WO1999025717A1 - Derives de pyridylpyrrole - Google Patents

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WO1999025717A1
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Tomio Kimura
Akihiro Kawara
Akira Nakao
Keisuke Suzuki
Shigeru Ushiyama
Takaichi Shimozato
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Sankyo Company, Limited
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Description

明 細 書 ピリジルピロ一ル誘導体 [技術分野]
本発明は、 医薬品と して有用なピリジルピロール誘導体に関する。 更に詳細に はイ ンタ一ロイキン （ I L) — 1、 I L— 6、 I L一 8、 腫瘍壊死因子 （TNF) などの炎症性サイ トカイ ンの産生抑制作用を有する、 解熱 · 鎮痛 .抗炎症剤並び に慢性関節リ ウマチなどの自己免疫疾患、 骨粗鬆症などの骨疾患、 その他前記サ イ トカインが関与する疾患に対する治療剤と して有用なピリジルピロール誘導体 に関する。
[背景技術]
従来、 非ステロイ ド性抗炎症剤 （NSA I D) は、 シクロォキシゲナーゼ阻害 作用によるプロスタグラ ンジン （P G) 生合成阻害作用を作用機序とする解熱 - 鎮痛 ·抗炎症作用を主たる薬理作用と して有し、 各種の炎症性 . 疼痛性疾患に繁 用されてきた。慢性関節リゥマチなどに対しては対症療法的な目的で N S A I D、 原因療法的な目的で免疫調節剤 （DMARD) が使用されている。
従来の NS A I Dはその作用機序から胃潰瘍などの消化管障害を惹起し、 長期 の連続使用において問題点を有している。 また、 DMA R Dは未だ安定して明確 な薬効を発現するに至っていない。 近年、 免疫担当細胞が産生するサイ トカイ ン と総称される活性物質が見出されてきている。その中でインタ一ロイキン （ I L) — 1、 I L一 6、 I L— 8、 腫瘍壊死因子 （TNF) などは炎症性サイ トカイ ン と呼ばれ、 P Gの産生系であるァラキ ドン酸代謝系の活性化、 白血球の遊走、 急 性期蛋白の誘導、 破骨細胞の活性化など炎症メディエータ一と しての多彩な働き が解明されてきており、 これら炎症性サイ トカインの産生抑制剤は従来とは異な つた作用機序による新世代の解熱 * 鎮痛 ·抗炎症剤並びに慢性関節リ ゥマチなど の自己免疫疾患、 骨粗鬆症などの骨疾患、 その他前記サイ トカインが関与する疾 患に対する治療剤と して期待されている。 これら炎症性サイ ト力ィ ンの産生を抑制する作用を有するヘテロァリール化合 物と しては、 例えば、 下記の化合物が W 0 9 7 / 5 8 7 8 に具体的に開示されて いるが、 薬効、 体内動態及び安全性において、 更に優れた化合物の開発が望まれ ている。
Figure imgf000004_0001
(実施例 1 5の化合物) (実施例 4 4の化合物）
Figure imgf000004_0002
(実施例 6 5の化合物） [発明の開示]
本発明者らは、 上記の炎症性サイ トカイ ンの産生を抑制し得るピロール誘導体 の合成とその薬理作用について長年に亘り鋭意研究を行なった結果、 ピロール環 上に特殊な置換基を有するピリジルピロール誘導体が優れた炎症性サイ トカイ ン 産生抑制作用を有することを見出し、 本発明を完成した。 本発明は、
( 1 ) 一般式 （ I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体：
Figure imgf000005_0001
[式中、
Aは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 一 S O—、 - S 02 一、 一 C (R9 ) (R10) 一 （式中、 R9 及び R1C は、 同一又は異なって、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。）、 一 N (R11) 一 （式中、 R 11は、 水素原子、 低級アルキル基を示す。）、 又は (式中、 R11は、 前記と同意義を示す。） を示し、
Dは、 単結合又は一 C (R12) (R13) 一 （式中、 R12及び R13 は、 同一又は異 なって、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。）
R1 は、 無置換のピリジル基、 又は置換基群《から選択される基で置換された ピリジル基を示し、
R2 は、 無置換のフヱニル基、 又は置換基群《から選択される基で置換された フェニル基を示し、
R3 は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アル コキシ基又はハロゲノ低級アルコキシ基を示し、
R4 、 R5 、 R6 、 R7 及び R8 は、 同一又は異なって、 水素原子又は低級ァ ルキル基を示し、
kは、 0乃至 3の整数を示し （ kが、 2又は 3である場合、 複数個の基 R3 は 同一の基であっても、 それぞれ異なる基であってもよい。）、
mは、 1又は 2 を示す。
置換基群《
ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキ シ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基]
に関する。
上記化合物中、 好適な化合物は、
( 2 ) R1 力'、 無置換の 4 一ピリジル基、 又は置換基群。から選択される基で 置換された 4—ピリジル基である化合物、
(3 ) R1 が、 無置換の 4—ピリジル基である化合物、
(4 ) R2 、 無置換のフヱニル基、 又は置換基群 αから選択される 1乃至 3 個の基で置換されたフユニル基である化合物、
( 5 ) R2 が、 無置換のフヱニル基、 又は下記置換基群 c1 から選択される 1 乃至 3個の基で置換されたフユニル基である化合物、
( 6) R2 が、 無置換のフエニル基、 又は下記置換基群。2 から選択される 1 乃至 3個の基で置換されたフエニル基である化合物、
( 7 ) R3 力 ハロゲン原子、 Ci 一 C4 アルキル基、 d — C4 ハロゲノ ア ルキル基、 d — C4 アルコキシ基又は Ci — C4 ハロゲノアルコキシ基である 化合物、
(8) R3 が、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 メ トキシ基又はジフルォロメ トキシ基である化合物、
(9) kが 0である化合物、
( 1 0) R4 力5'、 水素原子又は d — C4 アルキル基である化合物、
( 1 1 ) R4 、 水素原子、 メチル基又はェチル基である化合物、
( 1 2 ) R5 、 R6 、 R7 及び R8 が、 同一又は異なって、 水素原子又は d 一 C4 アルキル基である化合物、
( 1 3 ) R5 、 R6 、 R7 及び R8 カ^ 同一又は異なって、 水素原子又はメチ ル基である化合物、
( 1 4 ) R9 及び R1Gが、 同一又は異なって、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原 子又は d — C4 アルキル基である化合物、
( 1 5) R9 及び R1Dが、 同一又は異なって、 水素原子、 水酸基、 弗素原子、 メチル基又はェチル基である化合物、
( 1 6 ) R11力5'、 水素原子又は d — C4 アルキル基である化合物、
( 1 7) R11が、 水素原子、 メチル基又はェチル基である化合物、
( 1 8) Aが、 単結合、 酸素原子、 カルボニル基、 一 S O—、 一 S 02 —、 一 C (R9 ) (R10) 一、 一 N (R11) 一、 又は =C = N0 R"である化合物、
( 1 9 ) A力 、 単結合、 酸素原子、 カルボニル基、 一 S 0 一、 一 C (R9 ) (R10) 一、 一 N (R11) ―、 又は = C = N〇 R11である化合物、
( 2 0 ) Aが、 単結合、 酸素原子、 カルボニル基、 一 C (R9 ) (R10) 一、
- N (R11) 一、 又は =C -NOR11である化合物、 又は
(2 1 ) Aが、 単結合、 酸素原子、 力ルポニル基、 一 C (R9 ) (R10) ―、 又は = C = N 0 R11である化合物、 或いは
その薬理上許容される塩又は誘導体である。
置換基群
ハロゲン原子、 一 C4 アルキル基、 d ― C4 ハロゲノアルキル基、 Ci - C4 アルコキシ基、 d — C4 ハロゲノアルコキシ基、 d — C4 アル キルチオ基。
置換基群《2
弗素原子、 塩素原子、 ジフルォロメ トキシ基
更に、 上記 （ 1 ) の化合物において、 （2 ) 及び （3 )、 （4 ) 乃至 （6)、 （ 7) 及び （ 8 )、 （ 9 )、 ( 1 0) 及び （ 1 1 )、 （ 1 2 ) 及び （ 1 3 )、 （ 1 4 ) 及び （ 1 5 )、 ( 1 6 ) 及び （ 1 7)、 並びに （ 1 8) 乃至 （ 2 1 ) からなる 9個の群から 任意に選択した要件の組み合わせを充足するような化合物も好適である。
更に、 本発明の他の目的は、 上記 （ 1 ) 乃至 （2 1 ) から選択されるいずれか 1に記載の化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体を有効成分と して含有す る医薬 （特に、 炎症性サイ ト力インが介在する疾患の予防又は治療剤） を提供す ることにある。 そのような医薬としては、 例えば、 鎮痛 .抗炎症剤、 抗ウイルス 剤、 及び慢性関節リ ウマチ、 変形性関節症、 アレルギ—性疾患、 喘息、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆症、 自己免疫疾患 （例えば、 全身性エリ トマ ト一デス、 潰瘍性大 腸炎、 クローン病等）、 糖尿病、 糸球体腎炎、 動脈硬化症の予防剤又は治療剤を 挙げることができ、 特に、 鎮痛 '抗炎症剤、 及び慢性関節リ ウマチ、 変形性関節 症、 アレルギー性疾患、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆症、 潰瘍性大腸炎、 糖尿病、 動 脈硬化症の予防剤又は治療剤を挙げることができる。 上記一般式 （ I ) において、
R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 、 R 10, R"、 R 12、 R 13及び置換基 群《の定義における 「低級アルキル基」 とは、 直鎖若しく は分枝鎖状の C 一 C
6 アルキル基を示し、 そのよ う な基と しては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロ ピ ル、 イ ソプロピル、 ブチル、 イ ソブチル、 s —ブチル、 t ーブチル、 ペンチル、 2—ペンチル、 3—ペンチル、 2—メチルブチル、 3—メチルブチル、 1， 1一 ジメチルプロピル、 1， 2—ジメチルプロ ピル、 2， 2—ジメチルプロピル、 へ キシル、 2—へキシル、 3—へキシル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチ ル、 4—メチルペンチル、 1， 1ージメチルブチル、 1 , 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 2， 3—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルブチル、 1， 1， 2— ト リ メチルプロピル、 1 , 2 , 2— ト リ メチルプロピルをあげることができる。 好適には、 d — C4 アルキル基であり、 更に好適には、 メチル基、 ェチル基又はプロピル基である。
R3 が低級アルキル基を示す場合、特に好適にはメチル基又はェチル基であり、 最も好適には、 メチル基である。
R5 、 R6 、 R7 及び/又は R8 カ 低級アルキル基を示す場合、 特に好適に は、 メチル基である。
R4 、 R9 、 R1Q、 R"、 R12、 R13及びノ又は置換基群 "が、 低級アルキル基 を示す場合、 特に好適には、 メチル基又はェチル基である。
R3、 R9、 R1G、 R12、 R 13及び置換基群 αの定義における 「ハロゲン原子」 と は、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子又は沃素原子を示し、 好適には、 弗素原子又 は塩素原子である。 R9又は R1Qがハロゲン原子を示す場合、 特に好適には、 弗 素原子である。
R3 及び置換基群《の定義における 「ハロゲノ低級アルキル基」 とは、 前記「低 級アルキル基」 が前記 「ハロゲン原子」 で置換された基であり、 ト リ フルォロメ チル、 ト リ クロロメチル、 ジフルォロメチル、 ジクロロメチル、 ジブロモメチル、 フルォロメチル、 クロロメチル、 ブロモメチル、 2， 2 , 2— ト リ クロロェチル、 2 , 2， 2— ト リ フルォロェチル、 2—ブロモェチル、 2—クロロェチル、 2— フルォロェチル、 2， 2—ジブロモェチル、 3—フルォロプロピル、 4一フルォ ロブチルのよ うな直鎖若しく は分枝鎖状の d — C6 ハロゲノアルキル基を示す。 好適には、 ト リ フルォロメチル、 ト リ クロロメチル、 ジフルォロメチル、 フルォ ロメチル、 クロロメチル、 ブロモメチル、 2 —フルォロェチル、 3 —フルォロプ 口ピル、 4 一フルォロブチルのような d — C 4 ハロゲノアルキル基である。
R 3 及び置換基群"の定義における 「低級アルコキシ基」 とは、 前記 「低級ァ ルキル基」 に酸素原子が結合した基であり、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s—ブトキシ、 t 一ブトキシ、 ぺン チルォキシ、 2 —ペンチルォキシ、 3 —ペンチルォキシ、 2 —メチルブトキシ、 3 —メチルブトキシ、 1， 1 ージメチルプロボキシ、 1， 2—ジメチルプロポキ シ、 2， 2 —ジメチルプロボキシ、 へキシルォキシ、 2 —へキシルォキシ、 3 — へキシルォキシ、 2 —メチルペンチルォキシ、 3 —メチルペンチルォキシ、 4 一 メチルペンチルォキシ、 1， 1 ージメチルブトキシ、 1 , 2—ジメチルブトキシ、 1， 3 —ジメチルブトキシ、 2， 2—ジメチルブトキシ、 2 , 3 —ジメチルブト キシ、 3， 3—ジメチルブトキシ、 1 , 1， 2 — ト リメチルプロボキシ、 1， 2， 2— ト リメチルプロポキシのよ うな直鎖も しく は分枝鎖 d — C 6 アルコキシ基 を示す。 好適には、 - C 4 アルコキシ基であり、 更に好適には、 メ トキシで ある。
R 3 及び置換基群《の定義における 「ハロゲノ低級アルコキシ基」 とは、 前記 「ハロゲノ低級アルキル基」 に酸素原子が結合した基であり、 フルォロメ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 ト リ フルォロメ トキシ、 2 —フルォロエトキシ、 3 —フル ォロプロポキシ、 4 一フルォロブトキシ、 2 —クロ口エトキシ、 2 —ブロモエト キシのような直鎖も しく は分枝鎖 d — C 6 ハロゲノアルコキシ基を示す。 好適 には、 C , 一 C 4 ハロゲノアルコキシ基であり、 更に好適には、 ジフルォロメ ト キシ又は トリ フルォロメ トキシであり、 特に好適には、 ジフルォロメ トキシであ る。
置換基群《の定義における 「低級アルキルチオ基」 とは、 前記 「低級アルキル 基」 に硫黄原子が結合した基であり、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 イソブチルチオ、 s —ブチルチオ、 t 一ブチル チォ、 ペンチルチオ、 2 —ペンチルチオ、 3 —ペンチルチオ、 2 —メチルブチル チォ、 3—メチルブチルチオ、 1 , 1 ージメチルプロピルチオ、 1 , 2 —ジメチ ルプロピルチオ、 2， 2—ジメチルプロピルチオ、 へキシルチオ、 2—へキシル チォ、 3 —へキシルチオ、 2 —メチルペンチルチオ、 3 —メチルペンチルチオ、 4—メチルペンチルチオ、 1， 1 一ジメチルブチルチオ、 1， 2 —ジメチルブチ ルチオ、 1， 3 —ジメチルブチルチオ、 2 , 2 —ジメチルブチルチオ、 2， 3— ジメチルブチルチオ、 3， 3 —ジメチルブチルチオ、 1， 1， 2 — ト リメチルプ ロピルチオ、 1， 2， 2 — ト リメチルプロピルチオのような直鎖も しく は分枝鎖 d — C 6 アルキルチオ基を示す。 好適には、 一 c 4 アルキルチオ基であり、 更に好適には、 メチルチオ基である。
一般式 （ I ) において、 kが、 2又は 3である場合、 複数個の R 3 は、 互いに 同一の基であってもよ く、 また、 互いに異なる基であってもよい。 好適には、 k は、 0、 1又は 2を示し、 更に好適には、 0である。
「薬理上許容される塩」 とは、 本発明の一般式 （ I ) で示される化合物は、 必 要に応じて、 塩にすることができるので、 その塩を示す。
そのような塩と しては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩、 硫酸塩、 リ ン 酸塩のような鉱酸の酸付加塩； メ タ ンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベン ゼンスルホン酸塩、 p — トルエンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 マレイ ン酸塩、 フ マル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩のような有機酸の酸付加塩が挙げられる。 なお、 本発明の化合物 （ 1 )、 その薬理上許容される塩及び誘導体は溶媒和物 (例えば、 水和物） と しても存在することができ、 本発明はそのような塩をも包 含する。
「誘導体」 とは、 本発明の一般式 （ I ) で示される化合物がその分子内に水酸 基及び/又はイ ミ ノ基を有する場合、 その基を、 「加水分解、 加水素分解、 電気 分解、 光分解等の化学的方法で除去される基」 又は 「生体内における加水分解等 の生物学的方法で除去される基」 で保護することによ り誘導体とすることができ るので、 その誘導体を示す。
ある化合物が、 「加水分解、 加水素分解、 電気分解、 光分解等の化学的方法で 除去される基」 で保護された 「誘導体」 であるか否かは、 その化合物を通常の加 水分解、 加水素分解、 電気分解、 光分解等の反応に採用される条件下におき、 一 定時間後、 その反応相を調べ、 元となる化合物又はその薬理上許容される塩を検 出できることによ り決定できる。 また、 ある化合物が、 「生体内における加水分解等の生物学的方法で除去され る基」 で保護された 「誘導体」 であるか否かは、 例えば、 その化合物をラッ トゃ マウスのような実験動物に静脈注射によ り投与し、 その後の動物の体液を調べ、 元となる化合物又はその薬理上許容される塩を検出できることによ り決定できる。 水酸基に基づく 「誘導体」 を形成する基と しては、 好適には、 ホルミ ル、 ァセ チル、 プロピオニル、 ブチリ ル、 イ ソブチリ ル、 ペンタノ ィル、 ピバロィル、 ノ レリ ル、 イ ソノ レリ ル、 ォク タ ノ ィル、 ノニルカルボニル、 デシルカルボニル、 3 —メチルノニルカルボニル、 8—メチルノニルカルボニル、 3 —ェチルォクチ ルカルボニル、 3 ， 7 —ジメチルォクチルカルボニル、 ゥ ンデシルカルボニル、 ドデシルカルボニル、 ト リデシルカルボニル、 テ ト ラデシルカルボニル、 ペンタ デシルカルボニル、 へキサデシルカルボニル、 1 ーメチルペンタデシルカルボ二 ル、 1 4 ーメチルペン夕デシルカルボニル、 1 3 , 1 3 —ジメチルテ トラデシル カルボニル、 ヘプタデシルカルボニル、 1 5 —メチルへキサデシルカルボニル、 ォク タデシルカルボニル、 1 一メチルヘプタデシルカルボニル、 ノナデシルカル ボニル、 アイ コシルカルボニル、 へナイ コシルカルボニルのよ う なアルキルカル ボニル基、 クロロアセチル、 ジクロロアセチル、 ト リ クロロアセチル、 ト リ フル ォロアセチルのよ う なハロゲン化アルキルカルボニル基、 メ トキシァセチルのよ う な低級アルコキシアルキルカルボニル基、 ァク リ ロイル、 プロピオロイル、 メ タクロイル、 クロ ト ノ ィル、 イ ソク ロ ト ノ ィル、 （E ) — 2 —メチルー 2 —ブテ ノ ィルのよ う な不飽和アルキルカルボニル基等の 「脂肪族ァシル基」 ； ベンゾィ ル、 " 一ナフ ト イル、 / —ナフ トイルのよ う なァリ ールカルボニル基、 2 —ブロ モベンゾィル、 4 —クロ口ベンゾィルのよ う なハロゲンィ匕ァリールカルボニル基、 2 ， 4 , 6 — ト リ メチルベンゾィル、 4 — トルオイルのよ う な低級アルキル化ァ リ 一ルカルボニル基、 4 ーァニソィルのよ う な低級アルコキシ化ァリ —ルカルボ ニル基、 4 一二 トロべンゾィル、 2 —二 ト ロベンゾィルのよ う なニ トロ化ァリ ー ルカルボニル基、 2 — （メ トキシカルボニル） ベンゾィルのよ う な低級アルコキ シカルボ二ル化ァリ ールカルボニル基、 4 一フエニルベンゾィルのよ う なァリ ー ル化ァリ ール力ルボニル基等の 「芳香族ァシル基」 ； テ ト ラ ヒ ドロ ピラ ン一 2— ィル、 3 —ブロモテ ト ラ ヒ ドロピラ ン一 2 —ィル、 4 —メ トキシテ トラヒ ドロピ ラ ン一 4 一ィル、 テ ト ラヒ ドロチォピラン一 2 —ィル、 4 ーメ トキシテ ト ラヒ ド ロチォピラン一 4 ーィルのよ う な 「テ ト ラヒ ドロビラニル又はテ ト ラヒ ドロチォ ビラニル基」 ； テ ト ラヒ ドロフラン一 2 —ィル、 テ ト ラヒ ドロチォフラ ン一 2 — ィルのよ う な 「テ ト ラ ヒ ドロフラニル又はテ ト ラヒ ドロチオフラニル基」 ； ト リ メチルシリル、 ト リェチルシリ ル、 ィソプ口ピルジメチルシリ ル、 t 一ブチルジ メチルシリル、 メチルジイ ソプロピルシリル、 メチルジ一 t 一ブチルシリル、 ト リ イ ソプロビルシリ ルのよ う な ト リ低級アルキルシリル基、 ジフエ二ルメチルシ リル、 ジフヱ二ルブチルシリ ル、 ジフヱ二ルイ ソプ口ビルシリル、 フヱニルジィ ソプロピルシリ ルのよ う な 1乃至 2個のァリ 一ル基で置換された ト リ低級アルキ ルシリ ル基等の 「シリ ル基」 ； メ トキシメチル、 1， 1 一ジメチルー 1 ーメ トキ シメチル、 エ トキシメチル、 プロボキシメチル、 イ ソプロボキシメチル、 ブトキ シメチル、 t 一ブトキシメチルのよ う な低級アルコキシメチル基、 2—メ トキシ エ トキシメチルのよ う な低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、 2， 2， 2 — ト リ クロ口エ トキシメチル、 ビス （ 2 —クロ口エ トキシ） メチルのよ う なハロ ゲノ低級アルコキシメチル等の 「アルコキシメチル基」 ； 1 —エ トキシェチル、 1 - (イ ソプロボキシ） ェチルのよ う な低級アルコキシ化工チル基、 2 , 2 , 2 一 ト リ クロ口ェチルのよ う なハロゲン化工チル基等の 「置換ェチル基」 ； ベンジ ル、 《—ナフチルメチル、 /?一ナフチルメチル、 ジフエニルメチル、 ト リ フエ二 ルメチル、 fl—ナフチルジフエニルメチル、 9 一アンスリ ルメチルのよ う な 1 乃 至 3個のァリ ール基で置換された低級アルキル基、 4 一メチルベンジル、 2 , 4， 6 — ト リ メチルベンジル、 3， 4， 5— ト リ メチルベンジル、 4 —メ トキシベン ジル、 4 ーメ トキシフエ二ルジフエニルメチル、 2 —二 トロベンジル、 4 一二 ト 口ベンジル、 4 一クロ口ベンジル、 4 一ブロモベンジル、 4 一シァノベンジルの よ う な低級アルキル、 低級アルコキシ、 ニ トロ、 ハロゲン、 シァノ基でァリ ール 環が置換された 1乃至 3個のァリ ール基で置換された低級アルキル基等の 「ァラ ルキル基」；メ トキシカルボニル、 エ トキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 s —ブトキシカルボニル、 t 一ブトキシカルボニル、 ィ ソ ブトキシカルボニルのよ う な低級アルコキシカルボニル基、 2 , 2， 2— ト リ ク ロロエ トキシカルボニル、 2 — ト リ メチルシリルエ トキシカルボニルのよ う なノヽ ロゲン又は ト リ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシ力ルポニル基 等の 「アルコキシカルボニル基」 ； ビニルォキシカルボニル、 ァリ ルォキシ力ル ボニルのよう な 「アルケニルォキシカルボニル基」；ベンジルォキシカルボニル、
4 —メ トキシベンジルォキシカルボニル、 3 , 4 —ジメ トキシベンジルォキシカ ルボニル、 2 —二 トロべンジルォキシカルボニル、 4 —ニ トロベンジルォキシカ ルポニルのよ う な、 1乃至 2個の低級アルコキシ又は二 ト 口基でァリ ール環が置 換されていても よい 「ァラルキルォキシカルボニル基」；ホルミルォキシメチル、 ァセ トキシメチル、 ジメチルアミ ノアセ トキシメチル、 プロ ピオ二ルォキシメチ ル、 ブチリルォキシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 ノ レリ ルォキシメチル、 イ ソノ レリルォキシメチル、 へキサノィルォキシメチル、 1 —ホルミ ルォキシェ チル、 1 ーァセ トキシェチル、 1 一プロピオニルォキシェチル、 1 ーブチリ ルォ キシェチル、 1 一ビバロイルォキシェチル、 1 ーノ レリ ルォキシェチル、 1 ー ィ ソノ レリ ルォキシェチル、 1 —へキサノィルォキシェチル、 1 一ホルミルォキシ プロピル、 1 ーァセ トキシプロ ピル、 1 一プロピオニルォキシプロピル、 1 —ブ チリルォキシプロピル、 1 —ビバロイルォキシプロ ピル、 1 一ノ レリ ルォキシプ 口ピル、 1 一イソノ レリルォキシプロピル、 1 一へキサノィルォキシプロピル、 1 ーァセ トキシブチル、 1 一プロピオニルォキシブチル、 1 一プチリルォキシブ チル、 1 一ビバロイルォキシブチル、 1—ァセ トキシペンチル、 1 一プロピオ二 ルォキシペンチル、 1 ーブチリルォキシペンチル、 1 一ピノ ロイルォキシペンチ ル、 1 —ビバロイルォキシへキシルのよ う な 1 一 （「脂肪族ァシル」 ォキシ） 「低 級アルキル基」、 シクロペンチルカルボニルォキシメチル、 シクロへキシルカル ボニルォキシメチル、 1 ーシクロペンチルカルボニルォキシェチル、 1 ーシクロ へキシルカルボニルォキシェチル、 1 ーシクロペンチルカルボニルォキシプロ ピ ル、 1 ーシクロへキシルカルボニルォキシプロピル、 1 ーシクロペンチルカルボ ニルォキシブチル、 1 ーシク ロへキシルカルボニルォキシブチルのよ う な 1 一
