WO1999005138A1 - Composes heterocycliques et agent antitumoral contenant lesdits composes utilises comme ingredients actifs - Google Patents

Composes heterocycliques et agent antitumoral contenant lesdits composes utilises comme ingredients actifs Download PDF

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tolyl
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Seiichiro Kawashima
Toshiyuki Matsuno
Shinichi Yaguchi
Tetsuo Watanabe
Masahiro Inaba
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Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha
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Description

明 細 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤 技術分野
本発明は一般式 （ I )
Figure imgf000003_0001
〔式中、
X Yはいずれも窒素原子、 或いはいずれか一方が窒素原子で 他方が C— R 7 ( R 7は水素原子又はハロゲン原子） を表し、 R R 2 R 4 R 5 R 6は水素原子又は C i C eアルキルを 表し、
R 3はモルホリ ノ 〔 1 2個の〇 1〜じ 6ァルキル、 ト リ フルォ ロメチル、 ヒ ドロキシメチル、 モノハロゲノ メチル又は式一 C H 2 N R 8 R 9 ( R 8は水素原子又は C ！ C 6アルキル、 R 9は水素 原子、 C i C 6アルコキシカルポニル又はベンジル） の基で置 換されていてもよい〕 、 ピペリ ジノ （ヒ ドロキシ、 ァセ トキシ、 ォキソ、 エチレンジォキシ又はアミ ノ C , C 6アルキルで置換 されていてもよい） 、 ピペラジニル （ C ! C Sアルキルで置換 されていてもよい） 、 チオモルホリ ノ、 ベンズイ ミ ダゾリリレ、 シァ ノ又は式— N R R H ( R H R Hは水素原子、 C i Cs アルキル、 ヒ ドロキシ C ,〜 C 6アルキル又はモルホリ ノ C ,〜 C eアルキル） を表す。 〕
で示される s — ト リ アジン又はピ リ ミ ジンにベンズイ ミダゾ一 ル及びモルホ リ ンが置換した複素環式化合物又はその薬学的に 許容される酸付加塩、 並びにその複素環式化合物を有効成分と する抗腫瘍剤に関する。 背景技術
s — 卜 リ アジン , 3, 5 -ト リ アジン] 誘導体、 ピ リ ミ ジン誘 導体は、 従来、 合成樹脂、 合成繊維、 染料又は農薬の各分野で 研究され、 数多く の化合物が合成されている。 また、 医薬の分 野では抗腫瘍、 抗炎症、 鎮痛、 鎮痙等の各領域で研究され、 特 に抗腫瘍剤 ト リ エチレンメ ラミ ン（Tr i ethyl enerael amine :TEM) のアナログと して開発されたへキサメチルメ ラミ ン（Hex ame thy lmelamine:HMM)が良く 知られている [Β· L. Johnson et a 1. Ca ncer, 42: 2157 - 2161 ( 1978)]。
T E Mはアルキル化剤と して公知であ り 、 殺細胞作用に基づ く抗腫瘍作用を持つ s — ト リ アジン誘導体である。 また、 H M Mは既に欧州において卵巣癌、 肺小細胞癌に対する適応を持つ 薬剤と して市販されており 、 その固形癌に対する作用が注目さ れている。
更に、 s — ト リ アジン誘導体の中には、 殺細胞作用と選択的 ァロマテース阻害作用を併せ持つイ ミダゾリルー s — ト リ アジ ン誘導体があ り、 エス ト ロジェン依存性疾患 （子宮内膜症、 多 嚢胞性卵巣症、 良性乳房症、 子宮内膜癌、 乳癌等） の治療剤と して提案されている （P C T国際公開公報 W093/ 17009 )。 しかしながら、 H M Mの固形癌に対する抗腫瘍スぺク トルや 抗腫瘍活性の強さについてはまだ改善の余地が残されている。 また、 イ ミ ダゾリル— s — ト リ アジン誘導体については、 殺細 胞作用に比べてァロマテ一ス阻害作用が相当強く 、 エス ト ロジ ェン依存性疾患以外の癌患者に応用 した場合、 エス ト ロジェン の欠乏による月経異常等の副作用発現につながる こ と も考えら れその応用範囲が限定される こ とから、 ァロマテ一ス阻害作用 を持たずに固形癌に対して有効な薬剤の開発が望まれていた。 発明の開示
本発明者らは、 HMMの抗腫瘍スぺク トル拡大ゃ抗腫瘍作用 の増強を目的と して s ― ト リ アジンおよびピリ ミ ジン誘導体を 鋭意研究した結果、 驚く べきこ とに、 ベンズイ ミダゾ一ルおよ びモルホリ ンの置換した一般式 （ I ) で表される複素環式化合 物がァロマテ一ス阻害作用なしに従来の s — ト リ アジン誘導体、 ピリ ミ ジン誘導体と比べて明らかに強い坊腫瘍作用を有する こ とを見出して本発明を完成した。
本発明の複素環式化合物は前記一般式 （ I ) で示されるが、 この式中の各記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に説 明する。
「 C ,〜 C 6」 とは限定がなければ炭素数 1 〜 6個を有する基 を意味する。
r C t C sアルキル」 と してはメチル、 ェチル、 n-プロ ピル、 is 0-プロ ピル、 n-ブチル、 tert-ブチル、 n-ペンチル、 n-へキ シル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
「ァミ ノ C i〜 C 6アルキル」 とは、 上記 「 C i〜 C 6アルキル」 で定義される基のいずれかの炭素原子にァミ ノ基が結合した基 を意味する。
「ヒ ドロキシ C ,〜 C 6アルキル」 とは、 上記 「 C ,〜 C 6アル キル」 で定義される基のいずれかの炭素原子にヒ ド ロキシ基が 結合した基を意味する。
「モルホリ ノ C ,〜 C 6アルキル」 とは、 上記 「 C ,〜 C 6アル キル」 で定義される基のいずれかの炭素原子にモルホリ ノ基が 結合した基を意味する。
「 C ,〜 C fiアルコキシ」 と してはメ トキシ、 エ トキシ、 n-プ ロポキシ、 i s 0 -プロポキシ、 n -ブ トキシ、' t e r t -ブ トキシ、 n - ペンチルォキシ、 n-へキシルォキシ等の直鎖又は分枝鎖状のァ ルコキシ基が挙げられる。
「ハロゲン原子」 と しては、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が 挙げられる。
本発明の化合物と しては、 例えば、 以下の化合物を挙げる こ とができる力 、 本発明はこれらの化合物に限定されるものでは ない。
• 2- (ベンズイ ミ ダゾ一ル-レイル） - 4, 6-ジモルホリ ノ - 1, 3, 5 - 卜 リ アジン
• 2- (2-メチルベンズィ ミダゾール-卜ィル） -4, 6-ジモルホリ ノ- 1, 3, 5-卜 リ アジン
• 2- (5, 6-ジメチルベンズィ ミ ダゾ一ル- 1-ィル） -4, 6-ジモルホ リ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン
• 4, 6-ジモルホリ ノ -2- (2, 5, 6-ト リ メチルベンズイ ミダゾ一ル- 卜ィル） -1, 3, 5-ト リ アジン
• 2 - (ベンズィ ミ ダゾ一ル- 1-ィル） -4- (c i S- 2, 6-ジメチルモル ホリ ノ）-6-モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン
• 4- (c i s-2, 6 -ジメチルモルホリ ノ）- 2 - ( 2 -メチルベンズィ ミ ダ ゾール -卜ィル） - 6 -モルホリ ノ - 1 , 3 , 5 -ト リ ァジン
• 2 - (ベンズィ ミ ダゾール -レイル）- 4 - ( t r a n s - 2 , 6 -ジメチルモ ルホリ ノ）-6-モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル- 1-ィル） -4- (c is- 2， 3-ジメチルモル ホリ ノ） - 6-モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ ァジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾール-卜ィル） -4- (trans- 2, 3-ジメチルモ ルホリ ノ）- 6 -モルホリ ノ - 1 , 3, 5 -ト リ アジン
• 2- (ベンズイ ミダゾール-卜ィル）- 4 -（2 -メチルモルホリ ノ）-6 - モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン
• 2- (ベンズイ ミ ダゾ一ル- 1-ィル）- 4- (2, 2-ジメチルモルホリ ノ）-6-モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン
• 2- (ベンズイ ミダゾ一ル- 1-ィル） - 4- (2-ェチルモルホリ ノ） - 6 - モルホリ ノ - 1, 3， 5 -ト リ アジン
• 2- (ベンズイ ミ ダゾ一ル -1-ィル）- 4- (2-ク ロ ロメチルモルホ リ ノ） - 6 -モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル -レイル）- 4- (2-フルォロメチルモル ホリ ノ）-6-モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン
• 2- (ベンズイ ミ ダゾ一ル- 1-ィル） -4- (2-ヒ ドロキシメチルモ ルホリ ノ）-6 -モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン
• 2 - (ベンズィ ミ ダゾ一ル- 1-ィル） - 4-モルホリ ノ - 6 -（2 -ト リ フ ルォロメチルモルホリ ノ）- 1 , 3 , 5 -ト リ アジン
