 3 -メチル -3-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン- 9-ィル ァセ夕一ト （無色油状 物） を 3. 33g得た。 また、 より極性の高い生成物として（syn) -3-メチル -3-ァザ ビシクロ [3. 3. 1]ノナン- 9-ィル ァセ夕一卜 （淡橙色油状物） を 2. 06g得た。
(ant i) - 3-メチル -3-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン- 9-ィル ァセタート 2. 06gを 1 , 2 —ジクロロェタン 10mlに溶解し、 クロ口ぎ酸ビニル 2. 07mlを加え室温で 50分攪拌した後、 5時間 25分加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残査に水 を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N-塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 （ant i) - 3 -ビ ニルォキシカルボニル -3-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン- 9-ィル ァセタートを淡橙 色油状物として 2. 51g得た。
(ant i) - 3-ビニルォキシカルボニル- 3-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン- 9-ィル ァ セ夕一ト 4. 02gをエタノール 36mlに溶解し、 1N-水酸化ナトリウム水溶液 18mlを 加え室温で 1時間 50分攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残査に水を加え酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去後、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （溶媒； n-へキサン：酢酸ェチル） で精製し、 （ant i) -3-ビニルォキシ力 ルポ二ル- 3-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン - 9-オールを微黄色油状物として 3. 09g得 た。
(ant i) -3-ビニルォキシカルボニル- 3-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン- 9-オール 3. 09gに 4N-塩化水素-ジォキサン溶液 7mlを加え室温で 50分攪拌した。 反応液を 減圧下で濃縮し、 残査にエタノール 30mlを加え 50分加熱還流した。 溶媒を減圧下 で留去し、 残査に酢酸ェチルを加え析出物を濾取し、 標記化合物を微乳白色粉末 として 2. 41g得た。
中間体製造例 2 9
(syn) - 3 -ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン - 9 -才一ル酸塩 (syn) - 3-メチル -3-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン- 9-ィル ァセタートより中間 体製造例 2 8と同様にして標記化合物を得た。
中間体製造例 3 0
(ant i) -2- (3-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノン -9-ィル) -卜エタノール 塩酸塩
水素化アルミニウムリチウム 1. Ogをテトラヒドロフラン 30mlに懸濁し氷冷下、 (ant i) -メチル （3-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノン- 9-ィル）ァセタート 3. 24gをテトラ ヒドロフラン 25mlに懸濁したものを滴下した。 35分攪拌した後、 反応液に水 1. ΟπιΚ 15%水酸化ナトリウム水溶液 1. 0ml、 水 3. 0mlを順次加え室温で攪拌した。 セ ライトおよび無水硫酸ナトリウムを加え濾過し、 溶媒を減圧下で留去した。 残査 を酢酸ェチルに溶解し、 4N-塩化水素-酢酸ェチル溶液 5mlを加え析出物を濾取し、 標記化合物を白色粉末として 2. 29g得た。
中間体製造例 3 1
1 -クロ口- 4- [ (4-メトキシ- 3-メチルベンジル）アミノ] - 6 -フタラジンカルボニト リル
Ή NMR (DMSO-de) 5 2. 10 (3H, s) , 3. 73 (3H, s) , 4. 64 (2Η, d, J = 5. 4 Η z) , 6. 85 (1H, d, J = 8. 0 Hz) , 7. 17-7. 21 (2H, m) , 8. 15 (1H, d, J = 8. 6 Hz) , 8. 31 (1H, dd, J = 8. 6, 1. 2 Hz) , 8. 35 (1H, t, J = 5. 4 Hz) , 9. 00 (1 H, d, J = 1. 2 Hz)
実施例 1
4 -（3 -クロロ- 4 -メトキシベンジル） ァミノ- 6 -シァノ -1 -（3-ピリジル）フタラジ ン .二塩酸塩
Figure imgf000052_0001
3-ブロモピリ ン 2. 53g の無水ジェチルェ一テル 50mL溶液に- 7(ΤΌ以下で、 η -ブチルリチウム 1. 6Μへキサン溶液 10mL を滴下し、 30分間撹拌した。 この 混合物にトリ- n -ブチルすずクロリ ド 5. 2 1g の無水ジェチルェ一テル 10mL溶 液を加えた。 反応液を 1時間で室温にした。 反応液を飽和食塩水に注ぎ、 有機 層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、
3- (1, 1, 1-トリ- n-プチルス夕ニル)ピリジンを黄色油状物として得た。
1-クロ口- 4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノフタラジン 1. 80g、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム 579mg、 キシレン 25mLと 1- メチル -2-ピロリ ドン 3mL の混合物を激しく撹拌し、 加熱還流させ、 これに上 で得た 3- (1, 1 , トリ- n-プチルス夕ニル）ピリジンのキシレン 25mL溶液を 1時 間で滴下した。 反応液をさらに 1 5分間加熱還流した。 反応液を室温に戻し、 水で 3回、 飽和食塩水で 1回洗浄した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、 カップリング体を得た。 これをテトラヒドロフランとメタノールの 混合溶媒に懸濁し、 4 N塩酸—酢酸ェチル溶液を加え、 減圧下濃縮した。 酢酸 ェチル -メタノールより再結晶し、 表記化合物を無色の粉末として 1. 80g得た。 MASS(ESI)； 402. 0(MH +)
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ; 3. 85 (3H， s), 4. 06 (2H, br), 4. 89 (2H, br), 7. 18 (1H, d, J= 8. 0 Hz), 7. 53 ( 1H, dd, J = 8. 0, 1. 2 Hz), 7. 67 (1H, d, J = 1. 2 Hz), 7. 81-7. 90 ( 1H, m), 8. 07 ( 1H, dd, J = 8. 8, 0. 4 Hz), 8. 3 8-8. 45 (1H, m), 8. 46 (1H, dd, J = 8. 8, 1. 4 Hz), 8. 90-9. 00 (2H, m), 9. 5 7 ( 1H, dd, J = 1. 4, 0. 4 Hz), 10. 76 (1H, br)
実施例 2
4 - (3-クロ口- 4-メトキシベンジル)アミノ -6-シァノ - (2-ピリジル)フタラジン - S¾.
Figure imgf000054_0001
実施例 1の 3-ブロモピリジンの代わりに 2-ブロモピリジンを用いて同様にし て標記化合物を得た。
MASS(ESI)； 402. 0(MH +)
1 H-NM華 0 MHz, DMSO-d 6)δ; 3. 83 (3H， s)， 4. 86-4. 90 (2Η, m), 7. 16 (1 H, d, J = 8. 6 Hz), 7. 52 (1H, dd， J = 8. 6, 2. 1 Hz), 7. 63-7. 69 (2H, m), 7. 97 (1H, d, J = 8. 5 Hz), 8. 08-8. 13 (1H, m), 8. 47 (1H, dd, J = 8. 5, 1. 4 Hz), 8. 72-8. 83 (2H, m), 9. 56 (1H, d, J = 1. 4 Hz), 10. 82-10. 92 (1H, m).
実施例 3
4-(3-クロロ- 4-メトキシベンジル） ァミノ- 6-シァノ- (4-シァノピペリジノ）フタ ラジン塩酸塩
Figure imgf000054_0002
4-ピぺリジンカルボキサミド 15g、 塩化べンジル 16. 3g、 炭酸カリウム 32. 3g と N， N-ジメチルホルムアミド 200mL の混合物を 80でで 4時間撹拌した。 反応 液を室温に戻し、 水酸化ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた結晶性残渣をへキサン-酢酸ェチルで洗浄し、 ろ取した。 白色鱗片状 結晶として、 べンジル -4-ピぺリジンカルボキサミド 12. 7g得た。 1-ベンジル -4-ピぺリジンカルボキサミド 12. 7g とォキシ塩化リン 60mL の混 合物に氷冷下、 N, N-ジメチルホルムアミド 5mLを加え、 室温で、 1. 5時間撹拌 した。 減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られ た残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 1-ベンジル -4-ピぺ リジンカルボ二卜リルを 1 1. Og得た。
1-ベンジル -4-ピペリジンカルボ二卜リリレ 1 1. Og を 1， 2-ジクロロェタン lOOmL に溶解し、 氷冷下、 クロ口蟻酸 1-クロ口ェチル 7. lmLを加え、 室温で 15分間撹 拌後、 1時間 20分加熱還流した。 減圧下濃縮後、 メタノール 50mL を加え、 1時 間加熱還流した。 減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで結晶性残渣を洗浄ろ取し、 4-ピ ペリジンカルボ二トリル塩酸塩を白色結晶として 8. Og得た。
このようにして得た 4-ピペリジンカルボ二卜リル塩酸塩 1. 2gおよび 1-クロ口 -4- (3-クロロ- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノフタラジン 1. 0g、 ジイソプロ ピルェチルァミン 1. 8g、 1-メチル -2-ピロリ ドン 10mL の混合物を 170でで 2時 間 3 0分撹拌した。 冷後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で洗 浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去し、 残さをシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。 得られたフリー体を酢酸ェチルに溶解 し、 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液を加え、 析出した結晶をろ取し標記化合物を黄 色の粉末として 880m g得た。
MASS(ESI)； 433. 2(MH +)
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d β)δ; 1. 98-2. 17(4H, m), 3. 10-3. 33 (5H, m), 3. 86 (3H, s), 4. 70-4. 74 (2H, m)， 7. 17 (1H, d, J= 8. 4 Hz), 7. 45 (1H, dd, J = 8. 4, 2. 0 Hz), 7. 61 (1H, d, J = 2. 0 Hz), 8. 27 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 8. 4 7 (1H, dd, J = 8. 4, 0. 8 Hz), 9. 34-9. 38 (1H， m), 10. 28 (1H, br) 実施例 4
4- (3-クロ口- 4-メトキシフエネチル)ァミノ- 6-シァノ -1-(4-シァノピペリジノ）フ
,塩酸塩
Figure imgf000056_0001
実施例 3の 1-クロ口- 4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノフタラ ジンの代わり 1-クロ口- 4-(3-クロ口- 4-メトキシフエネチル)ァミノ- 6-シァノフタ ラジンを用い、 標記化合物を得た。
MASS(ESI)； 447. 1(MH +)
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ; 1. 97-2. 18 (4H, m), 2. 94-3. 00 (2H, m), 3. 1 1-3. 23 (3H, m), 3. 33-3. 40 (2H, m), 3. 72-3. 80 (2H, m), 3. 82 (3H, s), 7. 09 (1H, d, J= 8. 4 Hz), 7. 27 (1H, dd， J = 8. 4, 2. 0 Hz), 7. 44 (1H, d, J = 2. 0 Hz), 8. 28 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 8. 47 (1H, dd, J = 8. 4, 0. 8 Hz), 9. 23-9. 28 (1H, m), 9. 85 (1H, br)
実施例 5
(4-ァミノピペリジノ） -4- (3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノフタ ラジン .二塩酸塩
Figure imgf000056_0002
1-クロ口- 4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノフタラジン 10. 0 g を 1-メチル -2-ピロリ ドン 50mL に溶解し、 4-ヒドロキシピペリジン 43· 32g、 ジ イソプロピルェチルァミン 10mL を加え、 170でで 8時間加熱した。 冷後、 酢酸 ェチルを加え、 水で 3回、 飽和食塩水で 1回洗浄した。 無^ <硫酸マグネシウム で乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で精製し、 1-(4-ヒドロキシピペリジノ) -4- (3-クロ口- 4-メ卜キシベンジル） ァミノ- 6-シァノフタラジンを黄色結晶として 10. lg得た。
次に 1-(4-ヒドロキシピペリジノ） - 4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6- シァノフタラジン 4. 2g、 フタルイミ ド 2. 94g、 卜リフエニルホスフィン 5. 24g のテトラヒドロフラン l OOmL 溶液に、 氷冷下ジェチルァゾジカルボキシラー ト 3. 48g のテトラヒドロフラン 30mL溶液を 30分で滴下し、 4でで 2 4時間撹 拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 水と酢酸ェチルを加え、 不溶物をろ去した。 有機層を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4-(3- クロ口- メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ - (4 -フタルイミドピペリジノ）フ 夕ラジンを 4. 85g得た。
この 4-(3-ク口口- 4-メトキシベンジル)アミノ -6-シァノ - 1-(4-フタルイミドピぺ リジノ）フタラジンを 4. 85g、 ヒドラジン 1水和物 4mL とエタノール 40mL の混 合物を 1時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 酢酸ェチルに溶解し、 1N 塩酸を加え、 pH=3とし、 不溶物をろ去した。 ろ液の水層を 1N水酸化ナ卜リウ ム水溶液で PH= 1 1とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮後、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し、 生成物をエタノール一水に懸濁し、 1 N塩酸水溶液を加 え加熱溶解した。 冷後、 析出した結晶をろ取し表記化合物を黄色の粉末として 440m g得た。
MASS(FAB)； 423(MH
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ; 1. 78- 1. 92 (2H, m), 2. 03-2. 1 1 (2H, m), 2.
90-3. 0 (2H, m), 3. 20-3. 34 ( 1H, m), 3. 54-3. 63 (2H, m), 3. 82 (3H, s), 4.
70 (2H, d, J = 5. 6 Hz), 7. 13 (1H, d, J= 8. 4 Hz), 7. 47 ( 1H, dd, J = 8. 4, 2. 0 Hz), 7. 62 ( 1H, d, J = .2. 0 Hz), 8. 17 ( 1H, d, J = 8. 4 Hz), 8. 35-8. 45 (2H, m), 8. 47 ( 1H, dd, J = 8. 4, 1. 0 Hz), 9. 54 ( 1H, d, J = ]. 0 Hz), 10.
