WO1999012902A1

WO1999012902A1 - Derives de methylpropylamines n-heterocycliques, procede de productions de ces derives et germicides

Info

Publication number: WO1999012902A1
Application number: PCT/JP1998/004117
Authority: WO
Inventors: Atsushi Ito; Satoru Kumazawa; Keiichi Sudo; Tsumoru Watanabe; Takayoshi Eizuka; Yoshitaka Niizeki
Original assignee: Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date: 1997-09-11
Filing date: 1998-09-11
Publication date: 1999-03-18
Also published as: EP1020441A1; EP1020441A4; US6271385B1

Description

明糸田書

N—へテロ環メチルプロピルアミン誘導体、その製造方法および殺菌剤

技術分野

本発明は、生理活性を有する新規プロビルアミン誘導体、特に殺菌剤（例えば、農園芸用の殺菌剤）の有効成分として利用可能な新規 N—へテロ環メチルプロピルァミン誘導体に関する。

背景技術

3—フエニルプロピルアミン類としては、特閧昭 53 - 77070号公報に記載された化合物、 N— [3— p— t—ブチルフエ二ルー 2—メチル— 1—プロピル] 一シス一 2, 6—ジメチルモルホリン（フェンプロピモルフ）や、特閧昭 5 3 - 68785号公報、特閧昭 53— 68786号公報に記載された化合物、 N - [3 _p— t—ブチルフエ二ルー 2—メチルー 1一プロピル] ピぺリジン（フェンプロビジン）が、殺菌剤として市販されている。

上記した化合物のァミノ基の窒素原子は環の一部を構成しているのに対して、ァミノ基の窒素原子が環の一部を構成せず、かつ、この窒素原子に、ヘテロ環メチル基の結合している化合物としては、特開昭 63 - 258867号公報に記載されているテトラヒドロフルフリル基や、テニル基のような酸素や硫黄を含むへテロ環メチル基を有する化合物や、文献 P est ic. Sc i. ， 3_5_, 339 ( 1992 ) . に記載されている、

N— [3— （4— t—ブチルフエニル）一 2—メチルプロビル] 一 N— (t—ブチル）一3—ピリジルメチルァミン、

N— [3— (4— t—ブチルフエニル） —2—メチルプロビル] —N—プチルー 3—ピリジルメチルァミン、ないしは

N- [3— (4— t—ブチルフエニル）一2—メチルプロピル] — N—メチルー 3—ピリジルメチルァミン、

が知られているのみである。発明の開示

しかしながら、式（I )

( I ) で表わされるような N—ヘテロ環メチルプロピルアミン誘導体にみられるように、ァミノ基の窒素原子にヘテロ原子として少なくとも 1個の窒素原子を含み、環上に置換基を有していてもよいへテロ環がメチレンを介して結合している化合物は、前述した 3—ピリジルメチル基を有する化合物以外には知られていない。またへテロ環上に置換基を有する化合物につては未だ報告されておらず、当然ながら、このような化合物の有用性についても、未だ検討されていない。

本発明の目的は、殺菌剤等の生理活性物質として有用な新規 N—ヘテロ環メチルプロビルアミン誘導体を提供することにある。本発明の他の目的は、上記した N—へテロ環メチルプロピルアミン誘導体の製造方法、およびその用途を提供することにある。

本発明によれば、式（I ) の N—ヘテロ環メチルプロビルアミン誘導体ないしその酸付加塩が提供される。

( ) n

( I )

[式中、 R¹ は、水素原子、ハロゲン原子、〜C₆ アルキル基、 d 〜C₆ アルケニル基、〜C₆ ハロゲン化アルキル基、〜C₆ アルコキシ基、 Ci 〜C₆ ハロゲン化アルコキシ基、水酸基、シァノ基、ニトロ基、環上に置換基を有しても良いフエニル基、フエノキシ基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表し； nは 0〜5の整数を表し； nが 2以上の時には、 R¹ は同一でも異なっていてもよく、ふたつの R¹が結合して環化もしくは架橋しても良く； R² はへテロ原子として少なくとも 1個の窒素原子を含み、環上に置換基を有していてもよいへテロ環を表し； R³ は水素原子、 C, 〜C₅ アルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表す。ただし、

N— [3— (4— t—ブチルフエニル） —2—メチルプロピル] 一 N— (t—ブチル） — 3—ピリジルメチルァミン、

N— [3— (4— t—ブチルフエニル） —2—メチルプロビル] — N—プチル— 3—ピリジルメチルァミン及び、

N— [3— （4— t—プチルフエニル）一 2—メチルプロビル] —N—メチルー 3—ピリジルメチルァミン

を除く。 ]

上記した本発明化合物（I) の N—ヘテロ環メチルプロピルアミン誘導体にはこのプロピル基の 2位が不斉炭素であるので、他の置換基の不斉点の有無にかかわらず、光学異性体が存在しうる。したがって、本発明の化合物（I) には、単一の光学異性体、および光学異性体の混合物の何れをも包含することは当然である。本発明によれば、更に、還元的ァミノ化反応を利用して、式（II) の 3—フエニルプロピオンアルデヒド誘導体と、式（III ) のへテロ環メチルァミン誘導体とから、式（I) の N—ヘテロ環メチルプロピルアミン誘導体を得ることを特徴とする製造方法が提供される。

R² CH₂ NHR³ (III)

[式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 、および nは、上記の定義と同じである。 ] 本発明においては、還元的ァミノ化反応を利用して、式（II) の 3—フエニルプロピオンアルデヒド誘導体と、式（VIII) のァミノ化剤とから、式（IV) の 3 —フエニルプロビルアミン誘導体を合成するかもしくは、式（XII ) の 3—フエニルプロピオンアミド誘導体を還元して式（IV) の 3—フエニルプロピルアミン誘導体を合成し、この化合物（IV) と、式（V) のへテロ環メチル化剤とから式（I) の N—ヘテロ環メチルプロピルアミン誘導体を合成することも、還元的ァミノ化反応を利用して、化合物（IV) と、式（VI) のへテロ環アルデヒド誘導体とから式（I) の N—へテロ環メチルプロピルアミン誘導体を合成するこ

(ΙΙΧ)

(ΛΙ)

(ΙΠΛ) ΗΝ _εΗ

Z,lltO/86df/XDd O

₉ II

R²-C-H

(VI)

[式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 、および nは、上記の定義と同じである。 Xは、脱離基を示す。 ]

発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を更に具体的に説明する。

( N—へテロ環メチルプロピルァミン誘導体）

上記式（ I ) の N—へテロ環メチルプロピルアミン誘導体において、 R¹ は水素原子、ハロゲン原子、〜C₆ アルキル基、〜C₆ アルケニル基、 C ₁ 〜C₆ ハロゲン化アルキル基、 Ct 〜C₆ アルコキシ基、 C_t 〜C₆ ノ、口ゲン化アルコキシ基、水酸基、シァノ基、ニトロ基、環上に置換基を有しても良いフエニル基、フエノキシ基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表す。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれであってもよい。また、 d 〜C₆ アルキル基、 C〖〜C₆ ノヽロゲン化アルキル基、 d 〜C₆ ァルコキシ基、〜C₆ ハロゲン化アルコキシ基のアルキル部分は、 1級、 2 級、 3級のいずれであってもよい。

R ¹ の中でも、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシもしくは 3級アルキル基が好ましく、塩素、フッ素、臭素原子、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基ゃ 1， 1—ジメチルェチル基（t—ブチル基に同じ）を例示することができる。 R ¹ のフエニル環上の置換位置は特に限定されないが、 3位、または 4位であることが好ましい。

nは 0〜5の整数を表し、 nは 1もしくは 2であることが好ましい。 nが 2以上の時には、 R ¹ は同一でも異なっていてもよい。またふたつの R ¹が結合して環化もしくは架橋しても良く、例えばベンゼン環と一緒になつてインダン、 1 , 2—メチレンジォキシベンゼン、ナフ夕レンを形成しても良い。

R ² は、ヘテロ原子として少なくとも 1個の窒素原子を含み、環上に置換基を有していてもよいへテロ環を表す。このへテロ環 R ² は、ヘテロ原子として少なくとも窒素原子を含むが、更に、他のへテロ原子（酸素、硫黄等）の 1種もしくは 2種以上を有していてもよく、ヘテロ環 R ² は、 5〜6員環のへテロ環であることが好ましい。ヘテロ環 R ² の好適な具体例としては、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、ォキサゾ一ル、ビラゾ一ルまたは、ピロ一ルを挙げることができる。