(「シクロアルキル」 カルボニルォキシ） 「低級アルキル基」、 ベンゾィルォキシ メチルのよ うな 1 一 （「芳香族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキル基」 等の 1 一 （ァ シルォキシ） 「低級アルキル基」 ； メ トキシカルボニルォキシメチル、 エ トキシカ ルボニルォキシメチル、 プロポキシカルボニルォキシメチル、 イソプロポキシ力 ルボニルォキシメチル、 ブトキシカルボニルォキシメチル、 イ ソブトキシカルボ ニルォキシメチル、 ペンチルォキシカルボニルォキシメチル、 へキシルォキシ力 ルボニルォキシメチル、 シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル、 シクロ へキシルォキシカルボニルォキシ （シクロへキシル） メチル、 1 一 （メ トキシカ ルボニルォキシ） ェチル、 1— (エ トキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （プ 口ポキシカルボニルォキシ） ェチル、 1— (イ ソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （ブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1— (イ ソブトキシカルボ ニルォキシ） ェチル、 1 一 （ t —ブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （ぺ ンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （へキシルォキシカルボ二ルォキ シ） ェチル、 1 一 （シクロペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （シ クロペンチルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （シクロへキシルォキシ カルボニルォキシ） プロピル、 1— (シクロペンチルォキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （シクロ へキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （エ トキシカルボニルォキシ） プロピル、 2 — （メ トキシカルボニルォキシ） ェチル、 2— (エ トキシカルボ二 ルォキシ） ェチル、 2 — （プロポキシカルボニルォキシ） ェチル、 2 — （イ ソプ 口ポキシカルボニルォキシ） ェチル、 2 — （ブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 2 — （イ ソブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 2 — （ペンチルォキシカルボ二 ルォキシ） ェチル、 2 — （へキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （メ トキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （エ トキシカルボニルォキシ） プロピ ル、 1 一 （プロポキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （イ ソプロポキシカル ボニルォキシ） プロピル、 1 — (ブトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 — (ィ ソブトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （ペンチルォキシカルボ二ルォキ シ） プロピル、 1 一 （へキシルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （メ ト キシカルボニル才キシ） ブチル、 1— (エ トキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 - (プロポキシカルボニルォキシ） プチル、 1 一 （イ ソプロポキシカルボニルォ キシ） プチル、 1 一 （ブトキシカルボニルォキシ） プチル、 1 一 （イ ソブトキシ カルボニルォキシ） ブチル、 1— (メ トキシカルボニルォキシ） ペンチル、 1 一 (エ トキシカルボニルォキシ） ペンチル、 1 一 （メ トキシカルボニルォキシ） へ キシル、 1 一 （エ トキシカルボニルォキシ） へキシルのよ う な （低級アルコキシ カルボニルォキシ） アルキル基 ； （ 5 —フエニル一 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキ ソ レン一 4 —ィル） メチル、 〔 5— ( 4 —メチルフエニル） 一 2 —才キソー 1 , 3 —ジォキソ レン一 4 一ィ ル〕 メチル、 〔 5— （4 ーメ トキシフエニル） 一 2— ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル〕 メチル、 〔 5— ( 4 —フルオロフェ ニル） 一 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4 —ィル〕 メチル、 〔 5— （ 4 — クロ口フエニル） 一 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル〕 メチル、 （ 2 一ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル） メチル、 （ 5 —メチル一 2 —ォキ ソ一 1， 3 —ジォキソ レン一 4 一ィル） メチル、 （ 5 —ェチルー 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソ レン一 4 一ィル） メチル、 （ 5 —プロピル一 2 —ォキソ一 1， 3 — ジォキソ レン一 4 一ィル） メチル、 （ 5 —イ ソプロピル一 2 —ォキソ一 1， 3 — ジォキソ レン一 4 一ィル） メチル、 （ 5 —プチルー 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキ ソレン一 4 一ィル） メチルのよ う なォキソジォキソレニルメチル基 ； 等の 「カル ボニルォキシアルキル基」 ： フタ リ ジル、 ジメチルフタ リ ジル、 ジメ トキシフタ リ ジルのよ う な 「フタ リ ジル基」 ： 「コハク酸のハーフエステル塩残基」： 「燐酸ェ ステル塩残基」 ： 「ァミ ノ酸等のエステル形成残基」 ： 力ルバモイル基 ： メチルカ ルバモイル、 ェチルカルバモイル、 プロピルカルノ s'モイル、 イ ソプロピルカルノ モイル、 ブチルカルバモイル、 イ ソブチルカルバモイル、 s —ブチルカルバモイ ル、 t ーブチルカルバモイル、 ジメチルカルノ モイル、 ジェチルカルバモイル、 ジプロピル力ルバモイルのよ う な 「 1乃至 2個の低級アルキル基で置換された力 ルバモイル基」 ： 及び、 ビバロイルォキシメチルォキシカルボニルのよ う な 「 1 - (ァシルォキシ） アルキルォキシカルボニル基」 を挙げることができる。 更に 好適には、 前記 「脂肪族ァシル基」 であり、 よ り更に好適には、 一 d。の脂 肪族ァシル基であり、 最も好適には、 一 C 4 の脂肪族ァシル基である。
ィ ミ ノ基に基づく 「誘導体」 を形成する基と しては、 好適には、 前記 「アルキ ルカルボニル基」 （好適には、 - C 5 アルキルカルボニル基） ； メチルスルホ ニル、 ェチルスルホニル、 プロ ピルスルホニル、 イ ソプロピルスルホニル、 ブチ ルスルホニル、 イ ソブチルスルホニル、 s —ブチルスルホニル、 t ーブチルスル ホニルのよ う な C - C 4 アルキルスルホニル基 ； フエニルスルホニル、 1 ーナ フチルスルホニル、 2 —ナフチルスルホニルのよ う な C 6 — C 10 ァリ ールスルホ ニル基； 力ルバモイル基；前記 「 1乃至 2個の低級アルキル基で置換されたカル バモイル基」 ；前記 「低級アルコキシカルボニル基」 ； 前記 「ァラルキルォキシ力 ルポニル基」 ； 前記 「カルボニルォキシアルキル基」 （好適には、 前記 1— (「脂 肪族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキル基」、 前記 （低級アルコキシカルボ二ルォキ シ） アルキル基、 前記ォキソジォキソレニルメチル基） ； 前記 「フタ リ ジル基」 を挙げることができる。 更に好適には、 ホルミ ル、 ァセチル、 プロピオニル、 メ チルスルホニル、 ェチルスルホニル、 カルノ モイル、 メチルカルノ ;'モイル、 メ ト キシカルボニル、 エ トキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ァセ トキシメチ ル、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリルォキシメチル、 ビバロイルォキシメチ ル、 メ トキシカルボニルォキシメチル、 エ トキシカルボニルォキシメチル、 プロ ポキシカルボニルォキシメチル又は （ 5 —メチル一 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキ ソレン一 4 一ィル） メチルであり、 特に好適には、 ァセチル、 プロピオニル、 メ チルスルホニル、 メ トキシカルボニル、 エ トキシカルボニル、 ァセ トキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリ ルォキシメチル、 ビバロイルォキシメチル又 は （ 5 —メチル一 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル） メチルである。 また本発明の化合物 （ I ) は分子内に不斉中心を有する場合があり、 そのよう な場合には光学異性体 （R体、 S体） が存在するが、 本発明はそれらをも包含す る。 本発明のピリジルピロ一ル誘導体の具体例と しては、 好適には、 以下の表に示 すような化合物を挙げることができる。
Figure imgf000016_0001
表 1 化合物
R2 R3k R4 m R5 R6 R7 R8 番 号
1- 1 Ph H 1 H H H H
1-2 Ph H 1 Me H H H
1-3 Ph H 1 H H Me H
1-4 Ph H ! Me H Me H
1-5 Ph H ！ Me Me H H
1-6 Ph H ！ H H Me Me
1-7 Ph H ! H H Et H
1
1-8 Ph H H H Pr H
Jr n xl Xl xl il
1-10 Ph 2-F H H H H H
1
1-11 Ph 5-F H H H H H
1
1-12 Ph 6-F H H H H H
1
1-13 Ph - Me H H H H
1
1-14 Ph Et H H H H
1
1-15 Ph - Pr H H H H
1
1-16 Ph - Bu H H H H
1
1- 17 4-F-Ph - H H H H H
1
1-18 4-F-Ph - H Me H H H
1
1-19 4-F-Ph - H H H Me H
1
1-20 4-F-Ph - H Me H Me H
1
1-21 4-F-Ph - H Me Me H H
1
1-22 4-F-Ph - H H H Me Me
1
1-23 4-F-Ph H H H Et H
1
1-24 4-F-Ph H H H Pr H
1-25 4-F-Ph H H H Bu H
1-26 4-F-Ph 2-F H H H H H
1-27 4-F-Ph 5-F H H H H H en i en en O CO CO ώ CO CO CO O CO CO to to
CO to o O 00
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CO to o O 00 Oi CO to h- * 〇 CD 00
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- 1)
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zismear/iDd LlLSZ/66 OAV 表 2
化合物
R2 R3k R4 m R5 R6 R7 R8 R9 R10 番
9.1 Ph Η 1 H H H H H
2-2 Ph Η 1 Me H H H H H
2-3 Ph Η 1 H H H H Me H
2-4 Ph Η 1 H H H H Me Me
2-5 Ph 2-F Η 1 H H H H H H
2-6 Ph 5-F Η 1 H H H H H H 7 p ri n, Ό' Γ p ηr 1 X nJ tr XT u XJ il tl XI
Δ- r n Me 1 rl rl rl rl H tl
2-9 Ph Et 1 H H H H H H
2-10 Ph Pr 1 H H H H H H
2-11 Ph H 1 H H H H F H
2-12 Ph H 1 H H H H Et H
2-13 Ph - H 1 H H H H Pr H
2-14 Ph H 1 H H H H OH H
2-15 Ph H 1 H H H H OH Me
2-16 Ph H 1 H H H H OH Et
2-17 Ph H 1 H H H H OH Pr
2-18 Ph H 1 H H H H OH i-Pr
2-19 Ph - H 1 H H H H OH Bu
2-20 4-F-Ph H 1 H H H H H H
2-21 4-F-Ph H 1 Me H H H H H
2-22 4-F-Ph H 1 H H H H Me H
2-23 4-F-Ph H 1 H H H H Me Me
2-24 4-F-Ph H 1 H H Me Me H H
2-25 4-F-Ph 5-F H 1 H H H H H H
2-26 4-F-Ph H 1 Me Me H H H H
2-27 4-F-Ph Me 1 H H H H H H H H H H H H χ -
Η L9-Z
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H χ Η 9 -Z
H HO H H H H χ -
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H H H H H τ Η - 9-Z
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H H H H H Η ^d■d-f \ -Z
H H H H H Η Q -Z d d H H H H Η 6Z-Z
H H H H H H 9Z-Z f£lS0/86d /13d LlLSZ/66 O
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WIS0/86dfAi;3d LUSZ/66 OAV
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ί-£150/86ΛΓ/13ί . SZ/66 OAV
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354triFPh--
354triFPh--
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H H H H
H H H I H Z£-f f£lS0/86df/I3d SZ/66 OAV
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-92 3,4-diF-Ph - H H H H H
1
-93 3,4-diF-Ph - H H H Me Me
1
-94 3,4-diF-Ph - H Me H H H
1
-95 3,4-diF-Ph - H H H Me H
1
-96 3,4-diF-Ph - H Me Me H H
1
-97 3,4,5-triF-Ph - H H H H H
1
-98 3,4,5-triF-Ph - H Me H H H
1
-99 3,4,5-triF-Ph - H H H Me H
1
- 100 3,4,5-triF-Ph - H Me H Me H
1
- 101 3,4,5-triF-Ph - H Me Me H H
1
- 102 3,4,5-triF-Ph - H H H Me Me
1
- 103 3,4,5-triF-Ph - H H H Et H
1
-104 3,4,5-triF-Ph - H H H Pr H
1
- 105 3,4,5-triF-Ph - H H H Bu H
1
- 106 3,4,5-triF-Ph 2-F H H H H H
1
-107 3,4,5-triF-Ph 5-F H H H H H
1
-108 3,4,5-triF-Ph 6-F H H H H H
1
-109 3,4,5-triF-Ph - Me H H H H
1
-110 3,4,5-triF-Ph - Et H H H H
1
- 111 3,4,5-triF-Ph - Pr H H H H
1
-112 3,4,5-triF-Ph - Bu H H H H
1
-113 P - H 2 H H H H-114 Ph - H 2 Me H H H-115 Ph - H 2 H H Me H- 116 Ph - H 2 Me H Me H- 117 Ph H 2 Me Me H H- 118 Ph H 2 H H Me Me-119 Ph H 2 H H Et H-120 Ph H 2 H H Pr H- 121 Ph H 2 H H Bu H
Figure imgf000042_0001
o σ> o
O 〇 Q O
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o
6 1 ό Ω
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〇 w w w a K K W ω
K K K K K M a
a w K K W w w w ffi
K w w K K ω
c W K m w
K W K w K
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Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
- -- -38 4-F-Ph - H 1 H H H H Et-39 4-F-Ph - H 1 H H H H Pr-40 4-F-Ph - H 1 H H H H i-Pr-41 4-F-Ph - H 1 H H H H Bu-42 4-F-Ph - H 1 H H H H Ms-43 4-F-Ph - H 1 H H H H For-44 4-F-Ph - H 1 H H H H Ac-45 4-F-Ph - H 1 H H H H Prop-46 4-F-Ph - H 1 H H H H COOEt-47 4-F-Ph - H 1 H H H H AOM-48 4-F-Ph - H 1 H H H H DOM-49 4-F-Ph - H 1 H H H H CH2OCOOEt-50 4-F-Ph - H 1 H H H H MODOM-51 3-F-Ph - H 1 H H H H H-52 3-F-Ph - H 1 Me H H H H-53 3-F-Ph - H 1 H H Me H H-54 3-F-Ph - H 1 Me H Me H H-55 3-F-Ph 2-F H 1 H H H H H-56 3-F-Ph 5-F H 1 H H H H H-57 3-F-Ph 6-F H 1 H H H H H-58 3-F-Ph - Me 1 H H H H H-59 3-F-Ph - Et 1 H H H H H-60 3-F-Ph - Pr 1 H H H H H-61 3-F-Ph - Bu 1 H H H H H-62 3-F-Ph - H 1 H H H H Me-63 3-F-Ph - H 1 H H H H Et-64 3-F-Ph H 1 H H H H Pr-65 3-F-Ph H 1 H H H H i-Pr-66 3-F-Ph H 1 H H H H Bu-67 3-F-Ph H 1 H H H H Ms
Figure imgf000048_0001
H H H H T H - LZl -s
H H H H H T H - 9ZI -e
H H H H H I H - 9ZI -e
^aoooo¾o H H H H T H - fZl -9 漏 a H H H H ΐ H - ZZl -s
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H H H H H T H qd- -ΐ。-ε TOT -9 薦 aow H H H H τ H Hd-ιο-ε 001 -e
^aoooo¾o H H H H T H Hd-ιο-ε 66- 9 薦 a H H H H I H Hd-io-ε 86" 9 f£lS0/86df/13d LUSZ/66 OAV
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f£IS0/86df/13d L SZ/66 OfA -158 Ph - Me 2 H H H H H-159 Ph - Et 2 H H H H H-160 Ph - Pr 2 H H H H H- 161 Ph - Bu 2 H H H H H-162 Ph - H 2 H H H H Me-163 Ph - H 2 H H H H Et- 164 Ph - H 2 H H H H Pr- 165 Ph - H 2 H H H H i-Pr-166 Ph - H 2 H H H H Bu-167 Ph - H 2 H H H H Ms-168 Ph - H 2 H H H H For-169 Ph - H 2 H H H H Ac-170 Ph - H 2 H H H H Prop-171 Ph - H 2 H H H H COOEt-172 Ph - H 2 H H H H AOM-173 Ph - H 2 H H H H DOM-174 Ph - H 2 H H H H CH2OCOOEt-175 Ph - H 2 H H H H MODOM-176 4-F-Ph - H 2 H H H H H-177 4-F-Ph - H 2 Me H H H H-178 4-F-Ph - H 2 H H Me H H-179 4-F-Ph - H 2 Me H Me H H-180 4-F-Ph 2-F H 2 H H H H H-181 4-F-Ph 5-F H 2 H H H H H-182 4-F-Ph 6-F H 2 H H H H H-183 4-F-Ph Me 2 H H H H H-184 4-F-Ph Et 2 H H H H H-185 4-F-Ph Pr 2 H H H H H-186 4-F-Ph Bu 2 H H H H H-187 4-F-Ph H 2 H H H H Me
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
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Z
zisomdT/iod ム" SZ/660AV
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HO-N=0< ^¾南 ι
HO-N=0< 导¾南 ΐ qd-^p- ' s OS-9
HO-N=0< 导¾* ΐ ϋヤ ι。-ε 6T-9
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HO"N=0< τ 9T-9
HO-N=0< 导¾南 τ SI-9
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3H0 'ΗΟ ζ qd-jw 'ε 81-9
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¾0 5ΗΟ τ 9
SH0 5ΗΟ ΐ 9-9
SH0 5ΗΟ I S-9
¾0 'ΗΟ ΐ -9
SH0 δΗΟ 8-9
1
SH3 'ΗΟ S-9
3H0 ¾0 ^d ΐ-9
V α UI #
9挲
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fetS0/86«if/X3d LlLSZ/66 OAV
Figure imgf000057_0001
S9
feiS0/86df/XDd ム SZ/66 OAV 6-52 3-F-Ph 2 単結合 >C=N-OEt
6-53 3-Cl-Ph 2 単結合 >C=N-OEt
6-54 3-Cl-4-F-Ph 2 単結合 >C=N-OEt
6-55 3,4-diF-Ph 2 単結合 >C=N-OEt
6-56 3,4,5-triF-Ph 2 単結合 >C=N-OEt 表中、 「Ac」 はァセチルを示し、 「AOM 」 はァセ トキシメチルを示し、 「Bu」 はブチルを示し、 「Et」 はェチルを示し、 「For 」 はホルミルを示し、 「Me」 は メチルを示し、 「MODOM 」 は （ 5—メチル一 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキソ レン一 4 一ィル） メチルを示し、 「Ms」 はメチルスルホニルを示し、 「Ph」 はフ ェニルを示し、 「POM 」 はビバロイルォキシメチルを示し、 「Pr」 はプロピルを 示し、 「i-Pr」 はイソプロピルを示し、 「Prop」 はプロピオニルを示す。
また、 「R3k 」 の欄の 「一」 は、 kが 0であることを意味する。
上記表中、 好適な化合物と しては、 1 一 1、 1 一 6、 1 一 1 7乃至 1 — 1 9、
1 一 2 2、 1 一 3 7、 1 一 4 2、 1 一 5 3、 1 一 5 8、 1 一 6 9、 1 一 7 4、 1 一 8 0、 1 一 8 1、 1 一 8 5、 1 一 9 0、 1 一 ； 1 0 1、 1 一 1 0 6、 1 一 1 1 7 乃至 1 — 1 1 9、 1 — 1 2 2、 1 — 1 3 7、 1 — 1 4 2、 1 — 1 5 3、 1 — 1 5 8、 1 一 1 6 9、 1 — 1 7 4、 1 — 1 8 0、 1 一 1 8 1、 1 — 1 8 5、 1 一 1 9 0、 2— 1、 2— 4、 2— 1 4、 2 - 2 0乃至 2— 2 4、 2— 2 6、 2— 3 0、
2 - 3 3、 2 - 4 2、 2 4 5、 2 - 5 5、 2 - 5 7、 2 - 6 0、 2 - 7 0、 2 一 7 2、 2 - 7 5、 2 - 7 8、 2 - 8 5、 2— 8 7、 2 - 9 0、 2 - 1 0 0、 2 一 1 0 2、 2— 1 0 5、 2— 1 1 5、 2— 1 1 7乃至 2— 1 2 1、 2— 1 2 3、 2 - 1 3 0、 2— 1 3 9、 2 - 1 4 2、 2 - 1 5 2、 2 - 1 5 4、 2 - 1 5 7、 2 - 1 6 7、 2 - 1 6 9、 2 - 1 7 2、 2 - 1 7 5、 2 - 1 7 6、 2 - 1 8 2、 2 - 1 8 4、 2 - 1 8 7、 2 - 1 9 7、 3 - 1、 3 - 1 7、 3 - 3 6、 3 - 5 2、
3 - 6 8、 3 - 7 9、 3 — 8 4、 3 - 1 0 0、 3 - ； 1 1 6、 3 - 1 3 5、 3 - 1 5 1、 3 - 1 6 7、 3 - 1 8 3、 4— 1、 4一 2 5、 4一 4 9、 4 一 6 5、 4一 8 1、 4一 9 0、 4一 9 2、 4一 9 7、 4 一 1 1 3、 4一 1 3 7、 4一 1 6 1、 4一 1 7 7、 4一 1 9 3、 4一 2 0 4、 4 一 2 0 9、 5— 1、 5— 1 2、 5 - 2 57
6、 5— 3 7、 5 - 4 2乃至 5— 5 1、 5— 6 2、 5— 7 6、 5— 8 7、 5— 1 0 1、 5 - 1 1 2、 5 - 1 2 5、 5 - 1 2 6、 5 - 1 3 7、 5 - 1 5 1、 5 - 1 6 2、 5— 1 7 6、 5— 1 8 7、 5— 1 9 2乃至 5— 2 0 1、 5— 2 1 2、 5— 2 2 6、 5 - 2 3 7、 5 - 2 5 1、 5 - 2 6 2、 5 - 2 7 5、 5 - 2 7 6、 5 - 2 8 7及び 6— 1乃至 6— 1 4の化合物を挙げることができる。
更に好適な化合物と しては、 1 — 1、 1 一 1 7、 1 — 2 2、 1 一 3 7、 1 一 5
3、 1 一 6 9、 1 一 8 0、 1 — 8 5、 1 — 1 0 1、 1 — 1 1 7、 1 — 1 2 2、 1 一 1 3 7、 1 — 1 5 3、 1 一 1 6 9、 1 一 1 8 0、 1 — 1 8 5、 2 - 1、 2 - 4、
