NO317877B1 - Ftalazindforbindelser og fremstilling og anvendelser derav, profylatiske og terapeutiske midlerfor erektil dysfunksjon og for kvinnelig seksuell dysfunksjon eller dysmerorr±, farmasoytiske preparat - Google Patents

Ftalazindforbindelser og fremstilling og anvendelser derav, profylatiske og terapeutiske midlerfor erektil dysfunksjon og for kvinnelig seksuell dysfunksjon eller dysmerorr±, farmasoytiske preparat Download PDF

Info

Publication number
NO317877B1
NO317877B1 NO20000969A NO20000969A NO317877B1 NO 317877 B1 NO317877 B1 NO 317877B1 NO 20000969 A NO20000969 A NO 20000969A NO 20000969 A NO20000969 A NO 20000969A NO 317877 B1 NO317877 B1 NO 317877B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
amino
chloro
methoxybenzyl
phthalazinecarbonitrile
Prior art date
Application number
NO20000969A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20000969L (no
NO20000969D0 (no
Inventor
Fumihiro Ozaki
Hideyuki Adachi
Hiroki Ishihara
Nobuhisa Watanabe
Toshihiko Kaneko
Kazuki Miyazaki
Kohtarou Kodama
Norio Karibe
Atsushi Kamada
Shuhei Miyazawa
Yoshimitsu Naoe
Itaru Tsukada
Tadashi Nagakura
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO20000969D0 publication Critical patent/NO20000969D0/no
Publication of NO20000969L publication Critical patent/NO20000969L/no
Publication of NO317877B1 publication Critical patent/NO317877B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører ftalazinforbindelser og fremstilling og anvendelser derav, profylaktiske og terapeutiske midler for erektil dysfunksjon og for kvinnelig seksuell dysfunksjon eller dysmenorré, og farmasøytiske preparater.
OPPFINNELSENS OMRADE
Den foreliggende oppfinnelse vedrører ftalazinforbindelser. Mer spesifikt vedrører den profylaktiske og terapeutiske midler for erektil dysfunksjon hos menn/hankjønn, og profylaktiske og terapeutiske midler for seksuell dysfunksjon eller dysmenorré hos kvinner/hunkjønn.
TEKNIKKENS STILLING
Det er uttalt at antallet latente pasienter med erektil dysfunksjon beløper seg til omtrent 3 000 000 i Japan. I USA er det rapportert at antallet pasienter med erektil dysfunksjon når 20 000 000 og 15% av menn i femtiårene og omtrent 1/3 av dem i sekstiårene lider av denne sykdommen. I dette aldrende samfunn er kjønnslig omgang betraktet som en hyggelig og stemningsbetont oppførsel. Med behovene for forbedret livs-kvalitet ventes det at erektil dysfunksjon vil reise ikke bare et medisinsk problem, men også et sosialt problem i fremtiden. Denne sykdommen er klassifisert som organisk impotens forårsaket av lidelser i nervene, blodkarene eller musklene i penis per se eller kjønnshormoner og funksjonell (psykisk) impotens forårsaket av mentale eller psykologiske sykdommer. Det er tre faktorer som er nødvendig for ereksjon, dvs. en økning i den penile arterieblodstrøm, regulering av blodlekkasje fra de penile vener og relaksasjon av det kavernøse vev. Erektil dysfunksjon oppstår når minst en av disse betingelsene hemmes.
De urologiske behandlinger for erektil dysfunksjon som ut-føres i dag involverer medikamentterapi og operativ penil protese med bruk av penile proteseinnretninger.
Som medikamentterapi er det mulig å injisere papaverinhydroklorid eller prostaglandin El i det penile kavernøse vev. Denne behandlingen utføres imidlertid nesten ikke i dag, siden det i Japan ikke er tillatt at en pasient gir en injeksjon til seg selv og det er i praksis umulig å gå til en lege hver gang han har samleie. I tillegg ville injeksjon av papaverinhydroklorid forårsake, dog i sjelden grad, et smertefullt symptom betegnet priapisme. Behandlinger med de foreliggende medikamenter er således ikke praktisk anvendelige. Følgelig har det vært et presserende ønske å utvikle en medikamentterapi for dette som er klinisk effektiv i praksis.
I 19 84 rapporterte Bowman og Drummond at en selektiv cyklisk .GMP fosfodiesterase-inhibitor M&B22948 (zaprinast) økte cyklisk GMP i vevet og relakserte den bovine penis-sammentrekningsmuskel (cyklisk GMP medierer nevrogen relaksasjon i den bovine penis-sammentrekningsmuskel, Br. J. Pharmacol., 81, 665-674, 1984). Etter dette har andre forskere rapportert, den ene etter den andre, relaksasjon av penis cavernosum ved å øke cyklisk GMP i vevet (Int. J. Impotence Res., 4, 85-93, 1992, J. Uroi., 147, 1650-1655, 1992, og N. Engl. J. Med., 326, 90-94, 1992). Ingen av forbindelsene benyttet i disse undersøkelsene kan imidlertid på tilfreds-stillende måte benyttes klinisk på grunn av dårlig effektivi-tet etc.
En inhibitor av fosfodiesterase type V er også effektiv mot kvinnelig seksuell dysfunksjon.
Ftalazinforbindelser som har en inhiberende virkning på fosfodiesterase type V er omhandlet i WO9605176 (JP-A 8-225541), men der er hverken omtale av spiroforbindelser inneholdende nitrogenatomer eller bicykliske og 6-leddede heterocykliske forbindelser derav og heller ingen beskrivelse av hindring og terapi for erektil dysfunksjon.
OMTALE AV OPPFINNELSEN
Oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse har utført ulike undersøkelser og som en følge funnet at ftalazinforbindelser representert ved formel (I) viser en høy selektivitet for fosfodiesterase type V som er et enzym som nedbryter cyklisk GMP, og en potent inhiberende effekt derpå, og utviser en sterk relakserende virkning på penis cavernosum med en økning i biotilgjengelighet og har høy sikkerhet, og har således fullført den foreliggende oppfinnelse.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører ftalazinforbindelser som ikke er spesifikt omhandlet i JP-A 8-225541, ftalazinforbindelser som ikke er foreslått deri, og videre en fremgangsmåte for fremstilling av noen av forbindelsene.
Oppfinnelsen vedrører en ftalazinforbindelse, som er kjennetegnet ved at den representeres ved formel (I), et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav:
hvor R<1> og R2' ér de samme eller forskjellige fra hverandre og representerer et halogenatom, en C^-C^-alkylgruppe, en C^ C^-alkoksygruppe eller en cyanogruppe,
X representerer en cyanogruppe, et halogenatom, en tiokarba-moylgruppe, en hydroksyiminogruppe som kan være substituert med en C1-C4-alkylgruppe, en fenyl-C^^-^-alkylgruppe, eller en heteroarylgruppe valgt fra tetrazolyl, tiazolyl, tienyl, pyrazolyl og triazolyl som kan være substituert med 1 til 3 substituentgrupper valgt fra den følgende substituentgruppe
A,
Y representerer:
i)en gruppe representert ved formel (II): hvor ring A representerer en 4- til 8-leddet aminring som kan være substituert med en metylgruppe og kan ha en dobbeltbinding, D representerer en enkeltbinding eller et oksygenatom, R<3> representerer et hydrogenatom, en C1-C4-alkylgruppe eller et halogenatom, m representerer et helt tall 0 eller 1 til 3, W representerer en aminogruppe, en hydroksylgruppe, en cyanogruppe, en karboksylgruppe som kan være forestret med en fysiologisk akseptabel alkohol eller en C1-C4-alkoksygruppe, ii) en gruppe representert ved formel (III):
hvor ring B representerer en 4- til 8-leddet aminring som kan ha en dobbeltbinding, og n og p er de samme eller forskjellige fra hverandre og representerer et helt tall 0 eller 1 til 3,
iii) en gruppe representert ved formelen (IV):
hvor ring G representerer en 4- til 8-leddet aminring som kan ha en dobbeltbinding, E representerer en hydroksylgruppe, et halogenatom eller en C1-C4-alkoksygruppe, J er formelen -
(CHR<4>)q-Q, hvor R<4> representerer et hydrogenatom eller en Cx-C4-alkylgruppe, Q representerer en hydroksylgruppe, et halogenatom, en karboksylgruppe som kan være forestret med en fysiologisk akseptabel alkohol, en karbamoylgruppe eller en imidazolylgruppe eller triazolylgruppe, og q er et helt tall 0 eller 1 til 4, eller E og J kan danne en 3- til 6-leddet ring sammen med karbonatomet som de er bundet til, og idet
ringen eventuelt har et oksygenatom og eventuelt har en substituentgruppe valgt fra OH, okso, hydroksy-C^-Cg-alkyl og karboksyl-C^-C6-alkyl som kan være forestret med en fysiologisk akseptabel alkohol,
iv) en gruppe representert ved formelen (V):
hvor M representerer en enkeltbinding eller en C1-C4-alkylen-gruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, en karboksylgruppe, en hydroksy-C1-C4-alkylgruppe eller en karboksy-C1-C4-alkylgruppe, ring K representerer en 5- til 8-leddet aminring dannet sammen med M, og ring L representerer en 5- til 8-leddet alkylring som kan ha ett eller to oksygen-atomer, v) en gruppe representert ved formelen (VI):
hvor ring P representerer en 5- til 7-leddet aminring, og R<5 >representerer et hydrogenatom eller en C1-C4-alkylgruppe,
vi) en C2-C7-alkynylgruppe eller en C^-Cg-alkylgruppe som alle kan ha en substituentgruppe valgt fra NH2, OH, C^-Cg-alkyl, di-C^-Cg-alkylamino, karboksy-C1-C4-alkoksy, hydroksy-C^-C^-alkoksy, C3-C7-cykloalkyl, eventuelt med OH substituert piperidyl eller pyrrolyl,
vii) en fenylgruppe som kan være substituert med 1 til 3 substituentgrupper valgt fra den følgende substituentgruppe
A,
viii) en pyridylgruppe, en pyrimidylgruppe eller en tiazolylgruppe, eller
ix) en gruppe med formel -N(R7) - (CH2) B-Het
hvor R<7> representerer en C1-C4-alkylgruppe, Het representerer en pyridylgruppe og s er et helt tall 0 eller 1 til 3, substituentgruppe A representerer en C1-C4-alkylgruppe, en
C-L-Cg-alkylsulfinylgruppe, en C^-Cg-alkylsulfonylgruppe, en formylgruppe, en hydroksy--C6- alkylgruppe, en C1-C4-alkoksygruppe, en karboksylgruppe som kan være forestret med en fysiologisk akseptabel alkohol, en aminogruppe som kan være substituert med en C1-C4-acylgruppe eller en C1-C4-alkylsulfonylgruppe,
1 er et helt tall 1 til 3,
med den betingelse at de følgende tilfeller er utelukket: tilfellet hvor 1 er 1 eller 2, X er en cyanogruppe, R<1> er et kloratom, R<2> er en metoksygruppe, ring A er en mettet 5-eller 6-leddet aminring, D er en enkeltbinding, m er 0 og W er en karboksylgruppe som kan være forestret med en fysiologisk akseptabel alkohol eller en C1-C4-alkoksygruppe, tilfellet hvor 1 er 1, R<1> er et kloratom, R<2> er en metoksygruppe, ring A er en mettet 5- eller 6-leddet aminring, D er en enkeltbinding og W er en hydroksylgruppe, tilfellet hvor 1 er 1, ring B er en 5- eller 6-leddet aminring og både n og p er 0, tilfellet hvor 1 er 1, E og Q er hydroksylgrupper og q er 0, og tilfellet hvor 1 er 1, X er et kloratom og Y er en fenylgruppe substituert med en metoksygruppe.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et profylaktisk og terapeutisk middel for erektil dysfunksjon, som er kjennetegnet ved at det omfatter ftalazinforbindelsen representert ved den ovennevnte formel (I), et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav som en aktiv bestanddel.
Videre har oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse funnet ut at forbindelser med den følgende formel (VII) også utviser en sterk relakserende virkning på penis cavernosum med en
økning i biotilgjengelighet, og at de har høy sikkerhet. På denne bakgrunn har de fullført den foreliggende oppfinnelse.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et terapeutisk middel for erektil dysfunksjon, som er kjennetegnet ved at det omfatter en ftalazinforbindelse representert ved formel (VII), et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav som en aktiv bestanddel:
hvor 1' representerer et helt tall 1 til 3, R<6> representerer et halogenatom, en Ct- C4-alkylgruppe, en Cx-C4-alkoksygruppe eller en cyanogruppe,
X<1> representerer en cyanogruppe eller et halogenatom,
Y<1> representerer:
i) en gruppe representert ved formel (VIII):
hvor ring Al representerer en 5- eller 6-leddet aminring, ml er et helt tall 0 eller 1 til 3, og Z representerer en aminogruppe, en hydroksylgruppe, en karboksylgruppe som kan være forestret med en fysiologisk akseptabel alkohol, en C^-C^-alkoksygruppe eller en cyanogruppe,
ii) en gruppe representert ved formel (IX):
hvor ring Bl representerer en 5- eller 6-leddet aminring, og
ni og pl er hele tall 0 eller 1 til 3,
iii) en fenylgruppe som kan være substituert med 1 til 3
substituentgrupper valgt fra den følgende substituentgruppe Al,
iv) en heteroarylgruppe som er en pyridylgruppe eller en pyrimidylgruppe., eller
v) en gruppe med formel -N (R7) - (CH2) S-Het
hvor R<7> representerer en C1 -C4-alkylgruppe, Het representerer en pyridylgruppe og s er et helt tall 0 eller 1 til 3, substituentgruppe Al representerer en Cx-C4-alkylgruppe, en C1-C6-alkylsulfinylgruppe, en C^-Cg-alkylsulfonylgruppe, en formylgruppe, en hydroksy-C1-C6-alkylgruppe, en Cx-C4-alkoksygruppe, en karboksylgruppe som kan være forestret med en fysiologisk akseptabel alkohol.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et profylaktisk og terapeutisk middel for erektil dysfunksjon, som er kjennetegnet ved at det omfatter ftalazinforbindelsen representert ved den ovennevnte formel (VII), et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav som en aktiv bestanddel, hvor Y<1> er:
i) en gruppe representert ved formelen (VIII):
hvor ring Al, Z og ml har de samme betydninger som definert ovenfor, eller
ii) en gruppe representert ved formelen (IX):
hvor ring Bl, ni og pl har de samme betydninger som definert ovenfor.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et profylaktisk og terapeutisk middel for kvinnelig seksuell dysfunksjon eller dysmenorré, som er kjennetegnet ved at det omfatter ftalazinforbindelsen representert ved den ovennevnte formel (I) eller formel (VII), et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav som en aktiv bestanddel.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av ftalazinforbindelsen representert ved den ovennevnte formel (I), et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav for fremstilling av et terapeutisk middel for erektil dysfunksjon.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (XI): hvor X, R<1>, R2 og 1 har de samme betydninger som definert ovenfor, og Y<3> representerer en fenylgruppe som kan være substituert med 1 til 3 substituentgrupper valgt fra den ovennevnte substituentgruppe A, en pyridylgruppe eller en pyrimidylgruppe, som er kjennetegnet ved at den omfatter trinnet med å reagere en forbindelse med formel (X):
hvor Hal representerer et halogenatom, og R<1>, R2, 1 og X har de samme betydninger som definert ovenfor, med en forbindelse med formel Y<3->B(OH)2 hvor Y<3> representerer en fenylgruppe som kan være substituert med 1 til 3 substituentgrupper valgt fra den ovennevnte substituentgruppe A, en pyridylgruppe eller en pyrimidylgruppe.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et farmasøytisk preparat, som er kjennetegnet ved at det omfatter en farmakologisk eller klinisk effektiv dose av ftalazinforbindelsen representert ved den ovennevnte formel (I) eller oppnådd i den ovennevnte fremgangsmåte, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav, og farmakologisk akseptable bærere.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av ftalazinforbindelsen representert ved den ovennevnte formel (I) , et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav for å fremstille et terapeutisk middel for å hindre og behandle erektil dysfunksjon.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av ftalazinforbindelsen representert ved den ovennevnte formel (I) , et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav for å fremstille et terapeutisk middel for å hindre og behandle kvinnelig seksuell dysfunksjon eller dysmenorré.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av ftalazinforbindelsen representert ved den ovennevnte formel (VII), et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav for å fremstille et terapeutisk middel for
• erektil dysfunksjon.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av ftalazinforbindelsen representert ved den ovennevnte formel (VII), et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav for å fremstille et terapeutisk middel for kvinnelig seksuell dysfunksjon eller dysmenorré.
Andre utførelsesformer av ftalazinforbindelsene og frem-stillingen og anvendelsene derav, de profylaktiske og terapeutiske midler for erektil dysfunksjon og for kvinnelig seksuell dysfunksjon eller dysmenorré, og de farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen fremgår av de uselv-stendige krav.
I definisjonene angitt i foreliggende oppfinnelse betyr halogenatomene definert i X, R<1>, R<2>, R<3>, E og Q et fluoratom, et kloratom, et bromatom og et jodatom.
Cl-C4-alkylgruppene definert i R<1>, R2, R3, R4, R<5>, R6, R<7>, substituentgrupper A og Al betyr lineære eller forgrenede alkylgrupper som har 1 til 4 karbonatomer slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-metylpropyl og tert-butyl. Cl-C4-alkoksygruppene definert i R<1>, R<2> og substituentgrupper A og Al betyr grupper avledet fra de ovennevnte Cl-C4-alkylgrupper og slike grupper inkluderer f.eks. en metoksygruppe, en etoksygruppe, en propoksygruppe etc.
I formelen (IV) er forbindelsen fremstilt fra en ring dannet av E og J sammen med karbonatomer som det er bundet til og en ring G en spiroforbindelse. Ringen dannet av E og J sammen med karbonatomet som de er bundet til inkluderer cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan, oksiran, tetrahydrofuran, tetra-hydropyran og butyrolakton.
I formelen (V) er en bicykloring som, når M er en C1-C4-alkylengruppe, dannet fra ringen K og L ment å være en kryss-bundet ring.
I den foreliggende oppfinnelse inkluderer det farmakologisk akseptable salt f.eks. uorganiske syresalter slik som hydroklorid, sulfat, hydrobromat og fosfat, og organiske syresalter slik som formiat, acetat, maleat, fumarat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat og toluensulfonat.
Det sier seg selv at i tilfellet med forbindelser som har et asymmetrisk atom i den foreliggende oppfinnelse, er deres optisk aktive forbindelser inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser som metaboliseres in vivo til å danne forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse og forbindelser dannet gjennom metabolisme fra forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse, er videre også inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Fordi de er utmerkede med hensyn til oral absorberbarhet og langvarig virkning, kan disse ftalazinforbindelser, farmakologisk akseptable salter derav eller hydrater derav administreres perkutant, intravenøst eller oralt for behandling uten å gripe til injeksjon direkte inn i penis cavernosum eller pudenda, som gjør dem fordelaktige som profylaktiske og terapeutiske midler for erektil dysfunksjon og som profylaktiske og terapeutiske midler for kvinnelig seksuell dysfunksjon eller dysmenorré.
Selv om administreringsdosen av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse ikke er spesielt begrenset, administreres de generelt til en voksen i en dose fra 5 /xg til 100 mg, foretrukket fra 10 til 1.000 /zg i tilfellet med intravenøs administrering, eller i en dose fra 1 til 1.000 mg, foretrukket fra 5 til 100 mg i tilfellet med oral administrering.
Fremstillingsprosess 1
Fremstillingsprosesser for fremstilling av analoge forbindelser av ftalazinforbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse eller farmakologisk akseptable salter derav er beskrevet i WO9605176 (JP-A 8-225541), og ftalazinforbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse fremstilles på samme måte som følger:
hvor Y<2> er: hvor ring A, D, R<3>, m og W har de samme betydninger som definert ovenfor, hvor ring B, n og p har de samme betydninger som definert ovenfor, hvor ring G, E og J har de samme betydninger som definert ovenfor, hvor ring K, ring L og M har de samme betydninger som definert ovenfor, og
hvor ring P og R<5> har de samme betydninger som definert ovenfor,
Hal er et halogenatom, og R<1>, R<2>, 1 og X har de samme betydninger som definert ovenfor.
Det er reaksjonen hvor forbindelsen representert ved formelen (X) reageres med HY<2> i et løsningsmiddel til å gi forbindelsen representert ved formelen (XII). Som reaksjonsløsnings-middel er N-metyl-2-pyrrolidin foretrukket, men ethvert løsningsmiddel kan anvendes så lenge som det er inert overfor reaksjonen. Foretrukne resultater kan oppnås ved anvendelse av HY i en overskuddsmengde i forhold til forbindelsen (X), eller ved anvendelse av en organisk fase slik som diisopropyletylamin, eller et salt slik som kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat. Reaksjonstemperaturen er i området fra romtemperatur til kokepunktet til løsningsmidlet, foretrukket 100°C eller mer.
Syntese av HY<2> som er nødvendig for fremstilling av forbindelsen hvor W er en cyanogruppe, som ikke er beskrevet i WO9605176 (JP-A 8-225541), utføres som følger:
Og i tilfellet hvor W definert ovenfor er en aminogruppe, som ikke er spesifikt beskrevet i den ovennevnte publikasjon, blir HY<2> hvor en aminogruppe er beskyttet syntetisert og deretter avbeskyttet som følger:
I formelen (I) kan HY<2> hvor Y er representert ved formlene (IV) og (V) fremstilles ved anvendelse av en forbindelse som omhandlet i WO980672 0 eller ved hjelp av en prosess som omhandlet deri.
1) For eksempel fremstilles noen av forbindelsene representert ved formelen (IV) i den følgende prosess.
hvor Gl representerer en 4- til 8-leddet ring, Ql representerer en imidazolylgruppe, en triazolylgruppe eller et fluoratom, og Pro representerer en beskyttelsesgruppe for nitro-genatomet.
I et løsningsmiddel slik som toluen, xylen eller tetrahydrofuran behandles metyltrifenylsulfoniumbromid med en base slik som tert-butoksydkalium eller butyllitium og reageres med ketonforbindelsen representert ved formelen (a), hvorved forbindelsen representert ved formelen (b) kan oppnås. Reak-sjons temperaturen er foretrukket -78°C til romtemperatur.
Forbindelsen (b) reageres med trikloracetylklorid i et løsningsmiddel slik som dietyleter, dimetoksyetan eller tetrahydrofuran til å gi diklorcyklobutanonforbindelsen (f)
(alternativt, når den reageres med diacetylklorid, oppnås en monoklor-forbindelse. Monoklor-forbindelsen kan også oppnås ved reaksjon med trikloracetylklorid, etterfulgt av behandling med eddiksyre), og deretter behandles produktet med et reduksjonsmiddel slik som sinkstøv hvorved cyklobutanon-forbindelsen representert ved formelen (g) kan oppnås. Reaksjonstemperaturen er foretrukket 10 til 50°C. Når forbindelsen (g) behandles med peroksyd slik som 3-klorperbenzo-
syre i nærvær av natriumhydrogenkarbonat i et løsningsmiddel slik som diklormetan, kan laktonforbindelsen representert ved formelen (h) oppnås. Reaksjonstemperaturen er foretrukket i området fra romtemperatur til 40°C. Når forbindelsen (b) behandles med diklorketen og diazometan oppnås en cyklopentanonforbindelse i formelen (f), og når forbindelsen (g) behandles med diazometan oppnås en cyklopentanonforbindelse i formelen (g). Når cyklopentanonforbindelsen behandles videre med diazometan oppnås en cykloheksanonforbindelse.
Når forbindelsen (b) behandles med en persyre slik som magnesiumftalatmonopersyre oppnås epoksydforbindelsen representert ved formelen (c). Når epoksydforbindelsen (c) reageres med et natriumsalt av azol inneholdende nitrogenatomer kun som heteroatomer i et løsningsmiddel slik som dimetylformamid, oppnås den tilsvarende forbindelse representert ved formelen (d) (Q er en 1-imidazolylgruppe, en 1-triazolylgruppe etc.). Ved behandling med kaliumhydrogenfluorid ved 100 til 150°C i nærvær av Bu4N H2F3 oppnås en fluormetyl-forbindelse som forbindelsen representert ved formelen (d) hvor Ql er et fluoratom.
På den annen side oppnås fluorforbindelsen representert ved formelen (e) ved behandling av forbindelsen (c) med hydrogenfluoridpyridin i et løsningsmiddel slik som metylenklorid ved
-10 til 10°C.
2) Blant forbindelsene representert ved formelen (V) fremstilles slike hvor M er metylen substituert med en hydroksylgruppe i for eksempel den følgende prosess.
Forbindelsen hvor ring L inneholder et oksygenatom kan også fremstilles på samme måte.
Framstillingsprosess 2
De forbindelser med formel (I) hvor Y er en C2-C7-alkynyl-gruppe eller en C^-Cg-alkylgruppe som alle kan ha en substituentgruppe som angitt i det foregående, kan fremstilles i den følgende prosess.
hvor Hal er et halogenatom, R<8> er en eventuelt substituert C1-C4 alkylgruppe, eller en eventuelt substituert cykloalkyl-gruppe eller cykloalkylalkylgruppe, og R<1>, R<2>, 1 og X har betydningene definert ovenfor.
Reaksjonen av forbindelsen med formelen (X) med alkynforbindelsen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av diklorbis-trifenylfosfin-palladium (II), kuprojodid og et tertiært amin, ved romtemperatur eller under oppvarming. Det anvendte løsningsmiddel inkluderer dimetylformamid eller 1-metylpyrrolidinon. Det anvendte tertiære amin inkluderer trietylamin, diisopropyletylamin, DBU og dimetylanilin. Reaksjonstemperaturen er foretrukket 0 til 150°C.
Omdanningen av alkynforbindelsen representert ved formelen (XIII) til alkenforbindelsen representert ved formelen (XIV) eller alkanforbindelsen representert ved formelen (XV) utføres ved katalytisk reduksjon, etc, i nærvær av en Lindlar-katalysator eller en Pd-C-katalysator.
Framstillingsprosess 3
Videre fremstilles ftalazinforbindelsene hvor Y er Y<3> som
representerer en fenylgruppe som kan være substituert med 1 til 3 substituentgrupper valgt fra den ovennevnte substituentgruppe A, en pyridylgruppe eller en pyrimidylgruppe, som følger:
hvor Y<3> representerer en fenylgruppe som kan være substituert med l til 3 substituentgrupper valgt fra den ovennevnte substituentgruppe A, en pyridylgruppe eller en pyrimidylgruppe, Hal er et halogenatom, og R<1>, R2, 1 og X har de samme betydninger som definert ovenfor.
Reaksjonen utføres ved kobling av 1-halogenkinazolinforbind-elsen representert ved formelen (X) ved hjelp av et null-valent eller divalent palladiumkompleks til en borsyre, di-alkoksyboran eller trialkyltinnforbindelse som har en tilsvarende arylgruppe eller heteroarylgruppe. Borsyren, di-alkoksyboranet eller trialkyltinnforbindelsen som har en arylgruppe eller en heteroarylgruppe og palladiumkomplekset oppløses eller suspenderes i et tofase-løsningsmiddel be-stående av et organisk løsningsmiddel og en vandig oppløsning av natriumkarbonat. Blandingen reageres ved en temperatur i området fra romtemperatur til kokepunktet til løsningsmiddel-et i omtrent l til 24 timer i en nitrogengasstrøm. Som palladiumkompleks kan det anvendes ethvert palladiumkompleks som tillater at reaksjonen forløper, og tetrakis(trifenylfosfin)palladium etc. er foretrukket. Som organisk løsnings-middel kan det anvendes ethvert løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen, og xylen, toluen, tetrahydrofuran eller et blandet løsningsmiddel derav er foretrukket.
Framstillingsprosess 4
I formelen (I) kan forbindelsene vist i det følgende reak-sjonsskjema fremstilles ved å kombinere kjente reaksjoner ved anvendelse av forbindelsen (XVII) hvor X er en cyanogruppe. hvor R<9> er et hydrogenatom, en Cl-C4-alkylgruppe eller en fenyl-Cl-C4-alkylgruppe, R<10> er en Cl-C4-alkylgruppe, og R<1>, R<2>, 1 og Y har de samme betydninger som definert ovenfor.
Fremstillingsprosess 5
Noen av forbindelsene med formelen (I) hvor X er en heteroarylgruppe valgt fra tetrazolyl, tiazolyl, tienyl, pyrazolyl og triazolyl kan fremstilles på samme måte som i fremstillingsprosess 3.
hvor Hal er et halogenatom, Het 1 er en heteroarylgruppe valgt fra tetrazolyl, tiazolyl, tienyl, pyrazolyl og triazolyl, og R<1>, R<2>, 1 og Y har de samme betydninger som definert ovenfor.
Halogenatomet er foretrukket et bromatom eller et jodatom.
Videre fremstilles forbindelsene med formel (I) med en azol-ylgruppe som ikke har et heteroatom annet enn et nitrogenatom valgt fra imidazolylgruppe eller triazolylgruppe i samsvar med den ovennevnte fremstillingsprosess 1, etter at den tilsvarende forbindelse representert ved formelen (X) tid-ligere er fremstilt. Den tilsvarende forbindelse med formel (X) fremstilles for eksempel i samsvar med en metode som omhandlet i WO9605176 etter at dimetyl-4-fluorftalat er behandlet med azol som ikke inneholder et heteroatom annet enn et nitrogenatom til å gi dimetyl-4-azolylftalat og behandles deretter med hydrazin til å gi 6-azolyl-2,3-dihydro-l,4-ftalazindion.
Fremstillingsprosess 6
Forbindelsen med formelen (I) hvor Y er representert ved formelen (VI) kan fremstilles ved å omdanne forbindelsen representert ved følgende formel (XXIV) til oksimet ved en kjent metode:
hvor R<1>, R<2>, R<5>, 1 og X har de samme betydninger som definert ovenfor.
I det etterfølgende beskrives effekten av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse ved referanse til forsøkseksempler.
