WO1999032491A1 - Nouveaux derives de l'acronycine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Classifications
-
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
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- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Definitions
- the present invention relates to new acronycin derivatives, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
- Acronycin is an alkaloid with anti-tumor properties demonstrated in experimental models (J Pharmacol. Sci. 1966, 55 (8), 758-768). However, despite a broad spectrum of activity, the low solubility of acronycin limits its bioavailability and does not make it possible to envisage its use in a mode of administration of the injectable type.
- the compounds of the invention in addition to the fact that they are new, exhibit advantageous solubilization properties and suitable for administration of the products in liquid forms and also surprisingly also exhibit in-vitro and in-vivo activity much greater than those seen so far.
- the new analogs discovered by the Applicant thus have antitumor properties which make them particularly suitable for use in the treatment of cancers and in particular solid tumors.
- X, Y identical or different, independently of one another, represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy, mercapto, cyano, nitro group, linear or branched (Ci-Ce) alkyl, alkoxy ( C ⁇ -C 6 ) linear or branched, trihaloalkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, amino (optionally substituted by one or two groups, identical or different, alkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched themselves optionally substituted by a linear or branched alkoxy group (C ⁇ -C 6 ) or by a group of formula -NR 7 R 8 in which R 7 and R 8 , identical or different, independently of one another, represent a hydrogen atom or a linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl group), or together form a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group,
- Ri represents a hydrogen atom or a linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl group
- R 2 represents:
- R 7 and R 8 identical or different, independently of one another, represent a hydrogen atom, a linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl group, or a linear or branched hydroxyalkyl group (Ci-Ce), * or by a saturated or unsaturated heterocycle, monocyclic or bicyclic, from 5 to 7 members comprising one or two heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur, - an alkylcarbonyloxy group (C ⁇ -C 6 ) linear or branched,
- R 9 represents a linear or branched alkylene group (Cj-C 6 ) and R, R 8 , identical or different, independently of one another represent a hydrogen atom, an alkyl group (Cj-C ⁇ ) linear or branched, or a linear or branched hydroxyalkyl group (C ⁇ -C 6 ), * by an alkylene group (C ⁇ -C 6 ), linear or branched, substituted by a saturated or unsaturated, monocyclic or bicyclic heterocycle, from 5 to 7 links comprising one or two heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur,
- Rio represents a linear or branched hydroxy or alkoxy (C ⁇ -C 6 ) group
- R 3 , R 4 identical or different, independently of one another, represent a hydrogen atom or a linear or branched (Ci-C ⁇ ) alkyl group,
- arylcarbonyloxy group an amino group optionally substituted by one or two linear or branched alkyl groups (Ci-Ce), identical or different, or by a linear or branched acyl group (C ⁇ -C 6 ),
- a mercapto group a linear or branched alkylthio (C I -C ⁇ ) group or an arylthio group, or R 5 and R, together form:
- n is an integer between 1 and 4 inclusive
- R 5 and R ⁇ form together with the carbon atoms which carry them, an oxirane group or an aziridine group, optionally substituted on the nitrogen atom by a linear or branched alkyl group (C ⁇ -C 6 ),
- aryl represents a phenyl or naphthyl group, optionally comprising one or more substitutions, identical or different, chosen from hydroxy, halogeno, carboxy, nitro, amino, alkylamino or dialkylamino (Ci -Ce) linear or branched , linear or branched alkoxy (C ⁇ -C 6 ), linear or branched acyl (C ⁇ -C 6 ) and linear or branched alkylcarbonyloxy (C ⁇ -C 6 ),
- hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic acids, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methane sulfonic, camphoric, etc ...
- R 3 and Ri preferred according to the invention are the linear or branched (Ci-Ce) alkyl groups, with R 3 and R 1 being identical or different.
- R 2 are the linear or branched alkoxy (Ci -Ce) groups, or the amino groups optionally substituted by one or two substituents as defined above, and advantageously the amino groups substituted by a group of formula - R 9 -NR 7 R 8 with R 9 is as defined above, and R 7 , R 8 , identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (C J -C ⁇ ) alkyl group.
- the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) which are: * - ( ⁇ ) cis-1, 2-diacetoxy-6-methoxy-3, 3, 14-trimethyl -2.3, 7, 14-tetrahydro- 1 H- benzo [b] pyrano [3,2-h] -acridin-7-one,
- the present invention also extends to the process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that one reacts:
- R represents a hydrogen atom, a hydroxy or an alkyl group (C I -C O) -straight or branched
- R 2 represents an alkoxy group optionally substituted by a group of formula NR 7 R 8 as defined in formula (I), or alkylcarbonyloxy ( C ⁇ -C 6 ) linear or branched,
- R a represents a hydrogen atom or an alkyl group (C ⁇ -C 6 ) linear or branched and R b represents an alkyl group
- R 9 -NR 7 R 8 in which R 9 represents a linear or branched alkylene group (C ⁇ -C 6 ), and R 7 , R 8 , identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group (dC 6 ), or a hydroxyalkyl group (C ⁇ -C 6 ) linear or branched), a heterocycloalkylene group (the terms alkylene and heterocycle having the same meaning as in formula (I)), or a group -R g -CR ⁇ in which R ç , and R I (1 have the same definition
- X, Y, Ri, R 2 , R 3 and R are as defined above, and R. and i represent a hydrogen atom or a linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl group,
- X, Y, Ri, R 2 , R 3 and Rt are as defined above, and Z represents an oxygen atom or a sulfur atom depending on the nature of the reagent used,
- R e represents a hydrogen atom or a linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl group
- the compounds of formula (II), (III), (VI) and (VII) are either commercial compounds or are obtained according to conventional methods of organic synthesis and for the compounds of formula (VII) are obtained according to the conditions described in Chem. Ber. 1978, 191, 439.
- the condensation reaction between the compounds of formula (VI) and the compounds of formula (VII) is described in particular in the review Heterocycles, 1992, 34 (4), 799-806.
- the compounds of formula (I) exhibit particularly advantageous anti-tumor properties. They have excellent in vitro cytotoxicity on cell lines, and action on the cell cycle, and are active in vivo. In addition, these new compounds have been shown to be much more active and potent than the reference compound, acronycin. They also have the property of being soluble, thus allowing administration by the intravenous route. The characteristic properties of these compounds allow their use in therapy as anti-tumor agents.
- a subject of the present invention is also pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of formula (I), its optical isomers, N-oxides or one of its addition salts with a base or a pharmaceutically acceptable acid, alone or in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients or vehicles.
- compositions according to the invention particular mention will be made of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), per or transcutaneous, nasal, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration, and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, capsules, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injectable or drinkable preparations, aerosols, eye or nasal drops, etc.
- the useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the route of administration, the nature and severity of the condition and the taking of any associated treatments, and ranges from 0.5 mg to 500 mg in one or several taken per day.
- the following examples illustrate the invention but do not limit it in any way.
- the starting materials used are known products or prepared according to known procedures.
- Example 1 6-Hydroxy-3,3-dimethyl-7, 14-dihydro-3H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one.
- Example 4 0.33 g of the product of Example 4 is added to a cooled solution of 0.82 ml of pyridine and 0.82 ml of acetic anhydride. After 6 days at room temperature, the reaction medium is poured onto ice. . A precipitate is formed which is filtered, washed with water and then dried under vacuum. 0.36 g of the expected product is obtained. Melting point: 163 ° C.
- Example 7 cw-7-Methoxy-4,4,15-trimethyl-3a, 8,15,15c-tetrahydro-4H- benzo [b] [1,3] dioxolo [4 ', 5': 4,5] pyrano [3,2-h] acridin-2,8-dione
- Example 10 6- (Diethylaminopropylamino) -3,3,14-trimethyl-7,14-dihydro-3H- benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
- Example 11 6 - [(3-Morpholine-4-yl) propylamino] -3,3,14-trimethyl-7,14-dihydro-3H- benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7- one
- Example 12 6- [(2-Morpholine-4-yl) ethylamino] -3,3, 14-trimethyl-7, 14-dihydro-3H- benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7- one
- Example 13 6- [(2-Piperidine-1-yl) ethylamino] -3.3, l 4-trimethyl-7, 14-dihydro-3H- benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7 -one
- Stage D 1-Oxo-2-hydroxy-6-methoxy-3, 3, 14-trimethyl-2, 3, 7, 14-tetrahydro-1 H-benzofbJ pyrano [3, 2-h] acridine-7-one
- Stage E ( ⁇ ) -trans-1,2-Dihydroxy-6-methoxy-3,3A4-trimethyl-2 ,, 7J 4-tetrahydro-IH- benzo [b] pyrano [3, 2-hJacridine- 7-one 0.45 g of NaBH is added to a solution of one gram of the compound obtained in stage D, dissolved in 30 ml of methanol. After 1 hour of reaction at 0 ° C, the reaction is brought to room temperature, the solvent is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol: 95/5) allowing the desired product to be isolated.
- Example 4 The procedure is as in Example 4, using the compound of Example 8 as the substrate.
- Example 16 (+) - cis-9-Methoxy-6,6, 17-trimethyl-3,4,5a, 10,17,17c-hexahydro-2H, 6H- benzo [b] [1,4] dioxepino [ 2 ', 3': 4.5] pyrano [3,2-h] acridin-2,4,10-trione
- Example 5 The procedure is as in Example 5, using the compound of Example 4 as the substrate and the acylmalonic dichloride as reactant.
- Example 17 ⁇ -s-7- (Dimethylaminoethylamino) -4,4,15-trimethyl-3a, 8,15,15c- tetrahydro-4H-benzo [b] [1,3] dioxolo [4 ', 5': 4.5] pyrano [3,2-h] acridin- 2,8-dione
- Example 7 The procedure is as in Example 7, using the compound of Example 15 as the substrate.