63 ( 1H, br) 実施例 6
4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ - 1-[4-ヒドロキシ -4- (ヒドロキ シメチル)ピペリジノ]フタラジン塩酸塩
Figure imgf000058_0001
60 %水素化ナトリウム 7. 9g をへキサンで洗浄後、 減圧下乾燥した。 ジメチ ルスルホキシド lOOmL を加え、 窒素雰囲気下、 80〜100でで 30分間撹拌した。 氷冷し、 テトラヒドロフラン 180mL を加え、 ヨウ化トリメチルスルホニゥム 4 3. 7gのジメチルスルホキシド 150mL溶液を滴下した。 氷冷下 30分間撹拌後 1- ベンジル -4-ピぺリドン 15g を加え、 氷冷下 30分間撹拌した後、 室温で 6時間撹 拌した。 反応液に、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製し、 6-ベンジル- 1-ォキソ -6-ァザスピロ [2. 5]オクタンを 6. 8g得た。 この 6-ベンジル -1-ォキソ -6-ァザスピロ [2. 5]オクタン 6. 8g のテトラヒドルフ ラン lOOmL溶液に、 水 lOOmLと過塩素酸 lOmLを加え、 室温で 7時間撹拌した。 氷冷し、 炭酸ナトリウム水溶液を加え、 PH=7とし、 減圧下濃縮した。 残渣に 酢酸ェチルを加え、 不要物をろ去した。 ろ液を減圧下濃縮後、 シリカゲルカラ ムク口マトグラフィ一で精製し、 1-ベンジル -4- (ヒドロキシメチル) -4-ピペリジ ノールを 4g得た。
次に 1-ベンジル -4- (ヒドロキシメチル) -4-ピペリジノール 1. 46g をメタノール 30mL に溶解し、 酢酸 10mLおよび 10%Pd- C を加え、 4気圧で水素添加した。 反応液を、 セライトでろ過し、 ろ液を減圧下濃縮し、 メタノールに溶解し、 4N 塩酸-酢酸ェチル溶液を加え、 濃縮した。 メタノール-酢酸ェチルより結晶化さ せろ取し、 4- (ヒドロキシメチル) -4-ピペリジノール塩酸塩を 880mg得た。 実施例 4と同様にこの 4- (ヒドロキシメチル) -4-ピペリジノール塩酸塩と 1-ク 口口- 4-(3-クロロ- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノフタラジンとを反応させ て標記化合物を得た。
MASS(FAB)； 454.2(MH ÷)
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ;1.46-1.54 (2Η, m), 1.82-1.94 (2Η, m), 3. 16-3.30 (6H, m), 3.84 (3H, s), 4.68-4.72 (2H, m), 7. 15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 8.6, 1.0 Hz), 9.36 (1H, d, J = 1.0 Hz)
実施例 7
4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジリレ)ァミノ- 6-シァノ -1- [(2S)-2- (メトキシメチル）ピ ロリジノ]フタラジン塩酸塩
Figure imgf000059_0001
製造例 1の（R)-(+)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩の代わりに (S)- 2-メトキシ メチルピロリジンを用いて標記化合物を得た。
MASS(ESI)； 438. 1(MH -)
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ;1.81-1.89 (2Η, m), 1.95-2.03 (1Η, m), 2. 15-2.24 (1H, m), 3. 16 (3H, s), 3.28-3.37 (1H, m), 3.46-3.58 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.87-3.98 (1H, m), 4.44-4.57 (1H, m), 4.62-4.78 (2H, m), 7. 15 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.6, 0.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 0.4 Hz), 8.41-8.51 (2H, m), 9.42-9.60 (1H, m), 10.50 (1H, br), 13.7 9 (1H, br) 実施例 8
4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ -1-フエニルフタラジン塩酸塩
Figure imgf000060_0001
製造例 1 0のメトキシフエ二ルホウ酸の代わりにフエニルホウ酸を用いて同 様にして標記化合物を得た。
MASS(ESI)； 401. 1(MH +)
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ;3. 84 (3H, s), 4. 81-4. 85 (2H, m), 7. 15 (1 H, d, J = 8. 6 Hz), 7. 48 (1H, dd, J = 8. 6, 2. 1 Hz), 7. 60-7. 66 (6H, m), 8. 00 (1H, d, J = 8. 6 Hz), 8. 41 (1H, dd, J = 8. 6, 0. 9 Hz), 9. 42 (1H, d, J = 0. 9 Hz)
実施例 9
4- [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ] -1-(2-ヒドロキシ- 7-ァザスピロ [3. 5]ノ ン- 7-ィル) -6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000060_0002
tert-ブトキシカリゥム 14. 8 g とテトラヒドロフラン 300 mL の混合物にメチ ル卜ルフエニルホスホニゥムブロミド 47. 2 g、 4-ォキソ -1-ピぺリジンカルボン 酸 ブチル21. 9 g を加え、 4 0分室温で攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し ジェチルエーテルを加え、 セライト濾過した。 濾液を水及び飽和食塩水で洗浄 し無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し 4-メチレン- 1-ピペリジンカルボン酸 tert-ブチルを 20. 8 g得た。
亜鉛 ·銅合金 157. 2 g とジェチルエーテル 500 mL の混合物に 4-メチレン- 1- ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチル 49. 3 gを加え、 塩化トリクロロアセチル 181. 8 gのジメトキシェタン 900 mL溶液を 5 . 5時間で滴下した。 3 0分攪拌後、 冷却し、 0で以下で、 飽和重曹水を加えた。 混合液をセライト濾過し、 減圧下 濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 1, 1-ジクロロ- 2-ォキソ -7-ァザスピロ [3. 5] ノナン- 7-カルボン酸 tert-ブチルを 62. 5 g得た。
1, 1-ジクロロ- 2-ォキソ -7-ァザスピロ [3. 5]ノナン- 7-カルボン酸 tert-ブチル 62. 5 gと飽和塩化アンモニゥムメタノール溶液 500 mLの混合物に亜鉛粉末 106. 1 g を加えた。 1時間 2 0分室温で攪拌し、 セライ ト濾過した。 濾液を減圧下 濃縮し、 酢酸ェチル 1 N塩酸を加え、 有機層を分取した。 抽出液を水、 飽和重 曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾液 を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し 2-ォキソ- 7-ァザスピロノ [3. 5]ノナン- 7-カルボン酸 tert-ブチルを 38. 9 g得た。
エタノール 300mlを氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム 6. 13gを溶解させた。 2-ォキソ -7-ァザスピロ [3. 5]ノナン- 7-カルボン酸 tert-ブチル 38. 9gのエタノール 100ml 溶液を 2 5分間かけて滴下した。 反応液を、 飽和塩化アンモニゥム水 溶液にて処理し、 減圧下で濃縮した。 残渣を酢酸ェチルと水に分配し、 酢酸ェ チル層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、 硫酸マグネシウムにより乾燥 した。 濾過後、 溶媒を減圧下に留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサン-酢酸ェチル） にて精製し、 2-ヒドロキシ -7-ァザス ピロ [3. 5]ノナン- 7-カルボン酸 tert-ブチル 36. 6 gを得た。 ' H-NMR (CDC1 3)d; 1. 45 (9H, s), 1. 43-1. 57 (4H, m), 1. 65-1. 72 (2H, m), 3. 27-3. 35 (4H, m), 4. 32 (1H, quint, J = 7. 2 Hz)
2-ヒドロキシ -7-ァザスピロ [3. 5]ノナン- 7-カルボン酸 tert-ブチル 6. 22g をテ トラヒドロフラン 20ml に溶解させ、 この溶液に 4規定塩化水素-ジォキサン 溶液 80ml を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 得ら れた残渣を 1-メチル -2-ピロリジノン 20ml に溶解させ、 1-クロ口- 4- [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ] -6 -フタラジンカルボ二トリル 4. 67g、 ジイソプロ ピルェチルァミン 6. 72g を加え、 16(TCにて 9時間攪拌した。 反応液を室温に 戻し、 酢酸ェチルと水に分配し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を合わせて、 水 （5回）、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 濾過後、 溶媒を減圧下に留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル -メタノール） にて精製し、 得られた粗結晶をジ ェチルエーテル中で破砕洗浄し、 黄色結晶 4. 86 gを得た。 このものをエタノー ル 150ml に溶解し、 4規定塩化水素-ジォキサン溶液 15ml を加え、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣をエタノール 150ml に溶解し、 80でに加熱し、 含水エタ ノールより別途合成した結晶にて種づけを行い、 結晶化が始まった時点で加熱 を停止した。 室温まで放冷した後、 濾取及びエタノール洗浄を行い、 標記化合 物 4. 35gを得た。
1 H-NMR (DMSO-d 6)δ; 1. 58-1. 66 (2Η, m), 1. 68-1. 76 (4H, m), 2. 14-2. 22 (2H, m), 3. 05-3. 16 (4H, m), 3. 83 (3H, s), 4. 12 (1H, t， J = 7. 2 Hz), 4. 7 2 (2H, d, J = 5. 6 Hz), 7. 14 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 7. 45 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 0 Hz), 7. 60 (1H, d, J = 2. 0 Hz), 8. 20 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 8. 44 ( 1H, dd, J = 8. 4, 1. 2 Hz), 9. 46 (1H, s)
実施例 1 0
4 - [ (3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -卜（4-ピリジル） -6 -フタラジン力 ルポ二トリル
Figure imgf000063_0001
実施例 1と同様にして標記化合物を得た。
Ή 匪 R (DMSO-de) δ 3. 80 (3Η, s) , 4. 76 (2Η, d, J - 5. 5 Hz) , 7. 10 (1H, d， J = 8. 8 Hz) , 7. 38 (1H, dd, J = 8. 8， 2. 4 Hz) , 7. 50 (1H, d, J = 2. 4 H z) , 7. 64 (2H, d, J = 5. 6 Hz) , 7. 94 (1H, d, J = 8. 8 Hz) , 8. 20 (1H, d, J = 8. 8 Hz) , 8. 52 (1H, dd, J =5. 5, 5. 5 Hz) , 8. 73 (2H, d, J = 5. 6 Hz) , 9. 02 (1H, s)
実施例 1 1
4 - [ (3 -クロ口- 4 -メトキシベンジル）ァミノ] -卜（3-ォキソ -2 -ォキサ -8-ァザス ピロ [4. 5]デセ -8-ィル) -6 -フタラジンカルボ二トリル
Figure imgf000063_0002
2 -ォキソ -7-ァザスピロ [3. 5]ノナン- 7-カルボン酸 tert-ブチル 37. 8 gのメ夕ノ ール 567 mL溶液を氷水で冷却し、 3 0 %過酸化水素水 43 gを滴下した。 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 63 mLを滴下した。 室温で 2時間攪拌した。 反応液に 酢酸ェチル 1000 mL、 水 600 mし 飽和チ才硫酸ナトリウム、 5水和物水溶液 100 mLを加え、 有機層を分取した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 3-ォキソ -2-ォキサ -8-ァザ スピロ [4. 5]デカン- 8-カルボン酸 tert-ブチルを 28. 4 g得た。
3-ォキソ -2-ォキサ -8-ァザスピロ [4. 5]デカン- 8-カルボン酸 tert-ブチル 1. 16 g をメタノール 2. 3 mLに溶解し、 4N塩酸一酢酸ェチル 4. 6 mLを加え、 1時間室 温で攪拌した。 酢酸ェチル 5 mL加え、 析出している結晶を濾取し 3-ォキソ -2-ォ キサ -8-ァザスピロ [4. 5]デカン塩酸塩を 700 mg得た。
1-クロ口- 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ]- 6-フタラジンカルボ二ト リル 657 mg、 3-ォキソ -2-ォキサ -8-ァザスピロ [4. 5]デカン塩酸塩 700 mg、 ジェ チルァ二リン 0. 44 mL、 ヨウ化ナトリウム 137 mgおよび メチル -2-ピロリジノ ン 1. 7 mLの混合物を 1 3 0 で 1 5時間 4 0分攪拌した。 冷後、 反応液にテト ラヒドロフラン 40 mL、 酢酸ェチル 100 mLおよび 1-メチル -2-ピロリジノン 15 mL を加え希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一精製し 4- [ (3-ク口口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -卜（3-ォキソ -2-ォキ サ -8-ァザスピロ [4. 5]デセ- 8-ィル） -6-フタラジンカルボ二トリルを 713 mg得 た。
Ή NMR (CDCh) δ 1. 88-2. 01 (4Η, m) , 2. 53 (2Η, s) , 3. 22-3. 40 (4Η, m) , 3. 90 (3Η, s) , 4. 20 (2Η, s)， 4. 77 (2H, d, J = 5. 2 Hz) , 5. 20 (1H, t, J = 5. 2 Hz) , 6. 92 (1H, d, J = 8. 4 Hz) , 7. 32 (1H, dd, J = 8. 4, 2. 0 Hz) , 7. 4 6 (1H, d, J = 2. 0 Hz) , 7. 96 (1H, dd, J = 8. 4, 2. 0 Hz) , 8. 11 (1H, d， J - = 8. 4 Hz) , 8. 14 (1H, d, J = 0. 8 Hz)
実施例 1 2
4- [ (3 -クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -卜（2 -ォキソ -7-ァザスピロ [3. 5] ノン- 7 -ィル） -6 -フ夕ラジンカルボ二卜リル
Figure imgf000065_0001
4 - [ (3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -ト（2-ヒドロキシ -7-ァザスピロ [3. 5]ノン- 7 -ィル） - 6 -フタラジンカルボ二トリル 500 mgをジクロロメタン 20 m Lとテトラヒドロフラン 10 niL中に懸濁し、 1, 1, 1-トリァセトキシ -1， 1-ジヒドロ- 1, 2-ベンズョ一ドキソ一ル— 3 ( 1 H) 一オン 690 mg加え、 室温で 1 5分攪拌 した。 反応液に酢酸ェチル、 飽和重曹水 30 fflLと飽和チォ硫酸ナトリウム、 5 水和物水溶液 2 mLを加えた。 有機層を分取し、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し た。 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 し、 エタノール中で結晶化させ、 へキサンを加え濾取し、 4- [ (3-クロ口- 4-メ トキシベンジル）ァミノ] -卜（2-ォキソ -7-ァザスピロ [3. 5]ノン- 7-ィル） - 6-フ タラジンカルボ二トリルを 420 mg得た。
'Η醒 R (DMS0— d s) δ 1. 90 (4Η, m) , 2. 86 (4H, m) , 3. 09 (4H, s) , 3. 80 (3H, s) , 4. 62 (2H, d, J = 5. 6 Hz) , 7. 07 (1H, d, J = 8. 5 Hz) , 7. 33 (1H, d, J = 8. 5 Hz) , 7. 44 (1H, s) , 7. 89 (1H, t, J = 5. 6 Hz) , 8. 09 (1H, d, J = 8. 0 Hz) , 8. 19 (1H, d, J = 8. 0 Hz) , 8. 88 (1H, s)
実施例 1 3
4 - [ (3-クロ口- 4 -メ卜キシベンジル）ァミノ] -卜 [4-ヒドロキシ -4- ( 1H -卜イミダ ゾリルメチル）ピペリジノ] - 6 -フタラジンカルボ二トリル -二塩酸塩
Figure imgf000066_0001
!H NMR (DMSO-de) δ 1.49 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.82-1.93 (2H, m) , 3.13 (2H, t, J = 10.8 Hz), 3.37 (2H, d, J = 12.4Hz) , 3.82 (3H, s) , 4.30 (2 H, s), 4.74 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1H, d d， J = 2.0， 8.4 Hz), 7.63 (1H， d, J = 2.0 Hz) , 7.66-7.71 (2H, m) , 8.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 9.10 (1H, s)， 9.60 (1 H, s).
