WO1999009994A1 - Verwendung von cycloalkan-phosphonsäureestern zur behandlung von hirnleistungsstörungen und depressionen - Google Patents

Verwendung von cycloalkan-phosphonsäureestern zur behandlung von hirnleistungsstörungen und depressionen Download PDF

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WO1999009994A1
WO1999009994A1 PCT/EP1998/005074 EP9805074W WO9909994A1 WO 1999009994 A1 WO1999009994 A1 WO 1999009994A1 EP 9805074 W EP9805074 W EP 9805074W WO 9909994 A1 WO9909994 A1 WO 9909994A1
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hydroxy
methyl
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dimethyl ester
acid dimethyl
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PCT/EP1998/005074
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Inventor
Stephan Lensky
Fritz Maurer
Bernard Schmidt
Franz-Josef Van Der Staay
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds

Definitions

  • the invention relates to the use of cycloalkane phosphonic acid esters
  • metrifonate (2,2,2-trichloro-l-hydroxy-ethanephosphonic acid dimethyl ester) is suitable for the treatment of Alzheimer's disease (US Pat. No. 4,950,658).
  • the mechanism of action is believed to be that metrifonate is slowly converted into the phosphoric acid ester dichlorvos, thereby inducing a long-term inhibition of cholinesterase.
  • 1-hydroxycycloalkanephosphonic acid esters are described both in process publications and in publications on spectroscopic investigations [cf. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 812; J. Gen. Chem. USSR 1978, 48, 1349, (corresponds to Zh. Obshch. Khim. 1978, 48, 1469); J. Gen. Chem. USSR 1974, 44, 488, (corresponds to Zh. Obshch. Khim. 1974, 44, 507); J. Gen. Chem. USSR 1972, 42, 2170, (corresponds to Zh. Obshch. Khim 1972, 42, 2174 (Ref 1)); Z. Chem. 1976, 16, 184; Can.
  • R 1 and R 2 together with the adjacent carbon atom form a 3- to 8-membered, saturated carbocyclic ring which is optionally substituted one or more times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: halogen, hydroxy, ( dC 6 ) alkyl, (Ci-C ⁇ ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkylthio, (CC 6 ) alkoxycarbonyl, (CC 6 ) oxyacyl and
  • R 3 is hydrogen or (C ⁇ -C6) alkylsulfonyl, (C ⁇ -C 6) alkyl is optionally mono- to polysubstituted by halogen, or represents a radical of the formula
  • a represents a number 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6,
  • R 6 means (-CC 6 ) -alkyl, which is optionally substituted one or more times by halogen, or (CC 6 ) -alkoxy means
  • R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen, (-CC 6 ) -alkyl or phenyl,
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent (CC 6 ) alkyl
  • X represents oxygen or sulfur
  • the compounds of formula (I) are suitable for the treatment and prevention of cognitive and affective diseases, in particular for the treatment of senile and presenile dementia, dementia of the Alzheimer type, AIDS-related dementia, cognitive deficits in Parkinson's or Huntington's or brain disorders as a result of infarction - happen, multi-infarct dementia (MED), primarily degenerative dementia (PPD) and others
  • HOPS organic brain syndrome
  • OBS Organic brain syndrome
  • AAMI age-related memory disorders
  • the compounds of the general formula (I) are very particularly preferably suitable for the treatment and prevention of senile and presenile dementia and dementia of the Alzheimer type.
  • the compounds of the formula (I) are preferably suitable for the treatment and prevention of cognitive and mood disorders
  • R 1 and R 2 together represent a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl ring, the ring systems optionally being substituted one or more times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: fluorine, chlorine, Bromine, iodine, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and oxyacetyl, R 3 represents hydrogen, or represents methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, acetyl, propionyl, butyr l, methylsulfonyl or ethylsulfonyl,
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent methyl, ethyl or propyl
  • X represents oxygen or sulfur
  • R 1 and R 2 together for a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or
  • Cyclohexyl ring the ring systems optionally being substituted one or more times, identically or differently, by substituents which are selected from the group: methyl, ethyl, methoxy, methoxycarbonyl,
  • R 3 represents hydrogen, methyl, ethyl or acetyl
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent methyl or ethyl
  • X represents oxygen or sulfur
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the substances according to the invention can also be present as salts.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as, for example, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid, toluene sulfonic acid, are preferred or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • sodium, potassium, magnesium or calcium salts and ammonium salts which are derived are particularly preferred of ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or.
  • Alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy radical with 1 to 6 carbon atoms A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and tert-butoxy.
  • (Cr-Cfi> alkoxycarbonyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • C j -CfiVAlkylthio in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methylthio, ethylthio and propylthio.
  • R is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: oxycarbonylmethyl and oxycarbonylethyl.
  • a 3 to 8-membered saturated carbocyclic ring represents a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cycloctyl ring. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl is preferred. Cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl are particularly preferred.
  • (C 1 -C 6 V alkylsulfonyl in the context of the invention represents methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, i-butylsulfonyl, s-butylsulfonyl, t-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, or Hexylsulfonyl, preferred for methylsulfonyl or ethylsulfonyl.
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 5 have the meaning given above,
  • R 3 has the meaning given above, but does not represent hydrogen
  • Y represents halogen, preferably chlorine, bromine or iodine
  • R 3 is the radical of the formula (CH 2 ) a -CO-R 6 with a ⁇ 0 (R 3 " ), alternatively with carboxylic anhydrides of the formula (V)
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above,
  • R 9 includes the scope of R 4 and R 5 listed above,
  • racemates are separated by customary column chromatography methods,
  • the starting materials of the formulas (II), (III), (IV), (V), (VI) and (VII) are known or can be prepared by known methods.