- Example 18 ( ⁇ ) -cis-1,2-Dihydroxy-6- (dimethylaminopropylamino) -3,3,14-trimethyl- 2,3,7, 14-tetrahydro-1H-benzo [b] pyrano [3,2 -h] acridin-7-one
- Example 19 ( ⁇ ) - sl, 2-Diacetoxy-6- (dimethylaminopropylamino) -3,3,14-trimethyl- 2,3,7, 14-tetrahydro- 1H-benzo [b] pyrano [3,2-h ] acridin-7-one
- Example 5 The procedure is as in Example 5, using the compound of Example 18 as the substrate.
- Example 21 ( ⁇ ) - ⁇ s-l-Acetoxy-2-benzoyloxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-2,3,7,14- tetrahydro-1H-benzo [b] pyrano [3,2 -h] acridin-7-one.
- Step 1 ( ⁇ ) -l-Azido-2-hydroxy-6-methoxy-3, 3, 14-trimethyl1-2, 3, 7, 14-tetrahydro- 1H- benzo [b] pyrano [3, 2-hJacridin - 7-one
- Step 2 ( ⁇ ) -l-Amino-2-hydroxy-6-methoxy-3, 3, 14-trimethyl-2, 3, 7, 14-tetrahydro-1 H- benzo [b] pyrano [3, 2- hJacridin- 7-one.
- Example 7 The procedure is as in Example 7, using the compound of Example 22 as a substrate.
- Example 26 6- (Dimethylaminopropyloxy) -3,3,14-trimethyl-7,14-dihydro-3H- benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
- Example 28 6 - [(2-MorphoIine-4-yl) ethyloxy] -3,3,14-trimethyl-7,14-dihydro-3H- benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7- one
- Example 29 6- [(Carbomethoxy) methylamino] -3,3, 14-trimethyl-7, 14-dihydro-3H- benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
- a solution containing 200 mg of the compound of Example 2 and 10 equivalents of methyl-2-aminoacetate hydrochloride in 15 ml of dimethylformamide is kept under argon at 70 ° C. After 3 days, the reaction medium is concentrated under reduced pressure and chromatography on silica gel (ethyl acetate / cyclohexane: 85/15) from the residue allows the expected product to be isolated.
- Mass spectrum (DIC / NH 3 ): m / z: 429 (M + H) +
- Example 30 6- [(Carboethoxy) methylamino] -3,3, 14-trimethyl-7, 14-dihydro-3H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
- Example 31 6 - [(Carbomethoxy) propylamino] -3,3,14-trimethyl-7,14-dihydro-3H- benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
- Example 29 The procedure is as in Example 29, using 4-aminobutyric acid as reactant, then the product thus obtained is subjected to esterification conditions in the presence of sodium methylate.
- Example 32 6 - [(Carbomethoxy) butylamino] -3,3,14-trimethyl-7,14-dihydro-3H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
- Example 33 c ⁇ s-6- (Dimethylaminopropylamino) -1,2-dihydroxy-3,3,14-trimethyl- 2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin -7-one
- Example 34 ⁇ s-6 - [(2-Morpholin-4-yl) ethylamino] -1,2-dihydroxy-3,3,14-trimethyl- 2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
- Example 4 The procedure is as in Example 4, using the compound of Example 12 as the substrate.
- Example 35 c s-6 - [(2-Piperidin-1-yl) ethylamino] -1,2-dihydroxy-3,3,14-trimethyl-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo [b ] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
- Example 4 The procedure is as in Example 4, using the compound of Example 13 as a substrate.
- Example 36 tr "ws-6- (Dimethylaminoethylamino) -1,2-dihydroxy-3,3,14-trimethyl-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo [b] pyrano [3,2-h ] acridin-7-one
- Example 14 The procedure is as in Example 14 of stages D to E using the compound of Example 8 as a substrate.
- Example 37 c ⁇ s-6- (Dimethylaminoethyloxy) - 1, 2-dihy droxy-3,3, 14-trimethyl-2,3,7, 14- tetrahydro-1H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
- Example 4 The procedure is as in Example 4, using the compound of Example 25 as the substrate.
- Example 38 c ⁇ s-6- (Dimethylaminopropyloxy) -1,2-dihydroxy-3,3,14-trimethyl- 2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin -7-one
- Example 39 c ⁇ ⁇ v-6 - [(2-Morpholine-4-yl) ethyloxy] -1,2-dihydroxy-3,3,14-trimethyl- 2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo [ b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
- Example 4 The procedure is as in Example 4, using the compound of Example 28 as the substrate.
- Example 40 ct ⁇ v-6 - [(Carbomethoxy) methylamino] -1,2-dihydroxy-3,3,14-trimethyl-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo [b] pyrano [3, 2-h] acridin-7-one
- Example 4 The procedure is as in Example 4, using the compound of Example 29 as the substrate.
- Example 41 ct ' s-6 - [(Carbomethoxy) propylamino] -1,2-dihydroxy-3,3,14-trimethyl-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo [b] pyrano [3, 2-h] acridin-7-one
- Example 4 The procedure is as in Example 4, using the compound of Example 31 as the substrate.
- Example 42 c sl, 2-Diacetoxy-6- (dimethylaminopropylamino) -3,3,14-trimethyl- 2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin- 7-one
- Example 5 The procedure is as in Example 5, using the compound of Example 33 as the substrate.
- Example 43 c sl, 2-Diacetoxy-6 - [(2-morpholine-4-yl) ethylamino] -3,3,14-trimethyl- 2,3,7, 14-tetrahydro-1H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
- Example 44 (c ⁇ V) -1,2-Diacetoxy-6 - [(2-piperidine-1-yl) ethylamino-3,3,14-trimethyl-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo [b ] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
- Example 5 The procedure is as in Example 5, using the compound of Example 35 as the substrate.
- Example 5 The procedure is as in Example 5, using the compound of Example 36 as the substrate.
- Example 46 cis-1,2-Diacetoxy-6- (dimethylaminoethyloxy) -3,3,14-trimethyl-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin -7-one
- Example 5 The procedure is as in Example 5, using the compound of Example 37 as the substrate.
- Example 47 c ⁇ s-l, 2-Diacetoxy-6- (dimethylaminopropyloxy) -3,3,14-trimethyl- 2,3,7, 14-tetrahydro- 1 H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
- Example 5 The procedure is as in Example 5, using the compound of Example 38 as the substrate.
- Example 48 c ⁇ 's-1,2-Diacetoxy-6 - [(carbomethoxy) methylamino] -3,3,14-trimethyl- 2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo [b] pyrano [3,2- h] acridin-7-one
- Example 49 c ⁇ ' sl, 2-Diacetoxy-6 [(carbomethoxy) propylamino] -3,3,14-trimethyl- 2,3,7,14-tetrahdyro-1H-benzo [b] pyrano [3,2-h ] acridin-7-one
- Example 5 The procedure is as in Example 5, using the compound of Example 41 as the substrate.
- Example 50 ci.v-7- (Dimethylaminopropylamino) -4,4, 15-trimethyl-3a, 8, 15,15c-tetra-hydro-4H-benzo [b] [1,3] dioxolo- [4 ', 5 ': 4.5] pyrano [3,2-h] acridin-2,8- dione
- Example 7 The procedure is as in Example 7, using the compound of Example 33 as the substrate.
- Example 51 c ⁇ ' s-6 - [(2-MorphoIine-4-yl) ethylamino] -4,4,15-trimethyl-3a, 8,15,15c- tetrahydro-4H-benzo [b] [l, 3 ] dioxoIo [4 ', 5': 4.5] pyrano [3,2-h] acridin-2,8- dione
- Example 7 The procedure is as in Example 7, using the compound of Example 34 as the substrate.
- Example 52 cis-6 - [(2-Piperidine-1-yl) ethylamino] -4,4,15-trimethyl-3a, 8,15,15c-tetra-hydro-4H-benzo [b] [1,3 ] dioxolo [4 ', 5': 4.5] pyrano [3,2-h] acridin-2,8-dione
- Example 7 The procedure is as in Example 7, using the compound of Example 35 as the substrate.
- Example 53 c ⁇ ' s-6- (Dimethylaminoethyloxy) -4,4,15-trimethyl-3a, 8,15,15c-tétra- hydro-4H-benzo [b] [l, 3] dioxolo [4', 5 ': 4.5] pyrano [3,2-h] acridin-2,8-dione
- Example 54 cis-6- [(Carbomethoxy) propylamino] -4,4, 15-trimethyl-3a, 8, 15,15c-tetra-hydro-4H-benzo [b] [1,3] dioxolo [4 ', 5 ': 4.5] pyrano [3,2-h] acridin-2,8-dione
- Example 7 The procedure is as in Example 7, using the compound of Example 41 as the substrate.
- Example 55 cJA-7-Methoxy-4,4,15-trimethyl-2-thioxo-3a, 8,15,15c-tetrahydro-4H- benzo [b] [1,3] dioxolo [4 ', 5': 4.5] pyrano [3,2-h] acridin-8-one
- Example 56 c s-7- (Dimethylaminoethylamino) -4,4,15-trimethyl-2-thioxo-3a, 8,15,15c- tetrahydro-4H-benzo [b] [1, 3] dioxolo [4 ', 5 ': 4.5] pyrano [3,2-h] acridin-8- one
- Example 55 The procedure is as in Example 55, using the compound of Example 15 as the substrate in the first step.
- the product is isolated by chromatography on silica gel from Example 22 where it forms as a co-product during the synthesis of this compound.