実施例 14
4- [(3 -クロ口- 4 -メトキシベンジル）ァミノ] -卜 [4 -ヒドロキシ -4- (1H- 1, 2, 4-ト リアゾ一ル -卜ィルメチル）ピペリジノ] _6 -フタラジンカルボ二トリル ·二塩酸
Figure imgf000066_0002
匪 R (DMSO-de) δ 1.54 (2Η, d, J = 12.8 Hz), 1.82-1.92 (2H, m) , 3.15 (2H， t, J = 11.2 Hz), 3.35 (2H, d, J = 12.8Hz) , 3.82 (3H, s) , 4.29 (2 H, s), 4.73 (2H. d, I = 6.0 Hz) , 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.48 (1H, d d, J = 2. 0, 8. 4 Hz) , 7. 62 (1H. d, J = 2. 0 Hz) , 8. 20 (1H, d, J = 8. 4 H z) , 8. 21 (1H, s) , 8. 45 (1H, dd, J = 1. 2, 8. 4 Hz) , 8. 79 (1H, s) , 9. 56 (1H, s) , 10. 75 (1H, br. s)
実施例 1 5
[4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ] -6-(1Η-1, 2, 3, 4-デロラァゾール -5- ィル) - 1-フタラジニル ピペリジノール
6
Figure imgf000067_0001
4-[(3-ク α口- 4-メトキシべンジル)ァミノ] -1- (4-ヒドロキシピペリジノ） -6 -フタ ラジンカルボ二トリル 1. 0 g、 トリェチルァミン塩酸塩 1. 2 g、 1-メチル -2-ピロ リジノン 20 mL の混合物にアジ化ナトリウム 0. 55 g を加え、 1 0 0でで 8時 間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 水を加え、 析出した結晶を濾取し、 標記化 合物を 1. 0 g得た。
Ή NMR (DMSO-d s) δ 1. 58- 1. 7 (2Η, m) , 1. 8-1. 97 (2Η, m) , 2. 8-2. 98 (2Η, m) , 3. 3-3. 43 (2Η, m) , 3. 6-3. 7 (1H, m) , 3. 79 (3H, s) , 4. 6 (2H, s) , 7. 06
(1H, d, J = 8 Hz) , 7. 34 (1H, d, J = 8 Hz) , 7. 45 (1H, s) , 7. 95 (1H, d,
J = 8 Hz) , 8. 45 (1H, d, J = 8 Hz) , 8. 89 (1H, s)
実施例 1 6
[4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)アミノ] -6- (卜メチル - 1H- 1, 2, 3, 4-テロラァ ゾール -5-ィル) - 1-フ夕ラジニル ]-4-ピペリジノール
Figure imgf000068_0001
1 - [4-[(3-クロ□- 4-メトキシベンジル)ァミノ] -6-(1Η-1, 2, 3, 4-テロラァゾ一ル- 5-ィル)小フ夕ラジニル ]-4-ピベリジノール 0.25 g、 炭酸カリウム 1.2 g及びジ メチルホルムアミド 5 mL の混合物にヨウ化メチル 0.037 mL を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出した不溶物を濾取した。 シリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物を 50 mg得た。
JH NMR (DMSO-de) δ 1.6-1.7 (2Η, m) , 1.85-1.95 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.25-3.45 (2H, m) , 3.6-3.7 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.48 (3H, s)， 4. 61 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.73 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.8 H z), 9.00 (1H, s)
実施例 17
4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ] -1-(4-ヒドロキシピペリジノ） -6-フ夕ラ ジンカルボチアミド
Figure imgf000068_0002
4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ] -1- (ヒドロキシピペリジノ） -6-フタ ラジンカルボ二卜リル 2. 0 g、 水 1 mL、 イソプロパノール 2 mL の混合物にジ チォりん酸ジェチル 3. 7 mL を加え、 1時間加熱還流した。 冷後、 反応液に水 を加え、 析出した結晶を濾取した。 濾液を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で 洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 得ら れた結晶性残渣を上記で濾取した結晶と合わせ標記化合物を 1. 5 g得た。
Ή N R (DMSO-de) δ 1. 6-1. 7 (2Η, m) , 1. 85-2. 00 (2Η, m) , 2. 90-3. 1 (2Η, m) , 3. 3-3. 5 (2Η, m) , 3. 6-3. 8 (1H, m) , 3. 81 (3H, s) , 4. 68 (2H, d, J = 4 Hz) , 7. 13 (1H, d， J = 8 Hz) , 7. 40 (1H, d, J = 8 Hz) , 7. 54 (1H, s) , 8. 08 (1H, d, J = 8 Hz) , 8. 3-8. 4 (1H, m) , 8. 9-9. 1 (1H, m) , 9. 88 (1H, s) , 10. 33 (1H, s)
実施例 1 8
1- [4-[(3-ブロモ - 4-メトキシベンジリレ)ァミノ] -6-(4-メチル - 1, 3-チアゾール -2-ィ ル) -1-フタラジニル] -4-ピペリジノール
Figure imgf000069_0001
4-[(3-クロ口- 4-メ卜キシベンジル)ァミノ]- 1-(4-ヒドロキシピペリジノ） -6-フタ ラジンカルボチアミド 1. 5 gをジメチルホルムアミド 50 mLに溶解し、 クロ口 アセトン 1. 1 mL を加え、 1 0 0 ^で 4時間攪拌した。 冷後、 反応液に水を加 え、 デカンテーシヨンで水層を除いた。 残渣を減圧乾燥後、 シリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し標記化合物を 200 mg得た。
'Η匪 R (DMSO-de) δ 1. 6-1. 7 (2Η, m) , 1. 85-1. 95 (2Η, m) , 2. 47 (3Η, s) , 2. 83-2. 94 (2Η, m) , 3. 3-3. 4 (2Η, m) , 3. 6-3. 7 (1Η, m) , 3. 80 (3H, s) , 4. 6 3 (2H d, J = 5.6 Hz), 4.72 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H. dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 7.48 (1
H, s), 7.96-8.04 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.36 (1H, dd, J =
I.6, 8.4 Hz), 8.76 (1H, d, J = 1.6Hz)
実施例 1 9
1- [4- [(3-ク口口- 4-メ卜キシベンジル)ァミノ ]-6- (2-チェ二ル)-卜フタラジニル ]-4- ピベリジノール塩酸塩
Figure imgf000070_0001
1- [6-ブ口モ -4- [(3-ブロモ -4-メトキシベンジリレ)ァミノ] -1-フ夕ラジニル ]-4-ピ ペリジノール 200 mg とトルエン 2 mL の混合物にテトラキス （トリフエニル ホスフィン） パラジウム （0) 24 mg 2- (トリブチルスタニル)チォフェン 1.4 mL を加えた。 2時間加熱還流した。 冷後、 反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチル で抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。 4N塩 酸一酢酸ェチルにより塩酸塩とすることにより標記化合物を 73 mg得た。
'Η 觀 R (DMS0-d6) δ 1.67 (2Η, m) , 1.92 (2Η, m) , 3.00 (2Η, m) , 3.45 (2Η, m), 3.74 (1Η, m) , 3.82 (3H, s) , 4.73 (2H, m), 7.13 (1H, d, J - 7.2 H z), 7.27 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.61 (1H, s) , 7.79 (1H, d,
J = 5.6 Hz) , 8.03 (1H, d, J = 5.6 Hz) , 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.20 (1H, brs)
実施例 20
4 - [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)アミノト 1-(4-ヒドロキシピペリジノ） -6-フ夕ラ ジンカルバルデヒド ォキシム塩酸塩
Figure imgf000071_0001
4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジリレ)ァミノ] -1-(4-ヒドロキシピペリジノ） -6 -フタ ラジンカルボ二トリル 10. 0 gおよび t—ブチルジメチルクロロシラン 5. 3 gを ジメチルホルムアミド 80 mLに溶解し、 イミダゾール 4. 8 gを加えた。 室温で 一夜攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水で一回、 飽和食塩水で二回洗浄 した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、 卜 [4- [[1 -(tert-ブチル )-1, 1-ジメチルシリル]ォキシ]ピぺリジノ ]-4-[(3 -クロロ- 4-メトキシ ベンジル)ァミノ] -6 -フタラジンカルボ二トリルを 1 1. 7 g得た。
1-[4-[[ l-(tert-ブチル )- 1,レジメチルシリル]ォキシ]ピぺリジノ ]- 4-[(3-ク口口 -4- メトキシベンジル)ァミノ]- 6-フタラジンカルボ二トリル 1 1. 7 g を塩化メチレ ン 150 mL に溶解し、 冷却した。 一 7 8でで 1 M水素化ジイソブチルアルミ二 ゥムのトルエン溶液 44 mL を加えた。 室温に戻し、 一夜攪拌した。 飽和塩化 アンモニゥム水溶液 100 mLを加え、室温で 0 . 5時間攪拌した。 10%硫酸 40 mL を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し、 卜 [4- [[ (tert-ブチル )- 1 ,卜ジメチルシリル]ォキ シ]ピペリジノ] -4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -6-フタラジンカルボ アルデヒドを 5. 3 g得た。
[4-[[1- (tert-ブチル )- 1,レジメチルシリル]ォキシ]ピペリジノ ]-4-[(3-ク口口- 4- メ卜キシベンジル)ァミノ] -6-フタラジンカルボアルデヒド 1. 5 g とヒドロキシ ルァミン塩酸塩 0. 35 g をメタノール 50 mL に溶解し、 2時間加熱還流した。 冷後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、 [4-[[l-(tert-ブチル )-1, 1-ジメチルシリ ル]ォキシ]ピぺリジノ ]-4-[(3-ク口ロ-4-メトキシベンジル)ァミノ] -6-フタラジン カルバルデヒド ォキシムを 1. 18 g得た。
[4-[[1- (tert-ブチル )-1, 1-ジメチルシリル]ォキシ]ピペリジノト 4- [(3-クロ口- 4- メトキシベンジル)ァミノ] -6 -フタラジンカルボアルデヒド ォキシム 1. 18 g の テトラヒドロフラン 30 mL溶液にテトラプチルアンモニゥムフルオリ ドのテ トラヒドロフラン 1 M溶液を加えた。室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、結晶性残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 ろ取し標記化合物を 0. 34 g得た。 常法により塩酸塩とした。
Ή NMR (DMSO-de) δ 1. 58-1. 70 (2Η, m) , 1. 86-1. 95 (2Η, m) , 2. 92-3. 02 (2 Η, m) , 3. 08-3. 22 (2Η, m) , 3. 64-3. 73 (1Η, m) , 3. 82 (3H, s) , 4. 61-4. 68 (2H, m) , 4. 77-4. 79 (1H, m) , 7. 10 (1H, d, J = 8 Hz) , 7. 38 (1H, d, J = 8 Hz) , 7. 51 (1H, s) , 8. 06 (1H, d, J = 8 Hz) , 8. 23 (1H, d, J = 8 Hz) , 8. 28 (1H, s) , 8. 69-8. 76 (1H, m)
実施例 2 1
4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ]- 1-[(2R)- 2- (ヒドロキシメチル) -1-ォキ サ -8-ァザスピロ [4. 5]デカ- 8-ィルト 6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000072_0001
卜クロ口- 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -6-フタラジンカルボ二ト リル 1. 08g および (2R)- ォキサ -8-ァザスピロ [4 5]デ力- 2-ィルメタノール 0. 76g を N-メチル -2-ピロリ ドン 20ml に溶かし、 160 で 5時間攪拌した。 反応終了 後、 室温に戻し水および飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水 で 3回洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を除き、 シリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製して結晶性化合物 0. 60gを得た。
これをエタノール 20ml に溶かし、 1N塩酸エタノール溶液 1. 40ml を室温で 加え， 10分間攪拌した。 溶媒を除き、 ジイソプロピルエーテルで処理した後、 乾燥させて標記化合物 555mgを得た。
!H NMR (D SO-de) δ 1. 67-1. 98 (8H, m) , 3. 15-3. 40 (6H, m) , 3. 82 (3H. s) , 3. 90-3. 98 (1H, m) , 4. 68-4. 77 (2H, m) , 7. 14 (1H, d, J = 9Hz) , 7. 46 (1H, dd， J = 2, 9Hz) , 7. 62 (1H, d, J = 2Hz) , 8. 23 (1H, d, J = 9 Hz) , 8. 45
(1H, d, J = 9Hz) , 9. 50 (1H, s)
実施例 2 2
(anti)-4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ]- 1- (7-ヒドロキシ- 3-ォキサ -9-ァ ザビシクロ [3. 3. 1]ノン -9-ィル) -6-フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000073_0001
1 -クロ口- 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)アミノト 6-フタラジンカルボ二ト リル 1. 5g、 (ami)- 3-ォキサ -9-ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン- 7-オール 塩酸塩 1. 1 3g、 ジイソプロピルェチルァミン 2. 16ml を N-メチル -2-ピロリ ドン 8ml に加え 170でで 9時間 15分攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下で 留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；ジクロロメタン： メ 夕ノール） で精 し、 黄色油状物 0. 085gを得た。
これを酢酸ェチルに溶解し、 4N-塩化水素-酢酸ェチル溶液 0. 05ml を加え室 温で攪拌した。 析出物を濾取し、 標記化合物を 0. 075g得た。
Ή NMR (DMSO-de) δ 1. 69- 1. 78 (2Η, m) , 2. 46-2. 56 (2H, m) , 3. 77-3. 84 (2 H, m) , 3. 86 (3H, s) , 3. 86-3. 95 (3H, m) , 4. 04-4. 12 (2H, m) , 4. 74 (2H, s) , 7. 17 (1H, d， J = 8. 4 Hz) , 7. 46 (1H, dd, J= 2. 2, 8. 4 Hz) , 7. 61 (1H， d, J = 2. 2 Hz) , 8. 13 (1H, d, J = 8. 4 Hz) , 8. 45 (1H, d, J = 8. 4 Hz) , 9. 39 (1H, m)
実施例 2 3
(anti)- 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ] - 1-(9-ヒドロキシ -3-ァザビシク 口 [3. 3. 1]ノン- 3-ィル) -6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000074_0001
1-クロ口- 4- [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ] -6-フタラジンカルボ二ト リル 1. 5g、 (ami)- 3-ァザビシク□ [3. 3. 1]ノナン- 9 -オール 塩酸塩 1. 12g、 ジィ ソプロピルェチルァミン 2. 18ml を N-メチル -2-ピロリ ドン 8mlに加え 170でで 9 時間攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩 水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 ジ クロロメタンを加え不溶物を濾取し淡黄色粉末 1. 23g を得た。 これを酢酸ェチ ルに懸濁し、 4N-塩化水素-酢酸ェチル溶液 0. 7ml を加え室温で攪拌した。 析出 物を濾取し、 標記化合物を淡色粉末として 1. 28g得た。
Ή NMR (DMSO-de) δ 1. 54 ( 1Η, m) , 1. 66- 1. 75 (2H, m) , 1. 86- 1. 93 (2H, m) , 2. 1 1-2. 23 (2H, m) , 2. 38 ( 1H, m) , 3. 15-3. 24 (2H, m) , 3. 62-3. 70 (2H, m), 3.75 (1H, m) , 3.85 (3H, s)， 4.74 (2H, s) , 7.16 (1H, d, J = 8.4 H z), 7.47 (1H, dd, J = 1.8, 8. Hz) , 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 1.3, 8.4 Hz), 9.49 (1H, m) .
実施例 24
(anti)- 4-[(3-クロ口- 4-メ卜キシベンジル）ァミノ] -l-[9- (2-ヒドロキシェチル) -3-ァ ザビシクロ [3.3.1]ノン- 3-ィル] -6-フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000075_0001
1-クロ口- 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ] -6-フタラジンカルボ二卜 リル 1.5g、 (a i)-2- (3-ァザビシクロ [3.3.1] ノン- 9-ィル) -1-エタノール 塩酸塩
1.29g ジイソプロピルェチルァミン 2.18ml を N-メチル -2-ピロリ ドン 8ml に 加え 170でで 8時間 40分攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下で留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒； ジクロロメタン
： メタノール） で精製後、 ジクロロメタン-酢酸ェチル -エーテルで結晶化させ 淡黄色粉末 1.12g を得た。 これをアセトンに懸濁し、 4N-塩化水素-酢酸ェチル 溶液 2ml、 酢酸ェチルを加え室温で攪拌した。 析出物を濾取し、 標記化合物を 淡黄色粉末として 0.98g得た。
'H画 R (DMSO-i/s) δ 1.61 (1Η, m) , 1.66-1.73 (2H, m) , 1.73-1.87 (5H, m) , 1.88-2.00 (2H, m), 2.42 (1H, m) , 3.14-3.23 (2H, m) , 3.49 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.67-3.76 (2H, m) , 3.85 (3H, s) , 4.73 (2H, s) , 7.16 ( 1H, d,
J = 8.6 Hz) , 7.47 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz) , 7.62 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 8. 24 (1H, d, J = 8. 4 Hz) , 8. 55 (1H, dd, J = 1. 3, 8. 4 Hz) , 9. 46 (1H, m)
実施例 2 5
l-(3-7ミノ -3-メチル小プチニル) -4-[(3-ク口口- 4 -メトキシベンジル)ァミノ] -6- フタラジンカルボ二卜リル塩酸塩
Figure imgf000076_0001
1-クロ口- 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)アミノ] -6-フタラジンカルボ二ト リル 500 mg、 ヨウ化第一銅 53 mg、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （I I) 98 mg、 3-ァミノ- 3-メチル -1-ブチン 347 mg、 ジメチルホルム アミド 10 mLの混合物にトリェチルァミン 0. 39 mLを加え、 窒素雰囲気下 8 0で で 3時間攪拌した。 冷後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 水及び濃アンモニア水 を加え、 有機層を分取した。 有機層を、 希アンモニア水及び飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣を NH-iormシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物を 446 mg 得た。 常法により塩酸塩とした。
Ή NMR (DMSO-de) δ 1. 75 (6Η, s) , 3. 82 (3Η, s) , 4. 76 (2Η, d, J = 5. 6 Η z) , 7. 10 (1H， d, J = 8. 4 Hz) , 7. 37 (1H, dd, J = 8. 4, 2. 2 Hz) , 7. 50 (1 H, d, J = 2. 2 Hz) , 8. 31 (1H, dd, J = 8. 4, 1. 4 Hz) , 8. 35 (1H, d, J = 8. 4 Hz) , 8. 83 (1H, t, J = 5. 6 Hz) , 8. 92-9. 05 (3H, m) , 9. 07 (1H, br) 実施例 2 6
4- [ (3 -クロロ- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -卜 [4- (メトキシィミノ）ピベリジ ノ] -6 -フタラジンカルボニトリル塩酸塩
Figure imgf000077_0001
4-[(3-クロロ- 4-メトキシベンジル)ァミノ ]-し[4-ォキソピぺリジノ] -6-フタラジ ンカルボ二トリル 1. 19 g、 塩酸メトキシァミン 354 mg、 炭酸ナトリウム 1.2 g 及びエタノール 10 mL の混合物を 2時間加熱還流した。 冷後、 反応液に食塩 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジリレ)アミノト 1-[4- (メトキシィミノ）ピペリジノト 6- フタラジンカルボ二トリルを 620 mg得た。 これをメタノールとエタノールの 混合溶媒に溶解し、 4 N塩酸-酢酸ェチル 0.35 mL を加え再結晶し、 4-[(3-ク ロロ- 4-メトキシベンジリレ)ァミノ] -1-[4- (メトキシィミノ）ピペリジノ] -6-フ夕ラ ジンカルボ二トリル塩酸塩 388 mgを得た。
隨 R (DMS0 - d6) δ 2.50-2.55 (2Η, m), 2.74-2.80 (2H, m), 3.29-3.35 (4 H, m), 3.77 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.72 (2H, br), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.8, 0.8 Hz), 9.35 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.19 (1H, br)
対応する原料を用いて、 製造例あるいは実施例の方法と同様にして、 以下の 化合物を合成した。
実施例 2 7
4-[(3-クロ口- 4-メチルベンジル)ァミノ] -1-(4-ヒドロキシピペリジノ） -6-フタラジ ンカルボ二トリル 塩酸塩
Figure imgf000078_0001
1 H NMR (DMSO-dり δ 1.62-1.73 (2H, m), 1.90-1.99 (2H. m), 2.32(3H, s), 2.98-3.08 (2H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 4.76 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.36 (2H, s), 7.57 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 9.37 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.21 (1H, br) 実施例 28
4 - [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -卜（5-ヒドロキシペルヒドロシク 口ペン夕 [c]ピロール- 2-ィル） -6-フタラジンカルボ二卜リル
Figure imgf000078_0002
Ή NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.40-1.49 (2Η, m), 2.02-2.12 (2Η, m), 2.55-2.64 (2 H, m), 3.24 (4H, d, J = 4.0 Hz), 3.80 (3H, s), 3.94-4.04 (1H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.72 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 H z), 7.32 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.77-7.83 (1H, m), 8.14-8.23 (2H. m), 8.66 (1H, d, J - 0.8 Hz) 実施例 29
4- [(3-クロ口- 4-メ卜キシベンジル）ァミノ] -卜 [4 -（2-ヒドロキシェチル) -1, 2, 3, 6-テトラヒドロ- 1-ピリジニル ]-6 -フタラジンカルボ二トリル
Figure imgf000079_0001
JH NMR (DMSO-de) δ 2.15-2.22 (2H, m) , 2.27-2.39 (2H, m) , 3.20 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.48-3.60 (2H, m) , 3.69 (2H, s), 3.80 (3H, s) , 4.47 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.61 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 5.55 (1H, d, J - 0.4 Hz) , 7.
