KR20010023724A - 프탈라진 유도체 및 발기기능 부전 치료제 - Google Patents

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KR20010023724A
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와타나베노부히사
가리베노리오
미야자키가즈키
오자키후미히로
가마다아츠시
미야자와슈헤이
나오에요시미츠
가네코도시히코
츠카다이타루
나가쿠라다다시
이시하라히로키
고다마고타로
아다치히데유키
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다니구치 미즈오
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Abstract

발기기능부전증을 위한 치료제로서 유용한 화학식(I)로 나타낸 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염 또는 그 수화물로서, R1및 R2가 동일 또는 상이하고 각각은 할로게노, 선택적으로 할로겐화된 알킬 또는 알콕시 또는 시아노를 나타내고; X는 시아노, 니트로 할로게노, 선택적으로 치환된 히드록시이미노 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내고; Y는 헤테로아릴, 아릴, 알킨일, 알켄일, 알킬 또는 시클릭 아민을 나타낸다.

Description

프탈라진 유도체 및 발기기능 부전 치료제{PHTHALAZINE DERIVATIVES AND REMEDIES FOR ERECTILE DYSFUNCTION}
발기기능 부전증의 잠재적 환자는 일본에 있어서는 약300만명이라고 하고, 미국에서는 2000만명으로 50대남성의 15%, 60대 남성의 약1/3이 본 질환에 해당한다고 보고되고 있다. 고령화사회를 맞아서 섹스가 쾌락, 감정적인 행동이라고 생각되어 보다 질이 높은 생활을 추구하는 중에 이후 발기기능 부전증은 의료상의 문제만이 아니고 사회적인 문제가 될 것으로 예상된다. 본 질환은 음경의 신경, 혈관, 근육 또는 성호르몬 등의 장해에 의해 기질성 및 정신적 또는 심리적 원인 등에 의한 기능성(심인성)의 두부류로 분류된다. 발기에는 음경동맥혈류의 증가, 음경정맥으로부터의 혈액유출의 억제 및 해면체조직의 이완의 3조건이 필요로되어, 어느것 하나라도 저해되면 발기기능 부전이 일어난다.
현재 비뇨기과에서 실시되고 있는 발기기능 부전증의 치료법은 약물요법 및 음경보철구에 의한 수술적 음경보철법이 있다.
약물요법으로서 염산 파파베린 또는 프로스타글란딘E1의 음경해면체내로의 주사등이 가능하지만 일본에서는 환자자신이 주사할수없고 섹스때마다 의사에게 갈 수도 없기 때문에 현재에는 거의 행해지지 않는다. 더우기 염산파파베린의 주사는 드물지만 음경지속발기증이라고 하는 통증을 동반하는 증상을 일으키는 경우가 있다. 이와같이 현재있는 약물에 의한 치료법은 실용적이지 않아서 임상적으로 실용성이 높은 약물요법이 절실히 요구되고 있다.
1984년 바우만(Bowman) 및 드루몬드(Drummond)는 소의 음경후인근에 있어서 선택적인 사이클릭GMP 포스포디에스테라제 저해약, M＆B22948(자프리나스트)이 조직중의 사이클릭GMP를 증가시켜 이완시키는 것을 보고하였다(Cyclic GMP mediates neurogenic relaxation in the bovine retractor penis muscle, Br.J.Pharmacol.,81,665-674, 1984). 그후 다른 연구자에 의해 조직중의 사이클릭GMP를 증가시키는 것에 의한 음경해면체의 이완작용에 대해 보고가 차례로 행해졌다(Int.J.Impotence Res.,4,85-93, 1992; J.Urol.,147,1650-1655, 1992; N.Engl.J.Med.,326,90-94, 1992). 그러나 이러한 연구에서 사용되는 화합물은 약한 작용 등에 기인하여 임상적으로 사용함에 있어서는 만족스럽지 않다.
포스포디에스테라제 타입5의 저해제는 여성의 성적기능장해에도 유효하다.
포스포디에스테라제 타입5의 저해작용을 갖는 프탈라진 유도체는 WO9605176(특개평8-225541)에 개시되어 있지만 질소원자함유 스피로화합물, 비시클로환 및 6원 헤테로환 유도체에 관한 개시는 없고, 또한 발기기능 부전증 예방ㆍ치료에 관한 기재는 전혀없다.
본 발명은 프탈라진 유도체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 남성의 발기기능 부전증 예방ㆍ치료제 및 여성의 성적기능 부전 또는 월경곤란증의 예방ㆍ치료제에 관한 것이다.
발명의 개시
다종의 검사를 거듭한 결과, 화학식(I)에 나타난 프탈라진 유도체가 사이클릭GMP의 분해효소인 포스포디에스테라제 타입5에 대해 높은 선택성 및 강력한 저해작용을 갖고, 또한 음경해면체에 대해 강력한 이완작용을 나타냄과 동시에 생체내에서의 이용율은 상승하고 또한 높은 안전성을 갖는 것을 발견하여 본발명을 완성하였다.
본 발명은 특개평8-225541에 구체적으로 개시되어 있지 않는 프탈라진 유도체 및 전부 제안되지 않은 프탈라진 유도체, 나아가 일부 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
화학식(I)로 나타낸 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
식중, R1및 R2는 동일 또는 상이하고, 할로겐원자, 할로겐원자로 치환될 수있는 C1-C4알킬기, 수산기, 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1-C4알콕시기 또는 시아노기를 의미한다.
X는 시아노기, 니트로기, 할로겐원자, 티오카르바모일기, C1-C4 알킬기ㆍ아릴C1-C4알킬기 또는 카르복시C1-C4알킬기로 치환될 수 있는 히드록시이미노기, 또는 하기치환기군 A로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 의미한다.
Y는 1) 식(II)로 나타낸 기
(식중, 환A는 메틸기로 치환될 수도 있고, 이중결합을 가질 수도 있는 4-8원식 아민환을, D는 단결합 또는 산소원자를, R3는 수소원자, C1-C4알킬기 또는 할로겐원자를 m은 0 또는 1-3의 정수를 의미한다. W는 아미노기, 수산기, 시아노기, 보호기를 가질 수도 있는 카르복실기 또는 C1-C4알콕시기를 의미한다.)
2) 식(III)으로 나타낸 기,
(식중, 환B는 이중결합을 가질수도 있는 4-8원 아민환을, n 및 p는 동일 또는 상이한 0 또는 1-3의 정수를 의미한다.)
3) 식(IV)로 나타낸 기,
(식중, 환G는 이중결합을 가질 수 있는 4-8원 아민환을 나타내고, E는 수산기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기를 J는 식-(CHR4)q-Q를 나타내고, 식중 R4는 수소원자 또는 C1-C4알킬기를 Q는 수산기, 할로겐원자, 보호기를 가질 수 있는 카르복실기, 카르바모일기 또는 질소원자 이외의 헤테로원자를 포함하지않는 아졸일기를, q는 0 또는 1-4의 정수를 의미한다. 또는 E 및 J는 결합하고 있는 탄소원자와 함께 되어 3 내지 6원식의 환을 형성할 수도 있고, 이 환은 헤테로원자를 가질 수도 있다. 또한 이 환은 치환기를 가질 수 있다.)
4) 식(V)로 나타낸 기,
(식중, M은 단결합, 또는 수산기ㆍ카르복실기ㆍC1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로 치환될 수 있는 C1-C4알킬렌기를 의미한다. 환K는 M과 함께 되어 5내지 8원식 아민환을 의미한다. 환L은 치환기를 가질 수 있고, 산소원자를 가질수 있고, 5-8원식 알킬환을 나타낸다.)
5) 식(VI)로 나타낸 기,
(식중, 환P는 5-7원식 아민환, R5는 수소원자, 또는 할로겐원자, 수산기 또는 카르복실기로 치환될 수 있는 C1-C4알킬기를 의미한다.)
6) 치환기를 가질 수 있는 알킨일기, 알켄일기 또는 알킬기,
7) 하기치환기군 A로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기, 또는
8) 하기치환기군 A로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜기, 피리미딜기, 티에닐기, 티아졸일기 또는 푸릴기를 의미한다.
(치환기군A) 할로겐원자ㆍ시아노기ㆍ니트로기 또는 수산기로 치환될 수 있는 C1-C4알킬기, 할로겐원자ㆍ시아노기ㆍ니트로기 또는 수산기로 치환될 수 있는 C1-C4알콕시기, 시아노기, 니트로기, 보호기를 가질수 있는 카르복실기, 보호기를 가질 수 있는 수산기; 저급알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기, 할로겐원자, C1-C4아실기ㆍC1-C4알킬술포닐기 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴술포닐기로 치환될 수 있는 아미노기.
l은 1-3의 정수를 의미한다.
단, l이 1 또는 2, X가 시아노기, 니트로기 또는 클로로원자, R1이 클로로원자, R2가 메톡시기, 환A가 5 또는 6원식 아민환, D가 단결합, m이 0이고 W가 보호기를 가질 수 있는 카르복실기 또는 C1-C4알콕시기의 경우; l이 1, R1이 클로로원자, R2가 메톡시기, 환A가 포화 5또는 6원식 아민환, D가 단결합이고 W가 수산기의 경우; l이 1이고 환B가 5 또는 6원식 아민환이고 n 및 p가 동시에 0인 경우; l이 1이고 E 및 Q가 수산기이고 q가 0인 경우; 및 l이 1이고 X가 클로로원자이고 Y가 메톡시기로 치환된 페닐기인 경우를 제외한다.
더욱이 이하의 화학식(VII)도 음경해면체에 대해 강력한 이완작용을 나타냄과 동시에 생체내에서의 이용율은 상승하고 또한 높은 안전성을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
화학식(VII)로 나타낸 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효성분으로 하는 발기기능부전증 치료제.
식중, l'는 1-3의 정수를 의미한다. R6은 할로겐원자, 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1-C4알킬기 또는 시아노기를 의미한다.
X1은 시아노기, 니트로기 또는 할로겐원자를 의미한다.
Y1은 1)식(VIII)로 나타낸 기,
(식중, 환A1은 5 또는 6원식 아민환을, m1은 0 또는 1-3의 정수를 의미하고, Z는 아미노기, 보호기를 가질 수 있는 수산기, 보호기를 가질 수 있는 카르복실기, C1-C4알콕시기 또는 시아노기를 의미한다.)
2) 식(IX)로 나타낸 기,
(식중, 환B1은 5 또는 6원식 아민환을 n1 및 p1은 0 또는 1-3의 정수를 의미한다.)
3) 모르폴리노기 또는 황원자가 산화될 수 있는 티오모르폴리노기,
4) 하기치환기군A1으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기,
5) 하기치환기군A1으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜기, 피리미딜기, 티에닐기 또는 푸릴기인 헤테로아릴기, 또는
6) 식-N(R7)-(CH2)s-Het
(식중, R7은 저급알킬기를, Het는 하기의 치환기군A1으로부터 선택된 1부터 3개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜기 또는 피리미딜기를 의미한다. s는 0 또는 1-3의 정수를 의미한다.)를 의미한다.
(치환기군A1) 할로겐원자ㆍ시아노기ㆍ니트로기 또는 수산기로 치환될 수 있는 저급알킬기, 할로겐원자ㆍ시아노기ㆍ니트로기 또는 수산기로 치환될 수 있는 저급알콕시기, 시아노기, 니트로기, 보호기를 가질 수 있는 카르복실기, 보호기를 가질 수 있는 수산기, 저급알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기, 할로겐원자, 알킬기ㆍ알콕시기ㆍ할로겐원자 또는 아미노기 페닐기.
본 발명은 화학식(X)
(식중 Hal은 할로겐원자를 의미하고, R1, R2, l 및 X는 상기를 의미한다.) 및 식Y3-B(OH)2(식중, Y3는 상기 치환기군A1으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 티에닐기 또는 푸릴기를 의미한다.)와를 반응시켜 화학식(XI)
(식중, X, Y3, R1, R2및 l은 상기를 의미한다.)를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식(I)로 나타낸 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효성분으로 하는 발기기능부전증의 예방ㆍ치료제를 제공한다. 또는 상기 화학식(I) 또는 (VII)로 나타낸 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물을 유효성분으로 하는 여성의 성적기능부전 또는 월경곤란증의 예방ㆍ치료제를 제공한다.
본 발명은 약리상 또는 임상적 유효량의 상기 화학식(I) 또는 (XI)로 나타낸 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물 및 약리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식(I) 또는 (VII)로 나타낸 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그 수화물의 약리상 또는 임상적 유효량을 발기기능부전증 또는 여성의 성적기능부전 또는 월경곤란증을 겪는 환자에 투여함으로써 발기기능부전증 또는 여성의 성적기능부전 또는 월경곤란증을 예방ㆍ치료하는 방법 또는 용도를 제공한다.
본 발명으로 나타낸 정의에 있어서, X, R1, R2, R3, R4, R5, E, Q, 치환기군A 및 A1등으로 보여진 할로겐원자는 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 의미한다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 치환기군A 및 A1등으로 보여진 C1-C4알킬기는 탄소수 1-4의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸을 의미한다. R1, R2및 치환기군A 및 A1 등으로 보인 C1-C4알콕시기는 상기 C1-C4알킬기로부터 유도된 기를 의미한다. 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등을 의미한다.
Q, W, 치환기군A 및 A1 등으로 보여진 보호기를 가질 수 있는 카르복실기에 있어서 보호기는 예컨대 메틸기, 에틸기, tert-부틸기 등의 저급알킬기 또는 p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 페네틸 등의 치환기를 가질 수 있는 페닐기로 치환된 저급알킬기; 2,2,2-트리클로로에틸, 2-요오드에틸 등의 할로겐화 저급알킬기; 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부틸일옥시메틸, 발렐일옥시메틸, 1-아세톡시에틸, 2-아세톡시에틸, 1-피발로일옥시에틸 및 2-피발로일옥시에틸 등의 저급알카노일옥시 저급알킬기; 팔미토일옥시에틸, 헵타데카노일옥시메틸 및 1-팔미토일옥시에틸 등의 고급알카노일옥시 저급알킬기; 메톡시카르보닐옥시메틸, 1-부톡시카르보닐옥시에틸 및 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 등의 저급알콕시카르보닐옥시 저급알킬기; 카르복시메틸 및 2-카르복시에틸 등의 카르복시 저급알킬기; 3-프탈리딜 등의 헤테로아릴기; 4-글리실옥시벤조일옥시메틸 등의 치환기를 가질 수 있는 벤조일옥시 저급알킬기; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 등의 (치환된 디옥솔렌) 저급알킬기; 1-시클로헥실아세틸옥시에틸 등의 시클로알킬-치환된 저급알카노일옥시 저급알킬기; 및 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸 등의 시클로알킬옥시카르보닐옥시 저급알킬기 등을 들 수 있다. 요컨대 생체내에서 어떤 수단으로 분해되고 카르복실산을 형성할 수 있는 것이라면 어떤 것도 카르복실기의 보호기로서 작용할 수 있다.