  • Alkaline alcoholates in the context of the invention generally represent sodium and potassium methoxide, ethanolate and tert-butoxide. Sodium methoxide is preferred.
  • diluents Practically all inert organic solvents can be used as diluents. These preferably include aliphatic and aromatic, optionally halogenated hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, gasoline, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene and o-dichlorobenzene, ethers such as diethyl and Di-butyl ether, glycol dimethyl ether and diglycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, ketones such as acetone, methyl ethyl, methyl isopropyl and methyl isobutyl
  • Esters such as methyl acetate and ethyl ester, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone as well as dimethyl sulfoxide, tetramethylene sulfone and hexamethylphosphoric acid triamide.
  • the acid binders which can be used customarily for such reactions can be used as acid acceptors.
  • Alkali metal and alkaline earth metal hydrides such as lithium, sodium, potassium and calcium hydride, alkali or alkaline earth metal carbonates, such as sodium and potassium carbonate, alkali metal alcoholates, such as sodium and potassium tert-butoxide, methylate, are preferably used.
  • ethylate also basic nitrogen compounds, such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diethylamine, dipropylamine, ethyldiisopropylamine, ethyldicyclohexylamine, N, N-dimethylbenzylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 2-methyl-, 3-methyl- , 4-methyl, 2,4-dimethyl, 2,6-dimethyl, 2-ethyl, 4-ethyl and 5-ethyl-2-methyl-pyridine, 1,5-diazabicyclo [4, 3,0] -non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo- [5,4,0] -undec-7-ene (DBU) and 1,4-diazabicyclo- [2,2,2] - octane (DABCO).
  • basic nitrogen compounds such as trimethylamine, triethylamine, triprop
  • alkali metals such as sodium or potassium or alkali metal phosphates such as sodium or potassium phosphate can be used.
  • reaction temperatures can be varied over a wide range. In general, temperatures between 0 ° C and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 ° C and 80 ° C.
  • the process is generally carried out under normal pressure. However, it is also possible to work under increased or reduced pressure.
  • the starting materials required in each case are generally used in approximately equimolar amounts. However, it is also possible to use one of the two components used in each case in a larger excess.
  • the reaction is generally carried out in a suitable diluent in the presence of a catalytic amount of an acid acceptor, and the reaction mixture is stirred for several hours at the temperature required in each case.
  • the processing is carried out according to the usual methods (cf. the manufacturing examples).
  • the process for the preparation of the compounds (I) by reaction with the carboxylic anhydrides or chlorides of the formulas (IV) and (V) can also be used without of diluents. All conventional mineral acids or Lewis acids can be used as catalysts. Sulfuric acid, hydrochloric acid or phosphoric acid and aluminum trichloride are preferred. They are used in an amount of 0.001 to 10 mol%.
  • the injection needle of ibotenic acid is set to the zero point of the interaural line of the stereotact.
  • the electronic displays of the scales for anterior / posterior, dorsal / ventral and lateral on the stereo clocks are set to zero.
  • the rats are anesthetized using a combination of xylazine hydrochloride and ketamine hydrochloride.
  • the scalp of the rat is shaved from the eyes to the ears, taking care that the touch hairs in the area around the eyes and nose remain intact.
  • the animal is clamped in the stereo clocks.
  • the animal's head is centered with the help of the ear bolts, which are adjusted in the ear canal.
  • the incisors are placed in a hook and fixed with a bracket (incisor bar).
  • the head is stretched. Lambda and Bregma must be at the same height.
  • the incisor bar is set to 3.3 cm, this is usually the case with young animals. Otherwise the setting of the incisor bar must be corrected.
  • the surgical field is disinfected, e.g. with Cutasept or 70% alcohol.
  • Surgical instruments are kept in 70% alcohol.
  • the skin is incised in a length of approx. 15 mm between the interocular line and the interaural line.
  • the skullcap is prepared and the surgical field is cleaned with cellulose swabs. Possibly
  • the injection cannula is attached to the stereo clock in a holder.
  • the reference point for the coordinates of the lesion is the device zero point
  • Interaural line The coordinates for damage in the entorhinal cortex are taken from the stereotactic atlas.
  • the determined coordinates are marked on the skull cap. At these points, the top of the skull is pierced with a dentist's drill. You have to be very careful not to damage the meninges. The meninges are carefully pierced with a sterile cannula.
  • the entorhinal cortex is lesioned by injecting ibotenic acid.
  • Ibotenic acid is dissolved in phosphate-buffered sterile isotonic saline in a concentration of 10 mg / mL.
  • the application volume of ibotenic acid is 0.5 ⁇ L per injection site.
  • the application rate of ibotenic acid is 1 ⁇ L / min. After application, a waiting time of 2 minutes must be observed before the cannula can be removed from the brain to ensure that the ibotenic acid is distributed in the surrounding tissue and is not drawn into the puncture channel when the injection cannula is removed.
  • Xylocaine gel is applied to the surgical field to relieve pain.
  • the skin incision is sewn up and the wound edge is disinfected.
  • the animal is removed from the stereo clock and wrapped in cellulose, individually put back in a clean cage. One day after the operation, the animals are placed in a cage again in pairs.
  • the platform is taken out of the water and another swimming test is carried out to check whether the test animals are looking for the platform in a defined, narrow area around the training position (retention test).