08 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, dd， J = 2.0, 8.4 Hz), 7.44 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.83-7.89 (1H, m) , 8.04 (1H， d, J = 8.4 Hz) , 8.08 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 8.87 (1H, t, J = 0.4 Hz)
実施例 30
4 - [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -卜 [3- (ヒドロキシメチル）テトラ ヒドロ- 1H-卜ピロリル]- 6-フタラジンカルボ二トリル
Figure imgf000079_0002
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.59-1.70 (1H, m), 1.83-2.02 (2H, m) , 2.31-2.41 (1 H, m), 3.34-3.60 (5H, m) , 4.58 (2H, J = 5.6 Hz) , 4.67 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8. Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.56-7.62 (1H， m) , 8.14 (IE dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.820 (1H, d, J = 1.2 Hz)
実施例 31
4- [(3 -クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -卜 [4- (ヒドロキシメチル） -1, 2, 3, 6-テトラヒドロ-卜ピリジニル ]-6 -フタラジンカルボ二トリル
Figure imgf000080_0001
Ή NMR (DMSO-de) δ 2.28 (2H, brs), 3.19-3.26 (2H, m) , 3.73 (2H, br. s) , 3.80 (3H, s), 3.89 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.7
8 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.72 (1H, br. s) , 7.08 (1H, d， J = 8.4 Hz) , 7.33 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.18 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 8.
87 (1H, d, J = 1.2 Hz)
実施例 32
2- -[4- [(3 -クロ口- 4 -メトキシベンジル）ァミノ] - 6-シァノ -卜フタラジニル] -4 -ピベリジニル]プロピオン酸塩酸塩
Figure imgf000081_0001
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.08 (3H, d, J = 6.8 Hz) , 1.46-1.64 (2H, m) , 1.66- 1.83 (3H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.78-2.90 (2H, m) , 3.54-3.64 (2H, m) , 3.83 (3H, s)， 4.72 ( 2H, d, J = 6.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7. 46 (1H, dd， J = 2.0, 8.4 Hz) , 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 1.6， 8.4 Hz), 9.49 (1H, s)
実施例 33
2 - [卜 [4- [(3 -クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]- 6 -シァノ -1-フタラジニル] - 1, 2, 3, 6-テトラヒド口- 4-ピリジニル]酢酸塩酸塩
Figure imgf000081_0002
Ή NMR (DMSO-de) δ 2.38-2.44 (2Η, m) , 3.04 (2Η, s) , 3.79-3.83 (2Η, m) , 3.83 (3Η, s), 4.72 (2Η, t, J = 2.8 Hz) , 5.63-5.68 (1H, m) , 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz) , 7.61 (1H, d, J = 2.4 H z), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz) , 9.45 (1 H, s). 実施例 3 4
2- [卜 [4- [(3 -クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -6-シァノ -卜フタラジニル] -4 -ピペリジニル ]-2-フルォロ酢酸塩酸塩
NC
e
Figure imgf000082_0001
Ή R (DMSO-de) δ 1.60-1.90 (4Η, m), 2.03-2.20 (1H, m), 2.83-2.98 (2
H, m), 3.58-3.65 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.73 (2H, t, J = 2.8 Hz), 4.98 (1H, dd, J = 4.0, 48.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz),
8.44 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 8.46 (1H, s)
実施例 3 5
2-[l-[4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]- 6-シァノ -卜フタラジニル] - 4 -ピペリジル]酢酸塩酸塩
N
Figure imgf000082_0002
Ή NMR (DMSO-d ) δ 1.44-1.57 (2H, m), 1.79-1.84 (2H, m), 1.85-1.96 (1 H, m), 2.25 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.89 (2H, t, J = 12.0 Hz), 3.55 (2H. d. J = 12.0 Hz), 3.84 (3H, s), 4.70 (2H, d, J - 6.0 Hz), 7.15 (1H, d. J = 8.8 Hz), 7.'44 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz). 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, I = 8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz). 9.37 (1H, s).
実施例 36
4- [(3-クロ口- 4 -メトキシベンジル）ァミノ]-卜 [4- (卜フルォロ- 2-ヒドロキシ ェチル）ピペリジノ] -6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩 e
Figure imgf000083_0001
Ή N R (DMS0-d6) δ 1.56-1.78 (3H, m), 1.83-1.99 (2H, m), 2.80-2.91 (2 H, m), 3.51-3.69 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.25-4.31 (1/2H, m), 4.37—4.43 (1/2H, m), 4.73 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, dd, I - 2.0, 8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz). 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 9.52 (1H, s), 10.58 (1H, s) 実施例 37
4 - [(3 -クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜 [4- (2-ヒドロキシエトキシ）ピ ペリジノ] -6-フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000083_0002
Ή MR (DMSO-de) δ 1.68-1.77 (4H, m), " 1.98-2.07 (2H, m), 2.98-3.07 (2 H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.56-3.62 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 H z), 7.627 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, dd,
J = 1.6, 8.4 Hz), 9.57 (1H, s), 10.68 (1H, brs)
実施例 38
2- [[卜 [4- [(3 -クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]- 6-シァノ -卜フタラジニ ル] -4-ピぺリジル]ォキシ]酢酸塩酸塩
NC
Figure imgf000084_0001
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.69-1.82 (2H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 2.98-3.09 (2 H, m), 3.60-3.68 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.08 (2H, s), 4.72 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.46 (1H dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.6 1 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 1. 2, 8.4 Hz), 9.46 (1H, s), 10.46 (1H, brs)
実施例 39
4 - [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜 [4- (2 -ヒドロキシ-卜メチルェ チル）ピペリジノ] -6 -フタラジンカルボ二トリル
Figure imgf000085_0001
'Η丽 (DMSO- d6) δ 0.85 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.40-1.59 (4H, m), 1.64-1. 73 (2H, m), 2.68-2.79 (2H, m), 3.33-3.47 (4H, m), 3.78 (3H, m), 4.40 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 H z), 7.31 (1H, dd, J - 2.0, 8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.85 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 1.6, 8. 4 Hz), 8.85 (1H, d, J = 0.8 Hz)
実施例 40
2 - [7- [4- [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -6-シァノ -卜フタラジニリ ル ]-7 -ァザスピロ [3.5]ノン- 2-ィル]酢酸塩酸塩
Figure imgf000085_0002
Ή N'MR (DMSO-de) δ 1.45-1.53 (2Η, m), 1.66-1.73 (2Η, m), 1.77-1.84 (2 H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.34 (2H, d, J 7.6 Hz), 3.02 (2H, br. s), 3.11 (2H, br. s), 3.82 (3H, s), 4.67 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.24 (1H, s) 実施例 41
4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジリレ）ァミノ]-卜 [2- (ヒドロキシメチル）ペルヒ ドロ [1, 3]ジォキソロ [4, 5-c]ピロール- 5-ィル] -6-フタラジンカルボ二トリル 塩酸塩
Figure imgf000086_0001
'Η匪 R (DMSO-de) δ 3.54-3.67 (2Η, m), 3.80-3.92 (2H, m), 4.16 (2/3H, b rs), 4.29 (4/3H, brs), 4.54 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.54-4.62 (1H, m), 5. 16-5.32 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.50 (1 H, s), 8.37 (1H, d, J = 8. Hz), 8.48-8.58 (1H, m), 9.12-9.21 (1H, m) 実施例 42
4- [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜 [4 -（卜ヒドロキシェチル）ピぺ リジノ] -6-フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000086_0002
Ή N R (DMSO-de) δ 1.07 (3Η, d, J = 6.0 Hz), 1.34-1.60 (3H, m), 1.65- 1.76 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.75-2.86 (2H, m), 3.55-3.63 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.4 8 (1H, dd, J ='2.0, 8.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 9.56 (1H, s), 10.69 (1H, b r. s)
実施例 43
4 - [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -卜 [4-フルォロ- 4- (ヒドロキシメ チル）ピペリジノ] -6-フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
NC
e
Figure imgf000087_0001
Ή MR (D S0-d6) δ 1.69-1.77 (2Η, m), 1.83-2.08 (2H, m), 3.05-3.16 (2 H, m), 3.48 (2H, d, J - 20.0 Hz), 3.82 (3H, s), 4.74" (2H, d, J = 5.6 H z), 7.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2· 0, 8.8 Hz), 7.63 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 1.2, 8. 4 Hz), 9.57 (1H, s), 10.73 (1H, br. s)
実施例 44
4 - [(3-クロロ- 4-メトキシベンジル）ァミノ]- 1-[4- (ヒドロキシメチル） - 4-メト キシピペリジノ] -6-フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
NC e
Figure imgf000087_0002
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.71-1.86 (4H, m) , 3.04-3.16 (2H, m) , 3.16 (3H, s) , 3.41 (2H, s), 3.83 (3H, s) , 4.72 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, dd， J = 2.0, 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8. 23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 1.2, 8.8 Hz), 9.48 (1H, s)， 10.46 (1H, brs)
実施例 45
4 - [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜（2-ヒドロキシ- 6-ァザスピロ [3.4]ォクト- 6-ィル) - 6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000088_0001
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.00-1.08 (2H, m) , 1.82-2.04 (4H, m) , 2.19-2.35 (2 H， m), 3.32-3.45 (2H, m) , 3.55-3.60 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.04-4.19 (1H, m), 4.56 (2H, br. s) , 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.37 (1H, br. s) , 7.50 (1H, br. s) , 8.38 (1H, d， J = 8.4 Hz) , 8.45-8.73 (1H, m)
実施例 46
4-[(3 -クロ口- 4-メトキシベンジリレ）ァミノ] -卜 [3- (ヒドロキシメチル） - 2, 5-ジ ヒドロ- 1H-卜ピロリル]- 6-フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000088_0002
P 0
Ή NMR (DMSO-de) δ 3.82 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.45-4.83 (6H, m), 5.84 (1H, brs), 7.11 (1H, d, J = 9 Hz.), 7.33-7.56 (2H, m), 8. 5 (1H, d, J = 9 Hz), 8.66-9.14 (2H, m)
実施例 47
4 - [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜 [(3R, 4S)-3, 4-ジ（ヒドロキシメ チル）テトラヒドロ 卜ピロリル]- 6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000089_0001
Ή NMR (DMSO-de) δ 2.50-2.57 (2Η, m), 3.38-3.49 (2H, m), 3.56-3.60 (2 H, m), 3.76-3.87 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.55 (2H, brs), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, d, J - 7.6 Hz), 7.49 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 8.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.13 (1H, s)
実施例 48
卜 [4- [(3-クロ口- 4 -メトキシベンジル）ァミノ]- 6-シァノ -卜フ夕ラジニル ]-4 - ヒドロキシ -4-ピぺリジンカルボキサミド塩酸塩
Figure imgf000089_0002
Ή NMR (DMS0-dB) δ 1.56-1.64 (2H, m), 2.16-2.28 (2H, m), 3.12-3.24 (2 H, m), 3.32-3.48 (2H, m), 3.54 (1H, brsj, 3.83 (3H, s), 4.10-4.30 (1H, m), 4.74 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, brs), 7.31 (1H, brs), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 8.4 H z), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.52-9.60 (1H, m)
実施例 49
[4- [(3-クロロ- 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜 [4- (フルォロメチル） -4-ヒド 口キシピペリジノ] -6-フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000090_0001
Ή MR (DMSO-de) δ 1.54-1.64 (2Η, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.18-3.26 (2
H, m), 3.32-3.44 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.22 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.72 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.4,
I.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.45 (1H, brs)
実施例 5 0
4 - [(3 -クロ口- 4 -メトキシベンジル）ァミノ] -卜（4-ヒドロキシィミノピベリジ ノ） - 6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000090_0002
Ή NMR (DMSO-ds) δ 2.50-2.52 (2H, m), 2.74-2.80 (2H, m), 3.26-3.35 (4 H, m), 3.85 (3H, s), 4.71 (2H, br), 7. 17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 8.4, 0.4 Hz), 9.34 (1H, d, J = 0.4 Hz), 10.53
(1H, br)
実施例 5 1
(anti)- 2-[3- [4-[(3-クロ口- 4 -メトキシベンジル）ァミノ] -6-シァノ -卜フタラ ジニル ]-3-ァザビシクロ [3.3.1]ノン - 9_ィル]酢酸塩酸塩
Figure imgf000091_0001
Ή NiMR (DMSO-de) δ 1.62 (1Η, m), 1.75-2.00 (4H, m), 2. 12 (1H, m), 2.52 (2H, d, J = 8. 1 Hz), 3. 16-3.24 (2H, m), 3.68-3.76 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.74 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.23 (1H, d, I = 8.4 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 1.3, 8.4 Hz), 9.48 (1H, m).
実施例 5 2
(endo)- 4- [(3-クロロ- 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜（3-ヒドロキシ- 8-ァザ ビシク口 [3.2. 1]ォクト- 8-ィル） -6-フタラジンカルボ二卜リル塩酸塩 e
Figure imgf000091_0002
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.81-1.88 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.19-2.30 (4 H, m), 3.85 (3H, s), 4.04 (1H, ra), 4.16-4.26 (2H, m), 4.71 (2H, s), 7. 16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, s), 8.29 (1H, d, I = 8.4 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 1.3, 8.4 Hz), 9.44 (1H, m) 実施例 53
(syn)- 4- [(3 -クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜（9-ヒドロキシ- 3-ァザビ シク口 [3.3.1]ノン- 3-ィル） -6-フタラジンカルボ二卜リル 塩酸塩
Figure imgf000092_0001
lH NMR (DMSO-de) δ 1.53 (1Η, m), 1.74-1.86 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 2.37 (1H, m), 3.28-3.44 (2H, m), 3.41-3.61 (2H, m),
3.68 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.73 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.54
(1H, d, J 8.6 Hz), 9.48 (1H, m)
実施例 54
(syn) - 4- [(3-クロ口- 4)ァミノ] -卜（8-ヒドロキシ- 3-ァザビシク口 [3.2.1]ォク ト- 3-ィル） -6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
N C e
Figure imgf000092_0002
lH NMR (D SO-da) δ 1.75-1.96 (4H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 3.06-3.18 (2 H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3. S6 (3H, s), 3.91 (1H, t, J = 4.8 Hz), 4.73 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.61 (1 H, s)， 8.36 (1H， d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 1.5, 8.6 Hz), 9.43 (1H, i).