2 - 2 0、 2 - 2 1、 2 - 2 3、 2 - 2 4、 2 - 2 6、 2 - 3 0、 2 - 3 3、 2 一 4 2、 2 - 4 5、 2 - 5 7、 2 - 6 0、 2 - 7 2、 2 - 7 5、 2 - 7 8、 2 - 8 7、 2 - 9 0、 2— 1 0 2、 2 - 1 0 5、 2 - 1 1 7 2 - 1 1 8、 2 - 1 2 0、 2 - 1 2 0、 2 - 1 2 1、 2 - 1 2 3、 2 - 1 3 9 2 - 1 4 2 , 2 - 1 5
4、 2 - 1 5 7、 2 - 1 6 9、 2 - 1 7 2、 2 - 1 7 5 2 — 1 8 4、 2 - 1 8
7、 3 - 1、 3 - 1 7、 3 - 3 6、 3 - 5 2、 3 - 6 8 3— 7 9、 3— 8 4、
3— 1 0 0、 3 - 1 1 6、 3 - 1 3 5、 3— 1 5 1、 3 - 1 6 7、 3 - 1 8 3、
4一 2 5、 4 一 1 3 7、 5 - 2 6、 5 - 3 7、 5— 4 4、 5 - 1 7 6、 5 - 1 8 7、 6— 2、 6— 9、 6— 1 6及び 6— 3 0の化合物を挙げることができる。 最も好適な化合物と しては、 1 一 1、 1 一 1 7、 1 — 3 7、 1 一 5 3、 1 一 6 9、 1 一 8 0、 1 一 8 5、 1 — 1 0 1、 1 — 1 1 7、 1 — 1 3 7、 1 — 1 5 3、
1 — 1 6 9、 1 — 1 8 0、 1 — 1 8 5、 2 - 1、 2 - 2 0、 2 - 2 1、 2 - 2 3、
2— 2 4、 2 - 2 6、 2 - 3 0、 2— 4 2、 2 - 5 7、 2 - 7 2、 2 - 7 8、 2 一 8 7、 2 - 1 0 2、 2 - 1 1 7、 2 - 1 1 8、 2 - 1 2 0、 2 - 1 2 1 、 2 - 1 2 3、 2 - 1 3 9、 2 - 1 5 4、 2 - 1 6 9、 2 - 1 7 5、 2 - 1 8 4、 3 - 1 7、 3— 1 1 6、 6— 2、 6— 9、 6— 1 6及び 6— 3 0の化合物を挙げるこ とができる。
[発明の実施の形態]
本発明の式 （ I ) の化合物は以下の A〜G法によ り製造することができる。
[A法 ： R4 が水素原子である化合物 （ l a ) の製法] R1 O— R14
R2へ
Figure imgf000060_0001
(1) (3)
第 1工程 加水分解又は加水素分解
脱炭酸
(酸化） 第 2工程
(A, D, R1 ， R2 , R3
Figure imgf000060_0002
k及び mは前記と同意義 を示す。
R 14は水素原子、 又は前記 「シリル基」 を表す。
R15は、 前記 「低級アルキル基」、 又は前記 「ァラルキル基」 を表わす。
m' は、 0、 1又は 2を表す。）
第 1工程はケ トアルコール化合物 （ 1 ) とベンゾィル酢酸ヱステル化合物 （ 2 ) を齚酸中、 酢酸アンモニゥムの存在下に縮合反応させてピロ一ルカルボン酸エス テル化合物 （ 3 ) を製造する工程であ り 、 文献記載の方法 （D.Davidson, J.Org.Chem., 3,361(1938)) に従つて実施される。
第 2工程はピロ一ルカルボン酸エステル化合物 （3 ) を加水分解又は加水素分 解し次いで脱炭酸反応させ、 更に、 m， が 0であるピロ一ルカルボン酸エステル 化合物 （ 3 ) を原料と した場合は、 次いで、 スルフィ ド基を酸化することによ り、 本発明の化合物 （ I ) のうち R4 が水素原子である化合物 （ l a) を製造するェ 程である。
本工程の前段の反応においては有機合成化学において汎用される通常の酸も し く はアルカリ による加水分解反応又は加水素分解反応が適用され、 次いで行われ る脱炭酸反応においては、 酸、 アルカ リ又は熱による脱炭酸反応が適用される。 尚、 本工程の出発原料と して、 m' が 0である化合物を用いた場合、 上記加水 分解反応若しく は加水素分解反応及び脱炭酸反応によ り、 下記のような環状スル フィ ド化合物 （ I a ') が生成するが、 このスルフ ィ ド基を酸化することによ り、 化合物 （ l a) を製造することができる。
Figure imgf000061_0001
酸化反応は、 不活性溶媒 （例えばへキサン、 ヘプタ ン、 石油エーテルのような 脂肪族炭化水素類 ； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類 ； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタ ンのよ う なハロゲ ン化炭化水素類 ； メ タノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノールのよ う な アルコール類 ； 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 プロピオン酸ェチルの ようなエステル類 ； 酢酸、 プロピオン酸のようなカルボン酸類 ； 水 ： 又はこれら の混合溶媒、 好適にはハロゲン化炭化水素類 （特にメチレンクロリ ド、 クロロホ ルム、 ジクロロェタン、 又はカルボン酸類、 特に酢酸） 中、 酸化剤 （例えば過酢 酸、 過安息香酸、 m—クロロ過安息香酸のような過酸類 ； 過酸化水素 ； メ タ過塩 素酸ナ ト リ ウム、 メ タ過ヨウ素酸ナ ト リ ウム、 メ タ過ヨウ素酸カリ ウムのような アルカ リ金属過ハロゲン酸塩であり得、 好適には過酸類又は過酸化水素、 特に好 適には m—クロロ過安息香酸） と環状スルフ ィ ド化合物 （ l a ') を、 一 2 0 °C 乃至 1 50 °C (好適には 0 °C乃至 1 00 °C) で、 1 0分間乃至 1 0時間 （好適に は 30分間乃至 5時間） 反応させることによ り実施される。
化合物 （I a ) において m= 1である化合物を所望する場合には 0. 6乃至 1. 4当量 （好ま しく は 0. 8乃至 1. 2当量） の酸化剤が、 m= 2である化合物を 所望する場合には 1. 5乃至 3当量 （好ま しく は 1. 8乃至 2. 5当量） の酸化 剤が使用される。
[B法 ： 化合物 （ l a) のうち、 Aが酸素原子又は一 N (R11) 一である化合物 ( l b) の製法] R1
R， 0— R 14
Figure imgf000062_0001
(1)
第 3工程
Figure imgf000062_0002
(D, R1 , R2 ， R3 , R5 , R6 , R7 , R8 ， R11, R 12 R13, k， m及び m' は前記と同意義を示す。
A' は、 酸素原子又は一 N (R11) 一を表す。
A' が酸素原子である場合、 Qは脱離基を表し、 Lは水酸基を表す。
A' がー N (R11) 一である場合、 Qは一 NHR11を表し、 Lは脱離基を表す。）
Q及び Lの定義における 「脱離基」 とは、 通常、 求核残基と して脱離する基を 示し、 例えば、 弗素、 塩素、 臭素、 沃素のようなハロゲン原子 ； ト リ クロロメチ ルォキシのよ う な ト リノヽロゲノメチルォキシ基； メ タ ンスルホニルォキシ、 エタ ンスルホニルォキシのよ う な低級ァルカンスルホニルォキシ基； ト リ フルォロメ タ ンスルホニルォキシ、 ペンタフルォロエタ ンスルホニルォキシのよ うなハロゲ ノ低級アルカ ンスルホニルォキシ基 ； ベンゼンスルホニルォキシ、 p— トルエン スルホニルォキシ、 p—二 ト ロベンゼンスルホニルォキシのよ う なァリ 一ルスル ホニルォキシ基を挙げることができる。 好適には、 ハロゲン原子である。
第 3工程は、ケ トアルコール化合物（ 1 )とベンゾィル酢酸エステル化合物（4 ) を酢酸中、 酢酸アンモニゥムの存在下に縮合反応させてピロ一ルカルボン酸エス テル化合物 （ 5 ) を製造する工程であり、 第 1工程に準じて実施される。
第 4工程はピロ一ルカルボン酸エステル化合物 （ 5 ) を加水分解又は加水素分 解し次いで脱炭酸反応させ、 化合物 （ 6 ) を製造する工程であり、 第 2工程に準 じて実施される。
第 5工程は化合物 （ 6 ) を閉環し、 更に、 m ' が 0である場合には、 そのスル フイ ド基を酸化して、 本発明の化合物 （ l b ) を製造する工程である。
a ) 化合物 （ 6 ) の L が水酸基 で あ る 場 合 に は 、 光延反応 (D.L.Hughes, Org.React., 42,335(1992))に準じて閉環反応を行うことができる。 光延反応に使用される試薬と しては、 通常、 光延反応に使用できる試薬であれ ば、 特に限定はない力？、 好適には、 ジェチルァゾジカルボキシレ一 ト、 ジィソプ 口ピルァゾジカルボキシレー トのようなジ低級アルキルァゾジカルボキシレー ト 類又は 1， 1， 一 （ァゾジ力ルポ二ル） ジピぺリジンのようなァゾジ力ルポニル 類等のァゾ化合物と ト リ フヱニルホスフィ ンのような ト リアリールホスフィ ン類 又は ト リ n—ブチルホスフィ ンのような ト リ低級アルキルホスフィ ン類等のホス フィ ン類の組合せであり、 更に好適には、 ジ低級アルキルァゾジカルボキシレ一 ト類と ト リァリールホスフィ ン類の組合せであり、 最も好適には、 ジェチルァゾ ジカルボキシレー ト と ト リ フヱニルホスフィ ンの組合せである。
使用される溶媒と しては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はない力？、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類 ； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類 ； 蟻酸 ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのよ うなエステ ル類 ； ジェチルエーテル、 ジイ ソプロピルエーテル、 テ ト ラヒ ドロフラン、 ジォ キサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリ コールジメチルエーテルのようなェ 一テル類 ； ァセ トニ ト リル、 イソブチロニ ト リルのような二 ト リル類 ； ホルムァ ミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセ トアミ ド、 N—メ チルー 2—ピロリ ドン、 へキサメチルホスホロ ト リアミ ドのようなアミ ド類 ； ジ メチルスルホキシ ド、 スルホランのようなスルホキシ ド類を挙げることができ、 好適には、 芳香族炭化水素類及びェ一テル類である。
反応温度は、 — 2 0 °C乃至 1 0 0 °Cで行なわれる力 s'、好適には、 0 °C乃至 5 0 °C である。
反応時間は、 主に、 反応温度、 原料化合物、 反応試薬又は使用される溶媒の種 類によって異なる力 s、 通常、 1 0分間乃至 3日間であり、 好適には、 3 0分間乃 至 1 2時間である。
b ) 化合物 （6 ) の Lが脱離基である場合には、 溶媒中、 塩基の存在下又は 非存在下に閉環反応が行われる。
使用される溶媒と しては、 例えば、 メ タノール、 エタノール、 プロパノール、 イ ソプロノ"？ノールのよ う なアルコール類 ； ジェチルエーテル、 ジイ ソプロピルェ 一テル、 テ ト ラヒ ドロフラン、 ジォキサンのよ う なエーテル類 ； ジメチルホルム アミ ド、 ジメチルァセ ト アミ ド、 ジメチルスルホキシ ドのよ う な非プロ ト ン性極 性溶媒 ； ァセ トニ ト リ ルのような二 ト リル類 ； 酢酸メチル、 酢酸ェチルのような エステル類 ； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類； ペンタ ン、 へキサン、 ヘプタ ンのような脂肪族炭化水素類を挙げることができる。
使用される塩基と しては、 例えば、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 ナ ト リ ウムェ トキ シ ド、 カ リ ウム一 t—ブトキシ ドのよ うなアルカ リ金属アルコキシ ド類 ； 水素化 ナ ト リ ウム、水素化リチウムのようなアル力リ金属水素化物；水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウムのよう なアル力 リ金属水酸化物 ； 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウム のよ うなアルカ リ金属炭酸塩； ト リェチルァミ ン、 ト リプチルァミ ン、 ピリジン、 ピコリ ン、 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセンのよう なァ ミ ン類が挙げられる。
尚、 本工程の出発原料と して、 m' が 0である化合物 （ 5 ) を用いた場合、 上 記 a) 又は！）） に準じて閉環反応を行う ことによ り、 上記環状スルフイ ド化合物 ( l a ') に相当する化合物が生成するが、 このスルフィ ド基を酸化することに よ り、 化合物 （ l b) を製造することができる。 この酸化反応は、 第 2工程に記 載の方法に準じて実施される。
[C法 ： R4 が低級アルキル基である化合物 （ I c ) の製法]
Figure imgf000065_0001
(la) (lc)
(D, A, R 1 R R R R R k及び mは前記と同意義 を示す。
R^iR4 において定義された低級アルキル基を表わす。）
第 6工程は本発明の化合物 （ l a) 又は化合物 （ l b) のピロール環の 4位を 還元的アルキル化し、 本発明の化合物 （ I ) のうち R4 が低級アルキル基である 化合物 （ I c ) を製造す る工程であ る 。 本工程は文献に記載の方法 (B.V.Gregorovich et al., Can. J. Chem. ,46,3291(1968))に従って実施される。 又、 上記一般式 （ I ) において、 mが 2である環状スルホニル化合物を製造す る場合には、 対応する環状スルホキシ ド化合物 [一般式 （ I ) において mが 1で ある化合物] を、 第 2工程に記載の方法に準じて酸化することによ り製造するこ とができ、 同様に、 上記一般式 （ I ) において、 mが 1である環状スルホキシ ド 化合物を製造する場合には、 対応する環状スルフィ ド化合物 [一般式 （ I ) にお いて mが 0である化合物] を、 第 2工程に記載の方法に準じて酸化することによ り製造することができる。
[D 法 ： Aが、 — C (R9 ) (R10) 一 （式中、 R9は、 水酸基であり、 R10は、 前記と同意義を示す。） である化合物 （ I d) の製法]
Figure imgf000065_0002
(7) (Id)
(R1 ， R2 ， R3 , R4 ， R5 ， R6 , R7 , R8 ， k , m及び m， は前記と同 意義を示す。） 第 7工程は化合物 （ 7) のカルボ二ル基を還元して本発明の化合物 （ I d) を 製造する工程であり、 例えば、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム、 水素化ホウ素リチウム のよ うな水素化ホウ素アル力リ金属 ；水素化アルミニゥム リチウム、 水素化リチ ゥム ト リエトキシ ドアルミニウムのよ うな水素化アルミニゥム化合物 ；水素化テ ルルナ ト リ ウム ； ジイソブチルアルミニウムヒ ドリ ド、 ジ （メ トキシェ トキシ） アルミニウムナ ト リ ウムジヒ ドリ ドのよ う な水素化有機アルミ二ゥム系還元剤等 のヒ ドリ ド試薬を用いた還元反応、 又は水素による接触還元を採用することがで き、 反応は、 例えば、 J.dale, J.Chem.Soc, 910(1961)及び F.G.Bordwell et al.， J.Org.Chem., 33， 3385(1968)に詳述されている方法にしたがって実施される。 尚、 本工程において、 m， が 0である化合物 （7) を出発原料と して用いた場 合、 及び、 上記還元反応によって、 化合物 （ I d) に対応するスルフ ィ ド化合物 が生成した場合、 上記第 2工程に記載の方法に準じて、 酸化反応を行うことによ り化合物 （ I d) が得られる。
[E法 ： Aが、 一 C (R9 ) (R10) 一 （式中、 R9は、 ハロゲン原子であり、 R 10 は、 前記と同意義を示す。） である化合物 （ I e) の製法]
Figure imgf000066_0001
(8) (le)
(D, R1 ， R2 R R R R R k , m及ひ m ' は刖 s己 と同意義を示す。
Xは、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子又は沃素原子を示す。）
第 8工程は化合物（ 8 )の水酸基をハロゲン原子で置換して本発明の化合物（ I e ) を製造する工程であり、 例えば、 三フッ化ジェチルァミ ノ硫黄 （DA S T) による弗素化反応 ；塩化チォニル、 三塩化リ ン、 五塩化リ ン、 ォキシ塩化リ ン、 ト リ フヱニルホスフィ ン 四塩化炭素による塩化反応 ； 臭化水素酸、 臭化チォニ ル、 三臭化リ ン、 トリ フヱニルホスフィ ンノ四臭化炭素による臭素化反応；又は、 ヨウ化水素酸、 三ヨウ化リ ンによる沃素化反応等を採用することができ、 反応は 例 え ば、 W. Middleton, J.Org.Chem., 40, 575(1957)及 び C.R.Noller & R.Dinsmore, Org.Synth., II, 358(1943)に詳述されている方法にしたがって実施 される。
尚、 本工程において、 m' が 0である化合物 （8) を出発原料と して用いた場 合、 上記第 2工程に記載の方法に準じて、 酸化反応を行う ことによ り化合物 （ I e ) が得られる。
[F法 ： Aが、 — C (R9 ) (R10) 一 （式中、 R 9 及び R 10は、 ハロゲン原子を 示す。） である化合物 （ I f ) の製法]
(
Figure imgf000067_0001
は 前記と同意義を示す。）
第 9工程は化合物 （ 7) のカルボ二ル基を g e m—ジハロゲン化して本発明の 化合物 （ I f ) を製造する工程であり、 例えば、 四フッ化硫黄、 DA S Tによる g e m—ジフルォロ化反応 ； 五塩化リ ン、 塩化チォニル Zジメチルホルムアミ ド による g e m—ジクロロ化反応 ； 三臭化ホウ素による g e m—ジブロモ化反応 ； 又はヨウ化ト リメチルケィ素による g e m—ジョ一 ド化反応等を採用することが でき 、 W.J.Middleton, J.Org.Chem., 40, 574(1975)及ぴ M.E.Jung et al., J.Org.Chem., 43, 3698(1978)に詳述されている方法に従って実施される。
尚、 本工程において、 m， が 0である化合物 （ 7) を出発原料と して用いた場 合、 上記第 2工程に記載の方法に準じて、 酸化反応を行う ことによ り化合物 （ I f ) が得られる。
[G法 ： Aが、 = C = N 0 R11 (式中、 R11 は、 前記と同意義を示す。） である 化合物 （ I g) の製法]
Figure imgf000068_0001
(7) (ig)
(D， R1 ， R2 ， R3 , R4 ， R5 ， R6 ， R7 ， R8 ， Rn, k , m及び m ' は前記と同意義を示す。）
第 1 0工程は化合物 （ 7) と ヒ ドロキシァミ ン誘導体 （ 9 ) との縮合反応をお こない、 本発明の化合物 （ I g ) を製造する工程であ り 、 常法 （例えば、 E.W.Bousquet, Org.Synth., II, 313(1947)に詳述されている方法) に従って実施 される。
尚、 本工程において、 m' が 0である化合物 （7) を出発原料と して用いた場 合、 上記第 2工程に記載の方法に準じて、 酸化反応を行う ことによ り化合物 （ I g ) が得られる。 上記 A法及び B法の出発原料となる化合物、 すなわち、 化合物 （ 1 )、 化合物 (2) 及び化合物 （4 ) は、 それ自体公知の化合物であるか、 公知の化合物から、 公知の方法に準じて処理することによ り、 得られる化合物である。
例えば、 化合物 （2) は、 下記の方法に従って製造することができる。
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
第 1 3工程
Figure imgf000069_0003
(R150-CO-CH2-CO-0)2Mg
/CDI
(2)
第 14工程
(A, D， R3 ， R5 , R6 , R7 , R8 ， R 15， k及び m， は前記と同意義を示 し、
Mは、 リチウム又は一臭化マグネシウムを示す。）
第 1 1工程は、 化合物 （ 1 0 ) と臭素とを反応させ、 ベンゼン環に臭素原子を 導入して臭素化化合物 （ 1 1 ) を製造する工程であり、 例えば、 H.Becker etal., "Organikum", VEB Deutscher Vorlag der Wissenschaften (1973), 189頁に詳 述されている方法にしたがつて実施される。
第 1 2工程は、 臭素化化合物 （ 1 1 ) とプチルリチウム若しく はマグネシウム とを反応させて有機金属化合物 （ 1 2 ) を製造し、 この化合物に、 直ちに炭酸ガ ス （C02) を反応させて、 カルボン酸化合物 （ 1 3 ) を製造する工程であり、 例えば、 M.E.Volpin, J.S.Kolomnikov, Organometalic React. 5, 313(1975)に詳 述されている方法に従って実施される。
第 1 3工程は、 所望によ り、 カルボン酸化合物 （ 1 3 ) の硫黄原子を酸化して、 > S (0) m. とするこ とによ り 、 化合物 （ 1 4 ) を得る工程であり、 前記第 2 工程に準じて実施される。
第 1 4工程は、 カルボン酸化合物 （ 1 4 ) を、 1， 1 ' 一カルボニルジイ ミ ダ ゾール （C D I ) 及び有機塩基の存在下に、 マロン酸モノエステルマグネシウム 塩と反応させることによ り、 化合物 （2) を製造する工程である。
使用される溶媒と しては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類 ； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェ タ ン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのよ う なハロゲン化炭化水素類 ； 蟻酸 ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのよ う なエステ ル類 ； ジェチルエーテル、 ジイ ソプロ ピルエーテル、 テ ト ラヒ ドロフラ ン、 ジォ キサン、 ジメ トキシェタ ン、 ジエチレングリ コールジメチルエーテルのよ う なェ 一テル類 ； ァセ トニ ト リル、 イ ソブチロニ ト リ ルのよ う な二 ト リル類 ； ホルムァ ミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 N—メ チルー 2—ピロ リ ドン、 へキサメチルホスホロ ト リ アミ ドのよ う なアミ ド類 ； ジ メチルスルホキシ ド、 スルホラ ンのよ う なスルホキシ ド類を挙げることができ、 好適には、 芳香族炭化水素類及びエーテル類である。
使用される有機塩基と しては、 通常の反応で塩基と して用いられるものであれ ば特に限定はな く 、 例えば、 ト リェチルァミ ン、 ト リ ブチルァミ ン、 ピリ ジン、 ピコリ ン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセンのよ う なァ ミ ン類を挙げることができ、 好適には、 ト リェチルァミ ンが用いられる。
反応温度は、 一 2 0 °C乃至 1 0 0 °Cで行われる力^ 好適には、 0で乃至50で である。
反応時間は、 主に、 反応温度、 原料化合物、 反応試薬又は使用される溶媒の種 類によって異なる力5'、 通常、 1 0分間乃至 3 日間であり、 好適には、 1時間乃至 24時間である。 更に上記の方法において、 化合物 （ 1 0) の代わりに、 化合物 （ 1 5) :
Figure imgf000071_0001
( D， Q , L， R 3 ， R 5 ， R 6 ， R 7 , R 8 及び kは前記と同意義を示す。） を用い、 第 1 1工程乃至第 1 4工程に準じて反応を行う ことによ り、 化合物 （ 4 ) を製造することができる。 上記各反応終了後、 目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過によ り 除去した後、水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗诤後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留 去することによつて得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又は、 通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法、 例えば、 シリ カゲル、 アルミ ナ、 マグネシウムーシリ 力ゲル系のフ口リ ジルのよ う な担体を用いた吸着力ラムクロ マ トグラフィ一法 ； セフ アデッ クス L H— 2 0 (フアルマシア社製）、 アンバー ライ ト X A D— 1 1 (ローム · アン ド ' ハース社製）、 ダイヤイオン H P— 2 0 (三菱化学社製） のよ うな担体を用いた分配力ラムクロマ トグラフィ一等の合成 吸着剤を使用する方法、 イオン交換クロマ トを使用する方法、 又は、 シリ カゲル 若しく はアルキル化シリ カゲルによる順相.逆相カラムクロマ ト グラフィ ー法（好 適には、 高速液体クロマ トグラフィーである。） を適宜組合せ、 適切な溶離剤で 溶出することによって分離、 精製することができる。
本発明のピリ ジルピロール誘導体は優れた炎症性サイ ト力ィ ン産生抑制作用を 示すので、 医薬 （特に、 炎症性サイ トカインが介在する疾患の予防又は治療剤） と して有効である。 そのような医薬と しては、 例えば、 鎮痛 '抗炎症剤、 抗ウイ ルス剤、 及び慢性関節リ ウマチ、 変形性関節症、 アレルギー性疾患、 喘息、 敗血 症、 乾せん、 骨粗鬆症、 自己免疫疾患 （例えば、 全身性エリ トマ ト一デス、 潰瘍 性大腸炎、 クローン病等）、 糖尿病、 糸球体腎炎、 動脈硬化症の予防剤又は治療 剤を挙げることができ、 特に、 鎮痛 '抗炎症剤、 及び慢性関節リウマチ、 変形性 関節症、 アレルギー性疾患、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆症、 潰瘍性大腸炎、 糖尿病、 動脈硬化症の予防剤又は治療剤を挙げることができる。
本発明の一般式 （ I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体の 投与形態と しては、 例えば錠剤、 力プセル剤、 顆粒剤、 散剤も しく はシロップ剤 等による経口投与、 または注射剤も しく は座剤等による非経口投与をあげること ができる。 これらの製剤は賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 安定剤、 矯味矯臭 剤、 希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