- Example 58 7-Methoxy-4,4,15-trimethyl-1,2,3,3a, 4,8,15,15c-octahydro-benzo [b] imidazo [4 ', 5': 4,5] pyrano [3,2-h] acridin-2,8-dione
- Example 57 7-Methoxy-4,4,15-trimethyl-2-thioxo-1,3a, 4,8,15,15c-hexahydro-2H- benzo [b] [1, 3] oxazolo [4 ', 5 ': 4.5] pyrano [3,2-h] acridin-8-one
- Example 60 9-Methoxy-6,6,17-trimethyl-1,3,4,5a, 6,10,17,17c-octahydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazepino [3 ', 2 ': 4.5] pyrano [3,2-h] acridin-2,4,10-trione
- Example 16 The procedure is as in Example 16, using the compound of Example 22 as the substrate.
- Example 62 10, ll-Dichloro-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-7,14-dihydro-3H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
- Example 2 The procedure is as in Example 2, using the compound of Example 61 as the substrate.
- Example 63 cis-10, 11-Dichloro- 1, 2-dihy droxy-6-methoxy-3,3, 14-trimethyl-2,3,7, 14-tetrahydro-1H-benzo [b] pyrano [3, 2-h] acridin-7-one
- Example 64 6-Hydroxy-9,12-dimethoxy-3,3-dimethyl-7,14-dihydro-3H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
- Example 2 The procedure is as in Example 2, using the compound of Example 64 as the substrate.
- Example 66 10, ll-Di-tert-butyl-6-hydroxy-3,3-dimethyl-7,14-dihydro-3H- benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
- Example 2 The procedure is as in Example 2, using the compound of Example 66 as the substrate.
- Example 68 c ⁇ s-10, ll-Di-tert-butyl-l, 2-dihydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl- 2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
- Example 69 c / sl, 2-Diacetoxy-10, ll-di-tert-butyl-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-2,3,7, 14-tetrahydro-1 H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
- Example 5 The procedure is as in Example 5, using the compound of Example 68 as the substrate.
- Example 70 10, 11-Di-tert-butyl-6- (dimethylaminoethylamino) -3,3,14-trimethyl-7,14-dihydro-3H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7 -one
- Example 8 The procedure is as in Example 8, using the compound of Example 67 as the substrate.
- Murine leukemia L1210 has been used in vitro.
- the cells are cultured in complete RPMI 1640 culture medium containing 10% of fetal calf serum, 2 mM of glutamine, 50 U / ml of penicillin, 50 ⁇ g / ml of streptomycin and 10 mM of Hepes, pH: 7, 4.
- the cells are distributed in microplates and exposed to cytotoxic compounds for 4 doubling times, ie 48 hours.
- the number of viable cells is then quantified by a colorimetric test, the Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res .. 47, 936-942, (1987)).
- the results are expressed as IC 5 o, concentration of cytotoxic agent which inhibits to 50% the proliferation of the treated cells.
- Table 1 Table 1
- the P 388 line (murine leukemia) was supplied by the National Cancer Institute (Frederick, USA).
- the tumor cells (10 6 cells) were inoculated on day 0 in the peritoneal cavity of female B6D2F1 mice (Iffa Credo, France).
- Six mice weighing 18 to 20 g were used per experimental group.
- the products were administered intraperitoneally on day 1.
- the anti-tumor activity is expressed in% of T / C:
- Table 2 indicates the antitumor activity obtained at the optimal doses.
- Example 7 The product of Example 7 is very active in this model, while acronycin is only marginally active.
- the HT29 line was supplied by the ATCC (American Type Culture Collection, Rockville, USA).
- the tumor cells were inoculated into female Nude Swiss mice (10 7 cells per animal) subcutaneously. The tumors were then removed, dissociated into fragments which were grafted onto Nude mice subcutaneously.
- V0 and Vt being respectively the initial volume and the volume at the measurement time t.
- Table 3 indicates the anti-tumor activity obtained at the optimal doses for Example 5
- Example 5 inhibits the growth of the HT29 tumor, which is generally not very sensitive to anti-tumor agents. This product is very active in this model, the inhibition being 83% on day 32, ie 18 days after the last administration.
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Abstract
Composés de formule (I) dans laquelle X, Y représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, mercapto, cyano, nitro, alkyle, alkoxy, trihalogénoalkyle, amino éventuellement substitué, méthylènedioxy ou éthylènedioxy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, alkyle, alkoxy, alkylcarbonyloxy, amino éventuellement substitué, R3, R4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, A représente un groupement -CH=CH- ou un groupement -CH(R5)-CH(R6)- dans lequel R5 et R6 sont tels que définis dans la description. Les nouveaux composés possèdent des propriétés antitumorales qui les rendent particulièrement adaptés pour une utilisation dans le traitement des cancers et notamment des tumeurs solides.
Description
NOUVEAUX DERIVES DE L'ACRONYCINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acronycine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
L'acronycine est un alcaloïde présentant des propriétés antitumorales mises en évidence dans des modèles expérimentaux (J Pharmacol. Sci. 1966, 55 (8), 758-768). Cependant, malgré un large spectre d'activité, la faible solubilité de l'acronycine limite sa biodisponibilité et ne permet pas d'envisager son utilisation dans un mode d'administration de type injectable.
Diverses modifications chimiques ont été réalisées sur cette molécule, comme celles décrites dans l'article J. Med. Chem. 1996, 39, 4762-4766, et qui ont permis de résoudre en partie ce problème de solubilité des dérivés.
Les composés de l'invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés de solubilisation intéressantes et adaptées à une administration des produits sous formes liquides et présentent aussi de façon surprenante une activité in-vitro et in-vivo très supérieures à celles observées jusqu'ici. Les nouveaux analogues, découverts par la Demanderesse, possèdent ainsi des propriétés antitumorales qui les rendent particulièrement adaptés pour une utilisation dans le traitement des cancers et notamment des tumeurs solides.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I)
X, Y, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxy, mercapto, cyano, nitro, alkyle (Ci- Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (Cι-C6) linéaires ou ramifiés eux-mêmes éventuellement substitués par un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou par un groupement de formule -NR7R8 dans laquelle R7 et R8, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou forment ensemble un groupement methylenedioxy ou un groupement ethylenedioxy,
Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
R2 représente :
- un atome d'hydrogène, - un groupement hydroxy,
- un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
- un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement :
*de formule NR7R8 dans laquelle R7 et R8, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement hydroxyalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, *ou par un hétérocycle saturé ou insaturé, monocyclique ou bicyclique, de 5 à 7 chaînons comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, - un groupement alkylcarbonyloxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
- ou un groupement amino éventuellement substitué :
*par un ou deux groupements alkyles (Ci-Ce) linéaires ou ramifiés, identiques ou différents,
*par un groupement alkylcarbonyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement -NR7R8 avec R7 et R8 tels que définis précédemment, *par un groupement de formule -R9-NR7R8, dans laquelle R9 représente un groupement alkylène (Cj-C6) linéaire ou ramifié et R , R8, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cj-Cβ) linéaire ou ramifié, ou un groupement hydroxyalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, *par un groupement alkylène (Cι-C6), linéaire ou ramifié, substitué par un hétérocycle saturé ou insaturé, monocyclique ou bicyclique, de 5 à 7 chaînons comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre,
*ou par un groupement de formule - R<, - C - R10 dans laquelle R<, est tel que défini
O précédemment, et Rio représente un groupement hydroxy ou alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
R3, R4, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Cό) linéaire ou ramifié,
A représente un groupement -CH=CH- ou un groupement ethylène de formule -CH(R5)-CH(R<5) dans laquelle R5 et Rβ, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent : - un atome d'hydrogène,
- un groupement hydroxy,
- un groupement alkoxy (Ci-Cό) linéaire ou ramifié,
- un groupement alkylcarbonyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
- un groupement arylcarbonyloxy, - un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyles (Ci-Ce) linéaires ou ramifiés, identiques ou différents, ou par un groupement acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
- un groupement mercapto, un groupement alkylthio (CI-CÔ) linéaire ou ramifié ou un groupement arylthio,
ou R5 et R, forment ensemble :
- un groupement — O —π— O— , — N — π~ O— - — O — π— N—
Z H Z Z H dans lesquels Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre,
- un groupement -O-(CH2)n-O- dans lequel n est un entier compris entre 1 et 4 inclus,
- un groupement — N— C— N —
I il I H O H
- ou un groupement - O — π — B' - π~ O — , — NH — π— B' — π — O— -
O o o o
— O — π — B1 — π — NH — dans lesquels B' représente une liaison simple, un groupement
O O alkylène (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, ou un groupement alkénylène (d-C6) linéaire ou ramifié,
ou R5 et Rβ forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement oxirane ou un groupement aziridine, éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
étant entendu, que le terme "aryle" représente un groupement phényle ou naphtyle, comportant éventuellement une ou plusieurs substitutions, identiques ou différentes, choisies parmi hydroxy, halogéno, carboxy, nitro, amino, alkylamino ou dialkylamino (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié et alkylcarbonyloxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
leurs isomères, N-oxydes, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique,
lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..
Les substituants R3 et Ri préférés selon l'invention sont les groupements alkyle (Ci-Ce) linéaires ou ramifiés, avec R3 et Ri identiques ou différents.
Les substituants R2 préférés selon l'invention sont les groupements alkoxy (Ci -Ce) linéaires ou ramifiés, ou les groupements amino éventuellement substitués par un ou deux substituants tels que définis précédemment, et avantageusement les groupements amino substitués par un groupement de formule -R9-NR7R8 avec R9 est tel que défini précédemment, et R7, R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl (CJ-CÔ) linéaire ou ramifié.