実施例 55
(exo) -4- [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜（3-ヒドロキシ- 8-ァザビ シクロ [3.2.1]ォク卜 -8-ィル) -6-フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000093_0001
!H NMR (DMSO-de) δ 1.68-1.83 (2H, m) , 1.90-2.02 (4H, m) , 3.85 (3H, s), 3.97 (1H, m), 4.18-4.28 (2H, m), 4.70 (2H, s) , 7.15 (1H, d, J = 8.6 H z), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, s) , 8.29 (1H, d， J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J - 8.6 Hz), 9.36 (1H， m)
実施例 56
(ant i) -4- [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）アミノ]-卜（9-ヒドロキシ -3-ォキ サ -7-ァザビシクロ [3.3.1]ノン - 7 -ィル） -6-フタラジンカルボ二トリル 塩酸塩
Figure imgf000093_0002
丽 R (DMSO-de) δ 1.69-1.76 (2H, m) , 3.24-3.38 (2H, in), 3.73-3.83 (2 H, m), 3.85 (3H, s) 3.85-3.93 (2H, m) , 4.11-4.20 (2H, m) , 4.73 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.62 (1H, s) , 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.43 (1H, m) 実施例 57
(ant i) -4 - [(3-クロ口- 4 -メトキシベンジル）ァミノ]-卜（3-ヒドロキシ -9 -ァザ ビシク口 [3.3.1]ノン -9-ィル) -6-フタラジンカルボ二卜リル塩酸塩
Figure imgf000094_0001
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.38-1.54 (4H, m) , 1.59 (1H, m) , 1.90-2.02 (2H, m) , 2.22-2.45 (3H, m), 3.86 (3H, s)， 3.87 (1H, m) , 4.08-4.17 (2H， m)， 4.6 9 (2H, s), 7.16 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1 H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.29 (1H, m)
実施例 58
!^-[3- [4- [(3-クロ口- 4 -メトキシベンジル）ァミノ] - 6 _シァノ -卜フタラジニ ル]フエニル]ァセタミド
Figure imgf000094_0002
Ή NMR (DMSO-de) δ 2.05 (3Η, s)， 3.81 (3H, s) , 4.76 (2Η, d, J = 6.0 Η z), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz) , 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 8.0 Hz) , 7.50 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, m) , 7.92 (1H, d, J = 8.4 H z), 8.17 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 6.0, 6.0 Hz), 9. 00 (1H, s), 10.09 (1H, s)
実施例 59
卜（3-ァミノフエ二ル） - 4- [(3-クロロ- 4-メトキシベンジル）ァミノ]— 6—フタ ラジンカルボ二トリル，二塩酸塩
Figure imgf000095_0001
Ή MR (DMS0-d6) δ 3.83 (3Η, s), 4.89 (2H, brs), 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38-7.44 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz) , 7.58-7.62 (2 H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J - 8.4 Hz), 9.65 (1H, s)
実施例 60
V - [3- [4- [(3-クロ口- 4 -メトキシベンジル）ァミノ]- 6-シァノ -卜フタラジニ ル]フエニル]メタンスルホンアミド塩酸塩
Figure imgf000095_0002
Ή NMR (DMSO-de) δ 3.06 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.86 (2H, d, J = 5.6 H z), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.50 (1H, brs), 7.53 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.55 (1H. dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, 1 = 8.8 H z), 8.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.60 (1H, brs), 10.14 (1H, brs) 実施例 6 1
4- [ (3-クロ口- 4 -メトキシベンジル）ァミノ]-ト [4- (メチルスルフィニル）フェ ニル] -6 -フタラジンカルボ二卜リル塩酸塩
Figure imgf000096_0001
Ή N R (DMSO-ie) δ 2.84 (3H, s), 3.83 (3H, s) , 4.87 (2H, brs) , 7.16 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.66 (1H, brs), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8. Hz), 8.00 (1H, d. J =8.4 Hz), 8. 43 (1H. d, J = 8.4 Hz), 9.52-9.60 (1H, m)
実施例 62
4- [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -ト [4- (メチルスルホニル）フエ二 ル] -6-フ夕ラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000096_0002
'Η丽 R (DMSO-de) δ 3.31 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 4.80 (2H, brs), 7.12 (1
H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.56 (1H, d, I = 2.
0 Hz), 7.90 (2H, d, J - 8.0 Hz) , 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.19-9.22 (1H, m) 実施例 63
4 - [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -卜（4-ホルミルフエ二ル）- 6-フ夕 ラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000097_0001
'Η NMR (DMSO-ds) δ 3.84 (3H, s) , 4.86 (2H, brs) , 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, brs), 7.86 (2H, d, J = 8.0 H z), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8, 13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.48-9.53 (1H, m) , 10.15 (1H, s)
実施例 64
4- [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -卜 [4- (ヒドロキシメチル）フエ二 ル] -6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000097_0002
匪 R (DMSO-de) δ 3.84 (3Η, s) , 4.62 (2Η, s) , 4.84 (2Η, brs), 7.16 (1
Η, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.
0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.65 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.50-9.58 (1H, m) 実施例 65
4- [4- [ (3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] - 6 -シァノ -卜フタラジニル]安
Figure imgf000098_0001
Ή NMR (DMSO-de) δ 3.84 (3Η, s) , 4.76 (2H, d, J = 6.0 Hz) , 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.0 H z), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.08 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 6.0, 6.0
Hz), 9.01 (1H, d, J = 1.6 Hz)
実施例 66
4- [ (3 -ク口ロ- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -卜 (1, 3 -チアゾール -2-ィル) -6 -フ 夕ラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000098_0002
H履 R (DMS0-d6) δ 3.80 (3Η, s) , 4.82 (2H, s) , 7.13 (1H, d, J = 8.4 H z), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, s) , 7.94 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.11 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.20-9.26 (1H, m) , 9.70 (1H, d, J = 8.4 Hz) 実施例 67
4 - [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜（3-ヒドロキシ- 3-メチル -卜ブ チニル )-6 -フタラ
Figure imgf000099_0001
Ή MR (DMSO-ds) δ 1.57 (6Η, s), 3.84 (3H, s), 4.84 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J - 2.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 8.4, 0.4 Hz), 9.04 (1 H, d, J - 0.4 Hz), 10.36 (1H, br)
実施例 68
4 - [ (3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜（3-ヒドロキシ-卜プロピニル） - 6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000099_0002
Ή NMR (DMSO- d6) δ 3.84 (3H, s), 4.49 (2H, s), 4.81 (2H, d, J = 4.0 H z), 7.14 (1H, d, J - 8.4 Hz), 7.43 OH, dd, J = 8.4. 2.4 Hz), 7.58 (1
H, d, J = 2.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.8, 0. 8 Hz), 9.28 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.92 (1H, br) 実施例 69
4- [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜 [3, 4-ジヒドロキシ- 3- (ヒドロ キシメチル) -卜プチニル] -6-フタラジンカルボ二卜リル
Figure imgf000100_0001
Ή NMR (DMSO-de) δ 3.54-3.66 (4H， m), 3.82 (3H, s) , 4.76 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.98 (2H, t, J = 5.2 Hz) , 5.62 (1H, s) , 7.10 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29-8. 34 (1H, m), 8.51 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.96 (1H, s)
実施例 Ί 0
4- [(3-クロロ- 4 -メトキシベンジル）ァミノ]-卜 [3- (ジメチルァミノ） -卜プロピ 二ル]- 6 -フタラジンカルボ二トリル ·二塩酸塩
Figure imgf000100_0002
Ή NMR (DMSO-de) δ 2.91 (6Η, s) , 3.83 (3Η, s) , 4.52 (2Η, s)， 4.83 (2H, d, J = 4.8 Hz) , 7. 13 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.42 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 8.40 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 8.46 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 9.27 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.76 (1H, br) , 11.39 (1H, br) 実施例 71
2- [[3- [4- [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]- 6-シァノ -卜フタラジ: ル] -1,卜ジメチル- 2-プロピニル]ォキシ]酢酸塩酸塩
Figure imgf000101_0001
】H丽 R (DMSO-de) δ 1.62 (6H, s) , 3.84 (3H, s)， 4.21-4.24 (2H, m) , 4.77 -4.82 (2H, br), 7.11-7.15 (1H, m) , 7.38-7.42 (1H, m) , 7.51-7.55 (1H, m), 8.19-8.24 (1H, m) , 8.38-8.42 (1H, m), 9.12-9.16 (1H, m)
実施例 72
4 - [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -卜 [3- (2-ヒドロキシェトキシ） - 3- メチル -卜プチ二ル] -6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000101_0002
'Η匪 R (DMSO-de) δ 1.61 (6H， s) , 3.55 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 3.65 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.84 (3H, s) , 4.85 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.14 (1H, d, J
= 8.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz) , 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.48 (1H， dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 9.42 (1H, d,
J = 1.6 Hz), 10.41 (1H, br) 実施例 73
4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜 [3-(4-ヒドロキシピペリジノ） - 3-メチル -1 -プチ二ル]- 6-フタラジンカルボ二トリル ·二塩酸塩
Figure imgf000102_0001
'Η匪 R (DMS0-d6) δ 1.79-2.04 (10Η, m), 2.12-2.23 (1H, m), 3.04-3.19 (1 H, m), 3.26-3.37 (2H, m), 3.54-3.77 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.83 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.12 (1H, d, J - 8.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 8.43 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 9.30 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.91 (1H, br), 11. 0-11.6 6 (1H, m)
実施例 74
4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜（3-メチル -3-テトラヒドロ- 1H - 卜ピロリル-卜プチ二ル）- 6 -フタラジンカルボ二トリル '二塩酸塩 e
Figure imgf000102_0002
Ή N R (DMSO-de) δ 1.85 (6H, s), 1.90-2.08 (4H, m), 3.30-3.42 (2H, m), 3.60-3.72 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.11 (1H. d, J - 8.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.0 H z), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 9.14 (1 H, d, J = 0.8 Hz), 9.33 (1H, br), 11.89 (1H, m)
実施例 Ί 5
卜（4-ヒドロキシピペリジノ） -4- [[4-メトキシ- 3- (トリフルォロメチル）ベンジ ル]ァミノ] -6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000103_0001
'Η 剛 R (DMSO-de) δ 1.62-1.73 (2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.97-3.07 (2 H, m), 3.40-3.52 (2H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.81-7.85 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 9.53 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.29 (1H, br), 14.02 (1H, br)
実施例 76
卜（4-ヒドロキシピペリジノ） -4- [(3 -ョ一ド- 4-メトキシベンジル）ァミノ] - 6 - フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000103_0002
Ή NMR (DMS0-d6) δ 1.62-1.73 (2Η, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.98-3.08 (2 H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.68 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1H. dd, J = 8.8, 2.2 H z), 7.93 (1H, d," J = 2.2 Hz), 8.24 (ΙΗ,' d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz). 9.32 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.05 (1H, br)
実施例 77
4- [ (3-ブロモ -4-メトキシベンジリレ）ァミノ] -卜（4-ヒドロキシピペリジノ） - 6- フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
N
Figure imgf000104_0001
Ή MR (DMSO-de) δ 1.62-1.73 (2Η, m), 1.90-1.99 (2Η, m), 2.98-3.07 (2 Η, m), 3.39-3.50 (2Η, m), 3.72-3.80 (1Η, m), 3.84 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 H z), 7.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 9.34 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.11 (1H, br)
実施例 78
4-[(3-ブロモ - 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜 [3- (ヒドロキシメチル）テトラ ヒドロ- 1H-卜ピロリル]- 6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000104_0002
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.72-1.86 (1Η, m), 1.99-2.12 (1H, m), 2.39-2.51 (1 H, m), 3.42 (1H, dd, J = 7.2, 10.8 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 6.0, 10.8 H z), 3.60-3.90 (4H, ra), 3.80 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38-7. 46 (1H, m), 7.64 (1H, s), 8.40 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 8.65 (1H, d,
J = 8.0 Hz), 9.18 (1H, s)
実施例 79
4 - [(3-ブロモ -4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜 [(3S)- 3- (ヒドロキシメチル）テ トラヒドロ- 1H-卜ピロリル] -6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
N
e
Figure imgf000105_0001
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.58-1.76 (3Η, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.29-2.42 (2 H, m), 3.42-3.60 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.58 (2H, J = 6.0 Hz), 4.69 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.0, 8. 4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.13 (1H, d d, J = 1.2, 8.8 Hz), 8.22 (1H, d, J - 8.8 Hz), 8.81 (1H, d, J = 0.8 H z)
実施例 80 - 4- [(3-ブロモ -4-メトキシベンジル）ァミノ] -卜 [(3R)- 3- (ヒドロキシメチル）テ トラヒドロ- 1H-卜ピロリル]- 6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩 e
Figure imgf000105_0002
Ή NMR (D S0-d6) δ 1.72-1.86 (1H; m), 1.99-2.12 (1H, m), 2.39-2.51 (1 H, m), 3.42 (1H, dd, J = 7.2, 10.8 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 6.0, 10.8 H z), 3.60-3.90 (4H, ra), 3.80 (3H, s), 7.06 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.38-7. 46 (1H, m), 7.65 (1H, s), 8.40 (1H, d,. J = 8.8 Hz), 8.59-8.68 (1H, m), 9.26 (1H, s)
実施例 81
4-[(3-ブロモ -4-メ卜キシベンジル）ァミノ]-卜 [4- (2-ヒドロキシェチル）ピぺ リジノ ]-6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000106_0001
Ή NMR (DMS0-d6) δ 1.68-1.77 (2Η. m), 1.96-2.07 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 12.0 Hz), 3.38-3.59 (6H, m), 3.80 (3H, s), 3.81-3.99 (3H, m), 4.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 H z), 7.76 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, I = 8.6 Hz), 9.50 (1H, s)
実施例 82
4 - [(3-ブロモ -4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜（2-ヒドロキシ- 7-ァザスピロ [3.5]ノン -7 -ィル） -6 -フタラジンカルボ二ト U i
NC
Figure imgf000106_0002
■H MR (DMSO-de) δ 1.58-1.66 (2H, m), ' 1.68-1.76 (4H, m), 2.14-2.23 (2 H, m), 3.08 (2H, br. s), 3.13 (2H, br. s), 4.08-4.17 (1H, m), 4.73 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 H z), 7.70 (1H. d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 9.55 (1H, s)
実施例 83
4- [(3-ブロモ -4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜 [4-フルォロ- 4- (ヒドロキシメ チル）ピぺリジノ]- 6 -フタラジンカルボニトリル塩酸塩
Figure imgf000107_0001
lH蘭 R (DMSO- d6) δ 1.87-2.10 (4Η, m), 3.08-3.17 (2H, m), 3.40-3.49 (2 H, m), 3.55 (2H, d, I = 12 Hz), 3.84 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 5.2 H z), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.78 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.4, 1. 2 Hz), 9.47 (1H, br), 10.43 (1H, br), 14.00 (1H, br)
実施例 84
4 - [(3-ブロモ -4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜 [4- (ヒドロキシメチル）ピペリ ジノ] -6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
HN
L 1丄
OMe Ή NMR (DMSO-de) δ 1.41-1.52 (2H, m), 1.58-1.69 (1H, m) , 1.79-1.86 (2 H, in), 2.85-2.94 (2H, m) , 3.35-3.40 (2H, m) , 3.59 (2H， d, J = 12.8 H z), 3.84 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.13 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H， dd, J = 8.4, 0.8 Hz) , 9.38 (1H, br) , 10.21 (1 H, br)
実施例 85
(611(10)-4-[(3-ブロモ-4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜（3-ヒドロキシ- 8-ァザ ビシクロ [3.2.1]ォクト- 8-ィル) -6 -フタラジンカルボ二トリル
Figure imgf000108_0001
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.70-1.95 (4Η, m) , 2.14-2.28 (4Η, in), 3.82 (3Η, s), 4.15 (1H, m), 4.09 (2H, m), 4.49 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.05 (1H， d, J = 8.6 Hz) , 7.38 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz) ,
7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.72 (1H, t, J = 5.5 Hz) , 8.11 (1H， d, J =
8.6 Hz) , 8.18 (1H, dd, J = 1.5, 8.6 Hz) , 8.87 (1H, d, J = 1.5 Hz) 実施例 86
卜（4-ヒドロキシピペリジノ） -4- [(4 -メトキシ- 3-メチルベンジル）ァミノ] -6- フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000108_0002
Ή MR (DMSO-de) δ 1.62-1.73 (2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.15(3H, s), 2.98-3.07 (2H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.67-4.70 (2H, m), 6.94 (1H, d, I = 8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.0 H z), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1 H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 9.45 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.39 (1H, br) 実施例 87
卜（2-ヒドロキシ- 7-ァザスピロ [3.5]ノン -7-ィル） -4- [(4-メトキシ- 3-メチル ベンジル）ァミノ]- 6 -フタラジン力ルポ二トリル塩酸塩
Figure imgf000109_0001
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.57-1.66 (2Η, m), 1.67-1.8 (4H, m), 2.11 (3H, s), 2.14-2.23 (2H, in), 3.07 (2H, br. s), 3.12 (2H, br. s), 3.55-3.61 (1H, m), 4.07-4.17 (1H, m), 4.69 (1H, d, I = 5.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 9.56 (1H, s), 10.59 (1H, brs) 実施例 88
卜 [4-フルォロ- 4- (ヒドロキシメチル）ピペリジノ] - 4-[(4-メトキシ- 3-メチル ベンジル）ァミノ]- 6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000110_0001
Ή MR (DMSO-de) δ 1.88-2.10 (4H, m), 2.15 (3H, s), 3.08-3.17 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.51 (2H, d, J = 19.6 Hz), 3.78 (3H, s), 4.68 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 8.28 (1
H, d, J - 8.4 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 9.42 (1H, dd, J =
I.4 Hz), 10.26 (1H, br), 13.96 (1H, br)
実施例 89
卜 [4- (ヒドロキシメチル）ピペリジノ] -4- [(3-メトキシ -4-メチルベンジル）ァ ミノ]- 6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
N C
Figure imgf000110_0002
Ή NMR (DMSO-de) δ 1. 1-1.52 (2H, m), 1.58-1.68 (1H, m), 1.79-1.87 (2 H. m). 2.15 (3H, s). 2.82-2.93 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m). 3.58 (2H, d, J = 12.8 Hz), 3.78 (3H, s), 4.67 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.94 (1H, d. J = 8.8 Hz), 7.26-7.32 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, d d, J = 8.4, 0.8 Hz), 9.36 (1H, br), 10.09 (1H, br) 実施例 90
(endo)-卜（3-ヒドロキシ- 8-ァザビシクロ [3.2.1]ォクト- 8-ィル) -4- [ (4 -メ卜 キシ -3-メチルベンジル）ァミノ]- 6 -フタラジンカルボ二トリル
Figure imgf000111_0001
'Η醒 R (DMSO-de) δ 1.79-1.93 (4Η, m) , 2.13 (3Η, s) , 2.13-2.27 (4Η, m) , 3.75 (3Η, s), 4.03 (1Η, m) , 4.08 (2H, m) , 4.49 (1H, d, J = 2.2 Hz) ,
4.59 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.22 (2H, m) , 7.61 (1H, t, J = 5.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.90 (1H， d， J = 1.5 Hz)
実施例 91
卜 [3- (ヒドロキシメチル）テトラヒドロ- 1H-卜ピロリル] -4- [(4-メトキシ- 3-メ チルベンジル）ァミノ] -6-フタラジンカルボ二卜リル
Figure imgf000111_0002
'Η匪 R (DMSO-de) δ 1.67 (1Η, m) , 2.00 (1H, m) , 2.16 (3H, s) , 2.38 (1H, m), 3.36-3.61 (6H, m) , 3.75 (3H, s) , 4.58 (2H, d, J = 5. δ Hz) , 4.68
(1H, t, J = 5.5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16-7.22 (2H, m) , 7.50
(1H, t, J = 5.3 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 1.5, 8.6 Hz), 8.24 (1H, dd, J
= 8.6 Hz), 8.88 (1H, d, J = 1.5 Hz) 実施例 92
4- [(3-フルォロ- 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜（4-ヒドロキシピペリジノ） -6 -フ夕ラジンカルボ二トリル
Figure imgf000112_0001
】H醒 (DMS0-d6) δ 1.60-1.73 (2Η, m) , 1.88-1.97 (2Η, m) , 2.86-2.94 (2 Η, m), 3.42-3.50 (2Η, m) , 3.64-3.71 (1Η, m) , 3.80 (3H, s) , 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7. 18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (1H, dd， J = 12.0, 2.0 Hz), 7.84 (1H， t, J = 5.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.89 (1H， d, J = 1.2 Hz)