ここに、 賦形剤と しては、 例えば乳糖、 白糖、 ぶどう糖、 マンニッ ト、 ソルビ ッ トのよ う な糖誘導体； ト ウモロコシデンプン、 ノくレイショデンプン、 o —デン プン、 デキス ト リ ン、 カルボキシメチルデンプンのよ うな澱粉誘導体； 結晶セル ロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシゥ ム、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナ ト リ ゥムのよ う なセルロース誘導 体； アラビアゴム ； デキス ト ラ ン ； プルラン ； などの有機系賦形剤 ； および軽質 無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 メ タ珪酸アルミ ン酸マグネシウムのような珪 酸塩誘導体； 燐酸カルシウムのような燐酸塩； 炭酸カルシウムのような炭酸塩； 硫酸カルシウムのような硫酸塩 ； などの無機系賦形剤をあげることができる。 滑沢剤と しては、 例えばステアリ ン酸、 ステアリ ン酸カルシウム、 ステアリ ン 酸マグネシウムのようなステアリ ン酸金属塩； タルク ； コロイ ドシリ カ ； ビーガ ム、 ゲイ蠟のようなワックス類 ；硼酸： アジピン酸；硫酸ナ ト リ ウムのような硫 酸塩； グリ コール ； フマル酸 ； 安息香酸ナ ト リ ウム ； D L —口イシン ；脂肪酸ナ ト リ ウム塩； ラウリル硫酸ナ ト リ ウム、 ラウ リル硫酸マグネシウムのよ う なラウ リル硫酸塩； 無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類 ； および、 上記澱粉誘導体な どをあげることができる。
結合剤と しては、 例えばポリ ビニルピロリ ドン、 マクロゴールおよび前記賦形 剤と同様の化合物をあげることができる。
崩壊剤と しては、 例えば前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロース ナ ト リ ウム、 カルボキシメチルスターチナ ト リ ウム、 架橋ポリ ビニルピロリ ドン のような化学修飾されたデンプン · セルロース類をあげることができる。 安定剤と しては、 例えばメチルパラベン、 プロピルパラベンのよ う なパラォキ シ安息香酸エステル類 ； クロロブタ ノ—ル、 ベンジルアルコール、 フエ二ルェチ ルアルコールのよ う なアルコール類 ； 塩化ベンザルコニゥム ； フエノール、 ク レ ゾールのよ うなフエノール類 ； チメ ロサール ； デヒ ドロ酢酸 ； およびソルビン酸 をあげることができる。
矯味矯臭剤と しては、 例えば通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等をあげ ることができる。
本発明の一般式 （ I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体の 使用量は症状、 年齢、 投与方法等によって異なるが、 例えば経口投与の場合には、 成人に対して 1 日あたり、 下限と して 0. l m g (好ま しく は 0. 5 m g)、 上 限と して、 2 0 0 0 m g (好ま しく は 5 0 0 m g) を 1回または数回に分けて、 症状に応じて投与することが望ま しい。 静脈内投与の場合には、 成人に対して 1 日当たり、 下限と して 0. 0 1 m g (好ま しく は 0. 0 5 m g )、 上限と して、 2 0 0 m g (好ましく は 5 0 m g) を 1回または数回に分けて、 症状に応じて投 与することが望ましい。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に実施例、 製剤例及び試験例を挙げて、 本発明について更に具体的に詳述 する力 本発明はこれらに限定されるものではない。
[実施例]
[実施例 1 ]
2— （4一フルオロフェニル） 一 5— ( 2 , 3—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 1， 4 —ベンゾォキサチイ ン一 7—ィル） 一 3— （ピリ ジンー 4一ィル） 一 1 H—ピロ niL (例示化合物番号 4一 2 5)
1 ) 2— ( t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 4' 一フルオロー 2— （ピリ ジン一 4一ィル） ァセ ト フエノ ン
無水テ ト ラヒ ドロフラン 1 3 0 m 1 にジイ ソプロピルア ミ ン 1 2. 1 3 g ( 0. 1 2 0 m 0 1 ) を溶解し、 窒素雰囲気下、 一 4 0 °Cで 1. 6 8 M n—ブチルリ チウム /へキサン溶液 74. 7 8 m l (0. 1 2 5 m o 1 ) を滴下した。 次いで 4一 （ t一プチルジメチルシリ ルォキシメチル） ピリ ジン 2 5. 5 1 (0. 1 1 4 m 0 1 ) の無水テ トラヒ ドロフラン 2 5 m l溶液を滴下した。 一 4 0 °Cで： I 時間撹拌後、 4—フルオロー （N—メ トキシー N—メチル） ベンズアミ ド 2 0. 9 2 g (0. 1 1 4 m 0 1 ) の無水テ ト ラヒ ドロフラ ン 4 5 m l溶液を滴下し、 同温度で 2時間撹拌後、 冷却浴をはずして室温に戻した。 反応液に飽和塩化アン モニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ ト グラフィ一（溶媒 ； へキサン ：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) に付し標記の化合物 3 3. 4 3 gを橙色油状物 と して得た （収率 8 5 % )
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 1 ) ^ p p m ：
8.60(2H,d,J=6Hz), 8.04(2H，dd, J=9Hz,5Hz)， 7.46(2H,d, J=6Hz),
7.04(2H,t,J=9Hz), 5.61(lH,s), 0.91(9H,s), 0.12(6H,s)。
2 ) 3—フルオロー 4— ( 2—ヒ ドロキシェチルチオ） ベンゾニ ト リル ジメチルホルムアミ ド 1 0 0 m 1 に 2—メルカプトエタノール 2.52 m 1 ( 3 5. 9 5 mm o 1 ) とカリ ウム t—ブトキシ ド 4. 0 3 g (3 5. 9 5 mm o 1 ) を加え、 氷冷下に 3 0分間撹拌した後、 3， 4—ジフルォ口べンゾニ ト リ ル 5. 0 0 g ( 3 5. 9 5 mm o 1 ) を加えて 7 5 °Cで 2時間撹拌した。 室温に冷却後 水 2 0 0 m 1 を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後減圧濃縮して標記の化合物 7. 0 5 gを淡褐色油状物と して得た （収 率 ； 定量的）。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 1 P p m ：
7.49-7.30(3H,m), 3.85(2H,q, J=6Hz), 3.21(2H,t, J=6Hz),
1.93(lH,br.t,J=6Hz) 。
3 ) 3—フルオロー 4— (2—ヒ ドロキシェチルチオ） 安息香酸
2 ) で得た 3—フルオロー 4一 （ 2—ヒ ドロキシェチルチオ） ベンゾニ ト リ ル 1. 0 0 g (5. 0 7 mm 0 1 ) を酢酸 1 0 m l、 濃硫酸 3 m 1および水 7 m 1 の混合液に加え、 1 3 0°Cで 4時間撹拌した。 室温に冷却後 2 8 %アンモニア水 を加えて p Hを 3付近に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して標記の化合物 1. 0 8 gを褐色固形物と して得た （収率 9 9 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 1 a ) 5 p p m：
7.88-7.82(lH,m), 7.78-7.71(lH,m), 7.50-7.42(lH，m), 4.29(2H,t, J=7Hz), 3.25(2H,t,J=7Hz)0
4 ) 4一 （2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォロ安息香酸
3 ) で得た 3—フルオロー 4一 （2—ヒ ドロキシェチルチオ） 安息香酸 6. 5 9 g ( 3 0. 4 7 m m 0 1 ) にピリジン 1 0 m 1 と無水酢酸 8. 6 2 m l (9 1. 4 1 mm 0 1 ) を加え、 70 °Cで 1時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水お よび酢酸を加えて酸性にし酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧濃縮し標記の化合物 7.6 9 gを褐色油状物と して得た（収 率 9 8 % ) o
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 1 a ) ^ P p m ：
7.88-7.83(lH,m), 7.79-7.72(lH,m), 7.50-7.42(lH,m), 4.29(2H,t, J=7Hz), 3.24(2H,t,J=7Hz), 2.04(3H,s)o
5) [4— （2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォロ] ベンゾィル酢酸メ チルエステル
4 ) で得た 4一 （2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォ口安息香酸 1 3. 1 1 g ( 50. 7 6 mm o 1 ) を無水テ トラヒ ドロフラン 5 0 m l に懸濁、 1 , 1 ' 一カルボニルジイ ミ ダゾール 9. 0 5 g ( 5 5. 8 4 mm 0 1 ) を加え室温 で 3時間撹拌し均一溶液と した。
別にマロン酸モノメチルエステルカ リ ウム塩 1 1. 8 9 g ( 76. 1 4 mm 0 1 )、 ト リェチルァミ ン 2 1. 2 3 m l ( 1 5 2. 3 m m o 1 ) および塩化マグ ネシゥム 9. 6 6 g ( 1 0 1. 5 mm 0 1 ) に無水テ ト ラヒ ドロフラン 1 0 0 m 1 を加え室温で 3時間撹拌した。 この反応混合物に上記の溶液を 0乃至 5でで滴 下し、 滴下終了後室温で一夜撹拌した後、 1 N塩酸を加えて酸性と し酢酸ェチル で抽出した。 有機層を本洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 残渣を シリ 力ゲル力ラムクロマ トグラフィ ー （溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル = 2 : 1 ) に付して標記の化合物 1 3. 8 3 gを無色油状物と して得た （収率 8 7 %)。 核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 13 ) S p p m :
7.72-7.40(3H,m), 4.28(2H,t, J=7Hz), 3.96(2H,s), 3.76(3H，s)，
3.25(2H,t,J=7Hz), 2.05(3H，s)。
6) 5— [4一 （ 2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルオロフェニル] — 2 一 （4—フルオロフェニル） 一 4ーメ トキシカルボ二ルー 3— （ピリ ジン一 4一 ィル） 一 1 H—ピロール
1 ) で得た 2— ( t—ブチルジメチルシリ ルォキシ） 一 4 ' —フルオロー 2— (ピリ ジン一 4一ィル） ァセ ト フエノ ン 1 5. 3 0 g ( 4 4. 2 8 mm 0 1 5) で得た [4一 （2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォロ] ベンゾィル酢 酸メチルエステル 1 3. 8 3 g ( 4 4. 2 8 mmo l ) および酢酸アンモニゥム 1 3. 6 5 g ( 1 7 7. 0 mm 0 1 ) に酢酸 1 5 0 m 1 を加え、 1 3 0でで 1時 間撹拌した。 室温に冷却後、 氷冷下に 2 8 %アンモニア水を加えてアルカリ性と し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃 縮し、 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒 ； へキサン ：酢酸ェチ ル = 2 ： 5) に付し、 標記の化合物 5. 7 1 gを淡黄色油状物と して得た （収率 2 5 % ) o
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 1 a ) <J p p m：
8.88-8.82(lH,br.s), 8.53(2H,d, J=6Hz), 7.63-6.94(9H,m),
4.26(2H,t,J=12Hz), 3.56(3H,s), 3.19(2H,t， J=7Hz), 2.04(3H,s) 。
7) 2 - (4一フルオロフェニル） 一 5— [3—フルオロー 4一 （2—ヒ ドロ キシェチルチオ） フエニル] 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
(a) 6) で得た 5— [4— (2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルオロフ ェニル] 一 2— （4一フルオロフヱニル） 一 4—メ トキシカルボ二ルー 3— （ピ リ ジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール 5. 7 1 g ( 1 1. 2 4 mm o 1 ) に酢酸 3 0 mし 3 0 ( V / V ) %硫酸水溶液 3 0 m l を加え、 1 3 0 °Cで 1 5時間撹 拌した。 室温に冷却後、 2 8 %アンモニア水を加えてアルカリ性と し析出する沈 でん物を濾取し、 標記化合物の 0—ァセチル体 4. 9 6 gを淡黄色粉末と して得 た （収率 9 8 % ) o
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z, C D C 13 ) ^ p p m：
8.93-8.82(lH,br.s), 8.45(2H,d, J=6Hz), 7.65-7.50(2H,m),
7.46(lH,d,J=7Hz), 7.38(2H,dd, J=9Hz,5Hz), 7.22(2H,d, J=6Hz),
7.09(2H,t,J=9Hz), 6.77(lH,d, J=3Hz), 4.24(2H,t, J=7Hz),
3.14(2H,t,J=7Hz), 2.02(3H,s)o
( b ) 次いでこのものにメ タノール 5 0 m l と I Nカセイ ソ一ダ水溶液 2 2 m 1 を加え 1時間加熱還流した後、 減圧濃縮した。 残渣に水を加えて酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 標記の化合 物 3. 7 0 gを淡黄色粉末と して得た （収率 8 2 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 1 a ) S p p m :
11.45-11.29(lH,br.s), 8.44(2H,d, J=6Hz), 7.84-7.71(2H,m),
7.58(lH,d,J=12Hz), 7.45(2H,dd, J=9Hz,5Hz), 7.22(2H,d, J=6Hz),
7.09(2H,t,J=9Hz), 6.86(lH,d，J=3Hz)， 4.05-3.90(2H,m),
3.89-3.77(lH，m)， 3.06-2.96(lH,m)o
8) 2 - (4一フルオロフヱニル） 一 5— [3—フルオロー 4一 （2—ヒ ドロ キシェチルスルフィニル） フエニル] — 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピ ロール
7) で得た 2— （4一フルオロフヱニル） 一 5— [3—フルオロー 4一 （2— ヒ ドロキシェチルチオ） フエニル] 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ —ル 3. 70 g (9. 0 6 mm o 1 ) をテ ト ラヒ ドロフラン 7 0 m l に溶解し、 氷冷撹拌下、 7 0 %m—クロロ過安息香酸 1. 56 g ( 9. 0 6 mm o 1 ) を少 しずつ添加し、 添加終了後同温度でさらに 3 0分間撹拌した。 反応液に酢酸ェチ ルと 1 0 %チォ硫酸ナ ト リ ゥム水溶液を加えて激しく振とう、 分液し、 有機層を 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 次いで水で洗诤した。 溶媒を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後減圧濃縮し、 残渣をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィ ー （溶媒 ； メ タノール ： 酢酸ェチル = 5 : 9 5 ) に付し標記の化合物 1. 8 5 gを黄色粉末 と して得た （収率 4 8 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z， C D C 13 ) ^ P P m ：
11.56-11.41(lH,br.s), 8.44(2H,d, J=6Hz), 7.83-7.73(2H,m),
7.61(lH,d,J=12Hz), 7.46(2H,dd, J=9Hz,5Hz), 7.22(2H,d, J=6Hz),
7.09(2H,t,J=9Hz), 6.87(lH,d, J=3Hz), 4.68-4.57(lH,m),
4.19-4.05(lH,m), 4.02-3.90(lH,m), 3.37-3.23(lH,m), 3.06-2.94(lH,m)o
9 ) 2— ( 4 —フルオロフェニル） 一 5— [ 2 , 3 —ジヒ ドロー 4—ォキソ一 1， 4一べンゾォキサチイ ン一 7—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4 一ィル） 一 1 H 一ピロ一ル
8 ) で得た 2— ( 4—フルオロフヱニル） 一 5— [3—フルオロー 4一 （ 2— ヒ ドロキシェチルスルフィニル） フエニル] — 3— （ピリ ジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロール 1. 0 0 g ( 2. 3 6 mm o 1 ) をジメチルホルムア ミ ド 3 0 m 1 に溶解し、 カ リ ウム t 一ブトキシ ド 2 6 4 m g ( 2. 3 6 mm o 1 ) と触媒量の 1 8—クラウン一 6 を加え 1 5 0 で 9時間撹拌した。 反応液に水を加えて、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残酸をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィ ー （溶媒 ；酢酸ェチル、 メ タノール ： 酢酸ェチル = 2. 5 : 9 7. 5， メ タノール ：酢酸ェチル = 5 ： 9 5に順次変更） に付し、 標記の化合物 2 4 8 m gを淡褐色粉末と して得た （収率 2 1 %)。
融点 ： 2 2 4 — 2 3 2 °C
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , C D C 1 a ) 5 P P m ：
8.94-8.83(lH,br.s), 8.48(2H,d, J=6Hz), 7.60(lH,d,J=8Hz),
7.40(2H,dd,J=9Hz,5Hz), 7.28-7.19(3H,m), 7.17-7.06(3H，m)，
6.83(lH,d,J=3Hz), 4.82(lH,dt, J=12Hz,3Hz), 4.59(lH,dt, J=12Hz,3Hz),
3.22-2.96(2H,m) 。 [実施例 2]
2— （4一フルオロフェニル） 一 5— （2 , 3—ジヒ ドロー 4 , 4—ジォキソ一
I , 4—ベンゾォキサチイ ン一 7—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H —ピロ一ル (例示化合物番号 4— 1 3 7)
実施例 1の化合物 l l O m g (0. 2 7 mm 0 1 ) を実施例 1一 8 ) と同様に して酸化し、 シリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒 ； へキサン ：酢酸ェチ ル = 1 ： 3) にて精製して標記の化合物 2 4 mgを淡黄色粉末と して得た （収率 2 1 % ) c
融点 ： 2 8 6— 2 8 8 °C
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z, C D C 1 a ) ^ p P m ：
II.99-11.16(lH,br.s), 7.77(2H,d, J=6Hz), 7.52-7.38(3H,m),
7.35(2H,d,J=10Hz), 7.21(2H,d, J=6Hz), 7.08(2H,t, J=9Hz),
6.84(lH,d,J=3Hz), 4.92-4.81(2H,m), 3.60-3.49(2H,m)o
[実施例 3]
2 - (4—フルオロフェニル） 一 5— (3 , 4—ジヒ ドロー 1一ォキソ一 2 H— 1 , 4一べンゾチアジン一 6—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピ ロール （例示化合物番号 5— 2 6)
1 ) 4—フルオロー 3—二 ト ロ安息香酸メチルエステル
4—フルオロー 3—二 トロ安息香酸 2 6. 5 2 g ( 1 4 3 mm o l ) をメ タノ ール 2 6 0 m 1 に溶解し、 濃硫酸 2 6 m 1 を加えて 2時間加熱還流した。 室温に 冷却後減圧濃縮し、 残渣に水を加えて齚酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減 圧濃縮して標記の化合物 2 8. 7 7 gを白色粉末と して得た （収率 ； 定量的）。 核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 13 ) <5 p p m ：
8.75(lH,dd,J=7Hz,2Hz), 8.37-8.18(lH,m), 7.39(lH,dd, J=10Hz,9Hz),
3.98(3H,s)0
2) 4— （2—ヒ ドロキシェチルチオ） 一 3—ニ ト ロ安息香酸メチルエステル 1 ) で得た 4一フルオロー 3—ニ ト口安息香酸メチルエステル 1. 0 0 g ( 5. 0 2 mm o 1 ) をジメチルホルムアミ ド 2 0 m 1 に溶解し、 カ リ ウム t—ブトキ シ ド 0. 5 6 g (5. 0 2 mm 0 1 ) と 2—メルカプトエタノール 0. 3 5 m l ( 5. 0 2 mm 0 1 ) を加えて氷冷下に 3 0分間撹拌した。 反応液に水を加えて 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し た。 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマ ト グラフ ィ ー （溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル = 1 : 1 ) に付し、 標記の化合物 1. 4 2 gを淡黄色粉末と して得た （収率 ； 定 量的）。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 13 ) 5 p P m ：
8.83(lH,d,J=2Hz), 8.17(lH,dd,J=9Hz,2Hz), 7.56(lH,d, J=9Hz),
4.03-3.92(5H,m), 3.27(2H,t, J=6Hz), 2.17-2.06(lH,br.s) 。
3) 3—アミ ノー 4一 （2—ヒ ドロキシェチルチオ） 安息香酸メチルエステル 2 ) で得た 4一 （ 2—ヒ ドロキシェチルチオ） — 3—二 トロ安息香酸メチルェ ステル 1 3. 8 1 g ( 6 0. 76 mm 0 1 ) を酢酸 1 2 0 m l に溶解し、 撹拌下 に亜鉛末 1 1. 9 2 g ( 3 6 4 mm 0 1 ) を少量ずつ添加した。
発熱した反応液をそのまま 3 0分間撹拌し、 室温に冷却後減圧濃縮して残渣に 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮し、 残渣をシリ カゲルカラムクロマ ト グ ラフィー （溶媒； へキサン ： 酢酸ェチル = 1 : 1 ) に付して標記の化合物 9. 5 8 を淡黄色油状物と して得た （収率 6 9 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 1 a ) <J P P m：
7.46-7.33(3H,m), 4.56-4.36(2H,br.s), 3.89(3H,s), 3.68(2H,q, J=6Hz),
2.99(2H,t,J=6Hz), 2.33(lH,br.t, J=6Hz) 。
4 ) 3—ァミ ノ一 4— (2—クロロェチルチオ） 安息香酸メチルエステル
3) で得た 3—ァミ ノ— 4— ( 2—ヒ ドロキシェチルチオ） 安息香酸メチルェ ステル 8. 7 0 g ( 3 8. 2 8 mm 0 1 ) を四塩化炭素 5 0 m l とァセ トニ ト リ ル 50 m 1の混合液に溶解し、 ト リ フエニルホスフィ ン 3 0. 1 2 g ( 1 1 4. 8 mm o 1 ) を加え、 1時間加熱還流した。 室温に冷却後減圧濃縮し、 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ ト グラフィ ー （溶媒； へキサン ：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) に 付し標記の化合物 4. 7 3 gを白色粉末と して得た （収率 5 0 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2.7 0MH z， C D C 13 ) S p p m :
7.46-7.32(3H,m), 4.87-4.54(2H,br.s), 3.91(3H,s), 3.58(2H,t, J=8Hz),
3.12(2H,t,J=8Hz)0
5 ) 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1， 4一べンゾチアジン一 6—力ルボン酸メチ ルエステル
4 ) で得た 3—アミ ノー 4一 （2—クロロェチルチオ） 安息香酸メチルエステ ル 4. 7 5 g ( 1 9. 2 5 m m 0 1 ) をジメチルホルムアミ ド 5 0 m 1 に溶解し、 炭酸カ リ ウム 2. 9 3 g (2 1. 1 8 mm 0 1 ) と ヨウ化カ リ ウム 4. 7 9 g (2 8. 8 8 mm 0 1 ) を加えて 1 00 °Cで 1時間撹拌した。 室温に冷却後減圧濃縮 し、 残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後減圧濃縮し、 標記の化合物 3. 6 0 gを褐色粉末と して得た （収率 8 8 % ) o
核磁気共鳴スペク トル （2 7 0MH z , C D C 13 ) <5 p p m：
7.27(lH,dd,J=8Hz,2Hz), 7.14(lH,d， J=2Hz), 7.03(lH,d, J=8Hz),
4.18-4.03(lH,br.s)， 3.86(3H,s), 3.69-3.59(2H,m), 3.14-3.05(2H,m)o
6 ) 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 4—べンゾチアジン一 6—力ルボン酸