또한 치환기군A 및 A1 등으로 보여진 보호기를 가질 수 있는 수산기에 있어서 보호기는 예컨대 포르밀기, 아세틸기 및 벤조일기 등의 아실기; 2-메톡시에톡시메틸기 등의 저급알콕시메틸기 등을 들 수 있다. 요컨대 생체내에서 어떤 수단으로 분해되어 수산기로 될 수 있는 것이라면 어떤 것도 수산기의 보호기로 작용할 수 있다.
Q에 있어서 질소원자 이외의 헤테로원자를 포함하지 않는 아졸일기는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸로부터 유도된 기를 의미한다.
식(IV)에 있어서 E 및 J가 결합하고 있는 탄소원자와 함께 되어 형성하는 환 및 환G로부터 형성될 수 있는 화합물은 스피로화합물이다. E 및 J가 결합하고 있는 탄소원자와 함께 결합되어 형성하는 환으로는 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 옥시란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 부틸로락톤 및 부틸로락탐등을 포함한다. 또한 이 환상의 치환기로는 수산기, 상기의 보호기를 가질 수 있는 카르복실기, 히드록시메틸기ㆍ히드록시에틸기 등의 수산기로 치환될 수 있는 C1-C4알킬기, 카르보닐기, 플루오르ㆍ클로로원자 등의 할로겐원자 등을 들 수 있다.
식(V)에 있어서 M이 C1-C4알킬렌기인 경우에 환K 및 환L로 형성되어 비시클로환은 가교환인 것을 의미한다. 환L상의 치환기로는 수산기, 상기의 보호기를 가질 수 있는 카르복실기, 히드록시메틸기ㆍ히드록시에틸기 등의 수산기로 치환될 수 있는 C1-C4알킬기, 카르복시메틸기ㆍ카르복시에틸기 등의 카르복실기로 치환될 수 있는 C1-C4알킬기 카르보닐기, 플루오로ㆍ클로로 원자 등의 할로겐 원자, 비닐기 등을 들 수 있다.
Y가 치환기를 가질 수 있고, 알킨일기, 알켄일기 또는 알킬기에 있어서 치환기로는 메틸기ㆍ에틸기, 프로필기ㆍ이소프로필기ㆍ부틸기ㆍ이소부틸기ㆍsec-부틸기ㆍtert-부틸기 등의 C1-C4알킬기, 시클로프로판ㆍ시클로부탄ㆍ시클로펜탄ㆍ시클로헥산 등의 시클로알칸으로부터 유도된 기, 메톡시기ㆍ에톡시기ㆍ프로폭시기 등의 상기 C1-C4알킬기로부터 유도된 C1-C4알콕시기, 수산기, C1-C4알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, 수산기로 치환될 수 있는 아지리딘ㆍ아제티딘, 피롤리딘 및 피페리딘 등의 환상아민, 히드록시 C1-C4알킬기, 히드록시 C1-C4알콕시기, 카르복시알콕시기, 플루오르원자ㆍ클로로원자 등의 할로겐 원자등을 의미한다.
X에 있어서 헤테로아릴기로서는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 벤조티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 트리아진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프탈리딘, 프탈라진 등으로부터 유도된 기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 약리학적으로 허용되는 염으로는 예컨대 염산염, 황산염, 브롬화수소산염, 인산염 등의 무기산염, 포름산염, 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염 및 톨루엔술폰산염등의 유기산염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 비대칭원자를 갖는 화합물은 그 광학활성생체도 본 발명에 포함되는 것은 당연하다.
더욱이 본 발명에는 생체내에서 대사되어 본 발명화합물을 생성하는 화합물 및 본발명 화합물이 대사되어 생성하는 화합물도 포함된다.
이들 프탈라진 유도체 또는 그 약리적으로 허용되는 염, 또는 그들 수화물은 경구흡수성 및 지속성에 우수하기 때문에 음경해면체 또는 음부로 직접 주사함 없이 경피, 정맥내 및 경구투여에 의해 치료가 가능하고, 발기기능부전증 예방ㆍ치료제, 및 여성의 성적기능부전 또는 월경곤란증의 예방ㆍ치료제로서 바람직한 것이다.
본 발명화합물의 투여량은 특히 한정되지는 않지만 통상 성인 1회당, 정맥내 투여에 의해 사용하는 경우는 5㎍-100mg, 바람직하게는 10-1000㎍을, 경구투여에 의해 사용하는 경우는 1-1000mg, 바람직하게는 5-100mg을 사용한다.
제조방법1
본발명 프탈라진 유도체 또는 그 약리적으로 허용되는 염의 유사한 화합물의 제조방법은 WO 9605176(특개평8-225541)에 기재되어 있고, 본발명 프탈라진 유도체도 유사하게 하기와 같이 제조된다.
식중Y2는
1)
(식중, 환A, D, R3, m 및 W는 상기를 의미한다.)
2)
(식중, 환B, n 및 p는 상기를 의미한다.)
3)
(식중, 환G, E 및 J는 상기를 의미한다.)
4)
(식중, 환K, 환L 및 M은 상기를 의미한다.)
5)
(식중, 환P 및 R5는 상기를 의미한다. )
Hal은 할로겐 원자를 의미한다. R1, R2, l 및 X는 상기를 의미한다.
식(X)로 나타낸 화합물을 용매중 HY2와 반응시켜 식(XII)을 얻는 반응이다. 반응용매는 N-메틸-2-피롤리딘온 등이 바람직하지만 반응에 관여하지 않는 어떤 용매를 사용할 수 있다. HY는 화합물(X)에 대해 과도량 사용하던지 또는 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 염을 사용함으로써 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 반응온도는 실온부터 용매의 비점이지만 바람직하게는 100℃이상으로 가열한다.
WO 9605176(특개평8-225541)에 기재되지 않은 W가 시아노기인 화합물의 제조에 필요한 HY2의 합성은 다음과 같이 행해진다.
또한 상기 공보에는 구체적인 기재는 없는 상기 정의에 있어서 W가 아미노기인 경우는 아미노기가 보호된 HY2를 하기와 같이 합성하고, 상기는 공정종료후 탈보호함으로써 제조된다.
화학식(I)에 있어서 Y가 화학식(IV) 및 화학식(V)인 경우의 HY2는 WO9806720에 개시되어 있는 화합물을 사용하거나 또는 여기에 개시되지 않은 방법을 이용함으로써 제조할 수 있다.
1)예컨대 화학식(IV)로 나타낸 일부 화합물은 하기 방법에 의해 제조된다.
(식중, G1은 4-8원식 아민환을, Q1은 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 인다졸일, 벤조이미다졸일, 벤조트리아졸일기 또는 플루오로원자를, Pro는 질소원자의 보호기를 의미한다.)
톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란 등의 용매중에 메틸트리페닐술포늄브로미드를 칼륨tert-부톡시드, 부틸리튬 등의 염기로 처리하고, 식(a)로 나타낸 케톤체와 반응시키면, 식(b)로 나타낸 화합물을 얻을 수 있다. 반응온도는 -78℃ 내지 실온이 바람직하다.
화합물(b)에 디에틸에테르, 디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란 등의 용매중에서 트리클로로아세틸클로리드와 반응시켜 디클로로시클로부탄온체(f)(또는 디아세틸클로리드와 반응시키면 모노클로로체가 얻어진다. 이 모노클로로체는 트리클로로아세틸클로리드와 반응 후, 아세트산으로 처리해도 얻어진다.)를 얻은 후, 아연분말 등의 환원제로 처리함으로써 식(g)로 나타낸 시클로부탄온체를 얻을 수 있다. 반응온도는 10 내지 50℃가 바람직하다. 화합물(g)을 디클로로메탄 등의 용매 중 탄산수소나트륨 등의 존재하에 3-클로로과벤조산 등의 과산화물을 사용하면 식(h)로 나타낸 락톤체를 얻을 수 있다. 반응온도로서는 실온 내지 40℃의 범위가 바람직하다. 화합물(b)를 디클로로케톤 및 디아조메탄으로 처리하면 식(f)에 있어서 시클로펜탄온체가, 그리고 화합물(g)를 디아조메탄으로 처리하면 식(g)에 있어서 시클로펜탄온체가 얻어진다. 또 이 시클로펜탄온체를 더욱 디아조메탄으로 처리하면 시클로헥산온체가 얻어진다.
화합물(b)를 용매중 프탈산모노과산마그네슘 등의 과산으로 처리하면 식(c)로 나타낸 에폭시드체가 얻어진다. 이 에폭시드체(c)를 디메틸포름아미드 등의 용매중, 헤테로원자로서 질소원자만으로 이루어진 아졸의 나트륨염과 반응시키면 대응하는 식(d)로 나타낸 화합물(Q1이 1-이미다졸일기, 1-트리아졸일기 등)이 얻어진다. 또한 Bu4NㆍH2F3존재하에 100 내지 150℃에서 플루오르화수소칼륨으로 처리하면 식(d)로 나타낸 화합물에 있어서 Q1이 플루오로원자인 플루오로메틸체가 얻어진다.
한편 화합물(c)를 -10 내지 10℃에서 염화메틸렌 등의 용매중 플루오르화 수소피리딘과 처리하면 식(e)로 나타낸 플루오로체가 얻어진다.
2) 화학식(V)로 나타낸 화합물 중 M이 수산기로 치환된 메틸렌의 경우는 예컨대 하기의 방법에 의해 제조된다.
환L이 산소원자를 포함하는 경우에도 같은 방식으로 제조할 수 있다.
제조방법2
화학식(I)에 있어서, Y가 치환기를 가질 수 있는 알킨일기, 알켄일기, 알킬기인 화합물은 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(식중, Hal은 할로겐원자를, R8은 치환기를 가질 수 있는 C1-C4알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기 또는 시클로알킬알킬기를 의미한다. R1, R2, l 및 X는 상기를 의미한다.)
화학식(X)와 알킨유도체와의 반응은 촉매량의 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐(II)과 요오드화제1동 및 3차아민 존재하에서 실온 또는 가열하에서 행한다. 사용되는 용매로서는 디메틸포름아미드 또는 1-메틸피롤리딘온 등을 들 수 있다. 사용하는 3차아민으로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 디메틸아닐린 등이다. 반응온도는 0-150℃가 바람직하다.
식(XIII)로 나타낸 알킨화합물로부터 식(XIV)로 나타낸 알켄화합물 및 식(XV)로 나타낸 알칸화합물로의 변환은 린들라 촉매 또는 Pd-C촉매 존재하에 촉매환원 등에 의해 행한다.
제조방법3
또한 Y가 치환기를 가질 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기인 Y3의 프탈라진 유도체는 하기와 같이 하여 제조된다.
(Y3는 상기 치환기군A로부터 선택된 1-3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 티에닐기 또는 푸릴기를, Hal은 할로겐 원자를 의미한다. R1, R2, l 및 X는 상기를 의미한다.)
반응은 0가 또는 2가의 팔라듐착체를 사용하고, 식(X)으로 나타낸 1-할로게노퀴나졸린 유도체와 대응하는 아릴기 또는 헤테로아릴기의 보론산, 디알콕시보란 또는 트리알킬주석 유도체를 커플링 시킴으로써 행해진다. 아릴기 또는 헤테로아릴기의 보론산, 디알콕시보란 또는 트리알킬주석 유도체와 팔라듐착체를 유기용매와 탄산나트륨수용액의 이상계 용매에 용해 또는 현탁시키고, 질소기류하 실온 내지 용매의 비점에서 대략 1-24시간 반응시킨다. 팔라듐착체로서는 반응을 진행시키는 모든 팔라듐착체를 사용할 수 있지만 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 등이 바람직하다. 유기용매로서는 반응에 영향을 주지않는 모든 것을 사용할 수 있지만 크실렌, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 그 혼합용매가 바람직하다.
제조방법4
화학식(I)에 있어서, X가 시아노기인 화합물(XVII)을 사용하여 공지의 반응을 편성하여 하기의 반응식중에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
식중, R9는 수소원자, 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1-C4알킬기, 아릴C1-C4알킬기 또는 카르복시C1-C4알킬기를 의미하고, R10은 C1-C4알킬기를 의미한다. R1, R2, l 및 Y는 상기를 의미한다.)
제조방법5
화학식(I)에 있어서 X가 헤테로아릴기인 일부 화합물에 대해서는 제조방법3과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
(식중, Hal은 할로겐원자를, Het1은 헤테로아릴기를 의미하고, R1, R2, l 및 Y는 상기를 의미한다.)
할로겐원자로서는 브롬원자 또는 요오드원자가 바람직하다.
또한 화학식(I)에 있어서, 질소원자 이외의 헤테로원자를 갖지않는 아졸일기인 화합물의 제조는 미리 대응하는 화학식(X)로 나타낸 화합물을 제조한 후, 상기 제조방법1에 준하여 행한다. 대응하는 화학식(X)로 나타낸 화합물은 예컨대 4-플루오로프탈산디메틸을 질소원자 이외의 헤테로원자를 함유하지 않는 아졸로 처리하여 4-아졸일프탈산디메틸을 얻고 계속하여 히드라진으로 처리하여 6-아졸일-2,3-디히드로-1,4-프탈라진디온을 얻은 후, WO 9605176에 개시된 방법에 의해 제조된다.
제조방법6
화학식(I)에 있어서 Y가 화학식(VI)로 나타낸 화합물은 하기 화학식(XXIV)로 나타낸 화합물로부터 공지의 방법에 의한 옥심화에 의해 제조된다.
(식중, R1, R2, R5, l 및 X는 상기를 의미한다.)
이하에 실시예에 의해 본 화합물의 효과를 나타낸다.
1)돼지 혈소판에 의해 얻은 cGMP-PDE를 사용한 효소저해쟉용
돼지혈소판에 의해 제조한 cGMP-PDE의 효소활성을 톰프손(Tompson) 등의 방법에 준하여 1mM EGTA 존재하에 1μM cGMP를 기질로하고, 피험화합물을 DMSO에 용해하여 반응액에 첨가하여 저해활성을 측정하였다. 더욱이 반응액중의 DMSO의 최종농도는 1% 이하로 하였다. cGMP-PDE의 제조는 다음과 같이 행하였다. 돼지혈소판을 버퍼A(20mM Tris/HCl, 2mM 아세트산마그네슘, 10mM 2-머캡토에탄올, 0.1mM EGTA, pH7.4)에 첨가하고 소니케이션하였다. 현탁액을 100000 X g으로 60분간 원심분리하고, 얻어진 상징액을 DEAE-Toyopearl 650S(Toso, Tokyo, Japan)칼럼에 걸었다. 버퍼A로 칼럼을 세척한 후 버퍼A의 0.075-0.25M NaCl 그래디언트로 용출하여 cGMP-PDE 분획을 얻었다. 얻어진 분획을 투석, 농축하여 보존하였다.