実施例 93
4- [(4-クロロ- 3-メトキシベンジリレ）ァミノ] -卜（4-ヒドロキシピペリジノ） - 6- フタラジンカルボ二トリル
Figure imgf000112_0002
'H匪 R (丽 SO - d6) δ 1.60-1.72 (2Η, m) , 1.87-1.96 (2Η, m) , 2.86-2.95 (2
Η, m), 3.31-3.39 (2Η, m) , 3.68 (1Η, m) , 3.84 (3H, s) , 4.72 (2H, d, J =
5.5 Hz), 4.74 (1H, d, J - 4.2 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.
20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.07 (1H," d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, dd, J ： 1.5, 8.6 Hz), 8.92 (1H, d, J = 1.5 Hz)
実施例 94
4 - [(3-シァノ -4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜（4-ヒドロキシピペリジノ） -6- フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000113_0001
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.6-1.73 (2Η, m), 1.88-2.0 (2H, m), 2.95-3.08 (2H, m), 3.4-3.7 (2H, in), 3.7-3.8 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.8 7 (1H, d, J - 2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 1. 2, 8.4 Hz), 9.38 (1H, s)
実施例 95
(endo)-4-[(3-シァノ - 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜（3 -ヒドロキシ- 8 -ァザ ビシクロ [3.2.1]ォクト -8-ィル) -6 -フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000113_0002
Ή NMR (D S0-dB) δ 1.9-1.96 (4H, m), 2.17-2.29 (4H, m), 3.91 (3H, s), 4.04 (1H, m), 4.15 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7. 74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.34 (1H, m), 9.07 (1H, m) 実施例 9 6
4- [(3-シァノ -4-メトキシベンジル）ァミノ] -卜 [3- (ヒドロキシメチル）テトラ ヒドロ- 1H-卜ピロリル]- 6-フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000114_0001
)H醒 (DMSO-de) δ 1.84 (1H， m) , 2.09 (1Η, m), 2.48 (IE m) , 3.40-3.55
(2H, ml, 3.64-3.90 (4H, m) , 3.91 (3H, s) , 4.59 (2H, ra) , 7.24 (1H, d,
J = 8.8 Hz) , 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (1H, s) , 8.42 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.70 (1H, m), 9.15 (1H, m)
実施例 97
4- [(3 -ェチル -4 -メトキシベンジル）ァミノ] -卜（4-ヒドロキシピペリジノ） - 6 - フタラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000114_0002
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.14 (3Η, t, J = 7.5 Hz) , 1.63-1.74 (2H, m), 1.90- 2.01 (2H, m) , 2.57 (2H, Q, J = 7.5 Hz) , 2.97-3.08 (2H, m) , 3.40-3.54 (2H, m), 3.75 (1H, m) , 3.79 (3H， s) , 4.69 (2H, s) , 6.95 (1H, d, J = 8. 2 Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 8.25 (1H, d， J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 1.3, 8.6 Hz), 9.44 (1H, in) 実施例 98
4 - [(3 -クロロ- 4 -メトキシフエネチル）ァミノ] -卜（2-ヒドロキシ -7-ァザスピロ [3.5]ノン- 7-ィル) -6 -フタラジンカルボ二卜リル塩酸塩
Figure imgf000115_0001
'Η NMR (DMSO-ds) δ 1.58-1.66 (2Η, m), 1.67-1.78 (4H, m), 2.14-2.23 (2 H, m), 2.92-3.01 (2H, m) , 3.07 (2H, s), 3.11 (2H, s)， 3.70-3.82 (3H, m), 3.80 (3H, s) , 4.08-4.18 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.26 (1 H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz) , 9.55 (1H. s) , 10.47 (1H, br. s),
13.9 (1H, brs)
実施例 99
4 - [(3-クロロ- 4 -メトキシフエネチル）ァミノ]-卜 [4- (2 -ヒドロキシエトキシ） ピペリジノ] -6 -フタラジンカルボ二卜リル塩酸塩
Figure imgf000116_0001
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.68-1.77 (2H, m) , 2.00-2.06 (2H, m) , 2.76 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.03 (2H, t, J = 12.0 Hz), 3.32 (10H, m) , 3.75 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.81 (3H, s) , 7.07 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8. 6 Hz), 7.43 (1H, s) , 8.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.6 H z), 9.32 (1H, s)
実施例 100
4- [(3-クロロ- 4-メトキシフエネチル）ァミノ] -卜 [4-フルォロ- 4 -（ヒドロキシ メチル）ピぺリジノ ] -6-フタラジンカルボ二トリル
Figure imgf000116_0002
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.82-2.06 (4Η, m) , 2.83-2.94 (2Η, m) , 3.04-3.14 (2 Η, m), 3.24-3.30 (1Η, m) , 3.49 (2H, dd, J = 10.2, 6.0 Hz), 3.54-3.60 (1H, m), 3.64-3.70 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 5.03 (1H, dd, J = 6.0, 6.0 H z), 7.05 (1H， d, J = 12.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7. 0-7.45 (1H, m), 8.08 (1H, d， J = 8.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8. Hz), 8.82 (1H, brs)
実施例 101
(endo)- 4- [(3-クロ口- 4-メトキシフエネチル）ァミノ] -卜（3-ヒドロキシ- 8 -ァ ザビシクロ [3.2.1]ォク卜- 8-ィル) - 6-フタラジンカルボ二トリル
Figure imgf000117_0001
!H NMR (DMSO-de) δ 1.78-1.94 (4H, m)， 2.14-2.28 (4H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.67 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.82 (3H, s), 4.04 (1H, m) , 4.0 9 (2H, i), 4.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1 H， dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.27 (1H, m) , 7.33 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 8.11 (1H, d， J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, dd, J - 1.5, 8.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.5 Hz)
実施例 102
4- [(3-クロロ- 4-メトキシフエネチル）ァミノ]-卜 [3- (ヒドロキシメチル）テト ラヒドロ- 1H-卜ピロリル] -6-フタラジンカルボ二卜リル
Figure imgf000117_0002
]H NMR (DMSO-de) δ 1.68 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.40 (1H, m) , 2.92 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.37-3.70 (8H, in), 3.82 (3H, s), 4.69 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (1H, in), 7.20 (1H, dd, J = 2.0,
8.6Hz), 7.33 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 1.3, 8.6 Hz), 8.25 (1H， d， J = 8.6 Hz), 8.78 (lH.m)
実施例 103
4-[(3， 4 -ジクロロベンジル）ァミノ] -卜（4-ヒドロキシピペリジノ） - 6 -フタラジ ンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000118_0001
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.61-1.72 (2Η, m), 1.90-2.00 (2H, m) , 3.01-3.18 (2 H, m), 3.40-3.52 (2H, m) , 3.72-3.80 (1H, m) , 4.75 (2H, d, J = 5.2 Hz) , 7.49 (1H， dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.6, 1.0 H z), 9.36 (1H, d, J = 1.0 Hz), 10.24 (1H, br)
実施例 104
卜 [6-ブロモ -4- [(3-クロ口- 4 -メトキシベンジル）ァミノ]-卜フ夕ラジニル ]-4 - ピベリジノール塩酸塩
Figure imgf000119_0001
'Η匪 R (DMSO-de) δ 1.59 - 1.68 (2Η, m), 1.85-1.94 (2H, m) , 2.94-3.08 (2 H, m), 3.45-3.55 (2H, m) , 3.70-3.76 (1H, m) , 3.83 (3H, s) , 4.69 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7. 59 (1H, s), 8.01 (1H, d， J = 8.8 Hz) , 8.26 (1H, d， J = 8.8 Hz) , 9.18 (1H, s)
実施例 105
ト [4- [(3-クロロ- 4 -メトキシベンジル）ァミノ] -6- (1H-1-ピラゾリル）-卜フタ ラジニル] -4-ピぺリジノール塩酸塩
Figure imgf000119_0002
'Η匪 R (DMSO-de) δ 1.6-1.75 (2Η, m) , 1.85-2.0 (2Η, m) , 2.95-3.1 (2Η, m), 3.3-3.55 (2Η, m) , 3.7-3.8 (1H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.68-4.77 (2H, m), 6.72 (1H, m) , 7.14 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 1.6Hz) , 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 8.97 (1H, s) , 9.46 (1H, m) 実施例 1 0 6
7- [4- [ (3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -6 -（ 1H-卜ピラゾリル） -トフ夕 ラジニル] -7-ァザスピロ [3.5]ノナン- 2-オール塩酸塩
Figure imgf000120_0001
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.55—1.68 (2Η, m) , 1.68-1.80 (4Η, m) , 2.14-2.25 (2 Η, m), 3.0-3.2 (4Η， m) , 3.82 (3Η, s) , 4.14 (1Η, hep, J = 7.2 Hz) , 4.72
(2H, m), 6.72 (1H, t， J = 2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4Hz) , 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, s) , 7.93 (1H, d, J = 1.6Hz) , 8.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 2.0, 9.2 Hz) , 8.94 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 9.43 (1H, s)
実施例 1 0 Ί
U - [4 - [(3 -クロロ- 4-メトキシベンジル）ァミノ] - 6-(1Η-1-ピラゾリル) - 1 -フタ ラジニル] -4-フルォロ- 4-ピぺリジニル]メ夕ノール塩酸塩
Figure imgf000120_0002
'Η 匪 R (DMSO-de) δ 1.85-2.0 (2Η, m) , 1.95-2.1 (2Η, in), 3.05-3.2 (2Η. m), 3.4-3.6 (2H, m) , 3.51 (2H, d, J = 20 Hz), 3.83 (3H, s) , 4.74 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.72 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.8Hz) , 7.4 8 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, s) , 7.93 (1H, d, J = 1.6Hz), 8.25 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 8.61 (IE dd, J = 2.0, 9.2 Hz), 8.95 (1H, s), 9.44 (1H, s)
実施例 108
1- [4- [(3-ブロモ -4-メトキシベンジル）ァミノ]- 6- (1H-卜ピラゾリル）-卜フタ ラジニル] -4 -ピペリジノール塩酸塩
Figure imgf000121_0001
刚 R (DMSO-de) δ 1.6-1.74 (2Η, m) , 1.87-2.0 (2H, m) , 2.9-3.1 (2H, m), 3.4-3.55 (2H, m) , 3.7-3.8 (1H, m) , 3.81 (3H， s) , 4.65-4.8 (2H, m) . 6.72 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.7 9 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 1.2 Hz) , 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.61 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.8. Hz), 9.51 (1H, s)
実施例 109
1一 [4一 [(3 -クロロー 4 -メトキシベンジル）ァミノ]- 6- (1H - 1, 2, 3 -卜リアゾール -1 - ィル） -卜フ夕ラジニル] -4 -ピぺリジノール塩酸塩
Figure imgf000121_0002
Ή NMR (DMS0-d6) δ 1.62-1.75 (2H, m) , 1.9-2.0 (2H, m) , 3.0-3.1 (2H, m), 3.3-3.58 (2H, m) , 3.7-3.8 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz) . 7.62 (1H, s), 8.13 (1H, m), 8.32 (IE d, J = 8.8 Hz) , 8.68 (1H, d, J = 9.2 Hz),
9.17 (IE s), 9.56 (1H, s)
実施例 1 10
4 - [(3 -クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜 W-ヒドロキシピペリジノ） - 6 - フタラジンカルバルデヒド 06-メチルォキシム塩酸塩
Figure imgf000122_0001
'Η醒 (DMSO-de) δ 1.60-1.70 (2Η. m) , 1.87-1.70 (2H, m) , 2.96-3.05 (2
H, m), 3.30-3.50 (2H, m) , 3.68-3.78 (1H, m) , 3.83 (3H, s) , 3.99 (3H, s), 4.66-4.73 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8 Hz) , 7.42 (1H, dd, J = 2, 8
Hz), 7.57 (1H, d, J = 2 Hz) , 8.13 (1H, d, J = 8 Hz) , 8.28 (1H, d, J =
8 Hz), 8.39 (1H, s) , 8.94 (1H, brs)
実施例 111 ―
4 - [(3-クロロ- 4-メトキシベンジリレ）ァミノ] -卜（4-ヒドロキシピペリジノ） - 6 - フタラジンカルバルデヒド 06-ェテルオキシム塩酸塩
Figure imgf000122_0002
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.28 (3H, t, J = 6 Hz) , 1.60-1.73 (2H, m), 1.87-1.9 8 (2H, m), 2.94-3.06 (2H, m) , 3.39-3.52 (2H, m) , 3.68-3.78 (1H, m), 3. 83 (3H, s)， 4.25 (2H, q, J = 6 Hz) , 4.67-4.74 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9 Hz) , 7.58 (1H, s) , 8.13 (1H, d, J = 8 Hz) , 8.30 (1H, d, J = 8 Hz) , 8.39 (1H, s) , 8.97 (1H, s)
実施例 1 12
4 - [(3-クロ口- 4 -メトキシベンジル）ァミノ] -卜（4-ヒドロキシピペリジノ） -6 - フタラジンカルバルデヒド 06-ベンジルォキシム塩酸塩
Figure imgf000123_0001
!H NMR (DMSO-de) δ 1.59-1.71 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m) , 2.94-3.05 (2 H, m), 3.37-3.51 (2H, m) , 3.68-3.78 (1H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.67-4.76 (2H, m), 5.27 (2H, s) , 7.13 (1H, d, J = 9 Hz) , 7.29-7.48 (6H, m) , 7.59 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 9 Hz) , 8.29 (1H， d, J = 9 Hz) , 8.45 (1H, s), 9.04 (1H, brs)
実施例 1 13
4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜 [3-フルォロ- 3- (ヒドロキシメ チル）テトラヒド口- 1H-トピロりル] -6-フ夕ラジンカルボ二卜リル塩酸塩
Figure imgf000123_0002
'Η丽 (DMSO-de) δ 2.09-2.28 (2Η, m) , 3.50-4.05 (6Η, m) , 3.81 (3Η, s), 4.66 (2Η, s), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.5 8 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.53 (1H, s) , 9.45 (1H, s) 実施例 114
4 - [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -卜（3-ヒドロキシ-卜ォキサ - 8-ァ ザスピ口 [4.5]デカ- 8-ィル） -6-フ夕ラジンカルボ二トリル塩酸塩
Figure imgf000124_0001
:H NMR (DMSO-de) δ 1.65-1.85 (3H, m) , 1.87-2.01 (2H, m) , 3.16-3.63 (8H, m), 3.82 (3H, s)， 4.32 (1H, s)， 4.73 (2H, d, J = 4.8 Hz) , 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, s) , 8.23 (1H， d, J = 8.0 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.57 (1H, s) , 10.78 (1H, s) 実施例 115
4- [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -卜 [2 -（卜ヒドロキシシクロペンチ ル）- 1-ェチニル]- 6 -フタラジンカルボ二トリル
Figure imgf000124_0002
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.69-1.86 (4H, m), 1.97-2.04 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.75 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.60 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.19 (1H, d， J =
8.8 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 8.8, 0.6 Hz), 8.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.97 (1H, d, J = 0.6 Hz)
実施例 1 1 6
4 - [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ]-卜 [2- (1-ヒドロキシシクロペンチ ル）ェチル ]-6 -フタラジンカルボ二卜リル 塩酸塩
Figure imgf000125_0001
4 - [(3-クロ口- 4 -メトキシベンジル）ァミノ] -l-[2-U-ヒドロキシシクロペン チル） -1-ェチニル]- 6 -フタラジンカルボ二トリル 690 mgをテトラヒドロフラ ン 200 mLに溶解し、 10%Pd- C 50 mgを加え、 水素雰囲気下 0. 5時間攪拌し た。 セライト濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 4- [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -卜 [2- (1 - ヒドロキシシク口ペンチル）ェチル ]-6-フタラジンカルボ二卜リルを 400 mg得 た。 常法により塩酸塩とした。
Ή NMR (DMSO-de) δ 1. 7-1.78 (8Η, m) , 1.89-1.94 (2Η, m) , 3.24-3.33 (2 Η, m), 3.84 (3Η, s) , 4.74 (2Η, d, J = 4.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4 H z), 7. 5 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8. 6 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 9.40 (1H, br) 同様にして以下の化合物を得た。 実施例 1 17
4 - [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル）ァミノ] -卜（3-ヒドロキシ- 3-メチルプチ ル) _6-フタラジンカルボ二卜リル塩酸塩
Figure imgf000126_0001
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.17 (6Η, s) , 1.73-1.80 (2Η, m) , 3.17-3.24 (2Η， m) , 3.80 (3Η, s), 4.78 (2Η, d, J = 4.4 Hz) , 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.4 8 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 9.63 (1H, br) , 10.30 (1H, b r).