5 ) で得た 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1， 4—ベンゾチアジン一 6—カルボン 酸メチルエステル 6. 3 2 g ( 3 0. 2 0 mm 0 1 ) をメ タノール 1 2 0 m l、 水 6 0 m lおよび I Nカセイ ソ一ダ水溶液 4 5 m l ( 4 5. 00 mm o 1 ) を加 え、 1時間加熱還流した。 室温に冷却後メ タノールを減圧留去し、 2 N塩酸を加 えて p Hを 2以下にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧濃縮し、標記の化合物 6. 1 4 gを淡褐色粉末と して得た（収 率 ； 定量的）。
核磁気共鳴スぺク トル （2 70 MH z , C D C 13 ) 5 p P m ： 7.29(lH,dd,J=8Hz,2Hz), 7.17(lH,d, J=2Hz), 7.02(lH,d, J=8Hz), 3.67-3.60(2H,m), 3.13-3.05(2H，m)。
7) 4—ァセチルー 3， 4ージヒ ドロー 2 H— 1， 4一べンゾチアジン一 6— 力ルボン酸
6 ) で得た 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1， 4—ベンゾチアジン一 6—カルボン 酸 5. 6 9 g (2 9. 1 4 mm 0 1 ) にピリ ジン 7. 0 7 m l ( 8 7. 4 2 mm o l )、 4ージメチルァミ ノ ピリ ジン 0. 3 6 g (2. 9 1 mm o l ) および無 水酢酸 5. 5 0 m l ( 58. 2 8 mm o 1 ) を加え、 7 0 °Cで 1時間撹拌した。 室温に冷却後水を加え、 2 N塩酸で p Hを約 2とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 標記の化合物 7. 3 9 gを褐色粉末と して得た （収率 ； 定量的）。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 13 ) 5 p p m ：
7.93-7.78(2H,m), 7.33(lH,d, J=8Hz), 4.02(2H,br.t, J=6Hz),
3.27(2H,t,J=6Hz), 2.23(3H,s)。
8 ) (4—ァセチルー 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1， 4一べンゾチアジン一 6 一カルボニル） 酢酸メチルエステル
4— (2—ァセ トキシェチルチオ） — 3—フルォロ安息香酸の代わり に 7 ) で 得た 4—ァセチルー 3， 4ージヒ ドロー 2 H— 1， 4—ベンゾチアジン一 6—力 ルボン酸を用いて実施例 1一 5 ) と同様に反応を行ない標記の化合物を淡黄色油 状物と して得た （収率 6 4 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 13 ) <J p p m ：
7.80-7.70(lH,br.s), 7.67(lH,dd,J=8Hz,2Hz), 7.32(lH,d,J=8Hz),
4.02(lH,br.t,J=6Hz), 3.96(2H,s), 3.76(3H,s), 3.26(2H,t, J=6Hz),
2.20(3H,s)o
9) 5 - (4一ァセチルー 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1 , 4—ベンゾチアジン 一 6—ィル） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 4ーメ トキシカルボニル一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
[4— (2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォロ] ベンゾィル酢酸ェチル エステルの代わり に 8 ) で得た （ 4—ァセチルー 3 , 4—ジヒ ドロ— 2 H— 1 , 4—ベンゾチアジン一 6—カルボニル） 酢酸メチルエステルを用いて実施例 1― 6 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡褐色非晶性固体と して得た （収率 1 8 % ) o
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 13 ) S p p m :
8.97-8.74(lH,br.s), 8.51(2H,d, J=6Hz), 7.57-7.43(lH,br.s),
7.40-6.92(8H，m), 3.99(2H,br.t, J=6Hz), 3.53(3H,s), 3.26(2H,t, J=6Hz),
Figure imgf000083_0001
1 0) 2— （4一フルオロフヱニル） 一 5— （3， 4ージヒ ドロー 2 H— 1， 4—ベンゾチァジン一 6—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一 ル
9 ) で得た 5— ( 4—ァセチルー 3， 4ージヒ ドロ一 2 H— 1， 4一べンゾチ ァジン一 6—ィル） ー 2— （4—フルオロフェニル） 一 4—メ トキシカルボニル 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 1一 7) — （ a) と同様に加水分解、 脱炭酸反応を行い、 標記の化合物を褐色粉末と して得た （収 率 1 7 % )。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 13 ) S p p m :
10.38-10.21(lH,br.s), 8.42(2H,d, J=6Hz), 7.42(2H,dd, J=9Hz,5Hz),
7.22(2H,d,J=6Hz), 7.13-6.90(4H,m), 6.82(lH,d, J=2Hz),
6.62(lH,d,J=3Hz), 4.46-4.20(lH,br.s), 3.71-3.60(2H,m),
3.12-3.02(2H,m) 。
1 1 ) 2— (4—フルオロフェニル） 一 5— （3 , 4—ジヒ ドロー 1一ォキソ - 2 H - 1 , 4一べンゾチアジン一 6—ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
1 0) で得た 2— (4—フルオロフヱニル） 一 5— （3， 4—ジヒ ドロ一 2 H 一 1， 4—ベンゾチアジン一 6—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H— ピロ一ルを用いて実施例 1一 8 ) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を微 緑色粉末と して得た （収率 3 8 %)。
融点 ： 2 6 5— 2 6 7 °C
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 1 a ) 5 p p m ：
10.20-10.12(lH，br.s)， 8.40(2H,d, J=6Hz), 7.43(lH,d, J=8Hz),
7.41(2H，dd,J=9Hz，6Hz), 7.23(2H,d, J=6Hz), 7.09(2H,t, J=9Hz),
6.93(lH,dd，J=8Hz,2Hz), 6.84(lH,d, J=2Hz), 6.73(lH,s),
3.89(lH,dt,J=14Hz,2Hz), 3.51(lH,dt, J=14Hz,4Hz), 3.14-3.09(lH,m),
2.70(lH,dt,J=14Hz,4Hz), 2.21-2.09(lH,br.s)。
[実施例 4]
2— （ 4一フルオロフェニル） 一 5— ( 3 , 4—ジヒ ドロー 1， 1ージォキソ一 2 H - 1 , 4—ベンゾチアジン一 6—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 5— 1 7 6 )
実施例 3の化合物を用いて実施例 2と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物 を黄色粉末と して得た （収率 6 2 %)。
融点 ： 2 8 3— 2 8 6 °C
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z ,DMSO-d6) p p m：
11.87-11.71(lH,br.s), 8.41(2H,d,J=6Hz), 7.52(lH,d,J=8Hz),
7.46(2H,dd,J=9Hz,5Hz), 7.28(2H,t,J=9Hz), 7.21(2H,d, J=6Hz),
6.98-6.86(2H,m), 6.91(lH,d,J=3Hz), 3.81-3.69(2H，m), 3.44-3.32(2H,m) 。
[実施例 5]
2— (4—フルオロフェニル） 一 5— （3 , 4—ジヒ ドロ一 4ーメチルー 1一才 キソー 2 H— 1 , 4—べンゾチアジン一 6—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4ーィル ) — 1 H—ピロール （例示化合物番号 5— 3 7)
1 ) 3， 4ージヒ ドロー 4ーメチルー 2 H— 1， 4—ベンゾチアジン一 6—力 ルボン酸メチルエステル 実施例 3 — 5 ) で得た 3， 4 ージヒ ドロー 2 H— 1， 4 —ベンゾチアジン一 6 一力ルボン酸メチルエステル 3. 0 0 g ( 1 4. 3 4 mm o l ) に 8 8 %ギ酸 1 . 9 8 m l ( 4 3. 0 2 mm o 1 ) と 3 7 %ホルマリ ン 2. 1 5 g ( 2 8. 6 8 m m o 1 ) を加え、 7 0 °Cで 1時間撹拌した。 室温に冷却後飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液を加えてアルカリ性と し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮し、 残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフ ィ― (溶媒； へキサン ： 酢酸ェチル = 4 : 1 ) に付して標記の化合物 1 . 8 3 g を淡褐色粉末と して得た （収率 5 0 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z， C D C 1 3 ) S p p m
7.34-7.28(2H,m), 7.08(lH，d, J=8Hz), 3.88(3H，s), 3.59-3.53(2H,m)，
3.17- 3.09(2H,m), 3.00(3H,s) 。
2 ) 3 , 4 —ジヒ ドロ一 4 —メチル一 2 H— 1， 4一べンゾチアジン一 6 —力 ルボン酸
1 ) で得た 3， 4 ージヒ ドロー 4 —メチル一 2 H— 1， 4 一べンゾチアジン一 6一力ルボン酸メチルエステルを実施例 3 — 6 ) と同様に加水分解して標記の化 合物を白色粉末と して得た （収率 9 5 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , C D C 1 a ) S p p m :
7.41-7.34(2H,m), 7. ll(lH,d， J=8Hz), 3.61-3.54(2H,m),
3.18- 3.12(2H,m)， 3.01(3H,s) 。
3 ) ( 3 , 4 —ジヒ ドロー 4 —メチル一 2 H— 1， 4一べンゾチアジン一 6 — カルボニル） 酢酸メチルエステル
2 ) で得た 3， 4 —ジヒ ドロー 4 —メチルー 2 H— 1 , 4 —べンゾチアジン一 6—力ルボン酸を用いて実施例 1 — 5 ) と同様にベンゾィル化反応を行ない、 標 記の化合物を淡褐色油状物と して得た （収率 9 8 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z， C D C 1 a ) 5 p p m ：
7.27-7.07(3H,m), 3.95(2H,s), 3.74(3H,s), 3.61-3.54(2H,m),
3.18-3.09(2H,m), 3.01(3H,s) 。 4 ) 2 — （ 4 —フルオロフェニル） 一 5 — （ 3， 4 ージヒ ドロー 4 —メチル一 2 H— 1， 4 —ベンゾチアジン一 6 —ィル） 一 4 ーメ トキシカルボ二ルー 3 — (ピ リ ジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロ一ル
[ 4 — ( 2 —ァセ トキシェチルチオ） 一 3 —フルォロ] ベンゾィル酢酸ェチル エステルの代わり に 3 ) で得た （ 3， 4 ージヒ ドロー 4 —メチルー 2 H— 1， 4 —ベンゾチアジン一 6 -カルボニル） 酢酸メチルエステルを用いて実施例 1 ― 6 ) と同様に閉環反応を行ない、 標記の化合物を橙色粉末と して得た （収率 3 7 % ) o
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z， C D C 1 3 ) S p p m :
8.63- 8.50(lH,br.s), 8.51(2H,d，J=6Hz), 7.23-6.80(9H,m),
3.64- 3.56(2H,m), 3.57(3H，s), 3.17-3.08(2H,m), 3.01(3H,s)o
5 ) 2 — （ 4 —フルオロフェニル） 一 5 — （ 3 , 4 —ジヒ ドロー 4 ーメチルー 2 H - 1 , 4一べンゾチアジン一 6 —ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロール
4 ) で得た 2 — （ 4 一フルオロフヱニル） 一 5— （ 3， 4 ージヒ ドロ一 4 ーメ チルー 2 H— 1， 4 一べンゾチアジン一 6 —ィル） 一 4 ーメ トキシカルボ二ルー 3 — （ピリジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロ一ルを用いて実施例 1 — 7 — a ) と同 様に加水分解、 脱炭酸反応を行ない、 標記の化合物を黄色粉末と して得た （収率 1 5 % )。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z， C D C 1 3 ) $ p p m
8.57-8.45(lH,br.s), 8.45(2H,d, J=6Hz), 7.38(2H,dd, J=9Hz,5Hz),
7.24(2H,d,J=6Hz), 7.16-7.04(3H,m), 6.85-6.77(2H,m),
6.67(lH,d,J=3Hz), 3.66-3.57(2H,m), 3.15-3.07(2H,m), 3.04(3H,s)。
6 ) 2 — ( 4 —フルオロフェニル） 一 5 — ( 3， 4 —ジヒ ドロー 4 —メチルー 1 —ォキソ一 2 H— 1， 4 —ベンゾチアジン一 6 —ィル） 一 3 — (ピリ ジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロ一ル 5) で得た 2— (4—フルオロフェニル） 一 5— (3， 4—ジヒ ドロ一 4—メ チル一 2 H— 1 , 4—ベンゾチアジン一 6—ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） - 1 H—ピロールを用いて実施例 1一 8) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化 合物を淡黄色粉末と して得た （収率 5 7 %)。
融点 ： 2 3 8— 2 4 0 °C
核磁気共鳴スぺク トル （2 70MH z, C D C 13 ) <? P P m ：
10.99-10.84(lH,br.s), 8.44(2H,d, J=6Hz), 7.53(lH,d, J=8Hz),
7.46(2H,dd,J=9Hz,5Hz), 7.23(2H,d, J=6Hz), 7.16-7.03(4H,m)，
6.81(lH,d,J=3Hz), 4.22-4.06(lH,m), 3.47(lH,dt, J=13Hz,4Hz),
3.16-3.05(lH,m), 2.79(lH,dt, J=13Hz,4Hz) 。
[実施例 6]
2 - (4一フルオロフェニル） 一 5— (3 , 4—ジヒ ドロ一 4ーメチルー 1 , 1 —ジォキソ一 2 H— 1 , 4—べンゾチアジン一 6—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 5— 1 8 7)
実施例 5の化合物を用いて実施例 2と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物 を淡黄色粉末と して得た （収率 3 3 %)。
融点 ： 3 2 3— 3 2 5 °C
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 13 ) S p p m :
10.89-10.72(lH,br.s), 8.45(2H,d, J=6Hz), 7.76(lH,d, J=8Hz),
7.45(2H,dd,J=9Hz,5Hz), 7.22(2H,d,J=6Hz), 7.16(lH,dd,J=8Hz,2Hz),
7.09(2H,t,J=9Hz), 7.03(lH,d,J=2Hz), 6.82(lH,d,J=3Hz),
4.99-4.91(2H,m), 3.42-3.33(2H,m), 3.16(3H,s)0
[実施例 7]
5 - (4一ァセチルー 3 , 4—ジヒ ドロ一 1一ォキソ一 2 H— 1 , 4一べンゾチ アジンー 6—ィル） 一 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィ ル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 5— 4 4 )
1 ) 5— (4—ァセチルー 3， 4ージヒ ドロー 2 H— 1， 4—ベンゾチアジン 一 6 —ィル） 一 2 — （ 4 一フルオロフヱニル） 一 3 — （ピリ ジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロール
実施例 3 — 1 0 ) で得た 2 — ( 4 —フルオロフェニル） 一 5 — ( 3， 4 —ジヒ ドロ一 2 H— 1， 4 —ベンゾチアジン一 6 —ィル） 一 3 — (ピリ ジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 3 — 7 ) と同様にァセチル化反応を行ない、 標 記の化合物を淡褐色粉末と して得た （収率 8 8 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z， C D C 1 3 ) S p p m :
8.87-8.63(lH,br.s), 7.44-7.21(7H,m), 7.09(2H,t, J=9Hz),
6.71(lH,d,J=3Hz), 4.00(2H,br.t, J=6Hz), 3.25(2H,t, J=6Hz), 2.24(3H,s) 。
2 ) 5— ( 4 —ァセチルー 3， 4 ージヒ ドロー 1 一ォキソ一 2 H— 1 , 4 —ベ ンゾチアジン一 6 —ィル） 一 2 — （ 4 —フルオロフェニル） 一 3 — （ピリ ジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
1 ) で得た 5 — ( 4 —ァセチルー 3， 4ージヒ ドロー 2 H— 1， 4 —ベンゾチ アジンー 6 —ィル） 一 2 — （ 4 —フルオロフェニル） 一 3 — （ピリ ジン一 4 ーィ ル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 1 一 8 ) と同様に酸化反応を行ない、 標記 の化合物を淡黄色粉末と して得た （収率 7 0 %)。
融点 ： 2 5 1 — 2 5 3 C
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , C D C 1 3 ) δ ρ χ> m
11.35-11.13(lH,br.s), 8.45(2H,d, J=6Hz), 7.85-7.73(3H,m),
7.47(2H,dd,J=9Hz,5Hz), 7.21(2H,d,J=6Hz), 7.10(2H,t,J=9Hz),
6.88(lH,d,J=3Hz), 4.64-4.49(lH,m), 3.92-3.75(lH,m)，
3.96-3.81(lH,m), 3.22-3.09(lH,m), 2.35(3H,s)0
[実施例 8 ]
2 - ( 4 —フルオロフェニル） 一 5 — （ 1 ーォキソチォクロマン一 6 —ィル） 一 3 — (ピリ ジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 2 — 2 0 ) 1 ) 3 — ( 4 —ブロモフエ二ルチオ） プロピオン酸
水 1 0 0 m l 中に 3 —ブロモプロピオン酸 4 8. 5 0 g ( 3 1 7 mm o 1 ) を 加え、 室温で撹拌下、 炭酸ナ ト リ ウム 1 8. 5 0 g ( 1 7 5 mm 0 1 ) を少量ず つ添加し更に 3 0分間撹拌した。 次いで 4一ブロモベンゼンチオール 50. 0 0 g ( 2 6 4 mm 0 1 ) を加え、 カセイソーダ 1 2. 7 0 g ( 3 1 7 mm o 1 ) / 水 1 0 0 m 1の溶液を滴下し、 その後 1 0 0 °Cまで加温して 2時間撹拌した。 室 温に冷却後濃塩酸で p Hを 7と しジェチルエーテルで抽出した。 水層に更に濃塩 酸を加えて p Hを 3と し、 ジェチルエーテルで抽出後有機層を水洗、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥して減圧濃縮し標記の化合物 6 8. 4 5 gを白色粉末と して得 た （収率 9 9 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 13 ) S p p m :
11.50-10.20(lH,br.s), 7.43(2H,d, J=9Hz), 7.24(2H,d, J=9Hz),
3.15(2H,t,J=7Hz), 2.67(2H,t, J=7Hz)c
2 ) 6—ブロモ一 4ーォキソチォクロマン
1 ) で得た 3— （ 4—ブロモフエ二ルチオ） プロピオン酸 6 8. 4 5 g (2 6 2 mm 0 1 ) をジクロロメ タン 1 0 0 m 1 に懸濁し、 濃硫酸 1 3 5. 2 g ( 1. 3 1 m 0 1 ) を少しずつ加えた後、 6時間加熱還流した。 室温に冷却後、 水とジ ェチルエーテルを加えて分液して有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液および 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮によ り標記の化合物 5 4. 6 3 gを橙色粉末と して得た （収率 8 6 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 13 ) S p p m :
8.23(lH,d,J=2Hz), 7.48(lH,dd,J=9Hz,2Hz), 7.16(lH,d, J=9Hz),
3.25(lH,d,J=9Hz), 3.23(lH,d,J=7Hz), 2.99(lH,d, J=7Hz),
2.97(lH,d,J=8Hz)0
3 ) 6—ブロモー 4ーヒ ドロキシチォクロマン
2) で得た 6—プロモー 4—ォキソチォクロマン 2 0. 0 0 g (8 2. 3 mm o 1 ) をテトラヒ ドロフラン 1 00 m l に溶解、 氷冷撹拌下に水素化ホウ素ナ ト リウム 9 34 mg (2 4. 7 mm o 1 ) を少しずつ加えた。 同温度で 3 0分間撹 拌後メタノール 2 0m 1 を加え、 更に 3 0分間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加えて減圧濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液を加え酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 標 記の化合物 2 0. 1 6 gを微黄色粉末と して得た （収率； 定量的）。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0MH z， C D C 1 a ) <5 p p m ：
7.50(lH,d,J=2Hz), 7.27(lH,dd, J=8Hz,2Hz), 7.01(lH,d, J=8Hz),
4.77(lH,dd,J=8Hz,5Hz), 3.28(lH,ddd, J=8Hz,8Hz,3Hz),
2.90(lH,ddd,J=13Hz,6Hz,3Hz), 2.37-2.27(lH,m),
2.07(lH,ddd,J=llHz,9Hz,3Hz), 1.81-1.71(lH,br.s) 。
4 ) 6—ブロモー 3—チォクロメ ン
3 ) で得た 6—ブロモー 4—ヒ ドロキシチォクロマン 2 0. 0 0 g ( 8 1. 5 9 mm o 1 ) をベンゼン 2 0 0 m l に溶解、 p— トルエンスルホン酸 ' 1水和物 0. 8 0 gを加えて 1時間加熱還流した。 室温に冷却後飽和炭酸水素ナト リ ウム 水溶液を加えて分液し、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 濃縮して得られる残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィ一（溶媒；へキサン ： 酢酸ェチル = 5 0 : 1 ) に付して標記の化合物 9. 1 3 gを淡黄色粉末と して得 た （収率 4 9 % )
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0MH z， C D C 13 ) <5 p p m :
7.20(lH,dd,J=8Hz,2Hz), 7.17(lH,t, J=2Hz), 7.06(lH,d, J=8Hz),
6.41(lH,d,J=10Hz), 5.99(lH,dt,J=10Hz,5Hz), 3.45(2H,dd，J=6Hz,2Hz)。
5 ) 6—ブロモチォクロマン
4 ) で得た 6—ブロモ一 3—チォクロメ ン 7. 1 0 g ( 3 1. 2 6 mm 0 1 ) を酢酸ェチル 3 0 m 1 に溶解、 1 0 %パラジウム炭素 3 5 O m gを添加して水素 雰囲気下に室温で 2時間撹拌し濾過、 濾液を減圧濃縮して標記の化合物 7. 0 0 gを微褐色粉末と して得た （収率 9 8 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 1 a ) S p p m :
7.17-7.15(2H,m), 6.95(lH,d,J=8Hz), 3.03-2.99(2H,m),
2.78(2H,dd,J=6Hz,4Hz), 2.16-2.04(2H,m)。 6) チォクロマン一 6—力ルボン酸
5 ) で得た 6—プロモチォクロマン 7. 0 0 g ( 3 0. 5 5 mm 0 1 ) を無水 テ トラヒ ドロフラン 3 0 m l に溶解、 窒素雰囲気下に一 7 8 °Cに冷却し、 n—ブ チルリチウムのへキサン溶液 （ 1. 5 9 M) 2 0m l (3 1. 8 0 mmo l ) を 滴下した。 同温度で 1時間撹拌し、 反応混合物を細かく砕いたドライアイス中に 注加し、 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナト リ ウム 水溶液を加えジェチルェ一テルで抽出した。 水層に 2 0 %硫酸を加えて p Hを 2 と し、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃 縮し残渣を十分に水洗して標記の化合物 4. 8 0 gを淡褐色粉末と して得た （収 率 8 1 % ) o
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 13 ) 5 p p m：
7.79-7.76(2H,m)， 7.18(lH,d, J=9Hz), 3.12-3.08(2H,m),
2.70(2H,dd,J=6Hz,5Hz), 2.21-2.12(2H,m).