ヘテロ環の置換基としては、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれであってもよい）、アルキル基（中でも、〜C ₄ アルキル基が好ましく、メチル基、ェチル基、 1一メチルェチル基が特に好ましい）、ハロゲン化ァルキル基（アルキル基の水素原子の少なくとも 1個が、ハロゲン原子で置換している基である。中でも、ハロゲン原子がフッ素、炭素数が〜C ₄ アルキル基が好ましく、トリフルォロメチル基が特に好ましい）、アルコキシ基（中でも、 C , 〜C ₄ アルコキシ基が好ましく、メトキシ基が特に好ましい）、ジ（C i 〜C ₄ アルキル）アミノ基、ニトロ基を例示することができる。置換基の数は特に限定されないが、 1〜 2個が好ましい。ヘテロ環上に置換基が 2個以上結合している場合には、同一でも異なっていてもよい。

R³ は、水素原子、〜C₅ アルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表し、メチル基であることが好ましい。メチル基が好ましい点は、後記する R⁴ の定義（Ci 〜C₅ アルキル基）においても同じである。

(好適な組合せ）

上記した好ましい R¹ 、 R² 、 R³ 、および nの組合せにより構成される化合物（I) が、本発明における好ましい化合物である。このような化合物としては、例えば、下記の表 1〜表 9に示す化合物を挙げることができる。

L ¾ 丄 J

化合物 R²

T R> 3

番号

(K )n

1-1 2-ピリジル

メチル

4-(1，1-シ、、メチルェチル）

1-2 4-ピリジル

メチル

4-(1，1-シ、、メチルェチル）

1-3 6-クロ ϋ-3-ヒ。リシ、、ル

水素原子

4-(1,1-シ、、メチ)レエチル）

1-4 6-クロ Π-3-ヒ。リシ、、ル

メチル

4-(1,1-シ、、メチルェチル）

1-5 6-フ、、口モ-3- リシレメチリレ

4-(1，1-シ、、メチルェチル)

1-6 6-フルォロ -3-ピリシ、、ル

メチル

4-(1,1-シ、、メチルェチル）

1-7 6-メチル -3-ピリシ、、ル

メチル

4-(1,1-シ、、メチルェチル）

1-8 6-トリフルォ ϋメチル -3-ヒ。リシ、、ルメチル

4-(1，1-シ、、メチルェチル) レ 9 6-メトキシ -3-ヒ。リシ、、ル

メチル

4-(l,l-ソメチルェチル)

1-10 2-クロ D-3-ヒ。リシ、、ル

メチル

4-(1，1-シ、、メチルェチル）

1-11 2,6-ソク ϋΠ-3-ヒリンルメチル

4-(1，1-シ、、メチ)レエチル）【表 2】

化合物 R²

番号 R³

1-12 5-ク ΠΠ-2-ヒ。ラシ、、ル

メチル

4-(1，1-シ、、メチルェチル）

1-13 5-メチル -2- ラシ、、ル

メチル

4-(1，1-シ、、メチルェチル）

1-14 5-ク ϋΠ-6-メチル -2- ラシ、、ル

メチル

4-(1，1-シ、、メチルェチル）

1-15 1-メチル -2-イミタ、、ソ、、リル

メチル

4-(1，1-シ、、メチルェチル）レ 16 6-ク Πϋ-3- リタ、、シ、、ル

メチル

4-(1，1-シ、、メチルェチル）

1-17 1-メチル -ΙΗ- テ尸—ル -4-ィル

メチル

⁴_(1，1-シ、、メチルェチル）

1-18 1，3-シ、、メチル -1Η-ヒ。ラリ、、—ル- 4-ィルメチル

4-(1,1-シ、、メチルェチル）

1-19 5-クロ口- 1-メチル -1Η-ヒ。ラソ、、—ル -4-ィルメチル

⁴_(1，1-シ、、メチルェチル）

1-20 1,3,5-トリメチル -1Η-ヒ。ラ、尸-ル -4-ィルメチル

4-(1，1-シ、、メチ)レエチル）

1-21 2-ク ϋϋ-5-チアソ、、リル

メチル

4-(1，1-シ、、メチルェチル）

1-22 5-イリォキサリ、、リル

メチル

4-(1，1-シ、、メチルェチル） r L ¾ ¾ q l J

化合物 R²

τ» 3

番

( /DR 1ヽ )^n!

1-23 6-ク Πϋ-3-ヒ。リシ、、ル

メチル

2-ク DD

1-24 6-クロ口- 3-ヒ。リシ、、ル

メチル

4-ク D口

1-25 6-クロ口- 3-ヒ。リシ、、ル

メチル

2, 4-シ、、ク卯

1-26 6-ク ϋΠ-2- リシ、、ル

メチル

⁴_(1,1-シ、、メチル Iチル）

1-27 6-ク Π口- 3-ヒ。リシ、、ル

ェチル

⁴_(1，1-シ、、メチ jレエチル）

1-28 6-クロ口- 3-ピリシ、、ル

1-メチルェチル

⁴_(1,1-シ、、メチ)レエチル）

1-29 4-ク ΠΠ-2-ヒ。リシ、、ル

メチル

⁴_(1，1-シ、、メチル Iチル）

1-30 1-ェチル -ΙΗ- ラソ、、—ル -4-ィルメチル

⁴-(1,1-シ、、メチル Iチル）

1-31 6-ク ϋΠ-3-ヒ。リシ、、ル

1,1-ジメチルェチル

⁴_(1，1-シ、、メチル Iチル）

1-32 2-メチル -5-ヒ。リミシ、、ル

メチル

4-(1，1-シ、、メチルェチル）

、、 ―，、、、、，

1-33 2,6-ソク ΠΠ-5-ヒリ /ルメチル

⁴-(1，1-シ、、メチルェチル）【表 4】

【表 5 】

化合物 R²

番号 R³

(R !)_n

1-45 6 - 3-ピリシ、、ルメチル

2-フ、、口モ

1-46 6-クロ口- 3-ヒ。リシ、、ルメチル

4-メチル

1-47 6-クロ口- 3-ヒ。リシ、、ルメチル

4-イソフ。 Πヒ。ル

1-48 6-クロ口- 3-ヒ⁰リシ、、ルメチル

3-トリフルォ Πメチル

1-49 6-ク D口- 3-ヒ⁰リシ、、ルメチル

3-トリフルォ！]メトキシ

1-50 6-クロ口- 3-ヒ。リシ、、ルメチル

3-ョ-ド

1-51 6-ク Πϋ-3-ヒ。リシ、、ルメチル

3-イリフ⁰ロヒ⁰ルォキシ

1-52 6-ク DD-3-ヒ。リシ、、ルメチル

3-ニトロ

1-53 6-ク Πϋ-3-ヒ。リシ、、ルメチル

3-ヒド Dキシ

1-54 6-クロ口- 3-ヒ。リシ、、ルメチル

3,4-シ、、ク DD

1-55 6-ク DD-3-ヒ。リシ、、ルメチル

2，5-シ、、ク DU 【表 6】

【表 7】

【表 8】

【表 9】

*) ： (R¹^!は、ベンゼン環と一緒になつて環を形成している。

(プロピルアミン誘導体の製造方法）

上記した式（I) の N—ヘテロ環メチルプロピルアミン誘導体は、例えば、下記の A法または B法により、好適に製造することができる。

[反応式（A)、 (B)]

A法

B法 B- 1法

R²CH₂X (V)

還元的ァミノ化反応

[式中、 R¹ は、水素原子、ハロゲン原子、〜C₆ アルキル基、〜C₆ アルケニル基、〜C₆ ハロゲン化アルキル基、〜C₆ アルコキシ基、 c, 〜c₆ ハロゲン化アルコキシ基、水酸基、シァノ基、ニトロ基、環上に置換基を有しても良いフヱニル基、フヱノキシ基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表し； nは 0〜 5の整数を表し； nが 2以上の時には、 R¹ は同一でも異なっていてもよく、ふたつの R¹が結合して環化もしくは架橋しても良く； R² はへテロ原子として少なくとも 1個の窒素原子を含み、環上に置換基を有していてもよいへテロ環を表し； R³ は水素原子、 d 〜C₅ アルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表し、 Xは脱離基を示す。 ] <A法 > ：

還元的ァミノ化反応を利用して、還元剤の存在下で、式（II) の 3—フエニルプロピオンアルデヒド誘導体と、式（III) のへテロ環メチルァミン誘導体とを反応させて、式（I) の N—へテロ環メチルプロピルアミン誘導体を合成する。 <8法> ：