実施例 1 18
卜（3-ァミノ- 3 -メチルブチル）-4 - [(3 -クロ口- 4 -メトキシベンジル）ァミノ]- 6 - フタラジンカルボ二トリル ·二塩酸塩
Figure imgf000126_0002
Ή NMR (DMSO-de) δ 1.37 (6Η, s) , 2.00-2.19 (2Η, m) , 3.21-3.56 (2Η, ra) , 3.84 (3Η, s), 4.78 (2Η, d, J = 4.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.4
6 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, s) , 8.15-8.29 (4H, m) , 8.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.38 (1H, br) 実施例 1 1 9
4- [ (3 -クロ口- 4 -メトキシベンジル）ァミノ] -ト -（ジメチルァミノ）プロピル] -6 -フタラジンカルボ二トリル '二塩酸塩
Figure imgf000127_0001
'Η丽 R (DMSO-de) δ 2.11-2.19 (2Η, m) , 2.74 (3H, s) , 2.75 (3H, s) , 3.16 -3.29 (4H, m), 3.85 (3H, s) , 4.80 (2H, d， J = 5.2 Hz) , 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8. , 2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 9.47 (1H, d, J = 1.4 Hz), 10.56 (2H, br)

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 （I) で示されるフタラジン誘導体または薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。
Figure imgf000128_0001
式中、
R 'および R 2は同一または相異なって、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子で置 換されていてもよい Cl〜 C4アルキル基、 水酸基、 ハロゲン原子で置換されて いてもよい C1〜C4アルコキシ基またはシァノ基を意味する。
X はシァノ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 チォカルバモイル基、 Cl〜 C4ァ ルキル基 ·ァリール Cl ~ C4アルキル基またはカルボキシ Cl ~ C4アルキル基 で置換されていてもよいヒドロキシィミノ基、 または下記置換基群 Aから選 ばれる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいへテロアリール基を意味す る。
Yは
i)式 (II) で示される基、
Figure imgf000128_0002
(式中、 環 A はメチル基で置換されていてもよく、 二重結合を有していても よい 4〜8員式ァミン環を、 D は単結合または酸素原子を、 R 3は水素原子、 C1 〜 C4アルキル基またはハロゲン原子を、 m は 0または 1〜 3の整数を意味す る。 W はァミノ基、 水酸基、 シァノ基、 保護基を有していてもよいカルボキ シル基または C1〜C4アルコキシ基を意味する。）
ii)式 （ΠΙ) で示される基、
Figure imgf000129_0001
(式中、 環 Βは二重結合を有していてもよい 4〜8員式ァミン環を、 ηおよび ρ は同一または相異なって 0または 1〜 3の整数を意味する。）
iii)式 （IV) で示される基、 ひ
Figure imgf000129_0002
(式中、 環 G は二重結合を有していてもょレ 〜8員式ァミン環を示し、 E は 水酸基、 ハロゲン原子、 C l〜 C4アルキル基または C l〜 C4アルコキシ基を、 J は式- (CHR 4)q-Qを示し、 式中、 R 4は水素原子または C1〜C4アルキル基を、 Q は水酸基、 ハロゲン原子、 保護基を有していてもよいカルボキシル基、 力ルバ モイル基または窒素原子以外のへテロ原子を含まないァゾリル基を、 q は 0ま たは 1 ~ 4の整数を意味する。 または Eと Jは結合している炭素原子と一緒に なって 3から 6員式の環を形成してもよく、 この環はへテロ原子を有していて よい。 またこの環は置換基を有していてもよい。）
iv)式 （V) で示される基、
Figure imgf000129_0003
(式中、 Mは単結合、 または水酸基 ·カルボキシル基 · C l〜 C4アルキル基ま たは C l〜 C4アルコキシ基で置換されていてもよい C l〜 C4アルキレン基を意 味する。 環 Kは M と一緒になつて 5ないし 8員式アミン環を意味する。 環し は置換基を有していてもよく、 酸素原子を有していてもよい、 5 ~ 8員式アル キル環を示す。） v) 式 （VI) で示される基、
Figure imgf000130_0001
(式中、 環 P は 5〜7員式ァミン環、 R 5は水素原子、 またはハロゲン原子、 水酸基またはカルボキシル基で置換されていてもよい Cl〜 C4アルキル基を意 味する。）
vi)置換基を有していてもよい、 アルキニル基、 アルケニル基またはアルキル vii)下記置換基群 Aから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいフ ェニル基、 または、
viii) 下記置換基群 A から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい ピリジル基、 ピリミジル基、 チェニル基、 チアゾリル基またはフリール基を意 味する。
(置換基群 A) ハロゲン原子 ·シァノ基 ·ニトロ基または水酸基で置換されて いてもよい Cl〜 C4アルキル基、 ハロゲン原子 · シァノ基 ·ニトロ基または水 酸基で置換されていてもよい Cl〜 C4アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 保 護基を有していてもよいカルボキシル基、 保護基を有していてもよい水酸基、 低級アルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル基、 ハロゲン原子、 C 1 〜 C4ァシル基 · C l〜 C4アルキルスルホニル基または置換基を有していてもよ ぃァリールスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基。
1は 1〜3の整数を意味する。
但し、 1が 1または 2、 Xがシァノ基、 ニトロ基またはクロ口原子、 R 1がク ロロ原子、 R 2がメトキシ基、 環 Aが飽和の 5または 6員式ァミン環、 Dが単 結合、 mが 0で Wが保護基を有していてもよい力ルポキシル基または C 1〜 C 4アルコキシ基の場合； 1が 1、 R 1がクロ口原子、 R 2がメトキシ基、 環 Aが 飽和の 5または 6員式ァミン環、 Dが単結合で Wが水酸基の場合； 1が 1で環 Bが 5または 6員式ァミン環で nおよび pが共に 0の場合； 1が 1で Eおよび Qが水酸基で、 qが 0の場合；および 1が 1'で Xがクロ口原子で Yがメトキシ 基で置換されたフエニル基である場合を除く。
2 . R 1がハロゲン原子、 ハロゲン原子で置換されていてもよい Cl〜 C4アル キル基またはシァノ基で、 R 2がハロゲン原子、 水酸基または Cl〜 C4アルコ キシ基である請求項 1記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、 またはそれらの水和物。
3 . Yが式 (II) )nr-W (Π)
Figure imgf000131_0001
(式中、 環 A、 D、 R 3、 Wおよび m は前記を意味する。） である請求項 1ま たは 2に記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 または それらの水和物。
4 . Yが式 （III)
Figure imgf000131_0002
(式中、 環 Β、 Πおよび p は前記を意味する。） である請求項 1または 2に記 載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水 和物。
5 . Υが式 （IV)
Figure imgf000131_0003
(式中、 環 G、 Eおよび： ί は前記を意味する。） である請求項 1または 2に記 載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水 和物。
6 . Υが式 （V)
Figure imgf000132_0001
(式中、 M、 環 Kおよび環 Lは前記を意味する。） である請求項 1または 2に 記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの 水和物。
7 . Yが式 （VI)
Figure imgf000132_0002
(式中、 環 Pおよび R 5は前記を意味する。） である請求項 1または 2に記載 のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和 物。
8 . Yが置換基を有していてもよい、 アルキニル基、 アルケニル基またはアル キル基である請求項 1または 2に記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの水和物。
9 . Y が前記置換基群 Aで置換されていてもよいフエニル基である請求項 1 または 2に記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 また はそれらの水和物。
1 0 . Y が前記置換基群 Aで置換されていてもよいピリジル基、 ピリミジル 基、 チェニル基、 チアゾリル基またはフリール基である請求項 1または 2に記 載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水 和物。
1 1 . Yが式 （II) で示される基であって、 環 Aが二重結合を有していてもよ レ 4〜8員式ァミン環、 Wが水酸基、 mが 0または 1〜3の整数で、
i) Dが単結合で R 3がハロゲン原子、 または
ii) Dが酸素原子で、 R 3が水素原子
である請求項 1〜 3のいずれか一項に記載のフタラジン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。
1 2 . Yが式 （ΙΠ) で示される基であって、 環 Bが 6員式ァミノ環、 nは 0ま たは 1、 p は 1である請求項 1、 2または 4のいずれか一項に記載のフタラジ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。
1 3 . Yが式 （IV) で示される基であって、 Eと Jは結合している炭素原子と 一緒になつて、 ヘテロ原子を有していてもよく、 置換基を有していてもよい 3 から 6員式環を形成し、 環 G が二重結合を有していてもよい 4から 8員式ァ ミン環である請求項 1、 2または 5のいずれか一項に記載のフタラジン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。
1 4 . Yが式 （IV) で示される基であって、 E は水酸基、 ハロゲン原子、 C 1 ~ C4アルキル基または Cl〜 C4アルコキシ基で、 Jは式- (CHR 4)q-Q (式中、 R 4は水素原子または Cl〜 C4アルキル基を、 Q は水酸基、 ハロゲン原子、 保護 基を有していてもよいカルボキシル基、 力ルバモイル基または窒素原子以外の ヘテロ原子を含まないァゾリル基、 qは 0または 1〜4の整数であり、 環 Gが 二重結合を有していてもよい 4〜 8員式ァミン環である請求項 1、 2または 5 のいずれか一項に記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの水和物。
1 5 . Yが式（V)で示される基であって、環 Kおよび環 LMは前記を意味し、 M が水酸基 ·カルボキシル基 · ヒドロキシ C l〜 C4アルキレン基またはカルボキ シ C l〜 C4アルキレン基で置換された C l ~ C4アルキレン基である請求項 1、 2または 6のいずれか一項に記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、 またはそれらの水和物。
1 6 . Yが置換基を有していてもよいアルキニル基であって、 三重結合が 1個 である請求項 1、 2または 8のいずれか一項に記載のフタラジン誘導体または その薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。
1 7 . 化合物が以下に示す化合物群から選ばれる請求項 1に記載の縮合フ夕ラ ジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。
1 ) 1-(4-ァミノピペリジノ） - 4-[(3-クロロ-4-メ卜キシベンジリレ)ァミノ] -6-フ夕ラ ジンカルボ二卜リル
2 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジレ)アミノト [(4-ヒドロキシ -4-ヒドロキシメ チル)ピペリジノ] -6-フタラジンカルボ二卜リル
3 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ] -1-(4-シァノピペリジノ) -6-フタラ ジンカルボ二トリル
4 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ] シァノフエニル) -6-フタラジ ンカルボ二トリル
5 ) 4-[4-[(3-ク口口- 4-メトキシベンジル)ァミノト 6-シァノフタラジン- ィル]フ ェニルカルポキサミド
6 ) 4-[(3-クロロ- 4-メトキシフエネチル)ァミノ] - 1 -(4-シァノビペリジノ) -6 -フタ ラジンカルボ二トリル
7 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)アミノト 1-(2-ピリジル) -6-フタラジンカル ボニトリル
8 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)アミノト 1- (3-ピリジル) -6-フタラジンカル ボニトリル
9 ) 4 - [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ] -1-(4-ピリジル) -6-フタラジンカル ボニトリル
1 0 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシフエネチル)ァミノ]- 1- (2-ピリジル) -6-フタラジン カルボ二トリル
1 1 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシフエネチルァミノ）]- 1-(3-ピリジル) - 6 -フタラジン カルボ二トリル
1 2 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシフエネチル)アミノト 1- (4-ピリジル) -6-フタラジン カルボ二トリル
1 3 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)アミノト卜 (2-ヒドロキシ- 7-ァザスピロ [3. 5]ノン- 7-ィル) -6-フタラジンカルボ二卜リル
1 4 ) 4- [(3-クロ口- 4-メトキフエネチリレ)ァミノ]- (2-ヒドロキシ- 7-ァザスピロ [3. 5]ノン- 7-ィル) -6-フタラジンカルボ二トリル
1 5 ) 4-[(3-ブロモ -4-メトキシベンジル)アミノト卜 (2-ヒドロキシ -7-ァザスピロ [3. 5]ノン -7-ィル) -6-フタラジン力ルポ二トリル
1 6 ) 4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)ァミノ]- 1-(2-ヒドロキシ -6-ァザスピロ [3. 4]ォクト -6-ィル) -6-フタラジンカルボ二卜リル
1 7 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ] -レ [4- (卜フルォ口- 2-ヒドロキシ ェチル)ピぺリジノ ]-6 -フタラジンカルボ二トリル
1 8 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジリレ)ァミノ] -1-[4-フルォ口- 4- (ヒドロキシメ チル)ピペリジノ] -6-フタラジンカルボ二卜リル
1 9 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジリレ)ァミノ] -1-[4- (ヒドロキシメチル) -4-メ トキシピペリジノ] -6-フタラジンカルボ二トリル
2 0 ) 4- [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)アミノト [4- (ヒドロキシエトキシ）ピ ペリジノ] -6-フタラジンカルボ二トリル
2 1 ) 4- [(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノト 1-(3-ヒドロキシ -3-メチル -1-ブ チニル )-6-フタラジンカルボ二卜リル
2 2 ) 1-(3-ァミノ- 3-メチル -1-プチニル) -4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)アミ ノ] -6 -フタラジンカルボ二トリル
2 3 ) 4- [(3-クロ口- 4-メトキシベンジゾレ)アミノト 1-(3-ヒドロキシ -3-メチルプチ ル) -6-フタラジンカルボ二トリル
2 4 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジリレ)ァミノ] -1- (4-ヒドロキシィミノピペリ ジノ） -6 -フタラジンカルボ二卜リル
2 5 ) 4-[(3-ブロモ -4-メトキシベンジル)ァミノ] -1-0-ヒドロキシピペリジノ） -6- フタラジンカルボ二卜リル
2 6 ) 1-(4-ヒドロキシピペリジノ） - 4-[(4-メトキシ- 3-メチルベンジリレ)ァミノ] -6- フタラジンカルボ二卜リル
2 7 ) 1-(4-ヒドロキシピペリジノ） - 4-[[4-メトキシ- 3- (トリフルォロメチル） ベ ンジル]ァミノ]- 6 -フタラジンカルボ二トリル
2 8 ) ヒドロキシピペリジノ） -4-[(3-ョード - 4-メトキシベンジル)ァミノ] -6- フ夕ラジンカルボ二トリル
2 9 ) 1-[4-フルォロ-4- (ヒドロキシメチル）ピペリジノ] -4-[(4-メトキシ -3-メチル ベンジリレ)アミノト 6-フタラジンカルボ二トリル
3 0 ) 4-[(3-ブロモ -4-メトキシベンジル)ァミノ ]-卜[4- (ヒドロキシメチル）ピぺ リジノ ]-6-フ夕ラジンカルボ二トリル
3 1 ) 4-[(3-クロ口- 4-メ卜キシベンジル)ァミノ]小 [4- (フルォロメチル) -4-ヒド 口キシピペリジノ] -6 -フタラジンカルボ二トリル
3 2 ) 4-[(3-クロ口- 4-メ卜キシベンジル)ァミノ]- 1-(4-ヒドロキシピペリジノ） -6- フタラジンカルバルデヒド 06-メチルォキシム