D'une façon avantageuse, les composés préférés de l'invention sont ceux de formule (I) dans laquelle A représente un groupement -CH=CH- ou un groupement de formule -CH(R5)- CH(Rô)- dans laquelle R5 et Rό représentent un groupement hydroxy ou alkylcarbonyloxy,
(Cj-C6) linéaire ou ramifié, ou Rj et R6 forment ensemble un groupement — O — C— O —
O
D'une façon particulièrement avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) qui sont le : * -(±)cis- 1 ,2-diacétoxy-6-méthoxy-3 ,3 , 14-triméthyl-2,3 ,7, 14-tétrahydro- 1 H- benzo[b]pyrano [3,2-h]-acridin-7-one,
* -c/s-7-méthoxy-4,4, 15-triméthyl-3a,8, 15, 15c-tétrahydro-4H- benzo[b][l,3]dioxolo[4',5':4,5] pyrano[3,2-h]acridin-2,8-dione,
* -6-méthoxy-3,3, 14-triméthyl-7, 14-dihydro-3H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, * -6-(diéthylaminopropylamino)-3,3,14-triméthyl-7, 14-dihydro-3H-benzo[b]pyrano[3,2-h] acridin-7-one,
* -(±)-c/-v-diacétoxy-6(diéthylaminopropylamino)-3,3, 14-triméthyl-2,3,7, 14-tétrahydro-lH- benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one.
Les isomères, N-oxydes, ainsi que le cas échéant, les sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptable, des composés préférés font partie intégrante de l'invention.
La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir :
• soit un dérivé de l'acide 3-amino-2-naphtalène carboxylique (II) :
dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la formule (I) , avec un dérivé du phloroglucinol de formule (III) :
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou un groupement alkyle (CI-CÔ) linéaire ou ramifié,
pour conduire aux composés de formule (IV) :
pour conduire aux composés de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
' soit un dérivé de l'acide 3-halogéno-2-naphtalène carboxylique de formule (VI) :
composés de formule (I/a). dont l'atome d'azote est éventuellement substitué, par action d'un halogénure d'alkyle ou d'un sulfate de dialkyle en présence d'un agent de déprotonation, tel que l'hydrure de sodium, en solvant polaire aprotique, de manière à obtenir les composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
composés de formule ( > . pouvant être soumis à l'action d'un agent alkylant tel qu'un sulfate de dialkyle, d'un agent acylant tel que l'anhydride acétique ou traité dans des conditions de réaction de Friedel et Craft, pour conduire aux composés de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
composé de formule (I/c), pouvant être éventuellement traité, dans le cas où R'2 représente un groupement alkoxy par exemple, par un dérivé amino de formule (VIII) :
HNRaRb (VIII) dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié et Rb représente un groupement alkyle, un groupement R9-NR7R8 (dans lequel R9 représente un groupement alkylène (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et R7, R8, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (d-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement hydroxyalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), un groupement hétérocycloalkylène (les termes alkylène et hétérocycle ayant la même signification que dans la formule (I)), ou un groupement -Rg-C-R^ dans lequel Rç, et RI(1 ont la même définition
O que dans la formule (I),
pour conduire aux composés de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :
'ensemble des composés de formule (I/a) à (I/d) formant le composé de formule (Ile)
dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3 et R ont la même signification que dans la définition générale de la formule (I),
composé de formule (I/e) pouvant être soumis, a) "=> soit à l'action d'un agent réducteur, pour conduire aux composés de formule (Vf), cas particulier des composés de formule (I) :
b) soit à l'action du tétroxyde d'osmium en milieu polaire et en présence de 4-Méthylmorpholine-N-oxyde, pour conduire aux composés de formules (I/g) et (I/g'), cas particuliers des composés de formule (I) :
les composés de formule (I/g) et (I/g') pouvant aussi être obtenus séparément par synthèse chirale et notamment par cis dihydroxylation asymétrique à partir du composé (Ile) en utilisant des ligands chiraux du type pyridine ou phtalazine bisubstitués par des alcaloïdes de Cinchona comme la dihydroquinine et son diastéréoisomère dextrogyre la dihydroquinidine,
l'ensemble des composés de formules (I/g) et (I/g1) formant les composés cis-dioï de formule (cis-llh) :
composés cis-diol de formule (cis-Vh) que l'on soumet éventuellement à l'action du N,N'- carbonyldiimidazole ou du N,N'-thiocarbonyldiimidazole en présence de 2-butanone, pour conduire aux composés de formule (cis-l/i), cas particulier des composés de formule (I) :
que l'on soumet à des conditions réductrices en présence de NaBH par exemple, pour conduire aux composés de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (I) :
l'ensemble des composés de formules (I/j) et (c/s-I/h) formant les composés de formule (I/k)
composés de formule (I/k) que l'on soumet
* soit à l'action d'un composé de formule (X) ou (XI) : O O
Λ W
Bγ° (X) B'
W (XI)
O
O dans lesquelles B' est tel que défini dans la formule (I), et W représente un atome d'halogène ou un groupement hydroxyle,
pour conduire aux composés de formule (1/1) :
<• soit à l'action d'un dihalogénure d'alkyle (Ci-Ce) linéaire, pour conduire aux composés de formule (I/m), cas particulier des composés de formule (I) :
»> soit à l'action d'un alcool de formule Rπ-OH dans laquelle Ru représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
pour conduire aux composés de formule (I/n) :
composés de formule (I/n) dont la fonction alcool est estérifiée en présence d'une base faible, telle que la pyridine, par l'anhydride de formule (Rι CO)2O, dans laquelle R]2 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement aryle tel que défini précédemment,
pour conduire aux composés de formule (I o), cas particulier des composés de formule (I) :
* soit à l'action d'un iodure d'alkyle de formule R'π-I dans laquelle R'n représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, en présence de sel d'Argent, pour conduire aux composés de formule (I/p) :
cas particulier des composés de formule (I), dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3, Rt et R'H sont tels que définis précédemment,
composés de formule (I/p) dont la fonction alcool est estérifiée par un anhydride de formule (R'ι2CO2)O dans laquelle R'ι2 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement aryle tel que défini précédemment, pour conduire aux composés de formule (I/q) :
»> soit à l'action directe d'un anhydride de formule (Rι2CO )O, en présence d'une base, telle que la triéthylamine, afin d'obtenir les composés de formule (I/r), cas particulier des composés de formule (I) :
"> soit à des conditions de déhydratation en milieu acide pour conduire aux composés de formule (XII) :
que l'on traite éventuellement par de l'ammoniac ou une aminé primaire ou secondaire pour conduire aux composés de formule (I/v) et/ou (I/v1) suivant la nature des réactifs, cas particulier des composés de formule (I) :
composé de formule (I/v') pouvant également être obtenu directement à partir des composés de formule (I/k) par traitement de ceux-ci avec NaN3 conduisant aux dérivés azide intermédiaires, suivi d'une hydrogénation en présence de palladium, conduisant alors aux composés de formule (I/v') dans laquelle Rc et Rd représentent un atome d'hydrogène,
composé de formule (I/v) et (I/v1) pouvant être soumis :
*l* soit, dans le cas où Rc et Rd représentent un atome d'hydrogène, à l'action du N,N'-carbonyldiimidazole ou du N,N'-thiocarbonyldiimidazole par exemple, pour
conduire respectivement aux composés de formule (I/w) et (I/w1), cas particulier des composés de formule (I) :
*l* soit à l'action d'un composé de formule (XI) WO2C-B'-CO2W tel que défini précédemment, pour conduire respectivement au composé de formule (I/x) et (I/x1), cas particulier des composés de formule (I) :
*> soit à l'action du dibromure de triphénylphosphine en présence de triéthylamine pour conduire aux composés de formule (I/y), cas particulier des composés de formule (I) :
e) X> soit à l'action de NaN3 en présence d'eau oxygénée, suivi d'une étape de réduction par l'hydrure de tri-n-butylétain, par exemple, pour conduire aux composés de formule (I/z), cas particulier des composés de formule (I) :
Les composés de formule (I) présentent des propriétés antitumorales particulièrement intéressantes. Ils ont un excellente cytotoxicité in vitro sur des lignées cellulaires, et une action sur le cycle cellulaire, et sont actifs in vivo. De plus, ces nouveaux composés se sont montrés beaucoup plus actifs et puissants que le composé de référence, l'acronycine. Ils possèdent, en outre, la propriété d'être solubles, permettant ainsi l'administration par voie intraveineuse. Les propriétés caractéristiques de ces composés permettent leur utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoraux.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses isomères optiques, N-oxydes ou un de ses sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc..
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection et la prise de traitements éventuels associés et s'échelonne de 0,5 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples et les préparations ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infra-rouge, résonance magnétique nucléaire,..).
Exemple 1 : 6-Hydroxy-3,3-diméthyl-7, 14-dihydro-3H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one.
Stade A : J, 3-Dihydroxy-5, 12-dihydro-benzo[b]acridin-12-one
A une solution de 5 g d'acide 3-amino-2-naphtalène carboxyHque dans 50 ml d'heptane-1-ol sont additionnés 3,5 g de 1,3,5-trihydroxybenzène et 62,5 mg d'acide paratoluène sulfonique. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 48 heures à reflux avec un Dean Stark, puis le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant : cyclohexane/acétone : 90/10). Le produit isolé est cristallisé dans un mélange cyclohexane/acétone et permet d'obtenir 5,2 g du produit attendu.
Stade B : 6-Hydroxy-3, 3-diméthyl- 7, 14-dihydro-3H-ben∑o[b]pyrano[3, 2-hJacridin- 7-one
A une solution de 2 g du produit du stade A dans 50 ml de diméhtylformamide anhydre, sous atmosphère inerte, sont additionnés 2 g de carbonate de potassium anhydre. Après 15 minutes d'agitation à 65 °C, 2,4 g d'iodure de potassium anhydre et 4,4 g de 3- chloro-3-méthyl-l-butyne sont ajoutés et le milieu réactionnel est maintenu 24 heures à 65 °C puis 1 heure 30 à 130 °C. Après refroidissement, la solution est hydrolysée puis extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, puis par une solution de potasse 1M, séchées sur sulfate de sodium, puis évaporées. Après
chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétone : 90/10), 1, 10 g du produit attentu sont isolés.