PDE5 저해작용
2) 토끼 적출 음경해면체 표본에 있어서 니트로프루시드에 의한 이완작용에 대한 PCE5저해화합물의 증강작용
NZW계 토끼(약3.0kg)는 펜토바르비탈(50mg/kg)의 정맥내 투여에 의해 치사시키고 음경을 적출하였다. 적출후 백막등의 주위조직을 제거하고 해면체를 노출시켜, 약 10 X 1.5 X 1.5mm의 표본을 작성하였다. 이 표본을 37℃에 있어서 10ml의 Krebs-Henseleit용액(NaCl:118.4mM, KCl:4.7mM, CaCl2:2.5mM, MgSO4:1.3mM, KH2PO4:1.2mM, NaHCO3:25.0mM, 글루코스:11.0mM, EDTA:0.026mM, 인도메타신: 0.001mM)을 채운 마그누스관에 현탁하고 혼합가스(95%O2+ 5%CO2)를 통기하고 2g 부하하에 수축장력의 변화를 등척성으로 기록하여 측정하였다. 수축을 안정시키기 위해 KCl 첨가(최종농도100mM)에 의한 수축과 세척을 2회 반복하고, 더욱 페닐에프린 첨가(최종농도10μM)에 의한 수축과 세척을 행하였다.
다시 10ml의 Krebs-Henseleit용액으로 채우고, L-NG-니트로아르기닌메틸에스테르(최종농도100μM)를 첨가함으로써 내인성의 일산화질소의 생성을 저해하였다. 페닐에프린 첨가(최종농도10μM)에 의한 수축을 야기시켜 3, 30 또는 300nM으로되도록 약물용액을 첨가하였다. 이때 매체로서 디메틸술폭시드를 사용하였다. 약물첨가 15분후에 니트로프루시드(최종농도 300μM)를 첨가하고 표본을 이완시켰다. 더욱이 파파베린 첨가(최종농도100μM)에 의해 최대이완을 구했다.
실험종료후, 파파베린 첨가시의 발생장력을 기선으로하고, 챠트상에 있어서 니트로프루시드 첨가에 의한 이완을 데지마틱 칼리퍼(DEGIMATIC CALIPER)를 사용하여 계측하고 이완율을 구했다.
토끼로부터 적출한 음경해면체 표본에 있어서 니트로프루시드에 의한 이완에 대한 PDE5 저해화합물의 증강작용
식중 수치는 3, 30 및 300nM의 화합물로 전처리한 표본에 있어서의 니트로프루시드 첨가후의 이완율에 대한 %로 표시하고, 2예의 평균치를 기재하였다. 또한 EC50치는 페닐에프린으로 야기한 수축에 대한 50% 이완을 발생시키는 화합물 농도를 표시하고 2예의 이완곡선으로부터 회귀분석함으로써 산출하였다.
니트로프루시드로부터 생성한 일산화질소가 구아닐레이트사이클라제를 활성화시키고, GTP로부터의 cGMP의 생성을 촉진시켜 음경해면체를 이완시켰다. PDE5 저해제는 cGMP의 분해를 억제함으로써 이 이완작용을 증강시켰다.
이상과 같이 본 발명화합물은 PDE5 저해작용을 갖고, 농도의존적으로 토끼적출 음경해면체 표본에 있어서 니트로프루시드에 의한 이완작용을 증강시킴을 보였다.
즉 본발명 화합물은 발기기능부전증의 예방ㆍ치료제로서 유용하다.
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해 제조예 및 실시예를 보이지만, 본 발명이 이들 화합물에 한정되는 것은 물론 아니다.
제조예1
4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-[(3R)-3-히드록시피페리디노]프탈라진염산염
1-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노프탈라진 1.0g, (R)-(+)-3-히드록시피페리딘염산염 1.92g, 디이소프로필에틸아민 1.80g, 1-메틸-2-피롤리돈 12mL의 혼합물을 170℃에서 1시간 15분 교반하였다. 냉각후 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고 물 및 포화식염수로 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압하 용매를 증발제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 유리체를 아세트산에탄올-물에 현탁하고, 1N 염산수용액을 첨가하여 가열용해하였다. 냉각후 석출된 결정을 여과로 취하여 표제화합물을 황색 분말로서 860mg 얻었다.
제조예2
4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-[(3S)-3-히드록시피롤리디노]프탈라진염산염
제조예1의 (R)-(+)-3-히드록시피페리딘 염산염 대신 (S)-3-히드록시피롤리딘을 사용하여 표제화합물을 얻었다.
제조예3
4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-[(2S)-2-히드록시메틸피롤리디노]프탈라진 염산염
제조예1의 (R)-(+)-3-히드록시피페리딘 염산염 대신 (S)-2-히드록시메틸피롤리딘을 사용하여 표제화합물을 얻었다.
제조예4
4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-(3-히드록시메틸피페리디노)프탈라진 염산염
제조예1의 (R)-(+)-3-히드록시피페리딘 염삼염 대신에 3-히드록시메틸피페리딘을 사용하여 표제화합물을 얻었다.
제조예5
4-(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노-6-시아노-1-(3-히드록시메틸피페리디노)프탈라진 염산염
제조예4의 1-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노프탈라진 대신에 1-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노-6-시아노프탈라진을 사용하여 표제화합물을 얻었다.
제조예6
4-(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노-6-시아노-1-(4-히드록시메틸피페리디노)프탈라진
제조예5의 3-히드록시메틸피페리딘 대신에 4-히드록시메틸피페리딘을 사용하여 표제화합물을 얻었다.
제조예7
4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-[메틸(2-피리딜메틸)아미노]프탈라진ㆍ이염산염
제조예1의 (R)-(+)-3-히드록시피페리딘 염산염 대신에 N-메틸-[(2-피리딜)메틸]아민을 사용하여 같은 방식으로 처리하여 표제화합물을 얻었다.
제조예8
4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-[N-메틸-[2-(2-피리딜)에틸]아미노]프탈라진ㆍ이염산염
제조예7의 N-메틸-[(2-피리딜)메틸]아민 대신에 N-메틸-[2-(2-피리딜)에틸]아민을 사용하여 같은 방식으로 처리하여 표제화합물을 얻었다.
제조예9
4-(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노-6-시아노-1-(4-메톡시피페리디노)프탈라진 염산염
제조예5의 3-히드록시메틸피페리딘 대신에 4-메톡시피페리딘 염산염을 사용하여 같은 방식으로 처리하여 표제화합물을 얻었다.
제조예10
4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-(4-메톡시페닐)프탈라진 염산염
1-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노프탈라진 1.0g과 4-메톡시페닐 붕산 423mg과 톨루엔 30mL, 테트라히드로푸란30mL, 2M 탄산나트륨 수용액 30mL의 혼합물에 질소분위기하 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)423mg)을 첨가하고, 80℃에서 2시간, 다시 100℃에서 15.5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고 염화암모늄 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 암모니아수, 물, 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하 용매를 증발제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 커플링체를 아세트산 에틸-에탄올에 용해하고 4N 염산-아세트산에틸 용액을 첨가하고, 석출된 결정을 여과로 취하여 표제화합물을 황색 분말로서 460mg 얻었다.
제조예11
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시-3-메틸피페리디노)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
제조예1의 (R)-(+)-3-히드록시피페리딘 염산염 대신에 4-히드록시-3-메틸피페리딘을 사용하여 같은 방식으로 처리하여 표제화합물을 얻었다.
제조예12
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸피페리디노)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
제조예1의 (R)-(+)-3-히드록시피페리딘 염산염 대신에 4-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸피페리딘을 사용하여 같은 방식으로 처리하여 표제화합물을 얻었다.
중간체제조예1
1-클로로-4-{[(4-메톡시-3-트리플루오로메틸)벤질]아미노}-6-프탈라진카르보니트릴
2-트리플루오로메틸페놀 10g, 탄산칼륨 17g, 아세톤 150ml, 요오드화메탄 7.7mL의 혼합물을 2시간 가열환류하였다. 냉각후, 불용물을 제거하고 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸에 용해시키고 물 및 포화식염수로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압하 농축하고, 2-트리플루오로메틸아니솔을 12.15g 얻었다.
2-트리플루오로메틸아니솔 8.5g과 헥사메틸렌테트라민 7.0g의 혼합물을 트리플루오로아세트산 80mL 중 90℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸에 용해하고 빙냉시킨 포화중조수에 적하하였다. 아세트산 에틸층을 분취하고 포화식염수로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압하농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-트리플루오로메틸-p-아니스알데히드를 5.8g 얻었다.
3-트리플루오로메틸-p-아니스알데히드 5.8g, 포름아미드 8.6mL, 포름산 13.6ml의 혼합물을 130℃에서 9시간 교반하였다. 냉각한 후 물 및 아세트산 에틸을 첨가하였다. 아세트산 에틸층을 분취하고 포화식염수로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압하농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질]포름아미드를 3.8g을 얻었다.
N-[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질]포름아미드를 3.8g을 에탄올 20mL에 용해시키고, 진한염산2mL를 첨가하고 3시간 가열환류하였다. 냉각후 디에틸에테르를 첨가하고 석출된 결정을 여취하여, 4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질아민 염산염을 2.5g 얻었다.
1,4-디클로로프탈라진-6-카르보니트릴 2.2g, 4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질아민 염산염을 2.5g, 1-메틸-2-피롤리딘온 25ml의 혼합물에 DBU 3.7g을 첨가하고 실온에서 1.25시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고 물 및 포화식염수로 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 보다 극성이 낮은 생성물로서 표제화합물을 1.66g 얻었다.
같은 방법에 의해 시판되는 2-요오드아니솔에 의해 1-클로로-4-[(3-요오드-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴을, 3-브로모-p-아니스알데히드에 의해 4-[(3-브로모-4-메톡시벤질)아미노]-1-클로로-6-프탈라진카르보니트릴을, 3-플루오로-p-아니스알데히드에 의해 1-클로로-4-[(3-플루오로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴을, 3-메틸-p-아니스알데히드에 의해 1-클로로-4-[(4-메톡시-3-메틸벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴을 얻었다.
중간체제조예2
1-클로로-4-[(3-요오드-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴
중간체제조예3
4-[(3-브로모-4-메톡시벤질)아미노]-1-클로로-6-프탈라진카르보니트릴
중간쳬제조예4
1-클로로-4-[(3-플루오로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴
중간체제조예5
1-클로로-4-[(3-시아노-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴
4-메톡시벤질클로리드 20g, 프탈이미드칼륨 26g, 디메틸포름아미드 100mL의 혼합물을 50℃에서 5시간 교반하였다. 냉각후 반응액을 빙수에 붓고 침전물을 여취하였다. 이것을 물로 세척하고 건조하여 N-(4-메톡시벤질)프탈이미드를 31g 얻었다.
N-(4-메톡시벤질)프탈이미드 31g과 트리플루오로아세트산 100mL의 혼합물에 헥사메틸렌테트라민 18g을 소량씩 첨가하고 실온에서 1시간 교반한 후 4시간 가열환류하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 탄산칼륨을 첨가하고 석출한 결정을 여취하였다. 결정을 건조하여 N-(3-포르밀-4-메톡시벤질)프탈이미드를 20g을 얻었다.
N-(3-포르밀-4-메톡시벤질)프탈이미드 20g과 테트라히드로푸란 200mL의 혼합물에 히드록실아민 염산염 5.2g, 아세트산나트륨 12.2g, 물 50mL를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 60℃에서 1시간 교반하고, 감압농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고 불용물을 여취하였다. 디에틸에테르로 세척하여 N-(3-히드록시이미노-4-메톡시벤질)프탈이미드를 20g 얻었다.
N-(3-히드록시이미노-4-메톡시벤질)프탈이미드 20g과 크실렌 200mL의 혼합물에 무수아세트산 6.7mL를 첨가하고 10시간 가열환류하였다. 실온으로 복귀시키고 석출된 결정을 여취하고 크실렌으로 세척하여 N-(3-시아노-4-메톡시벤질)프탈이미드를 15g 얻었다.
N-(3-시아노-4-메톡시벤질)프탈이미드 15g과 에탄올 200mL의 혼합물에 히드라진-수화물 3.9g을 첨가하고 3시간 가열환류하였다. 냉각후 불용물을 여과로 제거하였다. 여과액을 감압하 농축하고 잔류물에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 디클로메탄으로 추출하였다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압농축하여 3-시아노-4-메톡시벤질아민을 8.0g을 얻었다.
1,4-디클로로프탈라진-6-카르보니트릴, 3-시아노-4-메톡시벤질아민을 DBU 존재하에 1-메틸-2-피롤리딘온 중 실온에서 교반함으로써 보다 극성이 낮은 생성물로서 1-클로로-4-[(3-시아노-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴을 얻었다.
중간체제조예6
1-클로로-4-[(3-에틸-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴
메틸트리페닐포스포늄브로미드 12.7g의 테트라히드로푸란 80mL 용액에 0℃에서 칼륨-t-부톡시드 3.99g을 첨가하고, N-(3-포르밀-4-메톡시벤질)프탈이미드 7g을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-메톡시-3-비닐벤질)프탈이미드를 2.75g 얻었다.
N-(4-메톡시-3-비닐벤질)프탈이미드 2.75g를 테트라히드로푸란 50mL에 용해하고 10% Pd-C 0.1g을 첨가하고 수소분위기하 40분간 교반하였다. 셀라이트여과하고 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-에틸-4-메톡시벤질)프탈이미드를 2.55g을 얻었다.
N-(3-에틸-4-메톡시벤질)프탈이미드 2.55g과 에탄올 60mL의 혼합물에 히드라진-수화물 0.84mL를 첨가하여 1시간 가열환류하였다. 냉각한 후 감압하 농축하고, 잔류물에 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 아세트산 에틸을 첨가하여 불용물을 여과하였다. 4N 염산(아세트산 에틸 용액)을 첨가하여 석출된 결정을 여취하여, 3-에틸-4-메톡시벤질아민 염산염을 1.75g 얻었다.
1,4-디클로로프탈라진-6-카르보니트릴, 3-에틸-4-메톡시벤질아민 염산염을 DBU 존재하 1-메틸-2-피롤리딘온 중 실온에서 교반함으로써 보다 극성이 낮은 생성물로서 1-클로로-4-[(3-에틸-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴을 얻었다.
중간체제조예7
1-클로로-4-[(3-클로로-4-메틸벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴
수소화리튬알루미늄 453mg의 테트라히드로푸란 40mL 용액에 질소분위기하 3-클로로-4-메틸벤조니트릴 2.0g의 테트라히드로푸란 15mL 용액을 적하하였다. 2시간 10분 가열환류하였다. 빙냉하고 10℃이하로 유지하도록 물 0.45mL, 15% 수산화나트륨 수용액 0.45mL, 물 1.35mL를 적하하였다. 셀라이트 여과하고 여과액에 무수황산나트륨을 첨가하여 건조하였다. NH-form 실리카겔로 여과하고 여과액을 감압하농축하여, 3-클로로-4-메틸벤질아민을 1.74g 얻었다.
1,4-디클로로프탈라진-6-카르보니트릴, 3-클로로-4-메틸벤질아민을 DBU 존재하에 1-메틸-2-피롤리딘온 중 실온에서 교반함으로써 보다 극성이 낮은 생성물로서 표제 화합물을 얻었다.
중간체제조예8
1-클로로-4-[(4-클로로-3-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴
WO 9518097에 기재된 방법에 의해 합성된 4-클로로-3-메톡시벤질아민벤질아민 염산염, 1,4-디클로로프탈라진-6-카르보니트릴을 DBU 존재하에 1-메틸-2-피롤리딘온 중 실온에서 교반함으로써 보다 극성이 낮은 생성물로서 1-클로로-4-[(4-클로로-3-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴을 얻었다.