1) Inhiberende virkning på enzymet cGMP- PDE, oppnådd fra blodplater fra svin
Den inhiberende aktivitet av en testforbindelse på enzymet cGMP-PDE fremstilt fra blodplater fra svin ble bestemt ved tilsetning av en oppløsning av testforbindelsen oppløst i DMSO til en reaksjonsoppløsning, hvor 1 fiVl cGMP ble anvendt som substrat i nærvær av 1 mM EGTA i samsvar med en metode til Tompson et al. Sluttkonsentrasjonen av DMSO i reaksjons-oppløsningen var 1% eller mindre. Fremstilling av cGMP-PDE ble utført som følger. Blodplater fra svin ble tilsatt til buffer A (20 mM Tris/HCl, 2 mM magnesiumacetat, 10 mM 2-merkaptoetanol, 0,1 mM EGTA, pH 7,4), og deretter behandlet med lyd. Den resulterende suspensjon ble sentrifugert ved 100.000<x>g i 60 minutter, og den resulterende supernatant ble behandlet på en kolonne (DEAE-Toyopearl 650S produsert av Tosoh, Tokyo, Japan). Etter at kolonnen var vasket med buffer A ble enzymet eluert med en gradient fra 0,075 til 0,25 M NaCl i buffer A til å gi en cGMP-PDE fraksjon. Den resulterende fraksjon ble dialysert, konsentrert og lagret.
2) Forsterkende virkning av PDE5 inhibitoren på den relakserende virkning av nitroprussid på et preparat av penil cavernosum fjernet fra en kanin
Penis ble fjernet fra en NZW hvit kanin (omtrent 3 kg) som var avlivet ved en intravenøs administrering av pentobarbital (50 mg/kg). Etter fjerning ble cavernosum blottlagt ved fjerning av omgivende vev slik som albuginea for å gi et preparat (omtrent 10x1,5x1,5 mm). Dette preparatet ble suspendert på et Magnus-rør fylt opp med 10 ml Krebs-Henseleits næringsoppløsning (118,4 mM NaCl, 4,7 mM KCl,
2,5 mM CaCl2, 1,3 mM MgS04, 1,2 mM KH2P04, 25,0 mM NaHC03, 11,0 mM glukose, 0,02 6 mM EDTA og 0,001 mM indometacin) ved 37°C, og en gassblanding (95% oksygen + 5% karbondioksyd) ble boblet inn i denne. Deretter ble den isometriske spenning
registrert under en belastning på 2 g. For å stabilisere konsentrasjonen ble kontraksjon bevirket ved tilsetning av en kaliumkloridoppløsning (sluttkonsentrasjon: 100 mM) og vasking ble gjentatt to ganger, og videre ble det også utført kontraksjon ved tilsetning av fenylefrin (sluttkonsentrasjon: 10 piM) og vasking.
Det ble fylt opp igjen med 10 ml Krebs-Henseleits oppløsning, og L-K^-nitroargininmetylester (sluttkonsentrasjon: 100 /xM) ble tilsatt for å inhibere dannelsen av endogent nitrogenmonoksyd. Kontraksjon ble bevirket ved tilsetning av fenylefrin (sluttkonsentrasjon: 10 /xM) , og en kjemisk oppløsning ble tilsatt dertil ved en sluttkonsentrasjon på 3, 3 0 eller 300 nM. Dimetylsulfoksyd ble anvendt som medium i denne reaksjonen. 15 minutter etter at kjemikaliet var tilsatt ble nitroprussid (sluttkonsentrasjon: 300 /xM) tilsatt for å relaksere preparatet. Videre ble papaverin (sluttkonsentrasjon: 100 /xM) tilsatt for å bestemme den maksimale relaksasjon.
Etter forsøket ble spenningen frembragt ved tilsetning av papaverin anvendt som basislinjen, og relaksasjonen av preparatet ved tilsetning av nitroprussid ble registrert på et diagram ved anvendelse av en DEGIMATIC CALIPER for å bestemme graden av relaksasjon.
Verdier i tabellen indikerer relaksasjonsforholdet (%) etter at nitroprussid var tilsatt til preparatet forbehandlet med 3, 3 0 og 3 00 nM forbindelse, og middelverdien i et duplisert forsøk ble registrert. Videre indikerer EC50 verdien den konsentrasjon av forbindelse hvorved kontraksjonen bevirket ved fenylefrin er relaksert med 50%, og denne verdien ble beregnet ved regresjonsanalyse på en relaksasjonskurve i det dupliserte forsøket.
Nitrogenmonoksyd dannet fra nitroprussid aktiverte guanylat-cyklase til å fremme dannelsen av cGMP fra GTP, og det penile cavernosum relakseres således. PDE5 inhibitoren forsterket denne relaksasjonsvirkningen ved å inhibere nedbrytningen av cGMP.
Som beskrevet ovenfor ble det demonstrert at forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse har en inhiberende virkning på PDE5 og forsterker relaksasjonsvirkningen av nitroprussid på penil cavernose-prøven fra kanin på en dose-avhengig måte.
Det vil si at den foreliggende oppfinnelse er anvendelig som et profylaktisk og terapeutisk middel for erektil dysfunksjon.
Fremstillingseksempler og eksempler gis for å gjøre forstå-elsen av den foreliggende oppfinnelse lettere.
Fremstillingseksempel 1
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-[(3R)-3-hydroksypiperidino]ftalazin-hydroklorid
En blanding av 1,0 g l-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyanoftalazin, 1,92 g (R)-(+)-3-hydroksypiperidin-hydroklorid, 1,80 g diisopropyletylamin og 12 ml l-metyl-2-pyrro-lidon ble omrørt ved 170°C i 1 time og 15 minutter. Etter avkjøling ble etylacetat tilsatt til reaksjonsoppløsningen som deretter ble vasket med vann og saltoppløsning. Den ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmiddelet ble avdampet og den resulterende rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi. Den resulterende fri forbindelse ble suspendert i eddiksyre/etanol/vann, 1 N vandig saltsyre ble tilsatt dertil, og den ble oppløst ved oppvarming. Etter avkjøling ble de resulterende krystaller samlet ved filtrering til å gi 860 mg av den i overskriften angitte forbindelse som et gult pulver.
MASSE (ESI): 424.1 (MH<+>)
1H-NMR (4 00MHz , DMSO-dg) 6 ; 1 . 39 - 1 . 50 (1H, m) , 1. 65 -1. 78 (1H, m) ,
1.75-1.98 (2H,m), 2.82 - 2.91(1H,m) , 2.93 - 3.02 (1H,m). 3.33-3.48(2H,m), 3.79 - 3.88 (1H,m) , 3.85(3H,s), 4.72(2H,br),
7 .16 UH, d, J-8 . 4Hz) , 7 .47 UH, dd, J-8 . 4 , 1. 6Hz) , 7 . 62 UH, d, J-l . 6Hz) , 8.3K1H. d, J-8.4HZ) , 8 . 4 8 (1H. d. J-8 . 4Hz) , 9 . 38-9 .46 UH, m) , 10 . 27 (1H. br) . Fremstillingseksempel 2 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-t(3S)-3-hydroksy-pyrrolidino]ftalazin-hydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved anvendelse av (S)-3-hydroksypyrrolidin i stedet for (R)-( + )-3- hydroksypiperidin-hydroklorid i fremstillingseksempel 1.
MASSE (ESI): 410.0 (MH<+>)
JH-NMR (400MHz, DMSO- ds) 6; 1 . 94 - 2 . 10 (2H , m) , 3 . '5 0 - 3 . 6 2 (1H. m} , .
3.42-3.68 <lH»m), 3.83(3H,.s), 3 . 93 - 4 .10 (2H, m) , 4.43-4. 50(1H,m) , 4 . 50-4.64 (2H,m) , 5.3 0(lH.br) , 7.13(1H.d. J-8 . 4 Hz),
7.34-7.44 UH,m) , 7 . 4 8 - 7 . 56 (1H, m) , 8 . 38 - 8 . 46 (lH,m) . 8.62: .
8.74(lH,m)r 9.10-9.32(lH,m).
Fremstillingseksempel 3
4- (3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-[(2S)-2-hydroksymetylpyrrolidino]ftalazin-hydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved anvendelse av (S)-2-hydroksymetylpyrrolidin i stedet for (R)-( + )-3-hydroksypiperidin-hydroklorid i fremstillingseksempel 1.
MASSE (ESI); 424,1 (MH<+>)
<1>H-NMR(400MHz,DMSO-dc) 0; 1 . 60 - 2 . 39 (4H, m) , 3 . 44 - 3 . 53 (1H, m) ,
3.83{3H,s), 3.89-3.99 (lH.m), 4.34 - 4.70 (3H,m). 7.12-7.16{lH,m), 7.38-7.46 (lH,m) , 7.52-7.59 (1H,m), 8.40-8.43(lH,m), 8 . 43-8 . 60 (lH,m) , 9 . 2 3 - 9 . 3 0 (1H. m) .
Fremstillingseksempel 4
4- (3-klor-4-metoksybenzyl) amino-6-cyano-l-(3-hydroksymetylpipéridino)ftalazin-hydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved . anvendelse av' 3-hydroksymetylpiperidin i stedet for (R)-(+)"-3- hydroksypiperidin-hydroklorid i fremstillingseksempel 1. MASSE (ESI); 438,2 (MH<+>) 1H-NMR (4 00MHz , DMSO - dt) 6; 1.13 -1. 28 (1H, ni) , 1. 70 -1. 86 (3H, m) , 1.87-1.99 (lH,m), 2.67-2.75 (1H,m), 2.86 - 2.95 <1H.m), 3.33-3.50(3H,m), 3.51-3.60(lH,m), 3.16(3H,s); 3.85(3H,s), 4.71(2H,br-s), 7.16(1H,d,J=8.4Hz), 7.44(1H,dd,J-8.4,0.8Hz), 7.59(lH,d,J-0.8HZ). 8.23(lH.d,J=8.8Hz), 8•4<5>(<1H,d>d,J-8.8,0.4Hz), ' 9.28-9.35 (lH,m) , 9.95(lH,br), 14.00 (1H,br) . Fremstillingseksempel 5 4- (3-klor-4-metoksyfenetyl)amino-6-cyano-l-(3-hydroksymetylpiperidino)ftalazin-hydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved anvendelse av l-klor-4-(3-klor-4-metoksyfenetyl)amino-6-cyanoftalazin i stedet for l-klor-4-(3-klor-4-metoksy-benzyl)amino-6-cyanoftalazin i f remstillingsekseinpel 4. MASSE (ESI); 452,3 (MH<+>)
'H-NMR (400MHz., DMSO-dJ 6; 1.70-1.90 (2H,m) , . 1.90-2.05 (2H,m) ,
2.70(lH,br-1) , 2.88(lH.br-t) , 2.95 - 3.08 (2H,m) . 3.25-3.63(2H,m). 3 .78 (2H,m) ,' 3 . 83 (3H. s) , 7 . 09 (1H, d, J-8 . 6Hz ) ,
7.29(1H,d,J-8.6Hz), 7.47(lH,s), 8.25(1H,d,J=8.6Hz), 8.-49 (lH,d, J-8.6Hz) . 9.48(lH,s).
Fremstillingseksempel 6 4-.(3-klor-4 - me t oksy f ene ty 1) amino - 6 - cyano -1 -. (4 -■ hydroksy-metylpipéridino) ftalazin
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved anvendelse av 4-hydroksymetylpiperidin i stedet for 3-hydroksymetylpiperidin i fremstillingseksempel 5.
MASSE (ESI); 452,3 (MH<+>)
<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) <5 ; 1. 51 -1. 6 5 ( 2H, m) , 1 . 7 9 - 1 . 85 (1H, m) .
1.93(2H,m), 2.99-3.09 (4H,m), 3.56 - 3.68 (4H,m) , 3.90(3H,s),
3.85-3.99 (2H,m) , 4.94(1H,br-1) , 6.88(1H,d,J-8.4Hz),
7.13(lH.dd,J-2.2,8.4Hz) , 7.28 (1H,d,J=2.2Hz) ,
7.94(1H,d,J-8.4Hz), 7.98{lH,s), 8.13(1H, å,J-8.4Hz).
Fremstillingseksempel 7
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1-[metyl(2-pyridyl-metyl)amino]ftalazin-dihydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved-den samme.behandling som i fremstillingseksempel 1 med unntak av at N-metyl-[(2-pyridyl)metyl]amin ble anvendt .i stedet•for (R) -( + )-3-hydroksypipéridin-hydroklorid.
MASSE (ESI); 445,3 (MH<+>)
lH-NMR(4 0 0MHz,DMSO-dj <5 ; 2.95(3H,s), 3.85 (3H,s), 4.73-4.79{4H,m), 7.16 (1H,d,J-8.4Hz), 7.49(1H,dd.J-8.4,2.0Hz) ,
7.64{lH,d,J-2.0Hz) , 7 . 65-7 .72 (lH.xn) , 7 . 83-7 . 87 (1H, m) , 8.18-8.26(lH,m), 8.52 (1H,dd.J-8.4,1.2Hz), 8.60(1H,d,J-8.4 Hz) .
8.74(lH.d,J-4.8Hz), 9.53 - 9.55(1H,m) , 10.64 (1H,br) .
Fremstillingseksempel 8
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1-{N-metyl-[2-(2-pyridyl)etyl]amino}ftalazin-dihydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved den samme behandling som i fremstillingseksempel 7 med unntak av at N-metyl-[2-(2-pyridyl)etyl]amin ble anvendt i stedet for N-metyl-[(2-pyridyl)metyl]amin.
MASSE (ESI); 459,2 (MH<+>)
lH - NMR (400MHz, DMSO - dt) 6 ; 3 . 00 (3H, s) , 3 . 35(2H,t,J-6.4Hz) ,
3.76 (2H,t,J-6.4Hz) , 3.85(3H,s), 4.73-4.77(2H,m),
7.18 (lH,d,J-8.4Hz) , 7.50(lH,d,J-8.4Hz), 7.53 - 7.64 (1H;m) ,
7.65(lH,s), 7.68-7.77 (lH,m) , 8 .10-8.30(1H,m),
8.16(lH,d,J-8.6Hz), 8.44{iH,d,J-8.6HZ), 8.55 - 8.61(1H,m),
9.45-9.51(lH,m), 10.53(1H,br) ,
Fremstillingseksempel 9 4-(3-klor-4-metoksyfenetyl)amino-6-cyano-l-(4-metoksy-'.. piperidino) f talazin-hydroklorid Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved den samme behandling som i fremstillingseksempel 5 med unntak av at 4-metoksypiperidin-hydroklorid ble anvendt i stedet for 3-hydroksymetylpiperidin.
MASSE (ESI); 452,2 (MH<+>)
'H-NMR (400MHz. DMSO-dt) <5 ; 1. 6 6 -1. 7 6 {2H, m) , 2 . 0 0 - 2 . 0 8 {2H , m) ,
2.91-2.97(2H,m) , 2.99 - 3.07 (2H,m) , 3.29(3H,s), 3.37-3.49(3H.m), 3.70 - 3.77 (2H,m) , 3.81(3H.s), 7.07(1H,d,J=8.6Hz) ,
7.2 6(1H,dd,J=8.6,2.0Hz), 7.43(lH,d,J=2.0Hz),
8.24(lH.d.J=8.3Hz), 8.45(1H,dd.J-8.3,l.SHz),
9 . 22 (1H,d,J = l.6Hz) .
Fremstillingseksempel 10
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1-(4-metoksyfenyl)-
ftalazin-hydroklorid
423 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium.(0) ble tilsatt til eri blanding av 1,0 g l-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyanoftalazin, 423 mg 4-metoksyfenylborsyre, 30 ml toluen,' 3 0 ml tetrahydrofuran og 30 ml 2 M vandig natriumkarbonat i en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved 80°C i 2 timer og videre ved 10°Ci 15,5 timer. Reaksjonsoppløsnihgen ble returnert til romtemperatur og ekstrahert med vandig
ammoniumklorid og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vandig ammoniakk, vann og saltoppløsning, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi. Den resulterende koblede forbindelse ble oppløst i etylacetat/etanol, 4 N saltsyre/etylacetat-oppløsning ble tilsatt dertil og de resulterende krystaller ble samlet ved
filtrering til å gi 460 mg av den i overskriften angitte forbindelse som et gult pulver.
MASSE (ESI); 431,2 (MH<+>)
<1>H-NMR(400MHz,DMSO-d<) <5 ; 3.85(3H,s), 3.87(3H,s), 4.82-4.85(2H,m), 7.16-7.21(3H,m), 7.49(1H.dd,J-8.6,2.2Hz), 7.60-7.63(3H,m). 8.08(1H,d,J=8.4Hz), 8.45(1H,dd,J-8.4,1.4Hz), 9 . 45-9 .49 (lH.m), 10.39(1H,br) .
Fremstillingseksempel 11
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksy-3-metylpiperidino)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid.
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved den samme behandling som i fremstillingseksempel 1, med unntak av at 4-hydroksy-3-metylpiperidin ble anvendt i stedet for (R)-(+)-3-hydroksypiperidin-hydroklorid.
'H-NMR (4 00MHz, DMSO-d.) 6 ; 0 . 94 (3H, t, J= 8 . 0Hz) , 1. 59 - 2 . 03 (3H.m) , 2 .74-3.96 (5H,m) , 3.83(3H,s), 4.68(2H,d,J-5.2Hz), 7 .15 (lH.d, J-8.4Hz) , 7.43 (lH,d. J-8.0Hz) , 7,58-(lH,s).
8.23(1H,t.J-8:0Hz) , 8 . 45(1H,d,J-8.4HZ) ,
9.29(1H,S).
Fremstillingseksempel 12
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino] -1-(4-hydroksy-3,3,5,5-tetrametylpiperidino)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid.
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved den samme behandling som i fremstillingseksempel 1 med unntak av at 4-hydroksy-3,3,5,5-tetrametylpiperidin ble anvendt i stedet for (R)- (+)-3-hydroksypiperidin-hydroklorid.
lH-NMR(400MHZ, DMSO-dJ <5 ; 0.91(6H,s). 1.15(6H,s),
2.57 (lH.d.J = 12.4Hz) , 2.95{lH,s), 3.21 (2H,d.J-12.OHz) .
3.83<3H,s), 4.47(2H,d,J-5.6Hz), 7.14(1H,d,J-8.4Hz),
7 .47 (IH.d. J-8.8HZ) , 7.63(lH,s),. 8 . 2 9 (1H. d. J-8 . 4Hz) , 8.55(lH,d,J=8.4Hz) , 9.52(lH,s), 10.63(1H,br-s). Fremstillingseksempel 1 av mellomprodukt l-klor-4-{ [ (4-metoksy-3-trifluormetyl)benzyl]amino}-6-ftalazin-karbonitril
En blanding av 10 g 2-trifluormetylfenol, 17 g kaliumkarbonat, 150 ml aceton og 7,7 ml jodmetan ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble det uoppløselige stoff fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet. Den resulterende resten ble oppløst i etylacetat og vasket med vann og saltoppløsning. Den ble tørket over vannfylt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til å gi 12,15 g 2-trifluormetylanisol.
En blanding av 8,5 g 2-trifluormetylanisol og 7,0 g heksametylentetramin ble omrørt ved 90°C i 1,5 timer i 80 ml tri-fluoreddiksyre. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet. Den resulterende resten ble oppløst i etylacetat, og den ble tilsatt dråpevis til isavkjølt mettet vandig natriumbikarbonat. Etylacetatlaget ble utvunnet og vasket med saltoppløs-ning. Det ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Den resulterende rest ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 5,8 g 3-trifluormetyl-p-anisaldehyd.
En blanding av 5,8 g 3-trifluormetyl-p-anisaldehyd, 8,6 ml formamid og 13,6 ml maursyre ble omrørt ved 13 0°C i 9 timer. Etter avkjøling ble vann og etylacetat tilsatt dertil. Etylacetatlaget ble utvunnet og vasket med saltoppløsning. Det ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 3,8 g N-[4-metoksy-3-(trifluormetyl) benzyl] formamid.
3,8 g N-[4-metoksy-3-(trifluormetyl)benzyl]formamid ble oppløst i 20 ml etanol, 2 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble dietyleter tilsatt dertil, og de resulterende krystaller ble samlet ved filtrering til å gi 2,5 g 4-metoksy-3-(trifluormetyl)benzylamin-hydroklorid.
3,7 g DBU ble tilsatt til en blanding av 2,2 g 1,4-diklor-ftalazin-6-karbonitril, 2,5 g 4-metoksy-3-(trifluormetyl)-benzylamin-hydroklorid og 25 ml l-metyl-2-pyrrolidinon, og
blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,25 timer. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen som deretter ble vasket med vann og saltoppløsning. Den ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet. Den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 1,66 g av den i overskriften angitte forbindelse som en mindre polar forbindelse.
JH-NMR (4 0 0MHz, DMSO-dt) <5 ; 3.86(3H,s), 4.74 (2H,d,J-5.2Hz) ,
7.22<lH,d,J-9.6Hz) , 7.67-7.71(2H,m) , 8.20 (1H,d,J-8.4Hz) ,
8.35{lH,dd,J-8.4,1.4Hz), 8.50(1H,t.J-5,2Hz),
8.99 (lH,d,J-1.4HZ) .
På samme måte ble l-klor-4-[(3-jod-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril oppnådd fra kommersielt 2-jodanisol, 4-[(3-brom-4-metoksybenzyl)amino]-l-klor-6-ftalazinkarbonitril fra 3-brom-p-anisaldehyd, l-klor-4-[ (3-fluor-4-metoksy-benzyl) amino]-6-f talazinkarbonitril fra 3-fluor-p-anisaldehyd, og l-klor-4-[(4-metoksy-3-metylbenzyl) amino]-6-ftalazinkarbonitril fra 3-metyl-p-anisaldehyd.
Fremstillingseksempel 2 av mellomprodukt
l-klor-4-[(3-jod-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril <l>H-NMR(400MHz,DMSO-d5) 6; 3.80{3H,s), 4 . 67 (2H, d, J=5 . 2Hz ) , 6.96 (1H,d,J-8.4Hz) , 7.42(1H,dd,J-8.4.2.0Hz) , 7 . 83 (1H.d,J = 2.0Hz) , 8.18(1H, d,J-8.4Hz) ,
8.34(lH,dd.J-8.4.1.2Hz), 8.45(1H,t,J-5.2Hz),
8 .99 (1H,d,j-i.2Hz) .
Fremstillingseksempel 3 av mellomprodukt
4-[(3-brom-4-metoksybenzyl)amino]-l-klor-6-ftalazinkarbonitril
<x>H-NMR(400MHz,DMSO-dj) <5 ; 3.82(3H,s), 4 . 7 0 (2H, d, J= 5 . 2Hz) ,
7.07(1H,d,J-8.4Hz), 7.41(1H,dd,J-8.4,2.0Hz),
7.63(lH.d,J-2.0Hz), 8.20(1H,d,J-8.4Hz),
8.34(lH,dd,J-8.4.1.2HZ), 8 . 47 (1H , t, J-5 . 2Hz) ,
8.99(lH,d,J-1.2HZ).
Fremstillingseksempel 4 av mellomprodukt
l-klor-4-[(3-fluor-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril
lH-NMR (400MHz, DMSO-dt) <5 ; 3.81(3H,s), 4 . 70 (2H, d, J-5 . 4Hz) ,
7.11 (1H,t,J-8.8HZ) , 7.19(lH,d,J-8.8Hz) ,
7.2 6(lH,dd,J-12.8.2.0HZ), 8.2 0(1H,d,J-8.4Hz),
8.35(lH,dd,J-8.4,0.8Hz), 8.46<1H,t,J-5.4Hz),
9.01(lH,d,J-0.8HZ).
Fremstillingseksempel 5 av mellomprodukt
l-klor-4-[(3-cyano-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril
En blanding av 20 g 4-metoksybenzylklorid, 2 6 g ftalamid-kalium og 100 ml dimetylformamid ble omrørt ved 50°C i 5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen helt i isvann og de resulterende presipitater ble samlet ved filtrering. Disse ble vasket med vann og tørket til å gi 31 g N-(4-metoksybenzyl)ftalimid. 18 g heksametylentetramin ble tilsatt litt etter litt til en blanding av 31 g N-(4-metoksybenzyl)ftalimid og 100 ml tri-fluoreddiksyre, omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til 0°C, og vann ble tilsatt dertil. Kaliumkarbonat ble tilsatt dertil og de resulterende krystaller ble samlet ved filtrering. Krystallene ble tørket til å gi 20 g N-(3-formyl-4-metoksybenzyl)ftalimid.
5,2 g hydroksylamin-hydroklorid, 12,2 g natriumacetat og 50 ml vann ble tilsatt til en blanding av 20 g N-(3-formyl-4-metoksybenzyl)ftalimid og 200 ml tetrahydrofuran, og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den ble omrørt ved 60°C i 1 time og deretter inndampet. Vann ble tilsatt til den resterende resten og det uoppløselige stoff ble samlet ved filtrering. Dette ble vasket med dietyleter til å gi 2 g N-(3-hydroksyimino-4-metoksybenzyl)ftalimid.
6,7 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt til en blanding av 20 g N-(3-hydroksyimino-4-metoksybenzyl)ftalimid og 200 ml xylen, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 10 timer. Den ble returnert til romtemperatur og de resulterende krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med xylen til å gi 15 g N-(3-cyano-4-metoksybenzyl)ftalimid.
3,9 g hydrazinmohohydrat ble tilsatt til en blanding av 15 g N-(3-cyano-4-metoksybenzyl)ftalimid og 200 ml etanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble det uoppløselige stoff fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet, l N vandig natriumhydroksyd ble tilsatt til den resulterende resten som deretter ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket over vannfritt
magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet til å gi 8,0 g 3-cyano-4-metoksybenzylamin.
1, 4-diklorftalazin-6-karbonitril og 3-cyano-4-metoksybenzyl-amin ble omrørt ved romtemperatur i 1-metyl-2-pyrrolidinon i nærvær av DBU, hvorved det ble oppnådd l-klor-4-[{3-cyano-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril som et mindre polart produkt.
<1>H-NMR(400MHz.DMSO-ds) <5 ; 3.87(3H,s), 4 . 7 0 <2H, d, J-5 . 6Hz) ,
7.20 (1H,d,J-8.4Hz) , 7.70(1H,dd,J = 2.4,8.4Hz) ,
7.75 (lH.d,J-2.4HZ) , 8.19(1H,d,J-8.4Hz) ,
8.34(lH,dd,J-1.2,8.4Hz), 8.48(1H,t,J-5.6Hz). 8.97(lH,s).
Fremstillingseksempel 6 av mellomprodukt
l-klor-4-[(3-etyl-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril
3,99 g kalium-t-butoksyd ble tilsatt til 80 ml oppløsning av 12,7 g metyltrifenylfosfoniumbromid i tetrahydrofuran ved 0°C, 7 g N-(3-formyl-4-metoksybenzyl)ftalimid ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert gjennom Celite, og deretter inndampet. Den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 2,75 g N-(4-metoksy-3-vinylbenzyl)ftalimid.
2,75 g N-(4-metoksy-3-vinylbenzyl)ftalimid ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran, 0,1 g 10 % Pd-C ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 40 minutter i en hydrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert gjennom Celite, og filtratet ble inndampet. Den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 2,55 g N-(3-etyl-4-metoksybenzyl)ftalimid.
0,84 ml hydrazinmonohydrat ble tilsatt til en blanding av 2,55 g N-(3-etyl-4-metoksybenzyl)ftalimid og 60 ml etanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i l time. Etter
avkjøling ble den inndampet, og 2 N vandig natriumhydroksyd ble tilsatt til den resulterende resten som deretter ble ekstrahert med difluormetan. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet, etylacetat ble tilsatt dertil og deretter ble det uoppløselige stoff filtrert. 4 N saltsyre (oppløsning i etylacetat) ble tilsatt dertil, og de resulterende krystaller ble samlet til å gi 1,75 g 3-etyl-4-metoksybenzylamin-hydroklorid.
l,4-diklorftalazin-6-karbonitril og 3-etyl-4-metoksybenzyl-amin-hydroklorid ble omrørt ved romtemperatur i l-metyl-2-pyrrolidinon i nærvær av DBU, hvorved det ble oppnådd 1-klor-4-t(3-etyl-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazin-karbonitril som en mindre polar forbindelse.
1H-NMR(400MHz, CDC1,) <5 ; 1 . 14 (3H, t, J = 7 . 5Hz) ,
2.60(2H,q,J=7.5Hz), 3.81(3H,s), 4.84(2H,s),
6.8 0(lH,d,J-8.2Hz), 7.2 5(1H,d,J=2.0Hz),
7.30(lH,dd,J-2.0,8.2KZ), 8.06(1H,d,J-9.0Hz),
8.27(lH,d,J-9.0HZ), 8.42(lH,m).