• 2- (ベンズイ ミダゾ一ル- 1-ィル）- 4, 6-ビス （cis- 2, 6-ジメチ ルモルホリ ノ）- 1, 3, 5-ト リ アジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾール- 1-ィル） -4- (c is- 2, 3-ジメチルモル ホリ ノ）-6- (cis- 2, 6-ジメチルモルホリ ノ）- 1, 3, 5 -ト リ ァジン
• 4 , 6 -ビス （ c i s - 2 , 6 -ジメチルモルホリ ノ）- 2 - ( 2 , 5 , 6 -ト リ メチ ルベンズイ ミ ダゾール -卜ィル） -1, 3, 5 -卜 リ アジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4- r ans- 2, 3-ジメチルモ ルホリ ノ）-6 -（cis - 2, 6-ジメチルモルホリ ノ）- 1, 3, 5-ト リ アジ
• 2- (ベンズィ ミダゾ一ル-卜ィル）- 4- [2- (terぃブ トキシカル ポニルアミ ノ メチル）モルホリ ノ ]- 6-モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ ァ ンン
• 2 - (ベンズィ ミ ダゾ一ル- 1 -ィル） -4- [2 - (N-ベンジル- N-メチ ルアミ ノ メチル）モルホリ ノ ]-6-モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン
• 2- (2-アミ ノ メチルモルホリ ノ）- 4- (ベンズィ ミダゾール-卜 ィル） - 6 -モルホリ ノ -1, 3, 5-ト リ アジン
• 4 - ( c i s - 2 , 6 -ジメチルモルホリ ノ）- 2 - ( 2 -メチルベンズイ ミ ダ ゾ一ル -卜ィル） -6 -チオモルホリ ノ - 1, 3, 5 -ト リ アジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4-モルホリ ノ - 6 -ピペリ ジ ノ - 1, 3, 5-卜 リ アジン
• 2 - (ベンズィ ミ ダゾ一ル - 1 -ィル） -4 - (4-ヒ ド ロキシピベリ ジ ノ ) -6-モルホリ ノ -1, 3, 5-ト リ アジン
• 2 -（ベンズイ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4 -モルホリ ノ -6- (4-ォキソ ピペリ ジノ） - 1, 3, 5-卜 リ アジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル -レイル）- 4- (3-ヒ ドロキシピぺリ ジ ノ）- 6-モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン
• 2- (4-ァセ トキシピペリ ジノ） -4- (ベンズイ ミ ダゾール -卜ィ ル）- 6 -モルホリ ノ - 1 , 3 , 5 -ト リ アジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル- 1-ィル）- 4- [3- (4- terぃブ トキシカ ルポニルアミ ノ ブチル）ピペリ ジノ ]- 6-モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ ァジン
• 2- (ベンズイ ミダゾ一ル-卜ィル） -4-モルホリ ノ - 6- (ピペラジ ン-卜ィル） -1， 3, 5-ト リ アジン
• 2- (ベンズィ ミダゾール -1-ィル） -4- (4-メチルビペラジン-卜 ィル） -6-モルホリ ノ - 1, 3， 5-ト リ アジン
• 2- (ベンズイ ミ ダゾ一ル- 1-ィル） -4-シァノ -6 -モルホリ ノ - 1, 3, 5-卜 リ アジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4-ジメチルアミ ノ - 6 -モル ホリ ノ - 1, 3， 5-卜 リ アジン
• 2- (ベンズイ ミダゾ一ル- 1-ィル） -4- [N-( 2-ヒ ドロキシェチル) N-メチルアミ ノ ]- 6 -モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン
• 2 - (ベンズイ ミ ダゾール -卜ィル） -4- [N， N-ジ（2 -ヒ ドロキシェ チル）アミ ノ ]- 6-モルホリ ノ - 1, 3, 5 -ト リ アジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4- (N-ェチル -N- 2-モルホリ ノエチル）ァミ ノ - 6-モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン
' 2- (ベンズイ ミ ダゾール- 1-ィル）- 4- (N-ブチル -N- 2-モルホリ ノエチル）アミ ノ -6-モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン
• 2 -（ベンズイ ミ ダゾ一ル-卜ィル）- 4-モルホリ ノ -6-チオモル ホリ ノ - 1， 3, 5-ト リ アジン
• 2, 4-ジ（ベンズイ ミダゾ一ル-卜ィル） -6-モルホリ ノ - 1, 3, 5- 卜 リ アジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾール-卜ィル） -4- (1, 4-ジォキサ- 8-ァザス ピ口 [4, 5]デカ ン- 8-ィル） - 6-モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン
• 2- (ベンズイ ミダゾ一ル- 1-ィル） -4, 6-ジモルホリ ノ ビリ ミ ジ ン • 4- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル）- 2, 6-ジモルホリ ノ ビリ ミ ジ
• 2 - ( 2 -メチルベンズイ ミダゾール -卜ィル） - 4 , 6 -ジモルホリ ノ ピリ ミ ジン
• 2- (5, 6-ジメチルペンズィ ミ ダゾ一ル- 1-ィル）- 4, 6-ジモルホ リ ノ ピリ ミ ジン
• 4 , 6 -ジモルホリ ノ - 2 - ( 2 , 5 , 6 -ト リ メチルベンズイ ミダゾ一ルレィル） -ピリ ミ ジン
• 2 _ (ベンズィ ミ ダゾ一ル- 1 -ィル） - 4 - ( c i s - 2 , 6 -ジメチルモル ホリ ノ）- 6 -モルホリ ノ ピリ ミ ジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾール-卜ィル） -4- (trans- 2, 6-ジメチルモ ルホリ ノ）- 6 -モルホリ ノ ピリ ミ ジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4- (c i s- 2, 3-ジメチルモル ホリ ノ）- 6 -モルホリ ノ ピリ ミ ジン
• 4 - (ベンズィ ミ ダゾール-卜ィル） - 2 - ( c i s - 2 , 3 -ジメチルモル ホリ ノ） - 6-モルホリ ノ ピリ ミ ジン
• 4 - (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） - 6 - ( c i s - 2 , 3 -ジメチルモル ホリ ノ）- 2 -モルホリ ノ ピリ ミ ジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4- ( an S- 2, 3-ジメチルモ ルホリ ノ） - 6-モルホリ ノ ピリ ミ ジン
• 4- (ベンズィ ミダゾール-卜ィル） -2- rans- 2, 3-ジメチルモ ルホリ ノ）- 6 -モルホリ ノ ピ リ ミ ジン
• 4 - (ベンズィ ミ ダゾ一ル- 1 -ィル） -6 - (t ran S- 2, 3-ジメチルモ リレホリ ノ）- 2 -モルホリ ノ ピリ ミ ジン
• 2 - (ベンズィ ミ ダゾール-卜ィル） - 4 - ( 2 , 2 -ジメチルモルホリ ノ） - 6 -モルホリ ノ ピリ ミ ジン • 2- (ベンズイ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4-(2-ェチルモルホリ ノ） - 6- モルホリ ノ ピリ ミ ジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル- 1-ィル） -4- (2-フルォロメチルモル ホリ ノ）- 6-モルホリ ノ ピリ ミ ジン
• 2- (ベンズイ ミ ダゾ一ル- 1-ィル） -4- (2-ヒ ドロキシメチルモ ルホリ ノ）- 6 -モルホリ ノ ピリ ミ ジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4-モルホリ ノ - 6- (2 -ト リ フ ルォロメチルモルホリ ノ）ピリ ミ ジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル）- 4- (4-ォキソ ピぺリ ジノ）-6 - モルホリ ノ ピリ ミ ジン
• 2- (ベンズイ ミ ダゾ一ル- 1-ィル） -4- (3-ヒ ド ロキシピペリ ジ ノ）- 6 -モルホリ ノ ピリ ミ ジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾール -卜ィル）- 4, 6-ビス （cis- 2, 6-ジメチ ルモルホリ ノ）ピリ ミ ジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4- (cis- 2, 3-ジメチルモル ホリ ノ）-6- (cis- 2， 6-ジメチルモルホリ ノ）ピリ ミ ジン
• 2- (ベンズィ ミダゾ一ル-卜ィル） -4- [2- (ter卜ブ トキシカル ポニルアミ ノ メチル）モルホリ ノ ]- 6-モルホリ ノ ピリ ミジン
• 2- (2-アミ ノ メチルモルホリ ノ）- 4- (ベンズィ ミダゾ一ル- 1- ィル）- 6-モルホリ ノ ピリ ミ ジン
• 4 - (ベンズィ ミ ダゾール-卜ィル） - 2 , 6 -ビス （ c i s - 2 , 6 -ジメチ ルモルホリ ノ）ピリ ミ ジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -5-ブロモ -4- (cis- 2, 6-ジメ チルモルホリ ノ）- 6-モルホリ ノ ピリ ミ ジン