7) (チォクロマン一 6—カルボニル） 酢酸 p—ニ トロべンジルエステル (エノール型互変異性体との混合物）
4 - ( 2—ァセ トキシェチルチオ） — 3—フルォロ安息香酸の代わりに 6 ) で 得たチォクロマン一 6—力ルボン酸を、 マロン酸モノメチルエステルカリ ウム塩 の代わりにマロン酸モノ （ p—ニ トロベンジル） エステルマグネシウム塩を用い て実施例 1一 5) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を微褐色粉末と して得た (収率 ； 定量的）。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 13 ) 5 p p m：
12.33(0. lH,s), 8.20(2H,d,J=9Hz), 7.58-7.52(2H,m), 7.48(2H,d, J=9Hz), 7.15(lH,d,J=9Hz), 5.70(0.lH,s), 5.33(0.2H,s), 5.29(1.8H,s),
4.02(1.8H,s), 3.10-3.06(2H,m), 2.84(2H,dd,J=6Hz,5Hz),
2.18-2.09(2H,m) 。
8 ) 2— ( 4—フルオロフェニル） 一 4— ( p—二 トロべンジルォキシカルボ ニル） 一 3 — （ピリジン一 4 —ィル） 一 5 — （チォクロマン一 6—ィル） 一 1 H 一ピロール
[ 4 - ( 2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3 —フルォロ] ベンゾィル酢酸ェチル エステルの代わりに 7 ) で得た （チォクロ ン一 6—カルボニル） 酢酸 p—二 ト 口べンジルエステルを用いて実施例 1 — 6 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合 物を黄色粉末と して得た （収率 2 0 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , C D C 1 3 ) 5 P p m ：
8.67(2H,d,J=5Hz), 8.58-8.55(lH,br.s), 8.23(2H,d, J=9Hz),
7.41-7.36(5H,m), 7.30-7.24(3H,m), 7.17-7.09(3H,m), 5.26(2H,s),
3.24-3.20(2H,m), 2.96-2.91(2H,m), 2.34-2.22(2H,m) 。
9 ) 2 — （4 一フルオロフェニル） 一 3 — （ピリジン一 4 一ィル） 一 5— (チ ォクロマン一 6 —ィル） 一 1 H—ピロール
8 ) で得た 2 — （4 一フルオロフェニル） 一 4一 （p—二 トロべンジルォキシ カルボニル） 一 3— （ピリジン一 4 一ィル） 一 5— （チォクロマン一 6—ィル） 一 1 H—ピロール 2. 9 0 g ( 5. 1 3 mm 0 1 ) をテトラヒ ドロフラン 1 5 m
1 に溶解、 1 0 %パラジウム炭素 2 9 0 m gを加えて水素雰囲気下 5 0 で 2時 間撹拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を減圧濃縮してフリーカルボン酸体を得 た。 これをジエチレングリ コールジェチルエーテル 3 0 m 1 に溶解し、 2時間加 熱還流した後室温に冷却し水を加えた。 析出する沈でん物を濾集し十分に水洗し た後シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒； へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ：
1 ) に付して標記の化合物 1 . 1 0 gを微黄色粉末と して得た （収率 5 6 %)。 核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0 MH z， C D C 13 ) δ p p m ：
8.46(2H,d,J=6Hz), 7.38(2H,ddd, J=9Hz,5Hz,2Hz), 7.25-7.22(3H,m),
7.21(lH,d,J=2Hz), 7.13(lH,d,J=8Hz), 7.08(2H,t,J=8Hz),
6.67(lH,d,J=3Hz), 3.10-3.04(2H,m)， 2.87(2H,dd, J=7Hz,6Hz),
2.20-2.13(2H,m) 。
1 0 ) 2 - ( 4一フルオロフェニル） 一 5 — （ 1 ーォキソチォクロマン一 6 — ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
9 ) で得た 2— ( 4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 5 一 （チォクロマン一 6—ィル） 一 1 H—ピロ一ルを用いて実施例 1一 8 ) と同様 に酸化反応を行ない、 標記の化合物を微黄色粉末と して得た （収率 6 7%)。 融点 ： 2 54— 2 6 1 °C
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 1 a ) 5 p p m：
9.43(lH,br.s)， 8.47(2H,d, J=5Hz), 7.63(lH,d, J=8Hz),
7.48(lH,dd,J=9Hz,2Hz), 7.42(2H,ddd, J=9Hz,5Hz,2Hz), 7.39(lH,d, J=2Hz), 7.24(2H,d，J=5Hz), 7.10(2H,t， J=9Hz), 6.79(lH,d, J=3Hz),
3.18-2.80(4H,m), 2.54-2.47(lH,m), 2.09-2.01(lH,m) 。
[実施例 9]
5 - ( 1 , 1一ジォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 2— （4一フルオロフェニ ル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル (例示化合物番号 2 - 1 1 7)
実施例 8の化合物を用いて実施例 2 と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物 を微黄色粉末と して得た （収率 4 9 % ) o
融点 ： 3 04— 3 1 1 °C
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , DM S 0 - d6 ) S p p m :
11.23-11.15(lH,br.s), 8.45(2H，d, J=5Hz), 7.88(lH,d, J=8Hz),
7.77(lH,dd,J=8Hz,2Hz), 7.60(lH,d, J=2Hz), 7.50(2H,ddd, J=8Hz,5Hz,2Hz), 7.22(2H,d，J=6Hz), 7.09(2H,t, J=8Hz), 6.84(lH,d, J=3Hz)，
3.41-3.37(2H,m), 3.07(2H,dd, J=7Hz,6Hz), 2.58-2.51(2H,m) 。
[実施例 1 0]
2 - (4—フルオロフェニル） 一 5— （2 , 3—ジヒ ドロ一 1 , 1ージォキソべ ンゾ 「 b チォフェン一 5—ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ ール (例示化合物番号 1— 1 1 7)
1 ) 1， 1—ジォキソベンゾ [ b ] チォフェン一 5—力ルボン酸 ベンゾ [b] チォフェン一 5—力ルボン酸 2. 5 9 g ( 1 4. 5 mm 0 1 ) を 酢酸 6 0 m 1 に溶解、 室温で 3 0 %過酸化水素水溶液 9. 9 m l (8 7. 2 mm
0 1 ) を加え 1 2 0でまで加温した。 更に 1 2 0°Cで 1時間撹拌し、 室温に冷却 後氷水中に注加し、 炭酸カリ ウムで中和した。 次いで濃塩酸で p Hを 2と して酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を 1 0 %チォ硫酸ナ トリ ウム水溶液および水で順次洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し標記の化合物 2. 3 0 gを白色粉 末と して得た （収率 9 0 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z ,CD3OD) S p p m ：
8.20(lH,d,J=8Hz), 8.08(lH,s), 7.79(lH,d, J=8Hz), 7.49(lH,d, J=6Hz),
7.03(lH,d,J=7Hz)o
2 ) 2， 3—ジヒ ドロ一 1 , 1ージォキソベンゾ [ b ] チォフェン一 5—カル ボン酸
1 ) で得た 1， 1ージォキソベンゾ [ b ] チォフェン一 5—力ルボン酸 2. 3 0 g ( 1 2. 9 mm 0 1 ) をテ トラヒ ドロフラン 2 0 m l に溶解、 酢酸 2 m 1 と 1 0 %パラジウム炭素を加えて水素雰囲気下に 50°Cで 2時間撹拌した。 反応混 合物を濾過後濾液を減圧濃縮し、 残渣を少量のジェチルエーテルで洗浄して標記 の化合物 1. 5 3 gを白色粉末と して得た （収率 5 6 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D3 0D) <5 p p m：
8.12-8.10(2H,m), 7.78-7.75(lH,m), 3.60-3.29(4H,m) 。
3 ) ( 2 , 3—ジヒ ドロー 1 , 1—ジォキソベンゾ [ b ] チォフェン一 5—力 ルボニル） 酢酸メチルエステル
(エノ一ル型互変異性体との混合物）
4一 （ 2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォロ安息香酸の代わりに 2 ) で 得た 2 , 3—ジヒ ドロー 1， 1—ジォキソベンゾ [ b ] チォフェン一 5—カルボ ン酸を用いて実施例 1一 5 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 9 3 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 13 ) <5 p p m： 12.50(0.4H，s)， 8.02-7.78(3H,m), 5.74(0.4H,s), 4.04(1.2H,s),
3.83(1.2H,s), 3.76(1.8H,s), 3.56-3.43(4H,m) 。
4 ) 2— （4—フルオロフェニル） 一 5— （2， 3—ジヒ ドロー 1， 1ージォ キソベンゾ [ b ] チォフェン一 5—ィル） 一 4ーメ トキシカルボ二ルー 3— （ピ リ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
[4一 （2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォロ] ベンゾィル酢酸ェチル エステルの代わり に 3 ) で得た （ 2 , 3—ジヒ ドロー 1 , 1—ジォキソベンゾ [ b ] チォフェン一 5—カルボニル） 酢酸メチルエステルを用いて実施例 1— 6 ) と同 様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 2 2 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 13 ) 5 p p m ：
9.52(lH,br.s), 8.49(2H,d, J=4Hz), 7.68-7.51(3H,m)， 7.27-6.96(6H,m),
3.54-3.40(7H,m) 。
5) 2— （4—フルオロフェニル） 一 5— (2， 3—ジヒ ドロ一 1， 1ージォ キソベンゾ [ b ] チォフェン一 5—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H 一ピロール
4 ) で得た 2— (4—フルオロフェニル） 一 5— （2 , 3—ジヒ ドロー 1 , 1 —ジォキソベンゾ [ b ] チォフェン一 5—ィル） 一 4ーメ トキシカルボニル一 3 ― (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 1一 7— a ) と同様 に加水分解、 脱炭酸反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末と して得た （収率 9 6 % ) o
融点 ： 2 8 3— 2 8 7 °C
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 13 ) S p p m :
8.70-8.69(lH,m), 8.50-8.47(2H,m), 7.76(lH,d, J=8Hz), 7.62(lH,d， J=8Hz), 7.52(lH,s), 7.42-7.37(2H,m), 7.35-7.22(2H,m), 7. ll(2H,t, J=9Hz),
6.88(lH,d,J=3Hz), 3.60-3.40(4H,m) 。
[実施例 1 1 ] 2— （4一フルオロフェニル） 一 5— （2 , 3—ジヒ ドロ一 1一ォキソベンゾ「1)1 チォフェン一 5—ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示 化合物番号 1一 1 7 )
1 ) 5 - ( 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ] チォフェン一 5—ィル） 一 2— (4 一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
水素化リチウムアルミニウム 1. 4 7 g (3 8. 7 mm 0 1 ) を無水テ ト ラヒ ドロフラン 1 00m l に懸濁し、 実施例 1 0の化合物 1. 7 4 g ( 4. 3 mm o
1 ) を無水テ トラヒ ドロフラン 2 0 m l に溶解した溶液を滴下した。 滴下終了後 1 2時間加熱還流し、 室温に冷却後氷冷下に少量の水で水素化リチウムアルミ二 ゥムを分解、 エタノール 1 0 0 m l を加えて濾過した。 濾液を減圧濃縮して残渣 をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィ ー （溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) に付し、 標記の化合物 0. 3 2 gを白色粉末と して得た （収率 2 0 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 13 ) 5 P P m ：
8.85(lH,br.s), 8.41(2H,d, J=5Hz), 7.40-7.22(7H,m), 7.07(2H,t, J=9Hz),
6.67(lH,d,J=3Hz), 3.44-3.28(4H,m) 。
2) 2— （4一フルオロフェニル） 一 5— （2， 3—ジヒ ドロ一 1一ォキソベ ンゾ [ b ] チォフェン一 5—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ 一ル
1 ) で得た 5— ( 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ] チォフェン一 5—ィル） 一 2 一 （ 4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ルを 用いて実施例 1一 8) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を黄色粉末と し て得た （収率 5 1 % ) o
融点 ： 2 3 5— 2 4 0 °C
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , CD3 0D) ^ p p m ：
8.34(2H,d,J=6Hz), 7.92-7.82(3H,m), 7.49-7.44(2H，m)， 7.35-7.33(2H,m), 7.20-7.14(2H,m), 7.05(lH,s), 4.81(lH,br.s), 3.57-3.28(4H,m) 。
[実施例 1 2] 5— ( 1 , 4—ジォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 2— （4一フルオロフェニ ル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 3— 1 7)
1 ) 6—ブロモー 4—ォキソチォクロマン エチレンケタール
実施例 8— 2 ) で得た 6—プロモー 4ーォキソチォクロマン 1 0. 5 0 g (4 3. 1 8 mm 0 1 ) を無水テ トラヒ ドロフラン 1 0 0 m l に溶解、 氷冷下にェチ レンジォキシビス （ト リメチルシラン） 1 3. 4 g ( 64. 7 8 mm 0 1 ) と触 媒量のト リメチルシリルトリ フラー トを加え、 室温で 4時間撹拌した。 飽和炭酸 水素ナ ト リ ウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー（溶 媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル = 2 0 : 1 ) に付し標記の化合物 8. 5 5 gを赤色粉 末と して得た （収率 6 9 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z, C D C 13 ) S p p m :
7.63(lH，d,J=2Hz), 7.27(lH,dd, J=8Hz,2Hz), 6.98(lH,d， J=8Hz),
4.26-4.08(4H,m), 3.20-3.15(2H,m), 2.23-2.18(2H,m) 。
2) 6—カルボキシー 4ーォキソチォクロマン エチレンケタール
6—ブロモチォクロマンの代わりに 1 ) で得た 6—プロモー 4一ォキソチォク ロマン エチレンケタールを用いて実施例 8— 6 ) と同様に反応を行ない、 標記 の化合物を淡褐色粉末と して得た （収率 8 0 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 13 ) S p p m :
8.24(lH,d,J=2Hz), 7.86(lH,dd, J=8Hz,2Hz), 7.20(lH,d, J=8Hz),
4.29-4.20(2H,m), 4.19-4.10(2H,m), 3.26-3.22(2H,m), 2.28-2.23(2H,m)0
3 ) ( 4， 4一エチレンジォキシチォクロマン一 6—カルボニル） 酢酸べンジ ルエステル （エノ一ル型互変異性体との混合物）
4— (2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォロ安息香酸の代わりに 2 ) で 得た 6—カルボキシー 4ーォキソチォクロマン エチレンケタールを、 マロン酸 モノメチルエステルカリ ウム塩の代わりにマロン酸モノべンジルエステルマグネ £lo/s86fcvJL3d§66 OAV : 奪 ¾叵一り：
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6 ) 2— （4一フルオロフェニル） 一 5— （4ーォキソチォクロマン一 6—ィ ル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
5 ) で得た 4一べンジルォキシカルボ二ルー 5— ( 4， 4一エチレンジォキシ チォクロマン一 6—ィル） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル 2. 0 g (3. 4 5 mm 0 1 ) を 9 0 (v/v) % エタ ノール 5 0 m l に溶解、 水酸化力 リ ウム 1 9. 8 0 g ( 3 0 0 mm o 1 ) を 加えて 7 0時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加えて酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水洗後減圧濃縮し、 残渣をアセ ト ン 5 0 m 1 に溶解、 5 N塩酸水溶液 2 0 m 1 を加えて 5 0°Cで 2時間撹拌した。 室温に冷却後飽和炭酸 水素ナ ト リ ゥム水溶液を加えて p Hを 8と し、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィー （溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 2 ) に付し、 標記の化合物 2 8 0 m gを黄色粉末と して得た （収率 2 0 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 13 ) 5 p p m ：
8.66(lH,br.s), 8.47(2H,d, J=6Hz), 8.25(lH,d, J=2Hz),
7.63(lH,dd,J=8Hz,2Hz), 7.39(2H,dd, J=6Hz,3Hz), 7.23(2H,d, J=6Hz),
7.10(2H,t,J=8Hz), 6.79(lH,d,J=3Hz), 3.28(2H,dd, J=7Hz,6Hz),
3.00(2H,dd,J=7Hz,6Hz) 。
7) 5— （ 1 , 4一ジォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 2— （4—フルォロ フエニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
6) で得た 2— （4—フルオロフェニル） 一 5— （4—ォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 1一
8 ) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を黄色粉末と して得た （収率 7 9 % )
融点 ： 2 3 7— 2 4 0 °C
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， DM S 0 - d6 ) 5 p p m ： 11.54(lH,br.s), 8.57(lH,d, J=2Hz), 8.45(2H,d, J=6Hz),
8.10(lH,dd,J=8Hz,2Hz), 7.84(lH,d, J=8Hz), 7.47(2H,dd, J=9Hz,5Hz),
7.22(2H,d,J=6Hz), 7.09(2H,t, J=9Hz), 6.94(lH，d， J=3Hz),
3.65-3.57(lH,m)， 3.55-3.41(2H,m), 3.00-2.90(lH，m) 。
[実施例 1 3 ]
2 - ( 4 —フルオロフェニル） 一 5 — （4 ーヒ ドロキシー 1 ーォキソチォクロマ ンー 6 —ィル） 一 3 — （ピリ ジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロ一ル (例示化合物番 号 2 — 3 3 )
実施例 1 2の化合物を用いて実施例 8 — 3 ) と同様に還元反応を行ない、 標記 の化合物を淡黄色粉末と して得た （収率 8 9 %)。
融点 ： 2 4 3 — 2 4 8 °C
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , DM S 0 - d6 ) δ p p m
11.28(lH,br.s), 8.44(2H，d, J=6Hz), 8.12(lH,d, J=2Hz),
7.81(lH,dd,J=8Hz,2Hz), 7.72(lH,d, J=8Hz), 7.47(2H,dd, J=9Hz,5Hz),
7.23(2H，d,J=6Hz)， 7.09(2H,t， J=9Hz)， 6.88(lH,d, J=3Hz),
5.16(lH,br.d,J=7Hz), 4.81-4.75(lH,m), 3.34-3.17(2H,m),
3.15-3.09(2H,m) 。
[実施例 1 4 ]
5 - ( 4 , 4 —ジメチルー 1 ーォキソチォクロマン一 6 —ィル） 一 2 — （ 4 ーフ ルオロフェニル） 一 3 — (ピリジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物 番号 2 - 2 3 )
1 ) 4 一 （ 4 —ブロモフエ二ルチオ） 一 2 —メチル一 2 —ブテン
4 一ブロモベンゼンチオール 1 2. 6 9 g ( 6 7. 1 0 mm o 1 ) と 4 —ブロ モ一 2 —メチルー 2 —ブテン 1 0. 0 0 g ( 6 7. 1 0 mm 0 1 ) をメ タノール 1 2 0 m l に溶解、 氷冷下に水酸化ナ ト リ ウム 2. 6 8 g ( 6 7. 1 mm o 1 ) を水 8 0 m l に溶かした溶液を滴下し、 室温で一夜撹拌した。 水 3 0 0 m 1 を加 えてジクロロメ タ ンで抽出し、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減 圧濃縮した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィ ー （溶媒； へキサン） に 付し、 標記の化合物 1 5. 0 6 gを無色油状物と して得た （収率 8 7 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , C D C 1 a ) 5 p p m ：
7.38(2H,d,J=9Hz), 7.19(2H,d, J=9Hz), 5.31-5.24(lH,m),
3.51(2H,d,J=8Hz), 1.71(3H,s), 1.59(3H,s)0
2 ) 6 —ブロモー 4， 4 一ジメチルチオクロマン
1 ) で得た 4 一 （ 4 —ブロモフエ二ルチオ） 一 1 ーメチルー 2—ブテン 1 5. 0 6 g ( 5 8. 5 5 mm 0 1 ) を トルエン 3 6 m l に溶解、 ポリ リ ン酸 2 0. 0 0 gを加え 1 0 0でで一夜撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルと水を加えて激し く撹拌後分液し、 有機層を 1 Nカセイ ソ一ダ水溶液と水で順次洗诤、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィ ー (溶媒； へキサン） に付し、 標記の化合物 9. 5 5 gを白色粉末として得た （収 率 6 3 % ) 0
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z， C D C 1 3 ) 5 p p m ：
7.45(lH,d,J=2Hz), 7.13(lH,dd, J=8Hz,2Hz), 6.95(lH,d, J=8Hz),
3.04-2.99(2H,m), 1.95-1.91(2H,m)， 1.31(6H,s)。
3 ) 4， 4 一ジメチルチオクロマン一 6 —力ルボン酸
6 ーブロモチォクロマンの代わり に 2 ) で得た 6 —ブロモー 4， 4 —ジメチル チォクロマンを用いて実施例 8 — 6 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白 色粉末と して得た （収率 7 7 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z， C D C 1 a ) S p p m
8.10(lH,d,J=2Hz), 7.74(lH,dd, J=8Hz,2Hz), 7.17(lH,d, J=8Hz),
3.10-3.05(2H，m), 2.00-1.95(2H,m), 1.37(6H，s)。
4 ) ( 4， 4 —ジメチルチオクロマン一 6 —カルボニル） 酢酸 p—ニ トロベン ジルエステル
4 一 （ 2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3 —フルォロ安息香酸の代わり に 3 ) で 得た 4 , 4 一ジメチルチオクロマン一 6 —カルボン酸を、 マロン酸モノメチルェ ステルカ リ ウム塩の代わりにマロン酸モノ （ p—二ト ロベンジル） エステルマグ ネシゥム塩を用いて実施例 1 一 5 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄 色粉末と して得た （収率 9 7 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z， C D C 1 3 ) <5 p p m ：
8.19(2H,d,J=8Hz), 7.96(lH,d, J=2Hz), 7.53(lH,dd, J=8Hz,2Hz),
7.47(2H,d,J=8Hz), 7.16(lH,d, J=8Hz), 5.29(2H,s), 4.04(2H,s),
3.09-3.05(2H,m), 1.98-1.93(2H,m), 1.33(6H,s)。
5 ) 5 — （ 4， 4 —ジメチルチオクロマン一 6 —ィル） 一 2 — （ 4 —フルォロ フエニル） 一 4 一 （ p —二 トロべンジルォキシカルボニル） 一 3 — （ピリ ジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
[ 4 — ( 2 —ァセ トキシェチルチオ） 一 3 —フルォロ] ベンゾィル酢酸ェチル エステルの代わり に 4 ) で得た （ 4， 4 一ジメチルチオクロマン一 6 —カルボ二 ル） 酢酸 p—二トロべンジルエステルを用いて実施例 1 — 6 ) と同様に反応を行 ない、 標記の化合物を淡黄色粉末と して得た （収率 1 9 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z， C D C 1 3 ) δ V V m
8.80(lH,br.s), 8.47(2H,d, J=6Hz), 8.06(2H,d, J=8Hz), 7.58(lH,d, J=2Hz), 7.23(lH,dd,J=8Hz,2Hz), 7.22(2H,d, J=6Hz), 7.14(2H,dd, J=9Hz,5Hz),
7.14(lH,d,J=8Hz), 6.98(2H,t, J=9Hz), 6.92(2H,d, J=8Hz), 5.09(2H,s),
3.07-3.03(2H,m), 1.95-1.91(2H,m), 1.28(6H,s)。
6 ) 5 — ( 4， 4 一ジメチルチオクロマン一 6 —ィル） 一 2 — （ 4 —フルォロ フエニル） 一 3 — （ピリ ジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロール
2 — （ 4 一フルオロフェニル） 一 4 — ( p —二 ト ロべンジルォキシカルボニル） — 3 — (ピリ ジン一 4 一ィル） 一 5 — （チォクロマン一 6 —ィル） 一 1 H—ピロ —ルの代わり に 5 ) で得た 5 — （ 4， 4 一ジメチルチオクロマン一 6 —ィル） 一 2 — ( 4 —フルオロフェニル） 一 4 一 （ p—ニ トロべンジルォキシカルボニル） — 3 — （ピリジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロ一ルを用いて実施例 8 — 9 ) と同様 に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末と して得た （収率 7 0 %)。
核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 0 M H z , C D C 1 3 ) δ p p ：
8.47(lH,br.s), 8.45(2H,d, J=6Hz), 7.52(lH,d, J=2Hz),
7.39(2H,dd,J=9Hz，5Hz), 7.24(2H,d, J=6Hz), 7.22(lH,dd, J=8Hz,2Hz),
7.13(lH,d,J=8Hz), 7.09(2H,t, J=9Hz), 6.67(lH,d, J=3Hz),
3.09-3.05(2H,m)， 2.02-1.98(2H,m), 1.39(6H,s)。
7 ) 5 — （ 4， 4 —ジメチルー 1 ーォキソチォクロマン一 6 —ィル） 一 2 — （ 4 一フルオロフェニル） 一 3 — （ピリ ジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロール
6 ) で得た 5 — （ 4， 4 一ジメチルチオクロマン一 6 —ィル） 一 2 — ( 4 —フ ルオロフェニル） 一 3 — （ピリジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施 例 1 一 8 ) と同様に酸化反応を行ない、標記の化合物を淡黄色粉末と して得た（収 率 8 8 % ) o
融点 ： 2 4 8 — 2 5 0 °C
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 M H z , C D C 1 3 ) 5 p p m ：
9.70(lH,br.s), 8.47(2H,d, J=6Hz), 7.58(lH,d, J=8Hz), 7.56(lH,d, J=2Hz), 7.46(lH,dd,J=8Hz,2Hz), 7.43(2H,dd, J=9Hz,5Hz), 7.25(2H,d, J=6Hz),
7.10(2H,t,J=9Hz), 6.78(lH,d,J=3Hz), 3.09-2.94(2H,m)，
2.48-2.37(lH,m), 1.82-1.72(lH,m), 1.39(3H,s), 1.31(3H,s)。
[実施例 1 5 ]
5 — （4 , 4 一ジメチルー 1 —ジォキソチォクロマン— 6 —ィル） 一 2 — （ 4 —フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロ一ル (例示化 合物番号 2 - 1 2 0 )
実施例 1 4の化合物を用いて実施例 2 と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合 物を淡黄色粉末と して得た （収率 7 0 %)。
融点 ： 2 8 5 — 2 8 7 °C
核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 0 MH z ,CDCl3-DMSO-d6) ^ p p m ： 11.3(lH,br.s)， 8.44(2H,d, J=5Hz), 7.86(lH,d, J=8Hz), 7.81(lH,d, J=lHz), 7.73(lH,dd,J=8Hz,lHz), 7.47(2H,dd, J=9Hz,5Hz), 7.22(2H,d, J=5Hz),
7.10(2H,t,J=9Hz), 6.86(lH,d，J=2Hz)， 3.43-3.38(2H,m), 2.45-2.40(2H,m), 1.49(6H,s)0
[実施例 1 6]
2— （3 , 4—ジフルオロフェニル） 一 5— （ 1ーォキソチォクロマン一 6—ィ ル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 7 8 )
1 ) 2— （ t—ブチルジメチルシリ ルォキシ） 一 3，， 4 ' ージフルォロ一 2 一 （ピリ ジン一 4一ィル） ァセ ト フエノ ン
4一フルオロー （N—メ トキシ一 N—メチル） ベンズアミ ドの代わり に 3 , 4 ージフルオロー （ N—メ トキシー N—メチル） ベンズアミ ドを用いて実施例 1一 1 ) と同様に反応を行い、 標記の化合物を淡褐色油状物と して得た （収率 7 2 % ) 0 核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 1 a ) 5 p p m ：
8.61(2H,d,J=6Hz), 7.93-7.82(2H,m), 7.44(2H,d, J=6Hz),
7.18-7.09(lH,m), 5.59(lH，s), 0.92(9H，s), 0.13(6H's) 。
2 ) 2— （ 3， 4—ジフルオロフェニル） 一 4— (p—ニ トロべンジルォキシ カルボニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 5— （チォクロマン一 6—ィル） 一 1 H—ピロール
• 2 - ( tーブチルジメチルシリルォキシ） 一 4， 一フルオロー 2— （ピリ ジン — 4一ィル） ァセ ト フエノ ンの代わり に 1 ) で得た 2— （ t—プチルジメチルシ リルォキシ） 一 3，， 4， 一ジフルオロー 2— （ピリ ジン一 4一ィル） ァセ ト フ エノ ンを、 〔4一 （2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォロ〕 ベンゾィル酢 酸ェチルエステルの代わり に実施例 8— 7 ) で得た （チォクロマン一 6—カルボ ニル） 酢酸 p—二トロべンジルエステルを用いて実施例 1一 6 ) と同様に反応を 行ない、 標記の化合物を黄色非晶性固体と して得た （収率 1 6 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 13 ) S p p m :
8.88(lH,br.s), 8.55(2H,d, J=6Hz), 8. ll(2H,d,J=9Hz), 7.41-7.21(5H,m).
Figure imgf000105_0001
HOΗ (Η) Ϊ) s9rs 6T6ss寸ΐs..-.