式（IV) の 3—フエニルプロビルアミン誘導体のァミノ基の窒素原子を、式 (V) のへテロ環メチル化剤で、アルキル化して、式（I) の N—へテロ環メチルプロピルァミン誘導体を合成すること（B— 1法）も、還元的ァミノ化反応を利用して、還元剤の存在下で、化合物（IV) と、式（VI) のへテロ環アルデヒド誘導体とを反応させて、式（I) の N—へテロ環メチルプロピルアミン誘導体を合成すること（B—2法）もできる。

[反応式（C)]

(レ a) (I-b)

[式中、 R¹ 、 R³ 、 n、 Xは、上記の定義に同じ、 R⁴ は、 C, 〜C₅ アルキル基を示す。 ]

なお、上記反応式（C) に示すように、式（I— a) の N—ヘテロ環メチルプ口ピルアミン誘導体 [化合物（I) で、 R³ =Ηに同じ。 2級ァミン] のアミノ基の窒素原子を、式（VII) の d 〜C₅ アルキル化剤でアルキル化することにより、式（I— b) の N—アルキル— N—ヘテロ環メチルプロピルアミン誘導体 [化合物（I) で、 R³

〜C₅ アルキル基に同じ] を合成することができる。

(原料）出発原料である式（II) の 3—フエニルプロピオンアルデヒド誘導体のいくつかは市販品を使用できる。また、化合物（Π) は、 Tetrahedron Letters S, 597(197 6) に記載されている方法を参考に、下記に示した反応により合成することができる。

(XIV) (xv) (ID

[合成式（ 1 ) 、 (2) ]

3 -フヱニルブロピルァミン誘導体（IV)の合成法

(2)

[式中、 R¹ 、 R³ 、 nは上記と同じ定義内容を示し、 R⁵ 、 R⁶は独立して Ci 〜C₄アルキル基を示す。 ]

式（IV) の 3—フヱニルプロピルアミン誘導体は前記合成式（ 1 ) ( 2 ) に示したように還元的ァミノ化反応を利用して、還元剤の存在下で、式（Π) の 3

—フエニルプロピオンアルデヒド誘導体と、式（vm) のァミノ化剤とから得ることができる。

また、式（IV) の 3—フエニルプロビルアミン誘導体は、メチルマロン酸ジエステル（IX) (式中、 R ⁵ 、 R ⁶ は独立して d 〜C ₄ アルキル基を示す。）を出発原料として、塩基の存在下にべンジル化合物（xm) と反応させてベンジル誘導体（X) とし；該ベンジル誘導体（X) を加水分解、脱炭酸してカルボン酸誘導体（XI) とし；該カルボン酸誘導体（XI) を式（VIII) のアミノ化剤を用いて 3—フエニルプロビオンアミド誘導体（XII ) とし；次いで、水素化リチウムアルミニウムで該化合物（XII ) を還元して、化合物（IV) を得ることもできる。

本発明で使用するその他の原料化合物に、式（ΠΙ) のへテロ環メチルァミン誘導体、式（VIII) のァミノ化剤、式（V) のへテロ環メチル化剤、式（VII) の〜C ₅ アルキル化剤、式（XIII) のべンジル化合物、式（VI) のへテロ環ァルデヒド誘導体及び、式（IX) のメチルマロン酸ジエステルがある。

これらの化合物のいくつかは文献に記載がある（例えば、

J. Heterocyclic. Chem., 5， 407(1968). ibid., 549(1969)

J. Org. Chem., 21， 97(1956)

特開昭 59-59669号公報

特開平 2-171 号公報

Aust. J. Chem., 22, 2251(1974). Chem. Pharm. Bull., 2S, 3057(1980)

等を参照）。また、これら化合物のいくつかは、市販品を使用することができる。さらに、上記文献を含む文献記載の方法を利用して合成することもできる。

(ァミン類）ヘテロ環メチルァミン誘導体（ΠΙ ) としては、以下の化合物を例示することができる。 2 —ビリジルメチルァミン、 4 一ピリジルメチルァミン、 6 —クロ口 — 3—ピリジルメチルァミン、 6—クロ口一 N—メチル一 3—ピリジルメチルァミン、 6—フルオロー 3—ピリジルメチルァミン、 6—フルオロー N—メチル一 3 —ピリジルメチルァミン、 5—クロ口一 2—ビラジルメチルァミン、 5—クロ口一 N—メチル一 2—ビラジルメチルァミン、 2—クロ口一 3—ピリジルメチルァミン、 2—クロ口一 N—メチル一 3—ピリジルメチルァミン、 2 —クロ口一 5 —チアゾリルメチルアミン、 2 —クロ口一 N—メチルー 5 —チアゾリルメチルァミン。

アミノ化剤（VIII) としては、以下の化合物を例示することができる。アンモニァ、メチルァミン、ェチルァミン、プロピルアミン、イソプロピルァミン、ブチルァミン、イソプチルァミン、 sec-ブチルァミン、 tーブチルァミン、ペンチルァミン、イソペンチルァミン。

(アルキル化剤）

ヘテロ環メチル化剤（V) としては、以下の化合物を例示することができる。

2 —クロロメチルビリジン、 4一クロロメチルピリジン、 6—クロ口一 3—クロロメチルピリジン、 6—ブロモー 3—ブロモメチルビリジン、 3—ブロモメチル一 6—フルォロピリジン、 3—クロロメチル一 6—メチルピリジン、 3—ブロモメチルー 6—トリフルォロメチルピリジン、 3—ブロモメチル一 6—メトキシピリジン、 2—クロ口一 3—クロロメチルビリジン、 6—クロ口一 2—クロロメチルビリジン、 4—クロ口一 2—クロロメチルピリジン、 2 , 6—ジクロロー 3— クロロメチルビリジン、 5—クロ口一 2 —クロロメチルピラジン、 5—メチル一 2 —クロロメチルビラジン、 5 —クロロー 2—クロロメチル一 6 —メチルピラジン、 4一クロロメチルピリミジン、 2 —クロ口一 5 —クロロメチルビリミジン、 3 —クロ口一 6 —クロロメチルビリダジン、 2 _クロロー 5 —クロロメチルチアゾ一ル、 5—ブロモメチルイソォキサゾ一ル、 5—クロ口一 4一クロロメチル一 1—メチルピラゾ一ル、 6—クロ口 _ 2—クロロメチルピリジン、 4—クロ口一

2—クロロメチルピリジン、 2 , 6—ジクロロ一 5—ブロモメチルピリミジン。式（VII) の d 〜C ₅ アルキル化剤としては、以下の化合物を例示することができる。ヨウ化メチル、臭化メチル、臭化工チル、ヨウ化工チル、臭化イソプ口ピル、ヨウ化イソプロビル、ヨウ化プチル、ヨウ化イソブチル、ヨウ化 sec-ブチル、ヨウ化ペンチル、ヨウ化イソペンチル、ジメチル硫酸、ジェチル硫酸、 p ―トルエンスルホン酸メチルエステル等。

式（XIII) のべンジル化合物としては、以下の化合物を例示することができる。 2—クロ口べンジルクロライド、 3—クロ口べンジルクロライド、 4一クロ口べンジルクロライド、 2—メチルベンジルクロライド、 3—メチルベンジルクロラィド、 4一メチルベンジルクロライド、 2—メトキシベンジルクロライド、 3— メトキシペンジルクロライド、 4ーメトキシベンジルクロライド、 2—トリフルォロメチルベンジルクロライド、 3—トリフルォロメチルベンジルクロライド、 4—トリフルォロメチルベンジルクロライド、 4一 t一ブチルベンジルブ口マイド、 3 , 4—ジクロ口べンジルクロライド、 2 , 4—ジクロ口べンジルクロライド、、 2， 6—ジクロ口べンジルブロマイド、 2， 4ージメチルベンジルクロライド、 2， 6—ジメチルペンジルクロライド、 2—フルォロベンジルブ口マイド、 2—ブロモベンジルブ口マイド、 3—トリフルォロメトキシベンジルクロライド、 3一ョ一ドベンジルクロライド、 3—イソプロピルォキシベンジルプロマイド、 3—二トロべンジルブロマイド、 2， 5—ジクロ口べンジルクロライド、 2， 3 ージクロ口べンジルクロライド、 3， 5—ジクロ口ペンジルクロライド、 3， 5 —ジメトキシベンジルクロライド、 3—クロロー 4ーメトキシベンジルブ口マイド、 5—インダニルメチルクロライド、 4一フルォ口べンジルブロマイド、 3 , 4ージフルォロベンジルブ口マイド、 3—ブロモベンジルブ口マイド、 3—シァノベンジルブロマイド、 3—フエノキシベンジルブロマイド、 3— t一ブチルベンジルブロマイド、 3—クロロー 4一フルォロベンジルブ口マイド、 3—メチル一 4一二トロベンジルブ口マイド、 3—メトキシ一 4一クロ口ベンジルブ口マイド、 3， 5—ジメチルベンジルブロマイド、 3， 4ーメチレンジォキシベンジルブロマイド、 3—フルォロベンジルブ口マイド、 3—ビニルベンジルブ口マイド、 3—フエニルベンジルブロマイド、 4—フエニルベンジルブロマイド、 3 , 4— ジメチルベンジルブロマイド、 2—クロロー 5—トリフルォロメチルベンジルブロマイド、 3—クロロー 4一メチルベンジルブロマイド、 2—ナフチルベンジルクロライド、 3—ブロモ一4一フルォ口べンジルブロマイド、 3—トリフルォロメチルー 4一フルォ口べンジルブロマイド、 3， 4ージプロモベンジルブ口マイド、 3—フルオロー 4—クロ口べンジルブロマイド、 3—トリフルォロメトキシ —4一クロ口べンジルブロマイド、 3—クロロー 4一フルォロメトキシベンジルブロマイド、 3—トリフルォロメチルー 4一クロ口ベンジルブ口マイド。