Point de fusion : 225 °C
Exemple 2 : 6-Méthoxy-3,3,14-triméthyl-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pyrano [3,2-h]acridin-7-one
Stade C
A une solution de 0,5 g de produit de l'exemple 1 dans 20 ml de diméthylformamide anhydre, sont additonnés lentement, à 0 °C sous atmosphère inerte, 0,16 g d'hydrure de sodium, puis après 15 minutes 0,65 ml de diméthylsulfate (6 équivalents). Après 1 heures, le milieu réactionnel est hydrolyse par de la glace puis extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage de la phase organique par une solution aqueuse de soude, celle-ci est séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée sous vide. Une chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétone : 98/2) permet d'isoler 0,42 g du produit attendu. Point de fusion : 188 °C.
Exemple 3 : 6-Hydroxy-3,3,14-triméthyl-7,14-dihydro-3H-benzo[b]pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans le stade C de l'exemple 2 en n'utilisant que 1,5 équivalents d'hydrure de sodium et 2 équivalents de diméthylsulfate. Point de fusion : 138 °C.
Exemple 4 : (+) cιs-l,2-Dihydroxy-6-ιnéthoxy-3,3,14-triméthyl-2,3,7,14-tétrahydro- lH-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
A une solution de 2 g du produit de l'exemple 2 et de 0,9 g de 4-méthylmorpholine-N-oxyde monohydrate dans 40 ml d'un mélange t-butanol/tétrahydrofurane/eau (10/3/1) est additionné 2,5 % de tétroxyde d'osmium en solution dans 3,8 ml de 2-méthyl-2-propanol.
Après 2 jours à température ambiante, 105 ml d'une solution saturée en NaHSO3 sont ajoutés et le milieu réactionnel est maintenu 1 heure sous agitation, puis extrait au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous vide. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 95/5) permet d'isoler 1,3 g du produit attendu. Point de fusion : 194 °C.
Exemple 5 : (±)-cJ5,-l,2-Diacétoxy-6-méthoxy-3,3,14-triméthyI-2,3,7,14-tétrahydro- lH-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
A une solution refroidie de 0,82 ml de pyridine et 0,82 ml d'anhydride acétique est ajoutée 0,33 g du produit de l'exemple 4. Après 6 jours à température ambiante, le milieu réactionnel est jeté sur de la glace. Il se forme un précipité qui est filtré, lavé par de l'eau puis séché sous vide. On obtient 0,36 g du produit attendu. Point de fusion : 163 °C.
Exemple 6 : (±)-cιs- 1 ,2-Dibenzoyloxy-6-méthoxy-3,3, 14-triméthyl-2,3,7, 14- tétrahydro-lH-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 5 en utilisant l'anhydride benzoïque comme réactif.
Exemple 7 : cw-7-Méthoxy-4,4,15-triméthyl-3a,8,15,15c-tétrahydro-4H- benzo[b][l,3] dioxolo [4',5':4,5] pyrano[3,2-h]acridin-2,8-dione
A une solution de 0,12 g du produit de l'exemple 4 dans 5 ml de 2-butanone est additionné 0,24 g de N,N'-carbonyldiimidazole. Arpès 3 heures à reflux sous argon, le milieu réactionnel est hydrolyse par une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium, puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous vide. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétone : 2/1) permet d'isoler 0,75 g du produit attendu. Point de fusion : 176 °C.
Exemple 8 : 6-(Diméthylaminoéthylamino)-3,3,14-triméthyl-7,14-dihydro-3H- benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
A 0,15 g du produit de l'exemple 2 est additionné 4 ml de N,N-diméthylethylènediamine Après 5 jours de réaction à 70 °C sous atmosphère inerte, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite Le résidu obtenu est chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle • 80/20) permettant d'isoler le produit attendu Point de fusion : huile- Spectre de masse : (DIC/NH3) : m/z : 428 (M+H)+
Exemple 9 : 6-(Diméthylaminopropylamino)-3,3,14-triméthyI-7,14-dihydro-3H- benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 8 en utilisant comme réactif la N,N- diméthylpropyldiamine . Point de fusion : huile- Spectre de masse : (DIC/NH3) : m/z : 442 (M+H)+
Exemple 10 : 6-(Diéthylaminopropylamino)-3,3,14-triméthyl-7,14-dihydro-3H- benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 8 en utilisant comme réactif la N,N-diétylpropyldiamine Point de fusion : huile- Spectre de masse : (DIC/NH3) : m/z : 470 (M+H)+
Exemple 11 : 6-[(3-Morpholine-4-yl)propylamino]-3,3,14-triméthyl-7,14-dihydro-3H- benzo [b]pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 8 en utilisant comme réactif la 4-(3-aminopropyl) morpholine.
Spectre de masse : (DIC/NH3) : m/z : 484 (M+H)+
Exemple 12 : 6- [(2-Morpholine-4-yl)éthylamino]-3,3, 14-triméthyl-7, 14-dihydro-3H- benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 8 en utilisant comme réactif la 4-(2-aminoéthyl) morpholine.
Spectre de masse : (DIC/NH3) : m/z : 470 (M+H)+
Exemple 13 : 6- [(2-Pipéridine- l-yl)éthyIamino]-3,3,l 4-triméthyl-7, 14-dihydro-3H- benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 8 en utilisant comme réactif la 1 -(2-aminoéthyl) pipéridine.
Spectre de masse : (DIC/NH3) : m/z : 468 (M+H)+
Exemple 14 : (±)-trans-l,2-Dihydroxy-6-méthoxy-3,3,14-triméthyl-2,3,7,14- tétrahydro-lH-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
Stade D : l-Oxo-2-hydroxy-6-méthoxy-3, 3, 14-triméthyl-2, 3, 7, 14-tétrahydro-l H-benzofbJ pyrano [ 3, 2-h]acridine-7-one
A une solution de 3,5 g du produit de l'exemple 2 dans 50 ml d'acétone sont additionnés lentement à température ambiante une solution de 8,1 g de permanganate de potassium dilué dans 30 ml d'eau. Après 2 heures, la solution est concentrée sous pression réduite. Le résidu est alors mélangé à de la silice puis chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 98/2), permettant d'isoler le composé de l'exemple 4 présent en faible quantité, du produit attendu.
Stade E : (±)-trans-l,2-Dihydroxy-6-méthoxy-3,3A4-triméthyl-2,, 7J 4-tétrahydro-IH- benzo[b]pyrano[3, 2-hJacridine- 7-one
A une solution d'un gramme du composé obtenu dans le stade D, dissous dans 30 ml de méthanol est additionné 0,45 g de NaBH . Après 1 heure de réaction à 0 °C, la réaction est ramenée à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu est chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 95/5) permettant d'isoler le produit désiré.
Exemple 15 : (±)-cJs-l,2-Dihydroxy-6-(diméthylaminoéthylamino)-3,3,14-triméthyl- 2,3,7,14-tétrahydro-lH-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 4 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 8.
Exemple 16 : (+)-cis-9-Méthoxy-6,6, 17-triméthyl-3,4,5a, 10,17,17c-hexahydro-2H,6H- benzo [b][l,4]dioxepino[2',3':4,5]pyrano[3,2-h]acridin-2,4,10-trione
On procède comme dans l'exemple 5 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 4 et comme réactif le dichlorure d'acylmalonique.
Exemple 17 : α-s-7-(Diméthylaminoéthylamino)-4,4,15-triméthyl-3a,8,15,15c- tétrahydro-4H-benzo[b] [l,3]dioxolo[4',5' : 4,5]pyrano[3,2-h]acridin- 2,8-dione
On procède comme dans l'exemple 7 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 15.
Exemple 18 : (±)-cis-l,2-Dihydroxy-6-(diméthylaminopropylamino)-3,3,14-triméthyl- 2,3,7, 14-tétrahydro-lH-benzo[b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 4 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 10.
Exemple 19 : (±)- s-l,2-Diacétoxy-6-(diméthylaminopropylamino)-3,3,14-triméthyl- 2,3,7, 14-tétrahydro- lH-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 5 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 18.
Exemple 20 : (±)-c s-l-Hydroxy-2-benzoyloxy-6-méthoxy-3,3,14-triméthyI-2,3,7,14- tétrahydro- lH-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
A une solution de 0,2 g du composé de l'exemple 4 dans 3 ml de pyridine est ajouté 0,125 g d'anhydride benzoïque. Après 36 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/toluène : 70/30).
Exemple 21 : (±)-αs-l-Acétoxy-2-benzoyloxy-6-méthoxy-3,3,14-triméthyl-2,3,7,14- tétrahydro-lH-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one.
A une solution de 0,1 g du composé de l'exemple 20 dans 2,5 ml de pyridine sont additionnés 2,5 ml d'anhydride acétique. Après 12 heures de réaction à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane) permet d'isoler le produit attendu.
Exemple 22 : (±)-l-Amino-2-hydroxy-6-méthoxy-3,3,14-triméthyl-2,3,7,14- tétrahydro-lH-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
Etape 1 : (±)-l-Azido-2-hydroxy-6-méthoxy-3, 3, 14-triméthy1-2, 3, 7, 14-tétrahydro- 1H- benzo[b]pyrano[3, 2-hJacridin- 7-one
A une solution de 0,15 g du composé de l'exemple 4, et 0,5 g de NaN3 dans 6 ml de chloroforme, sont additionnés lentement à température ambiante 3 ml d'acide trifluoroacétique. Après 12 heures d'agitation, 1 équivalent de NaN est ajouté et la réaction
est maintenue à température ambiante pendant encore 12 heures. Le mélange réactionnel est ensuite lavé à l'eau puis par une solution saturée en NaCl, séché sur sulfate de sodium. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 95/5) permet d'isoler le produit attendu.