Fremstillingseksempel 7 av mellomprodukt
l-klor-4-[(3-klor-4-metylbenzyl)amino]-6-ftalazin-karbonitril
15 ml oppløsning av 2;0 g 3-klor-4-metylbenzonitril i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til 40 ml oppløsning av 453 ml litiumaluminiutnhydrid i tetrahydrofuran i en nitrogenatmosfære. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og 10 min. Blandingen ble isavkjølt og 0,45 ml vann, 0,45 ml 15 % vandig natriumhydroksyd og 1,35 ml vann ble tilsatt dråpevis slik at oppløsningen ble holdt ved 10°C eller lavere. Oppløsningen ble filtrert gjennom Celite, og det resulterende filtrat ble tørket ved tilsetning av vannfritt natriumsulfat. Det ble filtrert gjennom en silikagel i NH-form, og filtratet ble inndampet til å gi 1,74 g 3-klor-4-metylbenzylamin. 1,4-diklorftalazin-6-karbonitril og 3-klor-4-metylbenzylamin ble omrørt ved romtemperatur i l-metyl-2-pyrrolidinon i nærvær av DBU, hvorved den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd som en mindre polar forbindelse. 1H-NMR(400MHz,DMSO-dJ <5 ; 2.29(3H.s), 4.73 (2H,d,J-5.2Hz) 7.28-7.32(2H,m), 7.45(1H,d,J=0.8Hz), 8.20(1H,dd,J=8.4,0.4Hz), 8.34(lH,d,J=8.4,1.6Hz), 8.52(1H,t,J-5.2Hz), 9.00(lH,m). Fremstillingseksempel 8 av mellomprodukt l-klor-4-[(4-klor-3-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazin-karbonitril 4-klor-3-metoksybenzylaminbenzylamin-hydroklorid syntetisert i samsvar med metoden beskrevet i WO 9518097 og 1,4-diklor-ftalazin-6-karbonitril ble omrørt ved romtemperatur i l-metyl-2-pyrrolidinon i nærvær av DBU, hvorved det ble oppnådd l-klor-4-[(4-klor-3-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazin-karbonitril som et mindre polart produkt. *H-NMR (4 00MHz, DMSO - dt) <5 ; 3.86{3H,9), 4 . 7 6 (2H, d, J-5 . 5Hz) , 4.74tlH,d,J-4.2Hz), 6.99(1H,dd.J-l.8,8.1Hz), 7.22(lH.d.J-1.8HZ), 7.35(1H,d,J-8.lHz), 8.2i(1H.d,J-8.6Hz), 8.36 (1H,d,J-8.6Hz) , 8.52(1H,t,J-5.5Hz) , 9 . 03 (1H,s) . Fremstillingseksempel 9 av mellomprodukt l-klor-4-[(3,4-diklorbenzyl)amino]-6-ftalazin-karbonitril 1H-NMR (400MHz, DMSO-dt) 5 ; 4.76 (2H, d, J-5 . 4Hz) ,
7.40(1H,dd,J-8.4,1.8Hz), 7.58(1H,d,J-8.4Hz),
7.68(lH,d,J-1.8HZ), 8.21(1H,dd,J-8.4,0.4Hz),
8.3 6 (1H,dd,J-8.4,1.6Hz), 8.57(1H,t,J-5.4Hz) ,
_ 8.99 (lH,d,J-1.6Hz)
Fremstillingseksempel 10 av mellomprodukt
Benzyl- 4 - fluor-4 -hydroksymetyl-1-piperidinkarboksylat
51,1 g metyltolufenylfosfoniumbromid ble tilsatt til en blanding av 16,1 g tert-butoksykalium og 500 ml tetrahydrofuran, og deretter omrørt i l time og 20 minutter ved romtemperatur. 16,1 g benzyl-4-okso-piperidinkarboksylat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer og 40 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet, dietyleter ble tilsatt, og deretter filtrert gjennom Celite. Filtratet ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet, og den resulterende resten ble underkastet silikagel/kolonnekromatografi til å gi 25,5 g benzyl-4-metylen-l-piperidinkarboksylat.
14,7 g benzyl-4-metylen-l-piperidinkarboksylat ble oppløst i 3 00 ml metanol, 2 0,4 g ftalsyre-monopersyremagnesiumsalt og 13,3 g natriumbikarbonat ble tilsatt, og blandingen ble
omrørt ved romtemperatur i 7,5 timer. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet. Etylacetat ble tilsatt til den resulterende resten som deretter ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet og deretter underkastet silikagel-kolonnekromatograf i til å gi 11,3 g benzyl-l-oksa-6-aza-spiro[2,5]oktan-6-karboksylat.
En blanding av 5 ml hydrogenfluoridpyridin og 20 ml metylenklorid ble avkjølt, og 10 ml oppløsning av 4,95 g benzyl-1-oksa-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksylat i metylenklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 25 minutter slik at temperaturen i blandingen var 0°C eller lavere. Blandingen ble omrørt i 35 minutter under isavkjøling. Reaksjonsoppløsningen ble helt i en blanding av mettet natriumbikarbonat og is. Det organiske laget ble utvunnet, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og deretter underkastet silikagel-kolonnekromatografi til å gi 2,84 g av den i overskriften angitte forbindelse.
Fremstillingseksempel 11 av mellomprodukt
Tert-butyl-4-hydroksy-4-(lH-l-imidazolylmetyl)-1-piperidin-
karboksylat
13,5 g tert-butyl-4-metylen-1-piperidinkarboksylat ble oppløst i 300 ml metanol, og 28,3 g ftalsyre-monopersyremagnesiumsalt og 8,82 g natriumbikarbonat ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ett døgn. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert gjennom Celite og det resulterende filtrat ble inndampet. Etylacetat ble tilsatt til den resulterende resten som deretter ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet og underkastet silikagel-kolonnekromatografi til å gi 12,2 g tert-butyl-1-oksa-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksylat.
4,25 g tert-butyl-l-oksa-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksylat ble oppløst i 30 ml dimetylformamid, 5,38 g natriumimidazol ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 60°C i 3 timer og 4 0 minutter. Etter avkjøling ble etylacetat tilsatt til reaksjonsoppløsningen og den ble vasket med vann 3 ganger og deretter med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesium-sulf at og filtrert. Filtratet ble inndampet og underkastet silikagel-kolonnekromatografi til å gi 4,93 g tert-butyl-4-hydroksy-4-(lH-l-imidazolylmetyl)-1-piperidinkarboksylat.
Fremstillingseksempel 12 av mellomprodukt
Tert-butyl-4-hydroksy-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1-piperidinkarboksylat
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved anvendelse av l,2,4-triazolnatrium i stedet for imidazol-natrium i fremstillingseksempel 11 av mellomprodukt.
Fremstillingseksempel 13 av mellomprodukt
Benzyl-4 - fluormetyl-4-hydroksy-1-piperidinkarboksylat
3,2 g kaliumhydrogenfluorid og 610 mg tetra-n-butylammonium-dihydrogentrifluorid ble tilsatt til 5 g benzyl-l-oksa-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboksylat, og dette ble omrørt ved 12 0°C i 7 timer. Etter avkjøling ble metylenklorid tilsatt og dette ble filtrert gjennom Celite. Filtratet ble inndampet og den resulterende resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi til å gi 4,7 g av den i overskriften angitte forbindelse.
Fremstillingseksempel 14 av mellomprodukt
4-hydroksy-4-piperidinkarboksamid-hydroklorid
En blandet oppløsning av 18 ml konsentrert svovelsyre og 1,8 ml vann ble avkjølt til 0°C, og 5 g l-benzyl-4-hydroksy-4-piperidinkarbonitril-hydroklorid ble tilsatt litt etter litt. En blandet oppløsning av 25 ml konsentrert svovelsyre og 2,5 ml vann ble tilsatt, og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den ble plassert over natten i en fryser. Reaksjonsoppløs-ningen ble helt på is, og 47 g natriumhydroksyd ble tilsatt litt etter litt. Den ble ekstrahert 3 ganger med et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran og etylacetat (1:1). Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet og underkastet silikagel-kolonnekromatografi til å gi 3,19 g l-benzyl-4-hydroksy-4-piperidinkarboksamid.
3,19 g l-benzyl-4-hydroksy-4-piperidinkarboksamid ble oppløst i 150 ml metanol, og 1,5 g 20 % vannfritt palladiumhydroksyd
ble tilsatt. Blandingen ble rystet i 4 timer i en hydrogenatmosfære ved 4 atmosfærers trykk. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert gjennom Celite, og 5 ml 4 N HCl-dioksan ble tilsatt til filtratet som deretter ble inndampet. Den resulterende krystallinske resten ble vasket med diisopropyleter og samlet ved filtrering til å gi 1,96 g av den i overskriften angitte forbindelse.
Fremstillingseksempel 15 av mellomprodukt
N-(3-klor-4-metoksybenzyl)-N-[4-klor-7-{1H-1-pyrazolyl)-1-ftaladinyl]amin
110 ml tionylklorid ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 min. til en blanding av 100 g 4-fluorftalsyreanhydrid og 1500 ml metanol. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer og inndampet. Isvann ble tilsatt til den resulterende resten som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesium-sulf at og filtrert. Filtratet ble inndampet til å gi 125 g dimetyl-4-fluorftalat. 2 6 g oljeaktig natrimhydrid ble tilsatt i løpet av 40 minutter til 200 ml oppløsning av 44 g pyrazol i l-metyl-2-pyrrolidinon. 125 g dimetyl-4-fluorftalat ble tilsatt i løpet av 3 0 minutter og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til 0°C og tilsatt til isvann. Den ble ekstrahert med etylacetat, og vasket med mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning. Den ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet, og dietyleter ble tilsatt til den resulterende krystallinske resten som deretter ble samlet ved filtrering til å gi 77 g dimetyl-4-(lH-l-pyrazolyl)ftalat.
22 ml hydrazinmonohydrat ble tilsatt til en blanding av
77 g dimetyl-4-(lH-l-pyrazolyl)ftalat og 500 ml etanol, og oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Etter avkjøling ble de resulterende presipitater samlet ved filtrering til å gi 3 6 g 6-(1H-1-pyrazolyl)-1,4 - ftalazindion.
15 ml diisopropyletylamid ble tilsatt til en blanding av 5,0
g 6-(lH-l-pyrazolyl)-1,4-ftalazindion og 20 ml fosforoksyklorid, og blandingen ble omrørt ved 110°C i 0,5 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt ved 0°C, etylacetat ble tilsatt, og videre ble is og vann tilsatt litt etter litt. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved 0°C i 0,5 time, og det uoppløselige stoff ble fjernet ved filtrering. Etylacetatlaget ble utvunnet, vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet, og etylacetat ble tilsatt til den resulterende krystallinske resten som deretter ble samlet ved filtrering til å gi 3,8 g 1,4-diklor-6-(1H-1-pyrazolyl)ftalazin. 14 ml DBU ble tilsatt til en blanding av 8 g 1,4-diklor-6-(lH-l-pyrazolyl)ftalazin, 9,5 g 3-klor-4-metoksybenzylamin-hydroklorid og 3 0 ml l-metyl-2-pyrrolidinon, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den ble ytterligere omrørt ved 6 0°C i 3 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt ved 0°C, etylacetat ble tilsatt, etterfulgt av vasking med vann og saltoppløsning. Den ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert , og filtratet ble inndampet. Den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromato-graf i hvorved det ble oppnådd 2,6 g av den i overskriften angitte forbindelse som en mindre polar forbindelse.
1H-NMR (4 00MHz , DMSO-dt) <5 ; 3.80(3H,s), 4.68(2H,d,J-6.0Hz),
6.70(1H,t,J-2.0Hz), 7.09(lH,d,J-8.8Hz), 7.35(1H,dd,J-2.0,8.4Hz),
7.47(lH,d,J-2.0Hz), 7.91(1H,d.J-2.0Hz). 8.18(1H,d,J-9.2Hz),
8.32(1H,t,J-5.6Hz), 8.50(1H,dd,J-2.0,8.8Hz), 8.68(1H,d,J-2,4Hz). 8.78(lH.d,J-2.0Hz).
Fremstillingseksempel 16 av mellomprodukt
N-(3-klor-4-metoksybenzyl)-N-[4-klor-7-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1-ftalazinyl]amin
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd på samme måte som i eksempel 15 med unntak av at l,2,3-triazol ble anvendt i stedet for pyrazol.
XH-NMR (400MHz,CD3OD) <5 ; 3.82{3H,s), 4.72{2H,s),
6.97(lH.d,J-8.4Hz), 7.34(1H,dd,J-l.6,8.4Hz),
7.44(lH.d,J-l.6Hz). 7.99(1H,d,J-1.2HZ) , 8.34 (1H,d,J-8.BHz) .
8.52(1H,dd,J-l.6,8.8Hz) , 8 . 72 (1H,d,J = 1.2Hz) , 8.81(1H,d,J-2Hz ) .
Fremstillingseksempel 17 av mellomprodukt
6-brom-l-klor-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]ftalazin
96,9 ml hydrazinmonohydrat ble tilsatt til en blanding av 20 g 4-bromftalsyreanhydrid og 4 00 ml etanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Etter avkjøling ble de resulterende presipitater samlet ved filtrering til å gi 28 g 6-brom-1,4-ftalazindion. 15 ml diisopropyletylamid ble tilsatt til en blanding av 6,8 g 6-brom-1,4-ftalazindion og 15 ml fosforoksyklorid, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløsningen helt i isvann, omrørt godt og ekstrahert med metylenklorid. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet og den resulterende resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi til å gi 4,3 g 6-brom-l,4-diklorftalazin.
5,2 ml DBU ble tilsatt til en blanding av 3,8 g 6-brom-1,4-diklorftalazin, 3,5 g 3-klor-4-metoksybenzylamin-hydroklorid og 3 0 ml l-metyl-2-pyrrolidinon, og blandingen ble omrørt ved 100°C i 3 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt til
reaksjonsoppløsningen som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning. Det ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og filtratet ble inndampet. Den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 1,8 g av den i overskriften angitte forbindelse som en mindre polar forbindelse.
Fremstillingseksempel 18 av mellomprodukt
l-(l,l-dimetyl-2-propynyl)-4-piperidinol
24 mg kuproklorid og 15 mg kobberpulver ble tilsatt til en blandet oppløsning av 5 ml oppløsning av 7,3 g 4-hydroksypiperidin i dietyleter (5 ml) og vann (2,5 ml) i en nitrogenatmosfære. Blandingen ble isavkjølt, og 2,5 ml oppløsning av 2,7 ml 3-klor-3-metyl-l-butyn i dietyleter ble tilsatt dråpevis ved en temperatur i blandingen på 17 til 22°C. Deretter ble den omrørt ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt og den resulterende blandingen ble ekstrahert med dietyleter 5 ganger. De organiske lagene ble kombinert, og tørket over kaliumkarbonat og deretter over kaliumhydroksyd og filtrert. Filtratet ble konsentrert ved normalt trykk. De resulterende krystallinske rester ble samlet ved filtrering ved tilsetning av etylacetat/heksan til å gi 2,54 g av den i overskriften angitte forbindelse.
Fremstillingseksempel 19 av mellomprodukt
1-(1,l-dimetyl-2-propynyl)pyrrolidin
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd fra pyrrolidin og 3-klor-3-metyl-l-butyn på samme måte som i fremstillingseksempel 18 av mellomprodukt.
Fremstillingseksempel 20 av mellomprodukt
(2R)-l-oksa-8-azaspiro[4,5]deka-2-ylmetanol
105,5 g (5S)-5-(hydroksymetyl)tetrahydro-2-furanon ble opp-løst i 1,2 1 pyridin og 380 g tritylklorid ble tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt ved 80°C over natten.
Etter at reaksjonen var fullført ble blandingen avkjølt, vann ble tilsatt, blandingen ble ekstrahert med etylacetat og deretter vasket med saltoppløsning. Løsningsmidlet ble fjernet og den resulterende resten ble oppløst i 300 ml kloroform, og etter, at 600 ml silikagel var tilsatt ble løsningsmidlet fjernet. Den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 149,3 g (5S)-5-[(trityloksy)metyl]tetrahydro-2-furanon.
26,9 g (5S)-5-[(trityloksy)metyl]tetrahydro-2-furanon ble oppløst i 200 ml THF, 300 ml oppløsning av 1 M vinyl-magnesiumbromid i THF ble tilsatt i romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 1,5 timer under oppvarming og tilbakeløp. Etter at reaksjonen var fullført ble mettet vandig ammoniumklorid tilsatt under isavkjøling, ekstrahert med etylacetat og deretter vasket 2 ganger med saltopp-løsning. Løsningsmidlet ble fjernet og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 13,0 g (2S)-l-(trityloksy)-5-vinyl-6-hepten-2,5-diol.
13,0 g (2S)-1-(trityloksy)-5-vinyl-6-hepten-2,5-diol og 57,2 g toluensulfonylklorid ble oppløst i 200 ml pyridin, og omrørt ved 8 0°C over natten. Etter at reaksjonen var full-ført ble vann tilsatt, og dette ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Etter ekstrahering 2 ganger med etylacetat ble det utført vasking med saltoppløsning og tørking over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet og den resulterende resten ble oppløst i toluen. Etter at løsnings-midlet igjen var fjernet ble den resulterende resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 5,88 g (5R)-5-t(trityloksy)metyl]-2,2-divinyltetrahydrofuran.
4,68 g (5R)-5-[(trityloksy)metyl]-2,2-divinyltetrahydrofuran, 100 ml 0,5 M 9-BBN og 6,1 g 9-BBN dimer ble suspendert i 100 ml THF, og omrørt i 30 timer under oppvarming og tilbakeløp. Etter avkjøling ble 50 ml 30 % hydrogenperoksyd og 50 ml 3 N natriumhydroksyd tilsatt under isavkjøling, og omrørt ved
50°C i 20 timer. Etter at reaksjonen var fullført ble reak-sjonsoppløsningen returnert til romtemperatur, ekstrahert med
etylacetat, vasket med saltoppløsning og tørket over magne-siumsulf at. Løsningsmidlet ble fjernet, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 2,68 g 2-(5R)-2-(2-hydroksyetyl)-5-[(trityloksy)metyl] tetra-hydro-2-furanyl-1-etanol.
2,68 g 2-(5R)-2-(2-hydroksyetyl)-5-[(trityloksy)metyl]-tetrahydro-2-furanyl-l-etanol og 12 ml pyridin ble oppløst i 30 ml diklormetan, og 11,82 g toluensulfonylklorid ble tilsatt under isavkjøling og omrørt i 2,5 timer. Etter at reaksjonen var fullført ble 30 ml pyridin tilsatt, og blandingen ble deretter konsentrert. Etter at pyridin og vann var tilsatt igjen under isavkjøling, ble blandingen omrørt i 15 minutter. Den ble ekstrahert med metylacetat, vasket méd saltoppløsning og deréttér førkét over magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble avdestillert, toluen ble tilsatt, løsningsmidlet ble avdestillert igjen, og deretter ble den resulterende resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 4,17 g 2-(5R)-2-[2-[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksy-etyl] - 5-[(trityloksy)metyl]tetrahydro-2-furanyletyl-4-metyl-1-benzensulfonat.
4,17 g 2-(5R)-2-[2-[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksyetyl]-5-[(trityloksy)metyl]tetrahydro-2-furanyletyl-4-metyl-l-benzensulfonat og 5,36 g benzylamin ble oppløst i 80 ml DMF, og omrørt ved 110°C i 11,5 timer. Etter at reaksjonen var fullført ble vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat og vasket to ganger med saltoppløsning og mettet vandig natriumbikarbonat. Etter at den var tørket over magnesiumsulfat ble løsningsmidlet fjernet, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 2,1 g (2R)-8-benzyl-2-[(trityloksy)metyl]-l-oksa-8-azaspiro[4,5]dekan.
2,10 g (2R)-8-benzyl-2-[(trityloksy)metyl]-l-oksa-8-azaspiro-[4,5] dekan ble oppløst i 20 ml THF, 8 ml 4 N saltsyre i 1,4-dioksan ble tilsatt under isavkjøling og blandingen ble deretter omrørt i 1 time. Etter at reaksjonen var fullført ble vann og mettet vandig natriumbikarbonat tilsatt, blandingen
ble ekstrahert 2 ganger med etylacetat, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltoppløsning, og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekro-matograf i til å gi 1,03 g [(2R)-8-benzyl-l-oksa-8-azaspiro-[4,5]deka-2-yl]metanol.
1,03 g [(2R)-8-benzyl-l-oksa-8-azaspiro[4,5]deka-2-yl]metanol og 0,45 g 10 % palladium-karbon ble suspendert i 30 ml etanol, og omrørt ved romtemperatur i 18 timer i en hydrogenatmosfære ved 1 atmosfæres trykk. Det uoppløselige stoff ble fjernet ved filtrering, løsningsmidlet ble fjernet, og tørking gav 0,76 g av den i overskriften angitte forbindelse.
Fremstillingseksempel 21 av mellomprodukt
800 ml oppløsning av 25,0 g tert-butyl 4-okso-l-piperidin-karboksylat i dietyleter ble avkjølt i is/metanol, og 13 8 ml oppløsning av allylmagnesiumbromid (1 M i dietyleter) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og 10 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble helt i en blanding av mettet vandig ammoniumklorid og is. Dietyleterlaget ble utvunnet og vasket med saltoppløsning. Det ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 15,9 g tert-butyl 4-allyl-4-hydroksy-1-piperidinkarboksylat.
9,83 g tert-butyl-4-allyl-4-hydroksy-l-piperidinkarboksylat ble oppløst i 60 ml tetrahydrofuran/vann (9:1), en oppløsning (2,5 vekt%, 2 ml) osmiumtetraoksyd i tert-butylalkolhol og 6, 68 g N-metylmorfolin-N-oksyd ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet og den resulterende resten ble delt i etylacetat og vann, vasket med saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet avdampet, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat/metanol) til å gi 9,11 g tert-butyl-4-(2,3-dihydroksypropyl)-4-hydroksy-1-piperidinkarboksylat.
9,11 g tert-butyl-4-(2,3-dihydroksypropyl)-4-hydroksy-1-piperidinkarboksylat ble opplast i 40 ml pyridin, 10,0 g klortrifenylmetan ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsoppløsningen ble delt i etylacetat og vann, vasket med 2 N saltsyre, vann, mettet vandig natriumbikarbonat og saltoppløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet avdampet, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetat) til å gi 10,3 g tert-butyl-4-[3-(tert-butoksy)-2-hydroksypropyl]-4-hydroksy-1-piperidinkarboksylat.
2,59 g tert-butyl-4-[3-(tert-butoksy)-2-hydroksypropyl]-4-hydroksy-l-piperidinkarboksylat ble oppløst i 10 ml dimetylformamid, 4 00 mg natriumhydrid og 823 mg benzylklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble helt i isvann, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og saltoppløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet avdampet, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetat) til å gi 2,66 g tert-butyl-4-[2-(benzyloksy)-3-(tert-butoksy) propyl]-4-hydroksy-i-piperidinkarboksylat.
2,36 g tert-butyl-4-[2-(benzyloksy)-3-(tert-butoksy)propyl]-4-hydroksy-l-piperidinkarboksylat ble oppløst i 40 ml aceto-nitril, 426 mg ceriumammoniumnitrat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Silikagel ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, og den ble deretter inndampet. Den ble renset ved hjelp av adsorberende silikagel fylt i en ikke-adsorberende silikagelkolonne med heksan-etylacetat til å gi 547 mg tert-butyl-4-[2-(benzyl-oksy) -3-hydroksypropyl]-4-hydroksy-1-piperidinkarboksylat.
4,81 g tert-butyl-4-[2-(benzyloksy)-3-hydroksypropyl] -4-hydroksy-1-piperidinkarboksylat ble oppløst i 20 ml pyridin, 2,76 g tosylklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Videre ble 1,00 g tosylklorid tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30
minutter og ved 50°C i 35 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble delt i etylacetat og vann, vasket med l N saltsyre, mettet vandig natriumbikarbonat og saltoppløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet avdampet og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan/etylacetat) til å gi 3,72 g tert-butyl-3-(benzyloksy)-l-oksa-8-azaspiro[4, 5] dekan-8-karboksylat.
6,47 g tert-butyl-3-(benzyloksy)-l-oksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboksylat ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran, 1,3 g palladium-karbon ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten i en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra reaksjonsoppløsningen, 1,3 g palladium-karbon ble tilsatt," og oppløsningen ble omrørt over natten i en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra reaksjonsoppløs-ningen, 2,6 g palladium-karbon ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt over natten i en hydrogenatmosfære ved 4,2 atmosfærers trykk. Katalysatoren ble filtrert fra reaksjonsopp-løsningen, løsningsmidlet ble avdampet og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (etylacetat /metanol) til å gi 4,27 g tert-butyl-3-hydroksy-1-oksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboksylat.
Fremstillingseksempel 22 av mellomprodukt
(anti)-3-oksa-9-azabicyklo[3,3,1]nonan-7-ol-hydroklorid 2,0 g aluminiumlitiumklorid ble suspendert i 200 ml tetrahydrofuran, og en oppløsning av 14,17 g 9-metyl-3-oksa-9-azabicyklo[3,3,l]nonan-7-on oppløst i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis under isavkjøling. Etter omrøring i 35 minutter ble 2,0 ml vann, 2,0 ml 15 % vandig natriumhydroksyd og 6,0 ml vann tilsatt til reaksjonsoppløsningen i rekke-følge, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Reak-sjonsoppløsningen ble filtrert og løsningsmidlet ble avdampet. Den resulterende resten ble oppløst i etylacetat og filtrert gjennom alumina. Løsningsmidlet ble avdampet til å gi 10,00 g (anti)-9-metyl-3-oksa-9-azabicyklo-[3,3,1]nonan-7-ol som en gul voks.
10,00 g (anti)-9-metyl-3-ok.sa-9-azabicyk.lo- [3 , 3 ,1] nonan-7-ol ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran, 10,7 ml trietylamin,
7,2 ml eddiksyreanhydrid og 0,77 g 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 15°C over natten. Reak-sjonsoppløsningen ble inndampet og den resulterende resten ble oppløst i etylacetat og filtrert gjennom alumina. Filtratet ble konsentrert og renset ved alumina-kolonnekromatografi (løsningsmiddel; n-heksan/etylacetat) til å gi 8,68 g (anti)-3-oksa-9-azabicyklo-[3,3,1]nonan-7-yl-acetat som en blekgul olje.
8,68 g (anti)-3-oksa-9-azabicyklo-[3,3,1]nonan-7-yl-acetat ble oppløst i 40 ml 1,2-dikloretan, og 7,0 ml vinylklorformiat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i "30 minutter og deretter oppvarmet under tilbakeløp i to timer og 35 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet og renset ved silikagel-kolonnekromatografi (løsningsmiddel; n-heksan/etylacetat) til å gi 8,96 g (anti)-3-oksa-9-vinyloksy-karbonyl-9-azabicyklo[3,3,1]nonan-7-yl-acetat som en blekgul ol je.
8,96 g (anti)-3-oksa-9-vinyloksykarbonyl-9-azabicyklo[3,3,1]-nonan-7-yl-acetat ble oppløst i 45 ml metanol, og 3 0 ml vann og 7,3 g kaliumkarbonat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og 3 0 minutter, og ytterligere omrørt ved 50°C i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet, og deretter ble saltoppløsning tilsatt og det ble utført ekstrahering med etylacetat. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat ble løsningsmidlet avdampet, hvorved det ble oppnådd 7,37 g (anti)-3-oksa-9-vinyloksy-karbonyl-9-azabicyklo[3,3,l]nonan-7-ol som en blekgul olje.
17 ml 4 N hydrogenklorid i dioksan ble tilsatt til 7,37 g
(anti)-3-oksa-9-vinyloksykarbonyl-9-azabicyklo[3,3,1]nonan-7-ol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter.
40 ml etanol ble tilsatt til resksjonsoppløsningen, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Løsnings-midlet ble avdampet, etylacetat ble tilsatt til den resulterende resten, og de resulterende presipitater ble samlet ved filtrering hvorved det ble oppnådd 5,55 g av den i overskriften angitte forbindelse som hvite nåler.
Fremstillingseksempel 23 av mellomprodukt
(syn)-3-azabicyklo- [3,2,1]oktan-8-ol-hydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd fra 3-metyl-3-azabicyklo[3,2,1]oktan-8-on på samme måte som i fremstillingseksempel 22 av mellomprodukt.
Fremstillingseksempel 24 av mellomprodukt
(anti)-3-oksa-7-azbicyklo[3,3,1]nonan-9-ol-hydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd fra 7-metyl-3-oksa-7-azabicyklo[3,3,1]nonan-9-on på samme måte som i fremstillingseksempel 22 av mellomprodukt.
Fremstillingseksempel 25 av mellomprodukt
(anti)-9-azabicyklo[3,3,1]nonan-3-ol-hydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd fra 9-metyl-9-azabicyklo[3,3,1]nonan-3-on på samme måte som i fremstillingseksempel 22 av mellomprodukt.
Fremstillingseksempel 26 av mellomprodukt
(ekso)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-ol-hydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd etter acetylering fra (ekso)-8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1] oktan-3-ol på samme måte som i fremstillingseksempel 22 av mellomprodukt .
Fremstillingseksempel 27 av mellomprodukt
(endo)-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-ol-hydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd etter acetylering fra (endo)-8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-ol på samme måte som i fremstillingseksempel 22 av mellomprodukt .
Fremstillingseksempel 28 av mellomprodukt
(anti)-3-azabicyklo[3,3,1]nonan-9-ol-hydroklorid
1,0 g aluminiumlitiumhydrid ble suspendert i 100 ml tetrahydrofuran, og en oppløsning av 7,00 g 3-metyl-3-azabicyklo[3,3,1]oktan-9-on oppløst i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis under isavkjøling. Etter omrøring i 50 minutter ble 1,0 ml vann, 1,0 ml 15 % vandig natriumhydroksyd og 3,0 ml vann tilsatt til reaksjonsoppløsningen i rekke-følge, og omrørt ved romtemperatur. Etter filtrering av reaksjonsoppløsningen ble løsningsmidlet avdampet, hvorved det ble oppnådd 7,0 8 g blekgul olje. Oljen ble oppløst i 90 ml tetrahydrofuran, 9,55 ml trietylamin ble tilsatt og deretter ble blandingen omrørt under isavkjøling. 6,46 ml eddiksyreanhydrid og 0,56 g 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Omtrent 2 0 ml metanol ble tilsatt, og deretter ble reak-sjonsoppløsningen inndampet. Et vandig kaliumkarbonat ble tilsatt til resten som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og salt-oppløsning, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (løsningsmiddel; n-heksan/etylacetat) til å gi 3,33 g(anti)-3-metyl-3-azabi-cyklo [3 , 3 , 1] -nonan- 9-yl-acetat (en fargeløs olje) som en mindre polar forbindelse. Videre ble 2,06 g (syn)-3-metyl-3-azabicyklo[3,3,1]-nonan-9-yl-acetat (en blekoransje olje) oppnådd som en mer polar forbindelse.