(アルデヒド化合物）

式（VI) のへテロ環アルデヒド誘導体としては、以下の化合物を例示することができる。 6—クロ口一 3—ピリジンカルバルデヒド、 6—フルオロー 3—ピリジンカルバルデヒド、 5—クロ口一 2—ピラジンカルバルデヒド、 4—ホルミル一 1—メチルビラゾール、 4—ホルミル一 1 , 3—ジメチルビラゾール、 4— ホルミル _ 1， 3， 5—トリメチルビラゾール、 1 —ェチルー 4一ホルミルビラゾ一ル、 2—メチルー 5—ピリミジンカルバルデヒド、 2—メトキシー 5—ピリミジンカルバルデヒド、 2—メチルチオ一 5—ピリミジンカルバルデヒド、 2— ピロ一ルカルバルデヒド、 1—メチル— 2—ピロ一ルカルバルデヒド。

上記した本発明化合物（ I ) の製造原料である、脱離基 Xを含む式（V) のへテロ環メチル化剤、式（VII) の〜C ₅ アルキル化剤及びべンジル化合物（X III) としては、ハロゲン化物、硫酸エステル、（無置換もしくは、置換べンゼン）スルホン酸エステルを挙げることができる。

これらの化合物において、脱離基 Xの好適な例としては、例えば、塩素、臭素及び、ヨウ素等のハロゲン原子、 P—トルエンスルホニルォキシ基等を挙げることができる。

(還元的ァミノ化反応）

本明細書では 3種類の還元的ァミノ化反応の工程を記載している。

①前記反応式（A) における A法の工程

式（II) の 3—フエニルプロピオンアルデヒド誘導体と、式（III ) のへテロ環メチルァミン誘導体とから、式（I ) の N—ヘテロ環メチルプロピルアミン誘導体の合成。

②前記反応式（B) における B— 2法の工程

式（IV) の 3—フエニルプロピルアミン誘導体と式（VI) のへテロ環アルデヒド誘導体とから式（ I ) の N—へテロ環メチルプロピルアミン誘導体の合成。

③前記合成式（ 1 ) における中間体 (IV) の調製工程

化合物（IV) の内、

N , 2—ジメチルー 3—フエ二ループ口ピルァミン、

N , 2—ジメチルー 3— （4一 i一プロピルフエニル）一プロピルアミン、 N—ブチル—3— ( 4— t—ブチルフエニル）一 2—メチルプロピルァミン、

3— （4— t—ブチルフエニル）一 N， 2—ジメチルプロピルアミン、

3— （4— t—ブチルフエニル）一 2—メチル—N—プロピルプロピルアミンは、文献に記載のある化合物である。

式（Π) の 3—フエニルプロピオンアルデヒド誘導体と式（VIII) のァミノ化剤とから式（IV) の 3—フエニルプロピルアミン誘導体の合成。

このような還元的ァミノ化反応は、文献、例えば、

J. Am. Chem. Soc, 22， 2897(1971); Synthesis, 135(1975);

Org. React., 4, 174(1948) ； Tetrahedron Letters, 21, 5595(1990) ； J. Org. Chem., 61, 3849(1996). に記載されいる方法を利用することができる。

還元剤として、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の複合水素化合物（還元剤）を用いて行うことが好ましい。これら以外にも、例えば、水素ガスとパラジウム/木炭やラネ一ニッケル、ギ酸等の水素化触媒の組み合わせも、好適に使用可能である。

(還元的ァミノ化反応の溶媒）

該還元的ァミノ化反応は、溶媒中または無溶媒条件下において実行可能である。この際に使用可能な溶媒としては、次のものを例示し得る。メタノール、ェ夕ノ —ル等のアルコール類。テトラヒドロフラン、ジォキサン等のェ一テル類。 1 ,

2—ジクロ口ェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類。水、ァセトニトリル。これらの溶媒の 1種類を単独で、もしくは、これらの溶媒の少なくとも 1種類を含む混合溶媒を使用できる。

(還元的ァミノ化反応の条件）

上記還元的ァミノ化反応における上記した「還元剤」（シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等）の使用量は、式（II) の

3—フエニルプロピオンアルデヒド誘導体または式（VI) のへテロ環アルデヒド誘導体に対して、 1 . 0 ~ 2 0 . 0倍モル、更には 1 . 0〜3 . 0倍モルが好ましい。式（III) のへテロ環メチルアミン誘導体、式（VIII) のァミノ化剤、式（IV) の 3—フヱニルプロピルアミン誘導体の使用量は、化合物（II) または化合物（VI) に対して、 0 . 5〜 3倍モル、更には、 0 . 8〜 1 . 5倍モルが好ましい。

反応温度としては、通常は、室温から沸点までの温度範囲のものが使用可能であり、 2 0〜5 0 °Cであることが好ましい。

(アルキル化反応）

本明細書では、

上記した前記反応式（B) 中、 B— 1法すなわち、式（IV) の 3—フエニルプ口ピルアミン誘導体と、式（V ) のへテロ環メチル化剤とから式（ I ) の N— ヘテロ環メチルプロピルアミン誘導体を合成する工程、

上記した反応式（C) 中、式（I— a ) の N—ヘテロ環メチルプロピルアミン誘導体（第 2級ァミン） [化合物（ I ) で、 R ³ = Hに同じ] と、式（VII) の C , 〜C ₅ アルキル化剤とから式（ I— b ) の N—アルキル— N—ヘテロ環メチルプロピルアミン誘導体 [化合物（ I ) で、； R ³ = C , 〜C ₅ に同じ] を合成する工程及び、

上記した合成式（2 ) において、式（IX) のメチルマロン酸ジエステルと、式（ΧΠΙ) のべンジル化合物とから式（X ) のべンジル誘導体を合成する工程、並びに、式（XIV) のィミノ化合物と、式（ΧΠΙ) のべンジル化合物とから式（X V) のべンジル化ィミノ化合物を合成する工程を、アルキル化反応として説明する。

これらの工程は、通常のアルキル化反応の条件を利用することができる。この反応は、溶媒中または無溶媒条件下で反応させることにより実行可能である。

(アルキル化反応の溶媒）

溶媒としては、例えば、下記のものを例示し得る。ベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン等の炭化水素類。塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類。ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類。アセトン、メチルェチルケトン等のケトン類。その他、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、 1—メチル—2—ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等。

(塩基）

上記したアルキル化反応を促進させる点からは、塩基の存在下に該反応を行うことが好ましい。ここで用いる塩基としては、例えば、下記のものを例示し得る。炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基。ナトリウムメトキド、ナトリウムエトキシド、力リウム t —ブトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド。水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化合物。 n—ブチルリチウム等のアルカリ金属の有機金属化合物。リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド。その他、トリェチルァミン、ピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 DBU (1, 8 —ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセ一 7—ェン）等の有機 3級ァミン類。上記塩基の中でも、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩が特に好ましく使用可能である。

該塩基の使用量は、式（IV) の 3—フエニルプロビルアミン誘導体または、式（I— a) の N—ヘテロ環メチルプロピルアミン誘導体（第 2級ァミン） [化合物（I) で、 R³ =Hに同じ] に対して、 1. 0〜10. 0倍モル、更には、 1. 0〜2. 0倍モルが好ましい。