• 2 - (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -5-ブロモ -4 - (t rans- 2, 6 -ジ メチルモルホリ ノ） -6-モルホリ ノ ピリ ミ ジン • 2 - (ベンズィ ミダゾール- 1-ィル） -5-ブロモ -4, 6-ジモルホリ ノ ビリ ミ ジン
• 4- (ベンズィ ミ ダゾ一ル- 1-ィル） -5-ブロモ -2, 6-ジモルホリ ノ ビリ ミ ジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -5-ブロモ -4- rans -2, 3-ジ メチルモルホリ ノ）- 6-モルホリ ノ ピリ ミ ジン
• 4 - (ベンズィ ミダゾ一ル-卜ィル） -5-ブロモ -2 - (t ran s- 2, 3-ジ メチルモルホリ ノ） -6 -モルホリ ノ ピリ ミ ジン
• 4- (ベンズィ ミ ダゾール-卜ィル） -5-ブロモ -6- (け an s- 2, 3-ジ メチルモルホリ ノ）- 2 -モルホリ ノ ピリ ミジン
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル- 1-ィル）- 4-モルホリ ノ -6-ピぺリ ジ ノ ビリ ミ ジン
• 2- (4-ァセ トキシピぺリ ジノ）- 4- (ベンズィ ミダゾ一ル-卜ィ ル）- 6-モルホリ ノ ピリ ミ ジン
• 2- (ベンズィ ミダゾ一ル- 1-ィル）- 4-モルホリ ノ - 6- (ピペラジ ン-卜ィル）ピリ ミ ジン
• 2- (ベンズィ ミダゾ一ル- 1-ィル） -4- (4-メチルビペラジン -卜 ィル）- 6-モルホリ ノ ビリ ミ ジン
• 2- (ベンズィ ミダゾ一ル- 1-ィル）- 4-シァノ -6-モルホリ ノ ピ リ ミ ジン
• 2- (ベンズィ ミダゾ一ル-卜ィル）- 4-モルホリ ノ -6-チオモル ホリ ノ ピリ ミ ジン
• 2， 4-ジ（ベンズィ ミダゾ一ル-卜ィル）- 6-モルホリ ノ ビリ ミ ジ ン
• 4, 6-ジ（ベンズィ ミダゾール-卜ィル）- 2-モルホリ ノ ビリ ミ ジ ン 1 1 本発明の化合物は、 その構造中に不斉炭素原子を有する場合、 不斉炭素原子由来の異性体及びそれらの混合物 （ラセミ体） が 存在するが、 それらはいずれも本発明の化合物に含むものとす る。
又、 本発明の化合物は薬学的に許容される塩と して酸付加塩 の形体をとつてもよい。 適当な塩と しては、 無機酸塩では例え ば塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 硝酸塩、 リ ン酸塩等、 有機 酸塩では例えば酢酸塩、 シユウ酸塩、 プロ ピオン酸塩、 グリ コ ール酸塩、 乳酸塩、 ピルビン酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 マ レイ ン酸塩、 フマル酸塩、 リ ンゴ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸 塩、 安息香酸塩、 桂皮酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンス ルホン酸塩、 P — トルエンスルホン酸塩、 サリチル酸塩等が用 いられる。
[製造工程]
一般式 （ I ) で表される本発明の化合物は、 下記反応式に示 されるよう に塩化シァヌル又は 2 , 4 , 6 -ト リ ク ロ口 ピリ ミ ジン (化合物 Π ) を出発原料と してべンズイ ミダゾール （化合物 V) 、 モルホリ ン （化合物 V I ) 及び H R (化合物 V I I ) またはシァ ン化ナ ト リ ウムを順次反応させる こ とによ り製造することがで さる。 反応式
Figure imgf000014_0001
(Π)
(ΙΠ)
Figure imgf000014_0002
(式中、 Rい R 2、 R 3 R 4 R 5、 R 6、 X、 Yは前記定義 に同じであ り 、 Rは前記 R 3の定義からシァノ を除いたもので ある）
以下に各々 の製造工程を説明する。
1 )中間体 I IIの製造工程（ Π
尸 5
Ν,ζ、χ -反応式 (i)
C
Figure imgf000014_0003
cr ヽ γ ci
(Π) σπ)
(式中、 R 4、 R 5、 R 6、 X、 Yは前記定義に同じ） 溶媒中、 塩化水素捕捉剤の存在下で、 塩化シァヌル又は 2, 4, 6 -ト リ グロ 口 ピリ ミ ジン （化合物 11 ) とべンズイ ミダゾ一ル (化合物 V) を反応させる こ とによ り 中間体 IIIが得られる。 この反応で用いる塩化水素捕捉剤としては、 例えば、 水酸化 ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 ト リェチルァミ ン又はピリ ジン等が挙げられ、 溶媒としてはァ セ ト ン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン又はジク ロロエタン、 N, N-ジメチルホルムアミ ド （DMF)等が 挙げられる。
この反応においては、 化合物 II 1 モルに対して 0.5 1.2モル の化合物 Vを 0.5 2モルの塩化水素捕捉剤の存在下で— 15 °C 5 °Cの温度で 0.5 2時間、 更に室温で 5 50時間反応さ せる。
なお、 化合物 Vのべンズイ ミ ダゾ一ルを塩化水素捕捉剤とし て用いるこ ともできる。
2)中間体 IVの製造工程 Ui)
-反応式（ii)
Figure imgf000015_0001
(式中、 R R R R R 6 X Yは前記定義に同 じ）
溶媒中、 塩化水素捕捉剤の存在下で、 前記製造工程 Π)で得 られた中間体 IIIとモルホリ ン （化合物 VI) を反応させる こ と によ り 中間体 IVが得られる。
この反応で用いる塩化水素捕捉剤としては、 前記製造工程 ω の塩化水素捕捉剤と同じものが挙げられ、 溶媒としては D M F、 アセ トン、 トルエン、 キシレン、 ジク ロ ロエタン、 ジク ロロメ タン等が挙げられる。
この反応においては、 中間体 1111 モルに対して 0.5〜 1.2モ ル化合物 VIを 0.5〜 3 モルの塩化水素捕捉剤の存在下で— 5 °C 〜 0 °Cの温度で 0.5〜 3時間、 更に室温で 5〜 50時間反応させ る。
なお、 化合物 V Iのモルホリ ンを塩化水素捕捉剤と して用いる こともできる。
3)化合物 （ I ) の製造工程（i i i)
Figure imgf000016_0001
-反応式（iii)
(式中、 R R R R R R R 6、 X、 Yは前記 定義に同じ）
溶媒中、 前記製造工程（Π)で得られた中間体 IVにシアン化ナ ト リ ウムを反応させるか或いは塩化水素捕捉剤の存在下、 H R (化合物 VII) を反応させる こ とによ り、 本発明の化合物 （ I ) が得られる。
この反応で用いる塩化水素捕捉剤としては、 前記製造工程 ω の塩化水素捕捉剤と同じものが挙げられ、 溶媒としては D M F、 ジメチルスルホキシ ド （DMS0)、 キシレン、 ジク ロロェ夕ン等が 挙げられる。 特に、 シアン化ナ ト リ ウムを反応させる場合の溶 媒と しては、 DMS0が好ましい。
この反応においては、 中間体 I V 1 モルに対して 1 〜 5モルの H R (化合物 VII) あるいはシアン化ナ ト リ ウムを室温〜 140°C で 0. ！〜 16時間反応させる。 尚、 塩化水素捕捉剤の存在下で反 応させる場合は、 中間体 I V 1 モルに対して 1 〜 5モルの塩化水 素捕捉剤を用いる。
ただし、 化合物 （ I ) の製造に当たって化合物 VIと化合物 VI Iが同一の場合は、 製造工程（i i)、 （i i i)を一段階で行い化合物
( I ) を得る こ とができる。 その場合は、 化合物 I I I 1 モルに 対して 2〜2.2モルの化合物 VIまたは VIIを用いて— 10°C〜 5 °C で 0.1〜 5時間反応させ、 さ らに室温で 3〜 50時間反応させる 以外は前記製造工程（ i i )の反応条件に従う。
また同様に、 化合物 Vと化合物 VIIが同一の場合は、 製造ェ 程 Π )、 （ i i i )の反応を一段階で行い対応する中間体を得る こと もできる。 その場合は中間体 I I 1 モルに対して 2〜 4モルの化 合物 Vまたは VIIを用いて室温〜 0°Cで 0. 1〜 50時間反応させ る以外は前記製造工程 Π )の反応条件に従う。
また、 前記製造工程（ i )、 （ i i )、 （ i i i )は、 順序が入れ替わる こ とも可能であ り、 その際の反応条件の変更は当業者にとって 自明な範囲で行う ことができる。
なお、 上記各工程で得られる生成物は必要に応じて通常の方 法、 例えば抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 再結晶、 カ ラムク ロマ ト グラフィ 一等で分離精製する ことができる。
本発明の一般式 （ I ) の化合物の酸付加塩は、 当該技術分野 で周知の各種の方法によって製造する こ とができる。 用いる適 6 当な酸と しては、 無機酸では例えば塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 硝酸、 リ ン酸等、 有機酸では例えば酢酸、 シユウ酸、 プロ ピオ ン酸、 グリ コール酸、 乳酸、 ピルビン酸、 マロ ン酸、 コハク酸、 マレイ ン酸、 フマル酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 安息香 酸、 桂皮酸、 メタ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p — ト ルエンスルホン酸、 サリチル酸等が挙げられる。
次に、 一般式 （ I ) で表される本発明の化合物の抗腫瘍効果 を説明する。 なお、 試験 1 及び 2 における被験化合物番号は後 記実施例の化合物番号に対応する。
また、 比較化合物と して以下の s — ト リ アジン系の抗腫瘍剤 又はエス ト ロジェン依存性疾患治療剤を用いた。
化合物 A ： 2- (イ ミダゾール-卜ィル） -4, 6 -ジモルホリ ノ - 1, 3,
5 -卜 リ アジン
〔国際公開公報（W093 /17009 )記載の代表例〕 化合物 B ： へキサメチルメ ラミ ン（HMM)
化合物 C ： ヒ ドロキシメチルペンタメチルメ ラミ ン（HMPMM:H
MMの代謝活性型）
試験 1