Etape 2 : (±)-l-Amino-2-hydroxy-6-méthoxy-3, 3, 14-triméthyl-2, 3, 7, 14-tètrahydro-l H- benzo[b]pyrano[3, 2-hJacridin- 7-one.
Une solution contenant 0,2 g du composé de l'étape 1 et 0,09 g de Pd/C dans 5 ml d'éthanol est agitée à température ambiante sous atmosphère d'H2 pendant 48 heures. Le catalyseur est ensuite filtré et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 95/5) permettant d'isoler le produit désiré.
Exemple 23 : 7-Méthoxy-4,4,15-triméthyl-l,3a,4,8,15,15c-hexahydro-2H-benzo[b] [l,3]oxazolo[4',5':4,5]pyrano[3,2-h]acridine-2,8-dione
On procède comme dans l'exemple 7 en utilisant le composé de l'exemple 22 comme substrat.
Exemple 24 : 6-(Diéthylaminoéthylamino)-3,3,14-triméthyl-7,14-dihydro-3H-benzo[b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 8 en utilisant comme réactif le N,N-
Diéthylaminoéthylamine.
Spectre de masse : (DIC NH3) : m/z : 456 (M+H)+
Exemple 25 : 6-(DiméthylaminoéthyIoxy)-3,3,14-triméthyI-7,14-dihydro-3H-benzo[b] pyrano[3,2-h]acridin-7-one
A une solution, sous azote, de 0,2 g du composé de l'exemple 3 dans 20 ml de diméthylformamide, sont ajoutés 1 équivalent d'hydrure de sodium et 1 équivalent
d'hydrochlorure de 2-diméthylaminoéthyl-chlorure. Après 48 heures à 70°C, le milieu réactionnel est refroidi puis versé sur 80 ml d'eau glacée et extrait au dichlorométhane. Après lavage et séchage sur MgSO , la solution est évaporée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 80/20) permet d'isoler le produit attendu. Spectre de masse : (DIC/NH3) : m/z : 429 (M+H)+
Exemple 26 : 6-(Diméthylaminopropyloxy)-3,3,14-triméthyl-7,14-dihydro-3H- benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 25 en utilisant comme réactif l'hydrochlorure de 3-chloro-N,N'-diméthylpropylamine.
Spectre de masse : (DIC/NH3) : m/z : 443 (M+H)+
Exemple 27 : 6-(Diéthylaminoéthyloxy)-3,3, 14-triméthyI-7, 14-dihydro-3H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 25 en utilisant comme réactif l'hydrochlorure de 2-diéthylaminoéthylchlorure.
Spectre de masse : (DIC/NH3) : m/z : 457 (M+H)+
Exemple 28 : 6-[(2-MorphoIine-4-yl)éthyloxy]-3,3,14-triméthyl-7,14-dihydro-3H- benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 25 en utilisant comme réactif l'hydrochlorure de 4-(2- chloroéthyl)-morpholine.
Spectre de masse : (DIC/NH3) : m/z : 471 (M+H)+
Exemple 29 : 6- [(Carbométhoxy)méthylamino]-3,3, 14-triméthyl-7, 14-dihydro-3H- benzo [b] pyrano [3,2-h]acridin-7-one
Une solution contenant 200 mg du composé de l'exemple 2 et 10 équivalents d'hydrochlorure de méthyl-2-aminoacétate dans 15 ml de diméthylformamide est maintenue sous argon à 70°C. Après 3 jours, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et une chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 85/15) du résidu permet d'isoler le produit attendu. Spectre de masse : (DIC/NH3) : m/z : 429 (M+H)+
Exemple 30 : 6- [(Carboéthoxy)méthylamino]-3,3, 14-triméthyI-7, 14-dihydro-3H-benzo [b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 29 en utilisant comme réactif l'éthyl-2-aminoacétate. Spectre de masse : (DIC/NH3) : m/z : 443 (M+H)+
Exemple 31 : 6-[(Carbométhoxy)propylamino]-3,3,14-triméthyI-7,14-dihydro-3H- benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 29 en utilisant comme réactif l'acide 4-aminobutyrique, puis on soumet le produit ainsi obtenu à des conditions d'estérification en présence de méthylate de sodium.
Spectre de masse : (DIC/NH3) : m/z : 457 (M+H)+
Exemple 32 : 6-[(Carbométhoxy)butylamino]-3,3,14-triméthyI-7,14-dihydro-3H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 31 en utilisant comme réactif premier l'acide 5-aminovalérique.
Exemple 33 : cιs-6-(Diméthylaminopropylamino)-l,2-dihydroxy-3,3,14-triméthyl- 2,3,7,14-tétrahydro-lH-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 4 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 9.
Exemple 34 : αs-6-[(2-Morpholin-4-yl)éthylamino]-l,2-dihydroxy-3,3,14-triméthyl- 2,3,7, 14-tétrahydro- lH-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 4 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 12.
Exemple 35 : c s-6-[(2-Pipéridin-l-yl)éthylamino]-l,2-dihydroxy-3,3,14-triméthyI- 2,3,7, 14-tétrahydro-lH-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 4 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 13.
Exemple 36 : tr«ws-6-(Diméthylaminoéthylamino)-l,2-dihydroxy-3,3,14-triméthyl- 2,3,7,14-tétrahydro-lH-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 14 des stades D à E en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 8.
Exemple 37 : cιs-6-(Diméthylaminoéthyloxy)- 1 ,2-dihy droxy-3,3, 14-triméthyl-2,3,7, 14- tétrahydro-lH-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 4 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 25.
Exemple 38 : cιs-6-(Diméthylaminopropyloxy)-l,2-dihydroxy-3,3,14-triméthyl- 2,3,7,14-tétrahydro-lH-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 4 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 26.
Exemple 39 : cι\v-6-[(2-Morpholine-4-yl)éthyloxy]-l,2-dihydroxy-3,3,14-triméthyl- 2,3,7, 14-tétrahydro-lH-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 4 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 28.
Exemple 40 : ct\v-6-[(Carbométhoxy)méthylamino]-l,2-dihydroxy-3,3,14-triméthyl- 2,3,7, 14-tétrahydro-lH-benzo[b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 4 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 29.
Exemple 41 : ct's-6-[(Carbométhoxy)propylamino]-l,2-dihydroxy-3,3,14-triméthyl- 2,3,7, 14-tétrahydro-lH-benzo[b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 4 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 31.
Exemple 42 : c s-l,2-Diacétoxy-6-(diméthylaminopropylamino)-3,3,14-triméthyl- 2,3,7,14-tétrahydro-lH-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 5 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 33.
Exemple 43 : c s-l,2-Diacétoxy-6-[(2-morpholine-4-yl)éthylamino]-3,3,14-triméthyl- 2,3,7, 14-tétrahydro-lH-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 5 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 34.
Exemple 44 : (cιV)-l,2-Diacétoxy-6-[(2-pipéridine-l-yl)éthylamino-3,3,14-triméthyI- 2,3,7, 14-tétrahydro-lH-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 5 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 35.
Exemple 45 : (tra«s)-l,2-Diacétoxy-6-(diméthylaminoéthylamino)-3,3,14-triméthyl- 2,3,7, 14-tétrahydro-lH-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 5 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 36.
Exemple 46 : cis- l,2-Diacétoxy-6-(diméthylaminoéthyloxy)-3,3, 14-triméthyl-2,3,7, 14- tétrahydro-lH-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 5 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 37.
Exemple 47 : cιs-l,2-Diacétoxy-6-(diméthylaminopropyloxy)-3,3,14-triméthyl- 2,3,7, 14-tétrahydro- 1 H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 5 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 38.
Exemple 48 : cι's-l,2-Diacétoxy-6-[(carbométhoxy)méthylamino]-3,3,14-triméthyl- 2,3,7,14-tétrahydro-lH-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 5 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 40.
Exemple 49 : cι's-l,2-Diacétoxy-6[(carbométhoxy)propylamino]-3,3,14-triméthyl- 2,3,7,14-tétrahdyro-lH-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 5 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 41.
Exemple 50 : ci.v-7-(Diméthylaminopropylamino)-4,4, 15-triméthyI-3a,8, 15,15c-tétra- hydro-4H-benzo[b][l,3]dioxolo-[4',5':4,5]pyrano[3,2-h]acridin-2,8- dione
On procède comme dans l'exemple 7 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 33.
Exemple 51 : cι's-6-[(2-MorphoIine-4-yl)éthylamino]-4,4,15-triméthyl-3a,8,15,15c- tétrahydro-4H-benzo[b][l,3]dioxoIo[4',5':4,5]pyrano[3,2-h]acridin-2,8- dione
On procède comme dans l'exemple 7 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 34.
Exemple 52 : cis-6-[(2-Pipéridine-l-yl)éthylamino]-4,4,15-triméthyl-3a,8,15,15c-tétra- hydro-4H-benzo[b][l,3]dioxolo[4',5':4,5]pyrano[3,2-h]acridin-2,8-dione
On procède comme dans l'exemple 7 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 35.
Exemple 53 : cι's-6-(Diméthylaminoéthyloxy)-4,4,15-triméthyl-3a,8,15,15c-tétra- hydro-4H-benzo[b][l,3]dioxolo[4',5':4,5]pyrano[3,2-h]acridin-2,8-dione
On procède comme dans l'exemple 7 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 37.