3 3 ) 1-[4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ] -6-(1Η- 1-ピラゾリル) - 1 -フタ ラジニル] -4-ピベリジノール
3 4 ) [(3-シァノ -4-メトキシベンジル)ァミノ] - 1- (4-ヒドロキシピペリジノ） - 6 - フタラジンカルボ二トリル
3 5 ) (endo)-4- [(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)アミノト 1-(3-ヒドロキシ- 8-ァザ ビシクロ [3. 2. 1]ォク卜- 8-ィル) -6 -フタラジンカルボ二トリル
3 6 ) (syn)-4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジリレ)アミノト 1-(9-ヒドロキシ -3-ァザ ビシクロ [3. 3. 1]ノン- 3-ィル) -6-フタラジンカルボ二トリル
1 8 . 化合物が以下に示す化合物群から選ばれる請求項 1に記載の縮合フ夕ラ ジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。
1 ) 4- [(3-クロ口- 4-メトキシベンジリレ)ァミノ] -H2-ピリジル) -6-フタラジンカル ボニ卜リル
2 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ]- 1-(3-ピリジル) - 6 -フタラジンカル ボニトリル
3 ) 4-[(3-クロロ- 4-メトキシベンジル)ァミノト (4-ピリジル) -6-フタラジンカル ボニトリル
4 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシフエネチリレ)アミノト 1-(2-ピリジル) -6-フタラジン力 ルポ二卜リル
5 ) 4- [(3-クロ口- 4-メトキシフエネチルァミノ）]-卜 (3-ピリジル) -6-フタラジン力 ルポ二トリル
6 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシフエネチル)アミノ (4-ピリジル) -6-フタラジン力 ルポ二トリル
7 ) 4-[(3-クロ口- 4-メ卜キシベンジル)ァミノ]-卜 (2-ヒドロキシ -7-ァザスピロ [3. 5]ノン -7-ィル) -6-フタラジンカルボ二トリル
8 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキフエネチル)ァミノ]- (2-ヒドロキシ -7-ァザスピロ [3. 5]ノン -7-ィル) -6-フタラジンカルボ二卜リル
9 ) 4-[(3-ブロモ -4-メトキシベンジル)ァミノ] -1-(2-ヒドロキシ -7-ァザスピロ [3. 5]ノン -7-ィル) -6-フタラジンカルボ二トリル
1 0 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ] -1- (2-ヒドロキシ -6-ァザスピロ [3. 4]ォク卜- 6ィル) -6-フタラジンカルボ二トリル
1 1 ) 4-[(3-クロロ メ卜キシベンジル)ァミノ]小 [4-(1-フルォロ- 2-ヒドロキシ ェチリレ)ピペリジノ] -6 -フタラジンカルボ二トリル
1 2 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ] -1-[4-フルォ口- 4- (ヒドロキシメ チル）ピぺリジノ ]-6 -フ夕ラジンカルボ二トリル
1 3 ) 4-[(3-クロ口- 4-メ卜キシベンジル)ァミノ]- 1-[4- (ヒドロキシメチル) -4-メ トキシピペリジノ] -6-フタラジンカルボ二トリル
1 4 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ]- 1-[4- (ヒドロキシエトキシ）ピ ペリジノ] -6-フタラジンカルボ二卜リル
1 5 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジリレ)ァミノ] -1-(3-ヒドロキシ -3-メチル -1-ブ チニル )-6-フタラジンカルボ二トリル
1 6 ) 1-(3-ァミノ- 3-メチル小プチニル) -4-[(3-クロロ- 4-メトキシベンジル)アミ ノ]- 6-フタラジンカルボ二トリル
1 7 ) 4-[(3-クロ口- 4-メ卜キシベンジル)アミノト (3-ヒドロキシ- 3-メチルブチ ル)- 6-フタラジンカルボ二トリル
1 8 ) 4- [(3-クロ口- 4-メトキシベンジリレ)ァミノ] - (4-ヒドロキシィミノピペリ ジノ） -6-フタラジンカルボ二トリル
1 9 ) 4- [(3-ブロモ -4-メトキシベンジル)ァミノ] -1- (4-ヒドロキシピペリジノ） -6- フタラジンカルボ二トリル
2 0 ) 1-(4-ヒドロキシピペリジノ） -4- [(4-メトキシ -3-メチルベンジル)ァミノ] -6- フタラジンカルボ二トリル
2 1 ) 1- [4-フルォ口- 4- (ヒドロキシメチル）ピペリジノ] -4-[(4-メトキシ -3-メチル ベンジル)ァミノ ]-6-フ夕ラジンカルボ二卜リル
2 2 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ]- [4- (フルォロメチル -ヒド 口キシピベリジノト 6-フタラジンカルボ二トリル
2 3 ) 4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ]- 1-(4-ヒドロキシピペリジノ） -6- フタラジンカルバルデヒド 06-メチルォキシム
2 4 ) [4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ] -6- (1H-1-ピラゾリル)小フタ ラジニル] -4-ピベリジノール
2 5 ) 4- [(3-シァノ -4-メトキシベンジル)ァミノ]小(4-ヒドロキシピペリジノ) -6- フタラジンカルボ二トリル
2 6 ) (endo)-4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)アミノト 1-(3-ヒドロキシ -8-ァザ ビシクロ [3. 2. 1]ォクト -8-ィル) -6-フタラジンカルボ二トリル
2 7 ) (syn)-4-[(3-クロ口- 4-メトキシベンジリレ）ァミノ] -1-(9-ヒドロキシ -3-ァザ ビシクロ [3. 3. 1]ノン- 3ィル) -6-フタラジンカルボ二トリル
1 9 . 請求項 1〜1 8のいずれか一項に記載のフタラジン誘導体または薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの水和物を有効成分とする勃起機能不全予防 -治療剤。
2 0 . —般式 （VII) で示されるフタラジン誘導体または薬理学的に許容され る塩、 またはそれらの水和物を有効成分とする勃起機能不全症治療剤。
Figure imgf000138_0001
式中、 Γ は 1〜3の整数を意味する。 R 6はハロゲン原子、 ハロゲン原子で 置換されていてもよい C l〜 C4アルキル基またはシァノ基を意味する。 X 1はシァノ 、 ニトロ基またはハロゲン原子を意味する。
Y は
i)式 （νπι) で示される基、
(vm)
Figure imgf000139_0001
(式中、 環 A1は 5または 6員式ァミン環を、 mlは 0または 1〜3の整数を意 味し、 Zはァミノ基、 保護基を有していてもよい水酸基、 保護基を有していて もよいカルボキシル基、 Cl〜 C4アルコキシ基またはシァノ基を意味する。） ii)式 （DO で示される基、
Figure imgf000139_0002
(式中、 環 B 1は 5または 6員式ァミン環を、 nlおよび piは 0または 1〜3の 整数を意味する。）
iii)モルホリノ基または硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリノ基、 iv)下記置換基群 A1から選ばれる 1 ~ 3個の置換基で置換されていてもよいフ ェニル基、
V) 下記置換基群 A 1から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいピ リジル基、 ピリミジル基、 チェニル基またはフリール基であるへテロアリール 基、 または、
vi)式- N(R 7)-(CH 2)s-Het
(式中、 R 7は C l〜 アルキル基を、 Hetは下記の置換基群 A 1から選ばれる 1から 3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基またはピリミジル基を 意味する。 sは 0または 1〜3の整数を意味する。） を意味する。
(置換基群 A 1 ) ハロゲン原子 · シァノ基 ·ニトロ基または水酸基で置換され ていてもよい低級アルキル基、 ハロゲン原子 ' シァノ基 'ニトロ基または水酸 基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 保護基を 有していてもよいカルボキシル基、 保護基を有していてもよい水酸基、 低級ァ ルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル基、 ハロゲン原子、 アルキル基
•アルコキシ基 ·ハロゲン原子またはアミノ基フエニル基。
2 1 . Y 1が
i)式 （vm)
Figure imgf000140_0001
(式中、 環 Al、 Zおよび mlは前記を意味する。） で示される基、
ii)式 (m)
Figure imgf000140_0002
(式中、 環 B l、 nlおよび piは前記を意味する。） で示される基、 または Hi)硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリノ基
で示される基である請求項 2 0に記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、 またはそれらの水和物を有効成分とする勃起機能不全予防 - 治療剤。
2 2 . Y 1が前記置換基群 A1から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されていて もよいフエニル基、 またはピリジル基、 ピリミジル基、 チェニル基またはフリ ール基であるへテロアリール基であるフタラジン誘導体または薬理学的に許容 される塩、 またはそれらの水和物を有効成分とする請求項 2 0に記載の勃起機 能不全症予防 ·治療剤。
2 3 . Y 1が式- N(R 7)- (CH 2)s-Het
(式中、 Het は前記置換基群 A 1から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されて いてもよいピリジル基を意味する。 R 7および sは前記を意味する。） であるフ
'誘導体または薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物を有効 成分とする請求項 2 0に記載の勃起機能不全症予防 ·洽療剤。
2 4 . 化合物が以下に示す請求項 2 0に記載のフタラジン誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物を有効成分とする勃起機能不全 症治療剤。
1 ) 4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ -1- (3-ヒドロキシメチルピ ペリジノ）フタラジン
2 ) 4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジリレ)ァミノ- 6-シァノ -1-(3， 4-ジヒドロキシピぺ リジノ）フタラジン
3 ) 4- (4-ァミノピペリジノ） - (3-クロ口- 4-メ トキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ
4 ) 4- (3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ -1-(4-メトキシピペリジノ）
5 ) 4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ -1-(4-ヒドロキシ -4-ヒド 口キシメチルピペリジノ）フタラジン
6 ) 4- (3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ- (4, 4-ジヒドロキシメチ
7 ) 4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ -1-(4-シァノビペリジノ）
8 ) 4-(3-クロ口- 4-メ トキシベンジリレ）ァミノ- 6-シァノ -1- [(3R)-ヒドロキシピロ リジノ]フタラジン
9 ) 4- (3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ - (3-ヒドロキシメチルピ 口リジノ）フタラジン
1 0 ) 4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ -1- (3, 4-ジヒドロキシピ 口リジノ）フタラジン
1 1 ) 4- (3-クロ口- 4-メ トキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ -1-(2-メ トキシメチルビ 口リジノ）フタラジン
1 2 ) 4-[4-(3-クロ口- 4-メ トキシベンジルアミノ） -6-シァノフタラジン-卜ィル] チオモルホリン 1-オキサイ ド 1 3) 4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ - 1-(4-メトキシフエ二ル） フタラジン
1 4) 4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ -1-(4-シァノフエニル） フタラジン
1 5) 4-[4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジルァミノ） -6-シァノフタラジン- 1-ィル] フエニル -4-カルボキサミド
1 6) 4- (3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ小(2-ピリジルメチル） アミノフ夕ラジン
1 7) 4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ - 1- [N-メチル - N-(2-ピリ ジルメチル)ァミノ]フタラジン
1 8) 4-(3-クロ口- 4-メトキシフエネチル)ァミノ- 6-シァノ -1- (4-シァノピベリジ
1 9) 4-(3-クロ口- 4-メトキシフエネチル)ァミノ- 6-シァノ -1- (3-ヒドロキシメチ ルビペリジノ）フタラジン
2 0) 4- (3-クロ口- 4-メトキシフエネチル)ァミノ- 6-シァノ - 1-(4-ヒドロキシメチ ルビペリジノ）フタラジン
2 1 ) 4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル)ァミノ- 6-シァノ - フエ二ルフ夕ラジン 2 2) 4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル) -6-シァノ - (2-ピリジリレ)フタラジン 2 3) 4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル) -6-シァノ - (3-ピリジル)フタラジン 24) 4-(3-クロ口- 4-メトキシベンジル) -6-シァノ -1- (4-ピリジル)フタラジン 2 5) 4-(3-クロ口- 4-メトキシフエネチル) -6-シァノ - (2-ピリジル)フタラジン 2 6) 4- (3-クロ口- 4-メトキシフエネチル) -6-シァノ -1- (3-ピリジル)フタラジン 2 7) 4- (3-クロ口- 4-メトキシフエネチル) -6-シァノ -1-(4-ピリジル)フタラジン 2 5. 請求項 1〜24のいずれか一項に記載のフ夕ラジン誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物を有効成分とする女性の性的機 能不全または月経困難症の予防 ·治療剤。
26. 勃起機能不全症治療剤を製造するための請求項 1〜18のいずれか一項 に記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 またはそれら の水和物の使用。
2 7 . 一般式 （X)
Figure imgf000143_0001
(式中、 Halはハロゲン原子を意味し、 R '、 R 2、 1および Xは前記を意味す る。） と式 Y 3-B(OH)2 (式中、 Y 3は前記置換基群 Aから選ばれる置換基を有 していてもよいフエニル基、 ピリジル基、 ピリミジル基、 チェニル基またはフ リル基を意味する。） とを反応させて一般式 （XI)
Figure imgf000143_0002
(式中、 X、 Y 3、 R 1 , R 2および 1は前記を意味する。） を製造する方法。
2 8 . 薬理上または臨床上有効量の請求項 1に記載したあるいは請求項 2 7に 記載した方法により得られたフタラジン誘導体または薬理学的に許容される 塩、またはそれらの水和物および薬理学的に許容される担体を含む医薬組成物。
2 9 . 請求項 1に記載したフタラジン誘導体または薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物の薬理上または臨床上有効量を勃起機能不全症を患う患 者に投与することによる勃起機能不全症を予防 ·治療する方法。
3 0 . 請求項 1に記載したフタラジン誘導体または薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物の薬理上または臨床上有効量を女性の性的機能不全また は月経困難症を患う患者に投与することにより、 女性の性的機能不全または月 経困難症を予防 ·治療する方法。
3 1 . 請求項 1に記載したフタラジン誘導体または薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物を勃起機能不全症の予防 ·治療に用いること。
3 2 . 請求項 1に記載したフタラジン誘導体または薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物を女性の性的機能不全または月経困難症の予防 ·治療に 用いること。
3 3 .請求項 2 0に記載したフタラジン誘導体または薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物の薬理上または臨床上有効量を勃起機能不全症を患う患 者に投与することによる勃起機能不全症を予防 ·治療する方法。
3 4 .請求項 2 0に記載したフタラジン誘導体または薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物の薬理上または臨床上有効量を女性の性的機能不全また は月経困難症を患う患者に投与することにより、 女性の性的機能不全または月 経困難症を予防 ·治療する方法。
3 5 . 勃起機能不全症治療剤を製造するための請求項 2 0に記載のフタラジン 誘導体または薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物の使用。
3 6 . 女性の性的機能不全又は月経困難症治療剤を製造するための請求項 2 0 に記載のフタラジン誘導体または薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水 和物の使用。
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