HEPES緩衝液（25mM)及びカナマイ シン（0. Img/ml)を加えた RPM I 1640培地に 10 %牛胎児血清を加えた培養液中で 37° ( 、 5 %炭 酸ガスの条件下で継代維持した MCF- 7ヒ 卜乳癌細胞を試験に用 いた。 この細胞は培養液に ト リ プシン/ EDTAを加えて単細胞浮 遊液と し、 細胞数を lml当た り 4. OX 104個に調整した。 また、 被験化合物は DMS0または RPM I 1640培地に溶解又は懸濁して濃度 を 1.0 X 10— 4〜 1.0 X 10— 9 Mに調整した。
96穴マイ ク 口プレ一 卜に 1 ゥエル当 り この細胞懸濁液 0. lml と試料溶液又は懸濁液 0.1 m 1を入れ、 5 %炭酸ガス中、 37 °Cで 7 2時間培養した。
種々 の試料濃度での増殖阻害度から 50%増殖阻害濃度（GI 5 Π M)を算出し、 その結果を下記表 1 に示す。
被験化合物 G I 5 0 ( i M) 被験化合物 G I 5 0 ( t M) 化合物 1 2. 9 化合物 30 3.7 化合物 2 3. 3 化合物 31 6.8 化合物 3 3. 7 化合物 32 3.9 化合物 4 3. 8 化合物 33 3.2 化合物 6 7. 2 化合物 34 5.8 化合物 7 1. 0 化合物 36 3.9 化合物 8 3. 9 化合物 38 6.5 化合物 9 1. 2 化合物 42 4.6 化合物 11 1. 7 化合物 43 4.3 化合物 12 3. 9 化合物 44 3.1 化合物 14 2. 3 化合物 45 4.6 化合物 16 4. 8 化合物 46 4.3 化合物 18 6. 3 化合物 47 3.6 化合物 19 3. 2 化合物 48 5.0 化合物 20 2. 8 化合物 49 5.0 化合物 21 1. 1 化合物 53 5.2 化合物 22 2. 2 化合物 A 20 化合物 23 3. 9 化合物 B > 100 化合物 25 4. 0 化合物 C > 50 上記試験結果から、 本発明の化合物はヒ 卜乳癌細胞に対して、 公知の比較化合物 A、 B、 Cに比べ明らかに優れた抗腫瘍作用 を有する ことが判明した。 なお、 本発明の一般式 （ I ) で R ,、 R 2がいずれもメチル、 R 3がモルホリ ノ、 R 4、 R 5> R fiがい ずれも水素原子である化合物が、 特に優れた活性を示した。
また、 本発明の化合物はヒ ト非小細胞性肺癌細胞、 ヒ ト結腸 癌細胞を用いた i n v j t r o試験においても有効であったため、 各 種ヒ ト固形癌治療への応用が期待される。
試験 2
C57BL/6雄性マウスの腹腔内にて継代した M 5076マウス細網内 皮腫細胞を冷ハンクス液にて希釈して、 対照群一群 10匹、 投与 群一群 7匹の BDF ,雄性マウス （ 6週齢、 体重 25 ± 2.5g)の左胸部 皮下にそれぞれ 1.0 X 10fi個移植し、 被験化合物を 1 % ヒ ドロキ シプロ ピルセルロース （HP C)にて懸濁し調製した検体を移植翌 日から 9 日間腹腔内投与した。 腫瘍移植後 21日 目 にマウスを屠 殺して腫瘍を摘出し、 各群の腫瘍重量を測定した。
検体の効果は、 腫瘍増殖抑制率と して下記式よ り算出した。
腫瘍増殖抑制率（％) = (1-T/C) X 100
T：検体投与群の腫瘍重量
C:対照群の腫瘍重量
その結果を表 2 に示す。
表 2 被験化合物 投与量（mg/kg: 増殖抑制率 ） 化合物 1 200 94. 7
化合物 9 200 98. 6
化合物 Π 200 88. 3
化合物 19 200 98. 1
化合物 Π 100 83.8
化合物 A 70 5.0
化合物 B 100 38.8 上記試験結果から、 本発明の化合物は i n v i vo試験において も顕著な癌細胞増殖抑制作用を示し、 至適投与量の比較化合物 A、 B を投与した際の増殖抑制作用に比べても明らかに優れた 効果を示すことが判明した。
また、 上記試験で検体の投与経路を経口投与と した場合でも、 本発明の化合物が顕著な癌細胞増殖抑制作用を示すこ とも判明 した。
試験 3
急性毒性は BDF,雄性マウス （ 6週齢、 体重 25 ± 2. 5g)に本発明 の化合物 9 又は Πを 1 % ヒ ドロキシプロ ピルセルロース添加の 蒸留水にて調整して経口又は腹腔内投与し、 14日間観察して LD 5 ()を求めた。 その結果、 LD5。はいずれの化合物も 400〜 800mg/k gであった。
次に、 本発明の化合物を哺乳類と りわけ人に適用する場合の 投与方法、 剤型、 投与量について説明する。
本発明の化合物は経口的又は非経口的に投与可能であ り、 経 口投与の剤型と しては錠剤、 コーティ ング錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 マイ ク ロカプセル剤、 シロ ッ プ剤等が、 又非経口 投与の剤型と しては注射剤 （用時溶解して用いる注射用凍結乾 燥剤を含む） 、 坐剤等が使用できる。 これらの剤型の調製は薬 学的に許容される陚形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 防腐剤、 安定化剤及び分散剤、 例えば乳糖、 白糖、 で んぶん、 デキス ト リ ン、 結晶セルロース、 カオリ ン、 炭酸カル シゥム、 タルク、 ステア リ ン酸マグネシウム、 蒸溜水又は生理 食塩水を用いて行われる。
投与量は患者の症状、 年齢、 体重等に応じて異なるが、 成人 に対する一日量と して 200〜 2, OOOmgを 2〜 3 回に分けて投与す る こ とができる。 発明を実施するための最良の形態
次に、 本発明化合物の実施例を示し更に具体的に説明するが、 本発明はこれに限定される ものではない。
実施例 1 )
2 -（ベンズイ ミダゾール- 1-ィル） -4- (c is- 2, 6-ジメチルモル ホリ ノ）-6-モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン （化合物 1 )
(1) 塩化シァヌル 10.0g(54mmol)のアセ ト ン溶液（100ml)を— 5 °Cに冷却し、 ト リ ェチルァミ ン 4.7ml (49mmol)をゆつ く り滴 下し、 さ らにモルホリ ン 7.5g(54mmol)をゆっ く り滴下した。 こ の反応液を同温度で 1 時間撹拌したのち室温で 1 時間撹拌した < 反応溶液に水（500ml)を加え、 析出した結晶を口取し、 少量の アセ ト ンで洗浄し、 乾燥する と、 融点 155°C〜 157°Cの 2, 4-ジ ク ロ 口 - 6 -モルホ リ ノ - 1, 3, 5 -ト リ アジンを無色結晶と して 9.7g (収率 ： 69% ) 得た。
(2) 得られた 2, 4-ジク ロロ -6 -モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン 6. (^(2511111101)の 01\1 ?溶液（1001111)をー 5 °Cに冷却し、 無水炭酸 力 リ ゥム 5g(36mmol)及びべンズィ ミ ダゾ一ル 3. Og (35關 o 1 )を加 えて 30分間撹拌した後、 更に室温で 15時間撹拌した。 反応溶液 に水（ 50 Om I )を加え、 析出した結晶を口取し、 少量のアセ ト ン で洗浄し、 乾燥すると、 融点 201°：〜 203 °Cの 2- (ベンズイ ミ ダ ゾ一ル-卜ィル） -4-ク ロ 口- 6-モルホリ ノ - 1, 3, 5 -ト リ アジンを 無色結晶と して 5.2g (収率 ： 64 % ) 得た。
(3) 得られた 2 - (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4-ク ロロ- 6 -モ ルホリ ノ - 1, 3, 5 -ト リ アジン 320mg(l. Ommol)の D M F溶液（20ml) に、 炭酸力 リ ゥム 430mg(3.2mmol)と cis- 2, 6-ジメチルモルホリ ン 140mg ( 1.2mmo 1 )を加えて室温で 45分間撹拌した。 反応液を減 圧下にて濃縮し、 得られた残渣にジク ロロメタ ンと水を加えて 振り まぜ、 分離した有機層を水洗したのち無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を'留去し、 残渣をシリ カゲルカ ラム ク ロマ トグラフィ ーにて精製する ことによ り題記化合物を無色 結晶と して 36 Omg (収率 ： 90%) 得た。
融点 ： 195-197 °C
NMR(CDC13) δ 1.30 (6Η, m) , 2.5-2.8 (2Η, m) , 3.6-3.8 (2Η, m), 3.8-4.0 (8Η, m) , 4.5-4.7 (2H, m) , 7.3-7.5 (2H, m) , 7.83 (1H, d, 9Hz), 8.36 (1H, d, 】 = 9Hz), 8.97 (1H, s)
MS m/z ： 395 (M + )
実施例 1 ) と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物 を製造した。
• 2- (ベンズイ ミ ダゾール-卜ィル） -4, 6-ジモルホリ ノ - 1, 3, 5- ト リ アジン （化合物 2 )
性状 ： 無色結晶
融点 ： 11 - ΠΛ °C
NMR(CDC13) δ ： 3. 8-4.0 (16Η, m), 7.3-7. 5 (2H, m)， 7.8-7.9(1 H， m), 8.3-8.4 (1H, m) , 8.97 (1H, s)
MS m/z ： 367 (M + )
• 2- (2-メチルベンズイ ミ ダゾ一ル- 1-ィル） -4, 6-ジモルホリ ノ- 1, 3, 5-ト リ アジン （化合物 3 )
性状 ： 無色結晶
融点 ： 218- Π0 °C
NMR (CDC13) 6 ： 2.95 (3H, s)， 3.7-3.8 (8H, m) , 3. 7-3.9 (8Η, m),
7. 2-7.3 (2H, m) , 7. 6-7. 7 (1H, m) , 8. 1-8. 2 (1H, m)
MS m/z ： 381 (M + )
• 2 -（ベンズイ ミ ダゾール-卜ィル） -4 -シァノ -6 -モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン （化合物 4 )
性状 ： 無色結晶
融点 ： Π 1-273 °C
NMR(CDC13) 6 ： 3.7-4. 1 (8H, m), 7.3-7. 5 (2H, m) , 7.83 (1H, d,
J = 8Hz), 8. 37 (111, d, い 8Hz), 8.95 (1H, s)
MS m/z ： 307 (M+)
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル）- 4- (4-ヒ ドロキシピぺリ ジ ノ）- 6-モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン （化合物 5 )
