DE19736539A1 - Verwendung von Cycloalkyl-substituierten-Phosphonsäureestern zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen und Depressionen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Cycloalkyl-substituierten Phosphonsäure­ estern zur Behandlung sowie Prävention von Hirnleistungsstörungen und Depressio­ nen und deren Herstellung.

Aus DE-1 078 370 sind Phosphonsäurester bekannt, die zur Bekämpfung von Insekten eingesetzt werden.

Außerdem ist bekannt, daß das Antihelmintikum Metrifonat zur Behandlung von Alzheimer geeignet ist (US 4 950 658). Als Wirkmechanismus wird vermutet, daß Metri­ fonat langsam in den Organophosphorsäureester Dichlorvos umgewandelt wird und da­ durch eine langhaltende Cholinesterasehemmung induziert. In Weiterführung dieses Kon­ zepts wurde Butonat als geeignete Vorstufe für Metrifonat/Dichlorvos vorgeschlagen (B.R. Helmstedt und I. Nordgren, in Cholinergic Basis for Alzheimer Therapy (R.E. Becker und E. Giacobini, eds), Birkhäuser, Boston, 155-161, 1991).

Ferner sind 1-Hydroxyalkanphosphonsäureester sowohl mit einer herbiziden Wirkung als auch in Verfahrenspublikationen und Publikationen über spektroskopische Unter­ suchungen beschrieben [vgl. Bull. Chem. Jpn. (1987), 60(2), 812-14; Zh. Obshch. Khim. (1978), 48(7), 1469-72; (1974), 44(3), 507-515 und (1972), 42 (10), 2174-80; Tr. Inst. Khim. Nauk, Akad. Nauk Kaz. SSR (1977), 40, 125-38; Izv. Akad. Nauk kaz. SSR, Ser. Khim. (1976), 26(5), 35-40; Z. Chem. (1976), 16(5), 184-5; Can. J. Chem. (1976), 54(2), 231-7; Can. J. Chem. (1977), 55(15), 2885-92; Tetrahedron (1971), 27 (6), 1331-41; Bull. Chem. Soc. Jpn. (1987), 60 (2), 812-4].

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Cycloalkyl-substituierte Phosphon­ säureester der allgemeinen Formel (I),

in welcher
R¹ und R² gemeinsam einen 3- bis 8-gliedrigen, gesättigen carbocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Halogen, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkylthio, (C₁-C₆)-Alkoxy­ carbonyl, (C₁-C₆)-Oxyacyl und Mercaptyl,
R³ für Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl steht, für (C₁-C₆)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch Halogen substituiert ist, oder für einen Rest der Formel

steht,
worin
a eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
R⁶ (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert ist, oder (C₁-C₆)-Alkoxy bedeutet,
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff (C₁-C₆)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
R⁴und R⁵ gleich oder verschieden sind und für (C₁-C₆)-Alkyl stehen, und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
deren Salze sowie Isomere,
zur Behandlung und Prävention von Hirnleistungsstörungen und Depressionen, eingesetzt werden können, auch ohne daß eine Umwandlung zu einem Cholinesterasehemmer eintritt.

Die Verbindungen der Formel (I) sind geeignet zur Behandlung und Prävention kognitiver und affektiver Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von seniler und präseniler Demenz, Demenz des Alzheimer-Typs, AIDS-bezogener Demenz, kognitiven Defiziten bei Parkinson oder Huntington oder Hirnleistungsstörungen in Folge von Infarktge­ schehen; Multiinfarktdemenz (MID), primär degenerativer Demenz (PPD) und andere Demenzformen und zur Behandlung von Depressionen.

Weiterhin eignen sie sich zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen im Alter, des hirn­ organischen Psychosyndroms (HOPS, Organic brain syndrom, OBS) und von alters­ bedingten Gedächtnisstörungen (age associated memory impairment, AAMI).

Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) geeignet zur Behandlung und Prävention von seniler und präseniler Demenz und Demenz des Alzheimer Typs.

