WO1999017815A1 - Dure-mere artificielle et procede de fabrication de dure-mere - Google Patents

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WO1999017815A1
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dura
sheet
artificial dura
copolymer
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Koji Yamauchi
Yoshito Ikada
Susumu Miyamoto
Keisuke Yamada
Tomohiko Asahara
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Gunze Limited
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    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds

Definitions

  • the present invention relates to an artificial dura used for filling a dura defect in the field of neurosurgery and a method for producing the same.
  • the dura intervening between the skull and the brain and covering the spinal cord primarily serves to protect the brain and spinal cord and prevent leakage of cerebrospinal fluid, but is deficient in surgery in the field of neurosurgery. It has to be compensated for by contracture, etc. Conventionally, freeze-dried human dura has been used for this.
  • an artificial hardening membrane composed of a sheet of a biodegradable absorbent polymer, for example, a copolymer of lactic acid and force prolactone
  • an artificial dura or the like is proposed in which a biodegradable and absorptive high molecule different from the material of the sheet is interposed as a reinforcing material in the middle of the sheet, and this is integrated.
  • An object of the present invention is to provide an artificial dura with improved quality, such as liquid leakage and suture strength, and a method for producing the same, with respect to the improvement of the artificial dura proposed in the above publication.
  • FIG. 1 is a photograph showing a state in which a suture is passed through the artificial dura mater according to the present invention in Example 1.
  • FIG. 2 is a photograph showing a state in which a suture is passed through the artificial dura mater of the present invention in Example 2.
  • FIG. 3 is a photograph showing a state in which a suture thread has been passed through e-PTFE (Goretex (registered trademark)) manufactured by Goa.
  • e-PTFE Goretex (registered trademark)
  • FIG. 4 is a photograph showing a state in which a suture has been penetrated through freeze-dried cadaver dura (Tuptoplastura (registered trademark)) manufactured by Tokibo.
  • FIG. 5 is a photograph showing a state in which a suture is penetrated through the artificial dura of the present invention in Example 1 and then the suture is extracted.
  • FIG. 6 is a photograph showing a state in which a suture is penetrated through the artificial dura of the present invention in Example 2 and then the suture is extracted.
  • FIG. 7 is a photograph showing a state in which a suture is passed through e-PTFE (Goretex (registered trademark)) manufactured by Goa and then the suture is removed.
  • e-PTFE Goretex (registered trademark)
  • FIG. 8 is a photograph showing a state in which a suture is passed through a freeze-dried cadaver dura (Tuptoplastura (registered trademark)) manufactured by Tokibo Co., and then the suture is removed.
  • cadaver dura Teuptoplastura (registered trademark)
  • the present invention provides an artificial hardening film which is made of at least a sheet of a biodegradable and absorbable synthetic polymer and has a storage elastic modulus at room temperature of 1 ⁇ 10 7 to 5 ⁇ 10 8 (Pa).
  • the present invention provides an artificial hardening film characterized by dissolving a lactide s-force prolactone copolymer (copolymerization molar ratio: 40-60 to 40/40) in a solvent, filtering, casting and air-drying. It is intended to provide a manufacturing method.
  • the present invention provides (1) dissolving a lactide- ⁇ -force prolactone copolymer (copolymerization ratio of 4060 to 60/40) in a solvent, filtering, and then casting.
  • the present invention provides a method for treating a dura defect comprising suturing the remaining dura and the artificial dura of the present invention to cover the defect.
  • examples of the biodegradable and absorbable synthetic polymer include aliphatic polyesters (polyglycolic acid, polylactic acid, polycaprolactone, polyvalerolactone and copolymers thereof) and polyester ethers (poly-1). , 4-dioxanone-2-one, poly-1,5-dioxepan-2-one, ethylene glycol—the aliphatic polyester copolymer, propylene glycol / polyester the aliphatic polyester copolymer), and the fat Copolymers of aliphatic polyesters and polyester ethers are preferred. Lactic acid (L-form, D-form, DL-form) and force-prolactone copolymer are more preferable, and L-lactic acid and ⁇ -force-prolactone are more preferable. Is a copolymer of
  • Lactic acid nocaprolactone copolymer is preferred because mechanical properties and decomposition rate can be easily controlled, and the copolymerization molar ratio of both is preferably 4060 to 60/40. If the ratio of lactic acid exceeds 60% in such a copolymer molar ratio, the copolymer becomes hard. Similarly, even if the ratio of caprolactone exceeds 60%, the copolymer becomes too hard and may damage the brain surface, so it is not suitable for this use.
  • the tensile strength at break is 4 to 2 OMPa
  • the Young's modulus at 10% elongation is 9 to 40 MPa
  • the bending hysteresis is 0.05 to: L gf cm / cm
  • the bending hardness is 0.1 to 2 gfcm. 2 / cm is preferred.