  • the test results show that the compounds according to the invention have a positive effect on the learning behavior of the animals and also on the retention of what has been learned.
  • the particular advantage of the compounds described is that they do not exist in the active dose range Inhibit cholinesterase activity in the brain. This leads to better tolerability compared to procholinergic reference substances; such as tetrahydroaminoacridine, physostigmine or metrifonate.
  • the described compounds according to the invention can therefore be used both for the therapeutic and for the preventive treatment of cognitive disorders in general, in particular of dementias of the Alzheimer type.
  • the test equipment consists of two chambers, a brightly lit “bright chamber” and an unlit “dark chamber”, which are connected by a vertical sliding door.
  • the passive avoidance device is shown schematically in Figure 1.
  • the light intensity and relevant dimensions of the device can be seen in this illustration.
  • the light intensities (lux) shown in Figure 1 are measured with the door open and at the center of the floor of the respective chamber.
  • the desired light intensity in the "bright chamber” is set using a dimmer.
  • both chambers consists of a grid made of stainless steel rods, via which a mild electrical shock can be administered in the "dark chamber”.
  • the shock is generated by a "shock scrambler".
  • the "bright chamber” is covered with white plastic fabric lined, the floor under the grille and the entire "dark chamber” are lined in black.
  • the animals are tested in a series of four runs, each 24 hours apart; two rounds of 300 seconds each, in which the animal is accustomed to the test apparatus ("adaptation round”), one round in which the animal receives a slight electrical shock on its paws after entering the "dark chamber” (“shock round”) , and a 300 second pass to determine whether the animal remembers the uncomfortable shock. (“Retention Pass”).
  • red light is switched on in the test room.
  • the rat is placed with its head towards the rear wall in the "bright chamber”.
  • the sliding door is closed, it is slowly opened after 15 seconds. This enables access to the "dark chamber”. The following are measured:
  • Scopolamine (lmg * kg _1 , ip) is usually given 30 minutes before the shock. Scopolamine causes amnesia, which means that scopolamine-treated rats do not remember the shock as well as control rats and become pregnant
  • Retention passage therefore do not avoid the "dark chamber", ie they enter this chamber after a very short latency period.
  • control animals that have not been treated with scopolamine generally only enter or enter the "dark chamber” after a long latency period Chamber no longer at all during the entire observation time of 300 seconds.
  • the test substance used to antagonize the scopolamine-induced amnesia is also given before the shock, usually immediately after scopolamine. A memory-improved effect can be assumed if the test substance increases the latency of the first entry into the "dark chamber" in the retention passage.
  • the statistical evaluation of the data is carried out using parametric and nonparametric test methods. Standard statistical procedures from SAS are used.
  • the compounds according to the invention described shorten the duration of immobility and lead to an activation of behavior.
  • the compounds described are also suitable for the treatment of affective disorders, in particular depression.
  • the invention also encompasses pharmaceutical compositions which contain the said compounds in an effective amount, their preparation and use for the treatment and prevention of the abovementioned diseases.
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, for example if water is used as the If necessary, organic solvents can be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
  • the application can also be transdermal e.g. done by plaster.
  • solutions of the active ingredient can be used using suitable liquid carrier materials.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Cycloalkan-Phosphonsäureestern zur Behandlung sowie Prävention von Hirnleistungsstörungen und Depressionen und deren Herstellung.

Description

Verwendung von Cycloalkan-Phosphonsäureestern zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen und Depressionen
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Cycloalkan-Phosphonsäureestern zur
Behandlung sowie Prävention von Hirnleistungsstörungen und Depressionen und deren Herstellung.
Es ist bekannt, daß Metrifonat (2,2,2-Trichlor-l-hydroxy-ethanphosphonsäuredimethyl- ester) zur Behandlung der Alzheimer' sehen Krankheit geeignet ist (US-Patent 4 950 658).
Als Wirkmechanismus wird vermutet, daß Metrifonat langsam in den Phosphorsäureester Dichlorvos umgewandelt wird und dadurch eine langanhaltende Cholinesterasehemmung induziert.
Ferner sind 1-Hydroxycycloalkanphosphonsäureester sowohl in Verfahrenspublikationen als auch Publikationen über spektroskopische Untersuchungen beschrieben [vgl. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 812; J. Gen. Chem. USSR 1978, 48, 1349, (entspricht Zh. Obshch. Khim. 1978, 48, 1469); J. Gen. Chem. USSR 1974, 44, 488, (entspricht Zh. Obshch. Khim. 1974, 44, 507); J. Gen. Chem. USSR 1972, 42, 2170, (entspricht Zh. Obshch. Khim 1972, 42, 2174 (Ref l)); Z. Chem. 1976, 16, 184; Can.
J. Chem. 1976, 54, 231; Can. J. Chem. 1977, 55, 2885 (Ref.2)].
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Cycloalkan-Phosphonsäureester der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000003_0001
in welcher R1 und R2 gemeinsam mit dem angrenzenden Kohlenstoffatom einen 3- bis 8- gliedrigen, gesättigen carbocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Halogen, Hydroxy, (d-C6)-Alkyl, (Ci-Cβ)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkylthio, (C C6)-Alkoxycarbonyl, (C C6)-Oxyacyl und
Mercaptyl,
R3 für Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkylsulfonyl steht, für (Cι-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch Halogen substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
O O
I I β " 7 8
(CH2)a— C-R oder — C-NR R steht,
worin
a eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
R6 (Cι-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert ist, oder (C C6)-Alkoxy bedeutet,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
R4und R5 gleich oder verschieden sind und für (C C6)-Alkyl stehen,
und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
deren Salze sowie Isomere, zur Behandlung und/oder Prävention von Hirnleistungsstörungen und Depressionen, eingesetzt werden können, auch ohne daß eine Umwandlung zu einem Cholinesterase- hemmer eintritt.