Exemple 54 : cis-6- [(Carbométhoxy)propylamino]-4,4, 15-triméthyl-3a,8, 15,15c-tétra- hydro-4H-benzo[b][l,3]dioxolo[4',5':4,5]pyrano[3,2-h]acridin-2,8-dione
On procède comme dans l'exemple 7 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 41.
Exemple 55 : cJA-7-Méthoxy-4,4,15-triméthyl-2-thioxo-3a,8,15,15c-tétrahydro-4H- benzo[b][l,3]dioxolo[4',5':4,5]pyrano[3,2-h]acridin-8-one
On procède comme dans l'exemple 7 en utilisant comme réactif le N,N'- thiocarbonyldiimidazole.
Exemple 56 : c s-7-(Diméthylaminoéthylamino)-4,4,15-triméthyl-2-thioxo-3a,8,15,15c- tétrahydro-4H-benzo [b] [1 ,3] dioxolo [4',5' : 4,5] pyrano [3,2-h] acridin-8- one
On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme substrat dans la première étape le composé de l'exemple 15.
Exemple 57 : l,2-diamino-6-méthoxy-3,3,14-triméthyl-2,3,7,14-tétrahydro-lH- benzo [b] pyrano [3,2-h]acridin-7-one
Le produit est isolé par chromatographie sur gel de silice à partir de l'exemple 22 où il se forme comme co-produit lors de la synthèse de ce composé.
Exemple 58 :7-Méthoxy-4,4,15-triméthyl-l,2,3,3a,4,8,15,15c-octahydro-benzo[b] imidazo[4',5':4,5]pyrano[3,2-h]acridin-2,8-dione
Le composé de l'exemple 57 est traité selon les conditions décrites dans Tetrahedron. Lett. 1974, 1191.
Exemple 59 : 7-Méthoxy-4,4,15-triméthyl-2-thioxo-l,3a,4,8,15,15c-hexahydro-2H- benzo [b] [ 1 ,3] oxazolo [4' ,5' : 4,5] pyrano [3,2-h] acridin-8-one
On procède comme dans l'exemple 55 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple
22.
Exemple 60 : 9-Méthoxy-6,6,17-triméthyl-l,3,4,5a,6,10,17,17c-octahydro-2H-benzo[b] [l,4]oxazepino[3',2':4,5]pyrano[3,2-h]acridin-2,4,10-trione
On procède comme dans l'exemple 16 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 22.
Exemple 61 : 10,ll-Dichloro-6-hydroxy-3,3-diméthyI-7,14-dihydro-3H-benzo[b] pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 1 des stades A à B en utilisant comme substrat au stade A l'acide 3-amino-6,7-dichloro-2-naphtalène carboxyHque.
Exemple 62 : 10,ll-Dichloro-6-méthoxy-3,3,14-triméthyl-7,14-dihydro-3H-benzo [b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 2 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 61.
Exemple 63 : cis- 10, 11 -Dichloro- 1 ,2-dihy droxy-6-méthoxy-3,3, 14-triméthyl-2,3,7, 14- tétrahydro-lH-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 4 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 62.
Exemple 64 : 6-Hydroxy-9,12-diméthoxy-3,3-diméthyl-7,14-dihydro-3H-benzo [b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 1 des stades A à B en utilisant comme substrat au stade A l'acide 3-amino-5,8-diméthoxy-naphtalène carboxyHque.
Exemple 65 : 6,9,12-triméthoxy-3,3,14-triméthyl-7,14-dihydro-3H-benzo|b]pyrano [3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 2 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 64.
Exemple 66 : 10,ll-Di-tert-butyl-6-hydroxy-3,3-diméthyl-7,14-dihydro-3H- benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 1 des stades A à B en utilisant comme substrat au stade A l'acide 3-amino-6,7-di-tert-butyl-naphtalène carboxyHque.
Exemple 67 : 10,ll-Di-tert-butyl-6-méthoxy-3,3,14-triméthyI-7,14-dihydro-3H- benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 2 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 66.
Exemple 68 : cιs-10,ll-Di-tert-butyl-l,2-dihydroxy-6-méthoxy-3,3,14-triméthyl- 2,3,7,14-tétrahydro-lH-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 4 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 67.
Exemple 69 : c/s-l,2-Diacétoxy-10,ll-di-tert-butyl-6-méthoxy-3,3,14-triméthyl- 2,3,7, 14-tétrahydro-l H-benzo [b] pyrano [3,2-h] acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 5 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 68.
Exemple 70 : 10,ll-Di-tert-butyl-6-(diméthyIaminoéthylamino)-3,3,14-triméthyl-7,14- dihydro-3H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one
On procède comme dans l'exemple 8 en utilisant comme substrat le composé de l'exemple 67.
ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES COMPOSES DE L'INVENTION
Exemple 71 : Activité in vitro
La leucémie murine L1210 a été utilisée in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 U/ml de pénicilline, 50 μg/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH : 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 4 temps de doublement, soit 48 heures. Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res.. 47, 936-942, (1987)). Les résultats sont exprimés en IC5o, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 1. Tableau 1
Cytotoxicité pour les cellules L 1210 en culture
Exemple 72 : Activité in vivo
1- Activité antitumorale sur la lignée P 388.
La lignée P 388 (leucémie murine) a été fournie par le National Cancer Institute (Frederick, USA). Les cellules tumorales (106 cellules) ont été inoculées au jour 0 dans la cavité péritonéale de souris B6D2F1 femelles (Iffa Credo, France). Six souris de 18 à 20 g ont été utilisées par groupe expérimental. Les produits ont été administrés par voie intrapéritonéale au jour 1. L'activité antitumorale est exprimée en % de T/C :
Temps de survie médian des animaux traités x lOO
0 ^ ' Temps de survie médian des animaux contrôles
Le tableau 2 indique l'activité antitumorale obtenue aux doses optimales.
Tableau 2 Activité antitumorale sur la lignée P 388
Le produit de l'exemple 7 est très actif dans ce modèle, alors que l'acronycine n'est que marginalement active.
2- Activité antitumorale sur le carcinome du colon humain HT29
La lignée HT29 a été fournie par l'ATCC (American Type Culture Collection, Rockville, USA). Les cellules tumorales ont été inoculées à des souris Nude Swiss femelles (107 cellules par animal) par voie sous-cutanée. Les tumeurs ont ensuite été prélevées, dissociées en fragments qui ont été greffés sur des souris Nude par voie sous-cutanée. Lorsque le volume tumoral a atteint 50 à 100 mm3, les souris ont été réparties en groupes
expérimentaux comprenant 8 (groupe témoin) ou 6 (groupes traités) animaux (j°ur 0)- Les produits ont été administrés par voie i.v. 1 fois par semaine pendant 3 semaines. Les tumeurs ont été mesurées 2 fois par semaine et les volumes tumoraux calculés selon la formule : volume (mm3) = longueur (mm) x largeur2 (mm2) / 2
_ (Vt/VO) médian du groupe traité , nn
Les résultats sont exprimés en % T/C
(Vt/VO) médian du groupe témoin
V0 et Vt étant respectivement le volume initial et le volume au temps de mesure t.
Le tableau 3 indique l'activité antitumorale obtenue aux doses optimales pour l'exemple 5
Tableau 3 Activité antitumorale sur la lignée HT29
Le composé de l'exemple 5 inhibe la croissance de la tumeur HT29, qui est, de façon générale, peu sensible aux agents antitumoraux. Ce produit est très actif dans ce modèle, l'inhibition étant de 83 % au jour 32, soit 18 jours après la dernière administration.