(アルキル化剤）

式（V ) のへテロ環メチル化剤、式（VII) の d 〜C₅ アルキル化剤または、式（ΧΠΙ) のべンジル化合物の使用量は、各々、化合物（IV) 、化合物（I— a) または、化合物（IX) に対して、 1. 0〜20倍モル、更には、 1. 0〜4. 0倍モルが好ましい。このアルキル化の際の反応温度は、通常、室温から使用する溶媒の沸点までの温度範囲のものが使用可能であり、 20〜100°Cが好ましい。

(加水分解、脱炭酸反応）

上記した合成式（2) において式（X) のべンジル誘導体から式（XI) のカルボン酸誘導体を合成する工程における加水分解及び脱炭酸反応は、塩基性 ·酸性 V、ずれの条件でも行うことができる。

この反応を塩基性条件で行う時には、水の他に、低級アルコールや芳香族炭化水素を併用することが好ましい。塩基として、好ましくは、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムを使用する。この時の反応温度は、 40°C〜還流点、好ましくは、 70°C〜還流点である。

また、酸性条件で行う時には、水の他に、溶媒として酢酸を併用することが好ましい。触媒としては、塩酸や臭化水素酸等の無機酸を使用する。この時の反応温度は、 50°C〜還流点、好ましくは、 80°C〜還流点である。 (アミド化反応）

上記した合成式（2 ) において式（XI) のカルボン酸誘導体と、式（VIII) のアミノ化剤とから式（XII) の 3—フエニルプロピオンアミド誘導体を合成するアミド化反応は、式（XI) のカルボン酸誘導体と式（VIII) のアミノ化剤式を 1 , 3—ジシクロへキシルカルポジイミド（D C C D ) や 1一ェチル一3— ( 3， ― ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド（W S C I ) 等の縮合剤の存在下に反応させて行うかまたは、式（XI) のカルボン酸誘導体を塩化チォニル、三塩化リンあるいはォキザリルクロライドとの反応により酸クロライドとして、塩基の存在下に式（νπι) のァミノ化剤と反応させることによつても行える。

(還元)

上記した合成式（2 ) において式（ΧΠ) の 3—フエニルプロピオンアミド誘導体から式（IV) の 3—フヱニルプロピルアミン誘導体を合成する還元反応は、式（XII ) のアミド誘導体を水素化アルミニウムリチウムゃジボラン等の還元剤と反応させることによって行える。例えば、

Helv. Chim.Acta" (1948) 21, 1397 ； J. Am.Chem.Soc, (1964), 8ή, 3566.

に示された方法を利用して合成することができる。

(加水分解）

式（XV) のべンジル化ィミノ化合物から、式（II) の 3—フエニルプロピオンアルデヒド誘導体への加水分解は、酸性条件で行うことが好ましい。

触媒としては、塩酸や臭化水素酸等の無機酸、酢酸や酒石酸等の有機酸を使用する。反応温度は、通常— 1 0〜5 0 °C、好ましくは 0〜3 0 °Cである。

加水分解後の反応混合物のまま、 A法の反応工程に使用することが操作上有利であり、この操作を行う場合には、溶媒として、水の他に、テトラヒドロフランを併用することが好ましい。

(精製処理）

上記の反応により得られる目的の化合物（I ) は、上記した反応の終了後、通常の精製処理を行うことにより、得ることができる。より具体的には、例えば、上記反応により得られた反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸ェチル、クロ口ホルム、塩化メチレン、ベンゼン等の有機溶剤により抽出して有機層を分離し、次いで、この有機層を水洗して乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し、得られる残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー等に供することにより、精製処理することができる。

上記により得られる式（ I ) の N—へテロ環メチルプロピルアミン誘導体にはこのプロピル基の 2位が不斉炭素であるので、他の置換基の不斉点の有無にかかわらず、光学異性体が存在しうる。本発明では、すべての単独の異性体並びに各異性体の任意の比率での混合物をも化合物（I ) に包含するものとする。

(酸付加塩）

化合物（I ) は、容易に酸付加塩を形成することができるので、無機酸塩または有機酸塩の形態で使用してもよい。この際、酸付加塩を形成する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸；およびギ酸、酢酸、酪酸、 p—トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クェン酸、サリチル酸等の有機酸を例示し得る。

(製造中間体）

上記した本発明の化合物（ I ) の製造方法で使用可能な製造中間体である、式 (IV) の 3 —フエニルプロピルアミン誘導体としては、例えば下記の表 1 0に示した各化合物を挙げることができる。

【 L表 1丄 0リ】 J

化合物 R³

(

IV-1 メチル

4-(1，1-シ、、メチル Iチル）

IV-2 メチル

2-クロ Π

IV-3 メチル

4-ク Πϋ

IV-4 メチル

2，4-シ、、クロ Π

IV-5 1，1-シチル工チル

1，アメチルェチル

(農薬の有効成分）

本発明化合物（I ) は、農薬の有効成分として好適に使用可能である。このように農薬の有効成分として使用する場合には、本発明化合物（I ) をそのまま農薬として使用することも可能であるが、必要に応じて使用する製剤補助剤とともに、粉剤、水和剤、粒剤、乳剤等の種々の形態に製剤して使用することが通常である。

この際、該農薬製剤中に、該農薬製剤（本発明化合物自体を含む）の総重量を基準（ 1 0 0重量％) として、 1種または 2種以上の本発明化合物が（合計量で） 0 . ：！〜 9 5重量％、更には、 0 . 5〜 9 0重量％、特に、 2〜 7 0重量％含まれるように製剤することが好ましい。

この際に製剤補助剤として好適に使用可能な担体、希釈剤、ないし界面活性剤を以下に例示する。固体担体：タルク、カオリン、ベントナイト、珪藻土、ホヮイト力一ボン、クレー等。液体希釈剤：水、キシレン、トルエン、クロ口べンゼン、シクロへキサン、シクロへキサノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アルコール等。界面活性剤：その効果により使いわけることが好ましく、乳化剤として、ポリオキシエチレンアルキルァリールエーテル、ポリオキシエチレンソルビ夕ンモノラウレート等；分散剤として、リグニンスルホン酸塩、ジブチルナフ夕リンスルホン酸塩等、湿潤剤として、アルキルスルホン酸塩、ァルキルフヱニルスルホン酸塩等、を挙げることができる。

(希釈）

上記した農薬製剤には、そのまま使用する態様のものと、水等の希釈剤で所定濃度に希釈して使用する態様のものとがある。希釈して使用する際の該希釈後の本発明化合物の濃度は、 0. 001〜1. 0%の範囲が好ましい。また、本発明化合物の使用量は畑、田、果樹園、温室等の農園芸用地 1 ha (ヘクタール）あたり、 20〜5000 g、更には、 50〜 1000 gであることが好ましい。これらの使用濃度および使用量は剤形、使用時期、使用方法、使用場所、対象作物等によっても異なるため、必要に応じて、上記の範囲から増減することが可能である。

さらに、本発明化合物は必要に応じて、他の有効成分、例えば、殺菌剤、殺虫剤、殺ダニ剤、除草剤と組み合わせて使用することもできる。

以下、製造例、参考製造例、製剤例、試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の製造例、製剤例および試験例に限定されるものではない。

[実施例]

製造例 1

N- [3- (4一 t—ブチルフエニル）一2—メチルプロビル] —6—クロ口一 3—ピリジルメチルァミン（1— 3) (表中の化合物番号を示す。以下同様） (A法）：シァノ水素化ホウ素ナトリウム 62 Omg (9. 84mmo l) を無水メタノール 2 mlに懸濁させ、 6—クロ口— 3—ピリジルメチルァミン 7 00 mg (4. 9 lmmo 1) を加え、次に 3— (4 - t—ブチルフエニル） ― 2—メチルプロピオンアルデヒド 1. 0 g (4. 9 Omm 01) /無水メタノ一ル 2 m 1溶液を少しずつ加えた後、室温で 4時間撹拌した。減圧下メタノールを留去して水を加え、塩化メチレン抽出した。得られた塩化メチレン層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（S i 1 i c a ge l 60, 230 -40 Ome s h, Merc k社）カラム [溶離液の組成： n— H ex (n—へキサン） /AcOEt (酢酸ェチル） =1/1] で精製し、目的化合物（1— 3) を 51 Omg油状物として得た。収率は 31. 5%であった。

製造例 2

N— [3— (4— t一ブチルフエニル）一2—メチルプロピル] —6—クロ口 —N—メチル一3—ピリジルメチルァミン（1— 4)