2,06 g (anti)-3-metyl-3-azabicyklo[3,3,1]nonan-9-yl-acetat ble oppløst i 10 ml 1,2-dikloretan, 2,07 ml vinylklorformiat ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 50 minutter. Deretter ble den oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer og 2 5 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet og vann ble tilsatt til resten som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med IN saltsyre, mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet til å gi 2,51 g (anti)-3-vinyloksykarbonyl-3-azabicyklo[3,3,1]-nonan-9-yl-acetat som en blekoransje olje.
4,02 g (anti)-3-vinyloksykarbonyl-3-azabicyklo[3,3,1]nonan-9-yl-acetat ble opplest i 36 ml etanol, 18 ml IN vandig natriumhydroksyd ble tilsatt, og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time og 50 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet og vann ble tilsatt til den resulterende resten som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann, mettet vandig natriumbikarbonat og saltoppløsning, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet, og deretter ble den resulterende resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi (løsnings-middel; n-heksan/etylacetat) til å gi 3,09 g (anti)-3-vinyl-oksykarbonyl-3-azabicyklo[3,3,1]nonan-9-ol som en fin gul olje. 7 ml oppløsning a 4 N hydrogenklorid/dioksan ble tilsatt til 3,09 g (anti)-3-vinyloksykarbonyl-3-azabicyklo[3,3,1]nonan-9-ol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 50 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet, og 3 0 ml etanol ble tilsatt til den resulterende resten som deretter ble oppvarmet under tilbakeløp i 50 minutter. Løsningsmidlet ble avdampet, og deretter ble etylacetat tilsatt til den resulterende resten. De resulterende presipitater ble samlet ved filtrering til å gi 2,41 g av den i overskriften angitte forbindelse som et fint melkehvitt pulver.
Fremstillingseksempel 29 av mellomprodukt
(syn)-3-azabicyklo[3,3,1]nonan-9-ol-syresalt
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd fra (syn)-3-metyl-3-azabicyklo [-3 , 3,1] nonan-9-yl-acetat på samme måte som i fremstillingseksempel 28 av mellomprodukt.
Fremstillingseksempel 30 av mellomprodukt
(anti)-2-(3-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl)-1-etanol-hydroklorid 1,0 g aluminiumlitiumhydrid ble suspendert i 30 ml tetrahydrofuran, og 25 ml suspensjon av 3,24 g (anti)-metyl-(3-azabicyklo[3,3,1]non-9-yl)acetat i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis under isavkjøling. Etter omrøring i 35 minutter ble 1,0 ml vann, 1,0 ml 15 % vandig natriumhydroksyd og 3.0 ml vann tilsatt til reaksjonsoppløsningen i rekke-
følge, og omrørt ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert ved tilsetning av Celite og vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdampet. Resten ble oppløst i etylacetat, 5 ml 4 N hydrogenklorid/etylacetat ble tilsatt og de resulterende presipitater ble samlet ved filtrering til å gi 2,29 g av den i overskriften angitte forbindelse som et hvitt pulver.
Fremstillingseksempel 31 av mellomprodukt
l-klor-4-[(4-metoksy-3-metylbenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril
<1>H-NMR(400MHz,DMSO-dt) 5; 2.10(3H,s), 3.73(3H,s), 4.64(2H,d,J -5.4Hz). 6.85(1H,d,J=8.0Hz), 7.17-7.21(2H,m),
8.15(lH.d,J-8.6Hz), 8.31(1H,dd,J-8.6,1.2Hz),
8.35(1H.t,J=5.4Hz), 9.0 0(1H,d,J-l.2Hz).
Eksempel 1
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1-(3-pyridyl)-ftalazin-dihydroklorid
10 ml oppløsning (1,6 M) n-butyllitium i heksan ble tilsatt dråpevis til 50 ml oppløsning av 2,53 g 3-brompyridin i vannfri dietyleter ved -70°C eller lavere, og omrørt i 3 0 minutter. 10 ml oppløsning av 5,21 g tri-n-butyltinnklorid i vannfri dietyleter ble tilsatt til den resulterende blandingen. Reaksjonsoppløsningen ble returnert til romtemperatur i løpet av 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble helt i saltopp-løsning, og det organiske laget ble vasket med saltoppløs-ning. Dette ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter inndampet til å gi 3-(1,1,1-tri-n-butylstannyl)-pyridin som en gul olje.
En blanding av 1,80 g l-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyanoftalazin, 579 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium, 25 ml xylen og 3 ml l-metyl-2-pyrrolidon ble kraftig omrørt og oppvarmet under tilbakeløp, og 25 ml oppløsning av 3-(1,1,1-tri-n-butylstannyl)pyridin oppnådd ovenfor i xylen ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble ytterligere oppvarmet under tilbakeløp i 15 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble returnert til romtemperatur, vasket 3 ganger med vann og en gang med saltoppløsning. Den ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi et koplet produkt. Det ble suspendert i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran og metanol, deretter ble en oppløsning av 4 N saltsyre/etylacetat tilsatt og blandingen ble inndampet. Det resulterende produkt ble rekrystallisert fra etylacetat/- metanol til å gi 1,80 g av den" i overskriften angitte forbindelse som et fargeløst pulver.
MASSE(ESI);402,0 (MH<+>)
lH-NMR (400MHz, DMSO-dj) <5 ; 3.85(3H,s), 4.06 (2H,br),
4.89(2H,br), 7.18(1H,d,J-8.0Hz), 7.53(1H,dd,J-8.0,1.2Hz),
7.67 (lH,d,J-l.2Hz) , 7.81-7.90(1H,m), 8.07(1H,dd.J-8.8,0.4Hz) , 8 .38-8.45 (lH.m) , 8 . 46 11H, dd, J-8 . 8 .1. 4Hz.) , 8 . 90 - 9 . 00 (2H, m) ,
9.57 (1H,dd,J-l.4, 0.4Hz) , 10.76(lH.br) .
Eksempel 2
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-(2-pyridyl)ftalazin--dihydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd på samme måte som i eksempel 1, med unntak av at 2-brompyridin ble anvendt i stedet for 3-brompyridin.
MASSE(ESI) ; 4 02,0 (MH<+>)
<1>H-NMR(400MHz,DMSO-d<) <5 ; 3.83<3H,s). 4 . 8 6 - 4 . 9 0 (2H, m) ,
7.16(1H,d,J-8 .6Hz) . 7.5 2 (1H,dd,J = 8.6,2.1Hz) , 7 . 63- 7 . 69 (_2H, m) , 7.97(1H,d,J-8.5Hz) , 8 . 08 - 8.13(1H,m) , 8 . 47{1H,dd,J-8.5,1.4Hz) ,
8.72-8.83 (2H.m) , 9.56(1H,d,J-l.4Hz) , 10. 82 -10.92(lH.m) .
Eksempel 3
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1-(4-cyanopiperidino)-ftalazin-hydroklorid
En blanding av 15 g 4-piperidinkarboksamid, 16,3 g benzylklorid, 32,3 g kaliumkarbonat og 200 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved 8 0°C i 4 timer. Reaksjonsoppløsningen ble returnert til romtemperatur og vandig natriumhydroksyd ble tilsatt, og den ble deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter inndampet. Den resulterende krystallinske resten ble vasket med heksan/etylacetat og samlet ved filtrering. 12,7 g l-benzyl-4-piperidinkarboksamid ble oppnådd som hvite flakiignende krystaller.
5 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 12,7 g l-benzyl-4-piperidinkarboksamid og 60 ml fosforoksyklorid under isavkjøling, og den ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Den ble inndampet og den resulterende resten ble oppløst i etylacetat og vasket med vandig natriumhydroksyd og saltoppløsning. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble den inndampet, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 11,0 g i-benzyl-4-piperidinkarbonitril.
11,0 g l-benzyl-4-piperidinkarbonitril ble oppløst i 100 ml 1,2-dikloretan, og 7,1 ml 1-kloretylklorformiat ble tilsatt under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og deretter oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og 2 0 minutter. Etter inndamping ble 50 ml metanol tilsatt og dette ble oppvarmet under tilbakeløp i l time. Reaksjons-oppløsningen ble inndampet, og den krystallinske resten ble vasket med etylacetat og samlet ved filtrering til å gi 8,0 g 4-piperidinkarbonitril-hydroklorid som hvite krystaller.
En blanding av 1,2 g av det resulterende 4-piperidinkarbonitril-hydroklorid, 1,0 g l-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)-amino-6-cyanoftalazin, 1,8 g diisopropyletylamin og 10 ml 1-metyl-2-pyrrolidon ble omrørt ved 170°C i 2 timer og 30 minutter. Etter avkjøling ble etylacetat tilsatt til reaksjonsoppløsningen som deretter ble vasket med vann og saltoppløsning. Etter at den var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdampet og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi. Den resulterende frie forbindelse ble oppløst i etylacetat, deretter ble en oppløsning av 4 N saltsyre/etylacetat tilsatt, og de resulterende krystaller ble samlet ved filtrering til å gi 880 mg av den i overskriften angitte forbindelse som et gult pulver.
MASSE (ESI); 433,2 (MH<+>)
1H-NMR (40 0MHz, DMS0-dt) <5 ; 1. 98 - 2 .17 (4H, m) , 3 .10 - 3 . 33 (5H, m) ,
3.86(3H,s), 4.70-4.74(2H,m), 7.17(1H,d,J-8.4Hz),
7.45(1H,dd,J-8.4,2.0Hz), 7.61(1H.d,J-2,0Hz),
8.27(lH,d,J=8.4Hz) , 8.47(1H,dd,J-8.4,0.8Hz) , 9 . 34 - 9.38(1H,m) ,
10.28 (lH.br) .
Eksempel 4
4-(3-klor-4-metoksyfenetyl)amino-6-cyano-1-(4-cyanopiperidino)ftalazin-hydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved anvendelse av l-klor-4-(3-klor-4-metoksyfenetyl)amino-6-cyanoftalazin i stedet for l-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)-amino-6-cyanoftalazin i eksempel 3.
MASSE(ESI) ; 447,1 (MH<+>)
'H-NMR{40 0MHz,DMSO-dj 6; 1.97 - 2.18(4H,m) , 2.94 - 3.00 (2H,m) ,
3 .11-3.23{3H,m) . 3.33-3.40 (2H,m) . 3 .72 - 3.80 (2H,m), 3.82(3H,s), 7.09(1H,d,J-8.4Hz), 7.27(1H,dd,J-8.4,2.0Hz), 7.44(lH,d,J-2.0HZ), 8.28(1H,d,J-8.4Hz), 8.47 (1H,dd,J-8.4,0.8Hz) . 9.23 - 9.28 (1H, m) , 9.85(lH,br). Eksempel 5 1-(4-aminopiperidino)-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyanoftalazin-dihydroklorid
10,0 g l-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyanoftalazin ble oppløst i 50 ml l-metyl-2-pyrrolidon, deretter ble 43,32 g 4-hydroksypiperidin og 10 ml diisopropyletylamin tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 170°C i 8 timer. Etter avkjøling ble etylacetat tilsatt dertil, og blandingen ble
vasket 3 ganger med vann og en gang med saltoppløsning. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat ble løsnings-midlet avdampet. Den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 10,1 g 1-(4-hydroksypiperidino)-4-{3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyanoftalazin som gule krystaller.
Deretter ble 3 0 ml oppløsning av 3,48 g dietylazodikarboksy-lat i tetrahydrofuran tilsatt til 100 ml oppløsning av 4,2 g 1-(4-hydroksypiperidino)-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyanoftalazin, 2.94 g ftalimid og 5,24 g trifenylfosfin i tetrahydrofuran i løpet av 3 0 minutter under isavkjøling, og den ble.deretter omrørt ved 4°C i 24 timer. Reaksjonsoppløs-ningen ble inndampet, vann og etylacetat ble tilsatt, og deretter ble det uoppløselige stoff fjernet ved filtrering. Det organiske laget ble konsentrert, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 4,85 g 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1-(4-ftali-midopiperidino)ftalazin.
En blanding av 4,85 g av det resulterende 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1-(4-ftalimidopiperidino)-ftalazin, 4 ml hydrazinmonohydrat og 4 0 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet, oppløst i etylacetat, og l N saltsyre ble tilsatt for å innstille pH derav til 3, og det uoppløselige stoff ble fjernet ved filtrering. Det vanlige laget i filtratet ble innstilt til pH 11 med 1 N natriumhydroksyd, og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, inndampet og deretter renset ved silikagel-kolonnekromatografi. Det resulterende produkt ble suspendert i etanol/vann, og deretter ble 1 N vandig saltsyre tilsatt og oppløst ved oppvarming. Etter avkjøling ble de resulterende krystaller samlet ved filtrering til å gi 44 0 mg av den i overskriften angitte forbindelse som et gult pulver.
MASSE (FAB); 423 (MH<+>)
*K-NMR (400MHz . DMSO-dJ <5 ; 1. 78 -1 . 92 (2H, m) , 2 . 03 - 2 . 11 (2H. m) ,
2.90-3.0(2H,m), 3.20 - 3 . 34 (1H,m) , 3.54 - 3.63 (2H,m) , 3.82{3H,s),
4.70 (2H,d,J-5.6Hz) , 7.13(1H,d,J-8.4Hz) ,
7.47(lH.dd,J=8.4, 2.0Hz) , 7.62{1H,d.J = 2.0Hz) ,
8.17 (lH,d, J-8. 4Hz) , 8 .35-8.45 (2H.ni) , 8 . 4 7 (1H, dd, J=8 . 4 . 1. OHz) ,
9.54(lH,d.J=1.0Hz), 10.63(lH.br).
Eksempel 6
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-[4-hydroksy-4-(hydroksymetyl)piperidino]ftalazin-hydroklorid
7,9 g 60 % natriumhydrid ble vasket med heksan, etterfulgt av tørking under redusert trykk. 100 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt og omrørt ved 80 til 100°C i 30 minutter i en nitrogenatmosfære. Dette ble isavkjølt og 180 ml tetrahydrofuran ble tilsatt. 150 ml oppløsning av 4,3 7 g trimetylsulfonium-jodid i dimetylsulfoksyd ble tilsatt dråpevis. Etter at blandingen var omrørt i 30 minutter under isavkjøling ble 15 g l-benzyl-4-piperidon tilsatt, omrørt i 30 minutter under isavkjøling og deretter omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Det ble renset ved silikagel-kromatografi til å gi 6,8 g 6-benzyl-l-okso-6-azaspiro[2,5]oktan.
100 ml vann og 10 ml perklorsyre ble tilsatt til 100 ml oppløsning av 6,8 g av dette 6-benzyl-l-okso-6-azaspiro-[2, 5]oktan i tetrahydrofuran, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Blandingen ble isavkjølt og vandig natriumkarbonat ble tilsatt for å innstille pH derav til 7,
og deretter ble blandingen inndampet. Etylacetat ble tilsatt til resten og det uoppløselige stoff ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet, og deretter renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 4 g l-benzyl-4-(hydroksymetyl)-4-piperidinol.
Deretter ble 1,46 g l-benzyl-4-(hydroksymetyl)-4-piperidinol oppløst i 30 ml metanol, 10 ml eddiksyre og 10% Pd-C ble tilsatt, og dette ble deretter hydrogenert ved 4 atmosfærers trykk. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert gjennom Celite, og filtratet ble inndampet og oppløst i metanol. 4 N saltsyre/ etylacetat ble tilsatt, og dette ble deretter konsentrert.
De resulterende krystaller krystallisert fra metanol/etylacetat ble samlet ved filtrering til å gi 880 mg 4-{hydroksymetyl)-4-piperidinol-hydroklorid.
Det resulterende 4-(hydroksymetyl)-4-piperidinol-hydroklorid ble reagert med l-klor-4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyanoftalazin på samme måte som i eksempel 4 til å gi den i overskriften angitte forbindelse.
MASSE(FAB); 454,2 (MH<+>)
1H-NMR (400MHz, DMSO-dt) 6; 1. 46-1.54 <2H,m) , 1. 82 - 1. 94 (2H, m) ,
3.16-3.30(6H,m), 3.84{3H,s), 4.68-4.72<2H,m),
7.15(1H,d,J-8.6Hz) , 7.44 (1H,dd,J-8.6,2.0Hz) . 7 .59(1H,d,J-2.0Hz) , 8.22(1H,d,J-8.6Hz) ,
8.45(1H,dd,J-8.6,1.0Hz) , 9.36(1H,d,J-l.0Hz) .
Eksempel 7
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1-[(2S) -2-(metoksymetyl)pyrrolidino]ftalazin-hydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd ved anvendelse av (S)-2-metoksymetylpyrrolidin i stedet for (R)-(+}-3-hydroksypiperididin-hydroklorid i fremstillingseksempel 1.
MASSE (ESI); 438,1 (MH<+>)
<1>H-NMR(400MHz,DMSO-d6) 5; 1. 81 -1 . 8 9 (2H , m) , 1 . 95 - 2 . 03 (1H, m) ,
2.15-2.24(lH,m), 3.16(3H,s), 3.28 - 3.37 (1H, m), 3.46-3.58{2H,m), 3.84(3H,s), 3.87 - 3.98(1H,m), 4.44 - 4.57(1H,m),
4.62-4.78 (2H,m) , 7.15(1H,d,J-8.6Hz), 7.47(1H,dd,J-8.6,0.4Hz) ,
7.61(lH,d,J-0.4HZ) , 8.41-8.51(2H,m), 9.42 - 9.60 (1H,m),
10.50{lH,br), 13.79(lH.br).
Eksempel 8
4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-fenylftalazin-hydroklorid
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd på samme måte som i fremstillingseksempel 10 med unntak av at fenylborsyre ble anvendt i stedet for metoksyfenylborsyre. MASSE (ESI);401,1 (MH<+>)
<1>H-NMR(400MHZ.DMSO-ds) <5 ; 3.84(3H,s), 4 . 81 - 4 . 85 (2H, Ul) ,
7.15 (IH.d,J-8.6Hz) , 7.48(1H,dd,J-8.6,2.1Hz) , 7 . 60 -7.66 (6H, m) .
8.00(lH.d,J-8.6Hz), 8.41(1H,dd,J-8.6,0.9Hz),
9.42(lH,d,J-0.9Hz) .
Eksempel 9
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(2-hydroksy-7-azaspiro[3,5]non-7-yl)- 6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
47,2 g metyltolufenylfosfoniumbromid og 21,9 g tert-butyl-4-okso-1-piperidinkarboksylat ble tilsatt til en blanding av 14,8 g tert-butoksykalium og 300 ml tetrahydrofuran, og omrørt i 40 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsoppløs-ningen ble inndampet, dietyleter ble tilsatt, og den ble deretter filtrert gjennom Celite. Filtratet ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesium-sulf at og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet, og den resulterende resten ble underkastet silikagel-kolonnekromato-graf i til å gi 20,8 g tert-butyl-4-metylen-l-piperidin-karboksylat. 4 9,3 g tert-butyl-4-metylen-1-piperidinkarboksylat ble tilsatt til en blanding av 157,2 g sink-kobber-legering og 500 ml dietyleter, og 900 ml oppløsning av 181,8 g trikloracetylklorid i dimetoksyetan ble tilsatt dråpevis i løpet av 5,5 timer. Etter omrøring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt og mettet vandig natriumbikarbonat ble tilsatt ved 0°C eller lavere. Blandingen ble filtrert gjennom Celite og inndampet. Den resulterende resten ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med salt-oppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet, og den resulterende resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi til å gi 62.5 g tert-butyl-1,l-diklor-2-okso-7-azaspiro[3,5]nonan-7-karboksylat.
106,1 g sinkstøv ble tilsatt til en blanding av 62,5 g tert-butyl-1, l-diklor-2-okso-7-azaspiro[3,5]nonan-7-karboksylat og 500 ml mettet ammoniumklorid i metanol. Blandingen ble omrørt i 1 time og 2 0 minutter ved romtemperatur og filtrert gjennom Celite. Filtratet ble inndampet, 1 N saltsyre/etylacetat ble tilsatt, og det organiske laget ble utvunnet. Ekstraktet ble vasket med vann, mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning,
tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet, og den resulterende resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografi til å gi 38,9 g tert-butyl-2-okso-7-azaspiro[3,5]nonan-7-karboksylat.
300 ml etanol ble isavkjølt, og 6,13 g natriumborhydrid ble oppløst deri. 100 ml oppløsning av 38,9 g tert-butyl-2-okso-7-azaspiro[3,5]nonan-7-karboksylat i etanol ble tilsatt dråpevis i løpet av 2 5 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble behandlet med mettet vandig ammoniumklorid og inndampet. Den resulterende resten ble delt i etylacetat og vann, og etylacetatlaget ble vasket med saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet avdampet, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan/etylacetat) til å gi 36.6 g tert-butyl-2-hydroksy-7-azaspiro[3,5]nonan-7-karboksylat.
1H-NMR(400MHZ, CDClj) <5 ; 1.45(9H,s), 1.43 -1.57 (4H,m) , 1.65-1.72{2H,m), 3.27-3.35(4H,m), 4.32(1H,kvint,J-7.2Hz).
6,22 g tert-butyl-2-hydroksy-7-azaspiro[3, 5] nonan-7-karboksylat ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran, og 80 ml oppløsning av 4 N hydrogenklorid/dioksan ble tilsatt til den resulterende oppløsning, og deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet, og den resulterende resten ble oppløst i 20 ml l-metyl-2-pyrrolidinon, 4,67 g l-klor-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)-amino]-6-ftalazin-karbonitril og 6,72 g diisopropyletylamin
ble tilsatt, og den ble deretter omrørt ved 160°C i 9 timer. Reaksjonsoppløsningen ble returnert til romtemperatur og delt i etylacetat og vann, og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlagene ble kombinert og vasket med vann (5 ganger) og med saltoppløsning i rekkefølge, og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet avdampet, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (etylacetat/metanol), og de resulterende råkrystaller ble knust og vasket i dietyleter til å gi 4,86 g gule krystaller. Det resulterende produkt ble oppløst i 150 ml etanol, 15 ml oppløsning av 4 N hydrogenklorid/dioksan ble tilsatt, og løsningsmidlet ble avdampet. Den resulterende resten ble oppløst i 150 ml etanol, oppvarmet til 80°C og sådd med krystaller separat syntetisert i vannholdig etanol, og når krystallisering var initiert ble oppvarmingen terminert. Etter avkjøling ved henstand til romtemperatur, ble samling ved filtrering og vasking med etanol utført til å gi 4,3 5 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(400MHz,DMSO-d<) <5 ; 1. 58 -1. 66 (2H, m) , 1. 68 -1. 76 (4H, m) ,
2.14-2.22(2H,m) , 3.05 - 3.16(4H,m)..3.83 (3H,s) ,
4.12(1H.t,J-7:2Hz), 4.72(2H,d,J«5.6Hz), 7.14 (1H,d,J-8.8Hz) ,
7.45(1H,dd,J-8.8,2.0Hz), 7.60(1H,d,J-2.0Hz),
:8.20(lH,d,J-8.4Hz), 8.44(1H,dd,J=8.4,1.2Hz), 9.46(lH.s).
•Eksempel 10
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-pyridyl)-6-ftalazinkarbonitril
Den i overskriften angitte forbindelse ble oppnådd på samme måte som i eksempel 1.
1H-NMR(400MHz,DMSO-dt) 6; 3.80(3H.s). 4 . 7 6 (2H, d, J-5 . 5Hz) ,
7.10<lH,d,J-8.8Hz) , 7.38(lH.dd,J-8.8.2.4Hz) ,' 7>5o(1Hfd>j.2 4Hz)
7.64{2H,d,J-5.6Hz) , 7.94{1H,d,J-8.8Hz) , 8.20 (1H,d,J=8.8Hz) ,
8.52(1H,dd,J-5.5,5.5Hz) , 8.73 (2H,d,J-5.6Hz) , 9.02{lH.s).
Eksempel 11
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino] -1-(3-okso-2-oksa-8-azaspiro-[4,5]deke-8-yl)-6-ftalazinkarbonitril
567 ml oppløsning av 37,8 g tert-butyl-2-okso-7-aza-spiro[3,5]nonan-7-karboksylat i metanol ble avkjølt på isvann, og 43 g 30 % vandig hydrogenperoksyd ble tilsatt dråpevis. 63 ml l N vandig natriumhydroksyd ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 1000 ml etylacetat, 600 ml vann og 100 ml vandig natriumtiosulfat-pentahydrat ble tilsatt, og det organiske laget ble utvunnet. Den ekstraherte oppløsningen ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet til å gi 28,4 g tert-butyl-3-okso-2-oksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboksylat.
1,16 g tert-butyl-3-okso-2-oksa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboksylat ble oppløst i 2,3 ml metanol, 4,6 ml 4 N saltsyre/etylacetat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved
romtemperatur i 1 time. 5 ml etylacetat ble tilsatt, og de resulterende krystaller ble samlet ved filtrering til å gi 700 mg 3-okso-2-oksa-8-azaspiro[4,5]dekan-hydroklorid.
En blanding av 657 mg l-klor-4-[ (3-klor-4-metoksybenzyl)-amino]-6-ftalazinkarbonitril, 700 mg 3-okso-2-oksa-8-aza-spiro[4,5]dekan-hydroklorid, 0,44 ml dietylanilin, 137 mg natriumjodid og 1,7 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble omrørt ved 13 0°C i 15 timer og 4 0 minutter. Etter avkjøling ble reak-sjonsoppløsningen fortynnet med 40 ml tetrahydrofuran, 100 ml etylacetat og 15 ml l-metyl-2-pyrrolidinon, og deretter vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og saltoppløsning. Den ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 713 mg 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-l-(3-okso-2-oksa-8-aza-spiro[4,5]deke-8-yl)-6-ftalazinkarbonitril.
lH-NMR{400MHz, CDC13) <5 ; 1 . 8 8 - 2 . 01 (4H, m) . 2.53(2H,s), 3.22-3.40{4H,m), 3.90{3H,s), 4.20(2H,s), 4.77(2H,d,J-5.2Hz),
5.20 (lH,t.J-5.2Hs), 6.92(lH,d,J-8.4Hz) ,
7.32(1H.dd,J-8.4,2.0Hz), 7.46(1H,d,J-2.0Hz),
7.96(lH,dd,J-8.4,2.0Hz), a.11(1H,d.J-8.4Hz),
8.14(1H,d,J-0.8Hz) .
Eksempel 12
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(2-okso-7-azaspiro [3 , 5] non-7,-yl) -6-f talazinkarbonitril
500 mg 4-[{3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(2-hydroksy-7-azaspiro[3,5]non-7-yl)-6-ftalazinkarbonitril ble suspendert i 2 0 ml diklormetan og 10 ml tetrahydrofuran, deretter ble 6 90 mg 1,1,l-triacetoksy-1,l-dihydro-l,2-benzodioksol-3(1H)-on tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Etylacetat, 3 0 ml mettet vandig natriumbikarbonat og 2 ml mettet vandig natriumtiosulfat"5H20 ble tilsatt. Det organiske laget ble utvunnet og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. Den ekstraherte oppløsningen ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi, krystallisert fra etanol, og de resulterende krystaller ble samlet ved filtrering ved tilsetning av heksan til å gi 420 mg 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(2-okso-7-azaspiro[3,5]non-7-yl)-6-ftalazinkarbonitril. lH-NMR (400MHz, DMSO-dt) 6; 1.90(4H,m), 2.86(4H,m), 3.09(4H,s), 3.80(3H,s), 4 . 62 (2H,d,J-5.6Hz) , 7.07(1H,d,J-8.5Hz) , 7.33(lH,d,J-8.5Hz), 7.44{lH,s), 7.89(lH,t,J-5.6Hz), 8.09(1H,d,J-8.0Hz), 8.19(lH,d.J-8:0Hz), 8.88(lH,s). Eksempel 13 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksy-4-(1H-1-imidazolylmetyl)piperidino]-6-ftalazinkarbonitril-dihydroklorid 1H-NMR (400MHz , DMSO - dg) <5 ; 1. 49 (2H , d, J-12 . 4Hz) , 1.82-1.93(2H.m), 3.13(2H,t.J-10.8HZ). 3.37(2H,d.J-12.4Hz), 3.82(3H,s), 4.30(2H,s). 4.74(2H,d,J=5.6Hz). 7.13<1H,d,J=8.8Hz), 7.48(1H(dd,J-2.0,8.4Hz), 7.63(1H,d,J-2.0Hz), 7.66-7.71(2H,m). 8.18(1H,d,J-8.4Hz), 8.48 (1H,d.J-8-4Hz) , 9.10(lH,s). 9.60(lH,s). Eksempel 14 4 -[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksy-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)piperidino]-6-ftalazinkarbonitril-dihydroklorid
<1>H-NMR(400MHz,DMSO-dt) 6; 1. 54 (2H, d, J-12 . 8Hz) , 1.82-1.92(2H,m), 3.15(2H,t,J-ll.2Hz), 3.35(2H,d,J-12.8Hz),
3.82(3H,s), 4.29(2H,s), 4.73(2H,d.J-6.0Hz) ,
7.13(1H,d,J-8.4Hz), 7.48(1H,dd,J-2.0,8.4Hz) ,
7.62(1H,d,J-2.0Hz), 8.20(1H,d,J-8.4Hz), 8.21(lH,s),
8.45(1H,dd.J-l.2,8.4Hz), 8.79(lH,s), 9.56(lH,s),
10.75 (lH,br-s) .
Eksempel 15
l-[4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-{1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-l-ftalazinyl]-4-piperidinol
0,55 g natriumazid ble tilsatt til en blanding av 1,0 g 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksypiperidino)-6-ftalazinkarbonitril, 1,2 g trietylamin-hydroklorid og 20 ml 1-metylpyrrolidinon, og omrørt ved 10 0oc i 8 timer. Reaksjonsoppløsningen ble returnert til romtemperatur, vann ble tilsatt, og de resulterende krystaller ble samlet ved filtrering til å gi 1,0 g av den i overskriften angitte forbindelse.
'H-NMR (4 00MHz, DMSO-dt) 6; 1. 58-1 . 7 (2H,m) , 1. 8-1.97 (2H.m) .