Exemple 73 : Composition pharmaceutique : comprimés
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg :
Composé de l'exemple 7 10 g
Lactose 40 g
Stéarate de Magnésium 10 g
Amidon de blé 15 g Amidon de Maïs 15 g
Silice 3 g
Hydroxypropylcellulose 5 g
Claims
1. Composé de formule (I)
X, Y, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement hydroxy, mercapto, cyano, nitro, alkyle (Ci- Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, trihalogénoalkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (Ci-Ce) linéaires ou ramifiés eux-mêmes éventuellement substitués par un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou par un groupement de formule -NR7R8 dans laquelle R7 et R8, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou forment ensemble un groupement methylenedioxy ou un groupement ethylenedioxy,
Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
R représente :
- un atome d'hydrogène,
- un groupement hydroxy,
- un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, - un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement :
*de formule NR R dans laquelle R7 et R8, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou un groupement hydroxyalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
*ou par un hétérocycle saturé ou insaturé, monocyclique ou bicyclique, de 5 à 7 chaînons comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, - un groupement alkylcarbonyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, - ou un groupement amino éventuellement substitué :
*par un ou deux groupements alkyles (Ci-Ce) linéaires ou ramifiés, identiques ou différents, *par un groupement alkylcarbonyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupement -NR7R8 avec R7 et R8 tels que définis précédemment, *par un groupement de formule -R9-NR7R8, dans laquelle R9 représente un groupement alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifié et R7, R8, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, ou un groupement hydroxyalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, *par un groupement alkylène (Ci-Ce), linéaire ou ramifié, substitué par un hétérocycle saturé ou insaturé, monocyclique ou bicyclique, de 5 à 7 chaînons comportant un ou deux hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, *ou par un groupement de formule - R-, - C - R10 dans laquelle R<, est tel que défini
O précédemment, et Rio représente un groupement hydroxy ou alkoxy (Ci -Ce) linéaire ou ramifié,
R3, R-t, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
A représente un groupement -CH=CH- ou un groupement ethylène de formule -CH(R5)-CH(Re) dans laquelle R5 et 5, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent :
- un atome d'hydrogène,
- un groupement hydroxy,
- un groupement alkoxy (Cj-Cβ) linéaire ou ramifié,
- un groupement alkylcarbonyloxy (Ci -Ce) linéaire ou ramifié,
- un groupement arylcarbonyloxy,
- un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyles (Cι-C6) linéaires ou ramifiés, identiques ou différents, ou par un groupement acyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
- un groupement mercapto, un groupement alkylthio (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement arylthio, ou R5 et R, forment ensemble :
- un groupement — O —π— O— , — N — π— O— - — O — n— N—
Z H Z Z H dans lesquels Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre,
- un groupement -O-(CH2)n-O- dans lequel n est un entier compris entre 1 et 4 inclus,
- un groupement — N— C— N —
I H I H O H
- ou un groupement — O — n — B' - rr O — , — NH — n- B' — n — O— >
O o O o
— O M B' — n — NH — dans lesquels B' représente une liaison simple, un groupement
alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou un groupement alkénylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
ou R5 et Rό forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, un groupement oxirane ou un groupement aziridine, éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
étant entendu, que le terme "aryle" représente un groupement phényle ou naphtyle, comportant éventuellement une ou plusieurs substitutions, identiques ou différentes, choisies parmi hydroxy, halogéno, carboxy, nitro, amino, alkylamino ou dialkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, acyle (d-C6) linéaire ou ramifié et alkylcarbonyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
leurs isomères, N-oxydes, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R et Rt, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères, N-oxydes ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 représente un groupement alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux substituants tels que définis dans la revendication 1, leurs isomères, N-oxydes ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3 caractérisés en ce que R2 représente un groupement amino substitué par un groupement de formule -R9-NR7R8 dans laquelle R9 représente un groupement alkylène (Ci-Cβ) linéaire ou ramifié, et R7, R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Cé) linéaire ou ramifié, leurs isomères, N-oxydes, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce que A représente un groupement -CH=CH- ou un groupement de formule -CH(R5)-CH(Re)- dans laquelle R5 et Re représentent un groupement hydroxy ou alkylcarbonyloxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou R5 et R6 forment ensemble un groupement — O — π— O — -
O leurs isomères, N-oxydes ainsi que leurs sels l'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 qui est le (+)-c7'^-l,2-diacétoxy-6-méthoxy-3,3,14-triméthyl-2,3,7,14-tétrahydro-lH-benzo[b]pyrano [3,2-h]-acridine-7-one.
7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 qui est le cis-1- méthoxy-4,4, 15-triméthyl-3a,8, 15, 15c-tétrahydro-4H-benzo[b][ 1 ,3]dioxolo[4',5':4,5]pyrano
[3,2-h] acridin-2,8-dione.
8. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 qui est le 6-méthoxy-3,3, 14-triméthyl-7, 14-dihydro-3H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one.
9. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 qui est le 6-(diéthylaminopropylamino)-3,3, 14-triméthyl-7, 14-dihydro-3H-benzo[b]pyrano[3,2-h] acridin-7-one.
10. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 qui est le (+)- cΛs-Diacétoxy-6-(diétylaminopropylamino)-3 ,3,14-triméthyl-2,3 ,7,14-tétrahydro- 1 H-benzo [b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one.
11. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir :
• soit un dérivé de l'acide 3-amino-2-naphtalène carboxyHque (II) :
pour conduire aux composés de formule (IV) :
pour conduire aux composés de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :
soit un dérivé de l'acide 3-halogéno-2-naphtalène carboxyHque de formule (VI)
composés de formule (I/a), dont l'atome d'azote est éventuellement substitué, par action d'un halogénure d'alkyle ou d'un sulfate de dialkyle en présence d'un agent de déprotonation, tel que l'hydrure de sodium, en solvant polaire aprotique, de manière à obtenir les composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) :
compose de formule (I/c). pouvant être éventuellement traité, dans le cas où R'2 représente un groupement alkoxy par exemple, par un dérivé amino de formule (VIII)
HN aRb (VIII) dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifie et R représente un groupement alkyle, un groupement R9-NR7R8 (dans lequel R9 représente un groupement alkylène (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, et R7, R8, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifie, ou un groupement hydroxyalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), un groupement heterocycloalkylène (les termes alkylène et hétérocycle ayant la même signification que dans la formule (I)), ou un groupement -Rç-C-R.-. dans lequel R-, et R10 ont la même définition
O que dans la formule (I),
pour conduire aux composes de formule (I/d), cas particulier des composes de formule (I)
dans laquelle X, Y, R'i, R3,R-t, Ra et Rb sont tels que définis précédemment,
l'ensemble des composés de formule (I/a) à (I/d) formant le composé de formule (Ile)
composé de formule (I/e) pouvant être soumis, a) <= soit à l'action d'un agent réducteur, pour conduire aux composés de formule (I/f), cas particulier des composés de formule (I) :
b) •= soit à l'action du tétroxyde d'osmium en milieu polaire et en présence de 4-Méthylmorpholine-N-oxyde, pour conduire aux composés de formules (I/g) et (I/g1), cas particuliers des composés de formule (I) :
dans lesquelles X, Y, Ri, R2, R3 et Rt sont tels que définis précédemment,
les composés de formule (I/g) et (I/g1) pouvant aussi être obtenus séparément par synthèse chirale et notamment par cis dihydroxylation asymétrique à partir du composé (I/e) en utilisant des ligands chiraux du type pyridine ou phtalazine bisubstitués par des alcaloïdes de Cinchona comme la dihydroquinine et son diastéréoisomère dextrogyre la dihydroquinidine,
l'ensemble des composés de formules (I/g) et (I/g1) formant les composés cw-diol de formule (cis-l/h) :
composés c/s-diol de formule (cis-l/ ) que l'on soumet éventuellement à l'action du N,N'- carbonyldiimidazole ou du N,N'-thiocarbonyldiimidazole en présence de 2-butanone, pour conduire aux composés de formule (cis-l/ï), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3 et Rt sont tels que définis précédemment, et Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre,
c) <=> soit à l'action du permanganate de potassium en milieu polaire, pour conduire aux composés de formule (IX) :
que l'on soumet à des conditions réductrices en présence de NaBH4 par exemple, pour conduire aux composés de formule (I/j), cas particulier des composés de formule (I) :
composés de formule (I/k) que l'on soumet :
soit à l'action d'un composé de formule (X) ou (XI)
O o
W
B' A O
Y (X) B' W (XI) o
O dans lesquelles B' est tel que défini dans la formule (I), et W représente un atome d'halogène ou un groupement hydroxyle,
pour conduire aux composés de formule (1/1)
* soit à l'action d'un alcool de formule Rn-OH dans laquelle Rπ représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
pour conduire aux composés de formule (I/n)
composés de formule (I/n) dont la fonction alcool est estérifiée en présence d'une base faible, telle que la pyridine, par l'anhydride de formule (Rι2CO)2O, dans laquelle Rι2 représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou un groupement aryle tel que défini précédemment,
pour conduire aux composés de formule (I/o), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3, Rt, Ru et R[2 sont tels que définis précédemment,
•:• soit à l'action d'un iodure d'alkyle de formule R'n-I dans laquelle R'u représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, en présence de sel d'Argent, pour conduire aux composés de formule (I/p) :
composés de formule (I/p) dont la fonction alcool est estérifiée par un anhydride de formule (R'ι2CO2)O dans laquelle R'ι2 représente un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement aryle tel que défini précédemment, pour conduire aux composés de formule (I/q) :
* soit à l'action directe d'un anhydride de formule (R12CO2)O, en présence d'une base, telle que la triéthylamine, afin d'obtenir les composés de formule (I/r), cas particulier des composés de formule (I) :
»> soit à des conditions de déhydratation en milieu acide pour conduire aux composés de formule (XII) :
dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3 et Rt, sont tels que définis précédemment, que l'on réduit en présence de NaBH pour conduire aux composes de formule (I/t)
d) •=> soit a l'action d'un peracide, comme l'acide m-chloroperbenzoïque, pour conduire au compose de formule (I/u), cas particulier des composés de formule (I)
que l'on traite éventuellement par de l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire pour conduire aux composes de formule (I/v) et/ou (I/v1) suivant la nature des reactifs, cas particulier des composes de formule (I)
dans lesquelles X, Y, Ri, R2, R3 et Rt, sont tels que définis précédemment, et Rc et Ri représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié,
composé de formule (I/v1) pouvant également être obtenu directement à partir des composés de formule (I/k) par traitement de ceux-ci avec NaN3 conduisant aux dérivés azide intermédiaires, suivi d'une hydrogénation en présence de palladium, conduisant alors aux composés de formule (I/v') dans laquelle Rc et Rd représentent un atome d'hydrogène,
composé de formule (I/v) et (VA) pouvant être soumis :
*> soit, dans le cas où Rc et Rd représentent un atome d'hydrogène, à l'action du N,N'-carbonyldiimidazole ou du N,N'-thiocarbonyldiimidazole par exemple, pour conduire respectivement aux composés de formule (I/w) et (I/w1), cas particulier des composés de formule (I) :
*> soit à l'action du dibromure de triphénylphosphine en présence de triéthylamine pour conduire aux composés de formule (I/y), cas particulier des composés de formule (I) :
e) ^ soit à l'action de NaN3 en présence d'eau oxygénée, suivi d'une étape de réduction par l'hydrure de tri-n-butylétain, par exemple, pour conduire aux composés de formule (I/z), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle X, Y, Ri, R2, R3 et Rt sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/z) pouvant éventuellement être soumis à l'action du dioxyde de carbone, en présence de diphényl phosphite, pour conduire aux composés de formule (I/aa), cas particulier des composés de formule (I) :
12. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 12 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 utiles dans le traitement du cancer.
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| AL | Designated countries for regional patents |
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| DFPE | Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101) | ||
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