[化合物（I— a) のアルキル化反応を利用する方法] ：

N- [3- (4一 t _プチルフヱニル）一2—メチルプロピル] —6—クロ口 — 3—ピリジルメチルァミン（1— 3) 17 Omg ( 0. 51 mm o l) を DM F (N, N—ジメチルホルムアミド） 1mlに溶解させ、ヨウ化メチル 163m g ( 1. 15mmo 1) を加え、次に炭酸ナトリウム 7 Omgを加え、室温で 7 時間、 50°Cで 1時間撹拌した。

放冷後、得られた反応液を水中に注ぎベンゼン抽出した。ベンゼン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（S i l i ca e l 60, 230 - 400 me s h, M e r c k 社）カラム（溶離液の組成： n— Hex/AcOEt = l 0/1) で精製し、目的化合物（1— 4) を無色油状物として 16 Omg得た。収率は 91. 1 %であつた。

製造例 3

6—クロ口一 N— [3—クロロー 4—フルオロフェニル）一2—メチルプロビル] 一 3—ピリジルメチルァミン（1— 70)

(A法）：（3—クロ口一 4—フルオロフェニル）一2—メチルプロピオンァルデヒド 26 Omg (1. 3 Ommo 1) と 6—クロロー N—メチルー 3—ピリジルメチルァミン 230 mg (1. 47mmo 1) を無水 1， 2—ジクロロェ夕ン 4 mlに溶解し撹拌下に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 320mg (1. 5 lmmo 1) を加え室温で 1時間撹拌した。

反応液に飽和重曹水を加え pH 8とし、塩化メチレン抽出した。塩化メチレン層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（Si l i ca ge l 60， 230— 400me sh, Merck社）力ラム [溶離液の組成： n— Hex/AcOEt = 5/1]で精製し、目的化合物 (1-70) を 38 Omg油状物として得た。収率は 85. 7%であった。

製造例 4

N— [3— (4— t—ブチルフエニル） —2—メチルプロピル] —6—クロ口一 N—メチル一 3—ピリジルメチルァミン（1—4)

(B— 1法）：シァノ水素化ホウ素ナトリウム 6. 2 g (98. 4mmo 1) を無水メタノール 2 Omlに懸濁し、メチルァミン塩酸塩 6. 6 g (97. 8 m mo 1) を加え、次に、 3— (4— t—ブチルフエニル）プロピオンアルデヒド 10. 0 g (49. Ommo 1) /無水メタノール 15ml溶液を少しずつ加え、室温で 9時間撹拌した。

減圧下メタノールを留去して水を加え、 2 N水酸化ナトリウム溶液で pH 11 とし、塩化メチレン抽出した。塩化メチレン層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 11. 2 gの油状物を得た。シリカゲル（Wakoge l C— 200 ) カラム [ A c 0 E t (不純物の溶出）、メタノール（目的物の溶出） ] で精製し、 3— （4一 t—プチルフヱニル）一 N, 2—ジメチルプロピルアミン（IV— 1) を 4. 15 g得た。収率 38. 7%o 上記で得られた化合物（IV— 1) 50 Omg (2. 3mmo 1) を DMF 2 mlに溶解させ、 6—クロロー 3—クロロメチルビリジン 33 Omg ( 2. 0 m mo 1) を加え、次に炭酸カリウム 32 Omgを加え、室温で 8時間撹拌した。反応液を水中に注ぎベンゼン抽出した。ベンゼン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 89 Omgの油状物を得た。シリカゲル（S i l i ca e l 60, 230 - 400 me s h, M e r c k社）カラム（溶離液の組成： n— Hex/A cOEt = l 0/1) で精製し、目的化合物（1— 4) を無色油状物として 70 Omg得た。収率は 89. 1 %でめった。

製造例 5

N- [3- (4一 t一ブチルフエニル）一2—メチルプロピル] —5—クロ口 —N—メチル一 2—ビラジルメチルァミン（1— 12)

(B— 1法）： 3— (4— t—ブチルフエニル）一 N, 2—ジメチルプロピルァミン（IV— 1) 220 mg (1. Ommo l) を DMF 1. 5mlに溶解させ、 5—クロ口一 2—クロロメチルピラジン 145mg (0. 89mmo 1) を加え、次に炭酸カリウム 14 Omgを加え、室温で 8時間撹拌した。

反応液を水中に注ぎベンゼン抽出した。ベンゼン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 31 Omgの油状物を得た。シリ力ゲル（S i l i ca ge l 60, 230 - 400 me s h, M e r c k社）カラム（溶離液の組成： n— Hex/AcOEt = l 5/1) で精製し、目的化合物（1— 12) を無色油状物として 24 Omg得た。収率は 78. 1% であった。

製造例 6

N— [3— （4一 t—ブチルフエニル） —2—メチルプロピル] — N, 1—ジメチル— 1 H—ビラゾ一ル一4一ィルメチルァミン（I一 17)

(B— 2法）：シァノ水素化ホウ素ナトリウム 2◦ Omg (3. 2mmo 1) を無水メタノール 2mlに懸濁し、 3— （4— t一プチルフエ二ル）一 N, 2 - ジメチルプロピルアミン（IV— 1) 38 Omg ( 1. 7 mmo 1 ) を加え、次に、 4一ホルミル一 1—メチルビラゾール 17 Omg ( 1. 6mmo l) /無水メタノール 2 m 1溶液を少しずつ加え酢酸で p H 7とし室温で 8時間撹拌した。減圧下メ夕ノ一ルを留去して水を加え、酢酸ェチル抽出した。酢酸ェチル層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（S i 1 i c a ge l 60, 230-400 mesh, M er ck社）カラム（溶離液の組成： n— Hex/A cOEt = 1/1) で精製し、目的化合物（1— 17) を 34 Omg油状物として得た。収率は 70. 1 % であった。

上記した製造例 1〜 6に準じた操作で製造した化合物の製造方法の A法及び、 B— 1法、 B— 2法の区別（A法の後にアルキル化反応を行っていれば、それを含めて記載した）、 NMRデータとを下記の表 11〜表 21に示す。これらの表には、化合物（ I一 3 )、化合物（ I一 4 )、化合物（1— 12) 、化合物（ I - 17)及び、化合物（1— 70) も含めてある。

【τ τ拏】

LUP0/S6dT/lDd Ϊ06ΖΙ/66 OAV 8£

【s 挲】

LUP0/S6dT/lDd 6£

【ε ΐ挲】

LU 0 6dr/∑Dd ΖΌ6Π/66 OAV OP

【 τ挲】

LUP0/S6dT/lDd Z06ZI/66 OAV IP

【s 】

Z,llfr0/86df/X3d Ζ06ΖΪ/66 O

【9 ΐ拏】

Z.lItO/86<If/13d Z06Z:i/66 O

[urn] <I PP

【8 】

Z.ntO/86df/X3d Z06ZI/66 OAV

【6 T挲】

LUP0/S6d£/lDd Z06ZI/66 OAV 【表 2 0】

【表 2 1】

化合物 iH-NMR ( (5 ,ppm)

番

区別

A法

B— 1法

B - 2法

1-90 0.83(d, 3H, J=6Hz), 1.55〜2.42(m, 6H), 2.13(s, 3H),

2.52〜3.02(m， 5H), 3.38(s, 2H), 6.63〜7.18(m, 3H),

A—法 7.17(d, 1H, J=8Hz), 7.57(dd, 1H, J=2, 8Hz),

8.23(d, 1H， J=2Hz)

1-91 0.80(d， 3H, J=6Hz), 1.25〜2.88(m, 5H)， 2.12(s， 3H),

3.37(s, 2H), 5.80(s， 2H), 6.28〜6.82(m, 3H)，

A—法 7.15(d,lH, J=8Hz), 7.53(dd, 1H, J=2, 8Hz),

8.17(d, 1H， J=2Hz)

1-92 0.85(d, 3H, J=6Hz), 1.80〜3.10(m， 5H), 2.12(s, 3H),

3.35(s, 2H), 7.00〜7.80(m, 9H), 8.23(d, 1H, J=2Hz)

A—法

B— 1法及び、 B— 2法で化合物（I ) を製造するための原料化合物として使用する、 3—フヱニルプロピルアミン誘導体（IV) の一部の N M Rデ一夕を下言己の表 2 2に示す。

【表 2 2】

化合物 ^J H-NMR ( δ ,ρρτή)

IV-2 0.88 (d, 3H, J=6Hz)， 1.63 (s, 1H), 1.72-3.32 (m, 5H)，

2.37 (s, 3H), 6.93-7.43 (m, 4H)