Die Verbindungen der Formel (I) sind geeignet zur Behandlung und Prävention kognitiver und affektiver Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von seniler und präseniler Demenz, Demenz des Alzheimer-Typs, AIDS-bezogener Demenz, kognitiven Defiziten bei Parkinson oder Huntington oder Hirnleistungsstörungen in Folge von Infarktge- schehen, Multiinfarktdemenz (MED), primär degenerativer Demenz (PPD) und andere
Demenzformen und zur Behandlung von Depressionen.
Weiterhin eignen sie sich zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen im Alter, des hirnorganischen Psychosyndroms (HOPS, Organic brain syndrome, OBS) und von alters- bedingten Gedächtnisstörungen (age associated memory impairment, AAMI).
Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) geeignet zur Behandlung und Prävention von seniler und präseniler Demenz und Demenz des Alzheimer Typs.
Bevorzugt geeignet zur Behandlung und Prävention von kognitiven und affektiven Störungen sind die Verbindungen der Formel (I)
in welcher
R1 und R2 gemeinsam für einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclo- hexylring stehen, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxy- carbonyl und Oxyacetyl, R3 für Wasserstoff, oder für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, Acetyl, Propionyl, Butyr l, Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl steht,
R4und R5 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl oder Propyl stehen
und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
deren Salze sowie Isomere.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet,
in welcher
R1 und R2 gemeinsam für einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder
Cylcohexylring stehen, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Methyl, Ethyl, Methoxy, Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl und Oxyacetyl,
R3 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acetyl steht,
R4und R5 gleich oder verschieden sind und für Methyl oder Ethyl stehen
und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
deren Salze sowie Isomere. Ganz besonders bevorzugt werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen verwendet:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweiligen Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindun- gen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
(CrCfiVAlkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(Cv-CfiVAlkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und tert.Butoxy.
(Cr-Cfi>Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxy- carbonyl und tert.Butoxycarbonyl.
(Cj-CfiVAlkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio und Propylthio.
(Cr-CfiVOxyacyl steht im Rahmen der Erfindung für einen Rest der Formel
O II — O-C— R worin R für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Oxycarbonylmethyl und Oxycarbonyl- ethyl. Ein 3- bis 8-gliedriger gesättigter carbocyclischer Ring steht im Rahmen der Erfindung für einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclo- octylring. Bevorzugt ist Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Besonders bevorzugt sind Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C1-C6VAlkylsulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für Methylsulfonyl, Ethylsul- fonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, i-Butylsulfonyl, s-Butyl- sulfonyl, t-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl, oder n-Hexylsulfonyl, bevorzugt für Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden hergestellt, indem man
[ A] Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000010_0001
in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel (III)
HX-P(OR4)(OR5) (III)
in welcher
X, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart katalytischer Mengen von Alkalialkoholaten in an sich bekannter Weise umsetzt, oder für den Fall, daß R3 nicht für Wasserstoff steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
Figure imgf000011_0001
in welcher
R1, R2, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R3'-Y (IV) in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, aber nicht für Wasserstoff steht,
und
Y für Halogen, vorzugsweise für Chlor, Brom oder Jod steht,
gegebenenfalls in Form der Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalzen, mit einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln umsetzt,
oder für den Fall daß R3 für den Rest der Formel (CH2)a-CO-R6 mit a ≠ 0 steht (R3") steht, alternativ mit Carbonsäureanhydriden der Formel (V)
R3"-O-R3" (V) in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen Mineralsäure in an sich bekannter
Weise umsetzt,
oder
[B] im Fall R' - Alkyl (R' ), Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000012_0001
in welcher
R1, R2und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
P(OR9)3 (VII) in welcher
R9 den oben aufgeführten Bedeutungsumfang von R4 und R5 umfaßt,
in Anwesenheit von Salzsäure oder Lewissäuren umsetzt,
und im Fall der enantiomerenreinen Hydroxyverbindungen die Racemate nach üblichen säulenchromatographischen Methoden trennt,
und im Fall der acylierten Verbindungen die bereits enantiomerenreinen Hydroxy- Verbindungen einsetzt. Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000013_0001
kat. NaOCH _!,__
Figure imgf000013_0002
Die Ausgangsstoffe der Formeln (II), (III), (IV), (V), (VI) und (VII) sind bekannt oder nach bekannten Methoden herstellbar.