중간체제조예9
1-클로로-4-[(3,4-디클로로벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴
중간체제조예10
4-플루오로-4-히드록시메틸-1-피페리딘카르본산 벤질
tert-부톡시칼륨 16.1g과 테트라히드로푸란 500mL의 혼합물에 메틸톨루페닐포스포늄브로미드 51.1g을 첨가하고 1시간 20분간 실온에서 교반하였다. 4-옥소-1-피페리딘카르본산 벤질 16.1g을 첨가하고 2시간 40분 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압하농축하고 디에틸에테르를 첨가하고 셀라이트 여과하였다. 여과액을 물 및 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 4-메틸렌-1-피페리딘카르본산 벤질을 25.5g 얻었다.
4-메틸렌-1-피페리딘카르본산 벤질 14.7g을 메탄올 300mL에 용해하고 프탈산 모노과산 마그네슘염 20.4g 및 중조 13.3g을 첨가하고 실온에서 7.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하였다. 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하고 물 및 포화염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르본산 벤질을 11.3g 얻었다.
플루오르화 수소 피리딘 5ml와 염화메틸렌 20mL의 혼합물을 냉각시키고 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르본산벤질 4.95g의 염화메틸렌 10mL 용액을 내온이 0℃이하가 되도록 25분 적하하였다. 빙냉하 35분 교반하였다. 반응액을 포화중조수 및 얼음의 혼합물 중에 부었다. 유기층을 분취하고 무수황산마그네슘으로 건조,여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제화합물 2.84g을 얻었다.
중간체제조예11
4-히드록시-4-(1H-1-이미다졸일메틸)-1-피페리딘카르본산tert-부틸
4-메틸렌-1-피페리딘카르본산tert-부틸 13.5g을 메탄올 300mL에 용해하고 프탈산 모노과산 마그네슘염 28.3g 및 중조 8.62g을 첨가하고 실온에서 1일간 교반하였다. 반응액을 셀라이트여과하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하고 물 및 포화염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르본산tert-부틸을 12.2g 얻었다.
1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르본산tert-부틸4.25g을 디메틸포름아미드 30mL에 용해하고 이미다졸나트륨 5.38g을 첨가하고 60℃에서 3시간 40분 교반하였다. 냉각후 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고 물로 3회, 포화식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 4-히드록시-4-(1H-1-이미다졸일메틸)-1-피페리딘카르본산 tert-부틸을 4.93g 얻었다.
중간체제조예12
4-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1-피페리딘카르본산tert-부틸
중간체제조예11의 이미다졸나트륨 대신 1,2,4-트리아졸나트륨을 사용하여 표제화합물을 얻었다.
중간체제조예13
4-플루오로메틸-4-히드록시-1-피페리딘카르본산 벤질
1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르본산 벤질 5g에 플루오르화 수소칼륨 3.2g, 테트라-n-부틸암모늄디하이드로젠트리플루오리드 610mg을 첨가하고 120℃에서 7시간 교반하였다. 냉각후 염화메틸렌을 첨가하고 셀라이트여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제화합물 4.7g을 얻었다.
중간체제조예14
4-히드록시-4-피페리딘카르복사미도 염산염
진한황산 18mL와 물 1.8mL의 혼합액을 0℃로 냉각시키고, 1-벤질-4-히드록시-4-피페리딘카르보니트릴 염산염 5g을 소량씩 첨가하였다. 진한 황산 25mL와 물 2.5mL의 혼합액을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 냉동기안에 하룻밤 방치하였다. 반응액을 얼음에 붓고 수산화나트륨 47g을 소량씩 첨가하였다. 테트라히드로푸란, 아세트산 에틸(1:1)의 혼합용매로 3회추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 1-벤질-4-히드록시-4-피페리딘카르복사미도를 3.19g 얻었다.
1-벤질-4-히드록시-4-피페리딘카르복사미도 3.19g을 메탄올 150mL에 용해시키고 20% 함수 수산화팔라듐 1.5g을 첨가하였다. 4기압 수소분위기하 4시간 진동시켰다. 반응액을 셀라이트 여과하고 여과액에 4N HCl-디옥산 5mL를 첨가하고 감압하 농축하였다. 결정성 잔류물을 디이소프로필에테르로 세척여취하여 표제화합물을 1.96g을 얻었다.
중간체제조예15
N-(3-클로로-4-메톡시벤질)-N-[4-클로로-7-(1H-1-피라졸일)-1-프탈라진일]아민
4-플루오로프탈산 무수물 100g과 메탄올 1500mL의 혼합물에 염화티오닐 110mL를 30분 적하하였다. 8시간 가열환류하고 감압하 농축하였다. 잔류물에 빙수를 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하여 4-플루오로프탈산 디메틸을 125g 얻었다.
피라졸 44g의 1-메틸-2-피롤리딘온 200mL 용액에 유성 수소화나트륨 26g을 40분 첨가하였다. 4-플루오로프탈산 디메틸 125g을 30분 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고 빙수에 첨가하였다. 아세트산 에틸로 추출하고 포화중조수, 포화식염수로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 얻어진 결정성 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 여취하여 4-(1H-1-피라졸일)프탈산 디메틸을 77g 얻었다.
4-(1H-1-피라졸일)프탈산 디메틸 77g과 에탄올 500mL의 혼합물에 히드라진 1 수화물 22mL을 첨가하고 6시간 가열환류하였다. 냉각후 침전물을 여취하여 6-(1H-1-피라졸일)-1,4-프탈라진디온을 36g 얻었다.
6-(1H-1-피라졸일)-1,4-프탈라진디온 5.0g과 옥시염화인 20mL의 혼합물에 디이소프로필에틸아민 15mL를 첨가하고 110℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각시키고 아세트산 에틸을 첨가하고 더욱 얼음 및 물을 소량씩 첨가하였다. 0℃에서 0.5시간 교반하고 불용물을 여과로 제거하였다. 아세트산 에틸 층을 분취하고 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 얻어진 결정성 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하고 여취하여, 1,4-디클로로-6-(1H-1-피라졸일)프탈라진을 3.8g을 얻었다.
1,4-디클로로-6-(1H-1-피라졸일)프탈라진 8g, 3-클로로-4-메톡시벤질아민 염산염을 9.5g, 1-메틸-2-피롤리딘온 30mL의 혼합물에 DBU 14mL를 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 더욱 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고 아세트산 에틸을 첨가하고 물 및 포화식염수로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하고 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 보다 극성이 낮은 생성물로서 표제화합물을 2.6g 얻었다.
중간체제조예16
N-(3-클로로-4-메톡시벤질)-N-[4-클로로-7-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-프탈라진일]아민
피라졸 대신 1,2,3-트리아졸을 사용하고 실시예15와 같이 하여 표제화합물을 얻었다.
중간체제조예17
6-브로모-1-클로로-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]프탈라진
4-브로모프탈산 무수물 20g과 에탄올 400mL의 혼합물에 히드라진1수화물 96.9mL를 첨가하고 8시간 가열환류하였다. 냉각후 침전물을 여취하여 6-브로모-1,4-프탈라진디온을 28g 얻었다.
6-브로모-1,4-프탈라진디온 6.8g 및 옥시염화인 15mL의 혼합물에 디이소프로필에틸아민 15mL를 첨가하고 1.5시간 가열환류하였다. 냉각후 반응액을 빙수에 붓고 교반하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 물층을 아세트산에틸로 추출하였다. 그 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 6-브로모-1,4-디클로로프탈라진을 4.3g 얻었다.
6-브로모-1,4-디클로로프탈라진 3.8g, 3-클로로-4-메톡시벤질아민염산염을 3.5g, 1-메틸-2-피롤리딘온 30mL의 혼합물에 DBU 5.2mL를 첨가하고 100℃에서 3시간 교반하였다. 냉각후 반응액에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하고 여과액을 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 보다 극성이 낮은 생성물로서 표제화합물을 1.8g 얻었다.
중간체제조예18
1-(1,1-디메틸-2-프로핀일)-4-피페리딘올
4-히드록시피페리딘 7.3g의 디에틸에테르 5ml, 물 2.5ml의 혼합용액에 질소분위기하 염화제1동 24mg, 동분 15mg을 첨가하였다. 빙냉하고 내온이 17-22℃에서 3-클로로-3-메틸-1-부틴 2.7ml의 디에틸에테르 2.5mL 용액을 적하하였다. 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고 디에틸에테르로 5회추출하였다. 유기층을 분리하고 탄산칼륨으로 이어서 수산화칼륨으로 건조하고 여고하였다. 여과액을 상압에서 농축하고 얻어진 결정성 잔류물을 아세트산에틸-헥산을 첨가하여 여취하여 표제화합물 2.54g 얻었다.
중간체제조예19
1-(1,1-디메틸-2-프로핀일)피롤리딘
피롤리딘과 3-클로로-3-메틸-1-부틴에 의해 중간체제조예18과 같은 방법으로 표제화합물을 얻었다.
중간체제조예20
(2R)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카-2-일메탄올
(5S)-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-푸란온 105.5g을 피리딘 1.2l에 용해시키고 트리틸클로리드 380g을 실온에서 첨가하고 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응종료후 냉각시키고 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고 포화식염수로 세척하였다. 용매를 제거하고 클로로포름 300ml에 용해시키고, 실리카겔 600ml를 첨가한 후에 용매를 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (5S)-5-[(트리틸옥시)메틸]테트라히드로-2-푸란온 149.3g을 얻었다.
(5S)-5-[(트리틸옥시)메틸]테트라히드로-2-푸란온 26.9g을 THF 200ml에 용해시키고 1M 비닐마그네슘브로미드 THF 용액 300ml를 실온에서 첨가하고 가열환류하 1,5시간 교반하였다. 반응종료후 빙냉하에서 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 2회세척하였다. 용매를 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S)-1-(트리틸옥시)-5-비닐-6-헵틴-2,5-디올 13.0g을 얻었다.
(2S)-1-(트리틸옥시)-5-비닐-6-헵틴-2,5-디올체 13.0g 및 톨루엔술포닐클로리드 57.2g을 피리딘 200ml에 용해시키고 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응종료후, 물을 첨가하고 실온에서 10분간 교반하였다. 아세트산 에틸로 2회추출한 후 포화식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거하고 톨루엔에 용해시켜 다시 용매를 제거한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (5R)-5-[(트리틸옥시)메틸]-2,2-디비닐테트라히드로푸란 5.88g을 얻었다.
(5R)-5-[(트리틸옥시)메틸]-2,2-디비닐테트라히드로푸란체 4.68g, 0.5M 9-BBN 100ml 및 9-BBNdimer 6.1g을 THF 100ml에 현탁시켜 가열환류하 30시간 교반하였다. 냉각후 30% 과산화수소수 50ml와 3N 수산화나트륨 50ml를 냉각하에 첨가하고 50℃에서 20시간 교반하였다. 반응종료후 실온으로 복귀시키고 아세트산 에틸로 추출하고 포화식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(5R)-2-(2-히드록시에틸)-5-[(트리틸옥시)메틸]테트라히드로-2-푸란일-1-에탄올 2.68g을 얻었다.
2-(5R)-2-(2-히드록시에틸)-5-[(트리틸옥시)메틸]테트라히드로-2-푸란일-1-에탄올 2.68g 및 피리딘 12ml를 디클로로메탄 30ml에 용해시키고 톨루엔술포닐클로리드 11.82g을 빙냉하에 첨가하고 2.5시간 교반하였다. 반응종료후 피리딘 30ml를 첨가하여 농축하고 다시 빙냉하에서 피리딘과 물을 첨가하여 15분간 교반하였다. 아세트산 에틸로 추출하고, 포화식염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발로 제거하고 톨루엔을 첨가한 후 다시 용매를 제거한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(5R)-2-[2-[(4-메틸페닐)술포닐]옥시에틸]-5-[(트리틸옥시)메틸]테트라히드로-2-푸란일에틸 4-메틸-1-벤젠술포네이트 4.17g을 얻었다.
2-(5R)-2-[2-[(4-메틸페닐)술포닐]옥시에틸]-5-[(트리틸옥시)메틸]테트라히드로-2-푸란일에틸 4-메틸-1-벤젠술포네이트 4.17g 및 벤질아민 5.36g을 DMF 80ml에 용해시키고 110℃에서 11.5시간 교반하였다. 반응종료후 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하고 포화식염수 및 포화중조수로 2회세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (2R)-8-벤질-2-[(트리틸옥시)메틸]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 2.1g을 얻었다.
(2R)-8-벤질-2-[(트리틸옥시)메틸]-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 2.10g을 THF 20ml에 용해시키고 빙냉하 4N 염산 1,4-디옥산 용액 8ml를 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응종료후 물 및 포화중조수를 첨가하고 아세트산 에틸로 2회추출하고 포화중조수 및 포화식염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 [(2R)-8-벤질-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카-2-일]메탄올 1.03g을 얻었다.
[(2R)-8-벤질-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카-2-일]메탄올 1.03g 및 10% 팔라듐카본 0.45g을 에탄올 30ml에 현탁시켜 1기압의 수소분위기하 실온에서 18시간 교반하였다. 불용물을 여과로 제거하고 용매를 제거하고 건조시켜 표제화합물 0.76g을 얻었다.
중간체제조예21
4-옥소-1-피페리딘카르본산tert-부틸 25.0g을 디에틸에테르 80mL 용액을 얼음-메탄올로 냉각하고, 알릴마그네슘브로미드(디에틸에테르 중에서 1M)용액 138ml를 적하하였다. 3시간 10분교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액 및 얼음의 혼합물에 부었다. 디에틸에테르 층을 분취하고 포화식염수로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-알릴-4-히드록시-1-피페리딘카르본산tert-부틸을 15.9g을 얻었다.
4-알릴-4-히드록시-1-피페리딘카르본산tert-부틸 9.83g을 테트라히드로푸란-물(9:1) 60ml에 용해하고 사산화오스뮴tert-부틸알콜용액(2.5wt%, 2ml) 및 N-메틸모르폴린-N-옥시드 6.68g을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔류물을 아세트산 에틸 및 물에 분배하고 포화염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후 용매를 감압하에 증발제거하고 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸-메탄올)로 정제하여, tert-부틸 4-(2,3-디히드록시프로필)-4-히드록시-1-피페리딘카르본산 tert-부틸을 9.11g 얻었다.
4-(2,3-디히드록시프로필)-4-히드록시-1-피페리딘카르본산tert-부틸 9.11g을 피리딘 40ml에 용해하고 클로로트리페닐메탄 10.0g을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸 및 물에 분배하고 2N염산, 물, 포화탄산수소나트륨 용액, 포화염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후 용매를 감압하에 증발제거하고 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸)로 정제하여, 4-[3-(tert-부톡시)-2-히드록시프로필]-4-히드록시-1-피페리딘카르본산tert-부틸을 10.3g 얻었다.
4-[3-(tert-부톡시)-2-히드록시프로필]-4-히드록시-1-피페리딘카르본산tert-부틸 2.59g을 디메틸포름아미드 10ml에 용해시키고 수소화나트륨 400mg 및 벤질클로리드 823mg을 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고 아세트산 에틸로 추출하고, 물, 포화염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후 용매를 감압하에 증발제거하고 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸)로 정제하여, 4-[2-(벤질옥시)-3-(tert-부톡시)프로필]-4-히드록시-1-피페리딘카르본산tert-부틸을 2.66g 얻었다.