IV-3 0.87 (d, 3H, J=6Hz), 1.40-3.23 (m, 5H)， 2.42 (s, 3H),

4.38 (s, 1H), 7.00 (d, 2H, J=8Hz), 7.20 (d, 2H, J=8Hz)

IV-4 0.87 (d, 3H， J=6Hz), 1.17 (s, 1H)， 1.58-3.17 (m, 5H),

2.37 (s, 3H), 7.17-7.33 (m, 3H) 製剤例 1

(粉剤の製剤）

以下に示す各成分を粉砕混合して、散粉として使用した。

(重量部）

化合物（ I一 4 ) 3

クレー 4 0

タルク 5 7。

製剤例 2

(水和剤の製剤）

以下に示す各成分を粉砕混合して水和剤とし、水で希釈して使用した。

(重量部）

化合物（1— 1 2 ) 5 0

リグニンスルホン酸塩 5

アルキルスルホン酸塩 3

珪藻土 4 2。

製剤例 3

(粒剤の製剤）

以下に示す各成分を均一に混合し、水を加えて練り合わせ、更に押し出し式造粒機で粒状に加工乾燥して粒剤とした。

(重量部）

化合物（1— 1 7 ) 5

ベントナイ卜 4 3

クレー 4 5

リグニンスルホン酸塩 7 o

製剤例 4

(乳剤の製剤）以下に示す各成分を均一に混合溶解して、乳剤とした。

(重量部）

化合物（ I一 4 ) 20

ポリオキシエチレンアルキルァリルエーテル 10

3

試験例 1

(コムギぅどんこ病防除効果試験）

角型プラスチックポット（大きさ： 6. 4 cmx 6. 4 cm) を用いて栽培した 1から 2葉期のコムギ（品種：アブクマヮセ）に、製剤例 2等で得た水和剤形態のものを、水で所定濃度（50 Omg/1) に希釈懸濁し、 100リットル/ 10 a (アール）の割合で散布した。

散布葉を風乾した後、り病葉から採取したコムギぅどんこ病菌胞子の懸濁液を該風乾後の散布葉に噴霧接種し、 20〜 24 °C高湿度条件下に 24時間保ち、その後は温室内（温度： 20~24°C、相対湿度： 20〜70RH) で管理した。接種後、 9〜14日目に次の調査基準により、り病度を調査し、下記（計算式 1) により防除価を算出した。

(調査基準）

<り病度 > <発病程度 >

0 無発病のもの

0. 5 病斑面積率 1%未満のもの

1 病斑面積率 1 %以上 5 %未満のもの

2 病斑面積率 5%以上 10%未満のもの

3 病斑面積率 10%以上 30%未満のもの

4 病斑面積率 30%以上 50%未満のもの

5 病斑面積率 50%以上のもの。 (計算式 1 )

防除価 = ( 1 _処理区り病度ノ無処理区り病度） X I 00 (%) 上記により得られた結果を、下記の表 23〜24に示した。

【表 23】

【表 24】

試験例 2

(キユウリぅどんこ病防除効果試験）

角型プラスチックポヅト（6. 4 cmx 6. 4 cm) を用いて栽培した 1から 2葉期のキユウリ（品種：相模半白節成）に、製剤例 2の如き水和剤形態のものを所定濃度（250mg/l) に水で希釈懸濁し、 100リットル/ 10 aの割合で散布した。散布葉を風乾した後、該風乾した散布葉に対して、り病葉より筆で胞子をふりかけて接種し、ガラス温室内（温度： 20 24°C、相対湿度： 2 0 70RH) で発病させた。接種後 9~14日目に次の調査基準により、り病度を調査し、下記（計算式 2) により防除価を算出した。 (調査基準）

<り病度 > <発病程度 >

0 無発病のもの

0. 5 病斑面積率 5%未満のもの

1 病斑面積率 5%以上 10%未満のもの

2 病斑面積率 1 0%以上 30%未満のもの

3 病斑面積率 30 %以上 50 %未満のもの

4 病斑面積率 50 %以上 70 %未満のもの

5 病斑面積率 70%以上のもの。

(計算式 2)

防除価 = ( 1—処理区り病度/無処理区り病度） X I 00 (%) 上記により得られた結果を、下記の表 25に示した。

【表 25】

試験例 3

(各種病原菌に対する抗菌性試験）

本試験例においては、後述する方法により、本発明化合物の各種植物病原性糸状菌に対する抗菌性を試験した。

<試験方法 > ：

本発明化合物を、それぞれ 10mg秤量し、ジメチルスルホキシド lmlに溶解した。この溶液 0. 6mlを 60°C前後の PDA培地（ポテト—デキストロ一ス―ァガー培地） 60mlに加え、 100ml三角フラスコ内でよく混合し、シヤーレ内に流し固化させ、終濃度 100mg/lの本発明化合物を含む平板培地を作製した。

一方、予め平板培地上で培養した供試菌を直径 4 mmのコルクボーラ一で打ち抜き、上記の薬剤含有平板培地上に接種した。接種後、各菌の生育適温（この生育適温については、例えば、文献 L I ST OF CULTURE S 199 6mi c r o o rgan i sms 10 t h e d i t i on 財団法人発酵研究所を参照することができる。）にて 1〜3日間培養し、菌の生育を菌そう直径で測定した。このようにして薬剤含有平板培地上で得られた菌の生育程度を、薬剤無添加区における菌の生育程度と比較して、下記の（計算式 3) により、菌糸伸長抑制率を求めた。

(計算式 3)

R= 100 (d c-d t ) /d c

[式中、 R=菌糸伸長抑制率（％) 、 d c=無処理平板上菌そう直径、 dt二薬剤処理平板上菌そう直径、をそれぞれ示す。 ]

上記により得られた結果を、次の基準にしたがって 5段階評価した。

<生育阻害度 >

5 菌糸伸長抑制率が 90 %以上のもの

4 菌糸伸長抑制率が 90未満〜 70%以上のもの

3 菌糸伸長抑制率が 70未満〜 40 %以上のもの

2 菌糸伸長抑制率が 40未満〜 20%以上のもの

1 菌糸伸長抑制率が 20%未満のもの

得られた評価結果を下記の表 26に示す。

【表 26】

以下に示した化合物が灰色かび病菌に

対して 5 を示した。

1-39, 40， 41, 42, 43, 44, 45， 46,

47, 48, 49, 50, 51, 54， 55, 56, 57

58, 59, 61， 65， 66, 68, 69, 70, 72

74, 75, 76, 77, 78， 79, 80, 81, 82

90, 92 上記表 26中の略号の意味は、下記の通りである。

B . c . ； Bot ryt i s c i n e r e a 灰色かび病菌 M. f . ； Moni l inia f ruct i co la モモ灰星病菌

F . n i v . ； Fusar ium nivale コムギ赤かび病菌 P. c . ； Phyt ophthora caps i c i キユウリ灰色疫病菌

産業上の利用可能性

上述したように本発明によれば、式（I ) の N—ヘテロ環メチルプロピルアミン誘導体及びその酸付加塩が提供される。

( I )

[式中、 R¹ は、水素原子、ハロゲン原子、〜C₆ アルキル基、〜C₆ アルケニル基、〜C₆ ハロゲン化アルキル基、〜C₆ アルコキシ基、 c_t 〜c₆ ハロゲン化アルコキシ基、水酸基、シァノ基、ニトロ基、環上に置換基を有しても良いフエニル基、フエノキシ基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表し； nは 0〜 5の整数を表し； nが 2以上の時には、 R¹ は同一でも異なっていてもよく、ふたつの R¹が結合して環化もしくは架橋しても良く； R² はへテロ原子として少なくとも 1個の窒素原子を含み、環上に置換基を有していてもよいへテロ環を表し； R³ は水素原子、 d 〜C₅ アルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表す。 ]

本発明によれば、更に、還元的ァミノ化反応を利用して、式（II) の 3—フエニルプロピオンアルデヒド誘導体と、式（III) のへテロ環メチルァミン誘導体とから、式（I) の N—ヘテロ環メチルプロピルアミン誘導体を得ることを特徴とする製造方法が提供される。

R² CH₂ NHR³ (III)

(I

[式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 及び、 nは上記の定義と同じ内容を示す]

本発明によれば、更に、次の製造方法が提供される。

アルキル化反応を利用して、式（IV) の 3—フエニルプロピルアミン誘導体と、式（V) のへテロ環メチル化剤とから式（I) の N—ヘテロ環メチルプロピルアミン誘導体を得ることを特徴とする製造方法。

(IV)

R² CH₂ X (V)

(I) [式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 及び、 nは上記の定義と同じ内容を示す。 Xは脱離基を示す]