  • the tensile strength at break is 4 MPa or more, preferably 4 to 2 OMPa.
  • the Young's modulus at 10% elongation is smaller than 9 MPa
  • the bending hysteresis is smaller than 0.05 gf cm / cm
  • the bending hardness is 0.1 lgfcm 2 / cm. Smaller ones are difficult to produce, and those having a Young's modulus at 10% elongation of more than 4 OMPa, one having a bending hysteresis of more than lgfcm / cm, and one having a bending hardness of more than 2 gfcm 2 / cm. Things become harder and the surface of the brain becomes more vulnerable.
  • the elongation at break is 30 ⁇ : L 50%, and the suture strength is 1.5 ⁇ 5.0 Kgf / mm. preferable. If the elongation at break is less than 30%, there is no elongation at the time of suturing with tension, and it will be broken.If it is more than 150%, pressure will be applied due to excessive elongation. Liquid leaks when Furthermore, when suturing with tension, there is a problem that it is difficult to sew because it is too stretched.
  • the suture strength is 1.5 Kgf / mm or more, and preferably 1.5 to 5.0 Kgf / thigh.
  • the reinforcing material when the reinforcing material is a polyglycolic acid nonwoven fabric, it is hydrolyzed earlier than the sheet portion after a short period of embedding, so that it becomes a film-like space with an open mesh, and the strength is low. Degrades and decomposes faster than film alone. In addition, when viewed from a nonwoven fabric, the decomposition is slower because it is covered with a sheet than polyglycolic acid alone. This is necessary to maintain suture strength. In addition, by making the decomposition rate of the entire product faster than that of the sheet alone, it means that it is absorbed immediately after the period required as a substitute dura, reducing the burden on the body.
  • the amount of reinforcing material it is possible to change the decomposition rate within a certain range.
  • the reinforcing material is a copolymer of lactic acid and dextran prolactone, the sheet part and the decomposition period are almost constant, so that it can be used when long-term embedding is required.
  • the product when the elongation of the reinforcing material is set lower than that of the sheet, the product changes according to the elongation of the reinforcing material.
  • a synthetic sheet with the softness required for artificial dura is too stretchy, too stretched under tension, or deformed by applying force during suturing without opening a hole.
  • the elongation can be suppressed by the reinforcing material. This means easy handling during suturing during actual surgery.
  • the artificial dura composited with the knitted or woven fabric when used as the reinforcing material, also has elasticity, and is suitably used for prosthesis for a movable portion.
  • the storage elastic modulus at room temperature is larger than 5 ⁇ 10 8
  • 1 X 10 7 smaller than soft or too much for difficult to handle. If the ratio between the loss elastic modulus and the storage elastic modulus exceeds 0.2, plastic deformation is remarkable, and a needle hole is punctured at the time of suturing, and cerebrospinal fluid may leak from the hole, which is not preferable.
  • the artificial dura mater of the present invention is obtained by penetrating a suture with a needle, holding the suture in the penetrating part, and then leaking water from the penetrating part (JISL 1092 (water resistance test) method A (low water pressure method). )) Is 10% or less (initial pressure 50 mmHg, 60 minutes), preferably 5% or less, more preferably 3% or less, further preferably 2% or less, most preferably 1.5% or less, particularly 1. 1% or less.
  • the thickness of the artificial dura of the present invention is 50 to 800 m, preferably 100 to 300 m.
  • the thickness of the sheets on both surfaces is 25 to 400 rn, preferably 50 to 150 m
  • the thickness of the reinforcing material is 20 to 500 jm, preferably 50 to 200 m. is there.
  • the weight average molecular weight of the lactic acid-force prolactone copolymer is about 100,000 to 500,000, preferably about 150,000 to 300,000.
  • the intrinsic viscosity of polyglycolic acid is about 0.8 to 1.8, preferably about 1.0 to 1.4.
  • the sheet of the biodegradable and absorbable synthetic polymer constituting the artificial dura mater of the present invention is preferably a smooth sheet having no surface irregularities.
  • a sheet having such a smooth surface can be obtained by dissolving in a solvent, filtering, casting, and air-drying.
  • the sheet made of the lactic acid monoprolactone copolymer produced by the casting method of the present invention is a smooth sheet having no irregularities on the surface, and therefore, as shown in FIG. 1, there is no void around the suture. No liquid leakage occurs.
  • an artificial dura and a method for producing an artificial dura with further improved quality aspects such as liquid leakage and suture strength.
  • the JISL 1092 A method is a water resistance test by the low water pressure method. (Example 1)
  • L-lactide ⁇ -force prolactone copolymer (molar ratio: 50-50, weight average molecular weight by GPC: 220,000, hereinafter referred to as P (L-LA / CL) (molar ratio: 50-50)) was prepared by a conventional method. did.
  • the polyglycolic acid obtained in (2) was spun so as to have a density of about 20 denier, and then drawn.