4-[2-(벤질옥시)-3-(tert-부톡시)프로필]-4-히드록시-1-피페리딘카르본산tert-부틸 2.36g을 아세토니트릴 40ml에 용해시키고 세륨 암모늄 나이트레이트 426mg을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 실리카겔을 첨가하고 감압하에 농축하였다. 흡착 실리카겔을 비흡착 실리카겔 칼럼에 충전하고 헥산-아세트산 에틸로 정제하여, 4-[2-(벤질옥시)-3-히드록시프로필]-4-히드록시-1-피페리딘카르본산tert-부틸을 547mg 얻었다.
4-[2-(벤질옥시)-3-히드록시프로필]-4-히드록시-1-피페리딘카르본산tert-부틸 4.81g을 피리딘 20ml에 용해시키고 토실클로리드 2.76g을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 더욱 토실클로리드 1.00g을 첨가하고 실온에서 30분간, 50℃에서 35분간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸 및 물에 분배하고 1N염산, 포화탄산수소나트륨 용액, 포화염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후 용매를 감압하에 증발제거하고 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제하여 3-(벤질옥시)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르본산tert-부틸을 3.72g을 얻었다.
3-(벤질옥시)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르본산tert-부틸 6.47g을 테트라히드로푸란 100ml에 용해시키고 팔라듐 탄소 1.3g을 첨가하고 수소분위기하에서 밤새 교반하였다. 반응액으로부터 촉매를 여취하고 팔라듐 탄소 1.3g을 첨가하고 수소분위기하 밤새 교반하였다. 반응액으로 부터 촉매를 여취하고 팔라듐탄소 2.6g을 첨가하고 수소분위기하 4.2기압에서 밤새 교반하였다. 반응액으로부터 촉매를 여취하고 용매를 감압하에서 증발제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-메탄올)로 정제하여 3-히드록시-1-옥사-8-아자스피로 [4.5]데칸-8-카르본산tert-부틸을 4.27g 얻었다.
중간체제조예22
(anti)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-올 염산염
수소화알루미늄리튬 2.0g을 테트라히드로푸란 200ml에 현탁하고 빙냉하 9-메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-온 14.17g을 테트라히드로푸란 20ml에 용해시킨 용액을 적하하였다. 35분 교반한 후 반응액에 물 2.0ml, 15% 수산화나트륨 수용액 2.0ml, 물 6.0ml를 순차적으로 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 여과하고 용매를 감압하에 증발제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고 알루미나로 여과하였다. 용매를 감압하에 농축하여 (anti)-9-메틸-3-아자비시클로 [3.3.1]노난-7-올을 황색왁스로서 10.00g을 얻었다. (anti)-9-메틸-3-아자비시클로 [3.3.1]노난-7-올 10.0g을 테트라히드로푸란100ml에 용해하고 트리에틸아민 10.7ml, 무수아세트산 7.2ml 및 4-디메틸아미노피리딘 0.77g을 첨가하고 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고 알루미나로 여과하였다. 여과액을 농축하고 알루미나 칼럼 크로마토그래피(용매;n-헥산:아세트산에틸)로 정제하여 (anti)-9-메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일 아세테이트를 담황색 유상물로서 8.68g 얻었다.
(anti)-9-메틸-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일 아세테이트 8.68g을 1,2-디클로로에탄 40ml에 용해시키고 클로로포름산비닐 7.0ml를 첨가하고 실온에서 30분 교반한 후 2시간 35분 가열환류하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용매;n-헥산:아세트산 에틸)로 정제하여 (anti)-3-옥사-9-비닐옥시카르보닐-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일 아세테이트를 담황색유상물로서 8.96g 얻었다.
(anti)-3-옥사-9-비닐옥시카르보닐-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-일 아세테이트 8.96g을 메탄올 45ml에 용해시키고 물 30ml 및 탄산칼륨 7.3g을 첨가하고 실온에서 1시간 30분 교반하고 다시 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후 포화식염수를 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에서 용매를 증발제거하여 (anti)-3-옥사-9-비닐옥시카르보닐-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-올을 담황색 유상물로서 7.37g 얻었다.
(anti)-3-옥사-9-비닐옥시카르보닐-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-올 7.37g에 4N-염화수소-디옥산 용액 17ml를 첨가하고 실온에서 30분 교반하였다. 반응액에 에탄올 40ml를 첨가하고 1시간 가열환류하였다. 용매를 감압하에서 증발제거하고 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하고 석출물을 여취하여 표제화합물을 백색침상결정으로서 5.55g 얻었다.
중간체제조예23
(syn)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 염산염
3-메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-온에 의해 중간체제조법22와 같은 방식으로 하여 표제화합물을 얻었다.
중간체제조예24
(anti)-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노난-9-올 염산염
7-메틸-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노난-9-온에 의해 중간체제조예22와 같은 방식으로 하여 표제화합물을 얻었다.
중간체제조예25
(anti)-9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-올 염산염
9-메틸-9-아자비시클로[3.3.1]노난-3-온에 의해 중간체제조예22와 같은 방식으로 하여 표제화합물을 얻었다.
중간체제조예26
(exo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 염산염
(exo)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올에 의해 아세틸화한 후 중간체제조예22와 같은 방식으로 하여 표제화합물을 얻었다.
중간체제조예27
(endo)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 염산염
(endo)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올에 의해 아세틸화한 후 중간체제조예22와 같은 방식으로 하여 표제화합물을 얻었다.
중간체제조예28
(anti)-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-올 염산염
수소화알루미늄 리튬 1.0g을 테트라히드로푸란 100ml에 현탁시켜 빙냉하 3-메틸-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-온 7.00g을 테트라히드로푸란 20ml에 용해한 용액을 적하하였다. 50분 교반한 후 반응액에 물 1.0ml, 15% 수산화나트륨 수용액 1.0ml, 물 3.0ml를 순차적으로 첨가하고 실온에서 교반하였다. 반응액을 여과한 후 용매를 감압하에서 증발제거하고 담황색 유상물 7.08g을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란 90ml에 용해하고 트리에틸아민 9.55ml를 첨가하고 빙냉하 교반하였다. 무수아세트산 6.46ml 및 4-디메틸아미노피리딘 0.56g을 첨가하고 실온에서 14시간 교반하였다. 메탄올 약 20ml를 첨가하고 반응액을 감압하에서 농축하고 잔류물에 탄산칼륨 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발제거한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용매;n-헥산:아세트산 에틸)로 정제하여 보다 극성이 낮은 생성물로서 (anti)-3-메틸-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일 아세테이트(무색유상물)을 3.33g 얻었다. 또한 보다 극성이 높은 생성물로서 (syn)-3-메틸-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일 아세테이트(엷은 오렌지색 유상물)을 2.06g얻었다. (anti)-3-메틸-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일 아세테이트 2.06g을 1,2-디클로로에탄 10㎖에 용해시키고 클로로포름산비닐 2.07㎖를 첨가하고 실온에서 50분 교반한 후 5시간 25분 가열환류하였다. 반응액을 감압하 농축하고 잔류물에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 1N-염산, 포화중조수, 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 강압하에서 증발제거하여 (anti)-3-비닐옥시카르보닐-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일 아세테이트를 엷은 오렌지색 유상물로서 2.51g 얻었다.
(anti)-3-비닐옥시카르보닐-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일 아세테이트 4.02g을 에탄올 36ml에 용해시키고 1N-수산화나트륨 수용액 18ml를 첨가하고 실온에서 1시간 50분 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고 잔류물에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화중조수, 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발제거한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용매;n-헥산:아세트산 에틸)로 정제하여, (anti)-3-비닐옥시카르보닐-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-올을 미황색 유상물로서 3.09g 얻었다.
(anti)-3-비닐옥시카르보닐-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-올 3.09g에 4N-염화수소-디옥산용액 7ml를 첨가하고 실온에서 50분 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고 잔류물에 에탄올 30ml를 첨가하고 50분 가열환류하였다. 용매를 감압하에서 증발제거하고 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하여 석출물을 여취하여 표제화합물을 미유백색 분말로서 2.41g 얻었다.
중간체제조예29
(syn)-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-올산염
(syn)-3-메틸-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일 아세테이트에 의해 중간체제조예28과 같은 방식으로 하여 표제화합물을 얻었다.
중간체제조예30
(anti)-2-(3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)-1-에탄올 염산염
수소화알루미늄리튬 1.0g을 테트라히드로푸란 30ml에 현탁하고 빙냉하 (anti)-메틸(3-아자비시클로[3.3.1]논-9-일)아세테이트 3.24g을 테트라히드로푸란 25ml에 현탁한 것을 적하하였다. 35분 교반한 후 반응액에 물 1.0ml, 15% 수산화나트륨 수용액 1.0ml, 물 3.0ml를 순차적으로 첨가하여 실온에서 교반하였다. 셀라이트 및 무수황산나트륨을 첨가하여 여과하고 용매를 감압하에서 증발제거하였다. 잔류물을 우세트산 에틸에 용해시키고 4N-염화수소-아세트산에틸 용액 5ml을 첨가하고 석출물을 여취하여 표제화합물을 백색분말로서 2.29g을 얻었다.
중간체제조예31
1-클로로-4-[(4-메톡시-3-메틸벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴
실시예1
4-(3-클로로-5-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-(3-피리딜)프탈라진ㆍ이염산염
3-브로모피리딘 2.53g의 무수디에틸에테르 50mL 용액에 -70℃이하에서 n-부틸리튬 1.6M 헥산용액 10mL를 적하하고 30분간 교반하였다. 이 혼합물에 트리-n-부틸주석클로리드 5.21g의 무수디에틸에테르 10mL 용액을 첨가하였다. 반응액을 1시간 실온에 방치하였다. 반응액을 포화식염수에 붓고, 유기층을 포화식염수로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압하 농축하여 3-(1,1,1-트리-n-부틸스타닐)피리딘을 황색유상물로서 얻었다.
1-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노프탈라진 1.80g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 579mg, 크실렌 25mL 및 1-메틸-2-피롤리돈 3mL의 혼합물을 세게 교반하고 가열환류시켜 이것에 상기에서 얻은 3-(1,1,1-트리-n-부틸스타닐)피리딘의 크실렌 25mL 용액을 1시간 적하하였다. 반응액을 다시 15분간 가열환류하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고 물로 3회, 포화식염수로 1회 세척하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 커플링체를 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란 및 메탄올의 혼합용매에 현탁하고 4N염산-아세트산 에틸 용액을 첨가하고 감압하 농축하였다. 아세트산에틸-메탄올에 의해 재결정화하여 표제화합물을 무색의 분말로서 1.80g 얻었다.
실시예2
4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-(2-피리딜)프탈라진ㆍ이염산염
실시예1의 3-브로모피리딘 대신 2-브로모피리딘을 사용하고 같은 방식으로 하여 표제화합물을 얻었다.
실시예3
4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-(4-시아노피페리디노)프탈라진 염산염
4-피페리딘카르복사미도 15g, 염화벤질 16.3g, 탄산칼륨 32.3g 및 N,N-디메틸포름아미드 200mL의 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압하 농축하였다. 얻어진 결정성 잔류물을 헥산-아세트산 에틸로 세척하고 여취하였다. 백색인편상 결정으로서 1-벤질-4-피페리딘카르복사미도 12.7g 얻었다.
1-벤질-4-피페리딘카르복사미도 12.7g 및 옥시염화인 60mL의 혼합물에 빙냉하 N,N-디메틸포름아미드 5mL를 첨가하고 실온에서 1.5시간 교반하였다. 감압하 농축하고 잔류물을 아세트산 에틸에 용해시키고 수산화나트륨 수용액, 포화식염수로 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압하 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질-4-피페리딘카르보니트릴을 11.0g 얻었다.
1-벤질-4-피페리딘카르보니트릴 11.0g을 1,2-디클로로에탄 100mL에 용해시키고 빙냉하 클로로포름산 1-클로로에틸 7.1mL를 첨가하고 실온에서 15분간 교반한 후 1시간 20분간 가열환류하였다. 감압하 농축한 후 메탄올 50mL를 첨가하고 1시간 가열환류하였다. 감압하 농축하고 아세트산 에틸로 결정성 잔류물을 세척 여취하여 4-피페리딘카르보니트릴 염산염을 백색결정으로서 8.0g 얻었다.
이와 같이 하여 얻어진 4-피페리딘카르보니트릴 염산염 1.2g 및 1-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노프탈라진 1.0g, 디이소프로필에틸아민 1.8g, 1-메틸-2-피롤리돈 10mL의 혼합물을 170℃에서 2시간 30분 교반하였다. 빙냉후 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하고 물 및 포화식염수로 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압하 용매증발제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 4N염산-아세트산에틸 용액을 첨하하여 석출한 결정을 여취하여 표제화합물을 황색 분말로서 880mg 얻었다.
실시예4
4-(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노-6-시아노-1-(4-시아노피페리디노)프탈라진 염산염
실시예3의 1-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노프탈라진 대신 1-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노-6-시아노프탈리진을 사용하여 표제화합물을 얻었다.
실시예5
1-(4-아미노피페리디노)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노프탈라진ㆍ이염산염
1-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노프탈라진 10.0g을 1-메틸-2-피롤리돈 50mL에 용해시키고 4-히드록시피페리딘 43.32g, 디이소프로필에틸아민 10mL를 첨가하고 170℃에서 8시간 가열하였다. 빙냉후 아세트산 에틸을 첨가하고 물로 3회, 포화식염수로 1회 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압하 용매를 증발제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-히드록시피페리디노)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노프탈라진을 황색결정으로서 10.1g 얻었다.
다음 1-(4-히드록시피페리디노)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노프탈라진 4.2g, 프탈이미드 2.94g, 트리페닐포스핀 5.24g의 테트라히드로푸란 100mL 용액에 빙냉하 디에틸아조디카르복실레이트 3.48g의 테트라히드로푸란 30mL용액을 30분 적하하고 4℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 불용물을 여과제거하였다. 유기층을 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-(4-프탈이미드피페리디노)프탈라진을 4.85g 얻었다.
이 4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-(4-프탈이미드피페리디노)프탈라진을 4.85g, 히드라진 1수화물 4mL 및 에탄올 40mL의 혼합물을 1시간 가열환류하였다. 반응액을 감압하 농축하고 아세트산에틸에 용해시키고 1N염산을 첨가하여 pH=3으로 하고 불용물을 여과로 제거하였다. 여과액의 수층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH=11로 하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하고 감압하 농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 생성물을 에탈올-물에 현탁하여 1N염산수용액을 첨가하고 가열용해하였다. 빙냉후 석출한 결정을 여취하여 표제화합물을 황색의 분말로서 440mg 얻었다.
실시예6
4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-[4-히드록시-4-(히드록시메틸)피페리디노]프탈라진 염산염
60%수소화나트륨 7.9g을 헥산으로 세척한 후 감압하 건조하였다. 디메틸술폭시드 100mL를 첨가하고 질소분위기하 80~100℃에서 30분간 교반하였다. 빙냉하고 테트라히드로푸란 180mL을 첨가하고 요오드화 트리메틸술포늄43.7g의 디메틸술폭시드 150mL 용액을 적하하였다. 빙냉하 30분간 교반한 후 1-벤질-4-피페리돈 15g을 첨가하고 빙냉하 30분간 교반한 후 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-벤질-1-옥소-6-아자스피로[2.5]옥탄 6.8g을 얻었다.