性状 ： 無色結晶
融点 ： 2(H- 203 °C NMR(CDC13) <5 ： 1.5-1.7 (2H, in) , 1.9-2. 1 (2H, m), 3.4-3.6 (2H, m) , 3.8-4. 1 (9H, m) , 4.3-4.5 (2H, m) , 7.3-7.5 (2H, m)， 7.8 1 (1H, d, J = 9Hz), 8.39 (1H, d， J = 9Hz) , 8.99 (1H, s)
MS m/z ： 381 (M + )
• 2- (ベンズイ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4-モルホリ ノ -6- (2-ト リ フ ルォロメチルモルホリ ノ）- 1， 3, 5-ト リ アジン （化合物 6 ) 性状 ： 無色結晶
融点 ： 140-142 °C
NMR(CDC13) δ ： 3.1-3.3 (2Η, m) , 3.6-4.0 (1 OH, m) , 4. 1-4.3 (1 H, m) , 4.5-4.7 (IH, m) , 4.7-4.9 (1H, m) , 7.3-7.5 (2H, m) , 7. 89 (1H, d, J = 6Hz) , 8.38 (1H, d, J=8Hz) , 9. 14 (1H, brs) MS m/z ： 435 (M + )
• 2- (ベンズイ ミダゾ一ル-卜ィル）- 4- (c is- 2, 3-ジメチルモル ホリ ノ）- 6-モルホリ ノ -1， 3, 5-ト リ ァジン （化合物 7 )
性状 ： 無色結晶
融点 ： 172 - 174 X：
NMR(CDC13) δ ： 1.35 (3Η, d, J = 7Hz), 1.40 (3H, d, 7Hz)， 3. 36 (1H, dt, 5Hz, 13Hz) , 3.7-4.0 (ΠΗ, m) , 4.4-4.7 (2H, m),
7.3-7.5 (2H, Di) , 7.82 (1H, dd, J = 2Hz, 6Hz), 8.37 (1H, dd, J = 2Hz, 6Hz), 8.98 (1H, s)
MS m/z ： 395 (M + )
• 2- (ベンズィ ミダゾ一ル-卜ィル） -4- (cis- 2, 3-ジメチルモル ホリ ノ）- 6- (cis- 2, 6-ジメチルモルホリ ノ）- 1, 3， 5-ト リ アジン
(化合物 8 )
性状 ： 無色結晶
融点 ： 204 -206 °C NMR(CDC13) δ : I.2-1.5 (12H, m) , 2.5-2.8 (2H, m), 3.36 (1H, dt, J = 4Hz, 13Hz), 3.6-4.0 (5H, m), 4.4-4. 8 (4H, m), 7.3-7. 5 (2H, m), 7.82 (1H, dd， 2Hz, 6Hz), 8.37 (1H, dd, J = 2Hz, 6Hz), 8.98 (1H, s)
MS m/z ： 423 (M + )
• 2- (ベンズィ ミダゾ一ル- 1-ィル） -4- ( an s- 2, 3-ジメチルモ ルホリ ノ）-6 -モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン （化合物 9 )
性状 ： 無色結晶
融点 ： 166- 168 °C
NMR(CDC13) δ : 1.2-1.4 (6Η, m) , 2.6-2.8 (2H, m) , 3.6-4.0(10 H, m)， 4. 5-4.7 (2H, m) , 7.3-7.5 (2H, m)， 7.82 (1H, dd, J = 2H z， 6Hz), 8.37 (1H, dd, J = 2Hz, 6Hz) , 8.97 (1H, d, J = 2Hz) MS m/z ： 395 (M + )
• 2- (ベンズィ ミ ダゾール-卜ィル） -4- ( an s- 2, 3-ジメチルモ ルホリ ノ）- 6-(cis- 2, 6-ジメチルモルホリ ノ）- 1, 3, 5-ト リ アジ ン （化合物 10)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 189-191 °C
NMRCCDC13 ) δ ： 1.2-1.4(12H, m) , 2. 5-2.8 (2Η, m) , 3. 1-3.4 (1 Η, m) , 3. 5-3.8 (4Η, m) , 3. 9-4. 1 (1Η, m) , 4.3-5.8 (4Η, m) , 7. 3-7.5 (2Η, m), 7. 82 (1Η, dd, I = 2Hz, 6Hz), 8.37 (1H, dd, J=2 Hz, 6Hz) , 8.98 (1H, d, J = 2Hz)
MS m/z ： 423 (M + )
• 2- (ベンズイ ミダゾ一ル-卜ィル）- 4- (2, 2-ジメチルモルホリ ノ）- 6-モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン （化合物 11)
性状 ： 無色結晶 融点 ： 172- 173 °C
NMR(CDC13) δ : \. 28(6H, s)， 3.4-4.0 (14H, m) , 7.3-7.5 (2H, m) , 7.82 (1H, dd, J = 2Hz, 6Hz) , 8.3-8.5 (1H, m) , 8.97 (1H, s) MS ni/z ： 395 (NT)
• 2 -（ベンズイ ミ ダゾール -卜ィル） -4- (2_ェチルモルホリ ノ） - 6 - モルホリ ノ - 1 , 3, 5-ト リ アジン （化合物 ）
性状 ： 無色結晶
融点 ： 140- 142 °C
NMR (CDC 13) δ ： 1.05 (3Η, t, 7Hz), 1.5-1. 7 (2H, m) , 2.7-2. 9 (1Η, in), 3.0-3.3 (1H, m), 3.3-3.5 (1H, m) , 3.5-4. 1 (10H, m),
4. 5-4. 8 (2H, m) , 7.3-7.5 (2H, m)， 7.82 (1H, dd, J = 2Hz, 6Hz),
8.38 (1H, dd, J = 2Hz, 6Hz) , 8.97 (1H, s)
MS m/z ： 395 (M + )
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4- (2-ク 口 ロメチルモルホ リ ノ）-6-モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン （化合物 13)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 181-183 X：
NMR(CDC13) δ ： 2.9-3. 1 (1H, m) , 3. 1-3.3 (1H, m), 3.6-4. 2 (13 H, m), 4. 5-4.9 (2H, m), 7. 3-7.5 (2H, m) , 7. 83 (1H, d, 6Hz),
8.38 (1H, d, J = 7Hz) , 8.97 (1H, s)
MS m/z ： 415 (M + )
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4- ran s- 2, 6-ジメチルモ ルホリ ノ）- 6 -モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン （化合物 14) 性状 ： 無色結晶
融点 ： 210-212 °C
NMR(CDC13) δ : 1.2-1. 3 (6Η, m) , 3.4-3.5 (1H, m) , 3.7-4. 1 (12 H, DI), 4. 1-4. 2 (1H, m), 7. 3-7. 4(2H, m), 7. 8-7. 9 (1H, ra), 8. 3-8. 4 (1H, m) , 8. 97 (1H, s)
MS m/z ： 395 (M + )
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル- 1-ィル）- 4-モルホリ ノ -6-ピぺリ ジ ノ -1, 3, 5-卜 リ アジン （化合物 15)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 160 - 162 °C
NMR(CDC13) δ 1. 5-1. 8 (6Η, m) , 3. 7-4. 0 (1 Η, m) , 7. 3-7. 5 (2 H, m) , 7. 81 (1H, d, ] = 9Hz) , 8. 39 (1H, d, J = 9Hz) , 8. 99 (1H, s)
MS m/z ： 365 (M + )
• 2- (ベンズィ ミダゾ一ル- 1-ィル）- 4- (2-メチルモルホリ ノ）-6 - モルホリ ノ - 1 , 3， 5 -ト リ アジン （化合物 16 )
性状 ： 無色結晶
融点 ： 159-161 °C
NMR(CDC13) 6 ： 1. 30 (3H, d, J = 6Hz) , 2. 7-2. 9 (1H, m) , 3. 0-3. 3 (1H, m), 3. 5-4. 1 (11H, m) , 4. 5-4. 7 (2H, m) , 7. 3-7. 5 (2H, m),
7. 82 (1H, d, J-6Hz), 8. 38 (1H, d， J = 8Hz) , 9. 14 (1H, s) MS m/z ： 381 (M + )
• 2- (ベンズイ ミダゾ一ル-卜ィル） -4-モルホ リ ノ -6 -（ピペラジ ン-卜ィル） -1, 3, 5-ト リ アジン （化合物 17)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 202 -205 V
NMRCCDC13) δ ： 2. 96 (4Η, m) , 3. 7-4. 0 (12H, m) , 7. 3-7. 5 (2Η, m) , 7. 8 (1H, d, J = 9Hz) , 8. 38 (1H, d, J = 9Hz) , 8. 98 (1H, s) MS m/z ： 366 (M + ) • 2- (ベンズィ ミ ダゾール -1-ィル）- 4- [2- (ter t-ブ トキシカル ポニルアミ ノ メチル）モルホリ ノ ]- 6-モルホリ ノ - 1， 3, 5-ト リ ァ ジン （化合物 18)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 155 - 158
NMR(CDC13) δ ： 1.46(9H, s) , 2.8-3.0 (111, m) , 3. 1-3.3 (2H, m), 3.4-3.7 (2H, m) , 3.7-4.0 (10H, m), 4.5-4.7 (2H, m), 4.8-5.