，，t寸Λ 4 Λ口 Λ口 ,,-Η· , 実施例 1 6の化合物を用いて実施例 2と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合 物を淡黄色粉末と して得た （収率 5 6 %)。
融点 ： 2 9 3— 2 9 4 °C
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 13 ) p p m :
11.2(lH,br.s), 8.48(2H,d, J=6Hz), 7.90(lH,d, J=8Hz),
7.77(lH，dd，J=8Hz，lHz)， 7.60(lH,d,J=lHz), 7.40-7.33(lH,m),
7.23(2H,d,J=6Hz), 7.18-7.13(2H,m), 6.81(lH,d,J=3Hz), 3.42-3.37(2H,m), 3.10-3.05(2H,m)， 2.56-2.51(2H,m)
[実施例 1 8 ]
2 - (3 , 4—ジフルオロフェニル） 一 5— ( 2 , 3—ジヒ ドロー 1一ォキソベ ンゾ 「 b 1 チォフェン一 5—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ ： (例示化合物番号 1一 8 0)
1 ) 5—ブロモ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ] チォフェン
2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ] チォフェン 4. 04 g (3 0. 1 mm o 1 ) を ジクロロメ タ ン 4 0 m 1 に溶解、 鉄粉 0. 1 1 gを加えて氷冷撹拌下臭素 1. 5 m l (2 9. 8 mm 0 1 ) を滴下した。 同温度で 3 0分間撹拌し、 飽和炭酸水素 ナ ト リ ウム水溶液を加えて分液した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後減圧濃縮し、 残渣をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィ ー （溶媒；へキサン） に付して標記の化合物 3. 2 8 gを黄色油状物と して得た （収率 5 1 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z, C D C 13 ) S p p m :
7.29-7.20(2H,m), 7.05(lH,d, J=8Hz), 3.36-3.26(4H,m)。
2 ) 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ] チォフェン一 5—カルボン酸
6—ブロモチォクロマンの代わり に 1 ) で得た 5—ブロモー 2， 3—ジヒ ドロ ベンゾ [b] チオフヱンを用いて実施例 8— 6 ) と同様に反応を行ない、 標記の 化合物を白色粉末と して得た （収率 7 0 %)。
核磁気共鳴スペク トル （ 2 7 0 MH z ,CD3OD) S p pm :
7.81(lH,s), 7.77(lH,d,J=8Hz), 7.23(lH,d, J=8Hz), 3.39-3.31(4H,m) 。 3 ) ( 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ] チォフェン一 5—カルボニル） 酢酸メチ ルエステル （エノール型互変異性体との混合物）
4 - (2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォロ安息香酸の代わりに 2 ) で 得た 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [b] チオフヱンー 5—力ルボン酸を用いて実施例 1一 5) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を赤色油状物と して得た （収率 7 6 % ) o
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 13 ) <5 p p m ：
12.50(0.1H,s), 7.76(lH,s), 7.69(lH,d, J=8Hz), 7.28(lH,d, J=8Hz),
5.61(0.lH,s), 3.95(1.8H,s)， 3.79-3.75(3H,m), 3.43-3.35(4H，m)。
4 ) 2— （ 3， 4ージフルオロフェニル） 一 5— ( 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ] チォフェン一 5—ィル） 一 4—メ トキシカルボ二ルー 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
〔4一 （2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォロ〕 ベンゾィル酢酸ェチル エステルの代わり に 3 ) で得た （ 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ] チォフェン一 5 一力ルボニル） 酢酸メチルエステルを、 2— （ tーブチルジメチルシリルォキシ） 一 4， 一フルオロー 2— (ピリ ジン一 4—ィル） ァセ ト フエノ ンの代わり に実施 例 1 6— 1 ) で得た 2— （ t一プチルジメチルシリ ルォキシ） 一 3，， 4， 一ジ フルォロ一 2— （ピリ ジン一 4一ィル） ァセ ト フエノ ンを用いて実施例 1一 6 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を黄色粉末と して得た （収率 2 1 %)。 核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 13 ) p p m：
9.19(lH,s), 8.49(2H,m), 7.70-6.88(8H,m), 3.53-3.35(7H,m)0
5 ) 2— ( 3 , 4ージフルオロフェニル） 一 5— （ 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ] チォフェン一 5—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
4 ) で得た 2— （3， 4ージフルオロフェニル） 一 5— （2， 3—ジヒ ドロべ ンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） 一 4—メ トキシカルボニルー 3— （ピリ ジン 一 4一ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 1一 7— a ) と同様に加水分解、 脱炭酸反応を行ない、 標記の化合物を黄色粉末と して得た （収率 6 1 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 13 ) 5 p p m ：
8.66-8.49(3H,m), 7.54-7.13(8H,m), 6.66(lH,m), 3.75-3.36(4H,m) 。
6 ) 2— （3， 4ージフルオロフェニル） 一 5— （2， 3—ジヒ ドロー 1—ォ キソベンゾ [ b ] チォフェン一 5—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H 一ピロ一ル
5 ) で得た 2— （3， 4ージフルオロフェニル） 一 5— （2 , 3—ジヒ ドロべ ンゾ [ b ] チォフェン一 5—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ ールを用いて実施例 1一 8 ) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を黄色粉 末と して得た （収率 3 0 %)。
融点 ： 1 5 2— 1 5 5 °C
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z ,CD3OD) ί p p m：
8.39-8.36(2H,m), 7.99-7.81(3H,m), 7.47-7.21(5H,m), 7.03(lH,s),
4.58(lH,s), 3.91-3.83(lH,m), 3.58-3.30(3H,m)o
[実施例 1 9]
5— （ 1ーォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 2 ― (3 , 4 , 5— ト リ フルオロフェニル） 一 1 H—ピロ一ル (例示化合物番号 2 - 8 7)
1 ) 2— （ tーブチルジメチルシリ ルォキシ） 一 2— （ピリ ジン一 4一ィル） - 3 ' , 4 ' ， 5 ' — ト リ フルォロアセ ト フエノ ン
4一フルオロー （N—メ トキシー N—メチル） ベンズア ミ ドの代わり に （N— メ トキシー N—メチル） 一 3， 4， 5— ト リ フルォロベンズアミ ドを用いて実施 例 1一 1 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を橙色油状物と して得た （収率 9 8 % ) o
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 13 ) <5 p p m：
8.62(2H,d,J=6Hz), 7.73(2H,t, J=6Hz), 7.40(2H,d, J=6Hz), 5.58(lH,s),
1.92(9H,s), 0.11(6H,s)o 2 ) 4— （ p—二ト ロべンジルォキシカルボニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィ ル） 一 5— (チォクロマン一 6—ィル） 一 2— （3， 4， 5— ト リ フルオロフェ ニル） 一 1 H—ピロ一ル
2— （ t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 4 ' 一フルオロー 2— （ピリ ジン 一 4—ィル） ァセ ト フエノ ンの代わり に 1 ) で得た 2— ( t—プチルジメチルシ リルォキシ） 一 2— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 3 ' , 4 ' ， 5 ' — ト リ フルォロ ァセ トフヱノ ンを用いて実施例 8— 8) と同様に閉環反応を行ない、 標記の化合 物を黄色非晶性固体と して得た （収率 1 4 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 13 ) S p pm :
9.13(lH,br.s), 8.74(2H,d, J=6Hz), 8.30(2H,d, J=9Hz), 7.48-7.41(4H,m),
7.33(lH,d,J=8Hz), 7.19(2H,d, J=9Hz), 6.98(2H,t, J=6Hz), 5.29(2H,s),
3.31-3.19(2H,m), 3.02-2.92(2H,m), 2.38-2.26(2H,m)0
3) 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 5— （チォクロマン一 6—ィル） ー 2— （3， 4， 5— ト リ フルオロフェニル） 一 1 H—ピロール
2— （4一フルオロフェニル） 一 4一 （p—ニ トロべンジルォキシカルボニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 5— （チォクロマン一 6—ィル） 一 1 H—ピロ —ルの代わりに 2 ) で得た 4— ( p—ニ ト ロべンジルォキシカルボニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 5— （チォクロマン一 6—ィル） 一 2— （3， 4， 5 一 ト リ フルオロフェニル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 8— 9 ) と同様に反 応を行ない、 標記の化合物を褐色粉末と して得た （収率 8 1 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 1 a ) 5 p p m：
8.65(lH,br.s), 8.52(2H，d， J=6Hz), 7.26(2H,d, J=6Hz), 7.30-7.22(4H,m),
7.15(lH,d,J=8Hz), 7.00(2H,t, J=6Hz), 6.65(lH,d, J=3Hz), 3.19-3.00(2H,m), 2.91-2.80(2H,m), 2.20-2. ll(2H,m)。
4) 5 - ( 1ーォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 2— (3， 4 , 5—ト リ フルオロフェニル） 一 1 H—ピロ—ル
Figure imgf000110_0001
^ 1 ) 3— （4—ブロモフエ二ルチオ） 一 2 , 2—ジメチルプロピオン酸
3一ブロモプロピオン酸の代わり に 3—クロロー 2， 2—ジメチルプロピオン 酸を用いて実施例 8— 1 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を無色油状物と して得た （収率 7 2 % ) o
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 13 ) ^ P P m ：
7.37(2H,d,J=9Hz), 7.25(2H,d, J=9Hz), 3.16(2H,s), 1.31(6H,s)。
2 ) 6—プロモー 3 , 3—ジメチルー 4—ォキソチォクロマン
3— (4—ブロモフエ二ルチオ） プロピオン酸の代わり に 1 ) で得た 3— （4 —プロモフエ二ルチオ） 一 2 , 2—ジメチルプロピオン酸を用いて実施例 8— 2 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を無色油状物と して得た （収率 9 3 %)。 核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 13 ) ^ p p m ：
8.21(lH,m), 7.47-7.40(lH,m), 7. ll(lH,d,J=9Hz), 3.08(2H,s), 1.32(6H,s)0
3) 6—ブロモー 3， 3—ジメチルー 4ーヒ ドロキシチォクロマン
6—ブロモー 4ーォキソチォクロマンの代わりに 2 ) で得た 6—ブロモ一 3， 3—ジメチルー 4ーォキソチォクロマンを用いて実施例 8— 3 ) と同様に反応を 行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 9 3 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C L 3 ) 5 p p m：
7.44(lH,m), 7.28-7.26(lH,m), 7.01(lH,d, J=9Hz), 4.14(lH,s)，
3.22-2.52(2H,m), 1.18(3H,s), 0.99(3H，s)。
4) 6—ブロモー 3， 3—ジメチルチオクロマン
3 ) で得た 6—ブロモー 3 , 3—ジメチルー 4ーヒ ドロキシチォクロマン 0. 5 5 g ( 2 mm 0 1 ) をジクロロメ タン 2 0 m l に溶解し、 ト リェチルシラン 3. 2 m l ( 2 0 mm 0 1 ) のジクロロメ タン溶液 1 0 m 1 を加えた。 室温で撹拌下 ト リ フルォロ酢酸 3. 1 m l ( 4 0 mm 0 1 ) を滴下して室温で 3 0分間撹拌し、 氷水中に注加後飽和炭酸水素ナ トリ ゥム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮し、 標記の化合物 0. 5 1 gを無色油状物と して得た （収率 ； 定量的）。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 13 ) 5 p p m ：
7.24-7.13(2H,m), 6.97(lH,d,J=8Hz), 2.73(2H,s), 2.52(2H,s),
1.09(6H,s)。
5 ) 3 , 3—ジメチルチオクロマン一 6—カルボン酸
6—ブロモチォクロマンの代わり に 4 ) で得た 6—ブロモー 3 , 3—ジメチル チォクロマンを用いて実施例 8— 6 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白 色粉末と して得た （収率 5 5 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 70MH z， C D C 13 ) 5 P P m ：
7.78-7.73(2H,m), 7.18(lH,d, J=8Hz), 2.80(2H,s), 2.63(2H,s),
Figure imgf000112_0001
6 ) ( 3， 3—ジメチルチオクロマン一 6—カルボニル） 酢酸メチルエステル 4 - (2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォロ安息香酸の代わり に 5 ) で 得た 3， 3—ジメチルチオクロマン— 6—力ルボン酸を用いて実施例 1— 5 ) と 同様に反応を行ない、 標記の化合物を橙色油状物と して得た （収率 9 3 %)。 核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 13 ) 5 P P m ：
7.81-7.58(2H,m), 7.46-7.17(lH,m), 3.94(2H,s), 3.79-3.75(3H,m),
2.80(2H,s), 2.62(2H,s), l.ll(6H,s)。
7) 5— （3， 3—ジメチルチオクロマン一 6—ィル） 一 2— (4—フルォロ フエニル） 一 4ーメ トキシカルボニル一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピ ロール
[4一 （2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォロ] ベンゾィル酢酸メチル エステルの代わり に 6 ) で得た （3， 3—ジメチルチオクロマン一 6—カルボ二 ル） 酢酸メチルエステルを用いて実施例 1一 6 ) と同様に閉環反応を行ない、 標 記の化合物を黄色非晶性固体と して得た （収率 1 8 %)。
核磁気共鳴スペク トル （2 7 0MH z , C D C 13 ) <J P P m ：
Figure imgf000113_0001
ロマ トグラフィ一 （溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 2 ) によ り 白色粉末と し て単離した （収率 3 6 %)。
融点 ： 2 3 0 - 2 3 7 °C (分解）
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , C D C 1 3 ) δ ν Ώ m
9.09(lH,br.s), 8.46(2H,d, J=5Hz), 7.87(lH,d, J=8Hz), 7.60-7.56(lH,m),
7.43-7.38(3H,m)， 7.23(2H,d,J=6Hz), 7.10(2H,t,J=9Hz), 6.85(lH,d, J=3Hz), 3.20(2H,s), 2.87(2H,s), 1.24(6H,s)0
[実施例 2 3 ]
2 - ( 3 —フルオロフェニル） 一 5 — （ 1 ーォキソチォクロマン一 6 —ィル） 一 3— （ピリジン一 4 一ィル） 一 】 H—ピロール (例示化合物番号 2 — 4 2 ) 1 ) 2 — （ t ーブチルジメチルシリルォキシ） 一 3 ' —フルオロー 2 — (ピリ ジン一 4 一ィル） ァセ トフエノ ン
4 —フルオロー （N—メ トキシー N—メチル） ベンズアミ ドの代わり に 3 —フ ルオロー （N—メ トキシー N—メチル） ベンズアミ ドを用いて実施例 1 一 1 ) と 同様に反応を行ない、 標記の化合物を橙色油状物と して得た （収率 9 8 %)。 核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z， C D C 1 3 ) S p p m :
8.58(2H,d,J=6Hz), 7.80-7.75(lH,m), 7.72-7.65(lH,m), 7.44(lH,d, J=6Hz), 7.38-7.29(lH,m), 7.24-7.16(lH,m), 5.62(lH，s), 0.88(9H,s), 0.10(6H,s)o
2 ) 2 — （ 3 —フルオロフヱニル） ー 4一 （p—ニ ト ロべンジルォキシカルボ ニル） 一 3 — （ピリ ジン一 4 一ィル） 一 5 — (チォクロマン一 6 —ィル） 一 1 H —ピロ一ル
2 — ( t —ブチルジメチルシリルォキシ） 一 4 ' —フルオロー 2 — (ピリ ジン — 4 —ィル） ァセ ト フエノ ンの代わり に 1 ) で得た 2 — （ t —ブチルジメチルシ リルォキシ） 一 3 ' —フルオロー 2 — (ピリ ジン一 4 一ィル） ァセ ト フエノ ンを 用いて実施例 8 — 8 ) と同様に閉環反応を行ない、 標記の化合物を黄色粉末と し て得た （収率 2 2 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z， C D C 1 3 ) ^ P P m ：
Figure imgf000115_0001
曰
HfpH) ΐ H H)TH)O09Ss6(I9S869SrH ZS¾-*-... " )H/SSS66 s 9.. ~ 2.17-1.99(lH，m)。
[実施例 24 ]
5 - ( 1 , 1一ジォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 2— （3—フルオロフェニ ル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 1 3 9)
実施例 2 3— 3) の化合物と、 これに対して 2当量の 7 0 %m—クロ口過安息 香酸を用いて実施例 1一 8 ) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色 粉末と して得た （収率 2 7 %)。
融点 ： 2 74 °C (分解）
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C DC 13 — DMS O— d 6 ) § p p m：
11.20(lH,br.s), 8.47(2H,d, J=6Hz), 7.88(lH,d, J=8Hz), 7.78(lH,d， J=8Hz), 7.62(lH,br.s), 7.38-7.29(lH,m), 7.26-7.20(2H,m), 7.26(2H,d, J=6Hz),
7.08-6.99(lH,m), 6.82(lH,d, J=3Hz), 3.44-3.30(2H,m), 3. ll-3.01(2H,m), 2.63-2.48(2H,m)0
[実施例 2 5 ]
2— （3—クロ口フエニル） 一 5— （ 1—ォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 3 - (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 5 7) 1 ) 2— （ t一プチルジメチルシリ ルォキシ） 一 3 ' —クロ口一 2— （ピリ ジ ン一 4一ィル） ァセ ト フエノ ン
4一フルオロー （N—メ トキシー N—メチル） ベンズアミ ドの代わりに 3—ク ロロ一 （N—メ トキシー N—メチル） ベンズアミ ドを用いて実施例 1— 1 ) と同 様に反応を行ない、 標記の化合物を橙色油状物として得た （収率 8 4 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 13 ) ^ p p m ：
8.60(2H,d,J=6Hz), 7.98(lH,d, J=2Hz)， 7.86(lH,d, J=8Hz),
7.43(2H,d,J=6Hz), 7.33-7.21(2H,m), 5.61(lH，s)， 0.90(9H,s)， 0.11(6H,s)。 卜 si OAV： 齄 4¾)i^^9^^ヽΛκαίへττΛ· -ι--.,
Figure imgf000117_0001
5) 2— （3—クロ口フエニル） 一 5— （ 1ーォキソチォクロマン一 6—ィル） — 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
4 ) で得た 2— （ 3—クロロフヱニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 5— (チォクロマン一 6—ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 1— 8 ) と同様に 酸化反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末と して得た （収率 74 %)。
融点 ： 2 6 0— 2 6 3 °C
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 1 a ) 5 p P m：
10.40(lH,br.s), 8.59(2H,d, J=6Hz), 7.82-7.57(3H,m), 7.48(lH，br.s),
7.43-7.17(5H,m), 6.84(lH,d, J=3Hz), 3.32-2.83(4H,m), 2.68-2.45(lH,m), 2.20-2.02(lH,m)o
[実施例 2 6 ]
2— (3—クロ口フエニル） 一 5— （ 1 , 1—ジォキソチォクロマン一 6—ィル） — 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 1 54 ) 実施例 2 5— 4) の化合物と、 これに対して 2当量の 7 0 %m—クロ口過安息 香酸を用いて実施例 1— 8 ) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色 粉末と して得た （収率 4 0 %)。
融点 ： 2 7 1— 2 7 3 °C
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C DC 13 — DMS O— d 6 ) § p D m：
11.30(lH,br.s), 7.93(lH,d, J=8Hz), 7.82(lH,d, J=8Hz), 7.68(lH，br.s),
7.61(lH,br.s), 7.39-7.21(5H,m), 6.88(lH,d, J=3Hz), 3.50-3.31(2H,m),
3.19-2.98(2H,m), 2.68-2.44(2H,m)0
[実施例 2 7]
2 - (4一フルオロフェニル） 一 5— （2—メチルー 1ーォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2 - 2 1 ) 1 ) 3— （ 4—ブロモフエ二ルチオ） ブタン酸
3 —ブロモプロピオン酸の代わり に 3 —クロロブタ ン酸を用いて実施例 8 —
1 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を無色油状物と して得た （収率 6 7 %)。 核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z， C D C 13 ) 5 p p m ：
7.44(2H,d,J=9Hz), 7.31(2H,d, J=9Hz), 3.65-3.44(lH,m), 2.70-2.44(2H,m), 1.36(3H,d,J=7Hz)0
2 ) 6—ブロモー 2—メチル一 4 ーォキソチォクロマン
3— ( 4—ブロモフエ二ルチオ） プロピオン酸の代わり に 1 ) で得た 3— （ 4 —プロモフエ二ルチオ） ブタン酸を用いて実施例 8— 2 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を紫色油状物と して得た （収率 6 096)。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0MH z , C D C 1 a ) <J p p m ：
8.21(lH,m), 7.50-7.47(lH,m), 7.14(lH,d, J=8Hz), 3.66-3.60(lH，m),
3.06-2.70(2H,m), 1.44(3H,d, J=7Hz)0
3 ) 6—ブロモー 2—メチルー 4 —ヒ ドロキシチォクロマン
6—ブロモー 4—ォキソチォクロマンの代わりに 2 ) で得た 6—プロモー 2— メチルー 4ーォキソチォクロマンを用いて実施例 8— 3 )と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 9 2 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0MH z , C D C 13 ) 5 p p m ：
7.73(lH,m), 7.25-7.21(lH,m), 6.94(lH,d, J=9Hz), 4.80-4.75(lH，m)，
3.54-3.36(lH,m), 2.47-2.43(lH,m), 1.86-1.73(lH,m), 1.37(3H,d, J=7Hz)。
4 ) 6—ブロモー 2—メチルチオクロマン
6—ブロモー 3 , 3—ジメチルー 4 —ヒ ドロキシチォクロマンの代わりに 3 ) で得た 6—プロモー 2—メチルー 4—ヒ ドロキシチォクロマンを用いて実施例 2 1 - ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を黄色粉末と して得た （収率 7 4 % ) o
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0MH z， C D C 13 ) 5 p p m ： 7.18-7.15(2H,m), 6.93(lH,d, J=8Hz), 3.43-3.31(lH，m), 2.85-2.81(2H,m), 2.22-2.12(lH,m), 1.79-1.61(lH,m)， 1.36(3H，d, J=7Hz)。
5) 2—メチルチオクロマン一 6—カルボン酸
6—プロモチォクロマンの代わり に 4 ) で得た 6—プロモー 2—メチルチオク ロマンを用いて実施例 8— 6 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末 と して得た （収率 9 1 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 13 ) ^ p p m ：
7.77-7.75(2H,m), 7.14(lH,d, J=8Hz), 3.78-3.75(2H,m), 3.47-3.42(3H，m), 2.96-2.87(2H,m), 1.40(3H,d， J=7Hz)。
6) ( 2—メチルチオクロマン一 6—カルボニル） 酢酸メチルエステル
4一 （ 2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォロ安息香酸の代わり に 5 ) で 得た 2—メチルチオクロマン一 6—力ルボン酸を用いて実施例 1一 5) と同様に 反応を行ない、 標記の化合物を橙色油状物と して得た （収率 8 0 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 13 ) S p p m :
7.89-7.64(2H,m), 7.32-7.21(lH,m), 3.99(2H，s), 3.85-3.80(3H,m),
3.66-3.50(lH,m), 3.05-2.88(2H,m), 2.30-1.73(2H,m), 1.45(3H,d, J=7Hz)D
7) 2— （4一フルオロフェニル） 一 5— (2—メチルチオクロマン一 6—ィ ル） — 4ーメ トキシカルボ二ルー 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
[4— ( 2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォロ] ベンゾィル酢酸メチル エステルの代わり に 6 ) で得た （ 2—メチルチオクロマン一 6—カルボニル） 酢 酸メチルエステルを用いて実施例 1一 6 ) と同様に閉環反応を行ない、 標記の化 合物を黄色粉末と して得た （収率 2 3 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , C D C 1 a ) 5 p p m：
9.77(lH,br.s), 8.62(2H,d, J=5Hz), 7.91-7.22(7H,m), 7.16(2H,t, J=9Hz),
3.76(3H,s), 3.67-3.61(lH,m), 3.16-3.08(2H，m), 2.45-1.92(2H,m),
1.60(3H,d,J=7Hz)o 8 ) 2— （ 4一フルオロフェニル） 一 5— （ 2—メチルチオクロマン一 6—ィ ル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
7 ) で得た 2— （ 4一フルオロフェニル） 一 5— （ 2—メチルチオクロマン一 6—ィル） 一 4 ーメ トキシカルボ二ルー 3 — (ピリ ジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピ ロールを用いて実施例 1 — 7— （ a ) と同様に加水分解、 脱炭酸反応を行ない、 標記の化合物を黄色粉末と して得た （収率 2 4 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0MH z , C D C 13 ) <5 p p m ：
8.58-8.46(3H,m), 7.65-7.01(9H,m), 6.68(lH,m), 3.49-3.43(lH,m),
2.92(2H,m), 2.25-1.68(2H,m), 1.40(3H,d, J=7Hz)0
9 ) 2— （4一フルオロフヱニル） 一 5— （ 2—メチルー 1 ーォキソチォクロ マン一 6—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
8 ) で得た 2— ( 4—フルオロフェニル） 一 5— （ 2—メチルチオクロマン一 6—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 1 — 8 ) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 8 3 % )。
融点 ： 2 3 8— 2 4 3 °C
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z， C D C 1 a ) S p p m :
11.00(0.4H,br.s), 10.51(0.6H，br.s), 8.43(2H,m), 7.54-7.24(7H,m),
7.07(2H,t,J=9Hz), 6.75(lH,m), 2.97-1.76(5H,m), 1.29(1.8H,d,J=7Hz),
1.21(1.2H'd,J=7Hz)。
[実施例 2 8 ]
2 - ( 4一フルオロフェニル） 一 5— （ 1 , 1 ージォキソー 2—メチルチオクロ マン一 6—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物 番号 2— 1 1 8 )
実施例 2 7— 8 ) の化合物と、 これに対して 2当量の 7 0 %m—クロ口過安息 香酸を用いて実施例 1 一 8 ) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉 末と して得た （収率 5 7 %)。