이 6-벤질-1-옥소-6-아자스피로[2.5]옥탄 6.8g의 테트라히드로푸란 100mL 용액에 물 100mL 및 과염소산 10mL를 첨가하고 실온에서 7시간 교반하였다. 빙냉하고 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH=7로하고 감압하 농축하였다. 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하고 불요물을 여과제거하였다. 여과액을 감압하 농축한 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질-4-(히드록시메틸)-4-피페리딘올을 4g 얻었다.
다음에 1-벤질-4-(히드록시메틸)-4-피페리딘올 1.46g을 메탄올 30mL에 용해시키고 아세트산 10mL 및 10% Pd-C를 첨가하고 4기압에서 수소첨가하였다. 반응액을 셀라이트로 여과하고 여과액을 감압하 농축하고 메탄올에 용해시코 4N염산-아세트산에틸 용액을 첨가하고 농축하였다. 메탄올-아세트산에틸에 의해 결정화시켜 여취하여 4-(히드록시메틸)-4-피페리딘올 염산염을 880m 얻었다.
실시예4와 같은 방식으로 이 4-(히드록시메틸)-피페리딘올 염산염과 1-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노프탈라진을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예7
4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리디노]프탈라진 염산염
실시예1의 (R)-(+)-3-히드록시피페리딘 염산염 대신에 (S)-2-메톡시메틸피롤리딘을 사용하여 표제화합물을 얻었다.
실시예8
4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-페닐프탈라진 염산염
제조예10의 메톡시페닐포름산 대신에 페닐붕산을 사용하여 같은 방식으로 하여 표제화합물을 얻었다.
실시예9
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(2-히드록시-7-아자스피로[3.5]논-7-일)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
tert-부톡시칼륨 14.8g 및 테트라히드로푸란 300mL의 혼합물에 메틸톨루페닐포스포늄브로미드 47.2g, 4-옥소-1-피페리딘카르본산 tert-부틸 21.9g을 첨가하고 40분 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고 디에틸에테르를 첨가하고 셀라이트 여과하였다. 여과액을 물 및 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 하여 4-메틸렌-1-피페리딘카르본산 tert-부틸을 20.8g 얻었다.
아연ㆍ동합금 157.2g 및 디에틸에테르 500mL의 혼합물에 4-메틸렌-1-피페리딘카르본산 tert-부틸 49.3g을 첨가하고 염화트리클로로아세틸 181.8g의 디메톡시에탄 900mL 용액을 5.5시간 적하하였다. 30분 교반한 후 냉각하고 0℃이하에서 포화중조수를 첨가하였다 혼합액을 셀라이트 여과하고 감압하 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 잔류물을 감압농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 1,1-디클로로-2-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르본산tert-부틸을 62.5g 얻었다.
1,1-디클로로-2-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르본산 tert-부틸 62.5g과 포화염화암모늄메탄올 용액 500mL의 혼합물에 아연분말 106.1g을 첨가하였다. 1시간 20분간 실온에서 교반하고 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 아세트산 에틸 1N 염산을 첨가하고 유기층을 분취하였다. 추출액을 물, 포화중조수 및 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 2-옥소-7-아자스피로노[3.5]노난-7-카르본산tert-부틸을 38.9g 얻었다.
에탄올 300ml를 빙냉하고 수소화붕소나트륨 6.13g을 용해시켰다. 2-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르본산 tert-부틸 38.9g의 에탄올 100ml 용액을 25분에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 포화염화 암모늄 수용액으로 처리하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산 에틸 및 물로 분배하고 아세트산 에틸 층을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘에 의해 건조하였다. 여과후 용매를 감압하에 증발제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸)로 정제하여 2-히드록시-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르본산tert-부틸 36.6g을 얻었다.
2-히드록시-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르본산tert-부틸 6.22g을 테트라히드로푸란 20ml에 용해시키고 이 용액에 4N염화수소-디옥산 용액 80ml를 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고 얻어진 잔류물을 1-메틸-2-피롤리딘온 20ml에 용해시키고 1-클로로-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴 4.67g, 디이소프로필에틸아민 6.72g을 첨가하고 160℃에서 9시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고 아세트산 에틸 및 물에 분배하고 물층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 모아서 물(5회), 포화식염수 순서대로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후 용매를 감압하에 증발제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸-메탄올)로 정제하여 얻어진 조결정을 디메틸에테르 중에서 파쇄세척하여 황색결정 4.86g을 얻었다. 이것을 에탄올 150ml에 용해시키고 4N염화수소-디옥산 용액 15ml를 첨가하고 용매를 감압하 증발제거하였다. 잔류물을 에탄올 150ml에 용해하고 80℃로 가열하고 함수에탄올에 의해 별도합성한 결정으로 시딩하고 결정화가 시작된 시점에서 가열을 정지하였다. 실온까지 방치한 후 여취 및 에탄올세척을 행하여 표제화합물 4.35g을 얻었다.
실시예10
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-피리딜)-6-프탈라진카르보니트릴
실시예1과 같은 방식으로 하여 표제화합물을 얻었다.
실시예11
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데세-8-일)-6-프탈라진카르보니트릴
2-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르본산tert-부틸 37.8g의 메탄올 567mL 용액을 빙수로 냉각하고 30% 과산화수소수 43g을 적하하였다. 1N 수산화나트륨 수용액 63mL를 적하하였다. 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸 1000mL, 물 600mL, 포화티오황산나트륨, 5수화물수용액 100mL를 첨가하고 유기층을 분취하였다. 추출액을 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 3-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르본산 tert-부틸을 28.4g 얻었다.
3-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르본산tert-부틸 1.16g을 메탄올 2.3mL에 용해시키고 4N염산-아세트산에틸 4.6mL를 첨가하고 1시간 실온에서 교반하였다. 아세트산에틸 5mL 첨가하고 석출하고 있는 결정을 여취하여 3-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 염산염을 700mg 얻었다.
1-클로로-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴 657mg, 3-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 염산염 700mg, 디에틸아닐린 0.44mL, 요오드화나트륨 137mg 및 1-메틸-2-피롤리딘온 1.7mL의 혼합물을 130℃에서 15시간 40분간 교반하였다. 빙냉후 반응액에 테트라히드로푸란 40mL, 아세트산에틸 100mL 및 1-메틸-2-피롤리딘온 15mL를 첨가하여 희석하고, 포화중조수, 포화식염수로 세척하였다. 무수황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 하여 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데세-8-일)-6-프탈라진카르보니트릴을 713mg 얻었다.
실시예12
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(2-옥소-7-아자스피로[3.5]논-7-일)-6-프탈라진카르보니트릴
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(2-히드록시-7-아자스피로[3.5]논-7-일)-6-프탈라진카르보니트릴 500mg을 디클로로메탄 20mL 및 테트라히드로푸란 10mL 중에 현탁시키고, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 690mg을 첨가하고 실온에서 15분 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸, 포화중조스 30mL 및 포화티오황산나트륨, 5수화물수용액 2mL를 첨가하였다. 유기층을 분취하고 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 모아서 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 에탄올 중에서 결정화시키고 헥산을 첨가하고 여취하여 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(2-옥소-7-아자스피로[3.5]논-7-일)-6-프탈라진카르보니트릴을 420mg 얻었다.
실시예13
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-히드록시-4-(1H-1-이미다졸일메틸)피페리디노]-6-프탈라진카르보니트릴ㆍ이염산염
실시예14
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피페리디노]-6-프탈라진카르보니트릴ㆍ이염산염
실시예15
1-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-(1H-1,2,3,4-테롤라졸-5-일)-1-프탈라진일]-4-피페리딘올
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진카르보니트릴 1.0g, 트리에틸아민 염산염 1.2g, 1-메틸-2-피롤리딘온 20mL의 혼합물에 아지화나트륨 0.55g을 첨가하고 100℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고 물을 첨가하고 석출한 결정을 여취하여 표제화합물을 0.1g 얻었다.
실시예16
1-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-(1-메틸-1H-1,2,3,4-테롤라졸-5-일)-1-프탈라진일]-4-피페리딘올
1-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-(1H-1,2,3,4-테롤라졸-5-일)-1-프탈라진일]-4-피페리딘올 0.25g, 탄산칼륨 1.2g 및 디메틸포름아미드 5mL의 혼합물에 요오드화메틸 0.037mL를 첨가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 석출된 불용물을 여취하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 50mg 얻었다.
실시예17
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진카르보티아미드
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(히드록시피페리디노)-6-프탈라진카르보니트릴 2.0g, 물 1mL, 이소프로판올 2mL의 혼합물에 디티오인산 디에틸 3.7mL를 첨가하고 1시간 가열환류하였다. 빙냉후 반응액에 물을 첨가하고 석출된 결정을 여취하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고 포화식염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 얻어진 결정성 잔류물을 상기에서 여취한 결정과 합하여 표제화합물을 1.5g 얻었다.
실시예18
1-[4-(3-브로모-4-메톡시벤질)아미노]-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1-프탈라진일]-4-피페리딘올
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진카르보티아미드 1.5g을 디메틸포름아미드 50mL에 용해시키고 클로로아세톤 1.1mL를 첨가하고 100℃에서 4시간 교반하였다. 빙냉후 반응액에 물을 첨가하고 데칸테이션으로 물층을 제거하였다. 잔류물을 감압건조후 실리카겔칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 200mg 얻었다.
실시예19
1-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-(2-티에닐)-1-프탈라진일]-4-피페리딘올 염산염
1-[6-브로모-4-[(3-브로모-4-메톡시벤질)아미노]-1-프탈라진일]-4-피페리딘올 200mg과 톨루엔 2mL의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 24mg, 2-(트리부틸스타닐)티오펜 1.4mL를 첨가하였다. 2시간 가열환류하였다. 빙냉후 반응액을 빙수에 붓고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 4N염산-아세트산에틸에 의해 염산염으로 함으로써 표제화합물을 73mg 얻었다.
실시예20
4-[(3-클로로4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진카르발데히드 옥심 염산염
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진카르보니트릴 10.0g 및 t-부틸디메틸클로로실란 5.3g을 디메틸포름아미드 80mL에 용해시키고 이미다졸 4.8g을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고 물로 1회, 포화식염수로 2회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하여 1-[4[[1-(tert-부틸)-1,1-디메틸실일]옥시]피페리디노]-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴을 11.7g 얻었다.
1-[4-[[1-(tert-부틸)-1,1-디메틸실일]옥시]피페리디노]-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴 11.7g을 염화메틸렌 150mL에 용해시키고 냉각하였다. -78℃에서 1M수소화디이소프틸알루미늄의 톨루엔 용액 44mL를 첨가하였다. 실온으로 복귀시키고 하룻밤 교반하였다. 포화염화암모늄 수용액 100mL를 첨가하고 실온엣 0.5시간 교반하였다. 10% 황산 40mL를 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[4-[[1-tert-부틸)-1,1-디메틸실일]옥시]피페리디노]-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보알데히드를 5.3g 얻었다.
1-[4-[[1-tert-부틸)-1,1-디메틸실일]옥시]피페리디노]-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보알데히드 1.5g과 히드록실아민 염산염 0.35g을 메탄올 50mL에 용해시키고 2시간 가열환류하였다. 빙냉후 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여고하였다. 여과액을 감압하 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[4-[[1-tert-부틸)-1,1-디메틸실일]옥시]피페리디노]-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르발데히드 옥심을 1.18g 얻었다.
1-[4-[[1-tert-부틸)-1,1-디메틸실일]옥시]피페리디노]-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보알데히드 옥심 1.18g의 테트라히드로푸란 30mL 용액에 테트라부틸암모늄플루오리드의 테트라히드로푸란 1M 용액을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 결정성 잔류물을 아세트산에틸로 세척하고 여취하여 표제화합물을 0.34g 얻었다. 통상의 방법에 의해 염산염으로 하였다.
실시예21
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[(2R)-2-(히드록시메틸)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
1-클로로-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴 1.08g 및 (2R)-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카-2-일메탄올 0.76g을 N-메틸-2-피롤리돈 20ml에 용해시키고 160℃에서 5시간 교반하였다. 반응종료후 실온으로 복귀시키고 물 및 포화중조수를 첨가하고 아세트산에틸로 추출하고 포화식염수로 3회세척하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 제거하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 결정성 화합물 0.60g을 얻었다.
이것을 에탄올 20mL에 용해시키고 1N염산 에탄올 용액 1.40ml를 실온에서 첨가하고 10분간 교반하였다. 용매를 제거하고 디이소프로필에테르로 처리한 후 건조시켜 표제화합물 555mg을 얻었다.
실시예22
(anti)-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(7-히드록시-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]논-9-일)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
1-클로로-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴 1.5g, (anti)-3-옥사-9-아자비시클로[3.3.1]노난-7-올 염산염 1.13g, 디이소프로필에틸아민 2.16ml를 N-메틸-2-피롤리돈 8mL에 첨가하고 170℃에서 9시간 15분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 물, 포화식염수로 세척하였따. 무루 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압하에서 증발제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용매;디클로로메탄:메탄올)로 정제하여 황색 유상물 0.085g을 얻었다.
이것을 아세트산에틸에 용해시키고 4N-염화수소-아세트산에틸 용액 0.05ml를 첨가하고 실온에서 교반하였다. 석출물을 여취하여 표제화합물을 0.075g 얻었다.
실시예23
(anti)-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(9-히드록시-3-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
1-클로로-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴 1.5g, (anti)-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-올 염산염 1.12g, 디이소프로필에틸아민 2.18ml를 N-메틸-2-피롤리돈 8ml에 첨가하고 170℃에서 9시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 물, 포화식염수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압하에서 증발제거하였다. 디클로로메탄을 첨가하여 불용물을 여취하여 담황색분말 1.23g을 얻었다. 이것을 아세트산에틸에 현탁하고 4N-염화수소-아세트산에틸 용액 0.7㎖를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 석출물을 여취하여 표제화합물을 담색분말로서 1.28g 얻었다.
실시예24
(anti)-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[9-(2-히드록시에틸)-3-아자비시클로[3.3.1]논-3-일]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
1-클로로-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴 1.5g, (anti)-2-(3-아자비시클로[3.3.1]논-9-일)-1-에탄올 염산염 1.29g, 디이소프로필에틸아민 2.18ml를 N-메틸-1-피롤리돈 8ml에 첨가하고 170℃에서 8시간40분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 물, 포화식염수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압하에서 증발제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용매;디시클로메탄:메탄올)로 정제한 후 디클로로메탄-아세트산에틸-에테르로 결정화시켜 담황색 분말 1.12g을 얻었다. 이것을 아세톤에 현탁하고 4N-염화수소-아세트산에틸 용액 2ml, 아세트산에틸을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 석출물을 여취하여 표제화합물을 담황색 분말로서 0.98g 얻었다.