還元的ァミノ化反応を利用して、式（IV) の 3—フエニルプロピルアミン誘導体と、式（VI) のへテロ環アルデヒド誘導体とから、式（I) の N—へテロ環メチルプロピルアミン誘導体を得ることを特徴とする製造方法。

(IV)

o

II

R²-C-H

(VI)

(I)

[式中、 I ¹、 R²、 R³及び、 nは上記の定義と同じ内容を示す]

本発明によれば、更に、式（I) の N—へテロ環メチルプロピルアミン誘導体又はその酸付加塩を有効成分として含有する殺菌剤が提供される。

本発明の新規な N—ヘテロ環メチルプロビルァミン誘導体ないしはその酸付加塩は、例えば、上述したような農園芸用殺菌剤として、種々の病原菌に対して極めて効果的に使用可能である。

Claims

請求の範囲

式（I) の N—へテロ環メチルプロピルアミン誘導体、及びその酸付加

¾mo

( I )

[式中、 R¹ は、水素原子、ハロゲン原子、 C, 〜C₆ アルキル基、 C, 〜C₆ アルケニル基、〜C₆ ハロゲン化アルキル基、〜C₆ アルコキシ基、〜C₆ ハロゲン化アルコキシ基、水酸基、シァノ基、ニトロ基、環上に置換基を有しても良いフエニル基、フエノキシ基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表し； nは 0〜5の整数を表し； nが 2以上の時には、 R¹ は同一でも異なっていてもよく、ふたつの R¹が結合して環化もしくは架橋しても良く； R² はへテロ原子として少なくとも 1個の窒素原子を含み、環上に置換基を有していてもよいへテロ環を表し； R³ は水素原子、 d 〜C₅ アルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表す。ただし、

N— [3— （4— tーブチルフヱニル） —2—メチルプロピル] 一 N— (t—ブチル） — 3—ピリジルメチルァミン、

N- [3— （4— t—ブチルフエニル）ー2—メチルプロピル] — N—プチルー 3—ピリジルメチルァミン及び、

N— [3— （4— t一ブチルフエニル）一 2—メチルプロピル] — N—メチル— 3—ピリジルメチルァミン

を除く。 ]

2. 還元的ァミノ化反応を利用して、式（II) の 3—フエニルプロピオンァルデヒド誘導体と、式（m) のへテロ環メチルァミン誘導体とから、式（I) の N—へテロ環メチルプロピルアミン誘導体を得ることを特徴とする製造方法。

R² CH₂ NHR³ · · · (III)

( I )

[式中、 R¹ は、水素原子、ハロゲン原子、 C, 〜C₆ アルキル基、 d 〜C₆ アルケニル基、〜C₆ ハロゲン化アルキル基、 C, 〜C₆ アルコキシ基、〜C₆ ハロゲン化アルコキシ基、水酸基、シァノ基、ニトロ基、環上に置換基を有しても良いフエニル基、フエノキシ基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表し； nは 0〜 5の整数を表し； nが 2以上の時には、 R¹ は同一でも異なっていてもよく、ふたつの R¹が結合して環化もしくは架橋しても良く； R² はへテロ原子として少なくとも 1個の窒素原子を含み、環上に置換基を有していてもよいへテロ環を表し； R³ は水素原子、〜C₅ アルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表す。 ]

3. 還元的ァミノ化反応を利用して、式（II) の 3—フエニルプロピオンァルデヒド誘導体と、式（VIII) のァミノ化剤とから、式（IV) の 3—フエニルプ口ピルァミン誘導体を得ることを特徴とする製造方法。

R³ NH (VIII)

(IV)

[式中、 R¹ は、水素原子、ハロゲン原子、〜C₆ アルキル基、〜C₆ アルケニル基、〜C₆ ハロゲン化アルキル基、〜C₆ アルコキシ基、〜c₆ ハロゲン化アルコキシ基、水酸基、シァノ基、ニトロ基、環上に置換基を有しても良いフエニル基、フエノキシ基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表し； nは 0~5の整数を表し； nが 2以上の時には、 R¹ は同一でも異なっていてもよく、ふたつの R¹が結合して環化もしくは架橋しても良く； R³ は水素原子、〜C₅ アルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表す。 ]

4. 式（XII) の 3—フエニルプロピオンアミド誘導体を還元して、式（IV) の 3—フエニルプロピルアミン誘導体を得ることを特徴とする製造方法。 (R^x)n

(IV)

[式中、 R¹ は、水素原子、ハロゲン原子、〜C₆ アルキル基、 C, 〜C₆ アルケニル基、 C! 〜C₆ ハロゲン化アルキル基、〜C₆ アルコキシ基、 C, 〜C₆ ハロゲン化アルコキシ基、水酸基、シァノ基、ニトロ基、環上に置換基を有しても良いフエニル基、フエノキシ基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表し； nは 0~5の整数を表し； nが 2以上の時には、 R¹ は同一でも異なっていてもよく、ふたつの R¹が結合して環化もしくは架橋しても良く； R³ は水素原子、 d 〜C₅ アルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表す。 ]

5. 式（IV) の 3—フエニルプロビルアミン誘導体と、式（V) のへテロ環メチル化剤とから式（I) の N—へテロ環メチルプロピルアミン誘導体を得ることを特徴とする製造方法。 R³ CHc (R上) n

R² CH₂ X (V)

( I ) [式中、 R¹ は、水素原子、ハロゲン原子、〜C₆ アルキル基、〜C₆ アルケニル基、〜c₆ ハロゲン化アルキル基、〜c₆ アルコキシ基、〜c₆ ハロゲン化アルコキシ基、水酸基、シァノ基、ニトロ基、環上に置換基を有しても良いフエニル基、フエノキシ基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表し； nは 0〜5の整数を表し； nが 2以上の時には、 R¹ は同一でも異なっていてもよく、ふたつの R¹が結合して環化もしくは架橋しても良く； R² はへテロ原子として少なくとも 1個の窒素原子を含み、環上に置換基を有していてもよいへテロ環を表し； R³ は水素原子、 Ci 〜C₅ アルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表し； Xは脱離基を表す。 ]

6. 還元的ァミノ化反応を利用して、式（IV) の 3—フエニルプロピルァミン誘導体と、式（VI) のへテロ環アルデヒド誘導体とから、式（I) の N— ヘテロ環メチルプロビルアミン誘導体を得ることを特徴とする製造方法。 (R^A)n

(IV)

o

R²-C-H

(VI)

(I)

[式中、 R¹ は、水素原子、ハロゲン原子、〜C₆ アルキル基、 C, 〜C₆ アルケニル基、〜C₆ ハロゲン化アルキル基、〜C₆ アルコキシ基、〜c₆ ハロゲン化アルコキシ基、水酸基、シァノ基、ニトロ基、環上に置換基を有しても良いフエニル基、フエノキシ基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表し； nは 0〜5の整数を表し、 nが 2以上の時には、 R¹ は同一でも異なっていてもよく、ふたつの R ¹が結合して環化もしくは架橋しても良く； R² はへテロ原子として少なくとも 1個の窒素原子を含み、環上に置換基を有していてもよいへテロ環を表し； R³ は水素原子、〜C₅ アルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表す。 ]

7. 式（ I ) の N—ヘテロ環ピルァミン誘導体又はその酸付加塩を有効成分として含有する殺菌剤

(I) [式中、. R¹ は、水素原子、ハロゲン原子、 Ci 〜C₆ アルキル基、 C 〜C₆ アルケニル基、〜C₆ ハロゲン化アルキル基、〜C₆ アルコキシ基、 d 〜c₆ ハロゲン化アルコキシ基、水酸基、シァノ基、ニトロ基、環上に置換基を有しても良いフエニル基、フエノキシ基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表し； nは 0〜5の整数を表し、 nが 2以上の時には、 R¹ は同一でも異なっていてもよく、ふたつの R¹が結合して環化もしくは架橋しても良く； R² はへテロ原子として少なくとも 1個の窒素原子を含み、環上に置換基を有していてもよいへテロ環を表し； R³ は水素原子、 Ci 〜C_S アルキル基からなる群から選択される少なくとも一つの基を表す。ただし、

N— [3— (4— tーブチノレフエ二ノレ） _ 2—メチノレプロピル] — N— （t—ブチル）一 3—ピリジルメチルァミン、

N- [3 - (4一 t—ブチルフエ-ノレ）一2—メチルプロピル] —N—プチルー 3—ピリジルメチルァミン及び、

N— [3 - (4— t—ブチルフエニル）一2—メチルプロピル] — N—メチル— 3—ピリジルメチルァミン

を除く。 ]