Bevorzugt geeignet zur Behandlung und Prävention von kognitiven und affektiven Störungen sind die Verbindungen der Formel (I)
in welcher
R¹ und R² gemeinsam für einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyi- oder Cylco­ hexylring stehen, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxy­ carbonyl und Oxyacetyl,
R³ für Wasserstoff, oder für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl steht,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl oder Propyl stehen und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
deren Salze sowie Isomere.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet, in welcher
R¹ und R² gemeinsam für einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cylcohexylring stehen, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Methyl, Ethyl, Methoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Oxyacetyl,
R³ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acetyl steht,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und für Methyl oder Ethyl stehen und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
deren Salze sowie Isomere.

Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen, die in der Tabelle A aufgeführt sind:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich ent­ weder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfin­ dung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindun­ gen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phos­ phorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.

(C₁-C₆)-Alkyl steht im Ralimen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

(C₁-C₆)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver­ zweigter Niedrigalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und tert.Butoxy.

(C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigalkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Iso­ propoxycarbonyl und tert.Butoxycarbonyl.

(C₁-C₆)-Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigalkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio und Propylthio.

(C₁-C₆)-Oxyacyl steht im Rahmen der Erfindung für einen Rest der Formel

worin R für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff­ atomen steht. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Niedrigalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Oxycarbonylmethyl und Oxycarbonyl­ ethyl.

Ein 3- bis 8-gliedriger gesättigter carbocyclischer Ring steht im Rahmen der Erfindung für einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclo­ octylring. Bevorzugt sind ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclo­ hexylring. Besonders bevorzugt sind Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden hergestellt, indem man
[A] Verbindungen der Formel (II)

in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel (III)

HX-P(OR⁴)(OR⁵) (III)

in welcher
X, R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, Gegenwart katalytischer Mengen Alkalialkoholaten in an sich bekannter Weise umsetzt, oder
für den Fall, daß R³ nicht für Wasserstoff steht,
Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)

in welcher
R¹, R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

R^3'-Y (IV)

in welcher
R^3' die oben angegebene Bedeutung hat, aber nicht für Wasserstoff steht, und
Y für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
gegebenenfalls in Form der Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalzen, mit einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln umsetzt, oder für den Fall daß R³ den Rest der Formel (CH₂)_a-CO-R⁶ mit a ≠ 0 steht (R^3'') steht, alternativ mit Carbonsäureanhydriden der Formel (V)

R^3''-O-R^3'' (V)

in welcher
R^3'' die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen Mineralsäure in an sich bekannter Weise umsetzt:,
oder
[B] im Fall R³ = Alkyl (R^3'''), Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

in welcher
R¹, R² und R^3''' die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)

P(OR⁹)₃ (VII)

in welcher
R⁹ den oben aufgeführten Bedeutungsumfang von R⁴ und R⁵ umfaßt,
in Anwesenheit von Salzsäure oder Lewissäuren umsetzt, und im Fall der enantiomerenreinen Hydroxyverbindungen die Racemate nach übli­ chen säulenchromatographischen Methoden trennt,
und im Fall der acylierten Verbindungen die bereits enantiomerenreinen Hydroxy­ verbindungen einsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:

Die Ausgangsstoffe der Formeln (II), (III), (IV), (V), (VI) und (VII) sind bekannt oder nach bekannten Methoden herstellbar.

Alkalialkoholate im Rahmen der Erfindung stehen im allgemeinen für Natrium- und Kaliummethanolat, -ethanolat und -tert.butylat. Bevorzugt ist Natriummethanolat.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung mit den Verbindungen der Formel (III) kann ohne oder unter Verwendung von Verdünnungs­ mitteln durchgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen dabei praktisch alle inerten organi­ schen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Beninn; Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, Ether wie Diethyl- und Di-butylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone wie Aceton; Methyl-ethyl-, Methyl-isopropyl- und Methyl-isobutyl-keton, Ester wie Essigsäuremethylester und -ethylester, Nitrile wie z. B. Acetonitril und Propionitril, Amide wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methyl­ pyrrolidon sowie Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon und Hexamethylphosphorsäure­ triamid.