실시예25
1-(3-아미노-3-메틸-1-부틴일)-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
1-클로로-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴 500mg, 요오드화제1동 53mg, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 98mg, 3-아미노-3-메틸-1-부틴 347mg, 디메틸포름아미드 10mL의 혼합물에 트리에틸아민 0.39mL를 첨가하고 질소대기하 80℃에서 3시간 교반하였다. 빙냉후 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고 물 및 진한암모늄수를 첨가하고 유기층을 분취하였다. 유기층을 희석암모늄수 및 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하고 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 NH-form 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 446mg 얻었다. 통상의 방법에 의해 염산염으로 하였다.
실시예26
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(메톡시이미노)피페리디노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-옥소피페리디노]-6-프탈라진카르보니트릴 1.19g, 염산메톡시아민 354mg, 탄산나트륨 1.2g 및 에탄올 10mL의 혼합물을 2시간 가열환류하였다. 빙냉후 반응액에 식염수를 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(메톡시이미노)피페리디노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염을 620㎎ 얻었다. 이것을 메탄올 및 에탄올의 혼합용매에 용해시키고 4N염산-아세트산에틸 0.35mL를 첨가하여 재결정하여 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(메톡시이미노)피페리디노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염 388mg을 얻었다.
대응하는 원료를 사용하고 제조예 또는 실시예의 방법과 같은 방법으로서 이하의 화합물을 합성하였다.
실시예27
4-[(3-클로로-4-메틸벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예28
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(5-히드록시페르히드로시클로펜타[c]피롤-2-일)-6-프탈라진카르보니트릴
실시예29
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(2-히드록시에틸)-1,2,3,6-테트라히드로-1-피리딘일]-6-프탈라진카르보니트릴
실시예30
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-히드록시메틸)테트라히드로-1H-1-피롤일]-6-프탈라진카르보니트릴
실시예31
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(히드록시메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-1-피리딘일]-6-프탈라진카르보니트릴
실시예32
2-[1-[4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-시아노-1-프탈라진일]-4-피페리딘일]프로피온산 염산염
실시예33
2-[1-[4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-시아노-1-프탈라진일]-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딘일]아세트산 염산염
실시예34
2-[1-[4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-시아노-1-프탈라진일]-4-피페리딘일]-2-플루오로아세트산 염산염
실시예35
2-[1-[4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-시아노-1-프탈라진일]-4-피페리딜]아세트산 염산염
실시예36
[4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(1-플루오로-2-히드록시에틸)피페리디노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예37
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(2-히드록시에톡시)피페리디노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예38
2-[[1-[4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-시아노-1-프탈라진일]-4-피페리딜]옥시]아세트산 염산염
실시예39
[4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(2-히드록시-1-메틸에틸)피페리디노]-6-프탈라진카르보니트릴
실시예40
2-[7-[4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-시아노-1-프탈라진일]-7-아자스피로[3.5]-논-2-일]아세트산 염산염
실시예41
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[2-(히드록시메틸)페르히드로[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-5-일]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예42
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(1-히드록시에틸)피페리디노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예43
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리디노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예44
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(히드록시메틸)-4-메톡시피페리디노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예45
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(2-히드록시-6-아자스피로[3.4]옥트-6-일)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예46
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[3-히드록시메틸)-2,5-디히드로-1H-1-피롤일]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예47
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[(3R, 4S)-3,4-디(히드록시메틸)테트라히드로-1H-1-피롤일]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예48
1-[4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-시아노-1-프탈라진일]-4-히드록시-4-피페리딘카르복사미도 염산염
실시예49
[4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(플루오로메틸)-4-히드록시피페리디노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예50
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시이미노피페리디노)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예51
(anti)-2-[3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-시아노-1-프탈라진일]-3-아자비시클로[3.3.1]논-9-일]아세트산 염산염
실시예52
(endo)-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예53
(syn)-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(9-히드록시-3-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예54
(syn)-4-[(3-클로로-4)아미노]-1-(8-히드록시-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예55
(exo)-[4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예56
(anti)-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(9-히드록시-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]논-7-일)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예57
(anti)-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-히드록시-9-아자비시클로[3.3.1]논-9-일)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예58
N'-[3-[4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-시아노-1-프탈라진일]페닐]아세타미드
실시예59
1-(3-아미노페닐)-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴ㆍ이염산염
실시예60
N-[3-[4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-시아노-1-프탈라진일]페닐]메탄술폰아미드 염산염
실시예61
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(메틸술핀일)페닐]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예62
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예63
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-포르밀페닐)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예64
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(히드록시메틸)페닐]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예65
4-[4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-시아노-1-프탈라진일]벤조산
실시예66
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(1,3-티아졸-2-일)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예67
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-히드록시-3-메틸-1-부틴일)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예68
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-히드록시-1-프로핀일)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예69
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[3,4-디히드록시-3-(히드록시메틸)-1-부틴일]-6-프탈라진카르보니트릴
실시예70
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[(3-디메틸아미노)-1-프로핀일]-6-프탈라진카르보니트릴ㆍ이염산염
실시예71
2-[[3-[4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-시아노-1-프탈라진일]-1,1-디메틸-2-프로핀일]옥시]아세트산염산염
실시예72
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[3-(2-히드록시에톡시)-3-메틸-1-부틴일]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예73
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[3-(4-히드록시피페리디노)-3-메틸-1-부틴일]-6-프탈라진카르보니트릴ㆍ이염산염
실시예74
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-메틸-3-테트라히드로-1H-1-피롤일-1-부틴일)-6-프탈라진카르보니트릴ㆍ이염산염
실시예75
1-(4-히드록시피페리디노)-4-[[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예76
1-(4-히드록시피페리디노)-4-[3-요오도-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예77
4-[(3-브로모-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예78
4-[(3-브로모-4-메톡시벤질)아미노]-1-[3-(히드록시메틸)테트라히드로-1H-1-피롤일]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예79
4-[(3-브로모-4-메톡시벤질)아미노]-1-[(3S)-3-(히드록시메틸)테트라히드로-1H-1-피롤일]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예80
4-[(3-브로모-4-메톡시벤질)아미노]-1-[(3R)-3-(히드록시메틸)테트라히드로-1H-1-피롤일]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예81
4-[(3-브로모-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(2-히드록시에틸)피페리디노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예82
4-[(3-브로모-4-메톡시벤질)아미노]-1-(2-히드록시-7-아자스피로[3.5]논-7-일)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예83
4-[(3-브로모-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리디노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예84
4-[(3-브로모-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시메틸)피페리디노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예85
(endo)-4-[(3-브로모-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-6-프탈라진카르보니트릴
실시예86
1-(4-히드록시피페리디노)-4-[(4-메톡시-3-메틸벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예87
1-(2-히드록시-7-아자스피로[3.5]논-7-일)-4-[(4-메톡시-3-메틸벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예88
1-[4-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리디노]-4-[(4-메톡시-3-메틸벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예89
1-[4-(히드록시메틸)피페리디노]-4-[(3-메톡시-4-메틸벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예90
(endo)-1-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-4-[(4-메톡시-3-메틸벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴
실시예91
1-[3-(히드록시메틸)테트라히드로-1H-1-피롤일]-4-[(4-메톡시-3-메틸벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴
실시예92
4-[(3-플루오로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진카르보니트릴
실시예93
4-[(4-클로로-3-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진카르보니트릴
실시예94
4-[(3-시아노-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예95
(endo)-4-[(3-시아노-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예96
4-[(3-시아노-4-메톡시벤질)아미노]-1-[3-(히드록시메틸)테트라히드로-1H-1-피롤일]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예97
4-[(3-에틸-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예98
4-[(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노]-1-(2-히드록시-7-아자스피로[3.5]논-7-일)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예99
4-[(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노]-1-[4-(2-히드록시에톡시)피페리디노]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예100
4-[(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노]-1-[4-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리디노]-6-프탈라진카르보니트릴
실시예101
(endo)-4-[(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노]-1-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-6-프탈라진카르보니트릴
실시예102
4-[(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노]-1-[3-(히드록시메틸)테트라히드로-1H-1-피롤일]-6-프탈라진카르보니트릴
실시예103
4-[(3,4-디클로로벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진카르보니트릴염산염
실시예104
1-[6-브로모-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-프탈라진일]-4-피페리딘올 염산염
실시예105
1-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-(1H-1-피라졸일)-1-프탈라진일]-4-피페리딘올 염산염
실시예106
7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-(1H-1-피라졸일)-1-프탈라진일]-7-아자스피로[3.5]노난-2-올 염산염
실시예107
1-[4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-(1H-1-피라졸일)-1-프탈라진일]-4-플루오로-4-피페리딘일]메탄올 염산염
실시예108
1-[4-[(3-브로모-4-메톡시벤질)아미노]-6-(1H-1-피라졸일)-1-프탈라진일]-4-피페리딘올 염산염
실시예109
1-[4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-프탈라진일]-4-피페리딘올 염산염
실시예110
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진카르발데히드 O6-메틸옥심 염산염
실시예111
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진카르발데히드 O6-에틸옥심 염산염
실시예112
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진카르발데히드 O6-메틸옥심 염산염
실시예113
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[3-플루오로-3-(히드록시메틸)테트라히드로-1H-1-피롤일]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예114
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-히드록시-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데카-8-일)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예115
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[2-(1-히드록시시클로펜틸)-1-에틴일]-6-프탈라진카르보니트릴
실시예116
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸]-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[2-(1-히드록시시클로펜틸)-1-에틴일]-6-프탈라진카르보니트릴 690mg을 테트라히드로푸란 200mL에 용해시키고 10%Pd-C 50mg을 첨가하고 수소분위기하 0.5시간 교반하였다. 셀라이트 여과하고 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸]-6-프탈라진카르보니트릴을 400mg 얻었다. 통상의 방법에 의해 염산염으로 하였다.
같은 방식으로 하여 하기 화합물을 얻었다.
실시예117
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-프탈라진카르보니트릴 염산염
실시예118
1-(3-아미노-3-메틸부틸)-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진카르보니트릴ㆍ이염산염
실시예119
4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-프탈라진카르보니트릴ㆍ이염산염

Claims (36)

  1. 화학식(I)로 나타낸 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
    (화학식 I)
    식중, R1및 R2는 동일 또는 상이하고, 할로겐원자, 할로겐원자로 치환될 수있는 C1-C4알킬기, 수산기, 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1-C4알콕시기 또는 시아노기를 의미한다.
    X는 시아노기, 니트로기, 할로겐원자, 티오카르바모일기, C1-C4알킬기ㆍ아릴C1-C4알킬기 또는 카르복시C1-C4알킬기로 치환될 수 있는 히드록시이미노기, 또는 하기치환기군 A로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 의미한다.
    Y는 1) 식(II)로 나타낸 기
    (화학식 II)
    (식중, 환A는 메틸기로 치환될 수도 있고, 이중결합을 가질 수도 있는 4-8원식 아민환을, D는 단결합 또는 산소원자를, R3는 수소원자, C1-C4알킬기 또는 할로겐원자를 m은 0 또는 1-3의 정수를 의미한다. W는 아미노기, 수산기, 시아노기, 보호기를 가질 수도 있는 카르복실기 또는 C1-C4알콕시기를 의미한다.)
    2)식(III)으로 나타낸 기,
    (화학식 III)
    (식중, 환B는 이중결합을 가질수도 있는 4-8원식 아민환을, n 및 p는 동일 또는 상이한 0 또는 1-3의 정수를 의미한다.)
    3)식(IV)로 나타낸 기,
    (화학식 IV)
    (식중, 환G는 이중결합을 가질 수 있는 4-8원식 아민환을 나타내고, E는 수산기, 할로겐 원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기를 J는 식-(CHR4)q-Q를 나타내고, 식중 R4는 수소원자 또는 C1-C4알킬기를, Q는 수산기, 할로겐원자, 보호기를 가질 수 있는 카르복실기, 카르바모일기 또는 질소원자 이외의 헤테로원자를 포함하지않는 아졸일기를, q는 0 또는 1-4의 정수를 의미한다. 또는 E 및 J는 결합하고 있는 탄소원자와 함께 되어 6원식의 환을 형성할 수도 있고, 이 환은 헤테로원자를 가질 수도 있다. 또한 이 환은 치환기를 가질 수 있다.)
    4)식(V)로 나타낸 기,
    (화학식 V)
    (식중, M은 단결합, 또는 수산기ㆍ카르복실기ㆍC1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로 치환될 수 있는 C1-C4알킬렌기를 의미한다. 환K는 M과 함께 되어 5내지 8원식 아민환을 의미한다. 환L은 치환기를 가질 수 있고, 산소원자를 가질 수도 있는, 5-8원식 알킬환을 나타낸다.)
    5)식(VI)로 나타낸 기,
    (화학식 VI)
    (식중, 환P는 5-7원식 아민환, R5는 수소원자, 또는 할로겐원자, 수산기 또는 카르복실기로 치환될 수 있는 C1-C4알킬기를 의미한다.)
    6)치환기를 가질 수 있는 알킨일기, 알켄일기 또는 알킬기,
    7)하기치환기군 A로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기, 또는
    8)하기치환기군 A로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜기, 피리미딜기, 티에닐기, 티아졸일기 또는 푸릴기를 의미한다.
    (치환기군A) 할로겐원자ㆍ시아노기ㆍ니트로기 또는 수산기로 치환될 수 있는 C1-C4알킬기, 할로겐원자ㆍ시아노기ㆍ니트로기 또는 수산기로 치환될 수 있는 C1-C4알콕시기, 시아노기, 니트로기, 보호기를 가질수 있는 카르복실기, 보호기를 가질 수 있는 수산기; 저급알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기, 할로겐원자, C1-C4아실기ㆍC1-C4알킬술포닐기 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴술포닐기로 치환될 수 있는 아미노기.
    l은 1-3의 정수를 의미한다.
    단, l이 1 또는 2, X가 시아노기, 니트로기 또는 클로로원자, R1이 클로로원자, R2가 메톡시기, 환A가 포화 5 또는 6원식 아민환, D가 단결합, m이 0이고 W가 보호기를 가질 수 있는 카르복실기 또는 C1-C4알콕시기의 경우; l이 1, R1이 클로로원자, R2가 메톡시기, 환A가 포화 5또는 6원식 아민환, D가 단결합이고 W가 수산기의 경우; l이 1이고 환B가 5 또는 6원식 아민환이고 n 및 p가 동시에 0인 경우; l이 1이고 E 및 Q가 수산기이고 q가 0인 경우; 및 l이 1이고 X가 클로로원자이고 Y가 메톡시기로 치환된 페닐기인 경우를 제외한다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 할로겐원자, 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1-C4알킬기 또는 시아노기이고, R2가 할로겐원자, 수산기 또는 C1-C4알콕시기인 것을 특징으로 하는 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y가 하기 화학식II인 것을 특징으로 하는 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
    (화학식II)
    (식중, 환 A, D, R3, W 및 m은 상기를 의미한다.)
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y가 하기 화학식III인 것을 특징으로 하는 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
    (화학식III)
    (식중, 환 B, n 및 p는 상기를 의미한다.)
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y가 하기 화학식IV인 것을 특징으로 하는 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
    (화학식IV)
    (식중, 환 G, E 및 J는 상기를 의미한다.)