融点 ： > 2 9 0
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , DM S 0 - d 6 ) <J p p m ：
11.90(lH,br.s), 8.43(2H,d, J=5Hz), 7.90-7.80(3H,m), 7.52-7.46(2H,m),
7.34-7.24(4H,m), 7.15(lH,d, J=2Hz), 3.57-3.03(3H，m), 2.29-2.17(2H,m), 1.35(3H,d,J=7Hz)。
[実施例 2 9 ]
2 - ( 4一フルオロフェニル） 一 5— （ 1 一ォキソホモチォク口—マンー 7—ィ l — 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル (例示化合物番号 6— 2 )
1 ) 7—ブロモホモチォクロマン
ホモチォクロマン （公知化合物） 0. 1 6 g ( 1 mm 0 1 ) と鉄粉 2. 5 m g の混合物に氷冷撹拌下臭素 5 2 1 ( 1 mm 0 1 ) を滴下し、 同温度で更に 4時 間撹拌した。 室温で一夜放置し、 飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液を加えてジェチ ルェ一テルで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃 縮し、 標記の化合物 0. 2 0 gを淡黄色粉末と して得た （収率 ； 定量的）。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , C D C 13 ) <J p p m ：
7.39-7.36(2H,m), 7.22-7.19(lH,m), 2.99-2.95(2H,m), 2.73-2.69(2H,m),
2.17-2.06(2H,m), 1.90-1.69(2H，m)。
2 ) ホモチォクロマン一 7—力ルボン酸
6—ブロモチォクロマンの代わり に 1 ) で得た 7—ブロモホモチォクロマンを 用いて実施例 8— 6 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得 た （収率 5 1 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0MH z， C D C 13 ) 5 P p m ：
7.93(lH,m), 7.84-7.81(lH,m), 7.60(lH,d, J=8Hz), 3.09-3.00(2H,m),
2.81-2.77(2H,m), 2.18-2.08(2H,m), 1.76-1.72(2H,m)0
3 ) (ホモチォクロマン一 7—カルボニル） 酢酸メチルエステル 4一 （2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォロ安息香酸の代わりに 2 ) で 得たホモチォクロマン一 7—力ルボン酸を用いて実施例 1一 5 ) と同様に反応を 行ない、 標記の化合物を橙色油状物と して得た （収率； 定量的）。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 13 ) 5 p p m：
7.76(lH,m), 7.76-7.46(2H,m), 3.98(2H，s)， 3.80-3.74(3H,m),
3.08-3.04(2H,m), 2.81-2.74(2H,m), 2.10-2.03(2H,m), 1.78-1.72(2H,m)。
4 ) 2— （4一フルオロフェニル） 一 5— （ホモチォクロマン一 7—ィル） 一 4—メ トキシカルボニル一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル
[4一 （2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォロ] ベンゾィル酢酸メチル エステルの代わりに 3 ) で得た （ホモチォクロマン一 7—カルボニル） 酢酸メチ ルエステルを用いて実施例 1一 6 ) と同様に閉環反応を行ない、 標記の化合物を 黄色油状物と して得た （収率 6 7 % ) o
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 1 a ) <5 p p m ：
8.95(lH,br.s), 8.49-8.45(2H,m), 7.65-6.90(9H,m), 3.62-3.55(3H,m),
3.08-2.97(2H,m), 2.79-2.75(2H,m), 2.12-2.10(2H,m), 1.75- 1.64(2H,m)0
5) 2— (4—フルオロフェニル） 一 5— （ホモチォクロマン一 7—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
4 ) で得た 2— （4—フルオロフヱニル） 一 5— （ホモチォクロマン一 7—ィ ル） 一 4ーメ トキシカルボ二ルー 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール を用いて実施例 1一 7— （a) と同様に加水分解、 脱炭酸反応を行ない、 標記の 化合物を淡褐色粉末と して得た （収率 1 5 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z , DM S 0 - d 6 ) 5 p p m：
8.36(2H,d,J=5Hz), 7.70(2H,m), 7.51-7.18(7H,m), 6.92(lH,d, J=2Hz),
2.96-2.93(2H,m), 2.69-2.67(2H,m), 1.98-1.94(2H,m), 1.71-1.60(2H，m)。
6 ) 2— (4—フルオロフェニル） 一 5— （ 1一ォキソホモチォクロマン一 7 一ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
Figure imgf000124_0001
ージメチル一 4—ォキソチォクロマン （公知化合物） を用いて実施例 8— 3 ) と 同様に反応を行ない、 標記の化合物を無色油状物と して得た （収率 9 3 % ) o 核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , C D C 13 ) ^ p p m ：
7.61-7.59(lH,m), 7.15-7.12(3H,m), 4.92-4.90(lH,m), 2.29- 1.86(3H,m),
1.45(6H,s)0
2 ) 2 , 2—ジメチルチオクロマン
6—プロモー 3， 3—ジメチル一 4ーヒ ドロキシチォクロマンの代わりに 1 ) で得た 2， 2 —ジメチル一 4 —ヒ ドロキシチォクロマンを用いて実施例 2 1 — 4 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を無色油状物と して得た （収率 8 7 %)。 核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , C D C 13 ) 5 p p m ：
7.11-6.95(4H,m), 2.92(2H,t, J=7Hz), 1.91(2H,t, J=7Hz), 1.42(6H,s)o
3 ) 6—ブロモ一 2， 2—ジメチルチオクロマン
ホモチォクロマンの代わりに 2 ) で得た 2， 2—ジメチルチオクロマンを用い て実施例 2 9— 1 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を無色油状物と して得 た （収率 8 5 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z , C D C ） 5 p p m ：
7.24(lH,d,J=2Hz), 7.16(lH,dd, J=8Hz,2Hz), 6.92(lH,d, J=8Hz),
2.89(2H,t,J=6Hz), 1.89(2H,t， J=6Hz), 1.40(6H,s)。
4 ) 2， 2—ジメチルチオクロマン一 6—力ルボン酸
6—ブロモチォクロマンの代わり に 3 ) で得た 6—ブロモー 2， 2—ジメチル チォクロマンを用いて実施例 8— 6 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白 色粉末と して得た （収率 8 4 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0 MH z， C D C 1 a ) <5 p p m ：
7.84(lH,m))7.79-7.76(lH,m), 7.13(lH,d, J=8Hz), 2.99(2H,t, J=6Hz),
1.94(2H,t,J=6Hz), 1.44(6H,s)。 5 ) ( 2， 2—ジメチルチオクロマン一 6—カルボニル） 酢酸メチルエステル 4一 （ 2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォロ安息香酸の代わり に 4 ) で 得た 2， 2—ジメチルチオクロマン一 6—力ルボン酸を用いて実施例 1 — 5 ) と 同様に反応を行ない、 標記の化合物を橙色油状物と して得た （収率 9 9 %)。 核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0MH z， C D C 1 a ) S p p m :
12.50(0.1H,s)， 7.69-7.54(2H,m), 7.14-7.07(lH,m), 5.61(0. lH,s),
3.95(1.8H,s), 3.79(0.3H,s)， 3.75(2.7H,s), 2.98(2H,t, J=6Hz),
1.93(2H,t,J=6Hz), 1.44(6H,s)。
6 ) 5— （ 2， 2—ジメチルチオクロマン一 6—ィル） 一 2— (4—フルォロ フエニル） 一 4—メ トキシカルボ二ルー 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピ ロール
[4— ( 2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォロ] ベンゾィル酢酸メチル エステルの代わり に 5 ) で得た （ 2， 2—ジメチルチオクロマン一 6—カルボ二 ル） 酢酸メチルエステルを用いて実施例 1 一 6 ) と同様に閉環反応を行ない、 標 記の化合物を黄色油状物と して得た （収率 1 7 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0MH z， C D C 13 ) 5 P p m ：
8.86(lH,br.s), 8.47(2H,d，J=4Hz), 7.34-7.03(7H,m), 6.97(2H,t, J=9Hz),
3.55(3H,s), 2.97(2H,t,J=6Hz), 1.94(2H,t, J=6Hz), 1.44(6H,s)。
7 ) 5— ( 2， 2—ジメチルチオクロマン一 6—ィル） 一 2— (4—フルォロ フエニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール
6 ) で得た 5— ( 2， 2—ジメチルチオクロマン一 6—ィル） 一 2— （ 4—フ ルオロフェニル） 一 4—メ トキシカルボ二ルー 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 1 一 7— （ a ) と同様に加水分解、 脱炭酸反応を行 ない、 標記の化合物を褐色粉末と して得た （収率 7 1 %)。
核磁気共鳴スぺク トル （ 2 7 0MH z， C D C 1 a ) <5 p p m ：
8.66(lH,br.s), 8.43(2H,d,J=6Hz), 7.40-7.17(6H,m), 7.11-7.01(3H，m),
6.68(lH,d,J=2Hz), 2.97(2H,t, J=6Hz), 1.95(2H,t, J=6Hz), 1.44(6H,s)。 8) 5— （2， 2—ジメチルー 1ーォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 2— ( 4 一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール
7) で得た 5— (2 , 2—ジメチルチオクロマン一 6—ィル） 一 2— （4—フ ルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施 例 1一 8 ) と同様に酸化反応を行ない、標記の化合物を淡黄色粉末と して得た（収 率 4 5 % ) o
融点 ： 2 3 6— 2 3 9 °C (分解）
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， DM S 0 - d 6 ) <5 p p m：
11.80(lH,br.s), 8.42(2H,d, J=6Hz), 7.84-7.74(2H,m), 7.66(lH,d,J=8Hz), 7.51-7.46(2H,m), 7.33-7.24(4H,m), 7.10(lH,m), 3.02-2.95(2H,m),
2.26-2.15(lH,m), 1.87-1.77(lH,m), 1.23-1.22(6H,m)0
[実施例 3 2]
5— ( 2 , 2—ジメチルー 1 , 1一ジォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 2— （4 一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化 合物番号 2 - 1 2 3 )
実施例 3 1— 7) の化合物と、 これに対して 2当量の 7 0 %m—クロ口過安息 香酸を用いて実施例 1一 8 ) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉 末と して得た （収率 6 5 %)。
融点 ： > 2 9 0で
核磁気共鳴スペク トル （2 7 0MH z , DM S 0 - d 6 ) 5 p p m：
11.90(lH,s)， 8.41(2H,d,J=5Hz)， 7.89-7.78(3H,m), 7.50-7.45(2H,m),
7.32-7.23(4H,m), 7.14(lH,s), 3.04(2H,t, J=6Hz), 2.26(2H,t, J=6Hz),
1.36(6H,s)0
[実施例 3 3 ]
2— （4—フルオロフェニル） 一 5— （4一フルオロー 1ーォキソチォクロマン 一 6—ィル） - 3 - しピリジン一 4一ィル) _ 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 2 - 3 0)
実施例 1 3の化合物 2 00 m g (0. 4 8 mm o 1 ) をジクロロメ タ ン 2 0 m 1 に溶解し、 一 7 8でで三フッ化ジェチルァミ ノ硫黄 （D A S T) 6 3 ^ 1 (0. 4 8 mm 0 1 ) を加え、 一 7 8 °C乃至室温で 8時間撹拌した。 反応混合物を飽和 炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液中に注加して酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗して 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （溶媒 ； 酢酸ェチル） に付して標記の化合物 8 3 m gを黄色粉末と して得た （収率 4 2 % ) o
融点 ： 1 7 5— 1 8 0 °C
核磁気共鳴スぺク トル （2 7 0MH z， C D C 13 ) 5 p P m：
9.27(lH,br.s), 8.48(2H,d, J=5Hz), 7.72-7.65(3H,m),
7.43(2H,dd,J=9Hz,5Hz), 7.23(2H,d，J=6Hz), 7. ll(2H,t, J=9Hz),
6.86(lH,d,J=3Hz), 5.63(lH,dt, J=49Hz,3Hz), 3.33-3.02(2H，m),
2.93-2.80(lH,m), 2.50-2.37(lH,m)o
[実施例 3 4]
2— （4一フルオロフェニル） 一 5— （4ーヒ ドロキシィ ミ ノ一 1ーォキソチォ クロマン一 6—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル (例示化 合物番号 6 - 1 6 )
実施例 1 2— 6 ) の化合物 2 0 0 m g (0. 5 mm o 1 ) をテ ト ラヒ ドロフラ ン 7 m l、 エタノール 7 m lおよび水 7 m 1の混合溶媒に溶解し、 炭酸力リ ウム 6 9 m g (0. 5 mm o 1 ) と ヒ ドロキシルァミ ン塩酸塩 6 9 m g ( 1. 0 mm o 1 ) を加えて 6 0 °Cで 3時間、 更に室温で一夜撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加えて不溶物を濾取することによ り、 ォキシム体の粗結晶を得た。 こ のものを用いて実施例 1— 8 ) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物 9 2 m gを淡黄色粉末と して得た （収率 4 8 %)。
融点 ： 2 5 7— 2 6 2 °C
核磁気共鳴スぺク トル （4 0 0MH z , C D C 13 ) <5 p p m ：
11.26(lH,br.s), 11.08(lH,s), 8.25-8.23(3H,m), 7.68(lH,dd,J二 8Hz,2Hz)， £lso/86/13dI卜 si OAV：
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ると顆粒剤が得られる。
[製剤例 3 ] カプセル剤
実施例 3の化合物 5 g、 乳糖 1 1 5 g、 ト ウモロコシデンプン 5 8 gお よびステアリ ン酸マグネシウム 2 gを V型混合機を用いて混合した後、 3号力 プセルに 1 8 0 m gずつ充填すると力プセル剤が得られる。
[製剤例 4 ] 錠剤
実施例 4の化合物 5 g、 乳糖 9 0 g、 ト ウモロコシデンプン 3 4 g、 結 晶セルロース 2 0 gおよびステアリ ン酸マグネシウム 1 gをブレンダ一で混 合した後、 錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。
[試験例]
[試験例 1 ]
ヒ ト全血 I L— 1 /?， T N F «産生に対する抑制試験 （ i n v i t r o ) H a r t m a らの方法 （D.A.Hartman'S.J.Ochalski and R.P.Carlson; The effects of antiinflammatory and antiallergic drugs on cytokine release after stimulation of human whole blood by lipopolysaccharide and zymosan A: Inflamm. Res. ,44,269(1995) ) に準じて行なった。
健常人のボランティ アよ りへパリ ン存在下末梢血を採取した。 全血 1 0 0 0 1 を、 被検化合物のジメチルスルホキシ ド溶液 2〃 1 を予め添加したエツベン ド ルフチューブに加え、 更に刺激剤と してリポ多糖 （L P S ) ( E. c 0 1 i 0 2 6 ： B 6由来、 D i f c 0社） （終濃度 1 0 g Zm 1 ) 1 0 μ \ を添加後よ く混和し、 3 7で、 5 % C 02 の条件下で 6時間培養を行なった。 培養終了後、 4 に冷却して反応を止め、 直ちに 1 4 , 0 0 0 r p mの条件で 5分間遠心し、 上清の血漿を分離回収した。 血漿中に産生、 放出された I L一 1 /9および T N F αは酵素免疫測定 （E L I S A) キッ ト （C a y m a η社および G e n z y m e 社） で測定した。 被検化合物存在下および非存在下のサイ トカイン産生量よ り抑 制率を求めた。 本試験において、本発明の化合物は優れたサイ トカイ ン産生抑制作用を示した。
[試験例 2 ]
T N F «産生抑制試験 （ i n v i v o )
0 じ 11 3 1 5 1^ 1 ら の方法 （ S.J.Ochalski, D.A.Hartman, M.T.Belfast, T.L.Walter, K.B.Glaser and R.P.Carlson; Inhibition ot endotoxin-induced hypothermia and serum TNF- a levels in CD-I mice by various pharmacological agents: Agents Actions 39,C52-C54(1993) ) に準じて行なつ た。
L P Sをマウスに静脈内注射することによ り TN F «の産生を誘導した。 実験 前日よ り一晩絶食した B a 1 b / c系マウス （雄、 5乃至 7週齢、 体重 2 2 g前 後、 日本チヤ一ルスリバ一） の尾静脈に生理食塩水溶液を用いて 0. 0 4 5 m g m l になるように調製した L P S (E . c o 1 i 02 6 ： B 6由来、 D i f c o社） を 1 0 m 1 /体重 1 k gの割合で投与した。 1時間後にエーテル麻酔下 でマウスを開腹し、 腹大静脈から採血した。 なお、 採血には 2 3 G針を装着し内 壁をへパリ ンで湿潤した 1 m 1容のディスポ一ザブル注射筒を用いた。 採血後、 血液をすぐに 1. 5 m 1 容のエツペン ドルフチューブに移し、 4 °C、 1 4， 0 0 0 r p mの条件で遠心分離を行ない血漿を分離した。 この血漿は TN F «の測定 まで一 2 0 °Cで保存した。
TN F 。量の測定は酵素免疫測定 （E L I S A) キッ ト （m o u s e TN F « E L I S A K I T, G e n z y m e社） にて行なった
被検化合物は 0. 5 % トラガン ト液に懸濁し、 L P Sの注射 3 0分前に 1 0 m 1ノ体重 1 k gの割合で経口投与を行なった。 1被検化合物につき最低 3用量を それぞれ 5匹のマウスに投与した。 各投与量についてコン ト口一ル群に対する平 均抑制率を算出した。
本試験において、 本発明の化合物は優れた TNF «産生抑制作用を示した。
[試験例 3 ]
I L - 1 /?産生抑制試験 （ i n v i v o ) グリ フ ィ ス らの方法 （Richard J. Griffiths, Ethan J.Stam,James T.Downs andlvan G.Otterness; ATP Induces the Release of IL-1 from LPS-Primed Cells In Vivo: J. Immunol., 154, 2821-2828(1995) ) に準じて 亍なった。
L P S とアデノシン トリ フォスフェー ト （AT P) をマウスに腹腔内注射する ことによ り I L一 1 /9の産生を誘導した。 実験前日よ り一晩絶食した B a l b / c系マウス （雄、 5乃至 7週齢、 2 2 g前後、 日本チヤ一ルスリバ一） の腹腔内 に生理食塩水溶液を用いて 0. 0 0 4 5 m g/m 1 になるよう に調製した L P S (E . c o l i 02 6 : B 6由来、 D i f c o社） を 1 0 m l 体重 1 k gの 割合で投与した。 さらに 2時間後、 生理食塩水溶液を用いて 6. 0 3 m g/m 1 になるように調製した 0. 5 m 1 の AT Pを腹腔内に投与した。 A T P投与 0. 5時間後、ドライアイスを用いて窒息死させた後すぐに 3 m 1 の洗浄用 P B S (へ ノ、。リ ン ： 1 0 U/m l 、 PMS F : 0. 2 5 mM、 l e u p e p s i n ! l ^ g Zm l、 p e p s t a t i n ! l ^ g/m 1 , E D T A ： 1 mMを含有する） を 腹腔内に注入し、 腹腔内を洗浄した。 洗浄液の回収には 2 1 G針を装着した 1 m 1容のデイスポーサブル注射筒を用いた。 回収後、 腹腔内からの洗诤液はすぐに
1. 5 m 1容のエツペン ドルフチューブに移し、 4 °C、 7 , 5 0 0 r p mの条件 で遠心分離を行ない上清を分離した。 この上清は I L一 1 /?の測定まで一 2 0 °C に保存した。
I L一 1 /?量の測定は酵素免疫測定 （E L I S A) キッ ト （m 0 u s e E L I S A K I T, G e n z y m e社） にて行なった。
被検化合物は 0. 5 % トラガン ト液に懸濁し、 L P Sの注射 3 0分前に 1 0 m 1 Z体重 1 k gの割合で経口投与を行なった。 1被検化合物につき最低 3用量を それぞれ 5匹のマウスに投与した。 各投与量についてコン トロール群に対する平 均抑制率を算出した。
本試験において、 本発明の化合物は優れた I L一 1 /?産生抑制作用を示した。
[産業上の利用の可能性]
本発明の化合物は、 優れた炎症性サイ ト力イ ン産生抑制作用 （特に、 I L一 1 β TNF a産生抑制作用） を有しており、 経口吸収性が良好であり、 且つ、 毒 性が低いので、 医薬と して有用であり、 特に、 炎症性サイ トカイ ンが関与する疾 患の予防剤又は治療剤と して有用である。 よ り具体的には、 本発明の化合物は、 鎮痛 '抗炎症剤、 抗ウィルス剤、 及び慢性関節リ ウマチ、 変形性関節症、 アレル ギー性疾患、 喘息、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆症、 自己免疫疾患 （例えば、 全身性 エリ トマ ト一デス、 潰瘍性大腸炎、 クロー ン病等）、 糖尿病、 糸球体腎炎、 動脈 硬化症の予防剤又は治療剤と して有用であり、 特に、 鎮痛 ' 抗炎症剤、 及び慢性 関節リ ウマチ、 変形性関節症、 アレルギー性疾患、 敗血症、 乾せん、 骨粗鬆症、 潰瘍性大腸炎、 糖尿病、 動脈硬化症の予防剤又は治療剤と して有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
-般式 （ I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体：
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[式中、
Aは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 一 S O—、 一 S 02 —、 — C (R9 ) (R10) 一 （式中、 R9 及び R1Cは、 同一又は異なって、 水素原子、 水 酸基、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。）、 一 N (R11) 一 （式中、 R11は、 水素原子、 低級アルキル基を示す。）、 又は = C = NORu (式中、 R11 は、 前記と 同意義を示す。） を示し、
Dは、 単結合又は—C (R12) (R13) 一 （式中、 R12及び R13は、 同一又は異な つて、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。）
R1 は、 無置換のピリジル基、 又は置換基群《から選択される基で置換されたピ リジル基を示し、
R2 は、 無置換のフヱニル基、 又は置換基群 αから選択される基で置換されたフ ヱ二ル基を示し、
R3 は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコ キシ基又はハロゲノ低級アルコキシ基を示し、
R4 、 R5 、 R6 、 R7 及び R8 は、 同一又は異なって、 水素原子又は低級アル キル基を示し、
kは、 0乃至 3の整数を示し （k力 s'、 2又は 3である場合、 複数個の基 R3 は同 一の基であっても、 それぞれ異なる基であってもよい。）、
mは、 1又は 2を示す。
置換基群《
ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基]。
2. 請求の範囲第 1項において、 R1 、 無置換の 4—ピリジル基、 又は置換基 群ひから選択される基で置換された 4一ピリジル基である化合物、 その薬理上許容 される塩又は誘導体。
3. 請求の範囲第 1項において、 R1 が、 無置換の 4一ピリジル基である化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体。
4. 請求の範囲第 1項乃至第 3項から選択されるいずれか 1項において、 R2 力 無置換のフヱニル基、 又は置換基群《から選択される 1乃至 3個の基で置換された フヱニル基である化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体。
5. 請求の範囲第 1項乃至第 3項から選択されるいずれか 1項において、 R2 、 無置換のフユニル基、 又は下記置換基群 c1 から選択される 1乃至 3個の基で置換 されたフヱニル基である化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体。
置換基群
ハロゲン原子、 d — C4 アルキル基、 C! — C4 ハロゲノアルキル基、 d 一 C4 アルコキシ基、 d — C4 ハロゲノアルコキシ基、
cx 一 c4 アルキルチオ基。
6. 請求の範囲第 1項乃至第 3項から選択されるいずれか 1項において、 R2 が、 無置換のフヱニル基、 又は下記置換基群。2 から選択される 1乃至 3個の基で置換 されたフヱニル基である化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体。
置換基群《2
弗素原子、 塩素原子、 ジフルォロメ トキシ基
7. 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか 1項において、 R3 力 s、 ハロゲン原子、 d — C4 アルキル基、 一 C4 ハロゲノアルキル基、 C — C4 ァ ルコキシ基又は d — C4 ハロゲノアルコキシ基である化合物、 その薬理上許容さ れる塩又は誘導体。
8. 請求の範囲第 1項乃至第 6項から選択されるいずれか 1項において、 R3 が、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 メ トキシ基又はジフルォロメ トキシ基である化合 物、 その薬理上許容される塩又は誘導体。
9. 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか 1項において、 kが 0 である化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体。
1 0. 請求の範囲第 1項乃至第 9項から選択されるいずれか 1項において、 R4 が、 水素原子又は 一 C4 アルキル基である化合物、 その薬理上許容される塩又は誘 導体。
1 1. 請求の範囲第 1項乃至第 9項から選択されるいずれか 1項において、 R4 力5'、 水素原子、 メチル基又はェチル基である化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導 体。
1 2. 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか 1項において、 R5 、 R6 、 R7 及び!？8 が、 同一又は異なって、 水素原子又は d — C4 アルキ ル基である化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体。
1 3. 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか 1項において、 R5 、 R6 、 R7 及び!？8 if 同一又は異なって、 水素原子又はメチル基である化 合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体。
1 4. 請求の範囲第 1項乃至第 1 3項から選択されるいずれか 1項において、 R9 及び Rie力5'、 同一又は異なって、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子又は d — C4 アルキル基である化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体。
1 5. 請求の範囲第 1項乃至第 1 3項から選択されるいずれか 1項において、 R9 及び Rieが、 同一又は異なって、 水素原子、 水酸基、 弗素原子、 メチル基又は ェチル基である化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体。
1 6. 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項から選択されるいずれか 1項において、 R11が、 水素原子又は 一 C4 アルキル基である化合物、 その薬理上許容される 塩又は誘導体。
1 7. 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項から選択されるいずれか 1項において、 R11が、 水素原子、 メチル基又はェチル基である化合物、 その薬理上許容される塩 又は誘導体。
1 8. 請求の範囲第 1項乃至第 1 7項から選択されるいずれか 1項において、
Aが、 単結合、 酸素原子、 カルボニル基、 —S O—、 一 S 02 —、 — C (R9 ) (R 10) 一、 — N (R11) 一、 又は = C = N0R"である化合物、 その薬理上許容され る塩又は誘導体。
1 9. 請求の範囲第 1項乃至第 1 7項から選択されるいずれか 1項において、 Aが、 単結合、 酸素原子、 カルボニル基、 —S 02 —、 一 C (R9 ) (R10) 一、 一 N (R11) 一、 又は = C = N0 R11である化合物、 その薬理上許容される塩又は 誘導体。
20. 請求の範囲第 1項乃至第 1 7項から選択されるいずれか 1項において、 Aが、 単結合、 酸素原子、 カルボニル基、 — C (R9 ) (R10) 一、 一 N (R11) 一、 又は =C = NOR"である化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体。
2 1. 請求の範囲第 1項乃至第 1 7項から選択されるいずれか 1項において、 Aが、 単結合、 酸素原子、 カルボニル基、 一 C (R9 ) (R10) ―、 又は = C = N OR11である化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体。
22. 請求の範囲第 1項乃至第 2 1項から選択されるいずれか 1項に記載の化合 物、 その薬理上許容される塩又は誘導体を有効成分として含有する医薬。
23. 請求の範囲第 1項乃至第 2 1項から選択されるいずれか 1項に記載の化合 物、 その薬理上許容される塩又は誘導体を有効成分として含有する抗炎症剤。
24. 請求の範囲第 1項乃至第 2 1項から選択されるいずれか 1項に記載の化合 物、 その薬理上許容される塩又は誘導体を有効成分として含有する、 慢性関節リウ マチの予防剤又は治療剤。
25. 請求の範囲第 1項乃至第 2 1項から選択されるいずれか 1項に記載の化合 物、 その薬理上許容される塩又は誘導体を有効成分と して含有する、 変形性関節症 の予防剤又は治療剤。
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