0 (1H, brs) , 7.3-7.5 (2H, m) , 7.89 (1H, d, J = 7Hz) , 8.39 (1H, d, J = 7Hz) , 9. 14 (1H, s)
MS m/z ： 496 (M + )
• 2- (5, 6-ジメチルベンズィ ミ ダゾ一ル- 1-ィル）- 4， 6-ジモルホ リ ノ -1, 3, 5-ト リ ァジン （化合物 30)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 200-202 °C
NMR(CDC13) δ ： 2.38 (3Η, s), 2.40 (3H, s), 3.8-4.1 (16H, m),
7.56 (1H, s) , 8. 14 (1H, s) , 8.85 (1H, s)
MS m/z ： 395 (M + )
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4- [2- (N-ベンジル- N-メチ ルアミ ノ メチル）モルホリ ノ ]-6-モルホリ ノ -1, 3, 5-ト リ アジン
(化合物 31 )
性状 ： 無色結晶
融点 ： 112-118 X：
NMR (CDC13) 6 ： 2.2-2.4 (3H, brs) , 2.5-4.8 (19H, m) , 7.2-7.4 (7Η, m) , 7.8-7.9 (1H, m) , 8.3-8.5 (1H, brs) , 8.98 (1H, s) MS m/z ： 500 (M + )
• 2- (ベンズイ ミ ダゾール-卜ィル）- 4- (2-フルォロメチルモル ホリ ノ）-6-モルホリ ノ -1, 3, 5-ト リ ァジン （化合物 32)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 194 - 196 °C
NMR(CDC13) δ ： 2.9-3.3 (2Η, m), 3.6-4.0 (9H, m), 4.0-4.2 (1H, m) , 4.4-4.8 (5H, m) , 7.3-7.5 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 7Hz), 8.36 (1H, d, J = 7Hz) , 8.97 (1H, s)
MS m/z ： 399 ( + )
• 4- (c is- 2, 6-ジメチルモルホリ ノ）- 2- (2-メチルベンズィ ミダ ゾ一ル - 1 -ィル） - 6 -モルホリ ノ -し 3 , 5 -ト リ 了ジン (化合物 33 ) 性状 ： 無色結晶
融点 ： 173 - 175 °C
NMR(CDC13) (5 ： 1.28 (6H, d, J =l 6Hz) , 2.6-2.8 (2Η, m) , 2.98 (3Η, s)， 3.5-4.0 (10Η, m) , 4.5-4.7 (2H, m) , 7.2-7.4 (2H, m),
7.6-7.8(1H, m) , 8. 1-8.3 (1H, m)
MS m/z ： 409 (M + )
• 2 - (ベンズイ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4- ( 2 -ヒ ド ロキシメチルモ ルホリ ノ）-6 -モルホリ ノ - 1, 3， 5-ト リ アジン （化合物 34) 性状 ： 無色結晶
融点 ： 207-209 °C
NMR(CDC13) δ : 2. 1-2.2 (1Η, m) , 2.9-3.3 (2H, m) , 3.7-4.2(13 H, m) , 4.5-4.8 (2H, m) , 7.3-7.5 (2H, m) , 7.81 (1H, d, い 9Hz),
8.37 (1H, d, J = 9Hz) , 9.00 (1H, s)
MS m/z ： 397 (M + )
• 4, 6-ビス （cis- 2, 6-ジメチルモルホリ ノ）- 2 -（2, 5, 6 -ト リ メチ ルペンズィ ミダゾ一ル - 1 -ィル） - 1 , 3, 5-ト リ ァジン （化合物 35) 性状 ： 無色結晶 融点 ： 203-205 °C
NMR(CDC13) δ : \.29 (12H, d, J = 6Hz) , 2.37 (6H, s), 2.5-2.8 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.6-3.8 (4H, m) , 4.5-4.7 (4H, m) , 7. 43 (1H, s), 8.03 (1H, s)
MS m/z : 465 (M + )
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル）- 4- (3-ヒ ドロキシピぺリ ジ ノ）-6 -モルホリ ノ - 1, 3， 5-ト リ アジン （化合物 36)
性状 ： 無色結晶
融点 225- Π 6 °C
NMR(CDC13) δ 1.5-1.8 (2Η, m), 1.8-2.1 (2H, π , 2.20 (1Η, d, J = 4Hz), 3.5-4.2 (12H, m)， 4.2-4.4 (1H, m) , 7.3-7.5 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 9Hz) , 8.37 (1H, d, 9Hz), 8.96 (1H, s)
MS m/z ： 381 (M + )
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4-モルホリ ノ - 6- (4-ォキソ ピペリ ジノ） -1, 3, 5-ト リ ァジン （化合物 37)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 220 - 2 Π °C
NMR(CDC13) δ ： 2.58 (4Η, t, J = 6Hz), 3.8-3.9 (4H, m), 3.9-4. 0 (4H, m) , 4.1-4.3 (4H, m) , 7.3-7.5 (2H, m) , 7.83 (1H, d, J = 9Hz), 8.38 (1H, d, J = 9Hz) , 8.99 (1H, s)
MS ffl/z ： 379 (M + )
• 2- (4-ァセ トキシピぺリ ジノ）- 4- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィ ル）- 6-モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン （化合物 38)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 153 - 155 °C
NMRCCDC13 ) δ ： 1.7-1.9 (2Η, m) , 1.9-2.1 (2Η, m) , 2.10 (3H, s), 3.6-4.0 (10H, m) , 4. 1-4.4 (2H, m), 5.0-5.2 (1H, m), 7.3-7. 5 (2H, m), 7.82(111, d， J = 9Hz), 8.38 (1H, d, い 9Hz), 8.98(1 H, s)
MS m/z ： 423 (M + )
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4- (4-メチルピペラジン -卜 ィル） -6-モルホリ ノ - 1， 3, 5-ト リ ァジン （化合物 39)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 210-212 °C
NMR(CDC13) δ ： 2.37 (3Η, s)， 2.4-2.6 (4H, m) , 3.7-4.1 (12Η, πι), 7.3-7.5 (2Η, m) , 7.83 (1Η, d, J = 9Hz) , 8.38(1Η, d, い 9Η ζ) , 8.98 (1Η, s)
MS m/z ： 380 (M + )
- 2- (ベンズイ ミ ダゾール- 1-ィル） - 4 -ジメチルアミ ノ -6-モル ホリ ノ - 1， 3, 5-ト リ アジン （化合物 40)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 135- 137 °C
NMR(CDC13) δ ： 3.20 (3Η, s) , 3.29 (3Η, s), 3.7-4.0 (8H, m) , 7.3-7.5 (2H, m) , 7.82 (1H, d, J = 9Hz), 8.44 (1H, d, 9Hz)， 9.00 (1H, s)
MS m/z ： 325 (M + )
• 2- (ベンズィ ミ ダゾール -レイル） -4-[N- (2-ヒ ドロキシェチル) N -メチルァミ ノ ]- 6-モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン （化合物 41) 性状 ： 無色結晶
融点 ： 162-165 °C
NMR(CDC13) δ ： 3.2-3.4 (3Η, m) , 3.7-4.0 (12Η, m) , 7.3-7.5(2 Η, ID) , 7.7-7.9 (1Η, m) , 8.3-8.5 (1Η, m), 8.96 (1Η, s) MS m/z ： 355 (M + )
• 2- (ベンズイ ミダゾ一ル-卜ィル）- 4- [ N-ジ（2-ヒ ドロキシェ チル）アミ ノ ]- 6 -モルホリ ノ - 1， 3， 5 -ト リ ァジン （化合物 42) 性状 ： 無色結晶
融点 ： Π 0 - 222 °C
MR (CDC 13) δ ： 3.7-4.0 (16Η, m) , 7.3-7.5 (2H, m) , 7.7-7.9(1 Η, m) , 8.3-8.4 (1H, m) , 8.93 (1H, s)
MS m/z ： 385 (M + )
• 2 - (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4 - [ 1， 4-ジォキサ - 8-ァザス ピ口 [4, 5]デカン- 8-ィル）- 6-モルホリ ノ - 1, 3, 5 -卜 リ アジン （化 合物 48 )
性状 ： 無色結晶
融点 ： 214-216 °C
NMR (CDC 13) δ ： 1.7-1.9 (4Η, m) , 3.7-4.1 (16Η, m)， 7.2-7.4(2 H, m) , 7.7-7.9 (1H, m)， 8.3-8.5 (1H, m) , 8.98 (1H, s)
MS m/z ： 423 (M+)
• 2- (ベンズイ ミ ダゾール-卜ィル）- 4- (N-ェチル -N- 2-モルホリ ノエチル）ァミ ノ -6-モルホリ ノ - 1 , 3, 5-ト リ アジン （化合物 49) 性状 ： 無色結晶
融点 ： 158- 162 °C
NMR(CDC13) 6 ： 1.2-1.4 (3H, m)， 2.5-2.7 (7H, m) , 3.6-3.9(15 H, m), 7.3-7.4 (2H, m) , 7.8-7.9 (1H, m) , 8.4-8.5 (1H, m)， 8. 9-9.0 (1H, m)