  • the drawn yarn was knitted in a tube and punched with a $ 21 dollar to form a nonwoven fabric.
  • the 2 obtained film (sheet) 140 On both sides of the obtained reinforcing material (nonwoven fabric) at 3, the 2 obtained film (sheet) 140:, 5 OKg / cm 2 artificial dura mater of the integrally molded to a three-layer structure by a vacuum press at (film 200 mm).
  • Example 1 (1) The two sheets obtained in Example 1 (1) were stacked at 140: and 50 Kg / cm 2 , and were integrally molded by a vacuum press to form a P (L-LA / CL) film (film thickness 200 m). Obtained.
  • Example 3 obtained in the reinforcing material of Example 1 (nonwoven fabric), sandwiched from both sides with a sheet (film) 2 sheets obtained in 2, it 120 ⁇ , and vacuum press at 10 Kg / cm 2, the nonwoven fabric sheet A three-layer film (250 / xm in thickness) was obtained by integrating them so that they would not be embedded in the sheet.
  • Example 1 The artificial dura mater of the present invention obtained in Example 1 and Example 2, e-PTFE (Gotex (registered trademark)) manufactured by Goa, and freeze-dried cadaver dura manufactured by Toukipo Co., Ltd. ))
  • e-PTFE Gotex (registered trademark)
  • JISL 1092 water resistance Test
  • the test was performed according to the water leakage method of Method A (low water pressure method). That is, each test piece was clamped with the thread passing through each test piece, the water level of the level device was raised to 70 cm, and the water level after a certain period of time was measured.
  • the results are shown in Table 1. This test result is not expressed in unit area because water leaked only from the penetrating part (needle hole).
  • the measurement temperature was 37 ⁇ :.
  • Each of the artificial hardening films of the present invention obtained in Examples 1 to 3 was cut into test pieces of 1 ⁇ 8 cm, and a tensile test was performed at a distance between chucks of 5 cm and a tensile speed of 100 t / min.
  • Example 1 Each of the artificial dura maters of the present invention obtained in Example 1 and Example 2 was cut into a 1 ⁇ 4 cm test piece, and a portion 3 mm from the end was fitted with a nylon monofilament No. 3-0. After passing the suture, a tensile test was performed at a chuck-to-chuck distance of 10 cm and a bow I tension speed of 10 Omm / min to measure the suture strength.
  • Example 1 The artificial dura mater of the present invention obtained in Example 1 and Example 2 was cut into 1 ⁇ 8 cm test pieces, and the bending hardness and bending hysteresis were measured using a pure bending tester (KES-FB2). It was measured.
  • Table 2 shows the test results of (1) to (3).
  • Example 3 The tensile strength at break is higher in Example 1 (reinforced with nonwoven fabric) than in Example 2, but the elongation is 1 to 3 which is almost a value close to that of a biological dura. .
  • Example 3 the absolute value of the tensile strength at break was almost the same as that in Example 2, and the elongation was about twice that in Example 1 despite the use of nonwoven fabric.
  • the elongation can be arbitrarily adjusted by embedding a nonwoven fabric of a certain elongation or by changing the degree of integration.
  • Example 1 it can be seen that various characteristic values are better in Example 1 than in Example 2.
  • the present invention has a softness that is satisfactory as an artificial hardening film near the temperature used as a medical device, and the loss elastic modulus is lower than the storage elastic modulus. It can be seen that deformation is difficult. Actually, the results of the water leakage test and the photographs of the needle holes (Figs. 1 and 2) showed that both Examples 1 and 2 showed that plastic deformation was difficult.
  • Example 1 The product of the present invention obtained in Example 1, Example 2, and Example 3 was cut into a 1 ⁇ 8 cm strip to obtain a test piece.
  • the specimen was immersed in 37 ⁇ saline. After a certain period, the sample was taken out, and a tensile test was performed using a tensile tester at a distance between chucks of 5 cm and a tensile speed of 10 Omm / min to measure a change in strength.
  • Table 4 shows the test results.
  • Example 1 g of the product of the present invention obtained in Example 1, Example 2, and Example 3 was weighed to obtain a test piece.
  • the specimen was immersed in saline at 37. After a certain period, it was taken out, dried in a vacuum dryer at room temperature for 24 hours, and the change was measured by measuring the weight. Table 5 shows the test results.
  • the implantable sample decomposed the fastest in both the tensile test and the residual weight test.
  • the same operation as in the first embodiment is performed at an early stage, but is performed at a later stage. It behaved as in Example 2.
  • the above suggests that the initial properties and decomposition period can be controlled by the presence or absence of the reinforcing material and the shape of the integration.