2.8-2.98 (2H,m) , 3 . 3 - 3 . 43 (2H,m) , 3 . 6 - 3 .7 (1H. m) ,. 3.79.(3H,s),
4.6(2H,s), 7.06(lH.d,J-8Hz), 7.34(1H,d.J=8Hz), 7.45(lH,s),
7.95 (1H,d,J-8HZ) , 8.45(lH,d,J=8Hz), 8.89(lH,s).
Eksempel 16
1-[4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-(1-metyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-l-ftalazinyl]-4-piperidinol
0,037 ml metyljodid ble tilsatt til en blanding av 0,25 g 1-[4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino] -6-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-l-ftalazinyl]-4-piperidinol, 1,2 g kaliumkarbonat og 5 ml dimetylformamid, og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen, det presipiterte uoppløselige stoff ble samlet ved filtrering, og deretter renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 50 ml av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(400MHz,DMSO-dg) 6; 1. 6 - 1. 7 <2H, m) , 1. 85-1. 95 (2H,m) ,
2.85-2.95 (2H,m) , 3.25 - 3.45(2H, m) , 3.6 - 3.7(1H,m), 3.80(3H,s),
4.48(3H,s), 4.61(2H,d,J=5.6Hz), 4.73(1H.d,J=4.0Hz),
7.07(lH,d,J-8.4Hz), 7.34{lH,dd,J-2.0.8.4Hz),
7.44<lH,d,J-2.0Hz), 8.07(1H,t,J-5.6Hz), 8.10(1H,d,J-8.4Hz),
8.47(lH,d,J-8.8HZ), 9.00(lH,s).
Eksempel 17
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksypiperidino-6-ftalazinkarbotiamid
3,7 ml dietylditiofosfat ble tilsatt til en blanding av 2,0 g 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino] -l-(hydroksypiperidino)-6-ftalazinkarbonitril, 1 ml vann og 2 ml isopropanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsoppløsningen og det resulterende krystallet ble samlet ved filtrering. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat og vasket med saltoppløsning.
Det ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet, og den resulterende krystallinske resten ble kombinert med krystallene samlet ovenfor ved filtrering, hvorved det oppnådd 1,5 g av den i overskriften angitte forbindelse.
,H-NMR(400MHz,DMSO-dt) <5 ; 1. 6 -1. 7 (2H , m) , 1 . 85 - 2 . 0 0 (2H, m) ,
2.90-3.1(2H,m) , 3.3 - 3.5(2H,m), 3.6 - 3.8(1H,m), 3.81(3H,s),
4.68(2H.d,J=4Hz), 7.13(1H.d,J»8Hz), 7.40(1H,d,J-8Hz),
7.54(lH,s), 8.08(1H,d,J-8Hz), 8.3 - 8.4{1H,m) , 8 . 9 - 9.1(1H,m).
9.88(lH,s), 10.33(1H,s).
Eksempel 18
1-[4-[(3-brom-4-metoksybenzyl)amino]-6-(4-metyl-l,3-tiazol-2-yl) -l-ftalazinyl]4-piperidinol
1,5 g [4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksypiperidino)-6-ftalazinkarbodiamid ble oppløst i 50 ml dimetylformamid, 1,1 ml kloraceton ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 100°C i 4 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsoppløsningen og det vandige laget ble fjernet ved dekantering. Resten ble tørket under redusert trykk og deretter renset ved silikagel-kromatografi til å gi 2 00 ml av den i overskriften angitte forbindelse. lH-NMR (400MHz, DMSO-dt) <5 ; 1. 6 -1. 7 (2H,m) , 1. 85 -1. 95 (2H, m) , 2.47(3H.s), 2.83-2.94(2H,m) , 3.3 - 3.4(2H,m), 3.6 - 3.7(1H,m), 3.80(3H,s), 4.63(2H,d.J-5.6Hz), 4.72(1H,d,J-4.0Hz). 7.07(1H,d,J=8.4Hz) , 7.34(1H,dd,J-2.0,8.4Hz) , 7.44(lH,d,J-2.0Hz), 7.48(lH,s), 7.96 - 8.04 (1H,m) , 8.01(lH.d.J-8.4Hz) , 8.36{1H,dd,J-l.6,8.4Hz) , 8.76 (1H,d,J = l.6Hz) . Eksempel 19 1- [4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-(2-tienyl)-1-ftalazinyl]-4-piperidinol-hydroklorid 24 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) og 1,4 ml 2-(tributylstannyl)tiofen ble tilsatt til en blanding av 2 00 mg 1-[6-brom-4-[(3-brom-4-metoksybenzyl)amino]-1-(ftalazinyl]-4-piperidinol og 2 ml toluen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsoppløs-ningen helt i isvann, og ekstrahert med etylacetat. Den ekstraherte oppløsning ble tørket over vannfritt magnesium-sulf at og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet og resten ble renset ved silikagel-kromatografi. Det resulterende produkt ble omdannet ved hjelp av 4 N saltsyre/etylacetat til hydrokloridet til å gi 73 mg av den i overskriften angitte forbindelse. <1>H-NMR(400MHz,DMSO-ds) <5 ; 1. 67 (2H, Itl) , 1.92 (2H,Itl), 3.00(2H,m), 3.45{2H,m), 3.74(lH,m), 3.82(3H,s), 4.73(2H,m). 7.13 (lH,d,J-7.2HZ) , 7.27(1H,S), 7.46(1H,d,J-7.2Hz) , 7.6M1H.S), 7.79(lH,d, J-5.6HZ) , 8 . 03 (1H, d, J-5 . 6Hz) , 8.09 (lH,d,J-8.8Hz) , 8.34(1H,d,J-8.8Hz) , 9.20(1H,br-s) . Eksempel 20 4- t(3-klor-4-metoksybenzyl)amino)-1-(4-hydroksypiperidino)-6-ftalazinkarbaldehydoksim-hydroklorid .10,0 g 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksypiperidino)-6-f talazinkarbonitril og 5,3 g t-butyldimetyl-klorsilan ble oppløst i 80 ml dimetylformamid, og 4,8 g imidazol ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etylacetat ble tilsatt til reaksjonsopp-løsningen som deretter ble vasket en gang med vann og to ganger med saltoppløsning. Blandingen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet til å gi 11,7 g 1-[4-[[1-(tert-butyl)-1,1-dimetyl-silyl] oksy]piperidino]-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril.
11,7 g 1-[4-[[1-(tert-butyl)-1,l-dimetylsilyl]oksy]-piperidino]-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino] -6-ftalazinkarbonitril ble oppløst i 150 ml metylenklorid og avkjølt.
44 ml oppløsning av 1 M hydrogenert diisobutylaluminium i
toluen ble tilsatt ved -78°C. Etter returnering til romtemperatur ble blandingen omrørt over natten. 100 ml mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Etter at 40 ml 10 % svovelsyre var tilsatt, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Den ekstraherte oppløsning ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet, og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i til å gi 5,3 g 1-[4-[[(l-(tert-butyl)-
1, l-dimetylsilyl]oksy]piperidino]-4-[(3-klor-4-metoksy-benzyl)amino]-6-ftalazinkarbaldehyd.
1,5 g 1-[4-[[(1-(tert-butyl)-1,1 dimetylsilyl]oksy]-piperidino]-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazin-karbaldehyd og 0,35 g hydroksylamin-hydroklorid ble oppløst i 50 ml metanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt og det ble deretter utført ekstrahering med etylacetat. Den ekstraherte oppløsning ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet, og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromato-graf i til å gi 1,18 g 1-[4-[[ (1-(tert-butyl)-1,l-dimetyl-silyl] oksy] piperidino] -4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-• ftalazinkarbaldehydoksim.
En 1 M oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran ble tilsatt til 30 ml oppløsning 1,18 g l-[4-[[(l-(tert-butyl)-i,l-dimetylsilyl]oksy]piperidino]-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazinkarbaldehydoksim i tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Den ekstraherte opp-løsning ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet, og den resulterende krystallinske rest ble vasket med etylacetat og samlet ved filtrering til å gi 0,34 g av den i overskriften angitte forbindelse. Dette produktet ble omdannet på vanlig måte til hydrokloridet.
<1>H-NMR(400MHz,DMSO-df) ; 1 . 58 -1. 70 (2H, m) , 1. 86 -1. 95 (2H . m) ,
2.92-3.02 (2H,m) , 3.08 - 3.22 (2H,m), 3.64 - 3.73 (1H,m) ,
3.82(3H,s), 4 . 61-4 . 68 (2H.m) , 4 . 77 - 4 . 7 9 (1H , m) ,
7.10(lH,d,J-8Hz), 7.38(lH.d,J-8Hz), 7.51(lH,s),
8.06(lH,d,J-8HZ) , 8.23(1H,d,J=8Hz), 8.28(lH,s), 8 . 69-8.76 (1H,m) .
Eksempel 21
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[(2R)-2-(hydroksymetyl)-l-oksa-8-azaspiro[4,5]deka-8-yl]-6-ftalazinkarbonitril-
hydroklorid
1,08 g l-klor-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril og 0,76 g (2R)-l-oksa-8-azaspiro-[4,5]deka-2-yl-metanol ble oppløst i 20 ml N-metyl-2-pyrrolidon og omrørt ved 160°C i 5 timer. Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsoppløsningen returnert til romtemperatur, vann og mettet vandig natriumbikarbonat ble tilsatt, ekstrahert med etylacetat og vasket med saltopp-løsning tre ganger. Etter at den var tørket over magnesium-sulf at ble løsningsmidlet fjernet, og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 0,60 g krystallinsk forbindelse.
Den resulterende forbindelse ble oppløst i 20 ml etanol, 1,4 0 ml l N saltsyre/etanol ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Etter at løsningsmidlet var fjernet ble resten behandlet med diisopropyleter, og deretter tørket til å gi 555 mg av den i overskriften angitte forbindelse.
'H-NMR (400MHz. DMSO-ds) 6; 1. 67 -1. 98 ( 8H,.m) , 3 .15-3.40(6H.m),
3.82(3H,s), 3.90-3.98(lH.m), 4.68-4.77 (2H,m),
7.14(lH,d,J-9Hz), 7.46(lH,dd,J-2,9Hz), 7.62(1H,d,J-2Hz),
8.23(lH,d,J-9Hz), 8.45(1H,d,J=9Hz), 9.50(lH,s).
Eksempel 22
(anti)-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino] -1-(7-hydroksy-3-oksa-9-azabicyklo[3,3,1]non-9-yl)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
1,5 g l-klor-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril, 1,13 g (anti)-3-oksa-9-azabicyklo[3,3,1]nonan-7-ol-hydroklorid og 2,16 ml diisopropyletylamin ble tilsatt til 8 ml N-metyl-2-pyrrolidon, og blandingen ble omrørt ved 170°C i 9 timer og 15 minutter. Vann ble tilsatt til reaksjonsopp-løsningen som deretter ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske laget ble vasket med vann og saltoppløsning. Etter at blandingen var tørket over vannfritt magnesiumsulfat ble løsningsmidlet avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (løsningsmiddel; diklormetan/metanol) til å gi 0,085 g av en gul olje.
Den resulterende oljen ble oppløst i etylacetat, deretter ble 0,05 ml 4 N hydrigenklorid/etylacetat tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. De resulterende presipitater ble samlet ved filtrering til å gi 0,075 g av den i overskriften angitte forbindelse.
<1>H-NMR(400MHz,DMSO-dt) 6; 1.69-1.78 (2H,m), 2 . 46 - 2 . 56 (2H, m) ,
3.77-3.84(2H,m), 3.86(3H,s), 3.86-3.95(3H,m), 4.04-4.12(2H,m), 4.74(2H,s), 7 .17 (1H, d, J-8 . 4Hz) ,
7.46(1H,dd,J-2.2,8.4Hz), 7.61(1H,d,J-2.2Hz),
8.13(lH,d,J-8.4Hz), 8.45(lH.d,J-8.4Hz), 9.39(lH,m).
Eksempel 23
(anti)-4- [ (3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(9-hydroksy-3-azabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
1,5 g l-klor-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril, 1,12 g (anti)-3-azabicyklo[3,3,1]nonan-9-ol-hydroklorid og 2,18 ml diisopropyletylamin ble tilsatt til 8 ml N-metyl-2-pyrrolidon, og blandingen ble omrørt ved 170°C i 9 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen som deretter ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske laget ble vasket med vann og saltoppløsning. Det ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble løsnings-midlet avdampet. Diklormetan ble tilsatt og det uoppløselige stoff ble samlet ved filtrering til å gi 1,23 g blekgult pulver. Det resulterende pulver ble suspendert i etylacetat, 0,7 ml 4 N hydrogenklorid/etylacetat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. De resulterende presipitater ble samlet ved filtrering til å gi 1,28 g av den i overskriften angitte forbindelse som et lysfarget pulver.
^-NMR (400MHz, DMSO-dt) 5; 1.54(lH,m), 1. 66 -1. 75 (2H, m) .
1.86-1.93 (2H,m), 2.11-2.23(2H,m), 2.38(lH,m), 3.15-3.24(2H,m), 3.62 - 3.70 (2H,m), 3.75(lH,m), 3.85(3H,s),
4.74(2H,s), 7.16(lH,d,J-8.4HZ), 7.47(1H,dd,J-l.8,8.4Hz),
7.62 (lH,d,J-1.8Hz). 8.23(1H,d,J-8.4Hz),
8.56 (1H,dd,J-l.3,8:4Hz), 9.49(lH,m) .
Eksempel 24
(anti)-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[9-(2-hydroksyetyl)-3-azabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
1,5 g l-klor-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril, 1,29 g (anti)-2-(3-azabicyklo[3,3,1]non-9-yl)-1-etanol-hydroklorid og 2,18 ml diisopropyletylamin ble tilsatt til 8 ml N-metyl-2-pyrrolidon, og blandingen ble omrørt ved 170°C i 8 timer og 4 0 minutter. Vann ble tilsatt til reaksjonsoppløsningen som deretter ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske laget ble vasket med vann og saltoppløsning. Reaksjonsoppløsningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromato-graf i (løsningsmiddel; diklormetan/metanol) og krystallisert fra diklormetan-etylacetat-eter til å gi 1,12 g blekgult pulver. Det resulterende pulver ble suspendert i aceton, 2
ml 4 N hydrogenklorid/etylacetat og etylacetat ble tilsatt,
og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. De resulterende presipitater ble samlet ved filtrering til å gi 0,98 g av den i overskriften angitte forbindelse som et blekgult pulver. •<1>H-NMR(400MHz,DMSO-d() 6; 1.61(lH,m), 1. 6 6 - 1 . 7 3 (2H. m), 1.73-1.87 (5H,m), 1.88-2.00 (2H,m) , 2.42(l<H,m>), 3 .14- 3.23(2H,m) .
3.49 (2H,t,J-6.4HZ), 3.67 - 3.76 (2H,m), 3.85(3H,s)}4•73<2H«s> • 7 .16 (lH,d, J-8. 6Hz) , 7 .47 (1H, dd, J-l. 6 , 8 . 6Hz) .17.62 (1H, d, J-l. 6Hz) , 8.24(lH.d,J-8.4Hz) ,8.55(1H,dd,J-l.3 , 8.4Hz) , 9.4 6(lH.m) . -
Eksempel 25
1-(3-amino-3-metyl-l-butynyl)-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
0,3 9 ml trietylamin ble tilsatt til en blanding av 500 mg l-klor-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril, 53 mg kuprojodid, 98 mg diklorbis(trifenylfosfin)palladium. (II), 347 mg 3-amino-3-metyl-1-butyn og 10 ml dimetylformamid, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 3 timer i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling ble etylacetat tilsatt til reaksjonsoppløsningen, deretter ble vann og konsentrert vandig ammoniakk tilsatt, og det organiske laget ble utvunnet. Det organiske laget ble vasket med fortynnet vandig ammoniakk og saltoppløsning, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Det ble filtrert og filtratet ble inndampet. Den resulterende resten ble renset ved kolonnekromatografi med silikagel i NH-form til å gi 446 mg av den i overskriften angitte forbindelse. Produktet ble omdannet på vanlig måte til hydrokloridet. ^H-NMR (400MHz, DMSO-dt) <5 ;. 1. 75 (6H, s) , 3.82(3H,s), .4.76(2H,d,J-5.6HZ), 7.10(1H,d,J-8.4Hz) , 7.37(1H,dd,J-8.4,2.2Hz), 7.50(1H,d,J-2,2Hz), 8.31(1H,dd,J-8.4,1.4Hz), 8.35(1H,d,J-8.4Hz). . 8.83(1H,t,J-5.6Hz), 8.92 - 9.05 (3H,m), 9.07(lH,br).
Eksempel 26
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino] -1-[4-(metoksyimino)piperidino]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
En blanding av 1,19 g 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-oksopiperidino]-6-ftalazinkarbonitril, 354 mg metoksyamin-hydroklorid, 1,2 g natriumkarbonat og 10 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble saltoppløsning tilsatt til reaksjonsoppløsningen som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Det ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet, og den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromato-graf i til å gi 620 mg 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(metoksyimino)piperidino]-6-ftalazinkarbonitril. Dette produktet ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av metanol og etanol, og rekrystallisert ved tilsetning av 0,35 ml 4 N saltsyre/etylacetat til å gi 388 mg 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(metoksyimino)piperidino]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid.
'H-NMR (4 00MHz . DMSO-dt) <5 ; 2 . 50 - 2 .55 (2H, m) , 2 i 74 - 2 . 8 0 (2H, m) ,
3.29-3.35(4H,m). 3.77(3H,s), 3.85(3H,s); 4.72(2H,br),
7.16 (lH,d,J-8.4Hz), 7.45(lH,dd,J-8.4,2.0Hz) ,
7.60(lH,d,J-2.0HZ) . 8.33(lH.d,J-8.8Hz),
8.48tlH,dd,J-8.8,0.8Hz), 9.35(1H,d,J-0.8Hz) , 10 .19(lH,br) .
De etterfølgende forbindelser ble syntetisert under anvendelse av deres tilsvarende utgangsmaterialer på samme måte som i fremstillingseksemplene eller eksemplene.
Eksempel 27
4-[(3-klor-4-metylbenzyl)amino]-1-(4-hydroksypiperidino)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
1H - NMR (4 OOMHz , DMSO - d6) (5; 1. 6 2 -1. 7 3 (2H, m) , 1.90-1. 99 (2H.m) , 2.32{3H,s). 2.98-3.08(2H,m). 3 . 42 - 3 . 5 0 (2H, rn) , 3.72-3.80(lH,m), 4.76(2H,d, J-5.6Hz) , 7.36(2H,a). 7.57<lH,s), 8 . 23(1H,d,J-8.4Hz) , 8.47(1H,dd,J-8.4,1.2Hz) ,
9.37(lH,d,J-1.2Hz), 10.21(lH,br).
Eksempel 28
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(5-hydroksyperhydrocyklopenta[c] pyrrol-2-yl)-6-ftalazinkarbonitril
<l>H-NMR(400MHz,DMSO-d,) <5; 1. 4 0 -1. 49 (2H, m) , 2 . 02 - 2 .12 (2H, rn) . 2.55-2.64 (2H,m), 3.24(4H,d,J-4.0Hz). 3.80(3H,s). 3.94-4.04(lH,m). 4.61(2H,d,J-5.2Hz), 4.72(1H,d,J-5.6Hz), 7.07(lH,d,J-8.4Hz) , 7.32(1H,dd,J-2.0,8.4Hz) , 7 . 77 - 7.83 {1H,m), 8.14-8.23(2H,m), 8.66(1H,d,J-0.8Hz). Eksempel 29 4-{(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(2-hydroksyetyl)-1,2,3, 6-tetrahydro-l-pyridinyl]-6-ftalazinkarbonitril<1>H-NMR(400MHz,DMSO-d,) 6; 2 .15 - 2 . 22 (2H, m) , 2 . 27 - 2 . 3 9 (2H, m) , 3.20{2H,t.J-5.6HZ), 3.48 - 3.60(2H,m), 3.69(2H,s), 3.80(3H,s), 4.47(1H,t,J-5.6Hz), 4.61(2H,d,J-5.6Hz), 5.55(1H,d,J-0.4Hz), 7.08(lH,d,J-8.4HZ), 7.33(1H,dd,J-2.0,8.4Hz), 7.44(1H,d,J-2.0Hz), 7.83-7.89(lH,m), 8.04(1H,d,J-8.4Hz), 8.08(1H,dd,J-l.2,8.4Hz). 8.87(1H,t,J-0.4Hz). - Eksempel 30 4- [(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-l-[3-(hydroksymetyl)-tetrahydro-1H-1-pyrrolyl]-6-ftalazinkarbonitril
lH-NMR (4 00MHz, DMSO-dt) <5 ; 1. 59 - 1 .7 0 (1H, m) , 1. 83 - 2 . 02 {2H, m) ,
'' 2.31-2.41(lH,m) . 3.34-3.60 (5H,m) , 4 . 58 (2H. J-5 . 6Hz) ,
4.67(1H.t,J-5.6Hz), 7.07{1H.d,J=8.4Hz),
7.32(1H, dd, J = 2.0,8.4Hz) , 7 . 43(1H,d,J-2 . 0Hz) , 7.56 - 7.62 (1H,m).
8.14(lH,dd,J-l.6.8.8Hz) , 8.23(1H,d,J-8 . 8Hz) ,
8.820(1H,d,J-l.2Hz).
Eksempel 31
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(hydroksymetyl)-1,2,3, 6-tetrahydro-l-pyridinyl]-6-ftalazin-karbonitril
*H-NMR (400MHz, DMSO-d«) 6 ; 2 . 28 (2H, br-s) , 3 .1? - 3 . 26 (2H, m) , 3.73(2H,br-s) , 3.80(3H,s), 3.89(2H,d,J-4.4Hz), 4 .62 (2H,d. J-5.6HZ) , 4 . 78 (1H, t, J-5 . 6Hz) , 5'.T2 {1H, br - s) , 7.08(lH;d.J-8.4HZ), 7.33(1H,dd,J-2.0,8.4Hz), 7 .44 (lH,d, J-2. 0Hz) , 7 . 87 (1H, t, J-5 . 6Hz) , 8 . 05 (1H, d, J^-8 . 4Hz) .
8.18(lH,dd,J-l.2,8.4Hz), 8.87(1H,d,J-l.2Hz).
Eksempel 32
2-[1-[4- [ (3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-cyano-l-ftalazinyl]-4-piperidinyl]propionsyre-hydroklorid
lH-NMR (4 00MHz, DMSO-d«) 6 ; 1.08 (3H,d,J-6.8Hz) , 1. 46 -1. 64 (2H, m) , 1.66 -1.83 (3H,m), 2.22 - 2.32 (1H,m) , 2.78 - 2.90 (2H.m) , 3.54-3 . 64 (2H,m) , 3 . 83 (3H, s) , 4 . 72 (2H, d, J-6.0Hz) ,\ l .14 (1H, d, J-8 . 4Hz) , 7.4 6(lH.dd,J-2.0,8.4Hz)j7•6l(1H'd,J"2-0Hz)' 8•22(1H.d.J-8.4Hz), 8.45(1H.dd,J-l.6.8.4Hz), 9.49(1H,s) . Eksempel 33 2-[1-[4-t(3-klor-4-metoksybenzyl]amino]-6-cyano-l-ftalazinyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl] eddiksyre-hydroklorid <1>H-NMR(400MHz.DMSO-d,) <5 ; 2 . 3 8 - 2 .4 4 (2H, m) , 3.04(2H,s), 3.79-3.83(2H,m), 3.83(3H,s), 4.72(2H,t,J-2.8Hz), 5.63-5.68(lH,m), 7.15(lH.d,J-8.8Hz), 7.46(1H,dd,J-2.4,8.4Hz), 7.61(lH.d,J-2.4Hz), 8.21{lH,d,J-8.8HZ), 8.4 6(1H.dd,J-l.2,8.4Hz), 9.45(1H,s). Eksempel 34 2-[l-[4-[(3-klor-4-metoksybenzyl]amino]-6-cyano-l-ftalazinyl]-4-piperidinyl]-2-fluoreddiksyre-hydroklorid
<l>H-NMR(400MHz,DMSO-ds) 8; 1.60-1.90 (4H,m) , 2 . 03 - 2 . 2 0 (1H. m) ,
2.83-2.98(2H,m), 3.58 - 3.65 (2H.m) , 3.83(3H,s). 4.73(2H,t,J-2.8Hz).
4.98(1H.dd,J-4.0,48.4Hz) , 7.14(1H,d,J-8.4Hz) , 7.46(1H,dd,J-2.0,8.4HZ), 7.61(lH,d,J-2.4Hz), 8.23(1H,d,J-8.4Hz),
8.44 (1H,dd,J-l.2,8.4Hz) , 8.46{lH,s) .
Eksempel 35
2-[1-[4-[(3-klor-4-metoksybenzyl]amino]-6-cyano-l-ftalazinyl]-4-piperizyl]eddiksyre-hydroklorid
<l>H-NMR(400MHz,DMSO-dt) 6; 1. 44 -1 . 57 (2H, m) , 1. 79 -1. 84 (2H, m) ,
1.85-1.96 (lH,m) , 2.25(2H,d,J-6.8Hz), 2.89<2H,t,J-12.0Hz) ,
3.55 (2H,d,J-12.0Hz), 3.84(3H,s). 4.70(2H,d,J-6.0Hz) .
7.15(1H,d,J-8.8Hz), 7.44(1H,dd,J-2.0,8.4Hz),
7.94(lH.d,J-2.0Hz), 8.21(lH,d,J-8.4Hz),
8.4 6(lH.dd,J-l.6,8.8Hz), 9.37(1H,s).
Eksempel 36
4-[{3-klor-4-metoksybenzyl]amino]-1-[4-(l-fluor-2-hydroksyetyl)piperidino]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
lH-NMR (4 00MHz, DMSO-dj <5 ; 1. 56 - 1. 78 (3H, m) , 1 . 83 - 1. 99 (2H, m) , 2.80-2.91{2H,m), 3.51-3.69(4H.m) , 3.83(3H,s), 4.25-4.31(l/2H,m), 4.37-4.43(l/2H,m), 4.73(2H,d,J-5.6Hz).
7.14(lH,d,J-8.4HZ), 7.47(1H,dd,J-2.0,8.4Hz),
7.62{lH,d,J-2.0HZ), 8.22(1H,d,J-8.4Hz),
8.45(lH,dd, J-l.2, 8.4Hz) . 9.52(lH,s), 10 . 58 (1H, s.) .
Eksempel 37
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(2-hydroksyetoksy)piperidino]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
:H - NMR( 400MHz, DMSO-dj <5 ; 1. 68 -1. 77 (4H, m) , 1. 98 - 2 . 07 <2H, m) , 2.98-3.07 (2H,m), 3.44 - 3.52(2H,m) , 3 . 56 - 3.62(3H,m) , 3.83{3H,s), 4.74(2H.d,J=5.6Hz), 7.13(1H,d,J=8.4Hz), 7 .48 (1H,dd,J-2.0,8.4Hz) , 7.627(1H,d,J-2.OHz) ,8.23 (1H,d,J=8.4Hz) , 8.45(lH,dd<,>J-1.6.8.4Hz) , 9.57(lH.s). l0 . 68 ( m. br-s) . Eksempel 38 2-[[1-[4-[(3-klor-4-metoksybenzyl]amino]-6-cyano-1-ftalazinyl]-4-piperizyl]oksy]eddiksyre-hydroklorid
XH-NMR (400MHz. DMSO-dt) 6 ; 1. 69 -1. 82 (2H, m) , 1 . 99-2 .10 (2H, m) ,
2.98-3.09 (2H.m) , 3 . 60 - 3 . 68 (1H, m) , 3.'83(3H,s), 4.08(2H^s),
4.72(2H,d,J-5.6Hz), 7.14(1H.d,J-8.4Hz)
7.46(lH,dd, J-2. 4, 8.4Hz) ,. 7.61 (lH,d, J-2. 0Hz) ,
8.24(lH,d,J-8.4Hz), 8.46(1H,dd,J-l.2,8.4Hz), 9.46(lH,s),
10.46(lH.br-s).
Eksempel 39
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl]amino]-l-[4-{2-hydroksy-1-metyletyl)piperidino]-6-ftalazinkarbonitril
1H-NMR(4 00MHz,DMSO-d4) 6; 0 . 85 (3H . d. J-6 . 4Hz) , 1 . 40 -1. 59 (4H, rn) . 1 . 64-1 .73 (2H.ni) , 2 . 6 8 - 2 . 7 9 (2H, m) , 3 . 3 3 - 3 . 4 7 (4H, m) , 3.78(3H,m), 4 . 40 (1H.t,J-5.2Hz) . 4.60(2H,d,J-5.6Hz) , 7.06(lH.d,J-8.4HZ), 7.31(1H,dd,J-2.0.8.4Hz), 7.42 (lH,d,J-2.0HZ), 7.85(lH,t.J-6.0H2) , 8.03(1H,d,J=8.4Hz) , 8.16(1H,dd,J-l.6,8.4Hz), 8.85(1H,d,J-0.8Hz). Eksempel 40 2-[7-[4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-cyano-l-ftalazinyl]-7-azaspiro[3,5]non-2-yl]eddiksyre-hydroklorid <l>H-NMR(400MHz,DMSO-d€) <5 ; 1.45-1.53(2H.m). 1 . 6 6 - 1. 73 (2Hrm) , 1.77-1.84 (2H,m) . 1.96 - 2.04 (2H,m) , 2.34(2H,d,J-7.6Hz) , 3.02(2H,br-s) , 3.11(2H,br-s) . 3.82(3H,s), 4.67(2H,s), 7.11(lH.d,J-8.4HZ), 7.40(1H,dd,J-2.0,8.4Hz), 7.54(lH,d,J-2.0Hz), 8.15(1H,d,J-8.8Hz), 8.34(1H,d,J-8.8Hz). 9.24(1H,s) . Eksempel 41 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl]amino]-1-[2-(hydroksymetyl)-perhydro[1,3]dioksolo[4,5-c]pyrrol-5-yl]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid 1H-NMR (400MHz , DMSO- dt) <5 ; 3 . 54 - 3 . 67 (2H, m) , 3 . 80 - 3 . 92 (2H. m) , 4.16 (2/3H,br-s) , 4.29(4/3H,br-s), 4.54(1H,t,J=5.2Hz) . 4.54-4.62(lH>m), 5.16-5.32(2H.m), 7.11(1H,d,J=8.4Hz), 7.34-7.40(lH,m), 7.50(lH,s), 8.37(1H,d,J-8.4Hz) , 8 . 48 - 8.58 (lH,m), 9.12-9.21(lH.m). Eksempel 42 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl]amino] -l-[4-(l-hydroksyetyl)-piperidino]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
'H-NMR (4 00MHz, DMSO-dt) 6 ; 1. 07 (3H, d, J-6 . 0Hz) , 1. 34 -1. 60 (3H, m) ,
1.65-1.76 (2H,m) , 1.86-1.94 (2H,m). 2.75 - 2.86 (2H,m) , 3.55-
3.63(2H,m), 3.82(3H,s), 4.73(2H,d,J=5.6Hz), 7.13(lH.d.J-8.8Hz), 7.48(1H,dd,J-2.0,8.8Hz),
7.6 3<1H,d,J-2.OHz), 8.20(1H,d,J=8.4Hz),
8.45(1H,dd,J-l.2,8.4Hz), 9.56(lH,s). 10.69(1H,br-s) .