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y가 하기 화학식V인 것을 특징으로 하는 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
    (화학식V)
    (식중, M, 환 K 및 환L은 상기를 의미한다.)
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y가 하기 화학식VI인 것을 특징으로 하는 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
    (화학식VI)
    (식중, 환 P 및 R5는 상기를 의미한다.)
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y가 치환기를 가질 수 있는 알킨일기, 알켄일기 또는 알킬기인 것을 특징으로 하는 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y가 상기 치환기군A로 치환될 수 있는 페닐기인 것을 특징으로 하는 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y가 상기 치환기군A로 치환될 수 있는 피리딜기, 피리미딜기, 티에닐기, 티아졸일기 또는 푸릴기인 것을 특징으로 하는 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 화학식II로 나타낸 기이고, 환A가 이중결합을 가질 수 있는 4 내지 8원식 아민환, W가 수산기, m이 0 또는 1 내지 3의 정수이고,
    i) D가 단결합이고 R3가 할로겐원자, 또는
    ii) D가 산소원자이고, R3가 수소원자인 것을 특징으로 하는 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
  12. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 화학식III로 나타낸 기이고, 환B가 6원식 아미노환, n은 0 또는 1, p는 1인 것을 특징으로 하는 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
  13. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 화학식IV로 나타낸 기이고, E 및 J는 결합하고 있는 탄소원자와 함께 되어, 헤테로원자를 가질 수 있고 치환기를 가질 수도 있는 3 내지 6원식 환을 형성하고, 환G가 이중결합을 가질 수 있는 4 내지 8원식 아민환인 것을 특징으로 하는 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
  14. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 5 항 중 어느 한항에 있어서, Y가 화학식IV로 나타낸 기이고, E는 수산기, 할로겐원자, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기이고, J는 식-(CHR4)q-Q (식중, R4는 수소원자 또는 C1-C4알킬기를, Q는 수산기, 할로겐원자, 보호기를 가질 수 있는 카르복실기, 카르바모일기 또는 질소원자 이외의 헤테로원자를 함유하지 않는 아졸일기, q는 0 또는 1 내지 4의 정수이고, 환G가 이중결합을 가질 수 있는 4 내지 8원식 아민환인 것을 특징으로 하는 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
  15. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 화학식V로 나타낸 기이고, 환K 및 환LM은 상기를 의미하고, M이 수산기ㆍ카르복실기ㆍ히드록시 C1-C4알킬렌기 또는 카르복시 C1-C4알킬렌기로 치환된 C1-C4알킬렌기인 것을 특징으로 하는 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
  16. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 8 항 중 어느 한항에 있어서, Y가 치환기를 가질 수 있는 알킨일기이고, 삼중결합이 1개인 것을 특징으로 하는 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
  17. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기에 나타낸 화합물군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 축합 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
    1) 1-(4-아미노피페리디노)-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    2) 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[(4-히드록시-4-히드록시메틸)피페리디노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    3) 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-시아노피페리디노)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    4) 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-시아노페닐)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    5) 4-[4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-시아노프탈라진-1-일]페닐카르복사미드;
    6) 4-[(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노]1-(4-시아노피페리디노)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    7) 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(2-피리딜)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    8) 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-피리딜)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    9) 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-피리딜)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    10) 4-[(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노]-1-(2-피리딜)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    11) 4-[(3-클로로-4-메톡시페네틸아미노]-1-(3-피리딜)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    12) 4-[(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노]-1-(4-피리딜)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    13) 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(2-히드록시-7-아자스피로[3.5]논-7-일) -6-프탈라진 카르보니트릴;
    14) 4-[(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노]-1-(2-히드록시-7-아자스피로[3.5]논-7-일)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    15) 4-[(3-브로모-4-메톡시벤질)아미노]-1-(2-히드록시-7-아자스피로[3.5]논-7-일) -6-프탈라진 카르보니트릴;
    16) 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(2-히드록시-6-아자스피로[3.4]옥트-6-일)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    17) 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(1-플루오로-2-히드록시에틸)피페리디노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    18) 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리디노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    19)4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(히드록시메틸)-4-메톡시피페리디노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    20) 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(히드록시에톡시)피페리디노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    21) 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-히드록시-3-메틸-1-부틴일)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    22) 1-(3-아미노-3-메틸-1-부틴일)-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    23) 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    24) 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시이미노피페리디노)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    25) 4-[(3-브로모-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    26) 1-(4-히드록시피페리디노)-4-[(4-메톡시-3-메틸벤질)아미노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    27) 1-(4-히드록시피페리디노)-4-[[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질]아미노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    28) 1-(4-히드록시피페리디노)-4-[(3-요오도-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    29)1-[4-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리디노]-4-[(4-메톡시-3-메틸벤질)아미노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    30)4-[(3-브로모-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(히드록시메틸)피페리디노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    31)4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(플루오로메틸)-4-히드록시피페리디노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    32)4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진카르발데히드 O6-메틸 옥심;
    33)1-[4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-(1H-1-피라졸일)-1-프탈라진일]-4-피페리딘올;
    34)4-[(3-시아노-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    35)(endo)-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-6-프탈라진 카르보니트릴; 및
    36)(syn)-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(9-히드록시-3-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-6-프탈라진 카르보니트릴.
  18. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기에 나타낸 화합물군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 축합 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물.
    1)4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(2-피리딜)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    2)4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-피리딜)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    3)4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-피리딜)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    4)4-[(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노]-1-(2-피리딜)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    5)4-[(3-클로로-4-메톡시페네틸아미노]-1-(3-피리딜)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    6)4-[(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노]-1-(4-피리딜)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    7)4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(2-히드록시-7-아자스피로[3.5]논-7-일)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    8)4-[(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노]-1-(2-히드록시-7-아자스피로[3.5]논-7-일)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    9)4-[(3-브로모-4-메톡시벤질)아미노]-1-(2-히드록시-7-아자스피로[3.5]논-7-일)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    10)4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(2-히드록시-6-아자스피로[3.4]옥트-6-일)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    11)4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(1-플루오로-2-히드록시에틸)피페리디노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    12)4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리디노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    13)4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(히드록시메틸)-4-메톡시피페리디노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    14)4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(히드록시에톡시)피페리디노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    15)4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-히드록시-3-메틸-1-부틴일)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    16)1-(3-아미노-3-메틸-1-부틴일)-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    17)4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-히드록시-3-메틸부틸)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    18)4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시이미노피페리디노)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    19)4-[(3-브로모-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    20)1-(4-히드록시피페리디노)-4-[(4-메톡시-3-메틸벤질)아미노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    21)1-[4-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리디노]-4-[(4-메톡시-3-메틸벤질)아미노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    22)4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-[4-(플루오로메틸)-4-히드록시피페리디노]-6-프탈라진 카르보니트릴;
    23)4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진카르발데히드 O6-메틸 옥심;
    24)1-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-6-(1H-1-피라졸일)-1-프탈라진일]-4-피페리딘올;
    25)4-[(3-시아노-4-메톡시벤질)아미노]-1-(4-히드록시피페리디노)-6-프탈라진 카르보니트릴;
    26)(endo)-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-6-프탈라진 카르보니트릴; 및
    27)(syn)-4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-1-(9-히드록시-3-아자비시클로[3.3.1]논-3-일)-6-프탈라진 카르보니트릴.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물을 유효성분으로 하는 발기기능부전 예방ㆍ치료제.
  20. 화학식(VII)로 나타낸 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물을 유효성분으로 하는 발기기능부전증 치료제.
    (화학식 VII)
    식중, 1'는 1-3의 정수를 의미한다. R6은 할로겐원자, 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1-C4알킬기 또는 시아노기를 의미한다.
    X1은 시아노기, 니트로기 또는 할로겐원자를 의미한다.
    Y1은 1)식(VIII)로 나타낸 기,
    (화학식 VIII)
    (식중, 환A1은 5 또는 6원식 아민환을, m1은 0 또는 1-3의 정수를 의미하고, Z는 아미노기, 보호기를 가질 수 있는 수산기, 보호기를 가질 수 있는 카르복실기, C1-C4알콕시기 또는 시아노기를 의미한다.)
    2)식(IX)로 나타낸 기,
    (화학식 IX)
    (식중, 환B1은 5 또는 6원식 아민환을 n1 및 p1은 0 또는 1-3의 정수를 의미한다.)
    3)모르폴리노기 또는 황원자가 산화될 수 있는 티오모르폴리노기,
    4)하기치환기군A1으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기,
    5)하기치환기군A1으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜기, 피리미딜기, 티에닐기 또는 푸릴기인 헤테로아릴기, 또는
    6)식-N(R7)-(CH2)s-Het
    (식중, R7은 C1-C4알킬기를, Het는 하기의 치환기군A1으로부터 선택된 1부터 3개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜기 또는 피리미딜기를 의미한다. s는 0 또는 1-3의 정수를 의미한다.)를 의미한다.
    (치환기군A1) 할로겐원자ㆍ시아노기ㆍ니트로기 또는 수산기로 치환될 수 있는 저급알킬기, 할로겐원자ㆍ시아노기ㆍ니트로기 또는 수산기로 치환될 수 있는 저급알콕시기, 시아노기, 니트로기, 보호기를 가질 수 있는 카르복실기, 보호기를 가질 수 있는 수산기, 저급알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기, 할로겐원자, 알킬기ㆍ알콕시기ㆍ할로겐원자 또는 아미노기 페닐기.
  21. 제 20 항에 있어서, Y1이
    i)식(VIII)
    (화학식VIII)
    (식중, 환A1, Z 및 m1은 상기를 의미한다.)로 나타낸 기,
    ii)식(IX)
    (화학식IX)
    (식중, 환B1, n1 및 p1은 상기를 의미한다.)로 나타낸 기, 또는
    iii)황원자가 산화될 수 있는 티오모르폴리노기
    로 표현된 기인 것을 특징으로 하는 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물을 유효성분으로 하는 발기기능부전 예방ㆍ치료제.
  22. 제 20 항에 있어서, Y1이 상기 치환기군A1으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기, 또는 피리딜기, 피리미딜기, 티에닐기 또는 푸릴기인 헤테로아릴기인 것을 특징으로 하는 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 유효성분으로 하는 발기기능부전증 예방ㆍ치료제.
  23. 제 20 항에 있어서, Y1이 식-N(R7)-(CH2)s-Het (식중, Het은 상기 치환기군A1으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딜기를 의미한다. R7및 s는 상기를 의미한다.)인 것을 특징으로 하는 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물을 유효성분으로 하는 발기기능부전증 예방ㆍ치료제.
  24. 제 20 항에 있어서, 화합물이 하기에 나타낸 것임을 특징으로 하는 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물을 유효성분으로 하는 발기기능부전증치료제.
    1)4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-(3-히드록시메틸피페리디노)프탈라진;
    2)4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-(3,4-디히드록시피페리디노)프탈라진;
    3)4-(4-아미노피페리디노)-1-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노프탈라진;
    4)4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-(4-메톡시피페리디노)프탈라진;
    5)4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-(4-히드록시-4-히드록시메틸피페리디노)프탈라진;
    6)4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-(4,4-디히드록시메틸피페리디노)프탈라진;
    7)4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-(4-시아노피페리디노)프탈라진;
    8)4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-[(3R)-히드록시피롤리디노)프탈라진;
    9)4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-(3-히드록시메틸피롤리디노)프탈라진;
    10)4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-(3,4-디히드록시피롤리디노)프탈라진;
    11)4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-(2-메톡시메틸피롤리디노)프탈라진;
    12)4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-시아노프탈라진-1-일]티오모르폴린 1-옥시드;
    13)4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-(4-메톡시페닐)프탈라진;
    14)4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-(4-시아노페닐)프탈라진;
    15)4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-6-시아노프탈라진-1-일]페닐-4-카르복사미드;
    16)4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-(2-피리딜메틸)아미노프탈라진;
    17)4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-[N-메틸-N-(2-피리딜메틸)아미노]프탈라진;
    18)4-(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노-6-시아노-1-(4-시아노피페리디노)프탈라진;
    19)4-(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노-6-시아노-1-(3-히드록시메틸피페리디노)프탈라진;
    20)4-(3-클로로-4-메톡시페네틸)아미노-6-시아노-1-(4-히드록시메틸피페리디노)프탈라진;
    21)4-(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노-6-시아노-1-페닐프탈라진;
    22)4-(3-클로로-4-메톡시벤질)-6-시아노-1-(2-피리딜)프탈라진;
    23)4-(3-클로로-4-메톡시벤질)-6-시아노-1-(3-피리딜)프탈라진;
    24)4-(3-클로로-4-메톡시벤질)-6-시아노-1-(4-피리딜)프탈라진;
    25)4-(3-클로로-4-메톡시페네틸)-6-시아노-1-(2-피리딜)프탈라진;
    26)4-(3-클로로-4-메톡시페네틸)-6-시아노-1-(3-피리딜)프탈라진; 및
    27)4-(3-클로로-4-메톡시페네틸)-6-시아노-1-(4-피리딜)프탈라진.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항의 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물을 유효성분으로 하는 여성의 성적기능부전 또는 월경곤란증의 예방ㆍ치료제.
  26. 발기기능부전증 치료제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 프탈라진 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물의 사용.
  27. 하기 화학식X
    (화학식X)
    (식중 Hal은 할로겐원자를 의미하고, R1, R2, l 및 X는 상기를 의미한다.)와 식Y3-B(OH)2(식중, Y3는 상기 치환기군A로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 티에닐기 또는 푸릴기를 의미한다.)를 반응시켜 화학식(XI)
    (화학식 XI)
    (식중, X, Y3, R1, R2및 l은 상기를 의미한다.)를 제조하는 방법.
  28. 약리상 또는 임상적 유효량의 제 1 항에 기재된, 또는 제 27 항의 방법에 의해 얻어진 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물 및 약리학적으로 허용되는 담체를 포함한 의약조성물.
  29. 제 1 항의 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물의 약리상 또는 임상적 유효량을 발기기능부전증을 앓는 환자에게 투여함으로써 발기기능부전증을 예방ㆍ치료하는 방법.
  30. 제 1 항의 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물의 약리상 또는 임상적 유효량을 여성의 성적기능부전 또는 월경곤란증을 앓는 환자에게 투여함으로써 여성의 성적기능부전 또는 월경곤란증을 예방ㆍ치료하는 방법.
  31. 제 1 항의 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물의 발기기능부전증의 예방ㆍ치료에의 이용.
  32. 제 1 항의 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물의 여성의 성적기능부전 또는 월경곤란증의 예방·치료에의 이용.
  33. 제 20 항의 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물의 약리상 또는 임상적 유효량을 발기기능부전증을 앓는 환자에게 투여함으로써 발기기능부전증을 예방ㆍ치료하는 방법.
  34. 제 20 항의 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물의 약리상 또는 임상적 유효량을 여성의 성적기능부전 또는 월경곤란증을 앓는 환자에게 투여함으로써 여성의 성적기능부전 또는 월경곤란증을 예방ㆍ치료하는 방법.
  35. 발기기능부전증 치료제를 제조하기 위한 제 20 항의 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물의 사용.
  36. 여성의 성적기능부전 또는 월경곤란증 치료제를 제조하기 위한 제 20 항의 프탈라진 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물의 사용.
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