MS m ： 38 (M + )
. 2 - (ベンズィ ミ ダゾ一ル- 1-ィル） - 4- [3 - (4- ter t-ブ トキシカ ルポニルアミ ノ ブチル） ピペリ ジノ ] -6 -モルホリ ノ - 1， 3， 5 -ト リ ァジン （化合物 50)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 143- 145 °(：
MR (CDC13) <5 ： 1. -2.0 (2211, m) , 2.6-2.9 (1H, m) , 2.9 - 3.2(2 Η, ηι) , 3.7-4.0 (8H, m) , 4.4-4.8 (2H, m) , 7.3-7.5 (2H, m) , 7. 8-7.9 (1H, m) , 8.3— 8.5 (1H, m) , 8.98(1H, s)
MS m/z ： 536 (M + )
• 4- (c is- 2, 6-ジメチルモルホ リ ノ）- 2- (2-メチルベンズィ ミダ ゾール -1-ィル） -6-チオモルホリ ノ - 1, 3, 5 -ト リ アジン （化合物 51)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 213-215 °C
NMRCCDC13) δ ： t.25 (6H, d, I = 6Hz) , 2.7-2.8 (6H, m), 2.94 (3 H, s) , 3.5-3.8 (2H, m) , 4. 1-4.3 (4H, m) , 4.5-4.7 (2H, m) , 7. 2-7.4 (2H, m), 7.6-7.8 (1H, m), 8. 1-8.2 (1H, m)
MS m/z ： 425 (M + )
実施例 2 )
2 -（ベンズィ ミ ダゾール-卜ィル） -4- (c is- 2, 6-ジメチルモル ホリ ノ）- 6-モルホリ ノ ピリ ミ ジン （化合物 19)
(1) 2, 4, 6 -ト リ ク ロ口 ピリ ミ ジン 30.5g(167mmol)の D M F溶液 (300ml)を一 5 °Cに冷却し、 炭酸力 リ ゥム 40gおよびべンズィ ミ ダゾ一ル Π.7g(K)0mmol)を加えて 30分間撹拌した。 この反応溶 液を更に室温で終夜撹拌した。 反応溶液に水 500mlを加え、 析 出した結晶を口取した。 得られた粗結晶をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ 一にて精製すると、 融点 173°C〜 175°Cの 2- (ベ ンズイ ミ ダゾ一ル- 1 -ィル） - 4 , 6 -ジク ロロ ピリ ミ ジンを無色結 晶と して 12.8g (収率 ： 32% ) 得た。
(2) 得られた 2- (ベンズィ ミ ダゾール- 1-ィル） -4, 6-ジク 口 口 ピ リ ミ ジン 2.08g (7.85mmol)の D M F溶液（30ml)を— 5 °Cに冷却 し、 無水炭酸力 リ ゥム 3. Og(nmmol)およびモルホリ ン 0.68g(7. 85龍 01 )を加えて 30分間撹拌した。 この反応溶液を更に室温で 終夜撹拌し、 減圧下にて濃縮したのち、 残渣に塩化メチレンと 水を加えて振り まぜた。 有機層を分離したのち水洗し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して得られた残渣をシリ カゲル カ ラムク ロマ ト グラフィ 一にて精製すると、 融点 178°C〜 181 °C の 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル- 1-ィル） -4-ク 口 口 - 6-モルホリ ノ ピ リ ミ ジンを 1.9 Og (収率 ： 77% ) 得た。
(3) 得られた 2 - (ベンズィ ミダゾ一ル-卜ィル） -4-ク ロロ- 6-モ ルホリ ノ ピリ ミ ジン 318mg ( 1.0 Ommo 1 )のジォキサン一水（4： 1)溶 液に水酸化ナ ト リ ゥム 100mg(4.3mmol)と c is- 2, 6-ジメチルモル ホリ ン 126mg(l.2()mmol)を加えて 80°Cで 12時間撹拌した。 反応 液を減圧下にて濃縮し、 得られた残渣に塩化メチレンと水を加 えて振り まぜ、 有機層を分離したのち水洗し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリ カゲル力 ラムク ロマ トグラフィ 一にて精製することによ り、 題記化合物 を 340rag (収率 ： 86% ) 得た。
性状 ： 無色結晶
融点 ： 196 - 197 °C
NMR(CDC13) δ ： 1.30 (6Η, d, J = 6Hz) , 2.65 (2Η, t, J =l 2Hz) , 3. 6-3.8 (6Η, m), 3.85 (4Η, t, J = 10Hz), 4. 15 (2H, d, J = 12Hz), 5.45 (1H, s) , 7.2-7.4 (2H, m) , 7.82 (1H, dd, J = 2Hz, 6Hz), 8. 37 (1H, dd, I-2Hz, 6Hz) , 8.95 (1H, s) MS m/z ： 394 (M + )
実施例 2 ) と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物 を製造した。
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜ィル） -4- ( ans- 2, 6-ジメチルモ ルホリ ノ）- 6-モルホリ ノ ビリ ミ ジン （化合物 20)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 185-187 °C
NMR(CDC13) δ ： 1.29 (6Η, d, J = 7Hz) , 3.3-3.5 (2H, m) , 3.6-3. 9 (1 OH, m) , 4. 1-4.2 (2H, m), 5.43 (1H, m), 7.3-7.5 (2H, m), 7.82 (1H, d, 】 = 6Hz), 8.38 (1H, d, J = 6Hz) , 8.96 (1H, m) MS m/z ： 394 (M + )
- 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル- 1-ィル） -4- (c is- 2, 3-ジメチルモル ホリ ノ）- 6-モルホリ ノ ピリ ミ ジン （化合物 21 )
性状 ： 無色結晶
融点 ： 163 - 165 °C
NMR(CDC13 ) δ ： 1.37 (3Η, d, J = 7Hz) , 1.39 (3H, d, い 7Hz), 3. 3-3.5 (1H, m), 3.6-4.2 (13H, m) , 5.44 (1H, s) , 7.2-7.4 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 9Hz), 8.38 (1H, d, J = 9Hz) , 8.96 (1H, s) MS m/z ： 394 (M")
• 2- (ベンズィ ミダゾ一ル- 1-ィル） -4- (t ran s- 2, 3-ジメチルモ ルホリ ノ）-6 -モルホリ ノ ピリ ミ ジン （化合物 22)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 179-181 °C
NMR(CDC13 ) δ ： 1.20(3H, d, J = 7Hz), 1.24 (3H, d, J = 7Hz), 3. 1-3.3 (1H, m), 3.6-4.3 (13H, m) , 5.44 (1H, s), 7.2-7.4 (2H, m) , 7.82 (1H, d, ]=9Hz) , 8.38 (1H, d, 9Hz), 8.96 (1H, s) MS m/z ： 394 (M + )
• 2- (ベンズイ ミ ダゾ一ル- 1-ィル） -4-モルホリ ノ - 6 -チオモル ホリ ノ ピリ ミ ジン （化合物 23)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 242 - 244 °C
NMR(CDC13) δ : 2.71 (4Η, brs) , 3.80 (4H, brs) , 3.8-4.0 (4H, m) , 4. 1-4.3 (4H, m) , 5.45 (1H, s) , 7.3-7.5 (2H, m) , 7.82 (1H, dd, I = 2Hz, 7Hz) , 8.38 (1H, dd, J = 2Hz, 7Hz) , 8.97 (1H, m) MS m/z ： 382 (M + )
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル- 1-ィル） -4 -モルホリ ノ - 6- (ピペラジ ン-卜ィル）ピリ ミ ジン （化合物 24)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 190 - 193 °C
NMR(CDC13) δ ： 3.01 (4Η, t, 5Hz), 3.6-3.8 (8H, m), 3.85(4 H, t, J = 5Hz) , 5.48 (1H, s) , 7.3-7.5 (2H, m) , 7.81 (1H, d, J = 9Hz) , 8.40 (1H, d, J = 9Hz) , 8.97 (1H, s)
MS m/z ： 365 (M + )
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル -卜ィル） - 4-[2- (ter卜ブ トキシカル ボニルアミ ノ メチル）モルホリ ノ ]-6-モルホリ ノ ビリ ミ ジン （化 合物 25)
性状 ： 無色結晶 ΘΒ
融点 ： 183-185 °C
NMRCCDC13) δ ： 1.47 (9Η, s) , 2.8-3.0 (1H, m) , 3.0-3.2 (1H, m), 3.2-3.3 (1H, m) , 3.4-3.6 (1H, m) , 3.6-3.8 (5H, m) , 3.8-3.9 (4H, m) , 4.0-4.2 (2H, m) , 4.2-4.4 (2H, m) , 4.9-5.0 (1H, br), 5.48 (1H, s) , 7.3-7.5 (2H, m) , 7.83 (1H, d, J = 8Hz), 8.36 (1 H, d, J = 8Hz), 8.95 (1H, s)
MS m/z ： 495 (M + )
• 2- (ベンズイ ミ ダゾ一ル- 1-ィル）- 4, 6-ジモルホリ ノ ピリ ミ ジ ン （化合物 43)
性状 ： '無色結晶
融点 ： 247 - 249 °C
NMR(DMSO-d e) δ 3.6-3.8 (16Η, m) , 5.90 (1Η, s), 7.29 (1H, t, J = 8Hz) , 7.37 (1H, t, ] = 8Hz) , 7.72 (1H, d, J = 8Hz), 8.37 (1H, d, J = 8Hz) , 9.08 (1H, s)
MS m/z ： 366 (M + )
• 2, 4-ジ（ベンズィ ミ ダゾ一ル- 1-ィル） - 6-モルホリ ノ ビリ ミ ジ ン （化合物 44)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 276-278 °C
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.7-4.0 (8Η, m), 7.14 (1H, s) , 7.3-7.5 (4H, m) , 7.7-7.9 (2H, m) , 8.35 (1H, d, 8Hz)， 8.45 (1H, d, J=8 Hz) , 9. 16 (1H, s) , 9.21 (1H, s)
MS m/z ： 397 (M + )
• 4- (ベンズイ ミ ダゾ一ル- 1-ィル） -2, 6-ジモルホリ ノ ピリ ミ ジ ン （化合物 45)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 23卜233 °C
NMR (DMS0-d6) δ 3.6-3.8 (16Η, m) , 6.55 (1Η, s) , 7.2-7.5 (2H, m) , 7.74 (1H, d, J-7Hz) , 8.29 (1H, d, J = 7Hz) , 9.01 (1H, s) MS m/z ： 366 (M + )
- 4, 6 -ジ（ベンズイ ミ ダゾ一ル-卜ィル） - 2 -モルホリ ノ ピリ ミ ジ ン （化合物 46)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 301 -303
NMR(DMS0-d6) δ ： 3.8-4.0 (8Η, m) , 7.41 (2Η, t, J = 7Hz) , 7.46 (2H， t, J = 7Hz), 7.65 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 7Hz) , 8.43 (2H, d, J = 7Hz) , 9.21 (2H, s)
MS tn/z ： 397 (M + )
• 2 - (ベンズィ ミダゾール-卜ィル）- 5 -ブロモ - 4 , 6 -ジモルホリ ノ ビリ ミ ジン （化合物 47)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 181-185 V
NMR (CDC13) <5 ： 3.6-3.7 (8H, m) , 3.8-3.9 (8H, m) , 7.2-7.4 (2Η,
ID) , 7.8-7.9 (1H, m) , 8.3-8.4 (1H, m) , 8.92 (1H, s)
MS m/z ： 446 (M + )
実施例 3 )
2 -（2 -アミ ノ メチルモルホリ ノ） - 4- (ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜 ィル） -6-モルホリ ノ - 1, 3, 5 -ト リ アジン塩酸塩 （化合物 26)
2 -（ベンズィ ミダゾール -レイル） -4 - [ 2 - ( t e r t -ブ トキシカル ポニルアミ ノ メチル）モルホリ ノ ]- 6-モルホリ ノ - 1, 3, 5 -ト リ ァ ジン （化合物 18) ( 125mg, 0.315mmol)を、 4N塩酸ジォキサン 溶液 2 m 1中、 室温で 1 時間攪拌した。 溶媒を留去した後、 エー テルを 5m 1加え、 析出した結晶を口取しエーテル 10m 1で洗浄し、 題記化合物 （95nig, 収率 90% ) を得た。
性状 ： 無色結晶
融点 ： 〉250 °C
N R(D20) δ ： 2.9-3.2 (3Η, m) , 3.4-3.8 (11Η, m) , 3.8-4.0 (1H, m) , 4. 1-4.4 (2H, m) , 7.2-7.4 (2H, m) , 7.36 (1H, d, J = 7Hz),
7.98 (1H, d, J = 8Hz) , 9.09 (1H, s)
MS m/z ： 397 [M+l] +
実施例 3 ) と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物 を製造した。
• 2 - (ベンズイ ミ ダゾール -卜ィル） -4-モルホリ ノ - 6 - (1-ピペラ ジニル）-1, 3, 5-ト リ アジン塩酸塩 （化合物 Π)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 260-265 °C
NMR (D20) δ ： 3.3-3.5 (4Η, m) , 3.7-4.0 (8Η, m), 4.0- 4.2 (4H, m), 7.4-7.7 (2H, m), 7.7-7.9 (1H, m), 8.0-8.2(10, m), 9.4- 9.6 (1H, br)
MS m/z ： 367 [M+l"
• 2- (2 -アミ ノ メチルモルホリ ノ） - 4 -（ベンズィ ミ ダゾ一ル-卜 ィル） -6-モルホリ ノ ピリ ミ ジン塩酸塩 （化合物 28)
性状 ： 無色結晶
融点 ： 94-96 °C
NMR(D20) δ 2.6-2.8 (1Η, m) , 2.9-3.2 (3H, m) , 3.3-3.8 (9H, m) , 3.8-4.2 (4H, m), 5.40 (1H, s)， 7.3-7.5 (2H, m) , 7.61 (1H, d, J = 8Hz), 8.0-8. 1 (1H, br), 9.44 (1H, s)
MS m ： 396 [M+l] +
• 2 - (ベンズイ ミ ダゾール-卜ィル） -4-モルホリ ノ - 6 -（1-ピペラ ジニル）ピリ ミ ジン塩酸塩 （化合物 29 )
性状 ： 無色結晶
融点 ： 266- 270 °C
NMR(D20) δ ： 3.4-3.5 (4Η, m) , 3.5-3.7 (4H, m) , 3.8-4.0 (8H, m), 5.56 (1H, s) , 7.5-7.7 (2H, m) , 7.78 (1H, d, J = 8Hz) , 8.1 7 (1H, d, J = 8Hz) , 9.65 (1H, s)
MS m/z ： 366 [Mil] +
• 2- (ベンズィ ミ ダゾ一ル- 1-ィル） -4- (N-ェチル -N- 2-モルホリ ノエチル）アミ ノ -6-モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン塩酸塩 （化 合物 52 )
性状 ： 無色結晶
融点 ： >250 °C
NMR(D20) (5 ： 1. 1-1.3 (3H, m) , 3.2-4.1 (20Η, m) , 4.7-4.8 (2H, m) , 7.4-7.6 (2H, m) , 7.6-7.8 (1H, m) , 8.2-8.4 (1H, m) , 9.3- 9.5 (1H, m)
MS m/z ： 439 [M+l] +
• 2- [3- (4-ァミ ノ プチル）ピペリ ジノ ] - 4- (ベンズィ ミダゾ一ル- 卜ィル） - 6 -モルホリ ノ - 1, 3, 5-ト リ アジン塩酸塩 （化合物 53) 性状 ： 無色結晶
融点 ： >25o
NMR (D20) δ ： 1.2-2.0 (12Η, m) , 2.6-3.2 (3Η, m) , 3.7-4.0 (8H, m) , 4.5-4.8 (2H, m) , 7.3-7.5 (2H, m) , 7.8-7.9 (1H, ηι) , 8.3- 8.5 (1H, m) , 8.98 (1H, s)
MS m/z ： 437 [M+l] + 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 ァロマテース阻害作用なしに従来の s — ト リ アジン誘導体、 ピリ ミ ジン誘導体と比べて明らかに強い抗 腫瘍作用を有し、 固形癌の治療に応用できる。

Claims

求 の 範 囲
般式 （ I )
Figure imgf000042_0001
〔式中、
X Yはいずれも窒素原子、 或いはいずれか一方が窒素原子で 他方が C — R 7 ( R 7は水素原子又はハロゲン原子） を表し、 R R 2 R 4 R 5 R 6は水素原子又は C i C 6アルキルを 表し、
R 3はモルホリ ノ 〔 1 2個の C , C 6アルキル、 ト リ フルォ ロメチル、 ヒ ドロキシメチル、 モノハロゲノ メチル又は式一 C H 2 N R 8 R 9 ( R 8は水素原子又は C , C 6アルキル、 R sは水素 原子、 C C 6アルコキシカルポニル又はベンジル） の基で置 換されていてもよい〕 、 ピペリ ジノ （ヒ ドロキシ、 ァセ トキシ、 ォキソ、 エチレンジォキシ又はアミ ノ C , C 6アルキルで置換 されていてもよい） 、 ピペラジニル （ C , C 6アルキルで置換 されていてもよい） 、 チオモルホリ ノ、 ベンズイ ミダゾリル、 シァノ又は式— N R , R i , ( R i R , ,は水素原子、 C , C 6 アルキル、 ヒ ドロキシ C i C 6アルキル又はモルホリ ノ C , C 6アルキル） を表す。 〕
で示される s - ト リ アジン又はピリ ミ ジンにベンズイ ミダゾ一 ル及びモルホリ ンが置換した複素環式化合物又はその薬学的に 許容される酸付加塩。
2. X、 Yのいずれか一方が窒素原子である請求の範囲第 1 項記載の化合物。
3. X、 Yのいずれか一方が窒素原子で、 Rい R 2のいずれ もがメチルである請求の範囲第 1項記載の化合物。
4. X、 Yのいずれか一方が窒素原子、 Rい R 2のいずれも がメチルで、 R 3がモルホリ ノである請求の範囲第 1項記載の 化合物。
5. X、 Yのいずれか一方が窒素原子、 R ,、 R 2のいずれも がメチル、 R 3がモルホリ ノで、 R 4、 R 5、 R 6がいずれも水素 原子である請求の範囲第 1項記載の化合物。
6 - X、 Yがいずれも窒素原子である請求の範囲第 1項記載 の化合物。
7. X、 Yがいずれも窒素原子で、 Rい R 2のいずれもがメ チルである請求の範囲第 1項記載の化合物。
8. X、 Yがいずれも窒素原子、 Rい R 2のいずれもがメチ ルで、 R 3がモルホリ ノである請求の範囲第 1 項記載の化合物。
9. X、 Yがいずれも窒素原子、 R ,、 R 2のいずれもがメチ ル、 R 3がモルホリ ノで、 R 4、 R 5、 R 6がいずれも水素原子で ある請求の範囲第 1項記載の化合物。
1 0. 請求の範囲第 1 〜 9項記載の少なく とも 1 つの化合物 からなる抗腫瘍剤。
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