Eksempel 43
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1- [4-fluor-4-(hydroksymetyl )piperidino]-6-ftalaz inkarbonitril-hydroklorid
aH-NMR (4 0 0MHz, DMSO-d«) 6 ; 1.69-1.77 (2H, m) , 1.83-2.08 (2H, m) , 3.05-3.16(2H,m). 3.48(2H,d,J-20.OHz), 3.82(3H.s), 4 .74 (2H,d, J-5.6;H.z) , 7 .T.4;(1H, d, J-8 . 8Hz) ,
7.48 (1H,dd, J-2.0,8.8Hz-) , 7 . 63 (1H, d, J-2 . OHz) .
8.26(1H,d,J-8.4Hz), 8.46(1H,dd,J-l.2,8.4Hz), 9.57(lH,s),
10.73(lH.br-s).
Eksempel 44
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(hydroksymetyl)-4-metoksypiperidino]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
'H-NMR(400MHz,DMSO-d,) <5 ; 1.71-1.86(4H,m), 3.04 - 3.16 (2H,m). 3.16(3H,s), 3.41(2H,s), 3.83(3H,s), 4.72(2H,d,J-5.5Hz), 7.14(lH,d,J-8. 4Hz) , 7 . 46 UH, dd, J-2 . 0. 8.4Hz) ,J7 . 61 (lH,d,J-2 . OHz) , <8.23>{<lH>.<d,J>-8.8Hz)f 8 . 44 (1H,dd,J-l.2>8.8Hz) , 9.48(lH,s), 10.46(lH,br-s). Eksempel 45 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(2-hydroksy-6-azaspiro [3,4]okt-6-yl)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid lH -NMR (4 00MHz , DMSO - dt) <5 ; 1, 0 0 -1. 08 (2H, rn) , 1. 82 - 2 . 04 (4H, m) , 2.19-2.35<2H,m) , 3.32 - 3.45(2H.m), 3.55 - 3.60 (2H,m), 3.80(3H,s)., 4 .04-4.19 (lH.m) , 4 . 56 (2H, br-s) , 7.10 (lH,d, J-8.4Hz) , 7 . 37 UH, br-s) , 7 . 50 (1H, br-s) , 8.38(lH,d,J-8.4HZ) , 8.45 - 8.73 (1H,m) . Eksempel 46 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-l-[3-(hydroksymetyl)-2,5-dihydro-lH-l-pyrrolyl]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
1H-NMR (400MHz, DMSO-d,) <5 ; 3.82(3H,s), 4.12(2H,s). 4.45-4.83(6H,m). 5.84 (1H.br-s) , 7 . 11 (1H,d,J=9Hz) , 7 . 33-7.56 (2H,m) ,
8.4 5 (lH,d,J-9Hz) . 8.66-9.14(2H,m).
Eksempel 47
4- t(3-klor-4-metoksybenzyl)amino] -l-[(3R,4S)-3,4-di-
. (hydroksymetyl)tetrahydro-lH-l-pyrrolyl]-6-ftalazinkarbo nitril-hydroklorid <x>H-NMR(400MHz,DMSO-d«) <5 ; 2 . 50 - 2 . 57 (2H, m) , 3 . 38-3 . 49 <2H, m) , 3.56-3.60 (2H,m), 3.76-3.87 (4H,m), 3.81(3H,s), 4.55(2H,br-s), 7.10(1H,d,J=8.4Hz) , 7.36(1H,d,J=7.6Hz) . 7.49(lH,s), 8.41(lH,d,J-8.4Hz), 8.68(1H,d,J-8.4Hz), 9.13(lH,s). Eksempel 48 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-cyano-l-ftalazinyl]-4-hydroksy-4-piperidinkarboksamid-hydroklorid lH-NMR (400MHz, DMSO-dt) <5 ; 1.56-1.64(2H,m). 2 .16-2 .28 (2H.m) , 3.12-3.24(2H,m) , 3.32 - 3.48(2H,m), 3.54(1H,brs) , 3.83(3H,s), 4.10-4.30(lH,m), 4.74(2H,s), 7.13(1H, å,J-8.4Hz) , 7.15(lH.br-s), 7. 31(lH.br-s) , 7.48(1H, d,J-8.4Hz) . 7.64(1H,s), 8.26(lH.d,J-8.4Hz) , 8.44(1H,d,J-8.4Hz), 9.52-9.60(lH,m). Eksempel 49 [4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(fluormetyl)-4-hydroksypiperidino]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
XH-NMR (400MHz. DMSO-.dJ <5 ; 1. 54 - 1. 64 (2H, m) , 1. 8 0 - 1. 92 (2H, rn) .
3.18-3.26(2H,m), 3.32-3.44(4H,m), 3.83(3H.s).
4.22(2H,d,J-7.6HZ), 4.72(1H,d,J-6.OHz), 7.14(1H.d,J-8.4Hz),
7. 48 (1H, dd, J-8.4, 1.6Hz) , 7 . 62 (1H, d, J-l. 6Hz) ,'
8.23(lH,d,J-8.4Hz), 8.45(1H,d,J-8.4Hz), 9.45(1H,br-s).
Eksempel 50
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksyimino-piperidino)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
<1>H-NMR(400MHz,DMSO-ds) <5 ; 2 . 50 - 2 . 52 (2H. m) , 2 . 74 - 2 . 80 (2H, m) .
3.26-3 -35 (4H.ro) , 3.85 (3H,s) , 4.71(2H.br) , 7.17(1H.d,J-8.8Hz) .
7.45(1H,dd,J=8.8,2.OHz), 7.60(1H,d,J-2.OHz),
8.34 (lH,d,J-8.4Hz) , 8.49(1H,dd,J-8.4,0.4Hz),
9.34 (lH.d,J-0.4Hz), 10.53(lH.br) .
Eksempel 51
(anti)- 2-[3-[4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-cyano-l-ftalazinyl] -3-åzabicykrlo [3,3,1] non-9-yl] eddiksyre-hydroklorid
<l>H-NMR(400MHz,DMSO-d,) 6; 1.62 (lH.m). 1. 75 - 2 . 00 (4H, m) , 2.12(lH,m), 2.52(2H.d.J-8.1Hz) , 3.16 - 3.24(2H,m). 3.68-3.76(2H.m). 3.85(3H,s). 4.74(2H,s). 7.16 (1H.d,J-8.6Hz) , 7.48(lH.dd.J-l.8,8.6Hz), 7.62(1H,d,J-l.8Hz), 8.23 (lH.d.J-8.4Hz), 8.55(1H,dd,J-l.3,8.4Hz) , 9.48(lH,mj. Eksempel 52 (endo)-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(3-hydroksy-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
lH-NMR(400MHz,DMSO-dJ <5 ; 1.81 -1.88{2H,m) , 1.90-1.98 (2H,m) ,
2.19-2.30(4H,m), 3.85(3H.s), 4.04(lH.m). 4.16-4.26(2H,m),
4.71(2H,s), 7.16(1H,d,J-8.6Hz), 7.46(1H,d,J-8.6Hz),
7.6l(lH,s), 8.29(lH.d,J-8.4HZ) , 8.47(1H,dd,J-l.3,8.4Hz) ,
9.44(iH,m).
Eksempel 53
(syn)-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(9-hydroksy-3-azabicyklo [3,3 ;i] non-3":-yl) -6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
'H-NMR(40 0MHz,DMSO-dj <5 ; 1.53(lH,m), 1.74-1.86 (2H,m), 1.87-1.93(2H,m), 2.05-2.14(2H.m), 2.37(lH,m), 3.28-3.44(2H,m), 3.41-3.61(2H,m), 3.68(lH,m), 3.85(3H,s), ,4.73(2H,s), 7.15(1H,d,J-8.6Hz), 7.47(1H,d,J=8.6Hz), 7 . 62 (1H,s) , 8.22(1H,<d>.J-8.6Hz) , 8.54(1H,d,J-8.6Hz) J9.48(lH,m) Eksempel 54 (syn)-4- [ (3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(8-hydroksy-3 - azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid<5>H-NMR(400MHz.DMSO-dt) <5 ; 1. 7 5 -1. 9 6 (4H. m) , 2 . 02 - 2 . 09 (2H, m) , 3.06-3.18(2H.m) , 3.50 - 3.60 (2H.m), 3.86(3H,s), 3 . 91(1H,t,J-4.8Hz) , 4.73(2H,s), 7.16(1H,d,J-8.6Hz) ,
7.47{lH,d,J-8.6HZ), 7.61(lH,s), 8.36(1H,d,J-8.6Hz),
8.4 8 (1H,dd,J-l.5,8.6Hz), 9.43{lH,m) .
Eksempel 55
(ekso)-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(3-hydroksy-8-azabicyklo [3,2,1]okt-8-yl)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
1H-NMR(400MHz,DMSO-dJ 6; 1.68 -1. 83 (2H,m) , 1.90 - 2.02 (4H,m), 3.85(3H,s), 3.97(lH,m), 4.18 - 4.28(2H,m) , 4.70(2H,s), 7.15(lH,d,J-8.6Hz), 7.44(1H,d,J=8.6Hz), 7.59(lH,s), 8.29(1H,d,J-8.6Hz), 8.45(1H,d,J-8.6Hz), 9.36{lH,m). Eksempel 56 (anti)-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(9-hydroksy-3-oksa-7-azabicyklo[3,3,1]non-7-yl)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
<5>H NMR (DMSO-df) 6; 1 . 6 9 - 1. 76 (2H, m) . 3 . 24 - 3 . 3 8 (2H, m) , 3.73-3.83(2H,m), 3.85(3H.s) 3.85 - 3.93 (2H.m), 4.11-4.20(2H,m),
4.73(2H.s), 7.16(lH,d,J-8.6Hz), 7.47(1H,d,J-8.6Hz),
7.62(lH,s). 8.36(lH,d,J-8.4Hz). 8.52(1H,d,J-8.4Hz),
9.43(lH.m).
Eksempel 57
(anti)-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-l-(3-hydroksy-9-azabicyklo[3,3,1]non-9-yl)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
!H-NMR (4 00MHz, DMSO-dt) 6; 1. 3 8 -1. 54 (4H, m) , 1.59(lH.m),
1.90-2.02 (2H,m), 2.22 - 2.45 (3H,m) , 3.86(3H,s), 3.87(lH.m) ,
4.08-4.17(2H,m) , 4.69(2H,s), 7.16(1H,d,J=8.6Hz),
7.44 (lH,d,J-8.6Hz) , 7.58(lH,s), 8.07(1H,d,J-8.6Hz) ,
8.44 (lH,d,J-8.6Hz), 9.29(lH,m).
Eksempel 58
N<1->[3-[4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-cyano-l-ftalazinyl]fenyl]acetamid
1H-NMR (400MHz; DMSO-dt) <5 ; 2.05(3H,s), 3.81(3H,s), 4 .76 (2H,d,J-6.OHz), 7.09(1H,d,J-8.4Hz) , 7.24(1H,d,J-8.OHz) , 7.3 8 (lH.dd,J-8.0,1.6Hz), 7.4 5(1H,dd,J-8.4,8.OHz) ', 7.50(lH,d,J-1.6HZ), 7.67(1H,d.J-8.OHz), 7.86{lH,m), 7 .92 (lH.d.J-8.4HZ), 8.17(1H.dd,J-8.4,1.6Hz). 8.35(lH,dd.J-6.0,6.0Hz), 9.00(lH,s), 10.09(lH,s). Eksempel 59 1-(3-aminofenyl)-4-[ (3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril-dihydroklorid
<1>H-NMR(400MHz,DMSO-dgj 5; 3.83(3H,s), 4 . 8 9 (2H, br - S) ,
7.16(lH,d. J-8.6HZ) , 7 . 38-7 .44 (3H,m) , 7 .53 (lH.dd. J-8. 6, 2 . OHz) ,,
7.58-7.62(2H,m), 7.68(1H,d,J-2.OHz), 8.02(1H,d,J-8.4Hz).
8.45(lH,d,J-8.4Hz), 9.65(lH,s).
Eksempel 60
N-[3-[4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-cyano-l-ftalazinyl]fenyl]metansulfonamid-hydroklorid
'H-NMR (400MHz, DMSO-d,) <5 ; 3.06(3H,s), 3.84 (3H,s),
4.86(2H,d,J-5.6HZ), 7.15<1H,d,J-8.4Hz). 7.35(1H,d,J-7.6Hz),
7-.43 (1H, d, J-7 .6Hz) , 7 . 50 (1H, br-s) , 7.53(1H,dd,J-8.4,2.OHz) ,
7.55(1H,dd,J-7.6,7.6Hz), 7.66(1H,d,J-2.OHz),
8.03(lH,d,J-8.8Hz) , 8.44(lH.d,J=8.8Hz) , 9.60 (1H,br-s) ,
10.14(lH.br-s)-
Eksempel 61
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(metylsulfinyl)fenyl]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
XH-NMR (400MHz, DMSO-dj 6; 2.84(3H,s), 3.83(3H,s), 4.87(2H,br-s), 7.16(1H,d,J-8.4Hz), 7.51(1H,d.J-8.4Hz), 7.66(lH,br-s), 7.83(2H,d.J-8.4Hz), 7.92(2H,d,J-8.4Hz), 8.00(lH,d,J-8.4HZ), 8.43(lH,d,J-8.4Hz), 9.52-9.60(lH.m). Eksempel 62 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid lH-NMR(400MHZ, DMSO-dt) <5 ; 3.31(3H,s), 3.82(3H,s), 4.80<2H,br-s) , 7.12{1H.d,J-8.8Hz), 7.43(1H,dd,J-8.8,2.OHz), 7.56(lH,d,J-2.0HZ), 7.90(2H,d,J-8.0Hz), 7.93(1H.d,J-8.4Hz), 8.11(2H,d.J-8.OHz), 8.28{lH,d,J=8.4Hz), 9 .19 - 9.22(1H,m) . Eksempel 63 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(formylfenyl)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid<1>H-NMR(400MHz,DMSO-d,) <5 ; 3.84(3H,s), 4 . 86 (2H,br-s) , 7.16(lH,d,J-8.4Hz). 7.51(lH,d,J-8.4Hz). 7 . 66<1H,br-s), 7.86(2H,d,J-8.OHz) , 7.99(1H,d,J-8.8Hz) , 8,13 (2H,d,J-8.OHz), 8.42(lH,d.J-8.8Hz) , 9.48 - 9.53 (1H,m), 10.15(lH,s). Eksempel 64 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[(4-hydroksymetyl)fenyl]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid *H-NMR(4 00MHz,DMSO-dj 5; 3.84(3H,s), 4.62(2H,s), 4.84 (2H,br-s), 7 .16 (1H,d,J-8.4Hz), 7.49(1H,dd,J-8.4.2.OHz), 7.55(2H,d,J-8«0HZ), 7.60(2H,d,J-8.OHz), 7.65(lH,d,J-2.OHz), 8.02(lH,d,J-8.4HZ) , 8.43(1H,d,J-8.4Hz), 9.50 - 9.58 (1H,m) . Eksempel 65 4-[4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino] -6-cyano-l-ftalazinyl]-benzosyre "H-NMR (400MHz, DMSO-d4) 6; 3.84 (3H.S), 4 . 76 (2H, d. J-6 . OHz) , 7.10(lH.d.J-8.8Hz), 7.38(1H,dd.J-8.8,2.0Hz), 7.50 (lH.d, J-2 . 0Hz) , 7.72 (2H,d, J-8. 4Hz) , 7 . 91 (1H, d, j-8 . 8Hz) ,• 8.08{2H,d,J-8.4Hz), 8.19(1H,dd,J-8.4.1.6Hz), 8.44(1H,dd,J-6.0,6.0Hz). 9.01{1H,d,J-l.6Hz). Eksempel 66 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(1,3-tiazol-2-yl)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid 1H-NMR(400MHZ,DMSO-dJ <5 ; 3.80(3H,s), 4.82(2H.s), 7.13(1H.d.J-8.4Hz), 7.42<lH,d,J-8.4Hz), 7.57(lH,s), 7.94 (lH.d,J=3.6Hz). 8.11(1H,d,J-3.6Hz), 8.46(1H,d,J-8.4Hz), 9.20-9.26 (lH.m) , 9 .70 (lH,d, J-8..4Ha4 . Eksempel 67 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(3-hydroksy-3-metyl-l-butynyl)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid XH - NMR (400MHz, DMSO-d6) 6; 1.57(6H,s), 3.84(3H,s). 4.84(2H,s), 7.15(lH,d,J-8.8Hz), 7.46(1H,dd,J-8.8,2.OHz), 7.61(lH,d, J-2. OHz)-, 8.34 (1H, d, J-8 . 4Hz) , 8.52 (1H,dd,J-8.4,0.4Hz) , 9.04(1H,d,J-0.4Hz) , 10 . 36(1H,br) . Eksempel 68 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(3-hydroksy-1-propynyl)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
'H-NMR (4 0 0MHz, DMSO-d«) <5 ; 3.84(3H,s), 4.49(2H,s),
4.81(2H,d,J-4.0HZ), 7.14(1H,d,J-8.4Hz),
7.43(1H.dd,J-8.4.2.4Hz), 7.5 8(1H,d,J=2.4Hz),
8.35(lH.d,J-8.8HZ), 8.48(1H,dd,J-8.8,0.8Hz),
9.28(lH,d.J-0.8Hz), 9.92(lH,br).
Eksempel 69
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[3,4-dihydroksy-3-(hydroksymetyl)-1-butynyl-6-ftalazinkarbonitril
*H-NMR (400MHz, DMSO-d,) <5 ; 3.54-3.66(4H,m), 3.82(3H,s),
4.76 (2H,d,J-5.2Hz) , 4.98(2H,t.J-5.2Hz) , 5.62(lH,s),
7.10(lH.d,J-8.8Hz), 7.36(1H,dd,J-8.8,2.0Hz), 7.49(lH,d, J-2.0HZ) , 8 . 29 - 8 . 34_(1H, m) , 8 . 51 (1H, t. J-5 . 2Hz) ,
8.96 UH, s) .
Eksempel 70
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[3-(dimetylamino)-1--propynyl]-6-ftalazinkarbonitril-dihydroklorid
<1>H-NMR(400MHz,DMSO-dt) <5 ; 2.91(6H,s)., 3.83(3H,s), 4.52(2H,s), 4 . 83 (2H, d, J-4 . 8Hz) , 7 .13 <1H, d,. J-8 . 8Hz) ,
7.42(1H,dd,J-8.8,2.OHz), 7.56(1H.d,J-2.OHz),
8.40(lH.dd,J-8.4,1.4Hz), 8.46(1H,d,J-8.4Hz),
9.27 (lH,d,J-l.4Hz), 9.76(lH,br). 11.39(1H,br) .
Eksempel 71
2-[[3-[4-[ (3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-cyano-l-ftalazinyl]-1,1-dimetyl-2-propynyl]oksy]eddiksyre-hydroklorid
<1>H-NMR(400MHz,DMSO-d,) 5; 1.62(6H,s). 3.84(3H,s), 4.21-4.24(2H,m), 4.77-4.82 (2H,br), 7.11-7.15(1H,m). 7.38-7.42(lH,m), 7.51-7.55(lH,m), 8 .19 - 8 . 24(1H,m). 8.38-8.42{lH,m), 9.12-9.16(lH,m). Eksempel 72 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[3-(2-hydroksyetoksy)-3-metyl-1-butynyl]- 6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
<I>H-NMR(400MHz,DMSO-dt) <5 ; 1.61(6H,s). 3 . 55 {2H, t. J-5 . 6Hz ) ,
3.65(2H,t,J-5.6Hz), 3.84(3H,s), 4.85(2H.d,J-4.8Hz),
7.14(1H,d,J-8.6Hz). 7.4 6(lH.dd.J-8.6,2.2Hz),
7.61(lH,d,J-2.2HZ), 8.30(lH,d,J-8.4Hz),
8.48(1H.dd,J-8.4,1.6Hz), 9.42(1H,d,J-l.6Hz), 10.41(1H,br).
Eksempel 73
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[3-(4-hydroksypiperidino)-3-metyl-1-butynyl]-6-ftalazinkarbonitril-
dihydroklorid
aH-NMR (400MHz, DMSO-d,) 8; 1.79 -2 . 04 (lOH.mJ , 2 .12-2 . 23 (1H,m) , 3.04-3.19(lH,m) , 3.26 - 3.37 (2H,m), 3.54 - 3.77 (1H,m) . 3.82(3H,s), 4.83(2H,d,J-5.6Hz), 7.12{1H,d,J-8.4Hz), 7.43(1H,dd,J-8.4,1.2Hz), 7.56(1H.d,J-l.2Hz), 8.3 8(1H,dd,J-8.4,0.8Hz), 8.43(1H,d.J-8.4Hz), 9.30 (1H, d, J-0.8HZ) ,. 9 .91 (lH.br) , 11. 40-11. 66 (lH,m) . Eksempel 74 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(3-metyl-3-tetrahydro-lH-1-pyrrolyl-1-butynyl)- 6- ftalazinkarbonitril-dihydroklorid
^-NMR (400MHz, DMSO-dj <5 ; 1.85{6H,s), 1. 9 0 - 2 . 08 {4H, m) ,
3.30-3.42 (2H,m) . 3.60 - 3.72(2H.m), 3.83(3H,s),
4.80(2H,d.J-5.2HZ), 7.11 (lH,d.J=8.4Hz) ,
7.39(1H,dd.J-8.4,2.0Hz), 7.52(1H.d,J-2.OHz),
8.28 (lH,d,J-8.4HZ), 8.36(1H,dd.J-8.4,0.8Hz),
9.14(lH.d.J-0.8Hz). 9.33(lH,br), 11.89(lH,m).
Eksempel 75
1-(4-hydroksypiperidino)-4-[[4-metoksy-3-(trifluormetyl)-benzyl]amino]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
'H-NMR (400MHz, DMSO-dJ <5 ; 1. 62 - 1. 73 (2H, m) , 1. 90 -1. 99 (2H, m) .
2.97-3.07 (2H,rn) , 3 . 40 - 3 . 52 (2H, m) , 3 . 72 - 3 . 80 (lH,m) ,
3.89(3H,s), 4.80(2H,d,J-5.6HZ). 7.28(1H,d,J-8.4Hz), 7.81-7.85(2H,m), 8.24(1H,d,J-8.4Hz), 8.47(1H.dd,J-8.4,1.2Hz),
9.53 (lH.d,J-l.2Hz), 10.29(lH.br), 14.02(1H,br) .
Eksempel 76
1-(4-hydroksypiperidino)-4-[(3-jodo-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
<1>H-NMR(400MHz,DMSO-df) 6; 1. 62 -1. 73 (2H , m) , 1.90 - 2.00 (2H.m>. 2.98-3.08(2H,m). 3.40 - 3.50 (2H.m) . 3 .72 - 3 .80 (lH.m) . 3.82(3H.s), 4.68(2H,d,J-4.8Hz). 7.02(1H,d.J-8.8Hz), 7.50(1H,dd,J-8.8,2.2Hz), 7.93(1H,d,J-2.2Hz), 8.24(lH,d.J-8.6Hz) , 8.46(1H.dd,J-8.6,0.8Hz), ,9.32(lH.d,J-0.8Hz). 10.05(1H,br). Eksempel 77 4-[(3-brpm-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksypiperidino)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid<1>H-NMR(400MHz,DMSO-dt) 6; 1. 62-1. 73 (2H, m) , 1. 90- 1. 99 (2H,m) , 2.98-3 . 07 (2H,m) , 3.39 - 3.50 (2H,m), 3.72 - 3.80 (1H,m) , 3.84(3H,S), 4.71(2H,d,J-4.8Hz),7.13(1H,d,J-8.6Hz), 7.49(1H,dd,J-8.6,2.2Hz), 7.75(1H,d,J-2.2Hz), 8.24(lH.d,J-8.4HZ), 8.4 6(1H,dd,J-8.4,0.8Hz)» 9.34(lH.d,J=0.8Hz) , 10.11 (1H,br) . Eksempel 78 4-[(3-brom-4-metoksybenzyl)amino]-1-[3-(hydroksymetyl)-tetrahydro-lH-l-pyrrolyl]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid XH-NMR (400MHz. DMSO-dg) <5 ; 1. 72 -1. 86 (1H. m) . 1. 99 - 2 .12{ 1H , m) , 2 .39-2.51(lH.m), 3.42(1H,dd,J-7.2,10.8Hz), 3.48(lH,dd,J-6.0,10.8Hz), 3.60 - 3.90 (4H,m), 3.80(3H,s), 7.06 (lH,d,J-8.4Hz), 7.38-7.46 (lH.m) , 7.64(lH,s), 8.40(lH,dd.J-l.6,8.8Hz), 8.65(1H,d,J-8.OHz), 9.18(lH,s). Eksempel 79 4-[(3-brom-4-metoksybenzyl)amino]-1-[(3S)-3-(hydroksymetyl)-tetrahydro-lH-l-pyrrolyl]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
lH-NMR (4 0 0MHz. DMSO-d«) <5 ; 1.58-1.76 (3H,m), 1. 92 - 2 . 02 (2H. m) .
2.29-2.42 (2H,m), 3.42 - 3.60 (2H,m), 3.78(3H.s).
4.58(2H,J-6.0Hz), 4.69(1H,t,J-5.6Hz), 7.03(1H,d,J-8.4Hz),
7.36(1H,dd,J-2.0, 8.4Hz) , 7.57(1H,d,J-2.OHz) ,
7.59 (lH,d,J-6.0Hz) , 8.13{lH,dd,J=1.2,8.8Hz) ,
8.22 (lH,d,J-8.8HZ) , 8.81(1H,d,J-0.8Hz),
Eksempel 80
4-[(3-brom-4-metoksybenzyl)amino] -1^[(3R)-3-(hydroksymetyl)-tetrahydro-1H-1-pyrrolyl]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
'fi-NMR (4 0 0MHz. DMSO-dt) (5; 1. 72 - 1. 86 (1H, m) . 1 - 99 - 2 .12 (1H,m) , 2 .39-2.51 (1H, zn) , 3.42 (1H, dd, J=7 . 2 , 10 . 8Hz) . 3 .48(lH,dd,J=6.0,10.8Hz) , 3.60 - 3.90 (4H,m), 3.80(3H,s), 7.06(lH,d,J-8.8Hz) , 7.38 - 7.46 (1H,m) , 7.65(lH,s), 8 .40 (lH.d,J-8.8HZ) , 8.59-8.68(lH.m), 9.26(lH.s). Eksempel 81 4-[(3-brom-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(2-hydroksy-etyl )piperidino]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid 1H-NMR (4 00MHz , DMS0-d() 6; 1; 68 -1. 77 (2H, m) , 1. 96 - 2 . 07 (2H, m) , 3 . 02 (2H,t,J-12.0Hz) , 3 .38 - 3 .59 (6H,m) , 3.80(3H,s), 3.81-3.99(3H,m), 4.72(2H,d,J=6.OHz), 7.10(1H,d,J-8.6Hz), 7 .49(lH,d,J-8.6HZ), 7.76(lH,s), 8.22(1H,d,J-8.6Hz),
8.45(lH,d,J-8.6HZ), 9.50(lH,s).
Eksempel 82
4-[(3-brom-4-metoksybenzyl)amino]-1-(2-hydroksy-7-azaspiro[3,5]non-7-yl)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
.>H..NMR(400MHz.DMSO-dt) 6; 1. 5 8 - 1. 6 6 (2H. m) . 1.68-1.76 14H.K.) . 2.14-2.23(2H,m). 3.08 (2H,br-s) , 3.13(2H,br-s) . 4.08-"4-.17UH.rn). 4.73<lH.d.J-5.6Hx>. 7 .10 (1H. d. J-8 . 4Hz)'. 7.52(lH.dd,J-2.0.8.4Hz), 7.70(1H,d.J-2.OHz). 8.20(.lH,d.J-8.4Hz) . 8.44UH.dd. J-1.6.8.4HZ) , 9.55UH.S).. Eksempel 83 4-[(3-brom-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-fluor-4-(hydroksymetyl )piperidino]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid Eksempel 84 4-[(3-brom-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(hydroksymetyl) piperidino] -6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid 'H-NMR (4 0 0MHz, DMSO-dt) <5 ; 1.41 - 1. 52 (2H , m) , 1. 58-1 . 69 (1H, m) , 1.79-1.86(2H,m), 2.85 - 2.94 (2H,m) , 3.35 - 3.40 (2H.m) , 3 . 59 (2H, d. J-12. 8Hz) . 3.84(3H,s), 4.71(2H,d,J-5.2Hz), 7.13(1H,d.J-8-4Hz), 7.50(1H.dd,J-8.4,2.OHz), 7.76(1H,d,J-2.OHz), 8.22(1H,d,J-8.4Hz), 8.47(1H,dd.J-8.4,0.8Hz), 9.38(1H,br), 10.21(1H,br). Eksempel 85 (endo)-4- [ (3-brom-4-metoksybenzyl)amino]-1-(3-hydroksy-8-azabicyklo[3,2,1]okto-8-yl)-6-ftalazinkarbonitril <1>H-NMR(400MHz,DMSO-dl) 0; 1. 7 0 -1. 95 (4H, m) , 2 .14 ^ 2 . 28 (4H, m) , 3.82(3H,S), 4.15(lH,m). 4.09(2H,m), 4 . 49 (1H, d, J-2 .2Hz) , 4.62(2H,d,J-5.5HZ), 7 . 05(1H,d,J-8.6Hz), 7. 38 (1H,dd,J-2.2,8.6Hz), 7.60(1H,d,J-2.2Hz),
7.72 (1H,t,J-5.5HZ), 8.11(1H,d,J-8.6Hz),
8.18 (1H,dd,J-l.5,8.6Hz), 8.87(1H, d,J-l.5Hz).