Description

明 細 書
人工硬膜及び人工硬膜の製造方法
技術分野
本発明は、 脳外科分野における硬膜欠損の補填に用いる人工硬膜及びその製造 方法に関する。
背景技術
頭蓋骨と脳との間や脊髄を覆うように介在する硬膜は、 主として脳、 脊髄の保 護と脳脊髄液の漏出を防止する機能を果たすが、 脳神経外科領域における手術に 関しては、 欠損、 拘縮等により補填する必要があり、 従来はこれにヒト硬膜の凍 結乾燥物が使用されてきた。
しかしながら、 かかるヒト硬膜は製品の均一性や供給に難があり、 またヒト硬 膜を介した Creutz fe l t- Jacob病感染の可能性の報告 （脳神経外科； 21 (2)、 167- 1 70、 1993) があり、 1997年 4月 7日をもって使用禁止の通達が厚生省より出された。 かかる欠点を解消するものとして、 例えば、 シリコーンを素材とする人工硬膜 が開発されたが、 非分解性であるため体内に永久に残留し、 周辺組織への慢性的 な刺激源となって肉芽組織を肥大化させ、 皮膜内出血を起こしやすいという症例 が報告されてから使用されなくなった。
一方、 生体内分解吸収性素材を用いた試みとして、 コラーゲン （Journal o f B i omedi cal Mater i al s Research； Vol. 25 267-276, 1991) やゼラチン （脳と神経 ； 21， 1089-1098, 1969 ) を素材とする人工硬膜の作製も試みられたが、 強度的 な問題、 即ち生体硬膜と一体鏠合する際に必要な縫合強力が得られないことなど から実用に供されていなかった。
そこで本出願人は、 既に特開平 8— 8 0 3 4 4号公報で、 生体内分解性吸収髙 分子、 例えば乳酸と力プロラクトンとの共重合体のシートより成る人工硬膜を提 供し、 更に、 前記シートの中間に該シート構成素材と異なる生体内分解吸収性高 分子を補強材として介在させ、 これを一体化して成る人工硬膜等を提案している。 本発明は、 前記公報で提案した人工硬膜の改良に関し液漏れ、 縫合強力等の品 質面をより改善した人工硬膜及びその製造方法を提供することを目的としている
図面の簡単な説明 図 1は、 実施例 1における本願発明人工硬膜に縫合糸を貫通させた状態を示す 写真である。
図 2は、 実施例 2における本願発明人工硬膜に縫合糸を貫通させた状態を示す 写真である。
図 3は、 ゴァ社製 e-PTFE (ゴァテックス (登録商標)） に縫合糸を貫通させ た状態を示す写真である。
図 4は、 トウキボウ社製凍結乾燥死体硬膜 （テュトプラストデユラ（登録商標）） に縫合糸を貫通させた状態を示す写真である。
図 5は、 実施例 1における本願発明人工硬膜に縫合糸を貫通させ、 次いで縫 合糸を抜き取った状態を示す写真である。
図 6は、 実施例 2における本願発明人工硬膜に縫合糸を貫通させ、 次いで縫合 糸を抜き取った状態を示す写真である。
図 7は、 ゴァ社製 e- PTFE (ゴァテックス（登録商標)） に縫合糸を貫通させ、 次いで縫合糸を抜き取つた状態を示す写真である。
図 8は、 トウキボウ社製凍結乾燥死体硬膜 （テュトプラストデユラ（登録商標)） に縫合糸を貫通させ、 次いで縫合糸を抜き取った状態を示す写真である。
発明の 88
本発明は、 少なくとも生体内分解吸収性合成高分子のシートよりなり、 常温に おける貯蔵弾性率が 1 X 107〜5 X 108 (Pa) である人工硬膜を提供するも のである。
また、 本発明はラクチド s—力プロラクトン共重合体 （共重合モル比率 40 60〜 60ノ 40) を溶媒に溶解させ、 ろ過した後、 キャストして風乾させる ことを特徴とする人工硬膜の製造方法を提供するものである。
さらに、 本発明は、 （1) ラクチドノ ε—力プロラクトン共重合体 （共重合モ ル比率 40 60〜60/40) を溶媒に溶解させ、 ろ過した後、 キャストして
®¾させ、 真空乾燥してシートを得る工程と、
(2) 前記シートと異なる生体内分解吸収性合成高分子からなる補強材を、 工程 (1) で得られたシ一トでサンドィツチした後真空プレスにて一体成形して 3層 構造の人工硬膜を得る工程 を含む人工硬膜の製造方法を提供するものである。
さらに、 本発明は、 残存する硬膜と本発明の人工硬膜を縫合して ?¾欠損部を 覆うことを含む硬膜欠損の治療方法を提供するものである。
本発明において、 生体内分解吸収性合成高分子としては、 脂肪族ポリエステル (ポリグリコ一ル酸、 ポリ乳酸、 ポリ力プロラクトン、 ポリバレロラクトン及び それらの共重合体） や、 ポリエステルエーテル （ポリ— 1， 4—ジォキサノン— 2—オン、 ポリ一 1, 5—ジォキセパン— 2—オン、 エチレングリコール—前記 脂肪族ポリエステル共重合体、 プロピレンレングリコ一ルー前記脂肪族ポリエス テル共重合体） や、 前記脂肪族ポリエステルとポリエステルエ一テルとの共重合 体が挙げられ、 好ましくは、 乳酸 （L体、 D体、 DL体） と力プロラクトン共重 合体、 より好ましくは L一乳酸と ε—力プロラクトンの共重合体である。
乳酸ノカプロラクトン共重合体は、 力学的性質と分解速度を容易にコント口一 ルすることができるので好ましく、 また両者の共重合モル比率は、 40 60〜 60Ζ40が好ましい。 かかる共重合モル比率において、 乳酸の比率が 6割を越 えると共重合体が硬くなつてしまう。 同搽に、 カブロラクトンの比率が 6割を越 えても共重合体が硬くなつてしまい、 脳表を傷つけるおそれがあるため、 当該用 途には適さない。
また、 本発明において、 引張破断強力は 4〜2 OMPa、 10%伸長時ヤング率 は 9〜40MPa 、 曲げヒステリシスは 0. 05〜： L gf cm/cm、 及び曲げ硬さは 0. 1〜2gfcm2/cmが好ましい。
かかる引張破断強力が 4MPa より小さいと、 頭圧に耐えられなくなってしまう ため、 引張破断強力は 4MPa以上、 好ましくは 4〜2 OMPaがよい。
また、 ポリマーが硬化してしまうため前記 10%伸長時ヤング率が 9MPa より 小さいもの、 前記曲げヒステリシスが 0. 05 gf cm/cmより小さいもの、 及び前 記曲げ硬さが 0. lgfcm2/cmより小さいものは、 作製困難であり、 また、 前記 1 0 %伸長時ヤング率が 4 OMPa より大きいもの、 前記曲げヒステリシスが lgfcm /cm より大きいもの、 及び前記曲げ硬さが 2gfcm2/cmより大きいものは、 硬くな つてしまうため脳表面が傷つきやすくなつてしまう。
また、 前記破断時伸度は 30〜： L 50 %、 縫合強力は 1. 5〜 5. 0 Kgf/mmが 好ましい。 かかる破断時伸度が 3 0 %より小さいと、 テンションをかけて縫合す る際、 伸度がないため破損してしまい、 また 1 5 0 %より大きいと、 伸度があり すぎるため圧力がかかった時に液漏れしてしまう。 更にテンションをかけて縫合 する際、 伸びすぎるため縫合しづらいといった不具合を生じる。
また、 かかる縫合強力が 1 . 5 Kgf/ranより小さいと、 液漏れのない密着状態 (water-t ight) に縫合しづらく、 更に貫通部 （針穴） 力 ら裂けてしまい液漏れし てしまうため、 縫合強力は 1 . 5 Kgf/mm以上、 好ましくは 1 . 5〜 5 . O Kgf/腿 がよい。
また、 本発明において、 補強材がポリグリコ一ル酸不織布の場合、 埋入してし ばらく経過するとシート部より早く加水分解を受けるため、 あたかも網目に空間 が空いたフィルム状になり、 強力が低下し、 フィルム単体より早く分解する。 ま た不織布からみた場合においてはポリグリコール酸単体より、 シートに覆われて いるため分解が遅くなる。 このことは縫合強力を維持させるために必要である。 また製品全体の分解速度をシート単体より早めることで、 代用硬膜として必要と される期間を過ぎたら速やかに吸収されることを意味し、 体内にかかる負担が小 さくなる。
加えて補強材の量を代えることで、 ある範囲内で分解速度を変えることが可能 となる。 また、 本発明において、 補強材が乳酸と力プロラクトンの共重合体の場 合、 シート部と分解期間がほぼ一定のため、 長期埋入が必要な場合に使用可能で ある。
また、 本発明において、 補強材の伸度をシートより低いものにした場合、 製品 は補強材の伸度に準じて変ィヒする。 一般に人工硬膜に必要な柔らかさを持つ合成 シートは伸度が大きすぎ、 テンションをかけた場合伸びすぎたり、 縫合時に力を 加えると穴が空かずに変形したりする。 この発明においては補強材により伸度を 抑えることが可能となった。 これは実際の手術時において、 縫合時の扱い易さを 意味する。
また、 本発明において、 補強材に伸縮性を有する編 ·織地等を用いた場合、 こ れと複合構成した人工硬膜にも伸縮性が加えられ、 可動部への補綴に好適に用い ることができる。 本発明の人工硬膜において、 常温における貯蔵弾性率が 5 X 108より大きいと 硬くなりすぎ、 脳表面を傷つける恐れがある。 また、 1 X 107より小さいと柔ら かすぎるため扱いにくい。 損失弾性率と貯蔵弾性率との比が 0. 2を超えると塑 性変形が著しく、 縫合時など針穴が空いてしまい、 その穴からの脳脊髄液の漏れ が考えられるため好ましくない。
本発明の人工硬膜は、 針付縫合糸を貫通させ、 該鏠合糸を貫通部に保持させた 後、 該貫通部からの漏水率 (J I S L 1092 (耐水度試験） A法 （低水圧法） ） が、 10%以下 （初期圧 50mmHg、 60分） 、 好ましくは 5%以下、 より好まし くは 3%以下、 さらに好ましくは 2%以下、 最も好ましくは 1. 5%以下、 特に 1. 1%以下である。
本発明の人工硬膜の厚みは、 50〜800 m, 好ましくは 100〜300 mである。 人工硬膜が 3層構成の場合、 両表面のシートの厚みはいずれも 25〜 400 rn, 好ましくは 50〜 150 mであり、 補強材の厚みは 20〜500 j m、 好ましくは 50〜200 mである。
乳酸—力プロラクトン共重合体の重量平均分子量は、 10万〜 50万程度、 好 ましくは 1 5万〜 30万程度である。 ポリグリコール酸の固有粘度は、 0. 8〜 1. 8程度、 好ましくは 1. 0〜1. 4程度である。
本発明の人工硬膜を構成する生体内分解吸収性合成高分子のシート、 特に乳酸 —力プロラクトン共重合体からなるシートは、 表面の凹凸のないなめらかなシー トであることが好ましく、 このような滑らかな表面を有するシートは、 溶媒に溶 解させ、 ろ過した後、 キャストして風乾させることにより得られる。
本発明のキャスト法により製造された乳酸一力プロラクトン共重合体からなる シートは、 表面の凹凸のないなめらかなシートであるため、 図 1に示されるよう に、 縫合糸の周りに空隙が全くなく、 液漏れが実質的に起こらない。
以上説明したように、 本発明によれば、 液漏れ、 縫合強力等の品質面をより改 善した人工硬膜及び人工硬膜の製造方法を提供できる。
発明を実施するための最良の形餱
以下、 実施例を挙げて説明する。 ただしこの実施例は本発明を限定するもので はない。 なお、 J I S L 1092 A法とは、 低水圧法による耐水度試験のことである。 (実施例 1 )
1. ポリマーの製造
(1) フィルム （シート）
常法により、 L—ラクチド Ζε-力プロラクトン共重合体 （モル比 50Ζ50、 GPCによる重量平均分子量 22万、 以下 P (L-LA/CL) (モル比 50ノ 50) と記す。 ） を作製した。
(2) 補強材 （不織布）
常法により、 ポリグリコール酸 （固有粘度 =1. 26) を作製した。
2. フィルム （シート） の製造
1. (1) で得られた P (L-LA/CL) (モル比 50/50) を溶媒 （ク ロロホルム） に 5 wt%になるように溶解させ、 完全に溶解後、 ろ過し、 不溶融物 を取り除いた。 次に、 ガラス板上にキャスト （流延） して風乾させ、 その後 50 で、 12時間で真空乾燥し、 溶媒を除去した。
3. 補強材 （不織布） の製造
1. (2) で得られたポリグリコール酸を 20デニール程度になるように紡糸 した後延伸し、 かかる延伸糸を筒編みし、 二一ドルパンチして不織布化した。
4. 複合化
3で得られた補強材 （不織布） の両側に、 2で得られたフィルム （シート） を 140 ：、 5 OKg/cm2で真空プレスにて一体成形して 3層構造の人工硬膜 （膜厚 200 Mm) を得た。
(実施例 2 )
実施例 1 (1) で得られたシートを 2枚重ね 140 ：、 50 Kg/cm2で真空プレ スにて一体成形して、 P (L-LA/CL) フィルム （膜厚 200 m) を得た。
(実施例 3 )
実施例 1の 3で得られた補強材 （不織布） を、 2で得られたシート （フィルム） 2枚で両側より挟み、 それを 120^、 10 Kg/cm2で真空プレスし、 不織布がシ —トに埋入しないように一体化し、 3層フィルム （厚み 250 /xm) を得た。
(漏水性試験） 実施例 1、 実施例 2で得られた本発明人工硬膜と、 ゴァ社製 e- P T F E (ゴァ テックス （登録商標） ） 、 及びトウキポゥ社製凍結乾燥死体硬膜 （テュトプラス トデユラ （登録商標） ） のそれぞれの試験片について、 3— 0号ナイロン製モノ フィラメント 1 / 2円形丸針付縫合糸を貫通させ、 該縫合糸を貫通部に保持させ た後、 J I S L 1 0 9 2 (耐水度試験） A法 （低水圧法） の漏水法に従い試験 を行った。 即ち、 各試験片に糸が通っている状態で各試験片をクランプに挟み込 み、 水準装置の水位を 7 O cmに上昇させ、 一定時間後の水位を測定した。 その結 果を表 1に示す。 なお、 貫通部 （針穴） のみから漏水したため、 本試験結果は単 位面積では表していない。 また、 測定温度は 3 7 ^：とした。
Figure imgf000009_0001
表 1からも明らかなように、 実施例 1、 実施例 2は、 共に 60分後においても 漏れ量 （％) が 1. 1 %であるが、 e-PTFE (ゴァテックス （登録商標） ） で は、 5分後で 96. 0%, また、 凍結乾燥死体硬膜 （テュトプラストデユラ （登 録商標） ） では、 60分後で 79. 7%であり、 本発明が耐漏水性に優れている ことがわかる。
また、 針付縫合糸を貫通させ、 該縫合糸を貫通部に保持させた時の各試験片の 状態 （糸が通っている状態） を電子顕微鏡写真で示すと、 図 1〜図 4のようにな る。
(引張試験、 縫合強力、 曲げ復元力）
(1) 引張試験
実施例 1〜 3で得られた本発明人工硬膜をそれぞれ 1 X 8cmの試験片に切断し、 チャック間距離 5cm、 引張速度 100腿/ minで引張試験を行った。
また、 その時の破断伸度も同時に測定した。
(2) 縫合強力
実施例 1及び実施例 2で得られた本発明人工硬膜をそれぞれ 1 X 4 cmの試験片 に切断した端から 3 mmの部分に、 3— 0号のナイロン製モノフィラメント 1 2 円形丸針付縫合糸を通した後、 チャック間距離 10cm、 弓 I張速度 10 Omm/minで 引張試験を行い、 縫合強力を測定した。
(3) 曲げ試験
実施例 1及び実施例 2で得られた本発明人工硬膜をそれぞれ 1 X 8 cmの試験片 に切断し、 純曲げ試験機 （KES— FB2) を用いて曲げ硬さ、 及び曲げヒステ リシスを測定した。
(1) から （3) の各試験結果を表 2に示す。 2
実施例 1 例 2 疆例 3
引張破断強力 (MPa) 1 3. 1 1 1. 9. 2
破断時伸度 ( 76. 6 253. 9 138. 2
10¾伸長時ヤング率（MPa) 19. 2 2. 1 7. 6
縫合強力（kgf/翻） 4. 73 0. 35 1. 89
曲げ硬さ（gf cm2/cm) 0. 774 0. 223 0. 346
曲げヒステリシス（εί cm/cm) 0. 251 0. 205 0. 173
実施例 2より実施例 1 (不織布で補強したもの） の方が、 破断時引張強力が上 がっているが、 伸度に至っては 1ノ 3とほぼ生体硬膜に近い値となっている。 ま た実施例 3については破断時引張強力の絶対値は実施例 2とほぽ同じ値となり、 伸度については不織布を使用しているにも係わらず実施例 1より 2倍ほどの値と なった。 ある伸度の不織布を埋入させることにより、 もしくは一体化の程度を変 化させることにより任意に伸度を調節できることが判る。
また、 実施例 2よりも実施例 1の方が各種特性値がよいことがわかる。
(貯蔵弾性率）
"RHEOVIBRON" DDV- 1 1— EAを使用し、 「非共振強制振動法」 に基づき周波数 1 1 Hzにて実施例 1及び 2のサンプル並びに e- P T F E (ゴァテックス （登録商標） ） の貯蔵弾性率を 3 7 で測定した。
結果を表 3に示す。
表 3
Figure imgf000012_0001
弾性率の結果より、 本発明は医療用具として用いる温度近辺において、 人工硬 膜として満足する柔らかさを有しており、 かつ損失弾性率が貯蔵弾性率より低い 値になることより、 外力による塑性変形をしにくいことがわかる。 実際に漏水性 試験の結果及び針穴の写真 （図 1、 図 2 ) より、 実施例 1、 2とも塑性変形しに くいことを表す結果となった。
(加水分解性試験）
( 1 ) 強力試験
実施例 1、 実施例 2および実施例 3で得られた本発明品を 1 X 8 cmの短冊状に 切断し、 試験片を得た。 その試験片を 3 7 ^の生理食塩水に浸潰した。 一定期間 後取り出し、 引張試験機を用いて、 チャック間距離 5 cm、 引張速度 1 0 O mm/min で引張試験を行い、 強力変化を測定した。 試験結果を表 4に示す。
( 2 ) 重量試験
実施例 1、 実施例 2および実施例 3で得られた本発明品を 1 g計りとり試験片を 得た。 その試験片を 3 7での生理食塩水に浸漬した。 一定期間後取り出し、 真空 乾燥器にて常温で一昼夜乾燥し、 重量を測定することで変化を測定した。 試験結 果を表 5に示す。
引張試験、 残存重量試験のどちらにおいても埋入型サンプルが最も早く分解し た。 実施例 3においては、 早期には実施例 1と同様な举動を示すが、 後期には実 施例 2のような挙動を示した。 以上のことは補強材の有無、 一体化の形状により 初期性質および分解期間が制御できることを示唆する。
表 4
加水分解お試験結果 （引 ¾¾力 MPa)
サンフ' 実施例 1 実施例 2 夷施例 3 時問 ^weeks)
0 7.4 7.7 6.5
1 5. 7 7.8 6.0
4 3. 7 5.7 4.6
8 2.6 3.5 3. 1
1 2 1.6 2. 1 1. 9
1 6 回収不可能 1 - 1 1.0
20 回収不可能 '回収不可能
表 5 加水分解
サンフ'ル 実施例 1 実施例 2 実施例 3 時間 (weeks)
0 1.00 1.00 1.00
4 0. 99 0. 98 0. 98
8 0. 95 0. 99 0. 95
1 2 0. 94 0.98 0. 93
1 6 0. 88 0.94 0. 92
20 0. 69 0. 88 0.85
24 0. 23 0. 78 0. 70
30 回収不可能 0. 32 0. 33
36 回収不可能 収不可能

Claims

請求の範囲
1. 少なくとも生体内分解吸収性合成高分子のシートよりなり、 常温における 貯蔵弾性率が 1 X 107〜5 X 108 (P a) であることを特徴とする人工硬膜。
2. 常温における前記人工硬膜の損失弾性率と貯蔵弾性率との比が、 損失弾性 率ノ貯蔵弾性率 = 0. 05〜 0. 2である請求項 1に記載の人工硬膜。
3. 前記シ一トと異なる生体内分解吸収性合成高分子からなる補強材を前記シ 一卜でサンドイッチし、 一体成型してなる 3層構造を有することを特徴とする請 求項 1に記載の人工硬膜。
4. 針付縫合糸を前記人工硬膜に貫通させ、 該鏠合糸を貫通部に保持させた後、 J I S L 1092 A法に従い初期圧 5 OmmHg、 60分の条件で測定した該貫 通部からの漏水率が、 10 %以下である請求項 1に記載の人工硬膜。
5. 前記人工硬膜の引張破断強力が 4〜2 OMPa、 10%伸長時ヤング率が 9 〜4 OMPaであることを特徴とする請求項 1に記載の人工硬膜。
6. 前記人工硬膜の曲げヒステリシスが 0. 05〜lgf cm/cm、 曲げ硬さが 0. 1〜 2 gfcm2/cinであることを特徴とする請求項 1に記載の人工硬膜。
7. 前記人工硬膜の破断時伸度が 30〜150%、 縫合強力が 1. 5〜5. 0 Kgf/画であることを特徴とする請求項 1に記載の人工硬膜。
8. 前記人工硬膜の膜厚が 50〜800 mであることを特徴とする請求項 1 に記載の人工硬膜。 .
9. 前記生体内分解吸収性合成高分子のシートが、 乳酸と力プロラクトンとの 共重合体からなることを特徴とする請求項 1に記載の人工硬膜。
10. 前記シートが、 ラクチド Ζε—力プロラクトン共重合体をキャストして 成形されてなる請求項 1に記載の人工硬膜。
11. 前記ラクチドノ ε—力プロラクトン共重合体の共重合モル比率が、 40 ノ 60〜60 40であることを特徵とする請求項 9に記載の人工硬膜。
12. 前記補強材が： 前記シートの共重合モル比率と異なる比率のラクチド Ζ ε—力プロラクトン共重合体、 ポリグリコール酸、 ポリ乳酸、 及び乳酸 Ζグリコ 一ル酸共重合体からなる群から選ばれる少なくとも 1種である請求項 3に記載の 人工硬膜。
13. 前記シートと補強材を真空プレスにより一体成形することを特徴とする 請求項 3に記載の人工硬膜。
14. シ一ト表面が均一である請求項 1に記載の人工硬膜。
15. ラクチド /£一力プロラクトン共重合体 （共重合モル比率 40ノ60〜 60/40) を溶媒に溶解させ、 ろ過した後、 キャストして風乾させることを特 徴とする人工 の製造方法。
16. (1) ラクチド /ε—力プロラクトン共重合体 （共重合モル比率 40 60〜60ノ40) を溶媒に溶解させ、 ろ過した後、 キャストして風乾させ、 真 空乾燥してシートを得る工程と、
(2) 前記シートと異なる生体内分解吸収性合成高分子からなる補強材を、 工程 ( 1 ) で得られたシートでサンドイッチした後真空プレスにて一体成形して 3層 構造の人工硬膜を得る工程
よりなることを特徴とする人工硬膜の製造方法。
17. 残存する硬膜と請求項 1〜 14のいずれかに記載の人工硬膜を縫合して 硬膜欠損部を覆うことを含む硬膜欠損の治療方法。
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