Als Säureakzeptoren können die üblicherweise für derartige Umsetzungen verwendbaren Säurebindemittel eingesetzt werden. Vorzugsweise in Frage kommen Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydride, wie Lithium-, Natrium-, Kalium- und Calciumhydrid, Alkali- oder Erdalkalimetall-carbonate, wie Natrium- und Kaliumcarbonate, Alkalimetallalkoholate, wie Natrium- und Kalium-tert.butylat, -methylat, -ethylat, ferner basische Stickstoff­ verbindungen, wie Trimethylanlin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Diethyl­ amin, Dipropylamin, Ethyldiisopropylamin, Ethyldicyclohexylamin, N,N-Dimethylbenzyl­ amin, N,N-Dimethyl-anilin, Pyridin, 2-Methyl-, 3-Methyl-, 4-Methyl-, 2,4-Dimethyl-, 2,6- Dimethyl-, 2,6-Dimethyl-, 2-Ethyl-, 4-Ethyl- und 5-Ethyl-2-methyl-pyridin, 1,5-Diaza­ bicyclo[4,3,0]-non-5-en (DBN), 1,8-Diazabicydo-[5,4,0]-undec-7-en (DBU) und 1,4- Diazabicyclo-[2,2,2]-octan (DABCO).

Ebenso können Alkalimetalle wie beispielsweise Natrium oder Kalium oder Alkali­ metallphosphate wie Natrium- oder Kaliumphosphat eingesetzt werden.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10°C und 80°C.

Das Verfahren wird im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem Druck zu arbeiten.

Zur Durchführung des Verfahrens werden die jeweils benötigten Ausgangsstoffe im allge­ meinen in angenähert äquimolaren Mengen eingesetzt. Es ist jedoch auch möglich, eine der beiden jeweils eingesetzten Komponenten in einem größeren Überschuß zu verwenden. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Verdünnungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Säureakzeptors durchgeführt, und das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden bei der jeweils erforderlichen Temperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt jeweils nach üblichen Methoden (vgl. die Herstellungsbeispiele).

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) durch Umsetzung mit den Carbon­ säurearhydriden oder Chloriden der Formeln (IV) und (V) kann auch ohne Verwendung Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Als Katalysator können alle üblichen Mineralsäuren oder Lewis-Säuren eingesetzt werden. Vorzugsweise in Frage kommen Schwefelsäure, Salzsäure oder Phosphorsäure und Aluminiumtrichlorid. Sie werden in einer Menge von 0,001 bis 10 Mol-% eingesetzt.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemaßen Verbindungen bei der Behandlung und Prä­ vention kognitiver Störungen werden folgendermaßen belegt:

Exzitotoxische Entorhinalcortex Läsion mittels Ibotensäure

Versuchstier: männl. Ratte
OP-Gewicht: ca. 250-300 g.

Vor Beginn der Operation wird die Injektionskanüle der Ibotensäure auf den Nullpunkt der Interaurallinie des Stereotakten eingestellt. Die elektronischen Displays der Skalen für anterior/posterior, dorsal/ventral und lateral am Stereotakten werden auf Null gesetzt.

Die Ratten werden durch eine Kombinationsnarkose aus Xylancin und Ketamin in Narkose gelegt. (Wichtig: Bei Ibotensäure-induzierten Läsionen kein anderes Narko­ tikum verwenden.)

Tabelle: Narkosemittelansatz

0,8 mL Rompun von Bayer	(Xylancin, 2%ig)
+1,2 mL Ketavet von Parke Davis	(Ketamin, 100 mg/mL)
+8,0 mL ster. isoton. Kochsalzlösung

Tabelle: Applikationsvolumen

Tiergewicht mL
Narkotikum
200-250 g	1,00 mL
250-300 g	1,25 mL
300-350 g	1,50 mL

Anschließend wird die Kopfhaut der Ratte von den Augen bis zu den Ohren ge­ schoren, wobei beachtet werden muß, daß die Tasthaare im Augen- und Nasenbereich unversehrt bleiben. Nach Überprüfung der Narkosetiefe wird das Tier in den Stereo­ takten eingespannt. Der Kopf des Tieres wird mit Hilfe der Ohrbolzen, die im Gehör­ gang justiert werden, zentriert. Um die Schädeldecke genau waagerecht im Stereo­ takten einzuspannen, werden die Schneidezähne in einen Haken gelegt und mit einem Bügel fixiert (incisor bar). Der Kopf wird gestreckt. Lambda und Bregma müssen sich in gleicher Höhe befinden. Bei einer Einstellung des incisor bar auf 3,3 cm ist dies bei jungen Tieren meistens der Fall. Andernfalls muß die Einstellung des incisor bar korrigiert werden.

Das Operationsfeld wird desinfiziert, z. B. mit Cutasept oder 70%igem Alkohol. Das Operationsbesteck wird in 70%igem Alkohol aufbewahrt.

Genau auf der Schädeldecke liegend wird die Haut in einer Länge von ca. 15 mm zwischen der Interocularlinie und der Interaurallinie eingeschnitten. Die Schädeldecke wird freipräpariert und das Operationsfeld mit Zellstofftupfern gereinigt. Eventuelle Blutungen werden mit einem blutstillenden Gelantieneschwamm zum Stillstand ge­ bracht.

Die Injektionskanüle wird am Stereotakten in einer Halterung angebracht.

Als Bezugspunkt für die Koordinaten der Läsion gilt der Gerätenullpunkt zur Interaurallinie. Die Koordinaten zur Schadenssetzung im Entorhinalcortex werden aus stereotaktischen Atlas entnommen.

Tabelle: Koordinaten zur Entorhinalcortex Läsion (AP- und DV-Koordinaten in Bezug auf die Interaurallinie, ML-Kooridinaten in Bezug auf die Mittellinie, mit einem Winkel von 15°)

Die ermittelten Koordinaten werden auf der Schädeldecke markiert. An diesen Stellen wird die Schädeldecke mit einem Zahnarztbohrer durchbohrt. Hierbei muß man sehr vorsichtig vorgehen, um die Hirnhaut nicht zu beschädigen. Die Hirnhaut wird mit einer sterilen Kanüle vorsichtig durchstochen.

Der Entorhinalcortex wird läsioniert durch Injektion von Ibotensäure. Die Ibotensäure ist gelöst in Phosphat-gepufferter steriler isotonischer Kochsalzlösung in einer Kon­ zentration von 10 mg/mL. Das Applikationsvolumen der Ibotensäure beträgt 0,5 µL pro Injektionsstelle. Die Applikationsgeschwindigkeit der Ibotensäure beträgt 1 µL/min. Nach der Applikation muß eine Wartezeit von 2 min eingehalten werden bevor die Kanüle aus dem Gehirn entnommen werden kann, um zu gewährleisten, daß die Ibotensäure im umliegenden Gewebe verteilt ist und beim Herausnehmen der Injektionskanüle nicht in den Stichkanal gezogen wird.

Von Tier zu Tier abwechselnd wird mit der Rechten oder linken Hemisphäre be­ gonnen.

Sham-operierten Tieren wird anstelle der Ibotensäure nur das Lösungsmittel der Ibotensäure injiziert.

Zur Schmerzlinderung wird auf das Operationsfeld Xylocain Gel aufgetragen. Der Hautschnitt wird zugenäht und der Wundrand desinfiziert.

Das Tier wird aus dem Stereotakten entnommen und in Zellstoff gewickelt einzeln in einen sauberen Käfig zurückgelegt. Einen Tag nach Operation werden die Tiere wieder zu zweit in einen Käfig gesetzt.

Die so behandelten Tiere werden in folgendem Modell geprüft:

In diesem ursprünglich von Morris beschriebenen Test (R.G.M. Morris, J. Neurosci. Methods 11 : 47-60, 1984) müssen Ratten lernen, eine für sie unsichtbare Plattform als einzige Auswegmöglichkeit aus einem Wasserpool zu lokalisieren. Dazu bekommen die Tiere (junge, adulte, männliche Ratten, ca. 3 Monate alt) täglich 4 Trainingsläufe über einen Zeitraum von 5 Tagen. Gemessen wird die Latenzzeit für das Auffinden der Plattform und die zurückgelegte Strecke. Während des fortschreitenden Trainings verkürzt sich sowohl die Latenzzeit als auch die Schwimmstrecke durch die Aneignung einer Strategie zur räumlichen Lokalisation des Ziels. Die kognitiv verbessernde Wirkung von Prüfsubstanzen manifestiert sich in einer Beschleunigung der für den Lernprozeß be­ nötigten Zeit, d. h. die Lernkurve wird steiler. Testsubstanzen werden täglich einmal (30 min vor dem ersten Trainingslauf) appliziert. Kontrolltiere erhalten eine entsprechende Menge des Vehikels.

Am Ende der Trainingsphase, d. h. nach Ablauf des 20. Trainingslaufs wird die Plattform aus dem Wasser genommen und in einem weiteren Schwimmversuch geprüft, ob die Ver­ suchstiere in einem definierten engen Umkreis der Trainingsposition der Plattform nach dieser suchen (Retentionstest).

Die Testergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen das Lernverhalten der Tiere wie auch die Retention des Gelernten positiv beeinflussen. Der besondere Vorteil der beschriebenen Verbindungen liegt darin, daß sie im aktiven Dosisbereich keine Hemmung der Cholinesteraseaktivität im Hirn induzieren. Dies fuhrt zu einer besseren Verträglichkeit verglichen mit Procholinergen Referenzsubstanzen; wie z. B. Tetrahydro­ aminoacridin, Physostigmin oder Metrifonat. Die beschriebenen erfindungsgemäßen Ver­ bindungen können daher sowohl zur therapeutischen als auch zur präventiven Behandlung von kognitiven Störungen allgemein, insbesondere von Demenzen des Alzheimer-Typs, verwendet werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemaßen Verbindungen bei der Behandlung und Prävention affektiver Störungen wird mit Hilfe des "Rat Forced Swimming Tests" belegt. Dieses Verhaltensmodell wurde erstmalig von Porsolt et al. (R.D. Porsolt, M. Le Pichon, M. Jalfre, Nature 266 : 730-732, 1977) beschrieben und ist heute ein allgemein anerkanntes in-vivo Screeningmodell für die Auffindung neuer Antidepressiva. Er beruht auf der Beobachtung, daß Ratten in einer ausweglosen Situation in einer unbeweglichen Stellung verharren ("behavioural despair"). In einem Vorversuch werden junge, adulte Ratten (3-4 Monate alt) für 20 min einzeln in Glaszylinder (Höhe 40 cm, Durchmesser 20 cm) gesetzt, welche bis zu einer Höhe von 15 cm mit Wasser gefüllt sind. 24 h nach diesem Vortest werden die Tiere wiederum in die Zylinder überführt, und die Dauer der Immobilität über einen Zeitraum von 5 min gemessen. Die beschriebenen Phosphonsäureester werden im Zeitintervall zwischen den beiden Schwimmversuchen appliziert. Kontrollen erhalten das Vehikel.

Analog zu in der Literatur beschriebenen, klinisch aktiven Antidepressiva verkürzen die beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen die Immobilitätsdauer und führen zu einer Verhaltensaktivierung. Aufgrund dieser Ergebnisse sind die beschriebenen Verbin­ dungen auch zur Behandlung affektiver Störungen; insbesondere der Depression, geeignet.

Die Erfindung umfaßt ebenfalls pharmazeutische Mittel, die die genannten Verbindungen einer wirksamen Menge enthalten; deren Herstellung und Verwendung zur Behandlung und Prävention der vorstehend genannten Krankheiten.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen; Sus­ pensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamt­ mischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen; gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgier­ mitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Ver­ dünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingnal oder intravenös. Die Applikation kann auch transdermal z. B. durch Pflaster erfolgen.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Ver­ wendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft: erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikations­ weges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. so kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Min­ destmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfeh­ lenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1

(1-Hydroxy)-cyclobutanphosphonsäuredimethylester

3.5 g (50 mmol) Cyclobutanon und 5.5 g (50 mmol) Dimethylphosphit werden mit 3 Tropfen einer in Methanol gesättigten Natriummethanolatlösung versetzt, wobei eine exotherme Reaktion eintritt. Man rührt anschließend 16 h bei RT. Das Gemisch wird bei 50°C und 4 mbar von niedrigsiedenden Bestandteilen befreit und anschließend im Kugelrohrofen fraktioniert. Man erhält 5.6 g (62.2%) farbloser Kristalle, die bei 42-43°C schmelzen.

Analog der Vorschrift des Beispiels 1 werden die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Claims (9)

1. Verwendung von Cycloalkyl-substituierten Phosphorsäureestern der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹ und R² gemeinsam einen 3- bis 8-gliedrigen, gesättigen carbocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder ver­ schieden durch Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Halogen, Hydroxy, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkyithio, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)-Oxyacyl und Mer­ captyl,
R³ für Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl steht, für (C₁-C₆)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch Halogen substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
a eine Zahl 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet,
R⁶ (C₁-C₆)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert ist, oder (C₁-C₆)-Alkoxy bedeutet,
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder Phenyl bedeuten,
R⁴und R⁵ gleich oder verschieden sind und für (C₁-C₆)-Alkyl stehen; und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
deren Salze sowie Isomere, zur therapeutischen Anwendung.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) handelt, in welcher
R¹ und R² gemeinsam für einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cylcohexylring stehen, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Oxyacetyl,
R³ für Wasserstoff- oder für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl steht,
R⁴und R⁵ gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl oder Propyl stehen und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
deren Salze sowie Isomere, zur therapeutischen Anwendung.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) handelt, in welcher
R¹ und R² gemeinsam für einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cylcohexylring stehen, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe: Methyl, Ethyl, Methoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Oxyacetyl,
R³ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acetyl steht,
R⁴und R⁵ gleich oder verschieden sind und für Methyl oder Ethyl stehen und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
deren Salze sowie Isomere zur therapeutischen Anwendung.

4. Verwendung nach Anspruch 1 zur therapeutischen Anwendung, wobei es sich um folgende Verbindungen handelt:
(1-Hydroxy)-cyclobutanphosphonsäuredimethylester;
(1-Hydroxy)-cyclopentanphosphonsäuredimethylester;
(1-Hydroxy-2-ethoxycarbonyl)-cyclopentanphosphonsäuredimethylester;
(1-Hydroxy-2,5-dimethyl)-cyclopentanphosphonsäuredimethylester;
(1-Hydroxy-2-acetoxy)-cyclopentanphosphonsäuredimethylester;
(1-Hydroxy)-cyclohexanphosphonsäuredimethylester;
(1-Hydroxy-2-chloro)-cyclohexanphosphonsäuredimethylester;
(1-Hydroxy-2-ethoxycarbonyl)-cyclohexanphosphonsäuredimethylester;
(1-Hydroxy-2-methyl)-cyclohexanphosphonsäuredimethylester;
(1-Hydroxy-3-methyl)-cyclohexanphosponsäuredimethylester;
(1-Hydroxy-4-methyl)-cyclohexanphosphonsäuredimethylester.

5. Arzneimittel enthaltend mindestens einen Cycloalkyl-substituierten Phosphon­ säureester nach Anspruch 1 bis 4 sowie geeignete Formulierhilfsstoffe.

6. Arzneimittel nach Anspruch 5 zur Behandlung und Prävention von Hirnleistungs­ störungen und Depressionen.

7. Verwendung von Cycloalkyl-substituierten Phosphonsäureestern nach Anspruch 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln.

8. Verwendung von Cycloalkyl-substituierten Phosphonsäureestern nach Anspruch 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prävention von Hirn­ leistungsstörungen und Depressionen.

9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze oder deren Isomere zur Verwendung als Arzneimittel.