Eksempel 86
1-(4-hydroksypiperidino)-4-[(4-metoksy-3-metylbenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
lH-NMR (400MHz,DMSO-ds) <5 ; 1. 62 -1.73 (2H,m) , 1. 9 0 - 1 . 99 (2H, m) , 2,15(3H.s), 2.98-3.07 (2H,m), 3.42 - 3.50 (2H,m), 3.72-3 . 80(lH,m), 3. 78 (3H,s) , 4.67 - 4.70(2H,m) , 6.94(1H,d.J-8.2Hz), 7.28 (lH,d,J=2.0Hz) , 7.31(1H>dd.J-8.2,2.OHz), 8.23 (lH,d,J-8.4HZ) , 8.47(1H, dd,J-8.4,1.2Hz). 9.45(lH,d,J-1.2HZ) , 10.39(1H,br) . Eksempel 87 1-(2-hydroksy-7-azaspiro[3,5]non-7-yl)-4-[(4-metoksy-3-metylbenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
JH-NMR (400MHz, DMSO-dJ 6; 1.57-1.66 (2H,m), 1. 67 -1. 8 (4H, m) .
2.11(3H,s). 2.14-2.23(2H,m). 3.07(2H,br-s), 3.12(2H,br-s),
3.55-3.6l(lH,m), 4.07-4.17(1H,m). 4.69(1H,d,J-5.2Hz),
6.91(lH,d, J-8.4HZ) . 7.29UH,s), 7 . 31 (1H, dd. J-2 . 0 . 8 . 4Hz) ,
8.19(lH,d,J-8.4HZ), 8.44(1H,dd,J-l.2.8.4Hz), 9.56(lH,s),
10.59(lH,br-s) .
Eksempel 88
1- [4-fluor-4- (hydroksymetyl) piperidino] -4- [(4-metoksy-3-metylbenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
^-NMR(400MHz.DMSO-dJ <5 ; 1.88 - 2.10(4H,m) . 2.15(3H,s). 3 . 08-3.17(2H.m) . 3 - 40 - 3.50 (2H.m). 3.51(2H.d,J=19.6Hz) . 3.78(3H,s), 4.68(2H,d.J-5.2HZ), 6.94(1H,d,J-8.OHz), 7.28-7.33(2H,m), 8.28(lH,d.J-8.4Hz), 8.47(1H,dd,J=8.4,1.4Hz), 9.42(lH,dd,J-l.4Hz), 10.26(1H,br), 13.96(1H,br). Eksempel 89 1- [4- (hydroksymetyl)piperidino] -4- [ (3-metoksy-4-metyl-benzyl) amino] -6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
rH-NMR (400MHz,-DMSO-d«) <5 ; 1. 41 -1. 52 (2H. m) , 1. 58 - 1. 68 {1H, m) .
1.79-1.87<2H.m), 2.15(3H,s), 2.82-2.93(2H.m), 3.30-3.40(2H,m), 3.58(2H.d,J-12.8Hz), 3.78(3H,s),
4.67 (2H,d,J-5.2Hz), 6 . 94 (1H,d,J-8.8Hz), 7.26 - 7.32 (2H,m) ,
8.22(lH,d,J=8.4Hz). 8.47(1H.dd,J-8.4,0.8Hz), 9.36(lH,br),
10.09(lH,br).
Eksempel 90
(endo)-1-(3-hydroksy-8-azabicyklo[3,2,1]okto-8-yl)-4-[(4-metoksy-3-metylbenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril
1H-KMR(400MHz,DMSO-dJ <5 ; 1.79-1.93 (4H,m) , 2.13(3H,s),
2.13-2.27(4H,m), 3.75(3H,s). 4.03(lH,m), 4.08(2H,m),
4.49{lR,d,J=2.2Hz), 4.59(2H,d,J-5.3Hz), 6 . 87(1H,d,J-7.9Hz) ,
7.16-7.22(2H,m). 7.61(1H,t,J-5.3Hz), 8.11(1H,d,J-8.4Hz),
8.17(1H,dd,J-l.5,8.4Hz), 8.90(1H,d,J-l.5Hz).
*H-NMR (400MHz, DMSO-dt) 6; 1. 79 - 1. 93 (4H, m) , 2.13(3H,s),
2.13-2.27(4H,m), 3.75(3H,s), 4.03(lH,m), 4.08(2H,m).
4.49(lH.d,J-2.2Hz), 4.59<2H,d.J-5.3Hz), 6.87(1H,d,J-7.9Hz),
7.16-7.22(2H,m), 7.61(1H,t,J-5.3Hz), 8.11(1H,d,J-8.4Hz),
8.17 (1H,dd,J-l.5,8.4Hz), 8.90(1H,d,J-l.5Hz) .
Eksempel 91
1-[3-(hydroksymetyl)tetrahydro-lH-l-pyrrolyl]-4-[(4-metoksy-3-metylbenzyl)amino]-6-f talazinkarbonitril
aH-NMR (4 0 0MHz, DMSO-dt) <5 ; 1.67(lH,m), 2.00(lH,m), 2.16(3H,s), 2.38(lH.m), 3.36-3.61(6H,m), 3.75(3H,s), 4.58(2H,d,J-5.5Hz), 4.68(lH,t,J-5.5Hz), 6.86(1H.d,J-8.1Hz), 7.16-7.22(2H,m), .7 .50 (1H, t, J-5.3HZ) , 8 .15 (1H, dd, J-l. 5 , 8 . 6Hz) ,
8.24 (1H,dd.J-8.6 Hz), 8.88(1H,d,J-l.5Hz) .
Eksempel 92
4-[(3-fluor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksypiperidino)-6-ftalazinkarbonitril
1H-NMR (4 00MHz, DMSO-d4) <5 ; 1. 60 -1. 7 3 {2H, m) , 1. 88 - 1. 97 (2H, m) ,
2.86-2.94 (2H,m), 3.42 - 3.50 (2H,m) , 3.64 - 3.71(1H.m),
3.80(3H,s), 4.62 (2H,d,J-5.4Hz) , 4.77(1H,d,J-2.OHz),
7.09UH, t, J-8.2HZ) , 7 .18 (1H. d, J= 8 . 2Hz) ,
7.23(lH,dd,J-12.0,2.0Hz), 7.84(1H.t,J-5.4Hz),
8.04(lH,d,J-8.4HZ), 8.20(1H,dd,J-8.4,1.2Hz) , 8 . 89(1H,d,J-l.2Hz
Eksempel 93
4-[(4-klor-3-metoksybenzyl)amino] -1-(4-hydroksypiperidino)-6-ftalazinkarbonitril
<>>H-NMR(400MHz,DMSO-d() <5 ; 1. 6 0 -1. 7 2 (2H, m) . 1 - 87 -1. 9 6 (2H. m) ,
2.86-2.95(2H,m). 3.31-3.39(2H.n), 3.68(lH,m). 3.84(3H,s).
4.72(2H,d,J-5.5Hz), 4.74(1H,d,J-4.2Hz),
6.98(1H,dd,J-l.8,8.1Hz), 7.20(1H,d.J-l.8Hz),
7.34(lH,d,J-8.1H2), 7.92(lH.t,J-5.SHz), 8 . 07 (1H. d, J-8 . 6Hz) „
8.21(lH,dd,J-1.5,8.6Hz). 8 . 92 (1H,d,J-l.5Hz).
Eksempel 94
4- [ (3-cyano-4-rmetoksybenzyl) amino] -1- (4-hydroksypiperidino) - 6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
1H-NMR (400MHz , DMSO-dt) 6 :< 1. 6 -1. 73 (2H, m) , 1. 88-2 . 0 (2H. m) , 2.95-3.08(2H,m) , 3.4 - 3.7(2H,m), 3.7 - 3.8(1H,m), 3.90(3H,s), 4.74(2H,d,J-5.6Hz), 7.27(1H,d,J-9.2Hz), 7.79(1H,dd,J-2.0.8.8Hz). 7.87(1H,d,J-2.OHz), 8.24(1H,d,J-8.4Hz), 8.47(1H,dd,J-i.2,8.4Hz), 9.38(lH,s). Eksempel 95 (endo)-4-l(3-cyano-4-metoksybenzyl)amino]-1-(3-hydroksy-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
1H-NMR (4 0 0MHz , DMSO-dt) <5; 1. 9 -1. 9 6 (4H, m) , 2 .17 - 2 . 29 <4H. m) .
3.91(3H,s), 4.04(lH.m), 4.15(2H,m), 4.68(2H,s),
7.25(lH,d, J.-8.6HZ) , 7.74(1H,d,J=8.6Hz) . 7.80(lH,s),
8.21(lH.d,J-8.6HZ), 8.34(lH,m), 9.07(lH.m).
Eksempel 96
4-[(3-cyano-4-metoksybenzyl)amino]-1-[3-(hydroksymetyl) tetrahydro-lH-l-pyrrolyl]-6-ftalazinkarbonitril-
hydroklorid
<1>H-NMR(400MHz,DMSO-d<) <5; 1.84(lH,m), 2.09(lH,m), 2.48(lH,m)..
3.40-3.55(2H,m), 3.64-3.90(4H,m), 3.91(3H.s), 4.59(2H,m),
7.24(lH.d,J-8.8Hz), 7.74(1H,d,J=8.8Hz), 7.79(lH.s),
8.42{lH,d,J-9.3Hz), 8.70(lH.m). 9.l5(lH.m).
Eksempel 97
4-[(3-etyl-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksypiperidino)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
lH-NMR (4 00MHz, DMSO-d«) 6 ; 1.14 (3H, t, J = 7 . 5Hz) , 1 . 63-1. 74 (2H, m) , 1.90-2.01(2H,m), 2.57(2H,q,J-7.5Hz), 2 . 97 - 3.08 (2H,m) , 3.40-3.54(2H,m), 3.75(lH,m). 3.79(3H,s), 4.69(2H.s), 6.95(lH,d,J°8.2Hz) ; 7.26 - 7.35 (2H,ra) . 8.25(1H,d,J=8.6Hz), 8.48(lH.dd,J-l.3,8.6Hz). 9.44(lH,m). Eksempel 98 4-[(3-klor-4-metoksyfenetyl)amino]-1-(2-hydroksy-7-azaspiro [3,5]non-7-yl)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
<l>H-NMR(400MHz,DMSO-d«) 6; 1. 58 -1. 6 6 (2H, m)., 1.67-1.78(4H,m).
2.14-2 .23 (2H,m) , 2.92 - 3.01(2H,m) , 3.07(2H,s), 3.11(2H,s),
3.70-3.82 (3H,m). 3.80(3H,s), 4.08-4.18(lH.m),
7.06(1H,d,J-8.4HZ), 7.26(1H,dd,J-2.0,8.4Hz),
7.43(lH,d,J-2.OHZ), 8.19<1H.d,J-8.4Hz),
8.44(1H,dd,J-l.2.8.4Hz), 9.55(lH,s), 10.47(lH,br-s),
13.9(lH,br-s).
Eksempel 99 4-[(3-klor-4-metoksyfenetyl)amino]-1-[4-(2-hydroksy-etoksy)piperidino]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
H-NMR(400MHz,DMSO-d4) <5 ; 1. 68 -1. 77 (2H, m) , 2 . 00 - 2 . 0 6 (2H, m) ,
2.76(2H,t,J-8.OHz), 3.03{2H,t,J-12.OHz), 3.32(10H.m),
3.75(2H,d,J-8.OHz), 3.81(3H,s), 7.07(1H,d,J-8.6Hz),
7.25 (lH.d, J-8. 6Hz) . 7.43(lH,s), 8 . 24 (1H. d, J-8 ..6Hz) ,
8.45(lH.d,J-8.6Hz). 9.32(lH.s).
Eksempel 100
4-[(3-klor-4-metoksyfenetyl)amino]-1-[4-fluor-4-(hydroksymetyl)piperidino]-6-ftalazinkarbonitril
lH-NMR (400MHz, DMSO-d() <5 ; 1. 82 - 2 . 06 (4H, m) , 2 . 83 - 2 . 94 (2H, m) , 3.04-3.14(2H,m). 3.24 - 3.30(1H,m). 3.49(2H,dd.J-10.2,6.OHz)„ 3 .54-3.60 (lH.m), 3.64 - 3.70(2H.m) , 3.80(3H.s), 5.03 (1H,dd.J-6.0,6.0Hz), 7.05(1H,d,J-12.6Hz), 7.19(lH,dd.J-12.6,2.0Hz), 7.32(1H,d,J-2.OHz), 7.40-7.45(lH,m), 8.08(lH,d,J-8.4Hz), 8.18(1H,d,J-8.4Hz) , 8 . 82(1H,brs) . Eksempel 101 (endo)-4-[(3-klor-4-metoksyfenetyl)amino]-1-(3-hydroksy-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-6-ftalazinkarbonitril
*H-NMR( 400MHz. DMSO-dj 6; 1. 7 8 - 1. 94 (4H, m) , 2 .14. - 2 . 28 (4H, m) ,
2.92(2H,t,J-7.OHz), 3.67(2H,q,J-7.OHz), 3.82(3H,s),
4.04(lH,m). 4.09(2H.m), 4.49(1H,d,J-l.8Hz),
7.06(lH,d,J-8.4Hz), 7.20(1H,dd,J-2.2,8.4Hz), 7.27(lH,m),
7.33(lH,d,J-2.2Hz), 8.11(1H,d,J-8.6Hz), .
8.17(1H,dd,J-l.5,8.6Hz). 8.80(1H.d,J-l.5Hz).
Eksempel 102
4-[(3-klor-4-metoksyfenetyl)amino]-1-[3-(hydroksymetyl)-tetrahydro-lH-l-pyrrolyl]-6-ftalazinkarbonitril
'H-NMR (400MHz, DMSO-dt) <5 ; 1.68(lH,m), 2.00(lH.m). 2.40(lH,m), 2.92(2H,t,J-7.5Hz), 3.37-3.70(8H,m), 3.82(3H,s), 4.69(1H,d,J-5.3HZ), 7.06(1H,d,J-8.6Hz), 7.16(lH,m), 7.20(lH,dd,J-2.0,8.6Hz). 7.33(1H,d,J-2.OHz), 8.15 (1H,dd,J-l.3,8.6Hz). 8.25(1H,d,J-8.6Hz), 8.78(lH,m). Eksempel 103 4-[(3 ,4-diklorbenzyl)amino]-l-(4-hydroksypiperidino)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid<1>H-NMR(400MHz,DMSO-d<) 6 ;. 1. 61 -1. 72 {2H, m) , 1. 9 0 - 2 . 00 (2H, m) , 3.01-3.18(2H,m), 3.40-3.52 (2H.m), 3.72 - 3.80 (1H,m), 4.7 5(2H,d,J=S.2Hz), 7.49(1H,dd,J= 8.6,2.OHz), 7.66(lH,d,J-8.6Hz), 7.79(1H.d,J-2.OHz), 8.25(1H,d,J=8.6Hz), 8.47(1H,dd, J=8.6,1.OHz) , 9.3 6(1H,d,J-l.OHz) , 10.24(lH,br) . Eksempel 104 1-[6-brom-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-l-ftalazinyl]-4-piperidinol-hydroklorid
'H-NMR (400MHz, DMSO-dJ (5; 1. 59 -1. 68 (2H, m) . 1. 85 -1. 94 (2H m) 2.94-3.08 (2H,m). 3.45-3.55 (2H,m), 3 .70-3.76 (lH.m),
3.83(3H.s), 4.69(2H,d,J-4.8Hz), 7.14(1H,d.J-8.4Hz),
7.44(lH,d, J-8.4Hz) . 7.59(lH,s), 8.01(1H,d,J-8.8Hz),
8.26{lH,d,J-8.8HZ), 9.18(lH,s).
Eksempel 105
l-[4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-(1H-1-pyrazolyl)-1-ftalazinyl]4-piperidinol-hydroklorid
1H-NMR(400MHz>DMSO-dJ <5 ; 1.6-1.75(2H,m) , 1. 85 - 2 . 0 (2H, m) , 2.95-3.1(2H,m), 3.3-3.55(2H.m). 3.7-3.8(lH,m), 3.82(3H,s). 4 . 68-4.77 (2H,m) , 6.72(lH.m). 7.14(lH.d.J-8.4HZ). 7.48(lH,d,J=7.6Hz), 7.63(lH.s), 7.93(1H.d,J-l.6Hz). 8.22(lH,d,J-8.8Hz), 8.61(1H.dd.J-l.6,8.8Hz). 8.97(lH.s), 9-46(lH,m) . Eksempel 106 7-[4-[{3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-(lH-l-pyrazolyl)-1-ftalazinyl]-7-azaspiro[3,5]nonan-2-ol-hydroklorid H-NMR(400MHz.DMSO-d<) 6; 1. 55-1.68 <2H.m) . 1. 68 - 1. 80 (4H. m) , 2.14-2.25(2H,m), 3 . 0 - 3 . 2 (4H, m) . 3.82(3H.s). 4.14 (1H.hep,J-7.2Hz), 4.72(2H,m). 6.72(1H,t.J-2Hz), 7.14(lH.d,J-8.4Hz). 7.47(lH.d.J-8.4Hz). 7.62{lH,s). 7.93(lH.d,J-1.6Hz), 8.20{lH.d.J-9.2HZ). 8.60(lH.dd.J-2.0,9.2Hz). 8.94(1H,d.J-2.4Hz). 9.43(1H.S). Eksempel 107 [1- [4- [(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-(1H-1-pyrazolyl)-1-ftalazinyl]-4-fluor-4-piperidinyl]metanol-hydroklorid
<1>H-NMR(400MHZ,DMSO-d«) <5 ; 1. 85 - 2 . 0 (2H . m) . 1. 9 5 - 2 .1 (2H , m) ,
3.05-3.2(2H,m), 3t .4 - 3.6(2H,m) . 3.51(2H,d.J-2OHz). 3.83(3H,s) , 4.74(2H.d.J-5.2Hz), 6.72(1H,t.J-l.6Hz), 7.14(1H,d,J-8.8Hz),
7.48(lH,d,J-8.4Hz), 7.64(lH,s), 7.93(1H.d,J-l.6Hz),
8.25(lH.d.J-9.2Hz). 8.61<1H,dd,J-2.0.9.2Hz), 8.95(lH,s).
9.44(lH,s).
Eksempel 108
1-[4-[(3-brom-4-metoksybenzyl)amino] -6-(1H-1-pyrazolyl)-1-ftalazinyl]-4-piperidinol-hydroklorid
<J>H-NMR(400MHz,DMSO-d<) 6; 1. 6-1.74 (2Hrm) , 1. 87-2 . 0 (2H,m) , 2.9-3.1(2H.m) . 3.4-3.55(2H,m), 3.7 - 3.8(1H.m), 3.81(3H,s), 4.65-4.8(2H,m) . 6.72(lH,m), 7.10(1H,d,J-8.8Hz) , 7.53(1H,d.J = 8.OHz) , 7.79(lH,s), 7 . 93{1H, d, J-l.2Hz) , 8.21(lH,d,J-8.8HZ), 8.61(lH,d,J-8.8Hz), 9.00(1H.d,J-2.8Hz), 9.51(1H,s). Eksempel 109 1-[4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-(1H-1,2,3-triazol-l-yl)-l-ftalazinyl]-4-piperidinol-hydroklorid
lH-NMR(4 0 0MHz,DMSO-dj <5 ; 1.62-1.75 <2H,m) , 1.9 - 2.0(2H.m) ,
3.0-3.1(2H,m), 3.3 - 3.58(2H,m), 3.7-3.8(lH,m). 3.83(3H,s).
4.73(2H,d,J-5.6HZ), 7.15(1H.d,J-8.8Hz), 7.46(1H,d,J-8.4Hz),
7.62(lH,s), 8.13(lH.m), 8.32(1H,d,J-8.8Hz),
8.68 (lH,d, J-9.2HZ) , 9.17(lH,s), 9.56(lH,s).
Eksempel 110
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksypiperidino)-6-ftalazinkarbaldehyd-06-metyloksim-hydroklorid
<1>H-NMR(400MHz,DMSO-d<) <5 ; 1. 60 - 1 . 70 (2H, m) , 1.87 -1.70 (2H,m) ,
2.96-3.05 (2H,m).. 3 . 3 0 - 3 . 50 (2H. m) . 3 . 68-3 .78 (1H, m).,
3.83(3H,S), 3.99<3H,s), 4.66 - 4.73(2H,m) , 7.14(1H,d,J-8Hz) ,
7.42 (1H,dd,J-2,8Hz) , 7.57{1H,d,J-2Hz) , 8.13(1H.d.J-8Hz) ,
8.28 (1H,d,J-8Hz) , 8.39(lH.s), 8.94(1H,br-s) .
Eksempel 111
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksypiperidino)-6-ftalazinkarbaldehyd-06-etyloksim-hydroklorid
'H-NMR (400MHz,DMSO-d,) 6 ; 1. 28 (3H, t, J-6Hz) , 1. 60-1.73 (2H. m) , 1.87-1.98 (2H,m), 2.94-3.06 (2H,m), 3.39 - 3.52 (2H,m), 3.68-3.78(lH,m), 3.83(3H,s). 4.25(2H.q,J-6Hz) . 4.67 - 4.74 (2H,m) . 7.13 (lH,d,J-9HZ) , 7.42(lH.d.J-9Hz) , 7.58(lH,s), 8.13(lH.d,J-8Hz), 8.30(1H,d,J-8HZ), 8.39(lH,s), 8.97(lH,s). Eksempel 112 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino)-1-(4-hydroksypiperidino)-6-ftalazinkarbaldehyd-06-benzyloksim-hydroklorid
<l>H-NMR(400MHz,DMSO-dt) 8; 1. 59 - 1. 71 {2H. m) . 1. 87 -1 . 96 (2H, m) , 2.94-3.05 (2H,m) , 3.37 - 3.51(2H.m), 3.68 - 3.78(1H,m),
3.82UH.S), 4.67-4.76 (2H,m) , 5.27(2H,s), 7 .13 (1H, d, J-9Hz) .
7.29-7.48(6H,m), 7.59(lH,s), 8.12(1H,d,J-9Hz),
8.29(lH.d,J=9Hz), 8.45(lH,s). 9.04(1H,br-s).
Eksempel 113
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[3-fluor-3-(hydroksymetyl) tetrahydro-lH-l-pyrrolyl]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
'H-NMR (400MHz, DMSO-d,) 6 ; 2 . 09 - 2 . 28 (2H, m) . 3 . 50-4 . 05 (6H,m) , 3.81(3H,s), 4.66{2H,s), 7.11(1H,d,J-8.OHz), 7.43(lH,d,J-8.0Hz), 7.58(lH,s), 8.43(1H,d.J=8.4Hz), 8.53(1H,S), 9.45(lH,s). Eksempel 114 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(3-hydroksy-l-oksa-8-azaspiro[4,5]deka-8-yl)-6 -ftalazinkarbonitril-hydroklorid XH-NMR (4 0 0MHz, DMSO-d«) <5 ; 1. 6 5 -1. 85 (3H, m) , 1.87 - 2.01(2H,m) , 3.16-3.63(8H,m), 3.82(3H.s), 4.32(lH,s), 4.73(2H,d.J-4.8Hz), 7.13(lH,d,J-8.4Hz), 7.48(lH,d,J-8.OHz). 7.62(lH,s), 8.23(lH,d,J-8.OHz), 8.44(1H,d,J-8.OHz), 9.57(lH,s), 10.78(1H.s). Eksempel 115 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[2-(l-hydroksycyklo-pentyl)-1-etynyl]-6-ftalazinkarbonitril
'H-NMR (400MHz, DMSO-dJ <5 ; 1. 6 9 - 1. 8 6 (4H. m) , 1. 97 - 2 . 04 (4H. m) ,
3.82(3H,s), 4.75(2H,d,J-5.4Hz), 5.60(lH,s),
7.10 (lH.d,J-8.8Hz), 7.36(lH,dd,J-8.8,1.2Hz>,
7.49 (lH.d.J-l.2Hz). 8.19(1H,d,J-8.8HZ) , 8.31(1H,dd,J-8.8,0.6Hzj , 8.52 (lH.t,J-5.4Hz) , 8.97 (lH.d,J-0.6Hz) .
Eksempel 116
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[2-(1-hydroksycyklo-pentyl)etyl]-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
690 g 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[2-(1-hydroksy-cyklopentyl)-1-etynyl]-6-ftalazinkarbonitril ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran, 50 mg 10% Pd-C ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 0,5 time i en hydrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert gjennom Celite, og filtratet ble inndampet. Den resulterende resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi til å gi 400 mg 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[ 2-(1-hydroksycyklopentyl)etyl]-6-ftalazinkarbonitril. Dette produktet ble omdannet på vanlig måte til hydrokloridet.
'H-NMR(4 0 0MHz.DMSO-dj <5 ; 1.47-1.78(8H,m) , 1.89-1.94 (2H,m) ,
3.24-3.33(2H.m), 3.84{3H.s). 4.74(2H,d.J=4.4Hz).
7.15(lH,d,J=8.4Hz), 7.45(1H,dd,J=8.4,2.OHz),
7.60(lH,d,J-2.0Hz). 8.46(1H,d,J-8.8Hz).
8.55(lH.dd,J-8.8,1.2Hz), 9.40(lH.br).
De etterfølgende forbindelser ble omdannet på samme måten.
Eksempel 117
4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino] -1-(3-hydroksy-3-metylbutyl)-6-ftalazinkarbonitril-hydroklorid
'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) <5 ; 1.17(6H,s), 1 .73-1. 80 (2H.m) .
3.17-3.24(2H,m), 3.80{3H,s), 4.78(2H,d.J-4.4Hz),
7.10(lH,d,J-8.4Hz), 7.4 8(lH,dd,J=8.4,1.8Hz),
7.62(lH,d,J-1.8HZ), 8.43(lH,d,J-8.6HZ),
8.51(lH.dd.J-8.6,1.2Hz). 9.63{lH,br), 10.30(IH.br).
Eksempel 118
1-(3-amino-3-metylbutyl)-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril-dihydroklorid
'H-NMR (400MHz,DMSO-dt) <5 ; 1.37(6H.s), 2 . 0 0 - 2 .19 (2H, m) ,
3.21-3.56(2H,m), 3.84(3H,s), 4.78<2H.d,J-4.4Hz), 7.15(lH,d,J-8.4Hz), 7.46(lH,d,J-8.4Hz), 7.61(lH.s). 8.15-8.29(4H,m). 8.48(1H,d,J-8.8Hz), 8.56(1H,d,J-8.8Hz),
9.38(lH.br).
Eksempel 119
4-[( 3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[ 3-(dimetylamino)propyl]-6-ftalazinkarbonitril-dihydroklorid
rH-NMR (4 00MHz, DMSO-dt) 6; 2 .11 - 2 .19 (2H. m) , 2.74 (3H,s),
2.75(3H,s), 3 .16-3.29(4H,m), 3.85(3H,s). 4 . 80(2H,d,J-5 . 2Hz) ,
7.16(lH,d,J-8.4Hz), 7.48(1H,dd,J-8.4,2.OHz),
7.63(lH,d,J-2.OHz), 8.4 9(1H,d,J-8.4Hz),
8.56(1H,dd,J-8.4,1.4Hz), 9.47(1H.d,J-l.4Hz), 10.56(2H.br).