Alkalialkoholate im Rahmen der Erfindung stehen im allgemeinen für Natrium- und Kaliummethanolat, -ethanolat und -tert.butylat. Bevorzugt ist Natriummethanolat.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung mit den Verbindungen der Formel (EU) kann ohne oder unter Verwendung von Verdünnungsmitteln durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen dabei praktisch alle inerten organi- sehen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, Ether wie Diethyl- und Di- butylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofüran und Dioxan, Ketone wie Aceton, Methyl-ethyl-, Methyl-isopropyl- und Methyl-isobutyl-keton,
Ester wie Essigsäuremethylester und -ethylester, Nitrile wie z.B. Acetonitril und Propionitril, Amide wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methyl- pyrrolidon sowie Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon und Hexamethylphosphorsäure- triamid. Als Säureakzeptoren können die üblicherweise für derartige Umsetzungen verwendbaren Säurebindemittel eingesetzt werden. Vorzugsweise in Frage kommen Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride, wie Lithium-, Natrium-, Kalium- und Calciumhydrid, Alkali- oder Erdalkalimethall-carbonate, wie Natrium- und Kaliumcarbonat, Alkalimetallalkoholate, wie Natrium- und Kalium-tert.butylat, -methylat, -ethylat, ferner basische Stickstoftver- bindungen, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Ethyldiisopropylamin, Ethyldicyclohexylamin, N,N-Dimethylbenzylamin, N,N-Dimethyl-anilin, Pyridin, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 2,4-Dimethyl-, 2,6-Di- methyl-, 2-Ethyl-, 4-Ethyl- und 5-Ethyl-2-methyl-pyridin, l,5-Diazabicyclo[4,3,0]-non-5- en (DBN), l,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-undec-7-en (DBU) und l,4-Diazabicyclo-[2,2,2]- octan (DABCO).
Ebenso können Alkalimetalle wie beispielsweise Natrium oder Kalium oder Alkalimetallphosphate wie Natrium- oder Kaliumphosphat eingesetzt werden.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10°C und 80°C.
Das Verfahren wird im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem Druck zu arbeiten.
Zur Durchführung des Verfahrens werden die jeweils benötigten Ausgangsstoffe im allgemeinen in angenähert äquimolaren Mengen eingesetzt. Es ist jedoch auch möglich, eine der beiden jeweils eingesetzten Komponenten in einem größeren Überschuß zu verwenden.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Verdünnungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Säureakzeptors durchgeführt, und das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden bei der jeweils erforderlichen Temperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt jeweils nach üblichen Methoden (vgl. die Herstellungsbeispiele).
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) durch Umsetzung mit den Carbonsäureanhydriden oder Chloriden der Formeln (IV) und (V) kann auch ohne Verwendung von Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Als Katalysator können alle üblichen Mineralsäuren oder Lewis-Säuren eingesetzt werden. Vorzugsweise in Frage kommen Schwefelsäure, Salzsäure oder Phosphorsäure und Aluminiumtrichlorid. Sie werden in einer Menge von 0,001 bis 10 Mol-% eingesetzt.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung und Prävention kognitiver Störungen werden folgendermaßen belegt:
Exzitotoxische Entorhinalcortex Läsion mittels Ibotensäure
Versuchstier: männl. Ratte OP-Gewicht: ca. 250-300g
Vor Beginn der Operation wird die Injektionskanüle der Ibotensäure auf den Nullpunkt der Interaurallinie des Stereotakten eingestellt. Die elektronischen Displays der Skalen für anterior/posterior, dorsal/ventral und lateral am Stereotakten werden auf Null gesetzt.
Die Ratten werden durch eine Kombinationsnarkose aus Xylazinhydrochlorid und Ketaminhydro chlorid in Narkose gelegt. (Wichtig : Bei Ibotensäure-induzierten
Läsionen kein anderes Narkotikum verwenden.)
Tabelle: Narkosemittelansatz
0,8 mL Rompun von Bayer (Xylazinhydrochlorid, 2 %ig)
+1,2 mL Ketavet von Parke Davis (Ketaminhydrochlorid, 100 mg/mL) +8,0 mL ster. isoton. Kochsalzlösung
Tabelle: Applikationsvolumen
Tiergewicht mL Narkotikum
200-250g 1,00 mL 250-300g 1,25 mL
300-350g 1,50 mL
Anschließend wird die Kopfhaut der Ratte von den Augen bis zu den Ohren ge- schoren, wobei beachtet werden muß, daß die Tasthaare im Augen- und Nasenbereich unversehrt bleiben. Nach Überprüfung der Narkosetiefe wird das Tier in den Stereotakten eingespannt. Der Kopf des Tieres wird mit Hilfe der Ohrbolzen, die im Gehörgang justiert werden, zentriert. Um die Schädeldecke genau waagerecht im Stereotakten einzuspannen, werden die Schneidezähne in einen Haken gelegt und mit einem Bügel fixiert (incisor bar). Der Kopf wird gestreckt. Lambda und Bregma müssen sich in gleicher Höhe befinden. Bei einer Einstellung des incisor bar auf 3,3 cm ist dies bei jungen Tieren meistens der Fall. Andernfalls muß die Einstellung des incisor bar korrigiert werden.
Das Operationsfeld wird desinfiziert, z.B. mit Cutasept oder 70 %igem Alkohol. Das
Operationsbesteck wird in 70 %igem Alkohol aufbewahrt.
Genau auf der Schädeldecke liegend wird die Haut in einer Länge von ca. 15 mm zwischen der Interocularlinie und der Interaurallinie eingeschnitten. Die Schädeldecke wird freipräpariert und das Operationsfeld mit Zellstofftupfern gereinigt. Eventuelle
Blutungen werden mit einem blutstillenden Gelatineschwamm zum Stillstand gebracht
Die Injektionskanüle wird am Stereotakten in einer Halterung angebracht.
Als Bezugspunkt für die Koordinaten der Läsion gilt der Gerätenullpunkt zur
Interaurallinie. Die Koordinaten zur Schadenssetzung im Entorhinalcortex werden aus dem stereotaktischen Atlas entnommen.
Tabelle: Koordinaten zur Entorhinalcortex Läsion (AP- und DV-Koordinaten in Bezug auf die Interaurallinie, ML-Kooridinaten in Bezug auf die Mittellinie, mit einem
Winkel von 15°)
Figure imgf000017_0001
Die ermittelten Koordinaten werden auf der Schädeldecke markiert. An diesen Stellen wird die Schädeldecke mit einem Zahnarztbohrer durchbohrt. Hierbei muß man sehr vorsichtig vorgehen, um die Hirnhaut nicht zu beschädigen. Die Hirnhaut wird mit einer sterilen Kanüle vorsichtig durchstochen.
Der Entorhinalcortex wird läsioniert durch Injektion von Ibotensäure. Die Ibotensäure ist gelöst in Phosphat-gepufferter steriler isotonischer Kochsalzlösung in einer Kon- zentration von 10 mg/mL. Das Applikationsvolumen der Ibotensäure beträgt 0,5 μL pro Injektionsstelle. Die Applikationsgeschwindigkeit der Ibotensäure beträgt 1 μL/min. Nach der Applikation muß eine Wartezeit von 2 min eingehalten werden, bevor die Kanüle aus dem Gehirn entnommen werden kann, um zu gewährleisten, daß die Ibotensäure im umliegenden Gewebe verteilt ist und beim Herausnehmen der Injektionskanüle nicht in den Stichkanal gezogen wird.
Von Tier zu Tier abwechselnd wird mit der Rechten oder linken Hemisphäre begonnen. Sham-operierten Tieren wird anstelle der Ibotensäure nur das Lösungsmittel der Ibotensäure injiziert.
Zur Schmerzlinderung wird auf das Operationsfeld Xylocain Gel aufgetragen. Der Hautschnitt wird zugenäht und der Wundrand desinfiziert.
Das Tier wird aus dem Stereotakten entnommen und in Zellstoff gewickelt einzeln in einen sauberen Käfig zurückgelegt. Einen Tag nach der Operation werden die Tiere wieder zu zweit in einen Käfig gesetzt.
Die so behandelten Tiere werden in folgendem Modell geprüft:
In diesem ursprünglich von Morris beschriebenen Test (J. Neurosci. Methods 1984, 11, 47-60), müssen Ratten lernen, eine für sie unsichtbare Plattform als einzige Auswegmög- lichkeit aus einem Wasserpool zu lokalisieren. Dazu bekommen die Tiere (junge, adulte, männliche Ratten, ca. 3 Monate alt) täglich 4 Trainingsläufe über einen Zeitraum von 5 Tagen. Gemessen wird die Latenzzeit für das Auffinden der Plattform und die zurückgelegte Strecke. Während des fortschreitenden Trainings verkürzt sich sowohl die Latenzzeit als auch die Schwimmstrecke durch die Aneignung einer Strategie zur räumlichen Lokalisation des Ziels. Die kognitiv verbessernde Wirkung von Prüfsubstanzen manifestiert sich in einer Beschleunigung der für den Lernprozess benötigten Zeit, d.h. die Lernkurve wird steiler. Testsubstanzen werden täglich einmal (30 min vor dem ersten Trainingslauf) appliziert. Kontrolltiere erhalten eine entsprechende Menge des Vehikels.
Am Ende der Trainingsphase, d.h. nach Ablauf des 20. Trainingslaufs wird die Plattform aus dem Wasser genommen und in einem weiteren Schwimmversuch geprüft, ob die Versuchstiere in einem definierten engen Umkreis der Trainingsposition der Plattform nach dieser suchen (Retentionstest).
Die Testergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen das Lernverhalten der Tiere wie auch die Retention des Gelernten positiv beeinflussen. Der besondere Vorteil der beschriebenen Verbindungen liegt darin, daß sie im aktiven Dosisbereich keine Hemmung der Cholinesteraseaktivität im Hirn induzieren. Dies führt zu einer besseren Verträglichkeit verglichen mit Procholinergen Referenzsubstanzen; wie z.B. Tetrahydro- aminoacridin, Physostigmin oder Metrifonat. Die beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen können daher sowohl zur therapeutischen als auch zur präventiven Behandlung von kognitiven Störungen allgemein, insbesondere von Demenzen des Alzheimer-Typs, verwendet werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung kognitiver Störungen wird mit Hilfe des 'Passive Avoidance'-Tests belegt (s. Review in Behav. Neur. Biol. 1986, 46, 87-98). Verbindungen können beispielsweise in einem Passive Avoidance-
Modell, wie es im J. Gerontol. Biol. Sei. 1990, 45, B-169-173 beschrieben wird, getestet werden.
Im folgenden wird die leicht abgeänderte Methode beschrieben, nach der die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen festgestellt wurde.
Methodenbeschreibung: Passives Vermeidungslernen (passive avoidance)
Testapparatur: (vgl. Figur 1)
Die Testapparatur besteht aus zwei Kammern, einer hell erleuchteten „hellen Kammer" und einer unbeleuchteten „dunklen Kammer", die durch eine vertikale Schiebetür miteinander verbunden sind. Das passive Vermeidungsgerät ist in Abbildung 1 schematisch wiedergegeben. Die Lichtintensität sowie relevante Abmessungen des Gerätes sind dieser Abbildung zu entnehmen. Die in Abbildung 1 angegebenen Lichtintensitäten (Lux) sind bei geöffneter Tür und auf der Bodenmitte der jeweiligen Kammer gemessen. Die gewünschte Lichtintensität in der „hellen Kammer" wird über einen Dimmer eingestellt.
Der Boden beider Kammern besteht aus einem Gitter aus Edelstahlstäben, über die in der „dunklen Kammer" ein milder elektrischer Schock verabreicht werden kann. Der Schock wird durch einen „Shockscrambler" erzeugt. Die „helle Kammer" ist mit weißem Kunst- stoff ausgekleidet, der Boden unter dem Gitter, sowie die gesamte „dunkle Kammer" sind schwarz ausgekleidet.
Tiere:
Für den passiven Vermeidungsversuch werden in der Regel 200-250 g Harlan Winkelmann HsdCpb:WU Ratten eingesetzt. Diese Tiere werden eine Woche vor Versuchsbeginn geliefert und an das Laboratorium gewöhnt.
Methode:
Das Testen der Tiere erfolgt in einer Serie von vier Durchgängen, im Abstand von jeweils 24 Stunden; zwei Durchgänge von jeweils 300 Sekunden Dauer, in denen das Tier an den Testapparat gewöhnt wird („Adaptationsdurchgang"), ein Durchgang, in dem das Tier nach Betreten der „dunklen Kammer" einen leichten elektrischen Schock an seine Pfoten erhält („Schockdurchgang"), und einen Durchgang von 300 Sekunden Dauer, in dem ermittelt wird, ob das Tiere sich an den unangenehmen Schock erinnert. („Retentionsdurchgang").
Die Prozedur im ersten und zweiten Adaptationsdurchgang sowie im Retentionsdurchgang sieht folgendermaßen aus:
Mindestens eine Stunde vor Versuchsbeginn wird im Testraum Rotlicht eingeschaltet. Die Ratte wird mit dem Kopf zur rückwärtigen Wand in die „helle Kammer" gesetzt. Die Schiebetür ist geschlossen, sie wird nach 15 Sekunden langsam geöffnet. Hierdurch wird der Zugang zur „dunklen Kammer" möglich. Gemessen werden:
a) Die Latenzzeit (in Sekunden) bis zum Betreten der „dunklen Kammer", sobald sich das Tier mit allen vier Pfoten in dieser Kammer befindet.
b) Die Häufigkeit des Betretens der „hellen Kammer" (das Tier kann während der Beobachtungszeit von 300 Sekunden frei zwischen den Kammern wechseln). c) Die Gesamtverbleibdauer in der „hellen Kammer".
Im Schockdurchgang sieht die Prozedur anders aus:
Sobald sich die Ratte nach Öffnen der Schiebetür mit allen vier Pfoten in der „dunklen Kammer" befindet, wird die Schiebetür geschlossen und ein elektrischer Schock von 1mA wird für die Dauer von zwei Sekunden über das Edelstahlgitter an die Pfoten verabreicht. Zehn Sekunden nach dem Schock wird die Ratte aus dem Gerät entnommen und in ihren Käfig zurückgesetzt. Gemessen wird nur die Latenzzeit (in Sekunden) bis zum Betreten der „dunklen Kammer".
In der Regel wird 30 Minuten vor dem Schockdurchgang Scopolamin (lmg*kg_1, i.p.) gegeben. Scopolamin verursacht eine Amnäsie, d.h. Scopolamin-behandelte Ratten erinnern sich nicht so gut wie Kontrollratten an den Schock und werden im
Retentionsdurchgang daher die „dunkle Kammer" nicht meiden, d.h. sie betreten diese Kammer bereits nach einer sehr kurzen Latenzzeit. Kontrolltiere dagegen, die nicht mit Scopolamin behandelt wurden, betreten die „dunkle Kammer" in der Regel erst nach einer langen Latenzzeit oder sie betreten diese Kammer während der gesamten Beobachtungszeit von 300 Sekunden überhaupt nicht mehr. Die Prüfsubstanz, mittels derer die Scopolamin induzierte Amnäsie antagonisiert werden soll, wird ebenfalls vor dem Schockdurchgang gegeben, in der Regel unmittelbar nach Scopolamin. Eine Gedächtnis-verbesserte Wirkung kann dann angenommen werden, wenn die Prüfsubstanz die Latenzzeit des ersten Betretens der „dunklen Kammer" im Retentions- durchgang erhöht.
Die statistische Auswertung der Daten erfolgt mittels parametrischer und nonpara- metrischer Testverfahren. Die statistischen Standardprozeduren von SAS werden eingesetzt.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung und Prävention affektiver Störungen wird mit Hilfe des "Rat Forced Swimming Tests" belegt. Dieses Verhaltensmodell wurde erstmalig von Porsolt et al. (Nature 1977, 266, 730-732), beschrieben und ist heute ein allgemein anerkanntes in-vivo Screeningmodell für die Auffindung neuer Antidepressiva. Es beruht auf der Beobachtung, daß Ratten in einer ausweglosen Situation in einer unbeweglichen Stellung verharren ("behavioural despair"). In einem Vorversuch werden junge, adulte Ratten (3-4 Monate alt) für 20 min einzeln in
Glaszylinder (Höhe 40 cm, Durchmesser 20 cm) gesetzt, welche bis zu einer Höhe von 15 cm mit Wasser gefüllt sind. 24 h nach diesem Vortest werden die Tiere wiederum in die Zylinder überführt, und die Dauer der Immobilität über einen Zeitraum von 5 min gemessen. Die beschriebenen Phosphonsäureester werden im Zeitintervall zwischen den beiden Schwimmversuchen appliziert. Kontrollen erhalten das Vehikel.
Analog zu in der Literatur beschriebenen, klinisch aktiven Antidepressiva verkürzen die beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen die Immobilitätsdauer und führen zu einer Verhaltensaktivierung. Aufgrund dieser Ergebnisse sind die beschriebenen Verbin- düngen auch zur Behandlung affektiver Störungen, insbesondere der Depression, geeignet.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls pharmazeutische Mittel, die die genannten Verbindungen in einer wirksamen Menge enthalten, deren Herstellung und Verwendung zur Behandlung und Prävention der vorstehend genannten Krankheiten.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Ver- dünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Die Applikation kann auch transdermal z.B. durch Pflaster erfolgen.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Min- destmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
( 1 -Hydroxy)-cyclobutanphosphonsäuredimethylester
Figure imgf000024_0001
3.5 g (50 mmol) Cyclobutanon und 5.5 g (50 mmol) Dimethylphosphit werden mit 3 Tropfen einer in Methanol gesättigten Natriummethanolatlösung versetzt, wobei eine exotherme Reaktion eintritt. Man rührt anschließend 16 h bei RT. Das Gemisch wird bei 50°C und 4 mbar von niedrigsiedenden Bestandteilen befreit und anschließend im Kugelrohrofen fraktioniert. Man erhält 5.6 g (62.2%) farbloser Kristalle, die bei 42-43 °C schmelzen.
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen sind ebenfalls literaturbekannt und können dementsprechend hergestellt werden:
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
!) vgl. Referenzen auf S. 1

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000026_0001
in welcher
R1 und R2 gemeinsam mit dem angrenzenden Kohlenstoffatom einen 3- bis 8- gliedrigen, gesättigen carbocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Halogen, Hydroxy, (C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkoxy, (d-CöVAlkylthio, (C C6)-Alkoxy- carbonyl, (Cι-Cö)-Oxyacyl und Mercaptyl,
R3 für Wasserstoff oder (Cι-C6)-Alkylsulfonyl steht, für (Cι-Cδ)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch Halogen substituiert ist, oder für einen Rest der Formel O O
II
(CH2)a— C-R6 oder — c- -NRV steht,
woπn
eine Zahl 0, 1,
2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
R6 (Cι-Ce)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert ist, oder (Cι-C6)-Alkoxy bedeutet, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Cι-C6)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
R4und R5 gleich oder verschieden sind und für (Cι-C6)-Alkyl stehen,
und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
deren Salze sowie Isomere,
zur therapeutischen Anwendung.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich um Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) handelt, in welcher
R1 und R2 gemeinsam für einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder
Cyclohexylring stehen, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Oxyacetyl,
R3 für Wasserstoff, oder für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl steht,
R4und R5 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl oder Propyl stehen
und X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
deren Salze sowie Isomere,
zur therapeutischen Anwendung.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) handelt, in welcher
R1 und R2 gemeinsam für einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder
Cylcohexylring stehen, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Methyl, Ethyl, Methoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Oxyacetyl,
R3 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acetyl steht,
R4und R5 gleich oder verschieden sind und für Methyl oder Ethyl stehen
und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
deren Salze sowie Isomere
zur therapeutischen Anwendung.
4. Verwendung nach Anspruch 1 zur therapeutischen Anwendung, wobei es sich um folgende Verbindungen handelt:
( 1 -Hydroxy)-cyclobutanphosphonsäuredimethylester; ( 1 -Hydroxy)-cyclopentanphosphonsäuredimethylester; ( 1 -Hydroxy-2-ethoxycarbonyl)-cyclopentanphosphonsäuredimethylester;
( 1 -Hydroxy-2, 5-dimethyl)-cyclopentanphosphonsäuredimethylester;
( 1 -Hydroxy)-cyclohexanphosphonsäuredimethylester;
( 1 -Hydroxy-2-ethoxycarbonyl)-cyclohexanphosphonsäuredimethylester;
( 1 -Hydroxy-2-methyl)-cyclohexanphosphonsäuredimethylester;
( 1 -Hydroxy-3 -methyl)-cyclohexanphosponsäuredimethylester;
( 1 -Hydroxy-4-methyl)-cyclohexanphosphonsäuredimethylester.
5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 4 sowie geeignete Formulierhilfsstoffe.
Arzneimittel nach Anspruch 5 zur Behandlung und Prävention von Hirnleistungsstörungen und Depressionen.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prävention von Hirnleistungsstörungen und Depressionen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze oder deren Isomere zur Verwendung als Arzneimittel.
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD143851A1 (de) * 1979-05-28 1980-09-17 Eberhard Guenther Herbizide mittel
GB2091248A (en) * 1980-12-18 1982-07-28 Hoffmann La Roche Herbicidal propionic acid esters
WO1993011138A1 (en) * 1991-12-02 1993-06-10 John Wyeth & Brother Limited Amine derivatives containing a phosphonic, phosphonous or phosphinic acid moiety
EP0659434A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-28 Troponwerke GmbH & Co. KG Verwendung von Phosphor- und Phosphonsäureestern zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen und Depressionen

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD143851A1 (de) * 1979-05-28 1980-09-17 Eberhard Guenther Herbizide mittel
GB2091248A (en) * 1980-12-18 1982-07-28 Hoffmann La Roche Herbicidal propionic acid esters
WO1993011138A1 (en) * 1991-12-02 1993-06-10 John Wyeth & Brother Limited Amine derivatives containing a phosphonic, phosphonous or phosphinic acid moiety
EP0659434A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-28 Troponwerke GmbH & Co. KG Verwendung von Phosphor- und Phosphonsäureestern zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen und Depressionen

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