Claims (32)

1. Ftalazinforbindelse, karakterisert ved at den representeres ved formel (I), et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav: hvor R<1> og R<2> er de samme eller forskjellige fra hverandre og representerer et halogenatom, en C^-C^-alkylgruppe, en C^-C^-alkoksygruppe eller en cyanogruppe, X representerer en cyanogruppe, et halogenatom, en tiokarba-moylgruppe, en hydroksyiminogruppe som kan være substituert med en C^-C^-alkylgruppe, en fenyl-C^-C^-alkylgruppe, eller en heteroarylgruppe valgt fra tetrazolyl, tiazolyl, tienyl, pyrazolyl og triazolyl som kan være substituert med l til 3 substituentgrupper valgt fra den følgende substituentgruppe A, Y representerer: i)en gruppe representert ved formel (II): hvor ring A representerer en 4- til 8-leddet aminring som kan være substituert med en metylgruppe og kan ha en dobbeltbinding, D representerer en enkeltbinding eller et oksygenatom, R<3> representerer et hydrogenatom, en C1-C4-alkylgruppe eller et halogenatom, m representerer et helt tall 0 eller 1 til 3, W representerer en aminogruppe, en hydroksylgruppe, en cyanogruppe, en karboksylgruppe som kan være forestret med en fysiologisk akseptabel alkohol eller en C^-C^-alkoksygruppe, ii) en gruppe representert ved formel (III): hvor ring B representerer en 4- til 8-leddet aminring som kan ha en dobbeltbinding, og n og p er de samme eller forskjellige fra hverandre og representerer et helt tall 0 eller 1 til 3, iii) en gruppe representert ved formelen (IV): hvor ring G representerer en 4- til 8-leddet aminring som kan ha en dobbeltbinding, E representerer en hydroksylgruppe, et halogenatom eller en C1-C4-alkoksygruppe, J er formelen - (CHR<4>)g-Q, hvor R4 representerer et hydrogenatom eller en C1-C4-alkylgruppe, Q representerer en hydroksylgruppe, et halogenatom, en karboksylgruppe som kan være forestret med en fysiologisk akseptabel alkohol, en karbamoylgruppe eller en imidazolylgruppe eller triazolylgruppe, og q er et helt tall 0 eller 1 til 4, eller E og J kan danne en 3- til 6-leddet ring sammen med karbonatomet som de er bundet til, og idet ringen eventuelt har et oksygenatom og eventuelt har en substituentgruppe valgt fra OH, okso, hydroksy-C^-Cg-alkyl og karboksyl- C1-C6-alkyl som kan være forestret med en fysiologisk akseptabel alkohol, iv) en gruppe representert ved formelen (V): hvor M representerer en enkeltbinding eller en C1-C4-alkylen-gruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, en karboksylgruppe, en hydroksy-Cx-C4-alkylgruppe eller en karboksy-C1-C4-alkylgruppe, ring K representerer en 5- til 8-leddet aminring dannet sammen med M, og ring L representerer en 5- til 8-leddet alkylring som kan ha ett eller to oksygen-atomer, v) en gruppe representert ved formelen (VI): hvor ring P representerer en 5- til 7-leddet aminring, og R<5 >representerer et hydrogenatom eller en Cx-C4-alkylgruppe, vi) en C2-C7-alkynylgruppe eller en C-^Cg-alkylgruppe som alle kan ha en substituentgruppe valgt fra NH2, OH, C1-C6-alkyl, di-Cj^-Cg-alkylamino, karboksy-C^-C^-alkoksy, hydroksy-C^-C^-alkoksy, C3-C7-cykloalkyl, eventuelt med OH substituert piperidyl eller pyrrolyl, vii) en fenylgruppe som kan være substituert med l til 3 substituentgrupper valgt fra den følgende substituentgruppe A, viii) en pyridylgruppe, en pyrimidylgruppe eller en tiazolylgruppe, eller ix) en gruppe med formel -N (R7) - (CH2) S-Het hvor R<7 >representerer en C1-C4-alkylgrupe, het representerer en pyridylgruppe og s er et helt tall 0 eller 1 til 3, substituentgruppe A representerer en C1-C4-alkylgruppe, en Cx-C6-alkylsulfinylgruppe, en C^-Cg-alkylsulfonylgruppe, en formylgruppe, en hydroksy-C^-Cg-alkylgruppe, en C^- C^-alkoksygruppe, en karboksylgruppe som kan være forestret med en fysiologisk akseptabel alkohol, en aminogruppe som kan være substituert med en C1-C4-acylgruppe eller en C^ C^-alkylsulfonylgruppe,
1 er et helt tall 1 til 3, med den betingelse at de følgende tilfeller er utelukket: tilfellet hvor 1 er 1 eller 2, X er en cyanogruppe, R<1> er et kloratom, R<2> er en metoksygruppe, ring A er en mettet 5-eller 6-leddet aminring, D er en enkeltbinding, m er 0 og W er en karboksylgruppe som kan være forestret med en fysiologisk akseptabel alkohol eller en C1- Ci-alkoksygruppe, tilfellet hvor 1 er l, R<1> er et kloratom, R<2> er en metoksygruppe, ring A er en mettet 5- eller 6-leddet aminring, D er en enkeltbinding og W er en hydroksylgruppe, tilfellet hvor 1 er 1, ring B er en 5- eller 6-leddet aminring og både n og p er 0, tilfellet hvor 1 er 1, E og Q er hydroksylgrupper og q er 0, og tilfellet hvor 1 er 1, X er et kloratom og Y er en fenylgruppe substituert med en metoksygruppe .
2. Ftalazinforbindelse som angitt i krav 1, hvori R<1> er et halogenatom, en C1-C4-alkylgruppe eller en cyanogruppe, og R<2 >er et halogenatom eller en C1-C4-alkoksygruppe, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav.
3. Ftalazinforbindelse som angitt i krav 1 eller 2, hvori Y representeres ved formelen (II): hvori ring A, D, R<3>, W og m har de samme betydninger som definert ovenfor, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav.
4. Ftalazinforbindelse som angitt i krav 1 eller 2, hvori Y representeres ved formelen (III): hvori ring B, n og p har de samme betydninger som definert ovenfor, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav.
5. Ftalazinforbindelse som angitt i krav 1 eller 2, hvori Y representeres ved formelen (IV): hvor ring G, E og J har de samme betydninger som definert ovenfor, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav.
6. Ftalazinforbindelse som angitt i krav 1 eller 2, hvori Y representeres ved formelen (V): hvor M, ring K og ring L har de samme betydninger som definert ovenfor, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav.
7. Ftalazinforbindelse som angitt i krav 1 eller 2, hvori Y representeres ved formelen (VI): hvor ring P og R<5> har de samme betydninger som definert ovenfor, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav.
8. Ftalazinforbindelse som angitt i krav l eller 2, hvori Y er en C2-C7-alkynylgruppe eller en C^-Cg-alkylgruppe som alle kan ha en substituentgruppe som definert ovenfor, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav.
9. Ftalazinforbindelse som angitt i krav 1 eller 2, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav, hvori Y er en fenylgruppe som kan være substituert med den ovennevnte substituentgruppe A.
10. Ftalazinforbindelse som angitt i krav 1 eller 2, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav, hvori Y er en pyridylgruppe, en pyrimidylgruppe eller en tiazolylgruppe.
11. Ftalazinforbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3, hvori Y er en gruppe representert ved formelen (II), ring A er en 4- til 8-leddet aminring som kan ha en dobbeltbinding, W er en hydroksylgruppe, m er et helt tall 0 eller 1 til 3, og i) D er en enkeltbinding og R<3> er et halogenatom, eller ii) D er et oksygenatom og R<3> er et hydrogenatom, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav.
12 . Ftalazinforbindelse som angitt i ett eller flere av kravene l, 2 og 4, hvori Y er gruppen representert ved formelen (III), ring B er en 6-leddet aminoring, n er 0 eller l og p er 1, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav.
13. Ftalazinforbindelse som angitt i ett eller flere av kravene l, 2 og 5, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav, hvori Y er gruppen representert ved formelen (IV), E og J danner en 3- til 6-leddet ring som kan ha et oksygenatom og kan ha en substituentgruppe som definert ovenfor sammen med karbonatomet som de er bundet til, og ring G er en 4- til 8-leddet aminring som kan ha en dobbeltbinding .
14. Ftalazinforbindelse som angitt i ett eller flere av kravene l, 2 og 5, hvori Y er gruppen representert ved formelen (IV), E er en hydroksylgruppe, et halogenatom eller en Cx-C4-alkoksygruppe, J representeres ved formelen -(CHR<4>)q-Q hvor R<4> er et hydrogenatom eller en Cx - C4 - alkylgruppe, Q er en hydroksylgruppe, et halogenatom, en karboksylgruppe som kan være forestret med en fysiologisk akseptabel alkohol, en karbamoylgruppe eller en imidazolylgruppe eller en triazolylgruppe, q er et helt tall 0 eller l til 4, og ring G er en 4- til 8-leddet aminring som kan ha en dobbeltbinding, et farmakologisk akseptabelt salt eller et hydrat derav.
15. Ftalazinforbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1, 2 og 6, hvori Y er gruppen representert ved formelen (V), ringer K og L har de samme betydninger som definert ovenfor, og M er en C1-C4-alkylengruppe substituert med en hydroksylgruppe, en karboksylgruppe, en hydroksy-C1-C4-alkylengruppe eller en karboksy-C1-C4-alkylengruppe, et farmakologisk akseptabelt salt eller et hydrat derav.
16. Ftalazinforbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1, 2 og 8, hvori Y er en C2-C7-alkynylgruppe som kan ha en substituentgruppe som definert ovenfor og som har en trippelbinding, et farmakologisk akseptabelt salt eller et hydrat derav.
17. Kondensert ftalazinforbindelse som angitt i krav 1, hvori forbindelsen er valgt fra den følgende gruppe, et farmakologisk akseptabelt salt eller et hydrat derav: 1) 1-(4-aminopiperidino)-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril, 2) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[(4-hydroksy-4-hydroksymetyl)piperidino]-6-ftalazinkarbonitril, 3) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-cyanopiperidino)-6-ftalazinkarbonitril, 4) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-cyanofenyl)-6-ftalazinkarbonitril, 5) 4-[4-t(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-cyanoftalazin-1-yl]fenylkarboksamid, 6) 4-[(3-klor-4-metoksyfenetyl)amino]-1-(4-cyanopiperidino)-6-ftalazinkarbonitril, 7) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(2-pyridyl)-6-ftalazinkarbonitril, 8) 4-t(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(3-pyridyl)-6-ftalazinkarbonitril, 9) 4-t(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4 pyridyl)-6-ftalazinkarbonitril, 10) 4-[(3-klor-4-metoksyfenetyl)amino]-1-(2-pyridyl)-6-ftalazinkarbonitril, 11) 4-[(3-klor-4-metoksyfenetylamino)]-1-(3-pyridyl)-6-ftalazinkarbonitril, 12) 4-[(3-klor-4-metoksyfenetyl)amino]-1-(4-pyridyl)-6-ftalazinkarbonitril, 13) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(2-hydroksy-7-azaspiro[3,5]non-7-yl)-6-ftalazinkarbonitril, 14) 4-[(3-klor-4-metoksyfenetyl)amino]-1-(2-hydroksy-7-azaspiro[3,5]non-7-yl)-6-ftalazinkarbonitril, 15) 4-[(3-brom-4-metoksybenzyl)amino]-1-(2-hydroksy-7-azaspiro[3,5]non-7-yl)-6-ftalazinkarbonitril, 16) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(2-hydroksy-6-azaspiro[3,4]okt-6-yl)-6-ftalazinkarbonitril, 17) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(l-fluor-2-hydroksyetyl)piperidino]-6-ftalazinkarbonitril, 18) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-fluor-4-(hydroksymetyl)piperidino]-6-ftalazinkarbonitril, 19) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(hydroksymetyl)-4-metoksypiperidino]-6-ftalazinkarbonitril, 20) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(hydroksyetoksy)piperidino]-6-ftalazinkarbonitril, 21) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(3-hydroksy-3-metyl-1-butynyl)-6-ftalazinkarbonitril, 22) l-(3-amino-3-metyl-l-butynyl)-4-[(3-klor-4-metoksyben-zyl) amino]-6-ftalazinkarbonitril, 23) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[(3-hydroksy-3-metylbutyl)-6-ftalazinkarbonitril, 24) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksy-iminopiperidino)-6-ftalazinkarbonitril, 25) 4-[(3-brom-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksypiperidino) -6-ftalazinkarbonitril, 26) i-(4-hydroksypiperidino)-4-[(4-metoksy-3-metylbenzyl)-amino]-6-ftalazinkarbonitril, 27) i-(4-hydroksypiperidino)-4-[[4-metoksy-3-(trifluormetyl)benzyl]amino]-6-ftalazinkarbonitril, 28) i-(4-hydroksypiperidino)-4-[(3-jod-4-metoksybenzyl)-amino]-6-ftalazinkarbonitril, 29) l-[4-fluor-4-(hydroksymetyl)piperidino]-4-[(4-metoksy-3-metylbenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril, 30) 4-[(3-brom-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(hydroksymetyl)-piperidino]- 6 -ftalazinkarbonitril, 31) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(fluormetyl)-4-hydroksypiperidino]-6-ftalazinkarbonitril, 32) 4-((3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksypiperidino) -6- ftalaz inkarbaldehyd-06-metyloksim, 33) l-[4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-(1H-1-pyrazolyl)-l-ftalazinyl]-4-piperidinol, 34) 4-[(3-cyano-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksypiperidino) -6-ftalazinkarbonitril, 35) (endo) -4- [ (3-klor-'4-metoksybenzyl)amino] -1- (3-hydroksy-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-6-ftalazinkarbonitril og 36) (syn)-4-[ (3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(9-hydroksy-3-azabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-6-ftalazinkarbonitril.
18. Kondensert ftalazinforbindelse som angitt i krav 1, hvori forbindelsen er valgt fra den følgende gruppe, et farmakologisk akseptabelt salt eller et hydrat derav:
1) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(2-pyridyl)-6-ftalazinkarbonitril,
2) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(3-pyridyl)-6-ftalazinkarbonitril,
3) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-pyridyl)-6-ftalazinkarbonitril,
4) 4-[(3-klor-4-metoksyfenetyl)amino]-1-(2-pyridyl)-6-ftalazinkarbonitril,
5) 4-[(3-klor-4-metoksyfenetylamino)]-1-(3-pyridyl)-6-ftalazinkarbonitril,
6) 4-[(3-klor-4-metoksyfenetyl)amino]-1-(4-pyridyl)-6-ftalazinkarbonitril,
7) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(2-hydroksy-7-azaspiro[3,5]non-7-yl)-6-ftalazinkarbonitril,
8) 4-[(3-klor-4-metoksyfenetyl)amino]-1-(2-hydroksy-7-azaspiro[3,5]non-7-yl)-6-ftalazinkarbonitril,
9) 4-[(3-brom-4-metoksybenzyl)amino]-1-(2-hydroksy-7-azaspiro[3,5]non-7-yl)-6-ftalazinkarbonitril,
10) 4 - [ (3-klor-4-metoksybenzyl) amino] -1- (2-hydroksy-6-azaspiro [3 , 4] okt-6-yl) -6-f talazinkarbonitril,
11) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(l-fluor-2-hydroksyetyl)piperidino]-6- ftalazinkarbonitril,
12) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-fluor-4-(hydroksymetyl)piperidino]- 6 -ftalazinkarbonitril,
13) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(hydroksymetyl)-4-metoksypiperidino]-6-ftalazinkarbonitril,
14) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-[4-(hydroksyetoksy)piperidino]-6-ftalazinkarbonitril, 15) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino] -1-(3-hydroksy-3-metyl-1-butynyl)-6 -ftalaz inkarbonitril,
16) 1-(3-amino-3-metyl-l-butynyl)-4-[(3-klor-4-metoksy-benzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril,
17) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(3-hydroksy-3-metylbutyl)-6-ftalazinkarbonitril,
18) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksyimino-piperidino)-6- ftalaz inkarbonitril,
19) 4-[(3-brom-4-metoksybenzyl)amino] -l-(4-hydroksypiperidino) -6-ftalazinkarbonitril,
20) 1-(4-hydroksypiperidino)-4-[(4-metoksy-3-metylbenzyl)-amino]-6-ftalazinkarbonitril,
21) 1-[4-fluor-4-(hydroksymetyl)piperidino]-4-[(4-metoksy-3-metylbenzyl)amino]-6-ftalazinkarbonitril,
22) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino] -1-[4-(fluormetyl)-4-hydroksypiperidino]-6-ftalazinkarbonitril,
23) 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksypiperidino)-6-ftalazinkarbaldehyd-06-metyloksim,
24) 1- [4- [ (3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-6-(1H-1-pyrazolyl)-l-ftalazinyl]-4-piperidinol,
25) 4-[(3-cyano-4-metoksybenzyl)amino]-1-(4-hydroksypiperidino) -6-ftalazinkarbonitril,
26) (endo)-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-1-(3-hydroksy-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-6-ftalazinkarbonitril og
27) (syn)-4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-l-(9-hydroksy-3-azabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-6-ftalazinkarbonitril.
19. Profylaktisk og terapeutisk middel for erektil dysfunksjon, karakterisert ved at det omfatter ftalazinforbindelsen som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 18, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav som en aktiv bestanddel.
20. Terapeutisk middel for erektil dysfunksjon, karakterisert ved at det omfatter en ftala-zinf orbindelse representert ved formel (VII), et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav som en aktiv bestanddel: hvor 1' representerer et helt tall 1 til 3, R6 representerer et halogenatom, en C^ C^-alkylgruppe, en C^-C^-alkoksygruppe eller en cyanogruppe, X<1> representerer en cyanogruppe eller et halogenatom, Y<1> representerer: ✓i) en gruppe representert ved formel (VIII): hvor ring Al representerer en 5- eller 6-leddet aminring, ml er et helt tall 0 eller 1 til 3, og Z representerer en aminogruppe, en hydroksylgruppe, en karboksylgruppe som kan være forestret med en fysiologisk akseptabel alkohol, en Cx-C4-alkoksygruppe eller en cyanogruppe, ii) en gruppe representert ved formel (IX): hvor ring Bl representerer en 5- eller 6-leddet aminring, og ni og pl er hele tall 0 eller 1 til 3, iii) en fenylgruppe som lean være substituert med 1 til 3 substituentgrupper valgt fra den følgende substituentgruppe Al, iv) en heteroarylgruppe som er en pyridylgruppe eller en .pyrimidylgruppe, eller v) , en gruppe med formel -N (R7) - (CH2) S-Het hvor R<7> representerer en Cx-C4-alkylgruppe, Het representerer en pyridylgruppe og s er et helt tall 0 eller 1 til 3, substituentgruppe Al representerer en CX- CA-alkylgruppe, en C^-Cg-alkylsulf inylgruppe, en C^-Cg-alkyl sul f onylgruppe, en formylgruppe, en hydroksy-C^-Cg-alkylgruppe, en C1-C4-alkoksygruppe, en karboksylgruppe som kan være forestret med en fysiologisk akseptabel alkohol.
21. Profylaktisk og terapeutisk middel for erektil dysfunksjon, karakterisert ved at det omfatter ftalazinforbindelsen som angitt i krav 20, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav som en aktiv bestanddel, hvor Y<1> er: i) en gruppe representert ved formelen (VIII): hvor ring Al, Z og ml har de samme betydninger som definert ovenfor, eller ii) en gruppe representert ved formelen (IX): hvor ring Bl, ni og pl har de samme betydninger som definert ovenfor.
22 . Profylaktisk eller terapeutisk middel for erektil dysfunksjon som angitt i krav 20, karakterisert ved at det omfatter ftalazinforbindelsen, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav som en aktiv bestanddel, hvor Y<1> er en fenylgruppe som kan være substituert med 1 til 3 substituentgrupper valgt fra ovennevnte substituentgruppe Al, eller en heteroarylgruppe som er en pyridylgruppe eller en pyrimidylgruppe .
23. Profylaktisk og terapeutisk middel for erektil dysfunksjon som angitt i krav 20, karakterisert ved at det omfatter ftalazinforbindelsen, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav som en aktiv bestanddel, hvor Y<1> er formelen N(R7) - (CH2) S-Het hvor Het representerer en pyridylgruppe og R<7> og s har de samme betydninger som definert ovenfor.
24. Terapeutisk middel for erektil dysfunksjon som angitt i krav 20, karakterisert ved at det omfatter ftalazinforbindelsen, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav som en aktiv bestanddel, hvor forbindelsen er valgt fra den følgende gruppe:
1) 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1-(3-hydroksy-metylpiperidino)ftalazin,
2) 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-(3,4-dihydroksypiperidino)ftalazin,
3) 4-(4-aminopiperidino)-1-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyanoftalazin,
4) 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1-(4-metoksypiperidino)ftalazin,
5) 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1-(4-hydroksy-4-hydroksymetylpiperidino)ftalazin,
6) 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1-(4,4-dihydroksymetylpiperidino)ftalazin,
7) 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-(4-cyano-piperidino) ftalazin,
8) 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1-[(3R)-hydroksypyrrolidino]ftalazin,
9) 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1-(3-hydroksymetylpyrrolidino)ftalazin,
10) 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1-(3,4-dihydroksypyrrolidino)ftalazin,
11) 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1-(2-metoksymetylpyrrolidino)ftalazin,
12) 4-[4-(3-klor-4-metoksybenzylamino)-6-cyanoftalazin-1-yl]tiomorfolin-l-oksyd,
13) 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-(4-metoksy-fenyl)ftalazin,
14) 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1-(4-cyano-fenyl)ftalazin,
15) 4-[4-(3-klor-4-metoksybenzylamino)-6-cyanoftalazin-1-yl]fenyl-4-karboksamid,
16) 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1-(2-pyridylmetyl)aminoftalazin,
17) 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-1-[N-metyl-N-(2-pyridylmetyl)amino]ftalazin,
18) 4-(3-klor-4-metoksyfenetyl)amino-6-cyano-1-(4-cyanopiperidino)ftalazin,
19) 4-(3-klor-4-metoksyfenetyl)amino-6-cyano-1-(3-hydroksymetylpiperidino)ftalazin,
20) 4-(3-klor-4-metoksyfenetyl)amino-6-cyano-1-(4-hydroksymetylpiperidino)ftalazin,
21) 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)amino-6-cyano-l-fenylftalazin,
22) 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)-6-cyano-l-(2-pyridyl)ftalazin,
23) 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)-6-cyano-l-(3-pyridyl)ftalazin,
24) 4-(3-klor-4-metoksybenzyl)-6-cyano-l-(4-pyridyl)ftalazin,
25) 4-(3-klor-4-metoksyfenetyl)-6-cyano-l-(2-pyridyl)-ftalazin,
26) 4-(3-klor-4-metoksyfenetyl)-6-cyano-l-(3-pyridyl)ftalazin og
27) 4-(3-klor-4-metoksyfenetyl)-6-cyano-l-(4-pyridyl)-ftalazin.
25. Profylaktisk og terapeutisk middel for kvinnelig seksuell dysfunksjon eller dysmenorré, karakterisert ved at det omfatter ftalazinforbindelsen som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 24, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav som en aktiv bestanddel.
26. Anvendelse av ftalazinforbindelsen som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 18, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav for fremstilling av et terapeutisk middel for erektil dysfunksjon.
27. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (XI): hvor X, R<1>, R<2> og 1 har de samme betydninger som definert ovenfor, og Y<3> representerer en fenylgruppe som kan være substituert med l til 3 substituentgrupper valgt fra den ovennevnte substituentgruppe A, en pyridylgruppe eller en pyrimidylgruppe, karakterisert ved at den omfatter trinnet med å reagere en forbindelse med formel (X): hvor Hal representerer et halogenatom, og r, R", 1 og X har de samme betydninger som definert ovenfor, med en forbindelse med formel Y<3->B(OH)2 hvor Y<3> representerer en fenylgruppe som kan være substituert med 1 til 3 substituentgrupper valgt fra den ovennevnte substituentgruppe A, en pyridylgruppe eller en pyrimidylgruppe.
28. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en farmakologisk eller klinisk effektiv dose av ftalazinforbindelsen som angitt i krav 1 eller oppnådd i fremgangsmåten angitt i krav 27, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav, og farmakologisk akseptable bærere.
29. Anvendelse av ftalazinforbindelsen som angitt i krav l, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav for å fremstille et terapeutisk middel for å hindre og behandle erektil dysfunksjon.
30. Anvendelse av ftalazinforbindelsen som angitt i krav 1, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav for å fremstille et terapeutisk middel for å hindre og behandle kvinnelig seksuell dysfunksjon eller dysmenorré.
31. Anvendelse av ftalazinforbindelsen som angitt i krav 20, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav for å fremstille et terapeutisk middel for erektil dysfunk-sj on.
32. Anvendelse av ftalazinforbindelsen som angitt i krav 20, et farmakologisk akseptabelt salt derav eller et hydrat derav for å fremstille et terapeutisk middel for kvinnelig seksuell dysfunksjon eller dysmenorré.
NO20000969A 1998-02-19 2000-02-25 Ftalazindforbindelser og fremstilling og anvendelser derav, profylatiske og terapeutiske midlerfor erektil dysfunksjon og for kvinnelig seksuell dysfunksjon eller dysmerorr±, farmasoytiske preparat NO317877B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3702098 1998-02-19
JP31954098 1998-11-10
PCT/JP1999/000688 WO1999042452A1 (fr) 1998-02-19 1999-02-17 Derives de phtalazine et remedes contre la dyserection

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20000969D0 NO20000969D0 (no) 2000-02-25
NO20000969L NO20000969L (no) 2000-08-11
NO317877B1 true NO317877B1 (no) 2004-12-27

Family

ID=26376123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20000969A NO317877B1 (no) 1998-02-19 2000-02-25 Ftalazindforbindelser og fremstilling og anvendelser derav, profylatiske og terapeutiske midlerfor erektil dysfunksjon og for kvinnelig seksuell dysfunksjon eller dysmerorr±, farmasoytiske preparat

Country Status (13)

Country Link
US (2) US6498159B1 (no)
EP (1) EP1057819A4 (no)
KR (1) KR20010023724A (no)
CN (1) CN1210265C (no)
AU (1) AU755361B2 (no)
BR (1) BR9909369A (no)
CA (1) CA2302943C (no)
HU (1) HUP0003219A3 (no)
NO (1) NO317877B1 (no)
NZ (1) NZ503399A (no)
PL (1) PL339836A1 (no)
RU (1) RU2229476C2 (no)
WO (1) WO1999042452A1 (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE343388T1 (de) 2000-04-19 2006-11-15 Lilly Icos Llc Pde-v hemmer zur behandlung von morbus parkinson
US6803906B1 (en) * 2000-07-05 2004-10-12 Smart Technologies, Inc. Passive touch system and method of detecting user input
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
EP1442042A1 (en) 2001-11-09 2004-08-04 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors
EP1710235A4 (en) * 2004-01-30 2008-12-17 Beijing Tuolin Medicine Scienc EXTRACTS OF MARASMINS ANDROSACEUS L.ES, PIPERDINONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS BLOOD PRESSURE MEDICINES
AU2005277384B2 (en) 2004-08-17 2011-11-17 The Johns Hopkins University PDE5 inhibitor compositions and methods for treating cardiac indications
WO2006074223A2 (en) * 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US7759337B2 (en) 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
US8772481B2 (en) 2008-10-10 2014-07-08 Amgen Inc. Aza- and diaza-phthalazine compounds as P38 map kinase modulators and methods of use thereof
WO2010042649A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Amgen Inc. PHTHALAZINE COMPOUNDS AS p38 MAP KINASE MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF
FR2941696B1 (fr) 2009-02-05 2011-04-15 Sanofi Aventis Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
CN102060749B (zh) * 2009-11-12 2013-07-10 上海药明康德新药开发有限公司 2-氰基-7-氮杂-螺[3,5]壬烷衍生物的制备方法
WO2014100733A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating calcific aortic valve stenosis
CN109912586A (zh) * 2013-09-06 2019-06-21 日本曹达株式会社 内型-9-氮杂双环［3.3.1］壬烷-3-醇衍生物的制造方法
CN108395377A (zh) * 2018-01-16 2018-08-14 吴江信凯医药科技有限公司 一种3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4754091A (en) * 1985-02-28 1988-06-28 Amoco Corporation Conversion of a lower alkane
MY104343A (en) 1987-11-23 1994-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel pyridizinamine deravatives
TW279162B (no) * 1991-09-26 1996-06-21 Mitsubishi Chem Corp
JP3919835B2 (ja) 1994-08-09 2007-05-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 縮合ピリダジン系化合物
ES2224130T3 (es) * 1994-08-09 2005-03-01 Eisai Co., Ltd. Compuesto de piridazina condensada.
JPH09135938A (ja) 1995-11-16 1997-05-27 Toyota Motor Corp 水陸両用ボ−ト
WO1998007430A1 (fr) * 1996-08-20 1998-02-26 Eisai Co., Ltd. Medicament contre les defaillances de l'erection, renfermant un compose a base de pyridazine fondue

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003219A2 (hu) 2001-05-28
US6498159B1 (en) 2002-12-24
RU2229476C2 (ru) 2004-05-27
WO1999042452A1 (fr) 1999-08-26
KR20010023724A (ko) 2001-03-26
CA2302943C (en) 2007-08-07
AU755361B2 (en) 2002-12-12
AU2547099A (en) 1999-09-06
BR9909369A (pt) 2000-11-28
NO20000969L (no) 2000-08-11
EP1057819A1 (en) 2000-12-06
CA2302943A1 (en) 1999-08-26
EP1057819A4 (en) 2003-02-05
CN1275124A (zh) 2000-11-29
US6699870B2 (en) 2004-03-02
HUP0003219A3 (en) 2001-07-30
US20030105074A1 (en) 2003-06-05
PL339836A1 (en) 2001-01-02
NO20000969D0 (no) 2000-02-25
NZ503399A (en) 2003-01-31
CN1210265C (zh) 2005-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10028942B2 (en) 3-substituted pyrazoles and uses thereof
JP5745021B2 (ja) トロパン化合物
AU2013358112B2 (en) Heterocyclic compound
NO317877B1 (no) Ftalazindforbindelser og fremstilling og anvendelser derav, profylatiske og terapeutiske midlerfor erektil dysfunksjon og for kvinnelig seksuell dysfunksjon eller dysmerorr±, farmasoytiske preparat
EA032559B1 (ru) Бициклические аннелированные гетероарильные или арильные соединения и их применение в качестве ингибиторов irak4
KR20160115933A (ko) Irak4 억제제로서의 인다졸 화합물
WO2005051913A1 (ja) ヘテロアリール環を有する環状アミン誘導体
CA2521201A1 (en) Substituted pyrazoles for use in the prophylaxis or treatment of a disease which can be influenced by the binding of the substitued pyrazoles to 5ht receptors
CA2764124A1 (en) Substituted isoquinoline derivative
AU2018275552B2 (en) Substituted nitrogen containing compounds
WO2009095394A1 (en) Diazepanes as histamine h3 receptor antagonists
CN117616030A (zh) 食欲素受体激动剂及其用途
AU2018333913B2 (en) Compound having cyclic structure
US8912176B2 (en) Azetidines as histamine H3 receptor antagonists
EP4271377A1 (en) Compounds and methods for modulating fxr
JP3947627B2 (ja) フタラジン誘導体および勃起機能不全症治療剤
MXPA00002417A (en) Phthalazine derivatives and remedies for erectile dysfunction
CZ2000857A3 (cs) Ftalazinové deriváty a léčiva pro erektilní dysfunkci
WO2023164063A1 (en) Emopamil-binding protein inhibitors and uses thereof
TW202321260A (zh) 腈sumo抑制劑及其用途
OA18588A (en) 1,1,1-Trifluoro-3-Hydroxypropan-2-yl Carbamate Derivatives and 1,1,1-Trifluoro-4Hydroxybutan-2-yl Carbamate Derivatives as Magl Inhibitors.
CA2237638A1 (en) Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists